PL192950B1

PL192950B1 - Wielocząstkowa postać farmaceutyczna o opóźnionym i stopniowym uwalnianiu, oraz sposób jej wytwarzania

Info

Publication number: PL192950B1
Application number: PL344314A
Authority: PL
Inventors: Edouard Gendrot; Gérard Cousin; Françoise Ragot; Marie-Christine Clee-Bouvet
Original assignee: Ethypharm Sa
Priority date: 1998-05-20
Filing date: 1999-05-20
Publication date: 2006-12-29
Also published as: CA2333188C; CN1186014C; KR100583065B1; AU3830299A; DE69901062T2; CN1305371A; FR2778848A1; NZ508392A; BG104963A; EP1077687A1; AU758299B2; NO20005838L; ATE214598T1; HUP0102027A2; WO1999059557A1; GEP20022750B; KR20010052370A; ES2173739T3; BR9910606A; PL344314A1

Abstract

1. Wieloczastkowa postac farmaceutyczna o uwalnianiu opóznionym i stopniowym, pozwalajaca na uzyska- nie rozpoczecia dostepnosci substancji czynnej po 4-8 godzinach nastepujacych po przyjeciu wymienionej postaci farmaceutycznej, a potem na stopniowe uwalnianie calosci substancji czynnej po nastepnych 8-20 godzinach, zna- mienna tym, ze jest pozbawiona kwasu organicznego i ze wystepuje w postaci kulek leczniczych skladajacych sie z; A) obojetnego kulistego rdzenia, B) pierwszej otoczki pokrywajacej obojetny kulisty rdzen, C) drugiej otoczki pokrywajacej pierwsza otoczke B) i kulisty rdzen A), przy czym pierwsza otoczka jest na osnowie mieszaniny co najmniej jednego polimeru rozpuszczalnego w wodzie i co najmniej jednego polimeru nierozpuszczalnego w wodzie, zawierajacej jednorodnie rozmieszczone podstawowe czastki substancji czynnej, oraz druga otoczka jest na osnowie co najmniej dwóch polimerów niezaleznych od pH, wykazujacych rózny stopien przepuszczalnosci wobec srodowisk zoladkowego i jelitowego, ewentualnie co najmniej jednego polimeru zaleznego od pH, co najmniej jednego plastyfikatora i co najmniej jednego obojetnego wypelnia- cza jednorodnie rozlozonego w wymienionej otoczce. 9. Sposób wytwarzania postaci farmaceutycznej okreslonej tak jak w zastrz. 1, znamienny tym, ze obejmuje nastepujace etapy; - wprowadzenie obojetnego nosnika do zbiornika reakcyjnego ze zlozem fluidalnym, - rozpylenie czastek substancji czynnej, zawieszonej w rozpuszczalniku organicznym i/lub wodnym co naj- mniej jednego polimeru rozpuszczalnego w wodzie i co najmniej jednego polimeru nierozpuszczalnego w wodzie, na tym obojetnym nosniku w ksztalcie kulek, - rozpylenie zawiesiny otoczki, zawierajacej co najmniej jeden obojetny wypelniacz zawieszony w roztworze mieszaniny co najmniej dwóch polimerów o róznej przepuszczalnosci wobec srodowisk zoladkowego i jelitowego, na powleczonych czastkach otrzymanych w poprzednim etapie, - ewentualnie wysuszenie tak otrzymanych leczniczych kulek. PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest wielocząstkowa postać farmaceutyczna o opóźnionym i stopniowym uwalnianiu do podawania doustnego. Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania tej postaci farmaceutycznej.

Na rynku istnieje kilka postaci farmaceutycznych o przedłużonym uwalnianiu do podawania doustnego. Uwalnianie substancji czynnej powinno być kontrolowane zależnie od celu terapeutycznego i właściwości farmakologicznych substancji czynnej. Tak więc ciągle nie jest pożądane, aby stężenie w plazmie było stałe. Przeciwnie, aby uniknąć jakiegokolwiek przyzwyczajenia idla ograniczenia działania wtórnego powodowanego przez substancję czynną, byłoby całkiem korzystne, aby stężenie w plazmie odpowiadało rytmowi metabolicznemu i specyficznym potrzebom pacjenta w pewnych okresach doby. Np. dla zmniejszenia w nocy lub po obudzeniu pewnych objawów chorób chronicznych, takich jak niedokrwienie serca, astma lub zapalenie stawów, leki powinny być tak podawane, aby pożądany terapeutyczny poziom stężenia w plazmie był osiągany w żądanym momencie, to znaczy w czasie snu lub dokładnie w chwili przebudzenia.

Z publikacji WO 88/03795 znana jest kompozycja farmaceutyczna składająca się z cząstek obejmujących kulisty rdzeń A) zawierający składnik czynny farmaceutycznie, oraz otoczkę B) obejmującą polimer do maskowania smaku składnika czynnego z rdzenia. Polimer powlekający (B) może zawierać polimery rozpuszczalne w wodzie i polimery nierozpuszczalne w wodzie, włączając hydroksypropylometylocelulozę (polimer rozpuszczalny w wodzie) i nierozpuszczalne w wodzie kopolimery trimetyloamonowe metakrylanu etylu takie jak Eudragit RS i RL. Kompozycja ta zawiera składnik czynny tylko w rdzeniu preparatu.

W artykule „Ań Organic Acid-lnduced Sigmoidal Release System for Oral Controlled-Release Preparations („Układ w celu uwalniania w esicy, wywołanego przez kwas organiczny, do preparatów doustnych o kontrolowanym uwalnianiu), Pharmaceutical Research, Vol.11, N°1, 1994, opisano farmaceutyczną postać o uwalnianiu typu odnoszącego się do esicy. Jednakże wskazano w tym artykule, że typ uwalniania substancji czynnej w esicy można uzyskać tylko wtedy, gdy do postaci farmaceutycznej dodaje się kwas organiczny. Otóż przez obecność kwasu organicznego takie postacie farmaceutyczne mogą mieć działanie drażniące, co jest wielką niedogodnością, zwłaszcza gdy leczenie trwa dłuższy czas.

Dotąd nie istnieje wielocząstkowa postać farmaceutyczna pozbawiona kwasu organicznego, umożliwiająca dostępność dużych stężeń substancji czynnej w chwili, gdy pacjent najbardziej jej potrzebuje, przy zachowaniu w pełni w ciągu dnia minimalnego terapeutycznego stężenia w plazmie.

Zgłaszający opracował sposób wytwarzania postaci farmaceutycznej, która jest łatwa do podawania i która nie ma działania drażniącego.

Tak więc, przedmiotem wynalazku jest wielocząstkowa postać farmaceutyczna o uwalnianiu opóźnionym i stopniowym, pozwalająca na uzyskanie rozpoczęcia dostępności substancji czynnej po 4-8 godzinach następujących po przyjęciu postaci farmaceutycznej, a potem na stopniowe uwalnianie całości substancji czynnej po następnych 8-20 godzinach następnych, charakteryzująca się tym, że jest pozbawiona kwasu organicznego i występuje w postaci kulek leczniczych składających się z;

A) obojętnego kulistego rdzenia,

B) pierwszej otoczki pokrywającej obojętny kulisty rdzeń,

C) drugiej otoczki pokrywającej pierwszą otoczkę B) i kulisty rdzeń A), przy czym pierwsza otoczka jest na osnowie mieszaniny co najmniej jednego polimeru rozpuszczalnego w wodzie i co najmniej jednego polimeru nierozpuszczalnego w wodzie, zawierającej jednorodnie rozmieszczone podstawowe cząstki substancji czynnej, oraz druga otoczka jest na osnowie co najmniej dwóch polimerów niezależnych od pH, wykazujących różny stopień przepuszczalności wobec środowisk żołądkowego i jelitowego, ewentualnie co najmniej jednego polimeru zależnego od pH, co najmniej jednego plastyfikatora i co najmniej jednego obojętnego wypełniacza jednorodnie rozłożonego w wymienionej otoczce.

Stężenie substancji czynnej jest bardzo wysokie w warstwie otaczającej obojętny nośnik w kształcie kulek, co pozwala na otrzymanie leczniczych kulek o zmniejszonych rozmiarach i tym samym końcowych postaci farmaceutycznych o małych rozmiarach, które są łatwiejsze i przyjemniejsze do przyjmowania przez pacjenta i pozwalają na podawanie dawek większych na jednostkę zażywania leczniczego.

PL 192 950 B1

Według korzystnego trybu realizacji postać farmaceutyczna zgodna z wynalazkiem charakteryzuje się więc tym, że substancja czynna stanowi 20-100% wagowych warstwy powlekającej obojętny nośnik w kształcie kulek, korzystnie 60-90% wagowych, a jeszcze korzystniej 80-90% wagowych.

Polimer rozpuszczalny w wodzie wchodzący w skład warstwy, powlekającej obojętny nośnik w kształcie kulek i zawierającej substancję czynną, jest wybrany z grupy obejmującej zwłaszcza poliwinylopirolidon, hydroksypropylometylocelulozę i ich mieszaniny, a polimer nierozpuszczalny w wodzie jest wybrany z grupy obejmującej zwłaszcza żywice akrylowe i/lub metakrylowe, polimery celulozowe i ich mieszaniny.

Stosunek mas polimeru rozpuszczalnego w wodzie i polimeru nierozpuszczalnego w wodzie wynosi od 0,1 do 0,9, korzystnie od 0,3 do 0,7, bardziej korzystniej od 0,45 do 0,55.

Osnowę drugiej otoczki postaci farmaceutycznej według wynalazku stanowią co najmniej dwa polimery niezależne od pH, wykazujące różny stopień przepuszczalności wobec środowisk żołądkowego i jelitowego, ewentualnie co najmniej jeden polimer zależny od pH, co najmniej jeden plastyfikator i co najmniej jeden obojętny wypełniacz, jednorodnie rozłożony w wymienionej otoczce.

W tej drugiej otoczce stosunek polimeru wykazującego najmniejszą przepuszczalność do polimeru wykazującego największą przepuszczalność wynosi od 97/3 do 80/20.

Należy uwzględniać te proporcje między polimerami o różnym stopniu przepuszczalności. Istotnie, jeśli ilość polimeru o mniejszej przepuszczalności jest większa od 97%, uwalnianie substancji czynnej może być zbyt opóźnione; przeciwnie jeśli ilość polimeru o mniejszej przepuszczalności jest mniejsza od 80%, uwalnianie substancji czynnej jest niewystarczająco opóźnione.

Polimery wchodzące w skład drugiej otoczki są wybrane z grupy obejmującej zwłaszcza żywice akrylowe i/lub metakrylowe, polimery celulozowe i ich mieszaniny.

Obojętny wypełniacz rozłożony równomiernie w drugiej otoczce jest wybrany z grupy obejmującej zwłaszcza talk, bezwodną krzemionkę koloidalną, stearynian magnezu, monostearynian glicerolu i ich mieszaniny.

Plastyfikator wchodzący w skład drugiej otoczki powinien być dopuszczalny farmaceutycznie; jest on wybrany z grupy obejmującej zwłaszcza ftalan etylu, trietylocytrynian, dibutylosebacynian, triacetynę i ich mieszaniny.

Według korzystnej postaci realizacji wynalazku, substancja czynna jest wybrana z grupy obejmującej zwłaszcza cząsteczki aktywne wobec układu sercowo-naczyniowego, a szczególniej Diltiazem i Verapamil, środki przeciwzapalne, środki przeciwalergiczne i przeciwhistaminowe.

Postać farmaceutyczną zgodną z wynalazkiem podaje się w chwili pójścia spać.

Tak więc dostępność substancji czynnej zaczyna się około 4-8 godzin po zażyciu, to znaczy w chwili obudzenia się pacjenta, chwili gdy pewne objawy, przy których wskazuje się na zagrożenie zaburzeniami sercowo-naczyniowymi, są największe.

Uwalnianie postępuje równomiernie w ciągu następnych 6-20 godzin.

Przy następnym podaniu postaci farmaceutycznej wykonywanym kilka godzin po zakończeniu całkowitego uwalniania substancji czynnej, pacjent uzyskuje minimalne terapeutyczne stężenie w plazmie w ciągu całej doby.

Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania postaci farmaceutycznej, obejmujący następujące etapy:

- wprowadzenie obojętnego nośnika do zbiornika reakcyjnego ze złożem fluidalnym,

- rozpylenie cząstek substancji czynnej, zawieszonej w roztworze w rozpuszczalniku organicznym i/lub wodnym co najmniej jednego polimeru rozpuszczalnego w wodzie i co najmniej jednego polimeru nierozpuszczalnego w wodzie, na tym obojętnym nośniku w kształcie kulek,

- rozpylenie zawiesiny otoczki, zawierającej co najmniej jeden obojętny wypełniacz zawieszony w roztworze mieszaniny co najmniej dwóch polimerów o różnej przepuszczalności wobec środowisk żołądkowego i jelitowego, na powleczonych cząstkach otrzymanych w poprzednim etapie,

- ewentualnie wysuszenie tak otrzymanych leczniczych kulek.

Przykłady

W poniższych przykładach stosowano następujące zaróbki farmaceutyczne:

- Eudragit RS 100: żywica poliakrylowo-polimetakrylowa mało przepuszczalna, sprzedawana przez towarzystwo Rohm,

- Eudragit RL 100: żywica poliakrylanowo-polimetakrylanowa przepuszczalna, sprzedawana przez towarzystwo Rohm,

-PVP K 90: poliwinylopirolidon sprzedawany przez towarzystwo BASF,

PL 192 950B1

- Aerosil: żel krzemionkowy sprzedawany przez towarzystwo Degussa,

- Alkohol do użytku farmaceutycznego,

- Talk do użytku farmaceutycznego,

- Ftalan etylu sprzedawany przez towarzystwo Solvay,

- Obojętny nośnik w kształcie kulek utworzony z sacharozy i skrobi sprzedawany przez towarzystwo Werner's,

- Inwitor 900: monostearynian glicerolu sprzedawany przez towarzystwo UHLS,

- Eudragit L100: żywica na osnowie kwasu metakrylowego i metakrylanu metylu sprzedawana przez towarzystwo Rohm.

Przykład 1

Wytwarzanie kulek leczniczych, składników postaci farmaceutycznej według wynalazku, w których substancją czynną jest Diltiazem

Do reaktora ze złożem fluidalnym typu GPCG1 wprowadzono 0,7 kg obojętnego nośnika w kształcie kulek o średnicy 300-400 mm, na którym rozpylono zawiesinę o następującym składzie:

Eudragit RS 100 0,525 kg

PVP K 90 0,525 kg

Diltiazem 7,000 kg

Alkohol do użytku farmaceutycznego 18,760 kg

Następnie rozpylono na tak utworzonych cząstkach zawiesinę otoczki o następującym składzie:

Eudragit RS 100 2,000 kg

Eudragit RL 100 0,100 kg

Ftalan etylu 0,192 kg

Aerosil 0,320 kg

Talk do użytku farmaceutycznego 0,400 kg

Alkohol do użytku farmaceutycznego 10,500 kg

Aceton 4,500 kg

Otrzymane kulki lecznicze w ilości 400-500 wprowadzono do twardych kapsułek żelatynowych o klasycznej budowie.

Próbę uwalniania substancji czynnej in vitro wykonano następująco:

Stosowano konwencjonalny aparat do pomiaru rozpuszczania wyposażony w łopatki; jako środowiska rozpuszczania użyto wody oczyszczonej; warunki użytkowania aparatu do pomiaru rozpuszczania były takie: 900 ml wody oczyszczonej i 100 obrotów/minutę; ilość wprowadzonych kapsułek odpowiada jednostce zażywania leczniczego.

Ilość uwolnionej substancji czynnej (wyrażoną w procentach wagowych) w stosunku do całkowitej ilości substancji czynnej zawartej we wprowadzonych kapsułkach mierzono następująco:

Pobierano próbki roztworu, od 0 do 4 godzin co godzinę, potem od 4 do 16 godzin co dwie godziny. Diltiazem uwalniany do pobieranych roztworów oznaczono przy użyciu aparatu CLHP zaopatrzonego w detektor UV przy 240 nm.

Otrzymane wyniki zebrano w tabeli 1.

T ab e l a 1

Godzina	% rozpuszczenia
0	0
1	0,8
2	2,0
3	3,4
4	5,1
6	11,7
8	40,4
10	88,0
12	99,4
14	100,9

PL 192 950 B1

Przykład 2

Wytworzono kulki lecznicze jak w przykładzie 1 powyżej, stosując jako zawiesinę otoczki, za-

wiesinę o następującym składzie:
Eudragit RS 100 Eudragit RL 100 Ftalan etylu Inwitor 900 Izopropanol Aceton	3,060 kg 0,340 kg 0,340 kg 0,170 kg 14,280 kg 9,520 kg

Tak samo jak w przykładzie 1 zmierzono rozpuszczanie Wyniki zebrano w tabeli 2 poniżej.

	Tabe l a 2
Godzina	% rozpuszczenia
0	0
1	2,8
2	6,4
3	11,6
4	18,4
6	32,3
8	49,1
10	68,7
12	85,3
16	103,6

Przykład 3

wiesinę o następującym składzie:
Eudragit RS 100 Eudragit RL 100 Ftalan etylu Inwitor 900 Izopropanol Aceton	3,612 kg 0,638 kg 0,425 kg 0,213 kg 17,850 kg 11, 900 kg

Tak samo jak w przykładzie 1 zmierzono rozpuszczanie Wyniki zebrano w tabeli 3 poniżej.

PL 192 950B1

Tabel a 3

Godzina	% rozpuszczenia
0	0
1	1,1
2	7,2
3	84,3
4	90
6	92,7
8	94,8
10	94
12	95,1
14	95,1
16	96

P r zyk ł a d 4

Wytwarzanie kulek leczniczych, składników postaci farmaceutycznej według wynalazku, w których substancją czynną jest Verapamil

Wytworzono kulki lecznicze jak w przykładzie 1 powyżej, zastępując Diltiazem jako substancję czynną przez Verapamil i stosując jako zawiesinę otoczki, zawiesinę o następującym składzie:

Eudragit RS 100	1,650 kg
Eudragit RL 100	0,087 kg
Eudragit L 100	0,063 kg
Ftalan etylu	0,165 kg
Aerosil	0,274 kg
Talk	0,343 kg
Alkohol do użytku farmaceutycznego	9,000 kg
Aceton	3,857 kg
Tak samo jak w przykładzie 1 zmierzono rozpuszczanie, przy czym uwolniony Verapamil ozna-

czono za pomocą spektrofotometru UV w 278 nm. Wyniki zebrano w tabeli 4 poniżej. T ab e l a 4

Godzina	% rozpuszczenia
0	0
1	1,9
2	6,1
3	12,3
4	21,2
6	49,6
8	82,1
10	94,7
12	97,4
14	97,8
16	98,6

PL 192 950 B1

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Wielocząstkowa postać farmaceutyczna o uwalnianiu opóźnionym i stopniowym, pozwalająca na uzyskanie rozpoczęcia dostępności substancji czynnej po 4-8 godzinach następujących po przyjęciu wymienionej postaci farmaceutycznej, a potem na stopniowe uwalnianie całości substancji czynnej po następnych 8-20 godzinach, znamienna tym, że jest pozbawiona kwasu organicznego i że występuje w postaci kulek leczniczych składających się z;

A) obojętnego kulistego rdzenia,

B) pierwszej otoczki pokrywającej obojętny kulisty rdzeń,

C) drugiej otoczki pokrywającej pierwszą otoczkę B) i kulisty rdzeń A), przy czym pierwsza otoczka jest na osnowie mieszaniny co najmniej jednego polimeru rozpuszczalnego w wodzie i co najmniej jednego polimeru nierozpuszczalnego w wodzie, zawierającej jednorodnie rozmieszczone podstawowe cząstki substancji czynnej, oraz druga otoczka jest na osnowie co najmniej dwóch polimerów niezależnych od pH, wykazujących różny stopień przepuszczalności wobec środowisk żołądkowego i jelitowego, ewentualnie co najmniej jednego polimeru zależnego od pH, co najmniej jednego plastyfikatora i co najmniej jednego obojętnego wypełniacza jednorodnie rozłożonego w wymienionej otoczce.
2. Postać według zastrz. 1, znamienna tym, że substancja czynna stanowi 20-100% wagowych warstwy powlekającej obojętny nośnik w kształcie kulek, korzystnie 60-90% wagowych, a jeszcze korzystniej 80-90% wagowych.
3. Postać farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że stosunek mas polimeru rozpuszczalnego w wodzie i polimeru nierozpuszczalnego w wodzie wynosi od 0,1 do 0,9, korzystnie od 0,3 do 0,7, a jeszcze korzystniej od 0,45 do 0,55.
4. Postać farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że polimer rozpuszczalny w wodzie jest wybrany z grupy obejmującej zwłaszcza poliwinylopirolidon, hydroksypropylometylocelulozę i ich mieszaniny, a polimer nierozpuszczalny w wodzie jest wybrany z grupy obejmującej zwłaszcza żywice akrylowe i/lub metakrylowe, polimery celulozowe i ich mieszaniny.
5. Postać farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że stosunek polimeru wykazującego najmniejszą przepuszczalność do polimeru wykazującego największą przepuszczalność wynosi od 97/3 do 80/20.
6. Postać farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że polimery wchodzące w skład drugiej otoczki są wybrane z grupy obejmującej zwłaszcza żywice akrylowe i/lub metakrylowe, polimery celulozowe i ich mieszaniny.
7. Postać farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że obojętny wypełniacz rozłożony jednorodnie w drugiej otoczce jest wybrany z grupy obejmującej zwłaszcza talk, bezwodną krzemionkę koloidalną, stearynian magnezu, monostearynian glicerolu i ich mieszaniny.
8. Postać farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że substancja czynna jest wybrana z grupy obejmującej zwłaszcza cząsteczki aktywne wobec układu sercowo-naczyniowego, a szczególniej Diltiazem i Verapamil, środki przeciwzapalne, środki przeciwalergiczne i przeciwhistaminowe.
9. Sposób wytwarzania postaci farmaceutycznej określonej tak jak w zastrz. 1, znamienny tym, że obejmuje następujące etapy;

- wprowadzenie obojętnego nośnika do zbiornika reakcyjnego ze złożem fluidalnym,

- rozpylenie cząstek substancji czynnej, zawieszonej w rozpuszczalniku organicznym i/lub wodnym co najmniej jednego polimeru rozpuszczalnego w wodzie i co najmniej jednego polimeru nierozpuszczalnego w wodzie, na tym obojętnym nośniku w kształcie kulek,

- rozpylenie zawiesiny otoczki, zawierającej co najmniej jeden obojętny wypełniacz zawieszony w roztworze mieszaniny co najmniej dwóch polimerów o różnej przepuszczalności wobec środowisk żołądkowego i jelitowego, na powleczonych cząstkach otrzymanych w poprzednim etapie,

- ewentualnie wysuszenie tak otrzymanych leczniczych kulek.