KR20010052370A - 프로그램화 및 펄스화 방식으로 방출되는 다립형 약학적제제 및 그의 제조방법 - Google Patents
프로그램화 및 펄스화 방식으로 방출되는 다립형 약학적제제 및 그의 제조방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20010052370A KR20010052370A KR1020007013020A KR20007013020A KR20010052370A KR 20010052370 A KR20010052370 A KR 20010052370A KR 1020007013020 A KR1020007013020 A KR 1020007013020A KR 20007013020 A KR20007013020 A KR 20007013020A KR 20010052370 A KR20010052370 A KR 20010052370A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- active ingredient
- polymer
- water
- coating
- pharmaceutical
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 38
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 24
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 22
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 230000035699 permeability Effects 0.000 claims abstract description 10
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000037406 food intake Effects 0.000 claims abstract description 4
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 claims abstract description 4
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 claims description 8
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 claims description 8
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 7
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 claims description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 4
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 claims description 3
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 claims description 2
- 229940000032 cardiovascular system drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 claims description 2
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 claims description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims 1
- 229920003174 cellulose-based polymer Polymers 0.000 claims 1
- 125000005641 methacryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 abstract 1
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920003159 Eudragit® RS 100 Polymers 0.000 description 6
- 229920003155 Eudragit® RL 100 Polymers 0.000 description 5
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003139 Eudragit® L 100 Polymers 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 2
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000239366 Euphausiacea Species 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007925 in vitro drug release testing Methods 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
본 발명은 활성성분의 방출이 지연되고 펄스화되어 약학적 제제의 섭취후 4 내지 8시간 이내에 활성성분이 제공될 수 있으며 그에 이어 8 내지 20시간 사이에 활성성분이 전체적으로 점진적으로 방출되는 다립형 약학적 제제에 관한 것이다. 본 발명은 유기산이 없고, 활성성분의 구성입자가 균일하게 분포되어 있는, 적어도 한가지 수용성 폴리머와 적어도 한가지의 비수용성 폴리머의 혼합물에 기초한 제 1 코팅제를 함유하는 중성의 구형 코어, 전체가 위장과 소장의 매질에 대한 투과성이 서로 다른 적어도 2가지의 pH 비의존성 폴리머에 기초한 제 2 코팅제, 임의로 적어도 한가지의 pH 의존성 폴리머, 적어도 한가지의 가소제 및 상기 코팅제 전체에 균질하게 분포하는 적어도 한가지의 불활성 담체로 이루어진 회전타원체 의약품 형태를 가짐을 특징으로 한다.
Description
수많은 서방형 경구투여 제제가 이용되고 있다. 활성성분의 방출은 치료목적 및 활성성분의 약학적 특성의 함수로서 조절되어야 한다. 따라서, 혈장농도가 항상 일정할 것이 요구되는 것은 아니다. 이와 반대로, 여하한 습관성을 피하고, 활성성분에 기인하는 부작용을 제한하기 위해서는, 밤낮을 포함한 하루종일 중 어느 특정 기간동안 환자의 특정 요구와 대사 리듬에 따라 혈장 농도가 변하는 것이 절대적으로 유리하다. 예컨대, 허혈성 심장질환, 천식 및 관절염과 같은 특정의 만성질환의 경우, 밤동안의 증상이나 깨어있는 동안의 증상을 경감시키기 위해, 소망되는 순간에만 소망되는 치료적 혈장농도가 도달되게 하는 방식으로, 즉, 수면중에 또는 깨어있을 때만 약물을 투여해야 한다.
"An Organic Acid-Induced Sigmoidal Release System for Oral Controlled-Release Preparations", Pharmaceutical Research, Vol. 11, No. 1 (1994)에는, 활성성분이 에스자형 (sigmoidal)으로 방출되는 약제 형태가 개시되어 있다. 그러나, 이 논문에는 활성성분의 에스자형 방출이 약제 형태에 유기산을 첨가할 경우에만 얻어질 수 있다고 지적되어 있다. 그러나, 유기산이 존재하면, 이러한 약제 형태는 장기간 치료시 특히 주요한 결점인 자극효과를 야기시킬 수 있다.
결과적으로, 현재까지 유기산이 없으면서, 환자가 가장 원하는 순간에 활성성분을 고농도로 제공할 수 있는 한편, 하루종일 최소한의 치료적인 혈장농도를 유지시킬 수 있게하는 다립형 약학적 제제는 존재하지 않았다.
본 출원인은 놀랍고도 예기치 않게, 투여하기 쉬우면서 자극효과가 없는 이러한 약학적 제제를 얻을 수 있음을 발견하였다.
본 발명은 경구 투여용의 프로그램 및 펄스화 방식으로 방출되는 다립형 약학적 제제 (multiparticulate pharmaceutical form)에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 약제 형태의 제조방법에 관한 것이기도 하다.
활성성분의 방출이 지연되고 펄스화되며 당해 약학적 제제의 섭취후 4 내지 8시간 이내에 활성성분이 제공될 수 있으며 그에 이어 8 내지 20시간 사이에 활성성분이 전체적으로 점진적으로 방출되게 되는, 본 발명에 따른 다립형 약학적 제제는 유기산이 없다는 것과, 활성성분의 구성입자가 균일하게 분포되어 있는, 적어도 한가지 수용성 폴리머와 적어도 한가지의 비수용성 폴리머의 혼합물에 기초한 제 1 코팅제를 함유하는 중성의 구형 코어, 전체가 위장과 소장의 매질에 대한 투과성이 서로 다른 적어도 2가지의 pH 비의존성 폴리머에 기초한 제 2 코팅제, 임의로 적어도 한가지의 pH 의존성 폴리머, 적어도 한가지의 가소제 및 상기 코팅제 전체에 균질하게 분포하는 적어도 한가지의 불활성 담체로 이루어진 회전타원체 의약품 (medicinal spheroids) 형태를 갖는다는 특징을 갖는다.
활성성분의 농도는 중성의 구형 코어를 감싸는 코팅제에서 매우 높은데 이는 작은 크기의 의약적 회전타원체를 얻는것을 가능케하고 따라서, 환자가 쉽고 간편하게 삼킬 수 있는 적은 크기의 약학적 제제를 가능케함으로써, 투여되는 약물 단위 당 더 높은 투여량을 가능케 해준다.
바람직한 구체예에 따라, 본 발명에 따른 약학적 제제는 활성성분이 중성의 구형 코어를 감싸는 코팅제에 대해 20 내지 100 중량%, 바람직하게는 60 내지 90 중량%, 더욱 바람직하게는 80 내지 90 중량%라는 특징을 갖는다.
중성의 구형 코어를 감싸고 활성성분을 함유하는 본 발명 조성물의 일부인 수용성 폴리머는 특히 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 및 이들의 혼합물 중에서 선택되고 비수용성 폴리머는 특히 아크릴계 수지 및/또는 메타크릴계 수지, 셀룰로스성 폴리머, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된다.
수용성 폴리머와 비수용성 폴리머 사이의 중량비는 0.1 대 0.9, 바람직하게는 0.3 대 0.7, 더욱 바람직하게는 0.45 대 0.55인 것이 좋다.
본 발명의 약학적 제제의 제 2 코팅제는 위장 및 소장 매질에서 서로 다른 투과율을 제공하는 적어도 2가지의 pH 비의존성 폴리머, 임의로 적어도 하나의 pH 의존성 폴리머, 적어도 하나의 가소제 및 적어도 하나의 불활성 담체에 기초한다.
제 2 코팅제에 있어서, 최저의 투과도를 제공하는 폴리머와 최고의 투과도를 제공하는 폴리머의 비율은 97/3 내지 80/20이다.
투과율이 상이한 폴리머들 간의 이러한 비율을 고려해야 한다. 실제로, 낮은 투과도의 폴리머의 비율이 97%를 초과하는 경우, 활성성분의 방출이 지나치게 지연되고; 반대로, 투과도가 낮은 폴리머의 비율이 80% 미만이면, 활성성분의 방출이 충분할 정도로 지연되지 않게된다.
제 2 코팅제의 폴리머는 특히 아크릴계 및/또는 메타크릴계 수지, 셀룰로스계 폴리머 및 이들의 혼합물 중에서 선택된다.
제 2 코팅제 전체에 균질하게 분포하는 불활성 담체는 특히 탈크, 무수 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드, 마그네슘 스테아레이트, 글리세롤의 모노스테아레이트 및 이들의 혼합물 중에서 선택된다.
제 2 코팅제 성분의 일부인 가소제는 약학적으로 허용가능하여야 하며; 특히 에틸프탈레이트, 트리에틸시트레이트, 디부틸세바세이트, 트리아세틴 및 이들의 혼합물 중에서 선택된다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따라, 활성성분은 특히 심장-혈관계에서 활성적인 분자, 보다 특정적으로는 Diltiazem 및 Verapamil, 항염제, 항알레르기제 및 항히스타민제 중에서 선택된다.
본 발명에 따른 약학적 제제는 취침시에 투여된다.
따라서, 활성성분은 섭취 후 약 4 내지 8시간 사이에 제공되기 시작한다. 즉, 환자가 깨어날 무렵, 즉, 심장-혈관질환의 위험증상이 가장 일어나기 쉬운 순간에 제공된다.
그 이후 8 내지 20시간 내내 약물이 규칙적으로 계속 방출된다.
활성성분의 총 방출이 일어난지 수시간 후에 또 다른 약학적 제제를 투여하므로, 환자는 낮과 밤을 통틀어 하루종일 최소한의 치료학적 혈장 농도를 유지할 수 있다는 장점이 있다.
본 발명에 따른 약학적 제제의 제조방법은 다음 단계들로 특징지어진다:
- 유동층 원리에 따라 작동하는 반응용기 내로 중성의 구형 코어를 도입하는 단계,
- 유기용매 및/또는 수성 용매 중 적어도 한가지의 수용성 폴리머와 적어도 한가지의 비수용성 폴리머 용액에 현탁된 활성성분 입자를 상기 중성의 구형 코어에 분무하는 단계,
- 위장과 소장 매질에서의 투과율이 서로 상이한 적어도 두가지의 폴리머 혼합물 용액에 현탁된 적어도 한가지의 불활성 담체를 함유하는 코팅 현탁액을 전 단계에서 얻어진 코팅된 입자에 분무하는 단계,
- 임의로 이렇게 얻어진 회전타원체 의약품을 건조시키는 단계.
다음의 실시예에서, 다음의 약학적 부형제가 사용되었다:
- EUDRAGIT RS 100: ROHM사가 시판하는 투과도가 낮은 폴리아크릴계-폴리메타크릴계 수지,
- EUDRAGIT RL 100: ROHM사가 시판하는, 투과성 폴리아크릴레이트-폴리메타크릴레이트 수지,
- PVP K 90: BASF사가 시판하는 폴리비닐피롤리돈,
- AEROSIL: DEGUSSA사가 시판하는 실리카겔,
- 약학적 용도의 알코올,
- 약학적 용도의 탈크,
- SOLVAY사가 시판하는 에틸 프탈레이트,
- WERNER's사가 시판하는 전분과 사카로스로 구성된 구형의 중성 코어;
- INWITOR 900: UHLS사가 시판하는 글리세롤 모노스테아레이트,
- EUDRAGIT L 100: ROHM사가 시판하는 메틸 메타크릴레이트 및 메타크릴산 기제의 수지.
실시예 1
활성성분이 Diltiazem인 본 발명에 따른 약학적 제제로 구성된 회전타원체 의약품의 제조.
GPCG1형의 유동층 반응용기 내로 직경 300 내지 400μm의 중성의 구형 코어 0.7kg을 도입하고 상기 코어에 다음 조성을 갖는 현탁액을 분무하였다;
EUDRAGIT RS 100 0.525 kg
PVP K 90 0.525 kg
Diltiazem 7.000 kg
약학적 용도의 알코올 18.760 kg
이어서, 이렇게 얻어진 입자상에 다음 조성을 갖는 코팅 현탁액을 분무하였다:
EUDRAGIT RS 100 2.000 kg
EUDRAGIT RL 100 0.100 kg
에틸 프탈레이트 0.192 kg
AEROSIL 0.320 kg
약학적 용도의 탈크 0.400 kg
약학적 용도의 알코올 10.500 kg
아세톤 4.500 kg.
이렇게 얻어진 400 내지 500개의 회전타원체 의약품을 전통적 조성을 갖는 젤라틴 캡슐에 넣었다.
활성성분의 생체외 방출 테스트를 다음과 같이 수행하였다:
팔레트가 구비된 통상적인 용해도계를 이용하였다; 정제된 물을 용해 매질로서 이용하고, 용해도계의 조건은 정제수 900 ml와 100 rpm으로 하였다; 도입된 캡슐의 양은 하나의 치료학적 유닛에 해당한다.
도입된 캡슐 중에 함유된 활성성분 총량 중 방출된 활성성분의 양 (중량 퍼센트로 표시됨)은 다음과 같이 측정하였다:
0 내지 4시간까지는 매시간마다, 4 내지 16시간까지는 매 2시간마다 용액을 채취하였다. 샘플 용액 중 방출된 Diltiazem은 240nm에서 UV 검출기가 장착된 HPLC 장치에 의해 측정한다.
결과를 다음 표 1에 나타내었다.
| 시간 | % 용해도 |
| 0 | 0 |
| 1 | 0.8 |
| 2 | 2.0 |
| 3 | 3.4 |
| 4 | 5.1 |
| 6 | 11.7 |
| 8 | 40.4 |
| 10 | 88.0 |
| 12 | 99.4 |
| 14 | 100.9 |
실시예 2
본 발명에 따른 약학적 제제로 구성되고 그의 활성성분이 Diltiazem인 회전타원체 의약품의 제조
다음의 조성을 갖는 현탁액을 코팅 현탁액으로서 이용하여 실시예 1에 설명된 것과 동일한 방식으로 회전타원체 의약품을 제조하였다:
EUDRAGIT RS 100 3.060 kg
EUDRAGIT RL 100 0.340 kg
에틸 프탈레이트 0.340 kg
Inwitor 900 0.170 kg
이소프로판올 14.28 kg
아세톤 9.52 kg
실시예 1과 동일한 방법으로, 용해도를 측정하였다. 얻어진 결과를 다음 표 2에 나타내었다.
| 시간 | % 용해도 |
| 0 | 0 |
| 1 | 2.8 |
| 2 | 6.4 |
| 3 | 11.0 |
| 4 | 18.4 |
| 6 | 32.3 |
| 8 | 49.1 |
| 10 | 68.7 |
| 12 | 85.3 |
| 16 | 103.6 |
실시예 3
본 발명에 따른 약학적 제제로 구성되고 그의 활성성분이 Diltiazem인 회전타원체 의약품의 제조
다음의 조성을 갖는 현탁액을 코팅 현탁액으로서 이용하여 실시예 1에 설명된 것과 동일한 방식으로 회전타원체 의약품을 제조하였다:
EUDRAGIT RS 100 3.612 kg
EUDRAGIT RL 100 0.638 kg
에틸 프탈레이트 0.425 kg
Inwitor 900 0.213 kg
이소프로판올 17.850 kg
아세톤 11.900 kg
실시예 1과 동일한 방법으로, 용해도를 측정하였다. 얻어진 결과를 다음 표 3에 나타내었다.
| 시간 | % 용해도 |
| 0 | 0 |
| 1 | 1.1 |
| 2 | 7.2 |
| 3 | 84.3 |
| 4 | 90 |
| 6 | 92.7 |
| 8 | 94.8 |
| 10 | 94 |
| 12 | 95.1 |
| 14 | 95.1 |
| 16 | 96 |
실시예 4
본 발명에 따른 약학적 제제로 구성되고 그의 활성성분이 Verapamil인 회전타원체 의약품의 제조
활성성분으로서 Diltiazem 대신 Verapamil을 사용한 것을 제외하고, 다음의 조성을 갖는 현탁액을 코팅 현탁액으로서 이용하여 실시예 1에 설명된 것과 동일한 방식으로 회전타원체 의약품을 제조하였다:
EUDRAGIT RS 100 1.650 kg
EUDRAGIT RL 100 0.87 kg
EUDRAGIT L 100 0.063 kg
에틸 프탈레이트 0.165 kg
AEROSIL 0.274 kg
탈크 0.343 kg
약학적 용도의 알코올 9.000 kg
아세톤 3.857 kg
실시예 1과 동일한 방법으로, 용해도를 측정하고, 방출된 Verapamil은 278 nm에서 UV 분광광도계를 이용하여 측정하였다. 얻어진 결과를 다음 표 4에 나타내었다.
| 시간 | % 용해도 |
| 0 | 0 |
| 1 | 1.9 |
| 2 | 6.1 |
| 3 | 12.3 |
| 4 | 21.2 |
| 6 | 49.6 |
| 8 | 82.1 |
| 10 | 94.7 |
| 12 | 97.4 |
| 14 | 97.8 |
| 16 | 98.6 |
Claims (9)
- 유기산이 없고, 활성성분의 구성입자가 균일하게 분포되어 있는, 적어도 한가지 수용성 폴리머와 적어도 한가지의 비수용성 폴리머의 혼합물에 기초한 제 1 코팅제를 함유하는 중성의 구형 코어, 전체가 위장과 소장의 매질에 대한 투과성이 서로 다른 적어도 2가지의 pH 비의존성 폴리머에 기초한 제 2 코팅제, 임의로 적어도 한가지의 pH 의존성 폴리머, 적어도 한가지의 가소제 및 상기 코팅제 전체에 균질하게 분포하는 적어도 한가지의 불활성 담체로 이루어진 회전타원체 의약품 형태를 가짐을 특징으로 하는, 활성성분의 방출이 지연되고 펄스화되며 약학적 제제의 섭취후 4 내지 8시간 이내에 활성성분이 제공될 수 있으며 그에 이어 8 내지 20시간 사이에 활성성분이 전체적으로 점진적으로 방출되는 다립형 약학적 제제.
- 제 1항에 있어서, 활성성분이 중성의 구형 코어를 감싸는 코팅 중량에 대해 20 내지 100%, 바람직하게는 60 내지 90%, 더욱 바람직하게는 80 내지 90%의 양으로 함유된 것이 특징인 약학적 제제.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 수용성 폴리머와 비수용성 폴리머 사이의 중량 비율이 0.1 대 0.9, 바람직하게는 0.3 대 0.7, 더욱 바람직하게는 0.45 대 0.55인 것이 특징인 약학적 제제.
- 제 1항 내지 3항 중 어느 한 항에 ㅇㅆ어서, 수용성 폴리머가 폴리비닐피롤리돈, 히드록시-프로필메틸 셀룰로스 및 이들의 혼합물 중에서 선택되고 비수용성 폴리머는 아크릴계 수지 및/또는 메타크릴계 수지, 셀룰로스계 폴리머 및 이들의 혼합물 중에서 선택되는 것이 특징인 약학적 제제.
- 제 1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 최저의 투과도를 나타내는 폴리머와 최고의 투과도를 나타내는 폴리머 사이의 비율이 97/3 내지 80/20인 것이 특징인 약학적 제제.
- 제 1항 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서, 제 2 코팅제의 폴리머가 특히 아크릴계 수지 및/또는 메타크릴계 수지, 셀룰로스계 폴리머 및 이들의 혼합물 중에서 선택되는 것이 특징인 약학적 제제.
- 제 1항 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서, 제 2 코팅제 전체에 균일하게 분포되어 있는 불활성 담체가 특히 탈크, 무수 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드, 마그네슘 스테아레이트, 글리세롤의 모노스테아레이트 및 이들의 혼합물 중에서 선택되는 것이 특징인 약학적 제제.
- 제 1항 내지 7항 중 어느 한 항에 있어서, 활성성분이 심장-혈관계에 활성적인 분자, 특히 Diltiazem과 Verapamil, 항염제, 항알레르기제 및 항히스타민제 중에서 선택되는 것이 특징인 약학적 제제.
- 다음 단계로 이루어짐을 특징으로 하는, 제 1항 내지 8항 중 어느 한 항에 따른 약학적 제제의 제조방법:- 유동층 원리에 따라 작동하는 반응용기 내로 중성의 구형 코어를 도입하는 단계,- 유기용매 및/또는 수성 용매 중 적어도 한가지의 수용성 폴리머와 적어도 한가지의 비수용성 폴리머 용액에 현탁된 활성성분 입자를 상기 중성의 구형 코어에 분무하는 단계,- 위장과 소장 매질에서의 투과율이 서로 상이한 적어도 두가지의 폴리머 혼합물 용액에 현탁된 적어도 한가지의 불활성 담체를 함유하는 코팅 현탁액을 전 단계에서 얻어진 코팅된 입자에 분무하는 단계,- 임의로 이렇게 얻어진 회전타원체 의약품을 건조시키는 단계.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9806384A FR2778848B1 (fr) | 1998-05-20 | 1998-05-20 | Forme pharmaceutique multiparticulaire a liberation programmee et pulsee et son procede de preparation |
| FR98/06384 | 1998-05-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20010052370A true KR20010052370A (ko) | 2001-06-25 |
| KR100583065B1 KR100583065B1 (ko) | 2006-06-08 |
Family
ID=9526556
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020007013020A KR100583065B1 (ko) | 1998-05-20 | 1999-05-20 | 프로그램화 및 펄스화 방출식 다립형 의약 제형 및 그의 제조 방법 |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1077687B1 (ko) |
| JP (1) | JP2002515423A (ko) |
| KR (1) | KR100583065B1 (ko) |
| CN (1) | CN1186014C (ko) |
| AT (1) | ATE214598T1 (ko) |
| AU (1) | AU758299B2 (ko) |
| BG (1) | BG64764B1 (ko) |
| BR (1) | BR9910606A (ko) |
| CA (1) | CA2333188C (ko) |
| DE (1) | DE69901062T2 (ko) |
| DK (1) | DK1077687T3 (ko) |
| ES (1) | ES2173739T3 (ko) |
| FR (1) | FR2778848B1 (ko) |
| GE (1) | GEP20022750B (ko) |
| HK (1) | HK1033271A1 (ko) |
| HU (1) | HU224193B1 (ko) |
| IL (1) | IL139774A (ko) |
| MX (1) | MXPA00011364A (ko) |
| NO (1) | NO330501B1 (ko) |
| NZ (1) | NZ508392A (ko) |
| PL (1) | PL192950B1 (ko) |
| PT (1) | PT1077687E (ko) |
| TR (1) | TR200100107T2 (ko) |
| WO (1) | WO1999059557A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA200006768B (ko) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8071128B2 (en) | 1996-06-14 | 2011-12-06 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets |
| US9358214B2 (en) | 2001-10-04 | 2016-06-07 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Timed, sustained release systems for propranolol |
| US8367111B2 (en) | 2002-12-31 | 2013-02-05 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Extended release dosage forms of propranolol hydrochloride |
| CA2529984C (en) | 2003-06-26 | 2012-09-25 | Isa Odidi | Oral multi-functional pharmaceutical capsule preparations of proton pump inhibitors |
| US10624858B2 (en) | 2004-08-23 | 2020-04-21 | Intellipharmaceutics Corp | Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same |
| US8747895B2 (en) | 2004-09-13 | 2014-06-10 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Orally disintegrating tablets of atomoxetine |
| US9884014B2 (en) | 2004-10-12 | 2018-02-06 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Taste-masked pharmaceutical compositions |
| NZ709754A (en) | 2004-10-21 | 2017-02-24 | Adare Pharmaceuticals Inc | Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers |
| AU2013273835B2 (en) * | 2005-05-02 | 2016-07-07 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Timed, pulsatile release systems |
| US9161918B2 (en) * | 2005-05-02 | 2015-10-20 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Timed, pulsatile release systems |
| US10064828B1 (en) | 2005-12-23 | 2018-09-04 | Intellipharmaceutics Corp. | Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems |
| US10960077B2 (en) | 2006-05-12 | 2021-03-30 | Intellipharmaceutics Corp. | Abuse and alcohol resistant drug composition |
| WO2008136016A1 (en) * | 2007-05-08 | 2008-11-13 | Medreich Limited | A stable controlled release oral solid dosage form composition and a process thereof |
| MX2012006240A (es) | 2009-12-02 | 2012-10-03 | Aptalis Pharma Ltd | Microcapsulas de fexofenadina y composiciones que contienen las mismas. |
| FR2999432B1 (fr) | 2012-12-17 | 2014-12-12 | Ethypharm Sa | Comprimes orodispersibles obtenus par compression moulage |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2558396B2 (ja) * | 1990-06-28 | 1996-11-27 | 田辺製薬株式会社 | 放出制御型製剤 |
| US5567441A (en) * | 1995-03-24 | 1996-10-22 | Andrx Pharmaceuticals Inc. | Diltiazem controlled release formulation |
| FR2754710B1 (fr) * | 1996-10-22 | 1998-12-31 | Prographarm Lab | Procede de preparation d'une forme pharmaceutique multiparticulaire a liberation controlee plurisequentielle |
-
1998
- 1998-05-20 FR FR9806384A patent/FR2778848B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-05-20 PT PT99920897T patent/PT1077687E/pt unknown
- 1999-05-20 GE GEAP19995632A patent/GEP20022750B/en unknown
- 1999-05-20 EP EP99920897A patent/EP1077687B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-20 ES ES99920897T patent/ES2173739T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-20 WO PCT/FR1999/001201 patent/WO1999059557A1/fr active IP Right Grant
- 1999-05-20 BR BR9910606-0A patent/BR9910606A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-05-20 JP JP2000549222A patent/JP2002515423A/ja active Pending
- 1999-05-20 HU HU0102027A patent/HU224193B1/hu active IP Right Grant
- 1999-05-20 IL IL13977499A patent/IL139774A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-05-20 MX MXPA00011364A patent/MXPA00011364A/es active IP Right Grant
- 1999-05-20 DE DE69901062T patent/DE69901062T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-20 CN CNB998074322A patent/CN1186014C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-20 TR TR2001/00107T patent/TR200100107T2/xx unknown
- 1999-05-20 KR KR1020007013020A patent/KR100583065B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-05-20 CA CA2333188A patent/CA2333188C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-20 AT AT99920897T patent/ATE214598T1/de active
- 1999-05-20 NZ NZ508392A patent/NZ508392A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-05-20 DK DK99920897T patent/DK1077687T3/da active
- 1999-05-20 PL PL344314A patent/PL192950B1/pl unknown
- 1999-05-20 AU AU38302/99A patent/AU758299B2/en not_active Expired
-
2000
- 2000-11-17 NO NO20005838A patent/NO330501B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-11-17 BG BG104963A patent/BG64764B1/bg unknown
- 2000-11-20 ZA ZA200006768A patent/ZA200006768B/en unknown
-
2001
- 2001-06-11 HK HK01103971A patent/HK1033271A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6039979A (en) | Multiparticulate pharmaceutical form with programmed and pulsed release and process for its preparation | |
| US9814684B2 (en) | Oral pharmaceutical formulation in the form of aqueous suspension for modified release of active principle(s) | |
| EP1094790B1 (en) | Sustained release pharmaceutical preparation comprising phenytoin sodium | |
| EP0818992B1 (en) | Procedure for encapsulating nsaids | |
| EP0524180B1 (en) | Taste masking of ibuprofen by fluid bed coating | |
| US4784858A (en) | Controlled release tablet | |
| RU2442574C2 (ru) | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ pН-ЗАВИСИМОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, МОДИФИКАТОР pН И ЗАМЕДЛЯЮЩИЙ АГЕНТ | |
| AU2005226927B2 (en) | Gastroresistant pharmaceutical dosage form comprising N-(2-(2-phthalimidoethoxy)-acetyl)-L-alanyl-D-glutamic acid (LK-423) | |
| KR100583065B1 (ko) | 프로그램화 및 펄스화 방출식 다립형 의약 제형 및 그의 제조 방법 | |
| NZ517559A (en) | Sustained release pharmaceutical composition containing tramadol saccharinate | |
| JP3017040B2 (ja) | トリメタジジンの経口投与用持続的放出型薬剤組成物 | |
| EP1753410A1 (en) | Multi-layered controlled-release methylphenidate pellet | |
| KR970001656B1 (ko) | 조절흡수 딜티아젬 제제 | |
| WO2006002032A1 (en) | Sustained release neutralized divalproex sodium | |
| JP3645816B2 (ja) | ロラタジン及びプソイドエフェドリンを含有する医薬カプセル組成物 | |
| WO2009014372A2 (en) | Dispersible tablet comprising coated drug-containing particles and method for the preparation thereof | |
| AU627335B2 (en) | Aspirin granules with gastroprotectant coating | |
| JP2528652B2 (ja) | 持効性セフラジン製剤 | |
| KR100858631B1 (ko) | 인다파미드가 함유된 서방형 펠렛 | |
| RU2292877C2 (ru) | Лекарственная ретард-форма, содержащая сахаринат трамадола |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| N231 | Notification of change of applicant | ||
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20130513 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20140512 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20150511 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20180510 Year of fee payment: 13 |
|
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |