MXPA06008854A - Mini tabletas de clorhidrato de venlafaxina de liberacion prolongada recubiertas. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se relaciona con una formulacion farmaceutica de liberacion prolongada destinada a administrarse una vez al dia, la formulacion contiene clorhidrato de venlafaxina y excipientes farmaceuticamente aceptables. De manera mas particular, la presente invencion se relaciona con una composicion de liberacion prolongada composicion presentada en forma de mini tabletas que se incorporan en capsulas de gelatina dura.

Description

régimen de dosificación por parte del paciente. La presente invención proporciona una composición farmacéutica de una cápsula de liberación prolongada que contiene mini tabletas de clorhidrato de venlafaxina adecuadas para administrarse una vez al dia a sujetos humanos. La invención se relaciona con una formulación farmacéutica de liberación prolongada para administrarse una vez al dia, en particular con una formulación farmacéutica de liberación controlada de clorhidrato de venlafaxina. En la técnica anterior, se conocen varios sistemas de liberación prolongada para el suministro de medicamentos adaptados para el suministro de clorhidrato de venlafaxina. La Patente de los Estados Unidos Núm. 4,535,186 describe una clase de hidroxicicloalcanofenetilaminas que se consideran útiles como antidepresivos y ejemplifica el compuesto ahora conocido como clorhidrato de venlafaxina como una de las especies adecuadas . La venlafaxina, químicamente se denomina {R/S)-l- [2- (dimetilamino) -1- (4-metoxifenil) etil] -ciclohexanol . En la actualidad el clorhidrato de venlafaxina se administra en adultos en forma de tabletas convencionales de liberación inmediata o como cápsulas de micro partículas de liberación prolongada a 24 horas. La venta del clorhidrato de venlafaxina está aprobada en varios países entre los que se incluyen los Estados Unidos de América en donde se comercializa con el nombre comercial EFFEXOR.RTM. (Wyeth Ayerst) . Se encuentra disponible como una tableta de liberación inmediata y como una cápsula de liberación prolongada con el nombre comercial EFFEXOR.RTM. (Wyeth Ayerst) y EFFEXOR XR.RTM. (Wyeth Ayerst), respectivamente. El clorhidrato de venlafaxina es muy soluble en agua. Es sabido que es muy difícil desarrollar una forma farmacéutica con velocidad de disolución muy lenta a partir de un medicamento muy soluble. La Patente de los Estados Unidos Núm. 6274171 y el documento relacionado EP 0797991 exponen formulaciones encapsuladas de liberación prolongada de clorhidrato dé venlafaxina. Se describe una forma dosificada encapsulada de liberación prolongada para administrarse una vez al día, que presenta un perfil plasmático aplanado del medicamento y reduce los efectos secundarios adversos. Se muestra que la forma dosificada encapsulada comprende esferoides de clorhidrato de venlafaxina, celulosa microcristalina e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) . Estos esferoides están recubiertos con una mezcla de etil celulosa y HPMC. Al disponer una cantidad apropiada del recubrimiento, se puede obtener el perfil plasmático deseado. La Patente de los Estados Unidos Núm. 6274171 y el documento EP 0797991 también exponen que la preparación de una forma de dosificación de liberación prolongada a partir de clorhidrato de venlafaxina se dificulta debido en parte a la elevada solubilidad en agua de la sal clorhidrato. De hecho, estas patentes exponen que "varios intentos para producir tabletas de liberación prolongada mediante la tecnología de hidrogel resultaron infructuosos debido a que las tabletas comprimidas eran físicamente inestables (poca compresibilidad o problemas de apelmazamiento) o se disolvían demasiado rápido según los estudios de disolución". A diferencia de las formulaciones encapsuladas de liberación prolongada descritas en estas patentes, se muestra que una tableta de liberación prolongada de clorhidrato de venlafaxina en hidrogel exhibe un perfil de disolución en el que 40% a 50% se liberan en un lapso de 2 horas, 60% a 70% se liberan en un lapso de 4 horas y 85% a 100% se liberan en un lapso de 8 horas. El documento W099/22724 también expone formas dosificadas encapsuladas de clorhidrato de venlafaxina de liberación prolongada. Estas formulaciones se distinguen de las de la Patente de los Estados Unidos Núm. 6274171 y EP 0797991 en que el esferoide prácticamente no contiene HPMC. Aun cuando ya se han producido cápsulas de venlafaxina de liberación .prolongada, tendría ventajas proporcionar una forma dosificada menos complicada y que no obstante permita la liberación prolongada de venlafaxina. Los documentos W094/27589 y WO01/37815 describen formas dosificadas osmóticas que contienen clorhidrato de venlafaxina. El documento US 20030190354 expone una composición de liberación prolongada constituida por un compuesto activo de clorhidrato de venlafaxina en una forma dosificada como matriz en tableta, en la que el clorhidrato de venlafaxina se mezcla con una combinación de componentes que constituyen la matriz hidrofilica e hidrofóbica. Los componentes de la matriz son una combinación adecuada de diferentes grados de alta y baja viscosidad de hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, behenato de glicerilo y metilcelulosa . Se utilizaron dos métodos de granulación en la producción de las tabletas: el primero fue un proceso de granulación común de un solo paso, en el que todos los excipientes se mezclaron al mismo tiempo con el ingrediente activo, luego se granularon en húmedo con Kollidon SR, se secaron, se molieron y se comprimieron en forma de tabletas estriadas ovaladas. El segundo proceso de granulación fue un proceso de dos pasos, el primero fue la granulación en húmedo del material activo, que se mezcló con los componentes hidrofóbicos seleccionados entre Ethocel o Compritol . Después, el granulado molido se mezcló con los componentes hidrofilicos, "methocels" y los componentes lubricantes, Syloid 244 y estearato de magnesio. El documento WO03/55475 expone la formulación de liberación controlada de venlafaxina. La formulación farmacéutica de la presente invención comprende, por ejemplo, un núcleo que consiste de un medicamento activo que ventajosamente puede estar en forma amorfa, polivinilpirrolidona, una combinación de dos polímeros hidrofilicos que tienen diferente viscosidad opcionalmente otros ingredientes de uso común en formas dosificadas sólidas. El núcleo está recubierto con un recubrimiento polimérico formado por una combinación de dos polímeros que tienen diferente permeabilidad- al agua. De manera opcional, se pueden adicionar un plastificante y otros ingredientes de uso común en recubrimientos . La combinación de los portadores, es decir, el polímero soluble en agua, la polivinilpirrolidona y el polímero hidrofílico de baja viscosidad tiene un doble efecto y la ventaja de que estabiliza la forma amorfa del ingrediente activo y al mismo tiempo modifica la liberación del ingrediente activo amorfo, de tal manera que se hace de forma sostenida, repetible e independiente de la forma amorfa o polimorfa del ingrediente activo, de su tamaño de partícula y del área superficial específica . Los documentos WO 03/53402 y US 2004133982 exponen formas dosificadas de liberación sostenida de orden cero. Una forma dosificada sólida que comprende una matriz central que contiene etilcelulosa intragranular y un agente activo soluble en agua granulado, comprimidos junto con etilcelulosa extragranular y un recubrimiento de película constituido por un polímero hidrofóbico en donde el recubrimiento de película cubre por completo la matriz central. Esta invención también se relaciona con un proceso para la fabricación de una tableta de liberación sostenida de orden cero que contiene un agente activo hidrosoluble, el proceso consta de los siguientes pasos: (a) preparar una primera mezcla que contiene el agente activo y etilcelulosa intragranular; (b) granular la primera mezcla para obtener un producto granular; (c) preparar una segunda mezcla que contiene etilcelulosa extragranular; (d) preparar una tercera mezcla que contiene el producto granular y la segunda mezcla. El documento WO04/12699 y el correspondiente ÜS 20040096501 muestran el uso de una técnica de retardo doble para controlar de manera eficaz la velocidad de liberación del ingrediente activo de liberación modificada utilizando pequeñas cantidades de agentes controladores de liberación. Esta técnica de retardo doble reduce lo suficiente el tamaño de la forma dosificada, lo cual es conveniente al ingerirla. La forma dosificada consta de: a) partículas micro matriz que contienen un ingrediente activo de alta solubilidad y uno o más agentes hidrófobos controladores de liberación, b) recubrimiento de partículas micro matriz con uno o más agentes hidrófobos controladores de liberación. Las preparaciones de medicamentos de liberación prolongada tienen ventajas para la administración debido a su reducida frecuencia de dosificación. La frecuencia se puede reducir al mantener una concentración plasmática constante del medicamento durante un largo periodo de tiempo y asegurar un efecto prolongado del ingrediente activo.

OBJETIVOS DE IA INVENCIÓN Es un objetivo de la presente invención permitir la liberación prolongada del ingrediente activo a partir de la composición farmacéutica, que proporcione niveles plasmáticos superiores a la concentración mínima terapéutica durante un periodo de tiempo prolongado. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica de la liberación prolongada en una forma de dosificación destinada a administrarse una vez al día. Otro objetivo más de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica de liberación prolongada, que libere el ingrediente activo de una manera predeterminada . Otro objetivo de la presente invención es producir la formulación mediante un método convencional para reducir el tiempo de proceso. Otro objetivo más de la presente invención es desarrollar una formulación de liberación prolongada de clorhidrato de venlafaxina que sea bioequivalente a Effexor XR, por un método convencional que comprende compresión y recubrimiento .

SUMARIO DE IA INVENCIÓN Por lo tanto, la presente invención se relaciona con una formulación farmacéutica de liberación prolongada que contiene clorhidrato de venlafaxina, diluyente, un componente hidrosoluble y un polímero insoluble en agua y otros excipientes farmacéuticamente aceptables. Los componentes se seleccionan de tal manera que se produzca la liberación prolongada del clorhidrato de venlafaxina de una manera predeterminada. La invención se relaciona con una composición de liberación prolongada que se presenta en forma de mini tabletas incorporadas en cápsulas de gelatina dura que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de las mini tabletas constituidas por clorhidrato de venlafaxina, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona y de manera opcional excipientes convencionales y por otro lado, el recubrimiento de las mini tabletas constituido por etilcelulosa y Plasdone S630 copolividonio (ISP Technologies) . Las tabletas de la invención exhiben perfiles de disolución específicos, en especial con clorhidrato de venlafaxina . De preferencia, la presente invención se relaciona con la formulación de liberación prolongada que contiene aproximadamente entre 40% a aproximadamente 80% en peso de clorhidrato de venlafaxina, entre aproximadamente 25% y aproximadamente 45% de celulosa microcristalina y desde aproximadamente 0.5% a aproximadamente 10% de polivinilpirrolidona del peso total de la composición. El recubrimiento de la mini tableta constituye- desde aproximadamente 2% a aproximadamente 15% del peso total de la composición. La composición del recubrimiento tiene aproximadamente desde 50% a aproximadamente 95% de etilcelulosa y aproximadamente de 3% a aproximadamente 50% de Plasdone S-630 copolividonio (ISP Technologies) del peso total de la capa de recubrimiento. Con mayor preferencia, la presente invención se relaciona con la formulación de liberación prolongada que contiene desde aproximadamente 48% a aproximadamente 68% en peso de clorhidrato de venlafaxina; desde aproximadamente 26% a aproximadamente 38% de celulosa microcristalina y desde aproximadamente 2% hasta aproximadamente 9% de polivinilpirrolidona con respecto al peso total de la composición. El recubrimiento de la mini tableta constituye desde aproximadamente 4% a 14% del peso total de la composición. El recubrimiento de la mini tableta contiene desde aproximadamente 65% a aproximadamente 95% de etilcelulosa y desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 40% de Plasdone S-630 copolividonio, con respecto al peso total de la capa de recubrimiento. Aún con mayor preferencia, la presente invención se relaciona con la formulación de liberación prolongada que contiene aproximadamente desde 57% a aproximadamente 62% en peso de clorhidrato de venlafaxina, desde aproximadamente 27% hasta aproximadamente 32% de celulosa microcristalina y desde aproximadamente 2.5% hasta aproximadamente 5.5% de polivinilpirrolidona con respecto al peso total de la composición. El recubrimiento de la mini tableta constituye desde aproximadamente 6% a 12% del peso total de la composición. El recubrimiento de la mini tableta contiene desde aproximadamente 70% a aproximadamente 80% de etilcelulosa y desde aproximadamente 20% a aproximadamente 30% de Plasdone S-630 copolividonio, con respecto al peso total de la capa de recubrimiento. Según la presente invención, la formulación de liberación prolongada se prepara por compresión y la posterior aplicación del método de recubrimiento funcional, este método consta de las siguientes etapas de: i. Mezclar el clorhidrato de venlafaxina y el diluyente . ii . Granular la mezcla en presencia de una solución acuosa o no acuosa de aglutinante y secarla. iii. Lubricar los gránulos secos y comprimirlos como tabletas con la forma apropiada (3 a 6 mm de diámetro) . iv. Recubrir las tabletas con una dispersión acuosa o no acuosa de polímeros insolubles y solubles en agua . v. Llenar una cápsula de tamaño apropiado con las mini tabletas recubiertas obtenidas en la etapa (iv) .

De este modo 12, 6, 3 mini tabletas se vacían en cápsulas farmacéuticamente aceptables para formar dosis de 150 mg, 75 mg y 37.5 mg de venlafaxina, respectivamente.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En una modalidad de la presente invención,- la cápsula de gelatina dura comprende mini tabletas recubiertas con una película. Estas mini tabletas están constituidas por ingrediente activo, aglutinante y componente hidrosoluble y de manera opcional excipientes convencionales. Estas mini tabletas están recubiertas con una combinación de polímeros solubles e insolubles en agua. Según la presente invención, la composición farmacéutica contiene clorhidrato de venlafaxina como ingrediente activo. El clorhidrato de venlafaxina puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 40% a aproximadamente 80%, de preferencia de aproximadamente 48% a aproximadamente 58% en peso, con mayor preferencia de aproximadamente 57% a aproximadamente 62% del peso total de la composición de liberación prolongada. También, el clorhidrato de venlafaxina puede estar presente en una cantidad de 12.5mg a 400mg por cápsula. Según la modalidad de la presente invención, la mini tableta contiene celulosa microcristalina como diluyente. La celulosa microcristalina puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 25% a aproximadamente 45%, de preferencia de aproximadamente 26% a aproximadamente 38% en peso, con mayor preferencia de aproximadamente 27% a aproximadamente 32% del peso total de la composición de liberación prolongada. Según la modalidad de la presente invención, la mini tableta contiene polivinilpirrolidona como aglutinante. La polivinilpirrolidona puede estar presente en una cantidad desde aproximadamente 0.5% a aproximadamente 10%, de preferencia de aproximadamente 2% a aproximadamente 9% en peso, con más preferencia de aproximadamente 2.5% a aproximadamente 5.5% del peso total de la composición de liberación prolongada. Además de los ingredientes anteriores, se incluyen en la mini tableta, estearato de magnesio/ácido esteárico grado farmacéutico como agente de deslizamiento, talco como antiadherente y dióxido de silicio coloidal como lubricante. De preferencia, el estearato de magnesio/ácido esteárico, el talco y el dióxido de silicio coloidal están presentes en cantidades que varían entre 1% y 6% en peso ya sea solos o en combinación. En una modalidad de la presente invención, el recubrimiento de la mini tableta está constituido por un polímero insoluble en agua y un polímero soluble en agua. El polímero insoluble en agua se selecciona del grupo formado por éter de celulosa como etilcelulosa, éster de celulosa como acetato de celulosa, los derivados metacrilicos de Rohm Pharma de nombre comercial "Eudragit RTM" RL, RS y NE, etc. En una modalidad preferida, el polímero insoluble en agua es etilcelulosa presente en una cantidad aproximada de 50% a 95% en peso del contenido de recubrimiento funcional de la composición de liberación prolongada . En una modalidad de la presente invención, el recubrimiento de la mini tableta también contiene un polímero soluble en agua. El polímero soluble en agua se selecciona a partir del grupo formado por Plasdone S-630 copolividonio (ISP Technologies) , sílice hidratada coloidal, sacarosa, manitol o cualquier otra substancia que pueda desempeñar la misma función. En una modalidad preferida, el polímero soluble en agua es Plasdone S-630 copolividonio (ISP Technologies) el cual está presente en una cantidad desde aproximadamente 3% a aproximadamente 50% en peso del contenido de recubrimiento funcional de la composición de liberación prolongada. La etil celulosa, un éter etílico de celulosa, es un polímero de cadena larga de unidades de b-anhidroglucosa unidas por enlaces acetal. Es un polvo insípido, muy fluido, de color blanco a beige. Es un material estable, ligeramente higroscópico. Es prácticamente insoluble en glicerina, propilenglicol y agua. La etilcelulosa que contiene menos de 46.5% de grupos etoxilo es muy soluble en cloroformo, acetato de metilo y tetrahidrofurano y en mezclas de hidrocarburos aromáticos con etanol (95%) . La etilcelulosa que contiene no menos de 46.5% de grupos etoxilo es muy soluble en cloroformo, etanol (95%) , acetato de etilo, metanol y tolueno. Es químicamente resistente a álcalis tanto diluidos como concentrados y a soluciones salinas, aunque es más sensible que los ésteres de celulosa a los materiales ácidos. Los polímeros de etilcelulosa exhiben buena estabilidad en el intervalo de pH de 3 a 11, de manera que se pueden usar con ingredientes ácidos y alcalinos . La viscosidad de la etilcelulosa se mide normalmente a 25°C mediante 5% p/v de etilcelulosa disuelta en una mezcla de solventes de 80% de tolueno: 20% de etanol (p/p) . Son diferentes grados de etilcelulosa: Ethocel Standard 4 Premium, Ethocel Standard 7FP Premium, Ethocel Standard 7 Premium, Ethocel Standard 10FP Premium, Ethocel Standard 10P Premium, Ethocel Standard 20P Premium, Ethocel Standard 45P Premium, Ethocel Standard 100FP Premium, Ethocel 100P, con un intervalo de viscosidad de 3-5.5 cP, 6-8 cP, 6-8 cP, 9-11 cP, 9-11 cP, 18-22 cP, 41-49 cP, 90-110 cP, 90-110 cP, respectivamente. La viscosidad de una solución de etilcelulosa aumenta cuando se aumenta la concentración de la etilcelulosa. La viscosidad de estas soluciones depende casi por completo del contenido de alcohol y es independiente del tolueno. Por otra parte, también se encuentran disponibles los grados no farmacéuticos de etilcelulosa que se distinguen por su contenido de etoxilo y el grado de polimerización. La etilcelulosa se prepara por tratamiento de celulosa purificada con una solución alcalina, seguido de etilación de la celulosa alcalina con cloroetano. El Plasdone S-630 copolividonio (ISP Technologies) es un copolimero sintético soluble en agua formado por N-vinil-2-pirrolidina y acetato de vinilo en una relación aleatoria de 60:40. El Plasdone S-630 copolividonio tiene baja higroscopicidad. A un nivel de HR (humedad relativa) de 50%, el Plasdone S-630 copolividonio gana menos de 10% de peso y fácilmente libera la humedad absorbida. Es un excipiente de elección para medicamentos sensibles a la humedad . El valor K para el Plasdone S-630 copolividonio se especifica entre 25.4 y 34.2. El valor K se calcula a partir de la viscosidad cinemática de una solución acuosa al 1% y se relaciona con el peso molecular promedio del polímero. El Plasdone S-630 copolividonio es un adhesivo formador de película muy eficaz. Se usa principalmente como un aglutinante de tabletas, aunque sus excelentes propiedades lo hacen útil en la formulación y el recubrimiento de una diversidad de formas farmacéuticas dosificadas . El Plasdone S-630 copolividonio es soluble en muchos solventes y se puede usar en granulación en medio no acuoso o en recubrimientos. Se suministra como un polvo secado por aspersión y de libre fluidez que asegura máxima eficiencia en el manejo. El secado por aspersión da como resultado partículas esféricas con una distribución muy controlada de tamaño de partícula. La morfología de la partícula es responsable de las excelentes propiedades de flujo del polvo las cuales ayudan al mezclado con otros excipientes . Según un proceso para preparar la composición de la presente invención, el clorhidrato de venlafaxina se mezcla con celulosa microcristalina y granulada utilizando solución aglutinante. Estos gránulos se comprimen y forman las mini tabletas. Las mini tabletas resultantes se recubren con un polímero de liberación prolongada. En una modalidad de la presente invención, el recubrimiento funcional se hace disolviendo etilcelulosa y Plasdone S 630 copolividonio en un solvente como alcohol etílico. La solución resultante se rocía en los núcleos de la mini tableta, para lo cual se utiliza una bandeja de recubrimiento, una turbina perforada o un aparato de lecho fluidizado. En una modalidad de la presente invención, la relación de peso entre el recubrimiento funcional y la tableta se encuentra en el intervalo, por ejemplo, entre 0.02 y 0.15, de preferencia entre 0.04 y 0.14, con mayor preferencia entre 0.06 y 0.12. El tamaño de la mini tableta varía entre 3 y 6 mm de diámetro. De preferencia, el clorhidrato de venlafaxina y el diluyente se tamizan a través de una malla y la masa tamizada se mezcla a través de mezclado de alto cizallamiento y la masa mezclada se granula con solución aglutinante acuosa o no acuosa, la masa granulada se seca hasta que el contenido de humedad sea menor de 4% p/p, la masa seca se pasa a través de un tamiz adecuado y estos gránulos se lubrican con lubricantes, agentes de deslizamiento y antiadherentes . Los gránulos lubricados se comprimen y se forman las mini tabletas en un tamaño apropiado (3 a 6 mm de diámetro) . Las mini tabletas se recubren con un recubrimiento de polímeros solubles e insolubles en agua. Estas mini tabletas recubiertas con película se transfieren a cápsulas de gelatina dura. La presente invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos.

EJEMPLOS Procedimiento general para la preparación de cápsulas de liberación prolongada que contienen mini tabletas El clorhidrato de venlafaxina y la celulosa microcristalina se tamizan a través de una malla adecuada, la masa tamizada se mezcla a través de mezclado de alto cizallamiento, la masa mezclada se granula con solución acuosa de polivinilpirrolidona, la masa granulada se seca hasta que el contenido de humedad baja a menos de 4% p/p, la masa seca se pasa a través de un tamiz adecuado y estos gránulos se lubrican con estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal y talco y los gránulos lubricados se comprimen y forman las mini tabletas . Estas mini tabletas se recubren con dispersión acuosa o no acuosa de recubrimiento funcional de polímeros solubles e insolubles en agua. El diámetro de la mini tableta recubierta con película varía entre 3 y 6 mm. Después, estas mini tabletas se transfieren a cápsulas de gelatina dura. De este modo, 12, 6, 3 mini tabletas se transfieren a cápsulas farmacéuticamente aceptables para formar dosis de 150 mg, 75 mg 37.5 mg clorhidrato de venlafaxina, respectivamente.

Método de disolución En todos los ejemplos, las cápsulas que contienen tabletas se analizaron con respecto a la disolución del clorhidrato de venlafaxina en 900 mi de agua como medio de disolución a 37°C y en una cesta de malla 40 (USP Tipo 1) y se sometió a una rotación de lOOrpm. En los siguientes ejemplos, la composición y sus perfiles de disolución se presentan en forma tabular.

EJEMPLO 1 Composición Perfil de disolución Tiempo (horas) Venlafaxina HC1 liberada 1 0 2 13 4 38 8 62 12 75 24 92 EJEMPLO 2 Composición PERFIL DE DISOLUCIÓN Tiempo (horas) Venlafaxina HC1 liberada % 1 0.2 2 7.7 4 23.2 8 46.2 12 60 24 81.9 EJEMPLO 3 Composición Perfil de disolución Tiempo (horas) Venlafaxina HC1 liberada % 1 6.2 2 22.7 4 48.8 8 77.5 12 92.2 24 102.7 EJEMPLO 4 Composición Perfil de disolución Por otra parte, cuando la composición de la presente invención se sometió a extrusión, a un proceso mediante el cual las partículas se convierten a una forma esférica "esferonización" [spheronized) y posterior secado para formar esferoides en lugar de mini tabletas como se prevé en la presente invención, el perfil de disolución fue más inmediato, lo cual es inadecuado para administración de una vez al día, como se muestra en el siguiente ejemplo: EJEMPLO 5 Composición Una mezcla uniforme de clorhidrato de venlafaxina (171.24 g) y celulosa microcristalina (85.56 g) se granuló formando una masa con exceso de agua proveniente de una solución de Povidona (13.2 g) en agua. La masa plástica se sometió a extrusión, "esferonización" y secado para preparar esferoides sin recubrir. Los cilindros de la composición extruidos eran muy pegajosos y frágiles y de longitud variable por lo que al someterlos a la "esferonización" dieron como resultado esferoides no uniformes. Las piezas extruidas presentaron dificultad en la "esferonización" . Los esferoides formados tenían formas irregulares y eran excesivamente pegajosos dando lugar a la formación de agregados. Los agregados se eliminaron mediante tamizado después del secado de los esferoides. Los esferoides se recubrieron después en un aparato para recubrir de lecho fluidizado tipo Wurster, con una solución de 19.5 g de etilcelulosa y 5.86 g de copolividona en alcohol etílico. La fragilidad de los esferoides dio como resultado la formación de demasiados finos mientras se hacía el recubrimiento. La presencia de finos facilitó la formación de unos cuantos agregados durante la aplicación del recubrimiento. Los esferoides recubiertos con película se tamizaron para eliminar los agregados y luego se transfirieron a cápsulas farmacéuticamente aceptables. Se realizaron estudios in vitro de disolución del medicamento para los esferoides formados, mediante ÜSP I a 37°C y 100 rpm en 900 mi de agua. La liberación del medicamento fue de la siguiente manera: Tiempo (Horas) % de Venlafaxina HC1 liberado 1 21 2 84 4 99 El perfil de disolución sugiere que la preparación de esferoides de la composición reclamada en la presente invención tendría características de liberación más inmediata del medicamento, inadecuadas para la administración de una vez al día. De este modo, la invención sólo es aplicable para las mini tabletas de diámetro mayor a 3 mm y no para los esferoides de diámetro menor de 2 mm.

Biofarmacéu ica : Se realizó un estudio de biodisponibilidad cruzada, aleatorizado, de dos tratamientos, dos periodos, dos secuencias y dosis simple, con cápsulas de venlafaxina 150 mg de liberación prolongada (Ejemplo 1) comparadas con cápsulas de clorhidrato de venlafaxina 150mg de liberación prolongada (Effexor XR™) fabricadas por Wyeth Ayerst Laboratories, USA, el estudio se hizo en 12 sujetos sanos, adultos, de sexo masculino, en condiciones de ayuno. Los niveles plasmáticos medios del medicamento se muestran en la Figura 1 y los parámetros farmacocinéticas se registran en el Cuadro 1.

Cuadro 1 : Precursor Metabolito Parámetro Unidad Ejemplo 1 Effexor XR Ejemplo 1 Effexor XR Cmax ng/mL 101.28 106.183 162.33 166.025 Tmax h 7.67 8.500 11.25 12.17 AUC (0->t) ng.h/mL 1560.62 1669.10 4119.86 3949.95 AUC(0->inf) ng . h/mL 1635.48 1823.616 4740.36 4494.14

Claims (10)

1. REIVINDICACIONES : 1. Una formulación de liberación prolongada de clorhidrato de venlafaxina en forma de mini tabletas contenidas en cápsulas de gelatina dura, las mini tabletas tienen un núcleo y un recubrimiento externo que constituye de 2 a 15% del peso total de las mini tabletas, el núcleo de las mini tabletas está constituido por clorhidrato de venlafaxina, celulosa microcristalina y polivinilpirrolidona y el recubrimiento está constituido por un polímero insoluble en agua y un polímero soluble en agua.
2. 2. Una formulación de liberación prolongada de clorhidrato de venlafaxina según la reivindicación 1, que contiene de 40 a 80% de clorhidrato de venlafaxina en peso de cada una de las mini tabletas, 25 a 45% de celulosa microcristalina en peso de cada una de las mini tabletas, 0.5 a 10% de polivinilpirrolidona en peso de cada una de las mini tabletas, las mini tabletas están recubiertas con un recubrimiento que constituye de 2 a 15% del peso total de las mini tabletas, en donde el recubrimiento está constituido por 50 a 95% de un polímero insoluble en agua y 3 a 50% de un polímero soluble en agua.
3. 3. Una formulación de liberación prolongada de clorhidrato de venlafaxina según la reivindicación 2, que contiene aproximadamente de 48 a 68% de clorhidrato de venlafaxina en peso de cada una de las mini tabletas, aproximadamente de 26 a 38% de celulosa microcristalina en peso de cada una de las mini tabletas y aproximadamente de 2 a 9% de polivinilpirrolidona en peso de cada una de las mini tabletas; las mini tabletas están recubiertas con un recubrimiento que constituye de 5 a 14% del peso total de las mini tabletas, en donde el recubrimiento está constituido por 65 a 95% de un polímero insoluble en agua y 5 a 40% de un polímero soluble en agua.
4. 4. Una formulación de liberación prolongada de clorhidrato de venlafaxina según la reivindicación 3, que contiene aproximadamente de 57 a 62% de clorhidrato de venlafaxina en peso de cada una de las mini tabletas, aproximadamente de 27 a 32% de celulosa microcristalina en peso de cada una de las mini tabletas y aproximadamente de 2.5 a 5.5% de polivinilpirrolidona en peso de cada una de las mini tabletas; las mini tabletas están recubiertas con un recubrimiento que constituye de 6 a 12% del peso total de las mini tabletas, en donde el recubrimiento está constituido por 70 a 80% de un polímero insoluble en agua y 20 a 30% de un polímero soluble en agua.
5. 5. Una formulación de liberación prolongada de clorhidrato de venlafaxina según las reivindicaciones precedentes, en donde el polímero insoluble en agua utilizado se selecciona entre etilcelulosa y Eudragit.
6. 6. Una formulación de liberación prolongada de clorhidrato de venlafaxina según la reivindicación 5, en donde el polímero insoluble en agua utilizado es etilcelulosa.
7. 7. Una formulación de liberación prolongada de clorhidrato de venlafaxina según las reivindicaciones precedentes, en donde el componente soluble en agua que se utiliza es copolividonio .
8. 8. Una formulación de liberación prolongada de clorhidrato de venlafaxina según las reivindicaciones precedentes, en donde el diámetro de la mini tableta es de 3 a 6 mm.
9. 9. Una formulación de liberación prolongada de clorhidrato de venlafaxina según las reivindicaciones precedentes, la cual se administra una vez al día.
10. 10. Un proceso para la preparación de una formulación de liberación prolongada, que consiste en: (i) Mezclar el clorhidrato de venlafaxina y el diluyente, (ii) granular la mezcla con una solución acuosa o no acuosa de aglutinante y secarla, (iii) lubricar los gránulos secos y comprimirlos en forma de tabletas, (iv) recubrir las tabletas con una dispersión acuosa o no acuosa de componente soluble en agua y componente insoluble en agua, (v) transferir a cápsulas las mini tabletas recubiertas obtenidas en la etapa (iv) .