PT1711169E

PT1711169E - Minicomprimidos revestidos de libertação prolongada de cloridrato de venlafaxina.

Info

Publication number: PT1711169E
Application number: PT04821278T
Authority: PT
Inventors: Sampad Bhattacharya; Rajesh Kshirsagar; Mayank Joshi; Sandeep Pandita
Original assignee: Alembic Ltd
Priority date: 2004-02-04
Filing date: 2004-10-27
Publication date: 2007-07-23
Also published as: RU2340331C2; ATE361743T1; PL1711169T3; CA2555295A1; HRP20070353T3; CY1106741T1; KR20070000439A; AU2004315136A1; NO20063809L; DE602004006443D1; DK1711169T3; CA2555295C; JP2007520547A; NZ548504A; ES2287813T3; US20050169985A1; EP1711169A1; BRPI0418283A; US7807195B2; EP1711169B1

Description

ΕΡ 1 711 169/ΡΤ DESCRIÇÃO "Minicomprimidos revestidos de libertação prolongada de cloridrato de venlafaxina"

Campo do invento 0 presente invento refere-se a uma composição farmacêutica de formulação de libertação prolongada, compreendendo cápsula de gelatina dura contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de minicomprimidos, em que cada minicomprimido compreende cloridrato de venlafaxina, celulose microcristalina, aglutinante e opcionalmente excipientes convencionais.

Antecedentes e estado da técnica A utilização de polímeros hidrófobos para produção de composições farmacêuticas de libertação controlada ou prolongada é conhecida no estado da técnica. Para prolongar a libertação, reveste-se uma forma de dosagem sólida de minicomprimidos contendo um fármaco com polímero hidrófobo e agente formador de poros. Assim que a forma de dosagem sólida entra em contacto com o meio circundante, formam-se poros e o medicamento é difundido através desses poros. 0 controlo da taxa de libertação beneficia a terapia ao produzir níveis plasmáticos constantes do ingrediente activo e ao reduzir a frequência da administração, melhorando assim a aceitação do regime de posologia por parte do paciente. 0 presente invento proporciona uma composição farmacêutica em cápsula de libertação prolongada contendo minicomprimidos de cloridrato de venlafaxina apropriados para a administração uma vez diária em humanos. 0 invento refere-se a uma formulação farmacêutica de libertação prolongada para a administração uma vez ao dia, em particular a uma formulação farmacêutica de libertação controlada de cloridrato de venlafaxina.

No estado da técnica são conhecidos vários sistemas de administração de medicamento de libertação prolongada adaptados para a administração de cloridrato de venlafaxina. 2

ΕΡ 1 711 169/PT A patente US N.° 4535186 descreve uma classe de hidroxi-cicloalcanofenetilaminas como sendo antidepressivos úteis e exemplifica o composto hoje conhecido como cloridrato de venlafaxina como uma das espécies apropriadas. 0 nome químico da venlafaxina é (R/S)-1-[2-(dimetilamino)-1-(4-metoxifenil)etil]-ciclo-hexanol. Actualmente o cloridrato de venlafaxina é administrado a adultos na forma de comprimidos convencionais de libertação imediata ou na forma de cápsulas de multiparticulados de libertação prolongada de 24 horas. 0 cloridrato de venlafaxina está aprovado para comercialização em vários países, incluindo os Estados Unidos da América, sob a marca EFFEXOR.RTM. (Wyeth Ayerst). Encontra-se disponível na forma de comprimido de libertação imediata e de cápsula de libertação prolongada sob a marca comercial de EFFEXOR.RTM. (Wyeth Ayerst) e EFFEXOR XR.RTM. (Wyeth Ayerst), respectivamente. 0 cloridrato de venlafaxina é muito solúvel em água. Sabe-se ser muito difícil desenvolver uma forma farmacêutica com taxa de dissolução muito baixa para drogas de solubilidade livre. A patente US N.° 6274171 e a patente europeia EP 0797991 revelam formulações encapsuladas para libertação prolongada de cloridrato de venlafaxina. Revela-se uma forma de dosagem de libertação prolongada em cápsula, para administração uma vez diária, que proporciona um perfil plasmático estacionário do fármaco e reduz os efeitos secundários adversos. Afirma-se que a forma de dosagem encapsulada compreende esferóides de cloridrato de venlafaxina, celulose microcristalina e hidroxipropilmetilcelulose (HPMC). Estes esferóides são revestidos com uma mistura de etilcelulose e HPMC. Ao proporcionar uma quantidade apropriada do revestimento, pode obter-se o desejado perfil plasmático.

As patentes US N.° 6274171 e EP 0797991 também afirmam que a obtenção de uma forma de dosagem de cloridrato de venlafaxina para libertação prolongada foi difícil, em parte devido à alta hidrossolubilidade do sal cloridrato. De facto, estas patentes mostram que "numerosas tentativas para produzir 3

ΕΡ 1 711 16 9/PT comprimidos de libertação prolongada por tecnologia de hidrogel se revelaram infrutíferas porque os comprimidos eram fisicamente instáveis (baixa compressibilidade ou problemas de revestimento) ou se dissolviam muito rapidamente nos estudos de dissolução". Ao contrário das formulações encapsuladas de libertação prolongada descritas nestas patentes, afirma-se que um comprimido de cloridrato de venlafaxina de libertação prolongada na forma de hidrogel apresenta normalmente um perfil de dissolução em que se liberta 40% a 50% em 2 horas, 60% a 70% em 4 horas, e 85% a 100% em 8 horas. O pedido WO 99/22724 também revela formas de dosagem encapsuladas de cloridrato de venlafaxina de libertação prolongada. Essas formulações diferem das das patentes US N.° 6274171 e EP 0797991 por o esferóide ser substancialmente isento de HPMC.

Embora se tenha produzido uma cápsula de venlafaxina de libertação prolongada, seria vantajoso apresentar uma forma de dosagem menos complicada, que no entanto proporcione a libertação prolongada de venlafaxina.

Os pedidos wo 94/27589 e WO 01/37815 descrevem formas de dosagem osmóticas contendo cloridrato de venlafaxina.

Em US 20030190354 revela-se uma composição de libertação prolongada que compreende, como composto activo, cloridrato de venlafaxina numa forma de dosagem de comprimido de matriz, na qual o cloridrato de venlafaxina está misturado com uma combinação de componentes formadores de matriz hidrófilos e hidrófobos. Os componentes da matriz são uma combinação adequada de hidroxipropilmetilcelulose, etilcelulose, beenato de glicerilo e metilcelulose de alta e baixa viscosidade. Utilizaram-se dois métodos de granulação para produzir os comprimidos: o primeiro foi um processo de granulação num só passo convencional, em que todos os excipientes foram misturados com o agente activo, depois granulados a húmido com Kollidon SR, secos, moidos e prensados para formar comprimidos de forma oval. O segundo foi um processo de granulação em dois passos, consistindo o primeiro na granulação a húmido da substância activa, que foi depois 4

ΕΡ 1 711 16 9/PT misturada com os componentes hidrófobos seleccionados de entre Ethocel ou Compritol. Posteriormente, misturou-se o granulado moído com os componentes hidrófilos, os Methocel e os componentes lubrificantes, Syloid 244 e estearato de magnésio.

Em WO 03/55475 divulga-se a formulação de libertação controlada de venlafaxina. A formulação farmacêutica do presente invento compreende por exemplo um núcleo que consiste numa substância activa que pode estar vantajosamente na forma amorfa, polivinilpirrolidona, uma combinação de dois polímeros hidrófilos que possuam diferentes viscosidades e, opcionalmente, outros ingredientes habitualmente usados para formas de dosagem sólidas. O núcleo é revestido com um revestimento polimérico contendo uma combinação de dois polímeros que possuam diferente permeabilidade à água. É possível juntar opcionalmente um plastificante e outros ingredientes habitualmente usados para revestimento de película. A combinação dos veículos, isto é, o polímero solúvel em água, polivinilpirrolidona e o polímero hidrófilo de baixa viscosidade, tem um duplo efeito, com a vantagem de estabilizar a forma amorfa do ingrediente activo e em simultâneo modificar a libertação do ingrediente activo amorfo de modo a torná-lo sustentável, repetível e independente da forma amorfa ou polimorfa do ingrediente activo, do tamanho da sua partícula e da sua área superficial específica.

Nos pedidos WO 03/53402 e no relacionado US 2004133982 revelam-se formas de dosagem de libertação sustentada de ordem zero. Uma forma de dosagem sólida que compreende um núcleo matricial contendo etilcelulose intragranular e um agente activo solúvel em água, granulado e prensado juntamente com etilcelulose extragranular, e um revestimento pelicular contendo um polímero hidrófobo em que o revestimento de película recobre completamente o núcleo matricial. Este invento também se refere a um processo de fabrico de um comprimido com taxa de libertação sustentada de ordem zero contendo um agente activo solúvel em água, compreendendo os passos de: (a) preparar uma primeira mistura contendo o agente activo e etilcelulose intragranular; (b) granular a primeira mistura de modo a obter um produto 5

ΕΡ 1 711 16 9/PT granular; (c) preparar uma segunda mistura compreendendo etilcelulose extragranular; (d) preparar uma terceira mistura compreendendo o produto granular e a segunda mistura.

Em WO 04/12699 e US 20040096501 ensina-se a utilização de uma técnica dual de retardamento para controlar eficazmente a taxa de libertação de ingrediente activo de libertação modificada mediante a utilização de uma pequena quantidade de agentes controladores da libertação. A técnica dual de retardamento reduz suficientemente o tamanho da forma de dosagem, para maior comodidade na deglutição. A forma de dosagem consiste em a) partículas micromatriciais contendo o ingrediente activo de alta solubilidade e um ou mais agentes hidrófobos controladores de libertação, b) revestimento de partículas micromatriciais com um ou mais agentes hidrófobos controladores da libertação. A preparação de medicamentos de libertação prolongada é vantajosa para administração por causa da sua frequência reduzida. A frequência pode ser reduzida mantendo-se constante a concentração plasmática da droga por um período de tempo prolongado, para assegurar o efeito prolongado do ingrediente activo.

Objectivos do invento E um objecto do presente invento proporcionar uma libertação prolongada do ingrediente activo da composição farmacêutica que apresente níveis plasmáticos acima da concentração terapêutica mínima por um período de tempo prolongado.

Outro objecto do presente invento é disponibilizar uma composição farmacêutica de libertação prolongada para uma forma de dosagem de uma vez diária.

Outro objecto do presente invento é disponibilizar uma composição farmacêutica de libertação prolongada que liberte o ingrediente activo de forma pré-determinada.

Ainda outro objecto do presente invento é produzir a formulação usando um método convencional, de modo a reduzir o 6

ΕΡ 1 711 16 9/PT tempo de processo.

Ainda outro objecto do presente invento é desenvolver uma formulação de cloridrato de venlafaxina para libertação prolongada que seja bioequivalente a Effexor XR, utilizando um método que compreende compressão e revestimento.

Resumo do invento

Em conformidade, o presente invento refere-se a uma formulação farmacêutica de libertação prolongada que compreende cloridrato de venlafaxina, diluente, componente solúvel em água e polimero insolúvel em água e outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

Os componentes são seleccionados de modo a proporcionar a libertação prolongada do cloridrato de venlafaxina de forma pré-determinada. 0 invento refere-se a uma composição para a libertação prolongada na forma de minicomprimidos que são incorporados em cápsulas de gelatina dura contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz dos minicomprimidos de cloridrato de venlafaxina, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona e opcionalmente excipientes convencionais e revestimento adicional de minicomprimidos compostos por etilcelulose e copolividona Plasdone S630 (ISP Technologies). Os comprimidos do invento apresentam perfis de dissolução específicos, em especial o cloridrato de venlafaxina.

De preferência, o presente invento refere-se a uma formulação de libertação prolongada que compreende cerca de 40% a cerca de 80% em peso de cloridrato de venlafaxina; de cerca de 25% a cerca de 45% de celulose microcristalina, e de cerca de 0,5% a cerca de 10% de polivinilpirrolidona do peso total da composição. O revestimento do minicomprimido compreende cerca de 2% a 15% do peso total da composição. A composição do revestimento compreende cerca de 50% a cerca de 95% de etilcelulose e cerca de 3% a cerca de 50% de copolividona Plasdone S-630 (ISP Technologies) do peso total da camada de revestimento. 7 ΕΡ 1 711 169/ΡΤ

Mais preferivelmente, ο presente invento refere-se a uma formulação de libertação prolongada que compreende cerca de 48% a cerca de 68% em peso de cloridrato de venlafaxina; cerca de 26% a cerca de 38% de celulose microcristalina e cerca de 2% a cerca de 9% de polivinilpirrolidona do peso total da composição. 0 revestimento do minicomprimido consiste em cerca de 4% a 14% do peso total da composição. 0 revestimento do minicomprimido é composto por cerca de 65% a cerca de 95% de etilcelulose e cerca de 5% a cerca de 40% de copolividona Plasdone S-630 do peso total da camada de revestimento.

Ainda mais preferivelmente, o presente invento refere-se a uma formulação de libertação prolongada que compreende cerca de 57% a cerca de 62% em peso de cloridrato de venlafaxina; cerca de 27% a cerca de 32% de celulose microcristalina e cerca de 2,5% a cerca de 5,5% de polivinilpirrolidona do peso total da composição. O revestimento do minicomprimido consiste em cerca de 6% a 12% do peso total da composição. O revestimento do minicomprimido é composto por cerca de 70% a cerca de 80% de etilcelulose e cerca de 20% a cerca de 30% de copolividona Plasdone S-630 do peso total da camada de revestimento.

De acordo com o presente invento, a formulação de libertação prolongada é preparada mediante compressão, seguida de um método de revestimento funcional, método esse que compreende os seguintes passos: i. Mistura do cloridrato de venlafaxina e o diluente. ii. Granulação da mistura com uma solução aquosa ou não-aquosa de aglutinante e secagem. iii. Lubrificação e prensagem dos grânulos secos para formar comprimidos de forma apropriada (3-6 mm de diâmetro). iv. Revestimento dos comprimidos com dispersão aquosa ou não-aquosa de polímero solúvel em água e não solúvel em água. v.

Colocação dos minicomprimidos revestidos obtidos no 8 ΕΡ 1 711 169/ΡΤ passo (iv) em cápsulas de tamanho apropriado.

Tais 12, 6 e 3 minicomprimidos são colocados em cápsulas farmaceuticamente aceitáveis para formar concentrações de 150 mg, 75 mg e 37,5 mg de venlafaxina, respectivamente.

Descrição detalhada do Invento

Numa concretização do presente invento, a cápsula de gelatina dura consiste em minicomprimidos com revestimento de película. Estes minicomprimidos se compõem de ingrediente activo, aglutinante e componente solúvel em água e opcionalmente excipientes convencionais. Estes minicomprimidos são revestidos com uma combinação de polímero solúvel em água e polímero insolúvel em água.

De acordo com o presente invento, a composição farmacêutica contém cloridrato de venlafaxina como ingrediente activo. O cloridrato de venlafaxina pode estar presente numa quantidade de cerca de 40% a cerca de 80%, preferivelmente cerca de 48% a cerca de 68% em peso, mais preferivelmente cerca de 57% a cerca de 62% do peso total da composição de libertação prolongada.

Além disso, o cloridrato de venlafaxina pode estar presente numa quantidade de 12,5 mg a 400 mg por cápsula.

De acordo com a concretização do presente invento, o minicomprimido contém celulose microcristalina como diluente. A celulose microcristalina pode estar presente numa quantidade de cerca de 25% a cerca de 45%, preferivelmente cerca de 26% a cerca de 38% em peso, mais preferivelmente cerca de 27% a cerca de 32% do peso total da composição de libertação prolongada.

De acordo com a concretização do presente invento, o minicomprimido contém polivinilpirrolidona como aglutinante. A polivinilpirrolidona pode estar presente numa quantidade de cerca de 0,5% a cerca de 10%, preferivelmente cerca de 2% a cerca de 9% em peso, mais preferivelmente cerca de 2,5% a cerca de 5,5% do peso total da composição de libertação prolongada. 9

ΕΡ 1 711 16 9/PT

Para além dos ingredientes acima referidos, são incluídos no minicomprimido estearato de magnésio/ácido esteárico de qualidade farmacêutica como agente deslizante, talco como agente antiaderente e dióxido de silício coloidal como lubrificante. Preferivelmente, estearato de magnésio/ácido esteárico, talco e dióxido de silício coloidal estão presentes em quantidades na gama de 1% a 6% em peso, separadamente ou em combinação.

Numa concretização do presente invento, o revestimento do minicomprimido compreende polímero insolúvel em água e polímero solúvel em água. 0 polímero insolúvel em água é seleccionado de entre o grupo formado por éter de celulose, como por exemplo etilcelulose, um éster de celulose, como por exemplo acetato de celulose, derivados metacrílicos produzidos pela empresa Rohm Pharma sob a denominação comercial "Eudragit.RTM." RL, RS e NE, etc. Numa concretização preferida, o polímero insolúvel em água é etilcelulose, presente numa quantidade de cerca de 50% a cerca de 95% em peso do conteúdo de revestimento funcional da composição de libertação prolongada.

Numa concretização do presente invento, o revestimento do minicomprimido contém também polímero solúvel em água. O polímero solúvel em água é seleccionado de entre o grupo formado por copolividona Plasdone S-630 (ISP Technologies), sílica coloidal hidratada, sacarose, manitol ou qualquer outra substância capaz de desempenhar o mesmo papel. Numa concretização preferida, o polímero insolúvel em água é copolividona Plasdone S-630 (ISP Technologies), presente numa quantidade de cerca de 3% a cerca de 50% em peso do conteúdo de revestimento funcional da composição de libertação prolongada. A etilcelulose, um éter etílico de celulose, é um polímero de cadeia longa de unidades de b-anidroglucose juntadas por ligações acetálicas. É um pó insípido, de escoamento livre, de coloração de branco a castanho claro. É uma substância estável, ligeiramente higroscópica. É praticamente insolúvel em glicerina, propilenoglicol e água. A etilcelulose que contém menos de 46,5% de grupos etoxilo é livremente solúvel em clorofórmio, metilacetato e tetra- 10 ΕΡ 1 711 169/ΡΤ hidrofurano, bem como em misturas de hidrocarbonetos aromáticos com etanol (95%). A etilcelulose que não contenha menos de 46,5% de grupos etoxi é livremente solúvel em clorofórmio, etanol (95%), acetato de etilo, metanol e tolueno. É resistente aos álcalis, tanto diluídos como concentrados, e a soluções salinas, embora seja sensível, em maior grau do que os ésteres de celulose, às substâncias ácidas. Os polímeros de etilcelulose apresentam boa estabilidade na gama de pH de 3 a 11, de forma que podem ser usados com ingredientes tanto ácidos como alcalinos.

Tipicamente, mede-se a viscosidade de etilcelulose a 25°C, usando 5% p/v de etilcelulose dissolvida numa mistura solvente contendo 80% de tolueno e 20% de etanol (p/p). Diferentes qualidades de etilcelulose são Ethocel padrão 4 premium, Ethocel padrão 7FP premium, Ethocel padrão 7 premium, Ethocel padrão 10FP premium, Ethocel padrão 10P premium, Ethocel padrão 20P premium, Ethocel padrão 45P premium, Ethocel padrão 100FP premium, Ethocel 100P, tendo gamas de viscosidade de 3-5,5 cP, 6-8 cP, 6-8 cP, 9-11 cP, 9-11 cP, 18-22 cP, 41-49 cP, 90-110 cP e 90-110 cP respectivamente. A viscosidade de uma solução de etilcelulose aumenta na proporção do aumento da sua concentração de etilcelulose. A viscosidade de tais soluções depende quase inteiramente do teor de álcool e é independente de tolueno. Além disso, encontram-se disponíveis tipos de etilcelulose para uso não-farmacêutico que variam quanto ao seu teor de etoxilo e grau de polimerização. Para preparar etilcelulose trata-se a celulose purificada com uma solução alcalina, seguido de etilação da celulose alcalina com cloroetano.

Copolividona Plasdone S-630 (ISP Technologies) é um copolímero sintético solúvel em água composto por N-vinil-2-pirrolidina e vinilacetato, numa razão aleatória de 60:40. A copolividona Plasdone S-630 tem baixa higroscopicidade. A 50% de humidade relativa, a copolividona Plasdone S-630 aumenta o seu peso em menos de 10% e não dessorve facilmente a humidade ganha. É um excipiente ideal para fármacos sensíveis à humidade. O valor K especificado para copolividona Plasdone S-630 situa-se entre 25,4 e 34,2. O valor K é calculado a partir da 11 ΕΡ 1 711 169/ΡΤ viscosidade cinemática de uma solução aquosa a 1%, e como tal está relacionado com o peso molecular médio do polímero. A copolividona Plasdone S-630 é um adesivo formador de película altamente efectivo. É usado principalmente como aglutinante para comprimidos, embora as suas propriedades especiais o tornem útil na formulação e revestimento de uma grande variedade de formas de dosagem farmacêuticas. A copolividona Plasdone S-630 é solúvel em muitos solventes e pode ser usada em granulação ou revestimentos não aquosos. É fornecida na forma de pó de escoamento livre e seca por atomização, para assegurar máxima eficiência ao seu manuseio. A secagem por aspersão resulta em partículas esféricas de distribuição granulométrica bem controlada. A morfologia das partículas é responsável pela excelente característica de escoamento do pó, o que facilita a mistura com outros excipientes.

De acordo com um processo de fabrico da composição do presente invento, mistura-se o cloridrato de venlafaxina com celulose microcristalina e granula-se a mistura utilizando uma solução aglutinante. Estes grânulos são prensados para formar minicomprimidos. Os minicomprimidos obtidos são depois revestidos com polímero de libertação prolongada.

Numa concretização do presente invento, o revestimento funcional é feito dissolvendo etilcelulose e Plasdone S630 copolividona num solvente como por exemplo álcool etílico. A solução obtida é pulverizada sobre o núcleo dos minicomprimidos, utilizando um prato revestidor ou uma turbina perfurada ou um equipamento de leito fluidizado.

Numa concretização do presente invento, a razão de peso entre revestimento funcional/comprimido está compreendida e.g. entre 0,02 e 0,15, de preferência entre 0,04 e 0,14, mais preferivelmente entre 0,06 e 0,12. O tamanho do minicomprimido está entre 3-6 mm em diâmetro.

Preferivelmente, peneira-se o cloridrato de venlafaxina 12

ΕΡ 1 711 16 9/PT e o diluente num peneiro de malha apropriada, mistura-se a massa peneirada usando uma mistura de alta tensão de corte, granula-se a massa misturada com uma solução aquosa ou não-aquosa de aglutinante, seca-se a massa granulada até se obter um teor de humidade inferior a 4% p/p, passa-se a massa seca através de um peneiro de malha apropriada e lubrificam-se os grânulos obtidos com lubrificantes, deslizantes e antiaderentes. Os grânulos lubrificados são prensados em minicomprimidos de tamanho apropriado (3-6 mm de diâmetro). Os minicomprimidos são adicionalmente revestidos com uma cobertura de polímero insolúvel em água e polimero solúvel em água. Estes minicomprimidos com revestimento de película são colocados em cápsulas de gelatina dura. 0 presente invento é ilustrado pelos exemplos seguintes.

Exemplos

Procedimento geral para preparaçao de cápsula de libertação prolongada contendo minicomprimidos

Peneiram-se o cloridrato de venlafaxina e celulose microcristalina num peneiro de malha apropriada, mistura-se a massa peneirada usando uma mistura de alta tensão de corte, granula-se a massa misturada com uma solução aquosa de polivinilpirrolidona, seca-se a massa granulada até reduzir o teor de humidade para menos de 4% p/p, passa-se a massa seca através de um peneiro de malha apropriada, e lubrificam-se os grânulos assim obtidos com estearato de magnésio, dióxido de silício coloidal e talco, e prensam-se os grânulos para formar minicomprimidos.

Estes minicomprimidos são recobertos com uma dispersão aquosa ou não-aquosa de revestimento funcional de polímero solúvel em água e polímero insolúvel em água. 0 diâmetro do minicomprimido recoberto com película varia entre 3-6 mm. Os minicomprimidos são posteriormente colocados em cápsulas de gelatina dura.

Doze (12), seis (6) e 3 (três) de tais minicomprimidos são colocados em cápsulas farmaceuticamente aceitáveis para formar concentrações de 150 mg, 75 mg e 37,5 mg de cloridrato 13 ΕΡ 1 711 169/ΡΤ de venlafaxina, respectivamente. Método de dissolução

Em todos os exemplos, testou-se a cápsula contendo comprimidos quanto à dissolução do cloridrato de venlafaxina em 900 ml de água como meio de dissolução, a 37°C e num cesto de malha 40 (USP tipo 1) girado a 100 rpm.

Nos exemplos seguintes, a composição e os seus perfis de dissolução são dados em forma tabular.

Exemplo 1

Composição

Ingrediente Peso (mg/comprimido) Venlafaxina.HC1 14,27 Celulose microcristalina 7,13 Povidona 1,10 Álcool etílico q.s. Talco 0,25 Dióxido de silício coloidal 0,25 Estearato de magnésio 0, 50 Etilcelulose 1,22 Copolividona 0, 37 Álcool etílico q.s. Peso total 25, 09

Perfil de dissolução

Tempo (hora) Percentual de Venlafaxina.HC1 libertado 1 0 2 13 4 38 8 62 12 75 24 92 14

ΕΡ 1 711 16 9/PT

Exemplo 2

Composição

Ingrediente Peso (mg/comprimido) Venlafaxina.HC1 14,27 Celulose microcristalina 7,13 Povidona 1,10 Agua pura q.s. Talco 0,25 Dióxido de silício coloidal 0,25 Estearato de magnésio 0,50 Etilcelulose 1,59 Copolividona 0, 48 Álcool etílico q.s. Peso total 25, 57

Perfil de dissolução

Tempo (hora) Percentual de Venlafaxina.HC1 libertado 1 0, 2 2 7,7 4 23, 2 8 46, 2 12 60 24 81,9

Exemplo 3

Composição

Ingrediente Peso (mg/comprimido) Venlafaxina.HCl 14,27 Celulose microcristalina 7,13 Povidona 1,10 Água pura q.s. Talco 0,25 Dióxido de silício coloidal 0,25 Estearato de magnésio 0,50 Etilcelulose 1,08 Copolividona 0,32 Álcool etílico q.s. Peso total 24, 9 15 ΕΡ 1 711 169/ΡΤ

Perfil de dissolução

Tempo (hora) Percentual de Venlafaxina.HC1 libertado 1 6,2 2 22,7 4 48,8 8 77,5 12 92,2 24 102,7

Exemplo 4

Composição

Ingrediente Peso (mg/comprimido) Venlafaxina.HC1 14,27 Celulose microcristalina 7,13 Povidona 1,10 Agua pura q.s. Talco 0,25 Dióxido de silício coloidal 0,25 Estearato de magnésio O LO O Eudragit RS 30D 3,15 Talco 0,16 Citrato trietílico 0,19 Agua pura q.s. Peso total 27,00

Perfil de dissolução

Tempo (hora) Percentual de Venlafaxina.HC1 libertado 1 8 2 9 4 12 8 85 12 104 24 —

Além disso, quando a composição do presente invento foi extrudida, esferonizada e seca para formar esferóides ao invés de minicomprimidos, como pretendido no presente invento, o perfil de dissolução foi mais imediato, o que é inadequado 16 ΕΡ 1 711 169/ΡΤ para a administração uma vez diária, como se demonstra no exemplo seguinte.

Exemplo 5

Composição N° série Ingrediente Quant./cápsula (150 gm) NÚCLEO 1 Venlafaxina.HC1 171,24 2 Celulose microcristalina 85,56 3 Povidona 13,20 4 Agua q.s. REVESTIMENTO 270,00 8 Etilcelulose 19,500 9 Copolividona 5,86 10 Álcool etílico q.s. PESO TOTAL 295,36

Granulou-se uma mistura uniforme de cloridrato de venlafaxina (171,24 g) e celulose microcristalina (85,56 g) para formar uma pasta bem húmida, utilizando uma solução de povidona (13,2 g) em água. A massa plástica foi extrudida, esferonizada e seca para preparar os esferóides não-revestidos. Os extrudidos cilíndricos da composição eram muito aderentes e frágeis, de comprimentos variáveis, o que resultou em esferóides desiguais durante a esferonização. Os extrudidos eram difíceis de esferonizar. Os esferóides formados eram de conformação irregular e excessivamente pegajosos, o que resultou na formação de agregados. Os agregados foram removidos por peneiração após a secagem dos esferóides. Os esferóides foram adicionalmente recobertos num recobridor de leito fluidizado tipo Wurster com uma solução de 19,5 g de etilcelulose e 5,86 g de copolividona em álcool etílico. A natureza frágil dos esferóides resultou na formação de uma quantidades excessiva de finos durante o revestimento. A presença dos finos deu lugar à formação de poucos agregados durante o revestimento. Os esferóides revestidos com película foram peneirados para remover tais agregados e depois colocados em cápsulas farmaceuticamente aceitáveis. 17

ΕΡ 1 711 169/PT

Os estudos de dissolução do fármaco in vitro foram realizados nos esferóides formados usando USP I a 37°C e 100 rpm em 900 ml de água. A libertação da droga foi a seguinte:

Tempo (hora) Percentual de Venlafaxina.HC1 libertado 1 21 2 84 4 99 O perfil de dissolução sugere que se a composição reivindicada no presente invento fosse preparada na forma de esferóides, a libertação do fármaco seria mais imediata, caracteristica incompatível com a administração uma vez diária. Portanto, o invento referido só é realizável para minicomprimidos de diâmetros acima de 3 mm e não para esferóides com diâmetro inferior a 2 mm.

Biofarmacêutica

Realizou-se um estudo de biodisponibilidade randomizado cruzado, em dois tratamentos, dois períodos, duas sequências, dose única, com cápsulas de venlafaxina de 150 mg de libertação prolongada (Exemplo 1), comparado com cápsulas de cloridrato de venlafaxina de 150 mg de libertação prolongada (Effexor XRTM), fabricadas pelos laboratórios Wyeth Ayerst, EUA, em 12 indivíduos humanos saudáveis, adultos, do sexo masculino, em jejum. A Figura 1 mostra os níveis plasmáticos médios do fármaco e os parâmetros farmacocinéticos estão registados na Tabela 1.

Tabela 1

Original Metabolito Parâmetro Unidade Exemplo 1 Effexor XR Exemplo 1 Effexor XR Cmax ng/mL 101,28 106,183 162,33 166,025 Tmax h 7,67 8,500 11,25 12,17 ASC(0—>t) ng.h/mL 1560,62 1669,10 4119,86 3949,95 ASC(0->inf) ng.h/mL 1635,48 1823,616 4740,36 4494,14

Lisboa

Claims

ΕΡ 1 711 16 9/PT 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Formulação de libertação prolongada de cloridrato de venlafaxina na forma de minicomprimidos encapsulados em cápsulas de gelatina dura, possuindo os referidos minicomprimidos um núcleo e uma camada externa compreendendo 2 a 15% do peso total dos minicomprimidos, em que o núcleo dos referidos minicomprimidos compreende cloridrato de venlafaxina, celulose microcristalina e polivinilpirrolidona, e a camada externa compreende um polímero insolúvel em água e um polímero solúvel em água.
2. Formulação de libertação prolongada de cloridrato de venlafaxina de acordo com a reivindicação 1, que compreende 40-80% de cloridrato de venlafaxina em peso de cada um dos minicomprimidos, 25-45% de celulose microcristalina em peso de cada um dos minicomprimidos, 0,5-10% de polivinilpirrolidona em peso de cada um dos minicomprimidos, sendo os referidos minicomprimidos revestidos com um revestimento compreendendo 2-15% do peso total dos minicomprimidos, em que o revestimento compreende 50-95% de um polímero insolúvel em água e 3-50% de um polímero solúvel em água.
3. Formulação de libertação prolongada de cloridrato de venlafaxina de acordo com a reivindicação 2, que compreende cerca de 48-68% de cloridrato de venlafaxina em peso de cada um dos minicomprimidos, cerca de 26-38% de celulose microcristalina em peso de cada um dos minicomprimidos e cerca de 2-9% de polivinilpirrolidona em peso de cada um dos minicomprimidos, sendo os referidos minicomprimidos revestidos com um revestimento compreendendo 5-14% do peso total dos minicomprimidos, em que o revestimento compreende 65-95% de um polímero insolúvel em água e 5-40% de um polímero solúvel em água.
4. Formulação de libertação prolongada de cloridrato de venlafaxina de acordo com a reivindicação 3, que compreende cerca de 57-62% de cloridrato de venlafaxina em peso de cada um dos minicomprimidos, cerca de 27-32% de celulose microcristalina em peso de cada um dos minicomprimidos e cerca de 2,5-5,5% de polivinilpirrolidona em peso de cada um dos minicomprimidos, sendo os referidos minicomprimidos ΕΡ 1 711 16 9/PT 2/2 revestidos com um revestimento compreendendo 6-12% do peso total dos minicomprimidos, em que o revestimento compreende 70-80% de um polimero insolúvel em água e 20-30% de um polímero solúvel em água.
5. Formulação de libertação prolongada de cloridrato de venlafaxina de acordo com as reivindicações precedentes, em que o polímero insolúvel em água utilizado é escolhido entre etilcelulose e Eudragit.
6. Formulação de libertação prolongada de cloridrato de venlafaxina de acordo com a reivindicação 5, em que o polímero insolúvel em água utilizado é etilcelulose.
7. Formulação de libertação prolongada de cloridrato de venlafaxina de acordo com as reivindicações precedentes, em que o componente solúvel em água utilizado é copolividona.
8. Formulação de libertação prolongada de cloridrato de venlafaxina de acordo com as reivindicações precedentes, em que o diâmetro do minicomprimido é de 3-6 mm.
9. Formulação de libertação prolongada de cloridrato de venlafaxina de acordo com as reivindicações precedentes, que é administrada uma vez por dia.
10. Processo para preparação de uma formulação de libertação prolongada de cloridrato de venlafaxina de acordo com as reivindicações 1-9, que compreende: (i) a mistura do cloridrato de venlafaxina e o diluente, (ii) a granulação da mistura com uma solução aquosa ou não-aquosa de aglutinante e a sua secagem, (iii) a lubrificação dos grânulos secos e a compressão para formar minicomprimidos, (iv) o revestimento dos comprimidos com dispersão aquosa ou não-aquosa de um componente solúvel em água e insolúvel em água, (v) a encapsulação dos minicomprimidos revestidos obtidos no passo (iv) em cápsulas. Lisboa,