CN114425046B - 一种盐酸地尔硫卓缓释胶囊 - Google Patents

一种盐酸地尔硫卓缓释胶囊 Download PDF

Info

Publication number
CN114425046B
CN114425046B CN202111544392.4A CN202111544392A CN114425046B CN 114425046 B CN114425046 B CN 114425046B CN 202111544392 A CN202111544392 A CN 202111544392A CN 114425046 B CN114425046 B CN 114425046B
Authority
CN
China
Prior art keywords
release
sustained
pellets
drug
weight
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202111544392.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN114425046A (zh
Inventor
龚健
徐彦
瞿艳丽
钱云飞
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nantong Lianya Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Nantong Lianya Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nantong Lianya Pharmaceutical Co ltd filed Critical Nantong Lianya Pharmaceutical Co ltd
Priority to CN202111544392.4A priority Critical patent/CN114425046B/zh
Publication of CN114425046A publication Critical patent/CN114425046A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN114425046B publication Critical patent/CN114425046B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Abstract

本发明涉及一种盐酸地尔硫卓缓释微丸胶囊，所述缓释微丸胶囊中的缓释微丸包含含药速释微丸和缓释包衣层，所述缓释包衣层包含作为缓释材料的季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型和季胺基甲基丙烯酸酯共聚物B型的混合物，所述季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型占季胺基甲基丙烯酸酯共聚物总重量不大于12％。本发明通过优化微丸的缓释包衣材料组成，获得了具有脉冲释放效果且释放药物平稳的缓释制剂，该制剂与市售制剂具有生物等效性，且制备工艺简单，质量可控，适于工业化大生产。

Description

一种盐酸地尔硫卓缓释胶囊
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及一种盐酸地尔硫卓缓释胶囊。
背景技术
地尔硫卓(Diltiazem)又名硫氮卓酮，是一种高选择性的钙拮抗剂，其于1974年首先由美国和日本成功开发，在临床上主要用于治疗冠心病、心绞痛、高血压等。地尔硫卓的半衰期短，制成缓释制剂可减少服药次数和血药浓度波动，降低副作用。
时辰药理学研究发现，一些疾病如心血管疾病、哮喘、胃酸分泌、关节炎等发作有昼夜节律性，比如高血压、心绞痛、心急梗塞、晨僵及脑卒中等常在凌晨发作。为有效预防和治疗这些疾病，如能在凌晨给药治疗效果最好，但此时用药多有不便。如在睡前给药，凌晨药物释放发挥疗效，则能实现最佳时间释放药物，达到最佳疗效和最小不良反应。
根据时辰药理学，地尔硫卓用于治疗心血管疾病的理想给药和释药方式是患者晚上临睡前服药，制剂间隔4h后于次日凌晨脉冲释放，并可继续维持较高的血药浓度至10h左右，从而对凌晨至早晨易发生的心血管事件起到预防和治疗作用。
Cardizem是一种基于扩散控制(diffusion-controlled)储库技术设计的地尔硫卓缓释胶囊制剂，每粒地尔硫卓缓释胶囊包含两种不同释放类型的缓释微丸，由于两种微丸的聚合物包衣层厚度不同，导致两者释放药物的时间不同。胃肠道中的水首先使包衣层较薄的微丸包衣层变成半渗透膜，微丸中的地尔硫卓透过半渗透膜释放，在给药后12小时内，总量40％的地尔硫卓从包衣层较薄的微丸中释放。随后包衣层较厚的微丸包衣层变成半渗透膜，剩余的地尔硫卓在随后的12小时内释放。该缓释胶囊剂型实现了24小时内地尔硫卓在血浆中的药物浓度保持恒定。然而该市售制剂含有两种不同释药行为的微丸，操作工艺复杂，对制药设备要求较高，产品质量一致性控制成本高，生产过程中易出现不合格的产品。
目前尚未见与市售制剂Cardizem生物等效，但制备工艺简单，产品质量可控的地尔硫卓缓释微丸胶囊相关文献报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种与市售制剂Cardizem生物等效，制备工艺简单，产品质量可控的地尔硫卓缓释微丸胶囊。
为解决上述技术问题，本发明第一方面提供一种盐酸地尔硫卓缓释微丸胶囊，所述缓释微丸胶囊中的缓释微丸包含含药速释微丸和缓释包衣层；所述缓释包衣层包含作为缓释材料的季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型和季胺基甲基丙烯酸酯共聚物B型的混合物；所述季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型占季胺基甲基丙烯酸酯共聚物总重量不大于12％；所述缓释微丸胶囊的药物溶出度在6小时释放小于20％，10小时释放在35％-55％，24小时释放大于80％。
优选的，所述含药速释微丸包含盐酸地尔硫卓、粘合剂、填充剂、润湿剂和酸化剂。
优选的，所述盐酸地尔硫卓占含药速释微丸重量的60-80％。更优选的，所述盐酸地尔硫卓占含药速释微丸重量的65-75％。进一步优选的，所述盐酸地尔硫卓占含药速释微丸重量的66.8-71.8％。
优选的，所述粘合剂选自羟丙基纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。更优选的，所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基纤维素。进一步优选的，所述粘合剂为Plasdone K-29/32或HPC Klucel EXF。
优选的，所述粘合剂占含药速释微丸重量的1-15％。更优选的，所述粘合剂占含药速释微丸重量的3-10％。进一步优选的，所述粘合剂占含药速释微丸重量的3-7.2％。
优选的，所述填充剂选自蔗糖、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、淀粉中的一种或多种。更优选的，所述填充剂为微晶纤维素或蔗糖。进一步优选的，所述填充剂为MCC PH101或蔗糖丸芯。
优选的，所述填充剂占含药速释微丸重量的10-30％。更优选的，所述填充剂占含药速释微丸重量的13-25％。进一步优选的，所述填充剂占含药速释微丸重量的13-20％。
优选的，所述润湿剂选自司盘、吐温中的一种或多种。更优选的，所述润湿剂为吐温。进一步优选的，所述润湿剂为吐温80。
优选的，所述润湿剂占含药速释微丸重量的1-5％。更优选的，所述润湿剂占含药速释微丸重量的1-3％。进一步优选的，所述润湿剂占含药速释微丸重量的1-1.5％。
优选的，所述酸化剂选自盐酸、甲酸、乙酸、富马酸、柠檬酸、苹果酸中的一种或多种。更优选的，所述酸化剂选自富马酸、柠檬酸、苹果酸中的一种或多种。进一步优选的，所述酸化剂为富马酸。
优选的，所述酸化剂占含药速释微丸重量的1-15％。更优选的，所述酸化剂占含药速释微丸重量的3-12％。进一步优选的，所述酸化剂占含药速释微丸重量的5-10.7％。
优选的，所述缓释包衣层包含缓释材料、增塑剂和抗粘剂。
优选的，所述季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型为Eudragit RLPO，季胺基甲基丙烯酸酯共聚物B型为Eudragit RS PO。
优选的，所述缓释材料占速释微丸重量的20-50％。更优选的，所述缓释材料占速释微丸重量的25-40％。进一步优选的，所述缓释材料占速释微丸重量的27-35％。
优选的，所述季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型占季胺基甲基丙烯酸酯共聚物总重量的3-12％。更优选的，所述季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型占季胺基甲基丙烯酸酯共聚物总重量的4-10％。进一步优选的，所述季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型占季胺基甲基丙烯酸酯共聚物总重量的5-8％。最优选的，所述季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型占季胺基甲基丙烯酸酯共聚物总重量的5-6％。
优选的，所述增塑剂选自枸橼酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯中的一种或多种。更优选的，所述增塑剂选自枸橼酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯中的一种或多种。进一步优选的，所述增塑剂为枸橼酸三乙酯和邻苯二甲酸二乙酯的混合物。最优选的，所述增塑剂为重量比1:1的枸橼酸三乙酯和邻苯二甲酸二乙酯的混合物。
优选的，所述增塑剂占包衣层中缓释材料重量的10-25％。更优选的，所述增塑剂占包衣层中缓释材料重量的15-23％。进一步优选的，所述增塑剂占包衣层中缓释材料重量的17-20％。
优选的，所述抗粘剂选自硬脂酸镁、胶体二氧化硅中的一种或多种。更优选的，所述抗粘剂为硬脂酸镁。
优选的，所述抗粘剂占包衣层中缓释材料重量的5-15％。更优选的，所述抗粘剂占包衣层中缓释材料重量的8-12％。进一步优选的，所述抗粘剂占包衣层中缓释材料重量的10％。
优选的，所述缓释微丸胶囊还包含润滑剂。
优选的，所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉中的一种或多种。更优选的，所述润滑剂为滑石粉。
优选的，所述润滑剂占缓释微丸重量的0.2-3％。更优选的，所述润滑剂占缓释微丸重量的0.5-2％。进一步优选的，所述润滑剂占缓释微丸重量的1％。
优选的，所述含药速释微丸包含以下重量百分比的组分：71.8％盐酸地尔硫卓、3％PVP K30、13％微晶纤维素PH101、1.5％吐温80和10.7％富马酸。
优选的，所述含药速释微丸包含以下重量百分比的组分：66.8％盐酸地尔硫卓、20％蔗糖丸芯、7.2％羟丙基纤维素、1％吐温80和5％富马酸。
优选的，所述含药速释微丸包含以下重量百分比的组分：66.8％盐酸地尔硫卓、20％蔗糖丸芯、7.2％PVPK30、1％吐温80和5％富马酸。
优选的，所述缓释包衣层包含以含药速释微丸计以下重量百分比的组分：32.2％Eudragit RS PO、2.8％Eudragit RLPO、7％枸橼酸三乙酯和3.5％硬脂酸镁。
优选的，所述缓释包衣层包含以含药速释微丸计以下重量百分比的组分：25.65％Eudragit RS PO、1.35％Eudragit RLPO、2.7％枸橼酸三乙酯、1.89％邻苯二甲酸二乙酯和2.7％硬脂酸镁。
优选的，所述缓释包衣层包含以含药速释微丸计以下重量百分比的组分：32.9％Eudragit RS PO、2.1％Eudragit RLPO、3.5％枸橼酸三乙酯、3.5％邻苯二甲酸二乙酯和3.5％硬脂酸镁。
优选的，所述药物溶出度在6小时释放小于15％，10小时释放在40％-50％，24小时释放大于83％。
更优选的，所述药物溶出度在6小时释放小于10％，10小时释放在45％-50％，24小时释放大于90％。
优选的，所述药物溶出度根据2020年《中国药典》溶出度篮法测定。
更优选的，所述篮法在100rpm，900ml pH 7.2磷酸盐缓冲液条件下测定。
优选的，所述缓释微丸胶囊具有单一释放行为。
优选的，所述缓释微丸胶囊与市售制剂Cardizem生物等效。
更优选的，所述缓释微丸胶囊与市售制剂Cardizem的Cmax比值在80.00％-125.00％之间。
进一步优选的，所述缓释微丸胶囊与市售制剂Cardizem的Cmax比值在90.00％-111.11％之间。
更优选的，所述缓释微丸胶囊与市售制剂Cardizem的Cmax的90％置信区间在80.00％-125.00％之间。
进一步优选的，所述缓释微丸胶囊与市售制剂Cardizem的Cmax的90％置信区间在90.00％-111.11％之间。
更优选的，所述缓释微丸胶囊与市售制剂Cardizem的AUC0-t比值在80.00％-125.00％之间。
进一步优选的，所述缓释微丸胶囊与市售制剂Cardizem的AUC0-t比值在90.00％-111.11％之间。
更优选的，所述缓释微丸胶囊与市售制剂Cardizem的AUC0-t的90％置信区间在80.00％-125.00％之间。
进一步优选的，所述缓释微丸胶囊与市售制剂Cardizem的AUC0-t的90％置信区间在90.00％-111.11％之间。
更优选的，所述缓释微丸胶囊与市售制剂Cardizem的AUC0-inf比值在80.00％-125.00％之间。
进一步优选的，所述缓释微丸胶囊与市售制剂Cardizem的AUC0-inf比值在90.00％-111.11％之间。
更优选的，所述缓释微丸胶囊与市售制剂Cardizem的AUC0-inf的90％置信区间在80.00％-125.00％之间。
进一步优选的，所述缓释微丸胶囊与市售制剂Cardizem的AUC0-inf的90％置信区间在90.00％-111.11％之间。
本发明第二方面提供上述缓释微丸胶囊的制备方法，其包括以下步骤：
(1)使用挤出滚圆法或流化床上药法制备含药速释微丸部分；
(2)将缓释包衣层混悬液包覆于流化的含药速释微丸表面，形成缓释包衣层，将干燥后缓释微丸过筛除去筛上较大聚集物和筛下细粉，得到缓释包衣微丸；
(3)将缓释包衣微丸与润滑剂充分混合，灌装入胶囊中。
优选的，所述挤出滚圆法制备含药速释微丸的步骤为：将处方量的盐酸地尔硫卓、填充剂和酸化剂充分混合后，使用含有处方量的粘合剂和润湿剂的水溶液进行湿法制粒，将所得湿颗粒进行挤出滚圆制备微丸，然后将湿微丸放入流化床中干燥，将干燥后微丸过筛除去筛上较大聚集物和筛下细粉，即得。
优选的，所述流化床上药法制备含药速释微丸的步骤为：将处方量的盐酸地尔硫卓、粘合剂和润湿剂溶解于水中配制成药物溶液，将药物溶液经过喷枪系统在雾化空气的作用下包覆于流化的处方量填充剂制备的丸芯表面，形成药物层；药物溶液喷完后，继续向流化床内喷入处方量酸化剂溶液，在药物层表面包覆一层酸化剂层；将干燥后微丸过筛除去筛上较大聚集物和筛下细粉，即得。
本发明第三方面提供上述缓释微丸胶囊在制备治疗心血管疾病的药物中的应用。
优选的，所述心血管疾病选自心绞痛、高血压、冠心病中的一种或多种。
与已有技术相比，本发明的有益效果体现在：
1、本发明用单一缓释释放行为的缓释微丸替换了市售制剂中两种不同释放行为的缓释微丸，同时意外发现通过优化微丸的缓释包衣材料组成，可以获得具有脉冲释放效果且释放药物平稳的缓释制剂，该制剂与市售制剂具有生物等效性。
2、本发明的缓释微丸胶囊制备工艺简单，质量可控，适于工业化大生产。
附图说明
图1为本发明实施例3缓释微丸溶出曲线图；
图2为本发明对比实施例1缓释微丸溶出曲线图；
图3为本发明对比实施例2缓释微丸溶出曲线图。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1、挤出滚圆法制备速释微丸部分
1、处方
组分 用途 F1(％w/w)
盐酸地尔硫卓 主药 71.8
PlasdoneK-29/32 粘合剂 3.0
微晶纤维素PH101 填充剂 13.0
吐温80 润湿剂 1.5
富马酸 酸化剂 10.7
水 溶剂 适量(干燥过程中挥发)
总计 / 100.0
2、制备方法
称取处方量的各组分，将盐酸地尔硫卓、微晶纤维素PH101、富马酸充分混合后，使用含有Plasdone K-29/32和吐温80的水溶液进行湿法制粒，将所得湿颗粒进行挤出滚圆制备微丸，然后将湿微丸放入流化床中干燥，将干燥后微丸过筛除去筛上较大聚集物和筛下细粉，即得。
实施例2、流化床上药法制备速释微丸部分
1、处方
2、制备方法：
称取处方量的各组分，将盐酸地尔硫卓、Plasdone K-29/32或HPC(Klucel EXF)以及吐温80溶解于水中配制成药物溶液，将药物溶液经过喷枪系统在雾化空气的作用下包覆于流化的蔗糖丸芯表面，形成药物层。药物溶液喷完后，继续向流化床内喷入富马酸溶液，在药物层表面包覆一层富马酸层。将干燥后微丸过筛除去筛上较大聚集物和筛下细粉，即得。
实施例3、本发明包衣法制备缓释微丸胶囊
1、处方
2、制备方法
将缓释包衣层混悬液经过喷枪系统在雾化空气的作用下，包覆于流化的含药速释微丸表面，形成缓释包衣层。将干燥后缓释微丸过筛除去筛上较大聚集物和筛下细粉。将所得缓释微丸与滑石粉混合润滑，灌装入胶囊内，即得。
对比实施例1、使用乙基纤维素作为缓释包衣材料制备缓释微丸胶囊
1、处方
2、制备方法
参照实施例3。
对比实施例2、高含量季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型作为缓释包衣材料制备缓释微丸胶囊
1、处方
2、制备方法
参照实施例3。
试验例1、本发明盐酸地尔硫卓缓释胶囊体外溶出度测定
1、释放度测定方法
分别取实施例3和对比实施例1-2制备得到的缓释微丸灌胶囊，按照下述方法测定体外溶出度：采用中国药典2020年版第一法(篮法)装置，以900ml磷酸盐缓冲液(pH＝7.2)为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作。在1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时和24小时时间点取样，使用HPLC法测定药物在各时间点的释放度。
2、试验结果
实施例3各处方的释放度结果如下表1所示。
表1本发明实施例3缓释胶囊体外释放度
从上表1可以看出，实施例3制备的本发明缓释微丸胶囊的药物释放度溶出度在6小时释放小于10％，10小时释放在43％-50％，24小时释放大于83％。上述溶出度数据表明，本发明的缓释微丸胶囊满足脉冲释放及平稳缓释释药的要求。
对比实施例1各处方的释放度结果如下表2所示。
表2本发明对比实施例1缓释胶囊体外释放度
从上表2可知，处方F4-1在1h时即释放18％的药物，表明该处方不能达到脉冲释放所需的前期迟滞行为。另外，处方F4-2相比处方F4-1增加包衣增重(乙基纤维素含量升至15.04％)，该处方虽然可以降低初期释放速率，将药物在4h内的释放度控制在10％以内，但是其后期释放速率也同步下降，24h内的药物释放量不足50％，无法实现迟滞之后的脉冲释药的目标。上述对比试验结果表明，单独使用乙基纤维素作为缓释包衣材料，无法通过调整包衣材料的比重获得满意的释放度曲线。基于不佳的释放度曲线，可以预期该对比实施例无法实现与市售制剂的生物等效。
对比实施例2各处方的释放度结果如下表3所示。
表3本发明对比实施例2缓释胶囊体外释放度
取样时间(h) F5(％)
1 0
2 0
4 21
6 56
8 82
10 88
12 90
14 92
16 94
24 99
从上表3可知，处方F5在4h时即释放21％的药物，表明该处方不能达到足够长的迟滞时间。上述试验结果表明，当季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型在季胺基甲基丙烯酸酯共聚物总量中的重量比达到15％后，无法实现本发明期望的脉冲释放效果。
试验例2、本发明盐酸地尔硫卓缓释胶囊体内生物等效性测定
1、试验方法
将所有受试者分为2组，采用随机、双周期、双顺序的单剂量交叉试验。两周期之间洗净期为7天。受试者给药前至少8小时和给药后4小时内应禁食，给药前1小时至给药后2小时内禁止饮水(给药时提供的水除外)。采血时间点分别为给药前(0.0小时)，及给药后2.0、4.0、6.0、8.0、10.0、12.0、14.0、16.0、18.0、20.0、24.0、36.0和48.0小时。
2、试验结果
以原研制剂Cardizem为对照，处方F3-1与原研制剂在空腹条件下生物等效，具体药动学参数如下表4所示。
表4本发明制剂与市售制剂体内药动学参数比较
药动学参数 比值 90％置信区间
Cmax 107.52％ 96.24％-120.12％
AUC0-t 95.20％ 87.77％-103.26％
AUC0-inf 96.03％ 88.71％-103.96％
由上表4的药物动力学参数可以看出，本发明的优选制剂可以实现与市售制剂的生物等效。

Claims (2)

1.一种盐酸地尔硫卓缓释微丸胶囊，其特征在于，所述缓释微丸胶囊中的缓释微丸包含含药速释微丸和缓释包衣层；所述含药速释微丸包含以下重量百分比的组分：71.8% 盐酸地尔硫卓、3% PVP K30、13% 微晶纤维素PH101、1.5% 吐温80和10.7% 富马酸；所述缓释包衣层包含以含药速释微丸计以下重量百分比的组分：32.2% Eudragit RS PO、2.8%Eudragit RL PO、7%枸橼酸三乙酯和3.5%硬脂酸镁。
2.权利要求1所述的缓释微丸胶囊在制备治疗心血管疾病的药物中的应用，其特征在于，所述心血管疾病为心绞痛、高血压或冠心病。
CN202111544392.4A 2021-12-16 2021-12-16 一种盐酸地尔硫卓缓释胶囊 Active CN114425046B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111544392.4A CN114425046B (zh) 2021-12-16 2021-12-16 一种盐酸地尔硫卓缓释胶囊

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111544392.4A CN114425046B (zh) 2021-12-16 2021-12-16 一种盐酸地尔硫卓缓释胶囊

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN114425046A CN114425046A (zh) 2022-05-03
CN114425046B true CN114425046B (zh) 2023-10-20

Family

ID=81311297

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111544392.4A Active CN114425046B (zh) 2021-12-16 2021-12-16 一种盐酸地尔硫卓缓释胶囊

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN114425046B (zh)

Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4721619A (en) * 1983-12-22 1988-01-26 Elan Corporation P.L.C. Controlled absorption diltiazen pharmaceutical formulation
US4917899A (en) * 1983-12-22 1990-04-17 Elan Corporation Plc Controlled absorption diltiazem formulation
EP0514814A1 (en) * 1991-05-20 1992-11-25 Hoechst Marion Roussel, Inc. Diltiazem formulation
US5834024A (en) * 1995-01-05 1998-11-10 Fh Faulding & Co. Limited Controlled absorption diltiazem pharmaceutical formulation
WO2000004883A1 (en) * 1998-07-20 2000-02-03 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Diltiazem controlled release formulation and method of manufacture
CA2292247A1 (en) * 1999-12-10 2001-06-10 Kenneth Stephen Albert Chronotherapeutic formulations of diltiazem and the administration thereof
JP2005097126A (ja) * 2003-09-22 2005-04-14 Tanabe Seiyaku Co Ltd 経口投与用ジルチアゼム製剤
US20060263429A1 (en) * 2005-05-20 2006-11-23 Hengsheng Feng Compressible mixture, compressed pharmaceutical compositions, and method of preparation thereof
US20070243250A1 (en) * 2006-04-17 2007-10-18 Actavis Group Ptc Hf Oral Dosage Formulations and Methods of Preparing the Same
US20070243245A1 (en) * 2006-04-17 2007-10-18 Actavis Group Ptc Hf Oral Dosage Formulations, Methods of Preparing the Same, and Methods of Reducing Food Effects on Drug Release
CN103181914A (zh) * 2011-12-27 2013-07-03 上海复星医药产业发展有限公司 盐酸美金刚缓释胶囊及其制备方法
CN103637999A (zh) * 2013-12-12 2014-03-19 南通联亚药业有限公司 一种多层固体药物剂型
WO2019024310A1 (zh) * 2017-07-31 2019-02-07 深圳翰宇药业股份有限公司 一种盐酸普拉克索缓释制剂及其制备方法
CN110934853A (zh) * 2019-12-30 2020-03-31 鲁南制药集团股份有限公司 一种枸橼酸莫沙必利缓释微丸胶囊及其制备方法

Patent Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4721619A (en) * 1983-12-22 1988-01-26 Elan Corporation P.L.C. Controlled absorption diltiazen pharmaceutical formulation
US4917899A (en) * 1983-12-22 1990-04-17 Elan Corporation Plc Controlled absorption diltiazem formulation
EP0514814A1 (en) * 1991-05-20 1992-11-25 Hoechst Marion Roussel, Inc. Diltiazem formulation
US5834024A (en) * 1995-01-05 1998-11-10 Fh Faulding & Co. Limited Controlled absorption diltiazem pharmaceutical formulation
WO2000004883A1 (en) * 1998-07-20 2000-02-03 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Diltiazem controlled release formulation and method of manufacture
CA2292247A1 (en) * 1999-12-10 2001-06-10 Kenneth Stephen Albert Chronotherapeutic formulations of diltiazem and the administration thereof
JP2005097126A (ja) * 2003-09-22 2005-04-14 Tanabe Seiyaku Co Ltd 経口投与用ジルチアゼム製剤
US20060263429A1 (en) * 2005-05-20 2006-11-23 Hengsheng Feng Compressible mixture, compressed pharmaceutical compositions, and method of preparation thereof
US20070243250A1 (en) * 2006-04-17 2007-10-18 Actavis Group Ptc Hf Oral Dosage Formulations and Methods of Preparing the Same
US20070243245A1 (en) * 2006-04-17 2007-10-18 Actavis Group Ptc Hf Oral Dosage Formulations, Methods of Preparing the Same, and Methods of Reducing Food Effects on Drug Release
CN103181914A (zh) * 2011-12-27 2013-07-03 上海复星医药产业发展有限公司 盐酸美金刚缓释胶囊及其制备方法
CN103637999A (zh) * 2013-12-12 2014-03-19 南通联亚药业有限公司 一种多层固体药物剂型
WO2019024310A1 (zh) * 2017-07-31 2019-02-07 深圳翰宇药业股份有限公司 一种盐酸普拉克索缓释制剂及其制备方法
CN110934853A (zh) * 2019-12-30 2020-03-31 鲁南制药集团股份有限公司 一种枸橼酸莫沙必利缓释微丸胶囊及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN114425046A (zh) 2022-05-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101489401B1 (ko) 약 염기성 약물과 유기산을 포함하는 약물 전달 시스템
US4863742A (en) Controlled absorption pharmaceutical composition
HU197839B (en) Process for producing metoprolol containing pharmaceutical compositions
JP2003503341A (ja) 少なくとも一つの適時パルスを生ずる制御された放出用の医薬投与形態
JP2003522141A (ja) 時限拍動性薬物送達システム
JP2003524592A (ja) 持続放出薬物製剤
JP2009527554A (ja) コハク酸メトプロロールｅ．ｒ．の錠剤およびその調製方法
US20140220127A1 (en) Reduction of opioid blood fluctuations
TW201503915A (zh) 控制釋放之骨骼肌鬆弛劑型之製備
JP3645816B2 (ja) ロラタジン及びプソイドエフェドリンを含有する医薬カプセル組成物
US20110244050A1 (en) Pulsed-release sildenafil composition and method for preparing said composition
MXPA06008854A (es) Mini tabletas de clorhidrato de venlafaxina de liberacion prolongada recubiertas.
JP2012516299A (ja) 有機化合物のガレヌス製剤
US20090192228A1 (en) Controlled-Release Tolterodine Compositions and Methods
US8642078B2 (en) Coated formulations for tolterodine
CN109316466B (zh) 一种盐酸普拉克索缓释制剂及其制备方法
CN114425046B (zh) 一种盐酸地尔硫卓缓释胶囊
CN101884619A (zh) 酒石酸唑吡坦缓释微丸及其制备方法
JP2007531727A (ja) Ｇａｂａｂ受容体アゴニストを含有する即時放出特性および／または制御放出特性を有する薬学的剤形
WO2019237446A1 (zh) 一种曲美他嗪缓释片及其制备方法
KR101990951B1 (ko) 리바스티그민 함유 서방출 의약조성물
JP2009542669A (ja) ピペリジノアルカノールと充血除去剤の組み合わせを含んで成る医薬組成物
US20130251793A1 (en) Pharmaceutical composition comprising phentermine and topiramate
CN100525770C (zh) 一种含茶碱和沙丁胺醇活性组分的口服复方缓释制剂及制备工艺
KR20200078146A (ko) 내산성이 우수한 탐수로신 염산염 함유 제약 조성물 및 이의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
CB02 Change of applicant information

Address after: 226009 No. 1, Guangxing Road, comprehensive free trade zone, economic and Technological Development Zone, Nantong City, Jiangsu Province

Applicant after: Nantong Lianya Pharmaceutical Co.,Ltd.

Address before: 226009 No. 1, Guangxing Road, comprehensive free trade zone, economic and Technological Development Zone, Nantong City, Jiangsu Province

Applicant before: NOVAST LABORATORIES (CHINA) Ltd.

CB02 Change of applicant information
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant