KR970001656B1

KR970001656B1 - 조절흡수 딜티아젬 제제

Info

Publication number: KR970001656B1
Application number: KR1019880013539A
Authority: KR
Inventors: 제임스 죠제건 에드워드; 멀리건 씨머스; 유진 파노즈 도날드
Original assignee: 엘란 코포레이션 피엘씨; 엔 라이안
Priority date: 1987-10-16
Filing date: 1988-10-17
Publication date: 1997-02-13
Also published as: EP0320097B1; DK575688D0; AU2377588A; EP0320097A1; AU615221B2; DE3856555T2; KR890006240A; DK575688A; AU7943591A; ES2194832T3; JPH07116044B2; DE3856555D1; EP0856313A1; DK175591B1; PT88776B; AU634660B2; NZ226575A; JPH01132521A; ATE241987T1

Abstract

내용 없음.

Description

조절흡수 딜티아젬 제제

제1도는 실시예 13에서 제조한 딜티아젬 제제(곡선 a)와 EP-A-0 149 920에 따라 제조한 딜티아젬 제제(곡선 b)를 비교하여 나타낸 딜티아젬의 현장농도(ng/ml) 대 투여후 시간(h)의 그래프.

제2도는 실시예 14에서 제조한 딜티아젬 제제(곡선 a)와 EP-A-0 149 920에 따라 제조한 딜티아젬 제제(곡선 b)를 비교하여 나타낸 딜티아젬의 혈장농도(ng/ml) 대 투여후 시간(h)의 그래프.

제3도는 실시예 15에서 제조한 딜티아젬 제제(곡선 a)와 종래 정제(곡선 b)를 비교하여 나타낸 딜티아젬의 혈장농도(ng/ml) 대 투어후 시간(h)의 그래프.

제4도는 실시예 15에 따라 제조되고, 이하에 기재되는 주변 조건하에서 저장되며, 제조후 상이한 시간에서 시험된 일군의 펠렛의 용해도(%) 대 시간(h)의 그래프.

제5도는 실시예 15에 따라 제조되고, 이하에 기재되는 가속조건하에서 저장되며 제조후 상이한 시간에서 시험되는 일군의 펠렛의 용해도(%) 대 시간(h)의 그래프.

제6도는 본 발명자들의 EP-A-0 149 920의 실시예 1에 따라 제조되고, 이하에 기재되는 가속 조건하에서 '저장'되며 제조후 상이한 시간에서 시험되는 일군의 펠렛의 용해도(%) 대 시간(h)의 그래프.

본 발명은 조절적으로 흡수되는(이하 '조절흡수'라 약함) 약리적 제제와, 특히 경구투여용 딜티아젬의 조절흡수 형태에 관한 것이다.

딜티아젬-시스-(+)-3-(아세틸옥시)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2, 3-디히드로-2-(4-메톡시페닐)-1, 5-벤조티아제핀-4-(5H)-온은 칼슘 길항 활성이 있는 벤조티아진 유도체이다. 딜티아젬은 심장근육으로의 칼슘 이온의 유입을 부드럽게 차단해줌으로써 강력한 심장 맥관 효과를 발휘한다. 딜티아젬은 만성 심장병의 증상, 특히, 협심증과 심근증 허혈 및 고혈압 증상을 완화시켜주는 한편 부작용 빈도도 적은 것으로 나타났다. 딜티아젬은 통상적으로 카디젬(Cardizem : Marion Laboratories Inc.)이라는 상표의 정제 형태의(30㎎ 또는 60㎎) 딜티아젬 염산염으로서 투여되어 왔다. 정제형태(30㎎)의 딜티아젬은 또하 헤르베서(Herbesser : Tanabe Seiyaku)라는 상표로도 판매되고 있다. 딜티아젬은 또한 캡슐형태로도 시판되고 있다.

통상적인 딜티아젬 치료법은 1일 4회 30㎎씩 투여하는 것으로 시작된다. 이 투여는 점차 240㎎으로 증가되어 최적 반응이 얻어질때까지 1-2일 간격으로 1일 3-4회로 나누어 주어진다. 딜티아젬은 간에 의해 대대적으로 대사되어 신장에 의해 담즙으로 분비된다. Marion Laboratories Inc.가 발표한 전문적 이용 정보에 따르면, 카디젬은 약 40%가 흡수되는 정맥 투여에 비해, 공지의 정제 제제로부터 약 80%까지 흡수되며, 광범위한 1차 통과 효과(first-pass effect)를 나타내어, 절대적인 생활력(bioavailability)을 부여한다. 카디젬을 30-12㎎ 1회 경구투여하면 투여후 2-3시간이 지나 혈장농도가 최대에 이른다. 검색가능한 혈장농도는 투여후 30-60분이 경과하면 일어나는데 이는 카디젬이 신속히 흡수됨을 가리킨다.

1회 또는 수회의 투여후의 혈장제거 반감기는 약 3-5시간이다. 카디젬의 치료적 혈중농도는 50-200㎎/ml 범위인 것으로 사료된다.

상술한 바와같이, 종래의 딜티아젬 캡슐 및 정제는 1일 3-4회 투여된다. 이러한 잦은 투여는 환자의 순응을 감소시키고 불규칙한 혈중농도를 야기하여 치료적으로 악영향이 일어날 우려가 있다.

McAuley, Bruce J. 및 Schroeder, John S.은 Pharmacotherapy 2 : 121, 1982에 기고한 논문에서 딜티아젬의 피크(peak) 혈장농도는 보통 캡슐의 경우 1시간 안에 일어나며 지속적으로 방출되는 정제(이하 지속방출정제라 약함)의 경우 3-4시간 사이에 일어난다고 하였다. 그러나, 본 출원인들은 딜티아젬의 피크 혈장농도가 투여후 3-4시간 사이에 일어난다는 것은 딜티아젬의 효과적이고도 유효한 1일 2회 투여와는 잘 맞지 않으며, 본 출원인들의 유럽특허출원 EP-A-0 149 920의 조절흡수 딜티아젬 제제의 경우에서 얻어지는 바와같이 피크 혈장농도가 6-9시간 상이에, 바람직하게는 특히, 8-9시간 사이에 일어나는 것이 딜티아젬의 1일 2회 투여의 경우의 안정된 기준을 만족시킨다는 것을 알아냈다. 더욱이, 딜티아젬의 피크 혈장농도가 3-4시간 사이에 일어나는 것은 딜티아젬의 효과적이고도 유효한 1일 1회 투여와도 잘 어울리지 못함을 이해하여야 한다.

본 출원인들의 공동 계류중인 아일랜드공화국 특허출원 제3057/83호에서는 1일 2회 투여를 위한 효과적인 딜티아젬 제제를 기재 및 청구하였다. 이 제제는 명시된 조건하에서 시험할 경우 기존의 제제보다 현저한 장점을 제공하는 생체내 조절흡수 특성뿐 아니라 독특한 용해도에 의해서 구별된다. 그러나, EP-A-0 149 920에 따라 제조한 어떤 체제의 경우, 명세서의 지침대로 상업 규모에 상응하는 생산단위(batch)로 생산될 경우, 보통 필요로 되는 저장기간을 넘겨 저장할 경우에는 이 제제의 생체의 수행이 허락된 한계를 넘어서 저해되는 것으로 나타났다. 이것은 자연발생적인 폴리며 셀락(shellac)을 함유하는 제제의 경우에 특히 더 그러한 것으로 밝혀졌다. 이러한 자연발생적 폴리머는 그 채취원 및 채취시기에 따라 양 및 질이 상당히 다양한 것으로 알려져 있으며 따라서 이러한 것들을 사용할 필요가 없는 대체적인 제제를 생산해낼 필요가 여전히 남아있다.

본 발명의 목적은 12시간 간격에 비해 평균적으로 이보다 더 빈번하지 않게 투여하는데 적합한 조절흡수 딜티아젬 제제를 제공하는데 있다.

본 발명의 다른 목적은 1일 1회 투여에 적합하며 공지의 경구투여용 딜티아젬 제제와 생활적으로 동등한 조절흡수 딜티아젬 제제를 제공하는데 있다.

본 발명의 또다른 목적은 1일 1회 및 2회 투여에 적합하고 공지의 경구투여용 딜티아젬 제제와 생활적으로 동등하며, 보통의 저장기간, 즉 18개월-2년 동안의 저장기간에도 우수한 안정성을 보이면서 오직 합성 폴리며 물질만을 함유하는 조절흡수 딜티아젬 체제를 제공하는데 있다.

본 발명의 또다른 목적은 상기 제제의 생산방법을 개선하는데 있다.

본 발명의 또다른 목적은 하루중 특정 시간에 투여할 경우에 특히 효과적인 조절흡수 딜티아젬 제제를 제공하는데 있다.

따라서, 본 발명은 경구투여용 조절흡수 딜티아젬 펠렛 제제를 제공하는데 이것은 딜티아젬 또는 약리적으로 형요되는 그의 염이 유기산과 결합된 중심부(이때 상기 딜티아젬 성분과 유기산은 50 : 1-1 : 1의 비율로 존재), 및 상기 중심부를 둘러싸며, 필름을 형성하고 비수용성인 합성 폴리머 대량과 필름을 형성하고 수용성인 약리적으로 허용되는 합성 폴리며를 임의로 소량 함유하는 다충막으로 이루어지며, 이때 수용성 폴리며가 존재할 경우, 수용성 폴리머 대 비수용성 폴리머의 비율과 상기 다층막의 층수는 경구투여후 12시간 이상이 경과할 동안 상기 딜티아젬이 조질적으로 흡수되게 하는 속도로 상기 딜티아젬을 펠렛으로부터 방출시키는데 효과적이며, 여기서 상기 펠렛의 용해속도로서 생체외에서 측정되는 상기 속도는 U.S Pharmacopoeia XXI에 따라 pH 7.0의 0.05M KC1중에서 타잎 2 용해기구(노 : paddle)로 측정될 경우 실제로 다음의 용해형태 즉 :

a) 상기 기구내에서 2시간 측정후에 전체 딜티아젬의 35% 미만이 방출되고;

b) 상기 기구내에서 4시간 측정후에 경과했을때 전체 딜티아젬의 60% 미만이 방출되며;

c) 상기 기구내에서 8시간 측정한 이후에야 딜티아젬이 100% 방출되는 용해형태에 상응한다.

본 발명의 1일 1회 제제를 잠자기 전에 투여할 경우에는, 밤중에는 초기 방출속도가 느리고 환자가 깨어 일어나서 활동을 개시하는 아침에는 빠른 속도로 방출되는 제제를 투여하는 것이 바람직함을 이해할 수 있을 것이다.

그러므로, 1일 1회 투여로 유효하며 다음의 생체의 용해속도 유형, 즉 :

a) 상기 기구내에서 2시간 측정후에 전체 딜티아젬의 0-35%가 방출되고;

b) 상기 기구내에서 4시간 측정후에 전체 딜티아젬의 0-45%가 방출되며;

c) 상기 기구내에서 8시간 측정후에 전체 딜티아젬의 10-75%가 방출되고;

d) 상기 기구내에서 13시간 측정후에 전체 딜티아젬의 25-95%가 방출되고;

e) 상기 기구내에서 24시간 측정후에 전체 딜티아젬의 85% 이상이 방출되는 용해속도 유형을 갖는 제제를 투여할 것이 요구된다.

본 발명의 활성 성분은 만성 질병 환자에게 대체로 주어지며 여기서 안정상태 평형은 이러한 처리후 수일 정도가 지나서 도달됨을 이해하여야 한다. 안정상태에 도달한 환자는 1회 복용으로 투여한 후에 일상적으로 관찰되는 동요에 덜 민감하다.

이 분야의 숙련자들은 투여시기와 획득될 바람직한 바이오프로필(bioprofile)에 따라 용해형태가 진술한 범위내의 여러 부분에 해당하는 생산물을 조성할 수 있음을 이해할 것이다. 대개 잠자기 전에 또는 아침에 기상한 후에 투여하는 특히 바람직한 1일 1회 생산물은 다음의 용해유형, 즉 :

b) 상기 기구내에서 4시간 측정후에 전체 딜티아젬의 5-45%가 방출되며;

c) 상기 기구내에서 8시간 측정후에 전체 딜티아젬의 30-75%가 방출되고;

d) 상기 기구내에서 13시간 측정후에 전체 딜티아젬의 60-95%가 방출되고;

e) 상기 기구내에서 24시간 측정후에 전체 딜티아젬의 85% 이상이 방출되는 용해유형을 획득하도록 조성할 수 있다.

1일 1회 투여 약물의 경우에 전술한 투여시기는 1일 2회 제제에도 적용할 수 있다. 이 분야의 숙련자들은 1일 2회 투여 생산물이 바람직한 투여시기에 따라 선택된 범위내에서 조성될 수 있음을 이해할 것이다.

이리하여 본 발명은 1일 2회 투여로 유효하며 생체의 용해속도가 다음의 유형, 즉 ;

a) 상기 기구내에서 2시간 측정후에 전체 딜티아젬의 5-35%가 방출되고;

b) 상기 기구내에서 6시간 측정후에 전체 딜티아젬의 35-85%가 방출되며;

c) 상기 기구내에서 8시간 측정후에 전체 100% 딜티아젬이 방출되는 딜티아젬 펠렛 제제를 추가로 제공한다.

1일 2회 투여로 유효한 특히 바람직한 딜티아젬 제제는 생체의 용해속도가 다음의 유형, 즉 :

b) 상기 기구내에서 6시간 측정후에 전체 딜티아젬의 55-80%가 방출되며;

c) 상기 기구내에서 24시간 측정후에 전체 딜티아젬의 85% 이상이 방출되는 제제이다.

EP-A-0 149 920의 제제가 딜티아젬을 1일 2회 투여하는데에는 매우 적합한 반면 본 출원인들은 본 발명의 경우에 있어서 피크 혈장농도가 10-19시간, 특히 바람직하게는 12-14시간 사이에 일어나는 것이 딜티아젬을 1일 1회 투여하는데 있어서의 인정된 기준을 만족시키는데 필수적임을 발견하였다. 본 발명은 피크 혈장농도에 이르는데 걸리는 이 정도의 시간을 다음에 정의하는 tmax에 의해 달성하였다.

본 발명은 또한 이하에 정의되는 펠렛으로 이루어지는 1일 1회 경구투여용의 조절흡수 딜티아젬 제제를 제공하는데, 상기 제제는 U.S. Pharmacopoeia XXI에 따라 pH 7.0의 0.05M KC1중에서 타잎 2 용해기구(노 : paddle)로 측정했을때 다음의 용해유형, 즉 :

b) 상기 기구내에서 4시간 측정후에 전체 딜티아젬의 10-60%가 방출되며;

c) 상기 기구내에서 8시간 측정후에 전체 딜티아젬의 30-90%가 방출되고;

d) 상기 기구내에서 13시간 측정후에 전체 딜티아젬의 60-100%가 방출되고;

e) 상기 기구내에서 24시간 측정후에 전체 딜티아젬의 85% 이상이 방출되는 용해유형에 실제로 해당되도록 급속히 방출되는 형태의 딜티아젬을 충분량 포함한다.

바람직하게는, 1일 1회 투여 제제가 상기의 급속 방출형태의 딜티아젬 25중량%까지와 함께 다음에 기재되는 펠렛의 혼합물로 이루어지는 것이 좋다.

가장 바람직하게는, 급속 방출형태의 딜티아젬이 상기의 막이 없이 이하에 정의되는 펠렛으로 이루어지는 것이 좋다.

딜티아젬은 약리적으로 허용되는 그이 염의 형태인 것이 바람직하며, 그의 염산염의 형태이면 더욱 바람직하다.

유기산은 다음의 산, 즉; 아디프산, 아스코르브산, 구연산, 푸마르산, 말산, 숙신산 또는 타르타르산중의 1종 이상으로 대표된다. 특히 바람직한 산은 아디프산, 푸마르산 및 숙신산이다. 딜티아젬 성분과 유기산은 바람직하게는 10 : 1에서 2 : 1, 더욱 바람직하게는 6 : 1에서 3 : 1의 비율인 것이 좋다.

중심부 역시 다음의 윤활제, 즉 ; 스테아레이트 나트륨, 스테아레이트 마그네슘, 스테아르산 또는 활석(talc)중의 1종 이상으로 대표되는 윤활제를 임의로 함유한다.

딜티아젬과 윤활제는 1일 1회용 제제의 경우 5 : 1에서 100 : 1의 비율로 존재하는 것이 바람직하다. 바람직한 딜티아젬과 윤활제의 비율은 1일 2회용 제제의 경우 0.5 : 1에서 45 : 1이다.

중심부는 딜티아젬이나 약리적으로 허용되는 그의 염 및 폴리며 물질에 심어져 있는 결합된 유기산으로 이루어진 것이 바람직하다. 딜티아젬 성분과 폴리머 물질은 바람직하게는 1 : 1에서 100 : 1의 비율, 더욱 바람직하게는 5 : 1에서 30 : 1의 비율로 존재하는 것이 좋다. 폴리머 물질은 물에 급속히 용해되거나, 아니면, 딜티아젬과 물에 의해 자유로이 침투될 수 있다. 중심부는

a) 딜티아젬이나 약리적으로 허용되는 그의 염과 아디프산, 아스코르브산, 구연산, 푸마르산, 말산, 숙신산, 타르타르산중에서 선택한 유기산을 함유하는 분말 혼합물 및

b) 약리적으로 허용되는 수용성 합성 폴리머 대량과 약리적으로 허용되는 비수용성 합성 폴리머 소량을 함유하는 폴리머 물질로 이루어지는 것이 바람직하며, 상기 중심부는 상기 분말 혼합물과 상기 폴리머 물질이 번갈아 얹혀진 층으로 되어 있고 상기 폴리머 물질은 상기 분말 혼합물 모두가 상기 중심부내에 피복되도록 하는데 유효한 양으로 존재한다.

여기서 이용되는 수용성 폴리머라는 용어에는 Eudragit RL과 같은 물에 침투성인 폴리머가 포함된다. 마찬가지로, 여기서 이용되는 비수용성 폴리머라는 용어에는 물이 잘 침투할 수 없는 Eudragit RS과 같은 폴리머가 포함된다.

폴리머 물질은 수용성 폴리머 단독 또는 딜티아젬과 물이 자유로이 침투할 수 있는 폴리머로 이루어진 것이 바람직하다. 그렇지 않으면, 중심부의 폴리머 물질은 소량의 비수용성 폴리머 또는 딜티아젬과 물이 잘 침투할 수 없는 폴리머를 포함할 수 있다. 수용성/물이 자유로이 침투할 수 있는 비수용성/잘 침투할 수 없는 폴리머의 비율은 선택한 폴리머를 특정 조합시킴으로 결정할 수 있다. 그러나, 중심부가 수용성 폴리머와 비수용성 폴리머를 포함하는 경우, 수용성 폴리머 대 비수용성 폴리머의 비율은 1 : 1에서 50 : 1, 특히 3 : 1에서 9 : 1이 될 것이다.

수용성 폴리머는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 셀루로스 히드록시프로필메틸 셀룰로스 또는 폴리에틸렌 글리를 또는 그의 혼합물인 것이 적합하다. 특히 바람직한 수용성 폴리머는 폴리비닐 피롤리돈이다.

딜티아젬과 물이 자유로이 침투할 수 있는 적합한 폴리머는 EUDRAGIT RL이라는 상표로 시판되는 폴리머이다

비수용성 폴리머는 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 프로피오네이트(저, 중 또는 고분자량), 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 세룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 트리아세테이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(에틸 메타크릴레이트), 폴리(부틸 메타크릴레이트), 폴리(이소부틸 메타크릴레이트), 및 폴리(헥실 메타크릴레이트), 폴리(이소데실 메타크릴레이트), 폴리(라우릴 메타크릴레이트), 폴리(페닐 메타크릴레이트), 폴리(메틸 아크릴레이트), 폴리(이소프로필 아크릴레이트), 폴리(이소부틸 아크릴레이트), 폴리(옥타데실 아크릴레이트), 폴리(에틸렌), 저밀도 폴리(에틸렌), 고밀도 폴리(에틸렌), 폴리(프로필렌), 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(에틸렌 테레프탈레이트), 폴리(비닐 이소부틸 에테르), 폴리(비닐 아세테이트), 폴리(비닐 클로라이드) 또는 폴리우레탄 또는 이들의 혼합물인 것이 적합하다.

딜티아젬과 물이 침투할 수 없는 적합한 폴리머는 EUDRAGIT RS라는 상표로 시판되는 폴리머 또는 그의 침투성이 pH 의존성이며 EUDRAGIT L, EUDRAGIT S 또는 EUDRAGIT E라는 상표로 시판되는 폴리머이다.

EUDRAGIT 폴리머는 아크릴레이트류 및/또는 메타크릴레이트류에 기초를 둔 폴리머성 락커 물질이다.

EUDRAGIT RL 및 EUDRAGIT RS의 상표로 판매되는 폴리머 물질은 4급 암모늄기 소량과 함께 아크릴산과 메타크릴산 에스테르의 코폴리머(공중합체)로 이루어진 아크릴 수지로서 Messrs. Rohm Pharma GmbH(1985)의 EUDRAGIT 소개책자에 기재되어 있는데 여기에는 이 제품들의 물리화학적 데이타가 수록되어 있다. 암모늄기는 임의로서 존재하며 락커막에 침투성을 부영한다. EUDRAGIT RL과 RS는 각각 pH에 의존하지 않고 잘 침투되거나(RL) 잘 침투되지 않는다(RS).

EUDRAGIT L은 메타크릴산 및 메타크릴산 메틸에스테르로부터 합성된 음이온성 폴리머이다. 이것은 산과 순수한 물에는 녹지 않는다. 이것은 중성이나 약알칼리 분위기에서는 알칼리와 염을 형성하여 용해된다. EUDRAGIT L의 침투성은 pH 의존성이다. pH가 5.0을 넘으면 이 폴리머의 침투성은 증가한다. EUDRAGIT L은 Messrs. Rohm Pharma GmbH의 EUDRAGIT L 소개책자에 기재되어 있으며 여기에 이 제품의 물리화학적 데이타가 수록되어 있다.

중심부는 50-200층의 중심부 형성 물질로 이루어진 것이 적합하며 per se로 알려진 방식으로 만들어진다.

틸티아젬, 유기산 및 폴리머 물질의 다층 배열은 통상적인 피복팬(coating pan)에서 중심의 불활성 중심부에 세워지는 것이 바람직하다. 중심부는 1일 2회용 제제의 경우 평균 직경이 0.4-0.8㎜, 특히 0.5-0.6㎜이고 1일 1회용 제제의 경우에는 0.6-0.71㎜인 당/전분의 씨드(seed) 또는 non-pareil 비이드로 이루어진 것이 적합하다. 다른 한편, 딜티아젬, 유기산 및 폴리머 물질은 앞서 정의한 자동 피복시스템, 예컨데 CF 과립기(granulator)로 중심의 불활성 중심부상에 만들어질 수 있다.

중심부는 또한 상기 명시한 것들에 더해 분산제, 활주제 및/또는 계면활성제 등과 같은 성분을 추가로 포함할 수 있다.

일티아젬, 유기산 및 임의의 다른 성분들은 혼합되어 균일한 분말을 형성한다. 혼합물을 제분기를 이용하여 적절한 메쉬스크린을 통과시킨다. 종래의 피복팬에서 피복시키는 경우, 피복용액/폴리머 물질의 현탁액 및 분말의 교대층을 중심의 불활성 중심부에 적용시켜 다층의 활성 중심부 배열로 만든다.

자동 피복시스템의 경우, 피복용액/폴리머 물질의 현탁액 및 분말을 종래의 방식으로 동시에 적용시킨다. 피복용액/폴리머 물질의 현탁액은 적합한 용매나 용매들의 혼합물에 용해/현탁된 1종 이상의 폴리머로 이루어진다. 피복용액/현탁액 중의 폴리머 물질의 농도는 최종 용액/현탁액의 점도로 결정한다. 균일 분말에 대해 불활성 중심부 10-40부가 이용되는 것이 바람직하다. 폴리머 용액/현탁액에 가소제를 첨가하는 것은 제제에 따라 폴리머의 탄성 및 또한 안정성을 증진시키고 연장된 저장기간을 통해 폴리머 침투성의 변화를 방지하는데 필요할 수 있다. 이러한 변화는 약물 방출 속도에 영향을 끼칠 수 있다. 적합한 가소제로는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 트리아세틴, 디메틸 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 프탈레이트, 디부틸 세바세이트, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 트리에틸 아세틸 시트레이트, 카스터유 및 여러 백분율의 아세틸화 모노글리세리드류를 들 수 있다.

바람직한 피복물질에는 적합한 유기/수성 담체 매질중에서 중심의 불활성 중심부와 혼합되는 분말에 적용되어 이용되는 폴리머 용액/현탁액이 포함된다.

상술한 바와같이, 중심부를 둘러싸는 필름형성 폴리머 또는 폴리머의 혼합물의 막은 대량의 비수용성 폴리머와 임의의 수용성 폴리머 소량을 가지며, 비숭용성 폴리머 대 수용성 폴리머(존재할 경우)의 비율은 선택된 폴리머의 내재적인 용해도 특성에 의해 결정된다. 또한 이 막은 딜티아젬과 물에 의해 잘 침투되지 않는 폴리머 일부분과 딜티아젬과 물에 의해 자유로이 침투되는 폴리머 일부분으로도 이루어지고, 잘 침투되지 않는 폴리머 대 자유로이 침투되는 폴리머의 비율은 각각의 폴리머의 내재적인 침투성에 의해 결정된다. 수용성 폴리머 및 비수용성 폴리머에는 상술한 폴리머들이 포함된다.

딜티아젬과 물에 의해 거의 침투되지 않는 폴리머와 딜티아젬과 물에 의해 자유로이 침투되는 폴리머의 적합한 조합은 EUDRAGIT RS와 EUDRAGIT RL이 1 : 1에서 50 : 1, 특히 2 : 1에서 10 : 1의 비율로 있는 것이다. 이 막은 또한 수용성/비수용성 폴리머들 및 딜티아젬과 물에 의해 자유로이 침투되는/거의 침투되지 않는 폴리머들의 조합을 포함할 수 있다.

이 막은 또한 수용성, 자유 침투성, 비수용성, 거의 침투되지 않는 폴리머들로서 그의 침투성/용해도가 pH에 의해 영향을 받는 폴리머들의 혼합물로 이루어질 수 있다.

이 막에 특히 적합한 폴리머에는 다음의 폴리비닐피롤리돈, 에틸셀룰로스, Eudragit RL, Eudragit L, Eudragit E, Eudragit S, 셀룰로스 아세테이트 및 폴리비닐 알코올이 포함된다. 시판되는 즉석(ready-made) 폴리머 용액/현탁액도 특히 바람직하다. 이러한 즉석 용액/현탁액은 전술한 바와같이 폴리머 필름을 개선시키는 가소제를 임의로 함유할 수 있다. 가소제가 함유되거나 함유되지 않은 폴리머 물질의 즉석 용액/현탁액의 예로는 Eudragit RL 30D, Eudragit L 30D, Eudragit E 12.5, Eudragit RL 12.5 P, Eudragit RS 12.5(Eudragit은 Rohm and Hass의 상표로서 그의 기술 소개책자에는 제품간의 차이가 설명되어 있다), Aquacoat(FMC Corporation의 상표) 및 Sure-lease(Colorcon Inc.의 상표)를 들 수 있다.

이 막은 폴리머 용액이나 현탁액의 다수의 피복막을 이하에 기재한 중심부에 적용시켜 만들어질 수 있다. 막 용액이나 현탁액은 임의로 윤활제의 존재하에서 각각 적합한 수성 또는 유기용매, 또는 용매 혼합물에 용해 또는 현탁된 폴리머(들)을 함유한다. 적합한 윤활제로는 활석, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘 및 스테아르산 나트륨을 들 수 있다. 특히 바람직한 윤활제는 활석이다. 막, 폴리머 또는 폴리머 혼합물은 임의로 가소제를 포함할 수 있는데, 그 기능과 선택은 전술한 바와같다.

바람직하게는 용액 또는 현탁액의 피복막의 수는 20-600 사이인 것이 좋다. 달성되는 용해속도는 피복막의 숫자가 증가함에 따라 비례적으로 느려진다.

막 용액이나 현탁액은 지침된 바와같이 재래의 피복팬에서 활성 중심부에 적용될 수도 있고, 다르게는, 예컨대 FREUND CF 과립기, GLATT 유동화 베드 가공기, AEROMATIC, 변형 ACCELA-COTA와 같은 자동화 시스템 또는 기타 적합한 비이드 피복장치(FREUND, GLATT, AEROMATIC 및 ACCELA-COTA는 모두 상표명임)를 이용하여 적용시킬 수도 있다.

활성 중심부 ㎏당 피복당 막 용액/현탁액 2-25㎖를 적용시키는 것이 바람직하다. 자동화 시스템에서 활성 중심부에 적용되는 막 용액/현탁액의 전체량은 막 용액/현탁액이 연속적으로 적용되는 것을 제외하고는 재래의 피복판에 적용되는 양과 동일하다.

바람직하게는, 피복팬이 사용될 경우 모든 피복이 적용될때까지 각 건조단계 사이에 20-30개의 피복비율로 적용되는 것이 좋다. 적용시키는 사이에 펠렛은 50-60℃, 가장 적합하게는 55℃에서 12시간을 초과하여 건조시킨다.

자동화 시스템에서는 20-30 피복/하루의 적용과 같은 비율로 막을 적용시키는 것이 바람직하다. 이러한 양으로 막 용액/현탁액을 각각 적용시킨 후, 펠렛을 피복팬에서 피복시킬 때 명시한 기간만큼 그 온도에서 건조시킨다.

자동화 시스템에서는 막 용액/현탁액의 적용 비율은 0.5-10g/중심부 ㎏/분인 것이 바람직하다. 활석과 같은 윤활제의 적용 비율도 0.5-10g/중심부 ㎏/분인 것이 적당하다.

펠렛은 단단하거나 연한 젤라틴 캡슐로 충전시킨다. 이 펠렛은 AVICEL이라는 상표로 시판되는 미세결정 셀룰로스나 고도로 변형된 덱스트린의 공-결정화 분말(3중량%) 및 DI-PAC이라는 상표로 판매되는 수크로스와 같이 정제화(tabletting)에 흔히 이용되는 결합체 및/또는 경화제를 이용하여 펠렛의 특이 용해 속도를 유지하면서 정제로 압착시킬 수도 있다.

심장 맥관 질환을 처치하는데 있어서 최대의 치료효과를 얻기 위해서는 뒤얽힌 내혈압 조절 시스템의 1가지 이상의 벡터를 표적으로 삼는 것이 이롭고도 바람직하다. 예컨대, 칼슘 이온의 유입을 차단하는데 덧붙여서, 소동맥의 혈관 수축을 증진시킴으로써 혈압 및 나트륨 보유를 증가시키는 활성이 있는 것으로 알려진 안지오텐신 전환 효소(ACE : angiotensin converting enzyme)를 저해할 것이 요구된다. 이 목적과 관련하여, 본 발명은 1일 1회나 2회 투여될 경우 24시간이 경과한 후 조절적으로 방출되는 부수적이고 결합된 투여에 적합한 경구투여 형태의 딜티아젬의 약리적 제제와 ACE-저해제와도 관계된다.

결합 용도를 위하여는, 여기에 정의된 ACE-저해제나 약리적으로 허용되는 그의 염 및 딜티아젬이나 약리적으로 허용되는 그의 염을 1회 투여형태에 함유시켜 1일 1회 또는 1일 2회 투여의 어느 경우에도 요구되는 혈장 프로필을 얻는다.

ACE-저해제는 순수한 활성 성분으로서 또는 상기 딜티아젬 활성 중심부에서 논의된 것과 실질적으로 동일한 방식으로 제조된 활성 중심부로서 지속방출 딜티아젬 제제와 결합시킬 수 있다. 딜티아젬과 ACE-저해제는 모두 동일한 활성 중심부내에 조성될 수 있다.

부수적인 용도를 위해서는, 여기에 정의된 ACE-저해제나 약리적으로 허용되는 그의 염 및 딜티아젬이나 약리적으로 허용되는 그의 염을 분산된 투여형태에 함유시켜 2 활성 성분의 1일 1회 또는 1일 2회 투여의 어느 경우에도 요구되는 혈장 프로필을 얻는다.

1일 1회용 제제의 경우에서는 ACE-저해제는 보통의 1일 복용량으로서 주어지는 양을 초과하여 주어지지 않는다. 1일 2회용 제제에는 ACE-저해제가 보통의 1일 복용량의 절반량 함유된다. 보통, 딜티아젬 대 ACE-저해제의 비율은 50 : 1에서 1 : 5 사이, 바람직하게는 20 : 1에서 1 : 1인 것이 좋다.

그러나, 이 분야의 숙련가이면 알 수 잇는 바와같이, 이 두 약물은 모두 심장 맥관계에 대한 효과를 발휘하나 그 작용경로는 사뭇 다른 것이다. 예컨대, 고혈압을 조절하는 경우, 각 약물을 단독으로 이용될때의 양보다 적은 1일 복용량으로 배합하여 이용할 수 있다.

적합한 ACE-저해제로는 캡토프릴, 포세노프릴, 에날라프릴, 라미프릴, 조페노프릴, 퀴나프릴, 실라자프릴, 스피라스릴, 리시노프릴, 델라프릴, 피발로프릴, 펜티아프릴, 인돌라프릴, 알라세프릴, 티아파밀(N-(3, 4-디메톡시페네틸)-3-[2-(3, 4-디메톡시페닐)-1, 3-디티안-2-일]-N-메틸프로필아민 1, 1, 3, 3-테트라옥사이드), 펜토프릴, 렌티아프릴, 및 페린도프릴을 들 수 있다.

바람직한 ACE-저해제로는 캡토프릴과 에날라프릴을 들 수 있다.

본 발명의 추가적인 측면에 따라 그의 치료적 유효량을 투여한 후 24시간 동안 고혈압 및 염증(안기나) 증상 조절용 약제를 제조하는데 있어서의 딜티아젬 또는 약리적으로 허용되는 그의 염의 용도가 추가로 제공된다.

더욱이, 본 발명에 따라 상술한 바와같이 규정된 ACE-저해제의 1회 치료적 유효 복용량을 딜티아젬이나 약리적으로 허용되는 그의 염과 결합적으로 또는 부수적으로 1일 1회 투여할 수 있다.

다음의 실시예를 들어 본 발명을 이하에 더욱 자세히 설명한다.

[실시예 1]

딜티아젬 염산염(40㎏), 푸마르산(10㎏) 및 활석(4㎏)을 혼합하고 적당한 메쉬 스크린을 통해 분쇄하여 균일한 분말을 얻었다.

이 분말을 FREUND CF 과립기 및 에탄옥중의 9% 폴리비닐피롤리돈 피복용액을 이용하여 전분/당 씨드(0.6-0.71㎜ 직경)에 적용시켰다.

다음,

아세톤/이소프로판올(40 : 60)중의 12.5% EUDRAGIT RS 40중량부

아세톤/이소프로판올(40 : 60)중의 12.5% EUDRAGIT RL 10중량부

이소프로판올 50중량부

로 구성된 용액에 막을 분무시킴으로써 활성 중심부에 적용시키는 한편, 동시에, 그러나 별개로 재래식 방법으로 활석(100중량부)에 더스팅(dusting)처리했다. 막 용액 대 활석의 비율은 1 : 0.62, 즉, 막 용액 1g당 활석 0.62g을 적용시켰다. 충분한 양의 막 용액과 활석을 활성 중심부 50㎏에 적용시켜 다음의 용해프로필을 얻었다.

마무리된 펠렛을 건조시켜 용해시험을 행하기 전에 모든 용매를 증발시켰다. 펠렛의 용해속도는 pH 7.0, 100r.p.m의 0.05M KC1중에서 U.S. Pharmacopoeia XXI 노방법에 의해 검사하였다.

딜티아젬 염산염은 237㎚에서 자외선 분광광도계를 이용하여 정량적으로 측정하였다. 용해속도는 다음과 같았다. :

[실시예 2]

다음의 용해프로필이 얻어질때까지 막형성 현탁액을 계속 적용시킨 것을 제외하고는 실시예 1을 반복 수행하였다. 이렇게 얻은 펠렛의 용해속도를 실시에 1의 방법에 따라 측정하자 다음과 같이 나타났다.

[실시예 3]

딜티아젬 염산염(40㎏), 푸마르산(10㎏) 및 활석(4㎏)을 혼합하고 No. 50메쉬 스크린을 통해 분쇄하여 균일한 분말을 얻었다.

이 분말을 에탄올중의 9% 폴리비닐피롤리돈 피복용액을 이용하여 과립기를 사용하여 전분/당 씨드(0.6-0.71㎜ 직경)(10㎏)에 적용시켰다.

다음, 막을

아세톤/이소프로판올(40 : 60)중의 12.5% EUDRAGIT RS 41중량부

아세톤/이소프로판올중의 12.5% EUDRAGIT RL 10중량부

이소프로판올 40중량부

로 이루어진 용액을 분무시킴으로써 활성 중심부에 적용시키고 동시에, 그러나 개별적으로 활석(100중량부)에 종래의 방식으로 더스팅하였다. 막 용액 대 활석의 비율은 1 : 062, 즉 막 용액 1g당 활석 0.62g을 적용시켰다. 충분량의 막 용액(용매포함)과 활석을 활성 중심부 50㎏에 적용시켜 다음과 같은 펠렛의 용해속도를 얻었다(실시예 1에 기재된 방법으로 측정) :

이렇게 제조한 일정량(활성 성분의 85중량%)의 지속 방출 펠렛(sustained release pellete)을 활성 중심부에 상응하는 일정량(활성 성분의 15중량%)의 즉석 방출 펠렛(immediate release pellets)과 막 없이 결합시켰다. 이렇게 제조한 혼합물의 용해속도를 측정하자 다음과 같았다 :

[실시예 4]

충분량의 막 용액(용매포함)과 스테아르산 마그네슘을 활성 중심부 50㎏에 적용시킨 것을 제외하고는 실시예 3을 반복 수행하여 다음과 같은 펠렛의 용해속도(실시예 1의 방법으로 측정)를 얻었다.

이렇게 제조한 펠렛 일정량(85중량%)을 자신의 모든 딜티아젬 염산염을 약 30분안에 방출시키는 활성 중심부 일정량(15중량%)과 결합시켰으며 이렇게 얻은 혼합물의 용해속드를 실시예 1의 방법으로 측정하자 다음과 같았다 :

[실시예 5]

딜티아젬 염산염(1.0㎏), 아디프산(0.5㎏) 및 활석(0.100㎏)을 혼합하고 No. 50메쉬 스크린을 통해 분쇄하여 균일한 분말을 얻었다.

분말을 다음의

이소프로판올중의 10% 폴리비닐피롤리돈 80중량부

이소프로판올중의 5% 에틸셀룰로스 20중량부

피복용액을 이용하여 표준 피복팬에서 전분/당 씨드(0.6-0.71㎜ 직경)(0.5㎏)에 적용시켰다.

씨드를 측정 용량의 피복용액으로 피복한 다음 측정 중량의 분말 믹스상에 더스팅하였다. 피복된 씨드를 건조시켜 모든 분말이 적용될때까지 피복단계를 반복하였다. 다음 활성 중심부를 정의하는 피복된 씨드를 하루밤 건조시켜 모든 용매 흔적을 제거하였다.

제조된 펠렛의 활성 중심부를

이소프로판올중의 5% 에틸셀루로스 90중량부

이소프로판올중의 5% 폴리비닐피롤리돈 10중량부

로 이루어진 막 용액으로 둘러쌌다.

막 용액의 각 피복은 피복된 씨드 ㎏당 5㎖ 용액으로 이루어졌다. 각각의 피복을 적용시킨 후 펠렛을 피복팬에서 공기건조시켰다.

다음 마무리된 펠렛에 대해 용해시험을 수행하였다. 용해시험에 앞서 펠렛을 건조시켜 모든 용매를 증발시켰다.

펠렛의 용해속도를 실시예 1의 방법에 따라 U.S. Pharmacopoeia XXI(노법)에 의해 시험하였다. 용해속도는 다음과 같았다 :

[실시예 6]

다음의 피복용액

이소프로판올중의 7.5% 셀룰로스 아세테이트 20용량부

이소프로판올중의 7.5% 폴리비닐피롤리돈 80용량부

를 사용한 것을 제외하고는 실시예 5를 반복 수행하였다. 사용한 막 현탁액은 다음과 같았다 :

이소프로판올중의 7.5% 폴리비닐피롤리돈 10용량부

이소프로판올중의 7.5% 셀룰로스 아세테이트 90용량부

이소프로판올 100용량부

활석 100중량부

실시예 1의 방법에 따라 측정한 용해속도는 다음과 같았다.

[실시예 7]

0.75㎏ 전분/당 씨드(0.05-0.6㎜)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 6을 반복 수행하였다.

피복용액은

아세톤/이소프로판올(40 : 60)중의 5% EUDRAGIT RL 80중량부

아세톤/이소프로판올(40 : 60)중의 5% EUDRAGIT RS 20중량부

로 이루어졌다.

막 현탁액은

아세톤/이소프로판올(40 : 60)중의 5% EUDRAGIT RL 20중량부

아세톤/이소프로판올(40 : 60)중의 5% EUDRAGIT RS 40중량부

아세톤/이소프로판올(40 : 60)중의 5% EUDRAGIT L 40중량부

활석 100중량부

로 이루어졌다.

막 현탁액을 적용시키고 실시예 5에서처럼 생성물을 건조시켰다.

용해속도는 다음과 같았다 :

[실시예 8]

딜티아젬 염산염(3.067㎏)을 실시예 3에서 제조한 일정량(39.932kg)의 지속 방출 펠렛과 함께 Avicel pH 101(5.0㎏), 교차 결합된 폴리비닐피롤리돈(1.75㎏) 및 스테아르산 마그네슘(0.25㎏)과 혼합하였다.

얻어진 혼합물을 딜티아젬 240㎎이 염산염으로서 함유된 정제를 얻기 위해 정제로 만들었다.

정체의 용해속도는 실시예 1에 따라 U.S. Pharmacopoeia XXI의 방법(노법)에 의해 시험하였다.

용해속도는 다음과 같았다 :

[실시예 9]

딜티아젬 염산염(3.0㎏), 숙신산(0.35㎏) 및 활석(0.3㎏)을 혼합하고 No. 100메쉬 스크린을 통해 분쇄하여 균일한 분말을 얻었다.

이 분말을 이소프로판올중의 9% 폴리비닐피롤리돈 피복용액을 이용하여 표준 피복팬에서 전분/당 씨드(0.6-0.71㎜ 직경)(0.75㎏)에 적용시켰다.

이 씨드를 측정 용량의 피복용액으로 피복시킨 후 측정 중량의 분말 믹스에 더스팅하였다. 피복된 씨드를 건조시키고 분말이 모두 적용될때까지 피복단계를 반복하였다. 다음 펠렛의 활성 중심부를 정의하는 피복된 씨드를 밤새 건조시켜 모든 용매 흔적을 제거하였다.

다음 제조된 펠렛의 활성 중심부를

아세톤/이소프로판올(40 : 60)중의 12.5% EUDRAGIT RS 53.33중량부

아세톤/이소프로판올(40 : 60)중의 12.5% EUDRAGIT RL 13.33중량부

활석 33.33중량부

로 이루어진 현탁액의 연속 피복으로 적용시켜 막으로 감쌌다.

각 피복이 적용된 후 펠렛을 피복팬에서 공기건조시켰다. 다음 마무리된 펠렛에 대해 용해시험을 하였다. 용해시험에 앞서, 펠렛을 건조시켜 모든 용매를 증발시켰다. 다음의 용해프로필이 얻어질때까지 막형성 현탁액의 적용과 건조를 계속하였다.

펠렛의 용해속도는 100r.p.m으로 pH 7.0의 0.05M KCl에서 U.S. Pharmacopoeia XXi(노법)으로 시험하였다

237㎜에서 자외선 분광광도계를 이용하여 딜티아젬 염산염을 정량적으로 측정하였다. 용해속도는 다음과 같았다 :

[실시예 10]

실시예 9의 제조법을 이용하여 다음의 용해프로필을 갖는 펠렛을 제조하였다.

필요하다면, 실시예 9에서 제조한 펠렛과 활성 중심부 일정 비율(5-20중량%)을 혼합하여 실시예 10에서 주어진 것과 동일한 용해프로필을 얻을 수 있다.

[실시예 11]

딜티아젬 염산염 2.0㎏, 푸마르산 0.5㎏, 및 활석 0.2kg을 이용한 것을 제외하고는 충분량의 막 용액과 활석을 실시예 1이 공정에서와 같이 적용시켜 다음의 용해프로필을 얻었다.

[실시예 12]

충분량의 막 용액과 활석을 적용시킨 것을 제외하고는 실시예 11을 반복 수행하여 다음의 용해프로필을 얻었다.

[실시예 13]

딜티아젬 염산염(10.0㎏), 푸마르산(2.5㎏) 및 활석(1.0㎏)을 혼합하고 No.50메쉬 그크린을 통해 분쇄하여 균일한 분말을 얻었다.

분말을 다음의 피복용액

이소프로판올중의 10% 폴리비닐피롤리돈 75중량부

메탄올/메틸렌클로라이드(50/50)중의 5% 에틸셀룰로스 20중량부

아세톤중의 5% 폴리비닐클로라이드 4.5중량부

디부틸 프탈레이트 0.1중량부

을 이용하여 표준 피복팬에서 전분/당 씨드(0.6-0.71㎜)(5.0㎏)에 적용시켰다.

씨드를 측정 용량의 피복용액으로 피복시킨 다음 측정 중량의 분말 믹스에 더스팅하였다. 피복된 씨드를 건조시켜 모든 분말이 적용될때까지 피복단계를 반복하였다. 다음 피복된 씨드를 45℃에서 밤새 건조시켰다.

다음에는 제조된 펠렛의 활성 중심부를 정의하는 피복된 씨드를

아세톤/이소프로판올중의 5% Eudragit RS 80중량부

아세톤/이소프로판올중의 5% Eudragit RL 15중량부

아세톤중의 5% 폴리비닐클로라이드 5중량부

활석 99중량부

디부틸 프탈레이트 1중량부

로 이루어진 외막으로 감쌌다.

피복된 씨드 ㎏당 5ml에 상당하는 용량을 표준 피복팬에서 씨드에 적용시켰다. 각 피복이 적용된 후 펠렛을 피복팬에서 공기 건조시켰다.

규칙적인 간격으로 펠렛을 오븐에 위치시킨다음 12시간을 초과하여 건조시켰다.

다음 펠렛을 피복팬으로 복귀시키고 피복공정을 수행한 후 용매를 제거하기 위해 계속 건조시켰다.

다음 마무리된 펠렛에 대한 용해시험을 수행하였다. 펠렛의 용해속도를 pH 7.0으로 조절한 0.5M KC1중에서 U.S. Pharmacopoeia XXI범(노법)으로 측정하자 다음과 같이 나타났다.

[실시예 14]

전분/당 씨드(0.5-0.6㎜)을 이용한 것을 제외하고는 실시예 13을 반복 수행하였다.

피복용액은 다음과 같았다 :

이소프로판올중의 17.5% 폴리비닐피롤리돈 90중량부

메틸렌 클로라이드중의 10.0% 셀룰로스 아세테이트 10중량부

사용된 막 현탁액은 다음과 같았다.

아세톤/이소프로판올중의 12.5% Eudragit RS 90중량부

아세톤/이소프로판올중의 12.5% Eudragit RL 10중량부

활석 100중량부

이소프로판올 100중량부

실시예 13에서와 같이 일정한 간격으로 펠렛을 오븐에 위치시키고 55℃에서 12시간을 초과하여 건조시켜 용매를 제거하였다. 용해속도를 U.S. Pharmacopoeia XXI(노법)에 따라 시험하였다. 결과는 다음과 같았다 :

[실시예 15]

딜티아젬 염산염(40㎏), 푸마르산(10㎏) 및 활석(4.0㎏)을 혼합하고 No.50 메쉬 스크린을 통해 분쇄하여 균일한 분말을 얻었다.

이렇게 얻은 분말을 이소프로판올중의 9.0% 폴리비닐피롤리돈 피복용액을 이용하여 FREUND CF 과립기에서, 전분/당 씨드(20㎏ : 직경 0.5-0.6㎜)에 적용시켰다.

씨드를 측정 용량의 피복용액으로 피복시킨다음 측정 중량의 분말 믹스상에 분무하였다. 피복된 씨드를 건조시키고 분말이 모두 적용될때까지 피복단계 반복하였다. 다음 피복된 씨드를 55℃에 서 밤새 건조시켜 용매를 제거하였다.

다음 제조된 펠렛의 활성 중심부를 정의하는 피복된 씨드를 외막으로 감쌌다. 사용된 막 현탁액은 다음과 같았다 :

아세톤/이소프로판올중의 12.5% Eudragit RS 80중량부

아세톤/이소프로판올중의 12.5% Eudragit RL 20중량부

활석 100중량부

이소프로판올 100중량부

다음 씨드를 막 현탁액과 함께 CF과립기에서 피복한 다음 55℃에서 16시간 일정한 간격으로 건조시켜 용매를 제거하였다.

다음, 마무리된 펠렛에 대해 용해시험을 행하였다. 펠렛의 용해속도는 pH 7.0으로 조정한 0.05M KC1에서 U.S. Pharmacopoeia XXI(노법)으로 시험하였고 그 결과는 다음과 같았다.

[실시예 16]

딜티아젬 염산염(3.0㎏), 숙신산(0.5㎏) 및 활석(0.3㎏)을 혼합하고 No.50메쉬 스크린을 통해 분쇄하여 균일한 분말을 얻었다.

이소프로판올중의 9% 폴리비닐피롤리돈 100중량부

의 피복용액을 이용하여 표준 피복팬에서 이 분말을 전분/당 씨드(0.6-0.71㎜ 직경)(0.75㎏)에 적용시켰다.

다음 제조된 펠렛의 활성 중심부를

아세톤/이소프로판올(40 : 60)중의 12.5% EUDRAGIT RS 20중량부

아세톤/이소프로판올(40 : 60)중의 12.5% EUDRAGIT RL 20중량부

아세톤/이소프로판올(40 : 60)중의 12.5% EUDRAGIT L 10중량부

활석 49중량부

디메틸 프탈레이트 1중량부

로 이루어진 현탁액의 피복을 적용시킴으로써 막에 의해 감쌌다.

각 피복이 적용된 후 펠렛을 피복팬에서 공기 건조시켰다. 55℃에서 건조시켜 실시예 13에서처럼 용매를 제거하였다.

다음 마무리된 펠렛에 대해 용해시험을 하였다. 펠렛의 용해속도를 100rpm에서 pH 7.0으로 조정한 0.05M KC1중에서 U.S. Pharmacopoeia XXI법(노법)에 의해 측정하였다.

용해속도는 다음과 같았다 :

[실시예 17]

딜티아젬 염산염(40㎏), 푸마르산(10㎏) 및 활석(4㎏)을 혼합하고 No.50메쉬 스크린을 통해 분쇄하였다.

에탄올중의 8% 폴리비닐피롤리돈 90중량부

이소프로판올중의 10% Ethocel(Ethocel은 상표명임) 9.8중량부

디에틸 프탈레이트 0.2중량부

로 이루어진 피복용액을 이용하여 FREUND CF 과립기로 전분/당 씨드(0.5-0.6㎜ 직경)에 이 분말을 적용시켰다. 다음,

아세톤/이소프로판올(40 : 60)중의 12.5% EUDRAGIT RL 10중량부

아세톤/이소프로판올(40 : 60)중의 12.5% EUDRAGIT RS 40중량부

이소프로판올 48.75중량부

트리부틸 시트레이트 1.25중량부

로 이루어진 현탁액에 막을 분무시킴으로써 활성 중심부에 작용시킴과 동시에, 그러나 개별적으로 재래 방식으로 활성(100중량부)에 더스팅하였다.

충분량의 막 현탁액과 활석을 적용시켜, 실시예 13에서와 같이 U.S. Pharmacopoeia XXI법(노법)에 따라 펠렛의 용해속도를 측정하자 다음과 같았다.

[실시예 18]

적용 용액이

메탄올/메틸렌 클로라이드중의 5% 히드록시프로필메틸 셀룰로스 99중량부

프로필렌 글리콜 1중량부

로 이루어지고, 이용된 막 현탁액이

아세톤중의 10% 셀룰로스 아세테이트 90중량부

아세톤중의 5% 폴리에틸렌 글리콜 10중량부

인 것을 제외하고는 실시예 16을 반복 수행하였다. 활석은 실시예 16에서와 같이 첨가하였다.

충분량의 막 현탁액을 펠렛에 적용시켜 다음의 용해속도를 얻었으며, 모든 펠렛은 건조시켜 용매를 제거하였다.

[실시예 19]

딜티아젬 염산염(2.4㎏)과 에날라프릴(0.2㎏)을 Avicel pH 101(5.0㎏), 교차 결합 폴리비닐피롤리돈(1.75㎏) 및 마그네슘 스테아레이트(0.25㎏)와 함께 실시예 3에서 제조한 지속 방출 펠렛 일정량(41.53㎏)과 혼합하였다.

결과적인 혼합물을 정제화하여 딜티아젬 염산염 120㎎과 에날라프릴 10㎎이 함유된 정제를 얻었으며, 이 정제는 1일 1회 투여시 두가지 활성 성분의 용해특성 및 바이오프로필이 모두 적합하였다.

[실시예 20]

푸마르산(2㎏) N0.100메쉬 스크린을 통해 재래의 약리적 해머 분쇄기로 크기를 감소시켰다. 다음 분쇄된 푸마르산을 캡토프릴(6㎏)과 2시간 동안 혼합하였다. 이소프로판올 중의 에틸셀룰로스(Ethocel-Ethocel은 상표명임) 및 폴리비닐피롤리돈(P.V.P) 용액을 각 성분의 농도가 15% 및 2%가 되도록 제조하였다.

입자크기가 0.5-0.6㎜인 non-pareil 씨드(5㎏)를 종래의 약학적 피복팬에 위치시켰다. 푸마르산/캡토프릴 혼합물을 혼합체로서 P.V.P/Ethocel 용액을 이용하여 non-pareil 씨드에 적용시켰다. 이 공정이 완결될 즈음에 결과적인 활성 중심부를 용매 제거를 위해 트레이 건조 오븐으로 옮겼다. 앞서의 활성 중심부의 활성 성분 10중량%를 실시예 3으로부터 제조된 펠렛과 혼합시켰는데 이 때 상기 실시예로부터의 지속 방출펠렛이 딜티아젬 염산염 90중량%를 함유하고 급속 방출 펠렛은 딜티아젬 염산염 15중량%를 함유한 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 고정을 행하였다. 3가지 타잎의 펠렛을 혼합시킨 후 이들을 각 캡슐에 딜티아젬 염산염 120㎎과 캡토프릴 50㎎씩이 함유되도록 경질의 젤라틴 캡슐에 충전시켰다.

[실시예 21]

실시예 13에서 제조한 펠렛 일정량을 활성 캡토프릴 중심부 일정량과 혼합하고 캡슐에 딜티아젬 염산염 90㎎과 캡토프릴 37.5㎎이 함유되는 비율로 이들은 경질의 젤라틴 캡슐에 충전시켰다.

1일 1회용 딜티아젬 제제의 약리적 자료

생체내 수행

실시예 1의 딜티아젬 제제의 약리적 자료

실시예 1에서 제조한 펠렛 제제를 안정 상태 조건하에서 생체내 평가하였다.

안정상태 연구는 건강한 젊은 남성 지원자 12명에 대해, 실시예 1의 제제와 참고 제제(종래의 즉석 방출정제)을 비교하여 수행하였다. 실시예 1의 제제 240㎎을 캡슐에 넣어 0시에 단한번에 투여하고, 참고 제제는 한번에 6㎎씩 0, 6, 12 및 18시(즉, 1일 4회)에 투여하였다. 24시간까지 혈장을 채취하여 평균적인 결과를 산출하고 표에 나타내었다. 표 1에 나타낸 자료는 5일째날 채취한 시료로 부터 얻은 것이다.

토론

실시예 1의 제제와 종래의 즉석 방출 정제(참고 제제)를 비교 연구한 상기 생체내 비교 실험의 결과는 실시예 1의 제제(85%)가 참고 제제(100%)와 생물적으로 동등함을 나타낸다. 실시예 1의 제제는 또한 트로프유동(trough fluctuation)에 대해 감소된 피크를 나타내므로, 딜티아젬을 즉석 방출 형태로 보다 빈번하게 투여하는 경우에는 찾아볼 수 없는, 안전하고, 지속적이며 효과적인 혈장농도에 이르게 하는 투려량으로 적정할 수 있다. 그러나, 가장 현저한 특성은 tmax(피크 혈장농도에 이르는 시간)로서 이 tmax는 특이적인 투여 빈도를 특징화시키는 가장 중요한 한가지 약동학적 기준이다. 실시예 1의 제제는 tmax는 14.00시간이므로, 이는 이것이 1일 1회 투여에 적합함을 가리키는 반면, 참고 제제의 tmax는 2.75시간이다. 더욱이, 본출원인들의 EP-A-0 149 920의 실시예 1의 제제인 tmax가 8.7시간인 1일 2회 투여용 딜티아젬 제제와 비교했을때, 본 발명의 1일 1회용 제제의 tmax가 연장되었음이 분명해진다.

실시예 2의 딜티아젬 제제의 약리적 자료

방법

대상자 : 6명의 남성 지원자가 연구에 참여했다(표 2). 한 연구 대상자(대상자 2)는 2차 연구후에 연구에 참여하는데 무관하다는 이유로 탈퇴하였다. 모든 연구대상자는 예비연구 육체 훈련중 건강한 것으로 나타났다. 지원자들은 연구를 개시하기까지 14일 동안 어떠한 약물도 사용하지 않았다고 밝혔다.

약물 및 복용

다음의 약물을 연구에 사용하였다 :

(1) 참고 제제 30㎎정

(2) 5%의 즉석 방출 펠렛과 함께 실시예 2에서 제조한 지속 방출 펠렛의 혼합물로부터 조제한 딜티아젬 120㎎ 캡슐, 즉, 막이 없는 지속 방출 펠렛, 이하 실시예 2의 제제라 칭함.

참고 제제는 0, 6, 12 및 18시에 30㎎ 복용량씩 투여하였다. 캡슐 형태의 실시예 2의 제제는 0시에 단 1번 120㎎ 투여하였다.

연구는 참고 제제와 실시예 2의 제제를 무작위적이고, 균형적이며 1회 복용 2방식 교차 비교시키게 고안되었다.

이 시도는 2회의 24시간 처리 기간으로 초기에 구분되었다. 다음 세번째 24시간의 처리 기간을 수행하였다. 각 처리 기간은 1주일 간격을 두고 설정하였다. 연구 개시 즈음에, 대상자들에게 무작위적으로 연구 번호를 1에서 6까지 부여하고, 표 3에 기재한 바와같이 각 번호에 해당하는 연구 계획을 실시하였다.

지원자들은 투여하기 10-12시간전에 연구 장소에 도착하였으며 투여전 적어도 8시간과 투여후 3시간 까지는 단식 상태를 유지하였다. 식이는 처리기간 동안 표준화 시켰다.

딜티아젬의 혈장농도는 고성능 액체 크로마토그래피로 특정하였다.

결과

딜티아젬의 혈장농도

평균적인 결과를 표 4에 요약하였다.

토론

수행한 연구의 목적은 본 발명에 따른 조절 흡수 제제를 참고 제제와 나누어 투여하여 본 발명의 조절 흡수 제제의 약동학적 프로필을 비교하는데 있다. 실시예 2의 제제는 딜티아젬을 특히 1일 1회 투여하기 위해 마련된 것이며 이 제제는 투여 빈도가 감소됨에 따라 혈장프로필이 시종일관함을 입증해주리라고 기대되었다.

이 연구의 결과는 실시예 2의 제제의 지연되고 연장된 혈장프로필을 확인해준다. 실시예 2의 생산물이 즉석 방출 성부 일부(5%)를 함유하고는 있으나, 이 제제는 참고 제제에 비했을 때 딜티아젬의 피크 혈장농도까지 이르는 시간이 매우 지연되었음을 입증해 주었다. 참고 제제의 경우에 대한 실시예 2의 제제를 투여한지 24시간 후의 평균 트로프 농도는 2가지 제제 모두가 평균 혈중 농도에 있어서 별다른 차이없이 매우 유사하였으며, 이는 본 발명에 다른 제제의 연장된 흡수 특성을 더욱 강조해준다.

실시예 2의 제제의 제거 특성 또한 1일 1회용 혈장프로필과 부합하였다. 실시예 2의 제제는 참고 제제에 비해 훨씬 느린 겉보기 제거 속도와 연장될 겉보기 반감기 값을 나타내었다.

상대적인 생활력(bioavaiability)의 평가는 실시예 2의 제제가 24시간 자료에 기초한 112.06%의 상대적 생활력을 나타냄으로 해서 참고 제제의 생활력보다 더 높은 것으로 나타났다.

실시예 2의 제제는 참고 제제의 tmax 2.30시간과 1일 2회 투여에 적합한 딜티아젬 제제인 본 출원인의 EP-A-0 149 920의 실시예 1의 제제의 tmax 8.7시간에 비해 현저히 연장된 시간인 tmax 13.20 시간을 얻었다.

따라서 tmax가 이토록 연장되었다는 것은 실시예 2의 제제가 1일 1회 투여시의 기준을 만족시킴을 나타내며 이 연구의 전체적인 결과는 실시예 2의 제제가 1일 1회 프로필을 달성함을 입증한다.

실시예 3의 제제에 대한 약리적 자료

실시예 3에서 제조한 펠렛의 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐에 충전시켜 딜티아젬 염산염 120㎎이 함유된 캡슐을 얻었다. 이렇게 제조한 캡슐의 1회 투여와 본 출원인의 EP-A-0 149 920의 실시예 1에 따라 제조한 펠렛(1일 2회용 형태의 딜티아젬)(이하 '1일 2회용 제제'라 칭함)을 1회 투여하는 것을 대상자 6명에 대해 비교하였다. 이 상이한 2제제들은 대상자 6명으로 이루어진 동일한 집단에 대해 시험하였다. 이 2가지 제제의 평균 혈중 농도를 측정하고 표 5에 나타내었다.

최대 혈중 농도 시간(tmax)

최대 혈중 농도 시간(h)(tmax)를 각 대상자와 각 제제에 대해 관찰하였다.

평균 tmax값은 다음과 같았다. :

1일 2회용 제제 평균 tmax=7.17 대상자 6명에 기초

실시예 3의 제제 평균 tmax=10.67 〃

토론

본 연구에서는, 실시예 3의 제제를 딜티아젬의 1일 2회 투여에 유효한 제제인 본 출원인의 EP-A-0 149 920의 실시예 1의 제제와 비교하였다. 이 1일 2회용제제는 종래의 즉석 방출 딜티아젬과 비교해볼 때 tmax(7.17시간)가 현저히 연장되기 하였으나, 1일 1회투여의 약동학적 프로필과는 잘 조화되지 않는다. 그러나, 실시예 3의 제제는(93.5%)는 1일 2회용 제제(100%)와 생활적으로 동등한 반면, 1일 2회용 제제의 트로프 비율보다는 더 낮은 피크를 나타내었다. 그러나, 가장 중요한 것은 실시예 3의 제제의 tmax가 현저히 연장(10.67시간)되었다는 것으로서, 이것은 전체적인 약동학적 프로필이 1일 1회 투여와 잘 부합됨을 입증하는 것이다.

실시예 4에서 제조한 딜티아젬 염산염 제제에 대한 약리적 자료

실시예 4에서 제조한 펠렛의 혼합물을 경질의 젤라틴 캡슐에 충전시켜 딜티아젬 염산염이 120㎎ 함유된 캡슐을 얻었다. 이렇게 제조한 캡슐의 1회 복용(량)을 종래의 참고 정제(30㎎)(이하 1일 4회 투여 제제가 칭함)와 6명의 대상자에 대해 비교하였다. 상이한 2가지 제제를 대상자 6명으로 된 동일한 집단에서 시험하였다.

2가지 제제의 평균 혈장농도를 측정하여 표 6에 나타내었다.

최대 혈액 농도 시간(tmax)

최대 혈액 농도 시간(h)(tmax)를 각 대상자와 각 제제에 대해 관찰하였다.

평균 tmax값을 다음에 나타냈다.

참고 제제 평균 tmax=2.58 대상자 6명에 기초

실시예 4의 제제 평균 tmax=13.00 대상자 6명에 기초

토론

실시예 4의 제제의 생체내 tmax(13.00시간)은 참고 제제의 생체내 tmax(2.58시간)와 비교해 볼때 훨씬 연장된 것으로 나타났다. 더욱이, 실시예 4의 제제(100%)는 종래의 즉석 방출 정제(100%)와 비교해 볼때 대상자 6명에 있어서 동일한 생활성을 나타냈다. 이러한 전체적인 약동학적 프로필에 기초할때, 실시예 4의 제제는 1일 1회 경구 투여용 제제로 매우 적합하다.

실시예 11 및 12의 제제에 대한 약리적 자료

실시예 11 및 12에서 제조한 펠렛을 경질의 젤라틴 캡슐에 추전시켜 딜티아젬 염산염 120㎎이 함유된 캡슐을 얻었다. 이렇게 제조한 캡슐의 1회 복용량을 5명의 대상자에게 1회 복용시켰다. 최대 혈중 농도 시간(h)(tmax)를 각 대상자와 제제에 대해 관찰하자 실시예 11의 평균 tmax값은 17.8시간, 실시예 12의 평균 tmax값은 18.6시간으로 나타났다.

1일 2회용 딜티아젬 제제의 약리적 자료

생체내 수행:

실시예 13의 딜티아젬 제제의 약리적 자료

실시예 13의 제제를 본 출원인의 EP-A-0 149 920의 실시예 1의 제제(이하 참고 제제라 칭함)와 비교하여 6명의 건강한 젊은 남자에 대해 1회 복용 교차 연구를 행하였다. 실시예 13의 제제와 참고 제제 모두를 0시에 120㎎의 캡슐제로 1회 투여하였다. 딜티아젬의 혈장농도는 24시간에 걸쳐 일정한 시간간격으로 측정하고 그 결과는 제1도에 나타내었다.

제1도는 실시예 13에서 제조한 딜티아젬 제제의 1회 복용량(120㎎)(곡선 a)와 참고 제제의 1회 복용량(120㎎)(곡선 b)을 딜티아젬의 혈장농도(ng/ml)대 투여후 시간(h)의 그래프로 나타낸 도면이다. 알 수 있는 바와같이, 참고 제제의 자료는 본 발명의 실시예 13을 수행한 대상자 집단과 상이한 집단으로부터 얻었으며, 따라서 어떠한 생활성(bioavailaility)의 비교도 순수히 지침적인 것으로 만든다. 제1도로부터 각 제제에 대해 실제로 동일한 흡수 유형이 얻어지며, 1일 2회 투여와 잘 조화됨이 관찰될 것이다. 만약 2제제가 동일한 대상자에게 시험되었다면 실제로 생활성가(bioavailabity values)는 유사한 것이다.

실시예 14의 딜티아젬 제제의 약리적 자료

실시예 14의 제제를 본 출원인의 EP-A-0 149 920의 실시예 1의 제제(이하 참고 제제라 칭함)와 비교하여 6명의 건강한 젊은 남자에 대해 1회 복용 교차 연구를 수행하였다. 이 2제제를 모두 0시에 120㎎ 캡슐로 1회 투여하였다. 딜티아젬의 혈장농도는 24시간에 걸쳐 일정한 시간 간격으로 측정하고 그 결과는 제2도에 나타내었다.

제2도는 실시예 13에서 제조한 딜티아젬 제제의 1회 복용량(120㎎)(곡선 a)와 참고 제제의 1회 복용량(120㎎)(곡선 b)을 딜티아젬의 혈장농도(ng/ml)대 시간(h)의 그래프로 나타낸 도면이다. 참고 제제와 비교한 실시예 13의 제제의 약리적 자료의 경우에서처럼, 참고 제제의 자료를 본 발명의 실시예 14를 수행한 대상자 집단과는 상이한 집단으로부터 얻어, 어떠한 생활성의 배교도 순수히 지침적인 것으로 만들었다. 제2도로부터 각 제제에 해해 실제로 동일한 흡수 유형이 얻어지며, 1일 2회 투여와 잘 조화됨이 관찰될 것이다. 만약 2제제가 동일한 대상자에게 시험되었다면 유사한 실제로 생활성가를 나타낸 것이다.

실시예 15의 딜티아젬 제제의 약리적 자료

실시예 15의 제제를 종래의 즉석 방출 정제(참고 정제)와 비교하여 12명의 건강한 젊은 남자에 대해 안정상태 교차 연구를 수행하였다.

실시예 15의 제제를 0시와 12시에 (1일 2회) 1회 120㎎ 캡슐로 투여하고, 참고 제제는 0, 6, 12 및 18시에 (1일 4회) 1회 60㎎ 정제로 투여하였다. 딜티아젬의 혈장농도는 제5일에 24시간에 걸쳐 일정한 간격으로 측정하여 그 결과를 제3도에 나타냈다. 약동학적 자료는 표 7에 나타냈다.

제3도는 실시예 3의 딜티아젬 제제의 1회 복용량(120㎎)(곡선 a)와 상술한 참고 정제의 1회 복용량(60㎎)(곡선 b)를 비교하여 딜티아젬의 혈장농도(ng/ml)대 투여후 시간(h)의 그래프로서 나타낸 도면이다.

표 7에 나타난 자료로부터 실시예 15의 제제의 생활성은 참고 제제(=100%)의 생활성에 비해 90.96%이며 매우 유사한 Cmax 및 AUC(0-24시간)을 가짐을 관찰할 수 있다. 그러나, 실시예 15의 제제는 연장된 tmax(참고 제제의 tmax 2.75시간에 비해 연장된 4.17시간임)를 가지며 이것은 조절 흡수되는 경구 투여용 약물 기준을 만족시키는 것으로, 제3도에서 나타난 바와 같이 peak-to-trough 유동이 감소되었음을 보여준다.

본 출원인의 EP-A-0 149 920의 제제에 비교한 본 발명의 제제의 펠렛 형성 안정성을 실험을 통해 평가하였다.

실시예 13에 기재한 유형의 용해시험을 공인된 기준에 따라, 상업적 저장기간과 일치하는 기간동안 주변 조건하에서 저장한후 실시예 15의 펠렛 제제 한묶음(batch)에 대해 수행하였다. 명시된 조건하에서 실시예 15의 제제를 생산한 후 상이한 3시기에서의 용해도(%)대 시간(h)의 그래프를 나타낸 제4도에 이 결과를 나타내었으며 이 결과는 이러한 조건하에서의 제제의 안정성을 가리킨다. 제4도의 곡선 a는 3개월간의 저장후에 시험한 묶음(batch), 곡선 b는 6개월 저장한후에 시험한 묶음, 곡선 c는 18개월 저장한 후에 시험한 묶음에 대한 것이다.

실시예 13에 기재된 유형의 용해시험을 공인된 기준에 준하여 '가속조건'(37℃ 및 75% 상대습도)하에서 실시예 15의 펠렛 제제 한 묶음에 대해서도 수행하였다. 명시된 조건하에서 실시예 15의 제제를 생산한 후 상이한 3시기에서도 용해도(%)대 시간(h)의 그래프를 나타낸 것인 제5도에 이 결과를 나타내었으며, 이 결과는 이러한 조건하에서의 제제의 안정성을 가리킨다. 제5도에서 곡선 a는 1개월 저장한 후에 시험한 묶음, 곡선 b는 3개월 저장한 후에 시험한 묶음, 곡선 c는 6개월 저장한 후에 시험한 묶음에 대한 것이다.

본 출원인의 EP-A-0 149 920의 실시예 1에 따라 제조한 펠렛 제제 묶음에 대하여도 동일한 가속 조건하에서 동일한 용해시험을 수행하였다. 문제의 제제를 제조한 후 상이한 3시기에서의 용해도(%)대 시간(h)의 그래프를 나타낸 것인 제6도에 이 결과를 나타냈다. 제6도에서 곡선 a는 1개월 저장한후에 시험한 묶음 곡선 b는 3개월 저장한 후에 시험한 묶음, 곡선 c는 6개월 저장한 후에 시험한 묶음에 대한 것이다. 제4, 5, 6도를 비교하면 본 출원인의 EP-A-0 149 920의 제제와 비교한 본 발명의 제제의 안정성이 이중된다. 관찰된 바와 같이 명시된 조건하에서 EP-A-0 149 920의 제제는 불안정하며 따라서 상업적으로 이용될 경우 과도한 재고 조절 공정이 요구될 것이다.

특이한 생체외 용해속도 및 한층 조절된 생산 방법으로 특정지어지는 본 발명에 따른 제제는 생체내 및 생체외 수행시 보토에 판매 저장기간(18개월-2년)을 통해 우수한 안정성을 갖는다.

Claims

경구투여용 조절 흡수 딜티아젬 펠렛 제제에 있어서, 상기 펠렛은 유기산과 결합되어 있는 딜티아젬 또는 약리학적으로 허용되는 그의 염으로 된 중심부(core)(상기 딜티아젬 성분과 유기산이 50 : 1∼1 : 1의 비율로 존재)와 필름-형성성, 비수용성인 합성 폴리머를 큰 비율로, 약리적으로 허용되며, 필름-형성성, 수용성인 합성 폴리머를 임의로 적은 비율로 함유하며, 상기 중심부를 둘러싸고 있는 다층막으로 구성되며, 이때 상기 수용성 폴리머가 존재하는 경우 상기 수용성 폴리머 대 비수용성 폴리머의 비율과 상기 막 내의 층수는 딜티아젬 경구 투여 후 평균적으로 12시간 이상의 기간 동안 딜티아젬을 조절적으로 흡수시키는 속도로상기 딜티아젬을 상기 펠렛으로부터 방출시키는데 효과적이고, 상기 속도는 상기 속도는 상기 펠렛의 용해속도로서 생체외에서 측정되며, pH 7.0의 0.05M KC1에서 U.S. Pharmacopoeia XXI타잎 2용해기구(노)로 측정하면 실제로 다음의 용해유형에 상응하는 것이 특징인 조절흡수 딜티아젬 펠렛 제제 : a) 상기 기구 내에서 2시간 측정 후에 전체 딜티아젬의 35%만이 방출되고 : b) 상기 기구 내에서 4시간 측정후에 전체 딜티아젬의 60%만이 방출되고 : c) 상기 기구 내에서 8시간 측정한 이후에야 전체 딜티아젬의 100%가 방출됨.
제1항에 있어서, 상기 펠렛으로부터의 상기 딜티아젬의 방출이 딜티아젬을 경구 투여한 후, 24시간 동안 딜티아젬을 조절적으로 흡수시키는 속도, 즉 pH 7.0의 0.05M KC1에서 U.S. Pharmacopoeia XXI에 따른 타잎 2용해기구(노)로 측정될 때 실제로 다음의 용해유형, 즉; a) 상기 기구 내에서 2시간 측정 후에 전체 딜티아젬의 0∼35%가 방출되고; b) 상기 기구 내에서 4시간 측정 후에 전체 딜티아젬의 0∼45%가 방출되며; c) 상기 기구 내에서 8시간 측정 후에 전체 딜티아젬의 10∼75%가 방출되고; d) 상기 기구내에서 13시간 측정 후에 전체 딜티아젬의 25∼95%가 방출되며; e) 상기 기구 내에서 24시간 측정 후에 전체 딜티아젬의 85% 이상이 방출되는 용해유형에 상응하는 속도로 일어나는 것이 특징인 조절 흡수 딜티아젬 펠렛 제제.
제1항에 있어서, 상기 펠렛으로부터의 상기 딜티아젬의 방출이 딜티아젬을 경구 투여한 후, 24시간 동안 딜티아젬을 조절적으로 흡수시키는 속도, 즉 pH 7.0 의 0.05M KC1에서 U.S. Pharmacopoeia XXI에 따른 타잎 2용해기구(노)로 측정될 때 실제로 다음의 용해유형, 즉; a) 상기 기구 내에서 2시간 측정 후에 전체 딜티아젬의 0∼35%가 방출되고; b) 상기 기구 내에서 4시간 측정 후에 전체 딜티아젬 5∼45%가 방출되며; c) 상기 기구 내에서 8시간 측정 후에 전체 딜티아젬의 30∼75%가 방출되고; d) 상기 기구 내에서 13시간 측정 후에 전체 딜티아젬의 60∼95%가 방출되며; e) 상기 기구 내에서 24시간 측정 후에 전체 딜티아젬의 85% 이상이 방출되는 용해유형에 상응하는 속도로 일어나는 것이 특징인 조절 흡수 딜티아젬 펠렛 제제.
제1항에 있어서, 상기 펠렛으로부터의 상기 딜티아젬의 방출이 딜티아젬을 경구 투여한 후, 12시간에 걸쳐, 딜티아젬을 조절적으로 흡수시키는 속도, 즉 pH 7.0의 0.05M KC1에서 U.S. Pharmacopoeia XXI에 따른 타잎 2용해기구(노)로 측정될 때 실제로 다음의 용해유형, 즉; a) 상기 기구 내에서 2시간 측정 후에 전체 딜티아젬의 5∼35%가 방출되고; b) 상기 기구 내에서 6시간 측정 후에 전체 딜티아젬의 35∼85%가 방출되며; c) 상기 기구 내에서 8시간 측정 후에 전체 딜티아젬의 100%가 방출되는 용해유형에 상응하는 속도로 일어나는 것이 특징인 조절 흡수 딜티아젬 펠렛 제제.
제1항에 있어서, 상기 펠렛으로부터의 상기 딜티아젬의 방출이 딜티아젬을 경구투여한 후 12시간에 걸쳐, 딜티아젬을 조절적으로 흡수시키는 속도, 즉 pH 7.0 의 0.05M KC1에서 U.S. Pharmacopoeia XXI에 따른 타잎 2용해기구(노)로 측정될 때 실제로 다음의 용해유형, 즉; a) 상기 기구 내에서 2시간 측정 후에 전체 딜티아젬의 5∼35%가 방출되고; b) 상기 기구 내에서 6시간 측정 후에 전체 딜티아젬의 55∼80%가 방출되며; c) 상기 기구 내에서 24시간 측정 후에 전체 딜티아젬의 85%가 방출되는 용해유형에 상응하는 속도로 일어나는 것이 특징인 조절 흡수 딜티아젬 펠렛 제제.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 딜티아젬 또는 약리적으로 허용되는 그의 염과 유기산이 10 : 1 내지 2 : 1의 비율로 존재하는 것이 특징인 조절 흡수 딜티아젬 펠렛 제제.
제1항에 있어서, 그 중심부가 a) 딜티아젬이나 약리적으로 허용되는 그의 염, 및 아디프산, 아스코르브산, 구연산, 푸라르산, 말산, 숙신산 및 타르타르산 중에서 선택된 유기산을 함유하는 분말 혼합물 및 b) 약리적으로 허용되는 수용성 합성 포리머를 큰 비율로, 약리적으로 허용되는 비수용성 합성 폴리머를 적은 비율로 함유하는 폴리머 물질로 이루어지고, 상기 중심부는 상기 분말 혼합물과 상기 폴리머 물질이 번갈아 겹쳐진 층으로 되어 있으며, 상기 폴리머 물질은 상기 분말 혼합물 모두가 상기 중심부 내에 확실히 피복되도록 하는데 유효한 양으로 존재하는 것이 특징인 조절 흡수 딜티아젬 펠렛 제제.
제7항에 있어서, 중심부 또는 막의 수용성 폴리머는 동일하거나 상이하며 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 또는 폴리에틸글리콜 또는 그의 혼합물 중에서 선택되는 것이 특징인 조절 흡수 딜티아젬 펠렛 제제.
제7항에 있어서, 딜티아젬 및 물이 자유로이 침투할 수 있고 아크릴산과 메타크릴산 에스텔르의 공중합체로 이루어진 폴리머 물질에 의해 중심부 또는 막의 수용성 폴리머가 대체된 것이 특징인 조절 흡수 딜티아젬 펠렛 제제.
제7항에 있어서, 중심부 또는 막의 비수용성 폴리머가 에틸세룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 프로피오네이트(저, 중 또는 고분자량), 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 트리아세테이트, 폴리(메틸 메타크릴에이트), 폴리(에틸 메타크릴레이트), 폴리(부틸 메타크릴레이트), 폴리(이소부틸 메타크릴레이트), 폴리(헥실 메타크릴레이트), 폴리(이소데실 메타크릴레이트), 폴리(라우릴 메타크릴레이트), 폴리(페닐 메타크릴레이트), 폴리(메틸 아크릴레이트), 폴리(이소프로필 아크릴레이트), 폴리(이소부틸 아크릴레이트), 폴리(옥타데실 아크릴레이트), 폴리(에틸렌), 저밀도 폴리(에틸렌), 고밀도 폴리(에틸렌), 폴리(프로필렌), 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(에틸렌 테레프탈레이트), 폴리(비닐 이소부틸에테르), 폴리(비닐 아세테이트), 폴리(비닐 클로라이드) 또는 폴리우레탄 또는 그의 혼합물 중에서 선택되는 것이 특징인 조절 흡수 딜티아젬 제제.
제7항에 있어서, 딜티아젬 및 물이 잘 침투할 수 없고 아크릴산과 메타클릴산 에스테르의 공중합체로 이루어진 폴리머 물질에 의해 중심부 또는 막의 비수용성 폴리머가 대체된 것이 특징인 조절 흡수 딜티아젬 펠렛 제제.
제1항 또는 제7항에 있어서, 딜티아젬, 유기산 및 폴리머 물질이 불활성 중심부 위에 형성되는 것이 특징인 조절 흡수 딜티아젬 펠렛 제제.
제1항 또는 제7항에 있어서, 딜티아젬, 유기산 및 폴리머 물질이 평균 직경이 0.4∼0.8㎜ 범위인당/전분의 논퍼렐(non-pareil) 씨드인 불활성 중심부 상에 형성되는 것이 특징인 조절 흡수 딜티아젬 펠렛 제제.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 딜티아젬 염산염을 활성 성분으로서 함유하는 조절 흡수 딜티아젬 펠렛 제제.
딜티아젬, 또는 약리적으로 허용되는 그의 염, 유기산 및 기타 임의 성분의 중심부를 형성시키고, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재된 방식으로 딜티아젬이나 약리적으로 허용되는 그의 염을 방출시키는, 제1항에 정의된 필름 형성 폴리머 또는 그의 혼합물의 막 안에 상기 중심부를 봉입시키는 것으로 이루어짐을 특징으로 하는 제1항에 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 조절 흡수 딜티아젬 펠렛 제제의 제조방법.
경구투여용 조절 흡수 딜티아젬 제제에 있어서, pH 7.0 의 0.05M KC1에서 U.S. Pharmacopoeia XXI에 따른 타잎 2용해기구(노)로 측정했을 때 실제로 다음의 용해유형, 즉; a) 상기 기구 내에서 2시간 측정후에 전체 딜티아젬의 5∼35%가 방출되고; b) 상기 기구 내에서 4시간 측정 후에 전체 딜티아젬의 10∼60%가 방출되며; c) 상기 기구 내에서 8시간 측정 후에 전체 딜티아젬의 30∼90%가 방출되고; d) 상기 기구 내에서 13시간 측정 후에 전체 딜티아젬의 60∼100%가 방출되며; e) 상기 기구 내에서 24시간 측정 후에 전체 딜티아젬의 85% 이상의 방출되는 용해유형에 상응하는 용해속도를 가질 수 있도록 상기 제제가 충분한 양의 급속 방출 형태의 딜티아젬을 갖는 것이 특징인 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 펠렛의 함유하는 경구 투여용 조절 흡수 딜티아젬 제제.
중심부가 ACE-저해제 또는 약리적으로 허용되는 그의 염을 추가로 함유하는 것이 특징인 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 펠렛을 함유하는 경구 투여용 조절 흡수 딜티아젬 제제.
중심부가 캡토프릴, 포세노프릴, 에날라프릴, 라미프릴, 조페노프릴, 퀴나프릴, 실라자프릴, 스피라프릴, 리시노프릴, 델라프릴, 피발로프릴, 펜티아프릴, 인돌라프릴, 알라세프릴, 티아파밀(N-(3, 4-(디메톡시페네틸)-3-[2-(3, 4-디메톡시페닐)-1, 3-디티안-2-일]-N-메틸프로필아민 1, 1, 3, 3-테트라옥사이드), 펜토프릴, 렌티아프릴 및 페린도프릴 중에서 선택된 ACE-저해제를 추가로 함유하는 것이 특징인 제1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 따른 펠렛을 함유하는 조절 흡수 딜티아젬 제제.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 펠렛을 함유하는 캡슐 또는 정제형 제제.
제19항에 있어서, 투여 후 24시간 동안 고혈압 및 염증 증상을 조절하는 캡슐 또는 정제형 제제.
제20항에 있어서, 1회 복용량의 ACE-저해제와 결합적으로 또는 부수적으로 이용가능한 캡슐 또는 정제형 제제.