CN116139286A - 一种含粘土材料和美沙拉秦的肠溶组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种含粘土材料和美沙拉秦的肠溶组合物。具体而言，本发明涉及一种肠溶组合物，其包含美沙拉秦、粘土材料和肠溶包衣材料，以及任选的填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、增塑剂、抗粘剂、遮光剂等。本发明进一步提供该肠溶组合物的制备方法及其用于治疗溃疡性结肠炎的用途。本发明的肠溶组合物可以提高患者用药的有效性和安全性，降低患者服用药物的不便。

Description

一种含粘土材料和美沙拉秦的肠溶组合物
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及到含有粘土材料和美沙拉秦的肠溶组合物及其制备方法和用途。
背景技术
粘土是一种含水铝硅酸盐矿物，是由地壳中含长石类岩石经过长期风化和地质的作用而形成的。由于其具有的可塑性好、表面积大、吸附性强等特点，通常会被用作止泻药物使用，如白陶土、蒙脱石等。现有的蒙脱石散因其对消化道粘膜有覆盖能力，可对消化道内病毒、细菌及其毒素有吸附固定作用，所以常用于治疗成人及儿童急、慢性腹泻。
溃疡性结肠炎是一种病因尚不十分清楚的慢性非特异性肠道炎性疾病，病变局限于结肠黏膜及黏膜下层。以黏液脓血便、腹部疼痛及肠道弥漫性、透壁性炎症和溃疡为主要临床表现，病程漫长，常反复发作，若无法及时进行治疗会严重影响患者工作及生活。美沙拉秦是治疗溃疡性结肠炎的主要药物，其直接作用于肠道炎症粘膜，抑制引起炎症的前列腺素的合成和炎症介质白三烯的形成，由此减少巨噬细胞向炎症区的迁移，从而对肠壁炎症有显著的消炎作用，达到治疗的目的。但如果直接口服美沙拉秦，该药物会在胃和小肠迅速吸收，致使到达病变结肠粘膜的药物不能达到足够的用量而使疗效变差，而经过胃、小肠吸收进入到人体血液循环的美沙拉秦会对身体其他组织，尤其是肾脏产生强烈的毒副作用。所以，市场上销售的美沙拉秦制剂多为肠溶制剂。该类制剂由于肠溶衣的存在可以避免美沙拉秦在胃和小肠上部吸收，当肠溶制剂到达患者的结肠部位时衣膜破裂药物溶解于消化道，一部分药物直接作用于结肠炎症粘膜达到消炎作用，而另一部分会通过结肠的粘膜吸收进入血液循环产生不期望的毒副作用。所以美沙拉秦制剂不但要求将药物精准定位在结肠中释放，还要控制美沙拉秦在结肠中释放速度或者降低其在消化道中单位时间的浓度，尽可能地减少美沙拉秦的吸收入血液的速度和吸收总量，使其更多地作用于结肠炎症粘膜，达到治疗目的。
另外，因溃疡性结肠炎多数患者有腹泻的问题，所以有文献报道，临床上将蒙脱石和美沙拉秦联合使用治疗溃疡性结肠炎，既可以通过美沙拉秦抗炎作用减轻肠黏膜损伤，又可以通过蒙脱石粘膜覆盖和病菌吸附作用直接修复损伤肠黏膜，迅速止泻，达到双重治疗作用。但两种制剂在联合使用上一般需要以餐前服用蒙脱石散、餐后服用美沙拉秦的方式分开服用，这样使用目的是避免蒙脱石对美沙拉秦的吸附作用，而降低后者的疗效，但分开分时服药的方式给患者的用药造成了不便。此外，溃疡性结肠炎需要长期用药，若长期大量使用蒙脱石散，会影响患者对营养物质以及水的吸收而发生营养不良或者便秘等不良反应。
本发明通过将美沙拉秦和蒙脱石制成肠溶组合物解决了上述问题，得到了患者依从性高，毒副作用降低的新型制剂。
发明内容
因此，本发明的目的是提供一种肠溶组合物，其特征在于，其包含美沙拉秦、粘土材料和肠溶包衣材料，以及任选的填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂。
在一个具体的实施方案中，根据本发明所述的肠溶组合物可以进一步包含增塑剂、抗粘剂或遮光剂。
在另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的肠溶组合物为肠溶片、肠溶胶囊或肠溶颗粒剂的形式。
本发明所述的美沙拉秦，其化学名称为5-氨基水杨酸，其为治疗溃疡性结肠炎的活性成分。其对肠壁炎症有显著的抑制作用，可以抑制引起炎症的前列腺素(如PGE2)的合成和炎症介质白三烯(如LTB4)的形成，由此减少巨噬细胞向炎症区的迁移，从而对肠壁炎症有显著的消炎作用。
本发明所述的粘土材料为一种含水铝硅酸盐矿物，具体可以为白陶土和蒙脱石。在一个优选的实施方案中，所述粘土材料为蒙脱石。
本发明所述的肠溶包衣材料可以为甲基丙烯酸的阴离子共聚物及其Eudragit型酯。在一个优选的实施方案中，所述的肠溶包衣材料为Eudragit L100、Eudragit S100或二者的混合物。
本发明所述的填充剂可以选自纤维素、淀粉类和糖类中的一种或多种，优选微晶纤维素、微晶纤维素丸芯、淀粉和蔗糖丸芯中的一种或多种。在一个具体的实施方案中，所述的填充剂为微晶纤维素。在另一个具体的实施方案中，所述的填充剂为微晶纤维素丸芯。在另一个具体的实施方案中，所述的填充剂为淀粉。在另一个具体的实施方案中，所述的填充剂为蔗糖丸芯。
本发明所述的崩解剂可以选自淀粉衍生物、纤维素衍生物和聚乙烯吡咯烷酮衍生物中的一种或多种，优选羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮。在一个具体的实施方案中，所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。在另一个具体的实施方案中，所述的崩解剂为羧甲淀粉钠。在另一个具体的实施方案中，所述的崩解剂为交联聚维酮。
本发明所述的润滑剂可以选自无水胶态二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁和硬脂富马酸钠中的一种或多种，优选硬脂酸镁和硬脂富马酸钠。在一个具体的实施方案中，所述的润滑剂为硬脂酸镁。在另一个具体的实施方案中，所述的润滑剂为硬脂富马酸钠。
本发明所述的粘合剂可以选自聚乙烯吡咯烷酮衍生物和纤维素衍生物中的一种或多种，优选羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素和聚维酮。在一个具体的实施方案中，所述的粘合剂为羟丙基纤维素。在另一个具体的实施方案中，所述的粘合剂为羟丙甲纤维素。在另一个具体的实施方案中，所述的粘合剂为聚维酮。
本发明所述的增塑剂可以选自柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、聚乙二醇、苯甲酸酯、琥珀酸酯、酒石酸酯中的一种或多种，优选柠檬酸酯和聚乙二醇。在一个具体的实施方案中，所述的增塑剂为柠檬酸三乙酯。在另一个具体的实施方案中，所述的增塑剂为聚乙二醇6000。
本发明所述的抗粘剂可以选自滑石粉、硬脂酸镁和单硬脂酸甘油酯中的一种或几种，优选滑石粉、单硬脂酸甘油酯。在一个具体的实施方案中，所述的抗粘剂为滑石粉。在另一个具体的实施方案中，所述的抗粘剂为单硬脂酸甘油酯
本发明所述的遮光剂可以为二氧化钛。
在一个优选的实施方案中，根据本发明所述的肠溶组合物，其包含美沙拉秦、蒙脱石和肠溶包衣材料，以及填充剂、崩解剂、润滑剂、抗粘剂、增塑剂、遮光剂和任选的粘合剂，其中所述肠溶包衣材料优选Eudragit L100和/或Eudragit S100。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的肠溶组合物，其包含美沙拉嗪、蒙脱石和Eudragit L100和/或Eudragit S100，以及填充剂、崩解剂、润滑剂、抗粘剂、增塑剂、遮光剂和任选的粘合剂。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的肠溶组合物，其包含美沙拉秦、蒙脱石和Eudragit L100和/或Eudragit S100，以及填充剂、崩解剂、润滑剂、抗粘剂、增塑剂、遮光剂和任选的粘合剂；其中所述填充剂优选微晶纤维素、微晶纤维素丸芯、淀粉和蔗糖丸芯，所述崩解剂优选羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮，所述润滑剂优选硬脂酸镁和硬脂富马酸钠，所述抗粘剂优选滑石粉和单硬脂酸甘油酯，所述增塑剂优选柠檬酸三乙酯和聚乙二醇6000，所述遮光剂优选二氧化钛，所述粘合剂优选羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素和聚维酮。
在一个优选的实施方案中，根据本发明所述的肠溶组合物，其特征在于，以单位制剂用量计所述美沙拉秦为250mg～1000mg。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的肠溶组合物，其特征在于，以单位制剂用量计所述粘土材料为100mg～3000mg，优选250mg～1000mg，更优选500mg。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的肠溶组合物，其特征在于，所述美沙拉秦与所述粘土材料的重量比为1:3～4:1，优选1:2～2.5:1，更优选1:1～2:1。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的肠溶组合物，其特征在于，以单位制剂用量计所述肠溶包衣材料为50mg～1000mg。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的肠溶组合物，其特征在于，所述肠溶包衣材料为Eudragit L100和Eudragit S100的混合物，优选Eudragit L100和EudragitS100的重量比为1:3～3:1，优选1:2～2:1，最优选1:1。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的肠溶组合物，其特征在于，以单位制剂用量计所述填充剂为20mg～300mg。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的肠溶组合物，其特征在于，以单位制剂用量计所述崩解剂为40mg～370mg。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的肠溶组合物，其特征在于，以单位制剂用量计所述粘合剂为0mg～450mg。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的肠溶组合物，其特征在于，以单位制剂用量计所述润滑剂为0mg～20mg。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的肠溶组合物，其特征在于，以单位制剂用量计所述增塑剂为5mg～100mg。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的肠溶组合物，其特征在于，以单位制剂用量计所述抗粘剂为15mg～500mg。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的肠溶组合物，其特征在于，以单位制剂用量计所述遮光剂为5mg～100mg。
本发明所述的“单位制剂用量”是指每一粒片或每一粒胶囊或每一袋颗粒剂中所含物料重量。
在一个优选的实施方案中，根据本发明所述的肠溶组合物，其特征在于，其包含以单位制剂用量计250mg～1000mg的美沙拉秦，100mg～3000mg的蒙脱石，50mg～1000mg的Eudragit L100和/或Eudragit S100，20mg～300mg的填充剂，40mg～370mg的崩解剂，0mg～20mg的润滑剂，15mg～500mg的抗粘剂，5mg～100mg的增塑剂，5mg～100mg的遮光剂，0mg～450mg的粘合剂；其中所述填充剂优选微晶纤维素、微晶纤维素丸芯、淀粉和蔗糖丸芯，所述崩解剂优选羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮，所述润滑剂优选硬脂酸镁和硬脂富马酸钠，所述抗粘剂优选滑石粉和单硬脂酸甘油酯，所述增塑剂优选柠檬酸三乙酯，所述遮光剂优选二氧化钛，所述粘合剂优选羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素和聚维酮。
在一个具体的实施方案中，根据本发明所述的肠溶组合物为肠溶片，其包含以单位制剂用量计：500mg美沙拉秦、500mg蒙脱石、25mg～50mg Eudragit L100、25mg～50mgEudragit S100、20mg～50mg的微晶纤维素或淀粉、10mg羟丙基纤维素、40mg～50mg的交联羧甲基纤维素钠、10mg～20mg的硬脂酸镁或硬脂富马酸钠、15mg～50mg的滑石粉、5mg～12mg的柠檬酸三乙酯、7mg～25mg的二氧化钛。
在另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的肠溶组合物为肠溶胶囊，其包含以单位制剂用量计：250mg美沙拉秦、100mg～250mg蒙脱石、50mg～100mg Eudragit L100、50mg～100mg Eudragit S100、50mg～60mg微晶纤维素或微晶纤维素丸芯、40mg～50mg交联羧甲基纤维素钠、50mg～100mg羟丙基纤维素、50mg滑石粉、10mg柠檬酸三乙酯、10mg二氧化钛。
在另一个具体的实施方案中，根据本发明所述的肠溶组合物为肠溶颗粒剂，其包含以单位制剂用量计：250mg～1000mg美沙拉秦、250mg～3000mg蒙脱石、60mg～500mgEudragit L100、80mg～500mg Eudragit S100、100mg～300mg微晶纤维素或微晶纤维素丸芯或蔗糖丸芯、0～450羟丙基纤维素或羟丙甲纤维素或聚维酮、100mg～370mg交联羧甲基纤维素钠或交联聚维酮或羧甲淀粉钠、90mg～500mg滑石粉或单硬脂酸甘油酯、15mg～100mg柠檬酸三乙酯或聚乙二醇6000、5mg～100mg二氧化钛。
本发明进一步提供根据本发明所述的肠溶组合物的制备方法，其包括以下步骤：
1)将美沙拉秦、粘土材料、填充剂和崩解剂混合均匀，加入水制粒；
2)将1)得到的颗粒干燥，然后加入润滑剂混合，压片；
3)将肠溶包衣材料、抗粘剂、增塑剂、遮光剂和90％乙醇混合制得肠溶包衣液；
4)将2)得到的片芯用3)制得的肠溶包衣液包衣，制成肠溶片形式的肠溶组合物。
本发明还提供另一种根据本发明所述的肠溶组合物的制备方法，其包括以下步骤：
1)将美沙拉秦、填充剂、粘合剂和崩解剂混合均匀，加入水制粒；
2)将1)得到的颗粒干燥，然后加入润滑剂混合，得到颗粒I；
3)将粘土材料和崩解剂混合均匀，加入水制粒；
4)将3)得到的颗粒干燥，然后加入润滑剂混合，得到颗粒II；
5)将2)得到颗粒I和4)得到颗粒II压制成双层片；
6)将肠溶包衣材料、抗粘剂、增塑剂、遮光剂和90％乙醇混合制得肠溶包衣液；
7)将5)得到的双层片用6)制得的肠溶包衣液包衣，制成肠溶片形式的肠溶组合物。
本发明还提供另一种根据本发明所述的肠溶组合物的制备方法，其包括以下步骤：
1)将美沙拉秦、粘土材料、以及填充剂、崩解剂和任选的粘合剂混合均匀，采用挤出滚圆法制得含药丸芯；
或将美沙拉秦、粘土材料、崩解剂混合均匀，采用离心造粒法将上述物质通过粘合剂粘附在微晶纤维素丸芯或蔗糖丸芯外部制得含药丸芯；
或将美沙拉秦、粘土材料、崩解剂分散到含粘合剂溶液中，采用流化床底喷丸芯上药法或流化床切线喷丸芯上药法将上述物质粘附在微晶纤维素丸芯或蔗糖丸芯外部制得含药丸芯；
2)将肠溶包衣材料、抗粘剂、增塑剂、遮光剂和90％乙醇混合制得肠溶包衣液；
3)将1)得到的含药丸芯干燥，然后用2)制得的肠溶包衣液包衣，制得肠溶微丸；
4)将3)得到的肠溶微丸干燥，然后填入胶囊中，制得肠溶胶囊形式的肠溶组合物，或装入袋中制得肠溶颗粒剂形式的肠溶组合物。
本发明还提供另一种根据本发明所述的肠溶组合物的制备方法，其包括以下步骤：
1)将美沙拉秦、填充剂、崩解剂和任选的粘合剂混合均匀，采用挤出滚圆法制得含药丸芯I；
或将美沙拉秦、崩解剂混合均匀，采用离心造粒法将上述物质通过粘合剂粘附在微晶纤维素丸芯或蔗糖丸芯外部制得含药丸芯I；
或将美沙拉秦、崩解剂分散到含粘合剂溶液中，采用流化床底喷丸芯上药法或流化床切线喷丸芯上药法将上述物质粘附在微晶纤维素丸芯或蔗糖丸芯外部制得含药丸芯I；
2)将1)制得的含药丸芯I干燥；
3)将粘土材料、崩解剂混合均匀，采用离心造粒法将上述物质通过粘合剂粘附在2)得到的含药丸芯I外部，制得含药丸芯II；
或将粘土材料、崩解剂分散到含粘合剂溶液中，采用流化床底喷丸芯上药法或流化床切线喷丸芯上药法将上述物质粘附在2)得到的含药丸芯I外部，制得含药丸芯II；
4)将肠溶包衣材料、抗粘剂、增塑剂、遮光剂和90％乙醇混合制得肠溶包衣液；
5)将3)得到的含药丸芯II干燥，然后用4)制得的肠溶包衣材料包衣，制得肠溶微丸；
6)将5)得到的肠溶微丸干燥，然后填入胶囊中，制得肠溶胶囊形式的肠溶组合物，或装入袋中制得肠溶颗粒剂形式的肠溶组合物。
本发明所述的制粒可以为湿法制粒，例如制粒可以在高效湿法制粒机中进行，并可以进一步在摇摆制粒机中整粒。制得的颗粒通常经过干燥，例如在60℃以下的温度干燥。
本发明可以采用三维混合机进行各种成分的添加和混合，通过一定的混合速度和混合时间，达到使物料混合均匀的目的。
本发明所述的压片可以为单层压片或双层压片，单层压片过程为随着压片机的旋转，颗粒填充至中模内，通过伺粉器刮板定量，再进行主压压片，出片。双层压片过程为随着压片机圆盘旋转，第一层物料经过填充、定量、预压、然后第二层物料继续填充、定量、主压、出片。
本发明所述的片剂包衣通常在高效包衣机中进行，片芯于旋转滚筒内在流线型导流板的作用下做复杂的轨迹运动，按工艺参数自动喷洒含包衣辅料液体，同时在负压状态下，热风通过，使喷洒在片芯表面的包衣介质得到快速、均匀的干燥，从而在素片表面形成一层坚固、致密、平整、光滑的表面薄膜。通常喷洒包衣辅料液体的喷枪其雾化压力可以为0.1-0.5MPa，进风温度可以为40-60℃，待包衣增重达到要求后，继续干燥，得到包衣制剂。
本发明所述的丸芯包衣在流化床(通常也叫多功能制粒包衣机)中进行，是将喷枪设置在流化床底部的气流分布板中心导流桶内，将丸芯置入流化床内，由于负压开始流化，丸芯接受来自底部喷枪的雾化包衣液，而进风热空气从底部向上运动带走包衣液中的水分，包衣液中成膜材料会在丸芯表面形成坚固致密薄膜，一般需要控制喷枪雾化压力为0.1-0.5MPa，进风温度为40-60℃，待包衣增重达到要求后，继续干燥，得到包衣微丸。
本发明所述的离心造粒法为将粒度均匀的球核，送进成球圆盘中，随着成球圆盘旋转，球核在圆盘内受离心力、摩擦力和重力的作用，沿抛物线圆周运动，在圆盘一侧由上向下喷入粘合剂、在相对另一侧由上向下撒入一定量需要包裹的干粉，由于物料表面粘有一定的粘合剂溶液，球核在运动过程中与生料粉互相粘结并逐渐长大。随着丸芯表面液膜被来自底部缝隙的气流带走挥发，撒入的粉末逐渐粘附于丸芯外部，并且使丸芯具有一定的强度。通过控制喷液速度、撒粉速度和圆盘转速进行丸芯上药操作，制得含药丸芯。
本发明所述的挤出滚圆法制备丸芯可以在挤出滚圆机中进行。将松散含有水分的软材置于挤出滚圆机的挤出装置中，调节挤出速度使物料通过具有一定直径的孔，制得圆柱形条状物。再将其置入滚圆圆盘内，控制滚圆速度、滚圆时间参数，滚圆圆盘自转摩擦板将圆柱形条状物分散成更小的圆柱体，在摩擦力作用下这些圆柱形物料在板上不停翻滚，逐渐滚成圆球形，制得湿含药丸芯。制得的湿含药丸芯通常经过干燥，例如在60℃以下的温度干燥，制得含药丸芯。
本发明所述的流化床底喷丸芯上药法与流化床丸芯包衣装置一致，当在流化床中丸芯由于负压开始流化时，丸芯接受来自底部喷枪雾化的含有粘合剂、药物或辅料的混悬液，而进风热空气带走混悬液中的水分，混悬液中药物或辅料将粘在丸芯表面，最终形成在丸芯外部粘附药物或者辅料的含药丸芯。
本发明所述的流化床切线喷丸芯上药法为在利用底部圆盘旋转产生的离心力，同时圆盘底部与锅壁缝隙处有热风向上吹来，使丸芯在设备中以微沸的状态下旋转。同时喷枪方向与圆盘旋转方向相切，含有粘合剂、药物或者辅料的混悬液从喷枪中雾化喷在旋转的丸芯中，随着进风热空气带走混悬液中的水分，混悬液中药物和辅料将粘在丸芯表面，最终形成在丸芯外部粘附着药物或者辅料的含药丸芯。
可以将上述肠溶微丸装入聚酯/铝/聚乙烯药用复合膜袋等中，制成肠溶颗粒剂，也可以将其装入硬明胶胶囊中，制成肠溶胶囊。
在一个实施方案中，本发明所述的肠溶组合物的制备方法可以包括以下步骤：
1)取美沙拉秦、粘土材料、填充剂和崩解剂于湿法制粒机中，混合均匀，加入水制粒，摇摆颗粒机湿整粒，60℃或以下干燥，摇摆颗粒机整粒；
2)采用三维混合机向1)得到的干燥颗粒中加入润滑剂混合；
3)采用旋转压片机压片；
4)将肠溶包衣材料、抗粘剂、增塑剂、遮光剂和90％乙醇混合制得肠溶包衣液；
5)将3)得到的片芯置于高效包衣机中，将4)得到的肠溶包衣液喷入，雾化压力0.1-0.2MPa，进风温度40-60℃，包衣增重达到12％±5％，继续干燥，制成肠溶片。
在另一个实施方案中，本发明所述的肠溶组合物的制备方法可以包括以下步骤：
1)取美沙拉秦、填充剂、粘合剂和崩解剂于湿法制粒机中，混合均匀，加入水制粒，摇摆颗粒机湿整粒，60℃或以下干燥，摇摆颗粒机整粒；
2)采用三维混合机向1)得到的干燥颗粒中加入润滑剂混合，得颗粒Ⅰ；
3)取粘土材料和崩解剂于湿法制粒机中，混合均匀，加入水制粒，摇摆颗粒机湿整粒，60℃或以下干燥，摇摆颗粒机整粒；
4)采用三维混合机向3)得到的干燥颗粒中加入润滑剂混合，得颗粒II；
5)将颗粒I和颗粒II采用旋转压片机压制成双层片；
6)将肠溶包衣材料、抗粘剂、增塑剂、遮光剂和90％乙醇混合制得肠溶包衣液；
7)将5)得到的片芯置于高效包衣机中，将6)得到的肠溶包衣液喷入，雾化压力0.1-0.2MPa，进风温度40-60℃，包衣增重达到12％±5％，继续干燥，制成肠溶片。
在另一个实施方案中，本发明所述的肠溶组合物的制备方法可以包括以下步骤：
1)取美沙拉秦、粘土材料、填充剂和崩解剂于三维混合机中混合均匀，加入水制软材；软材置于挤出滚圆机中，调节挤出速度、滚圆速度、滚圆时间参数，制得湿含药丸芯，60℃或以下干燥，筛分，即得含药丸芯；
或将美沙拉秦、粘土材料和崩解剂于三维混合机中混合均匀，配制粘合剂，采用离心造粒的方式，以微晶纤维素丸芯或者蔗糖丸芯为母核于离心造粒机中，喷入含粘合剂的水性溶液，撒入含美沙拉秦、粘土材料和崩解剂的混合粉末，控制喷入速度、撒粉速度及圆盘转速进行丸芯上粉操作，将含美沙拉秦、粘土材料和崩解剂的混合粉末粘附在微晶纤维素丸芯或蔗糖丸芯外部，60℃或以下干燥，筛分，得含药丸芯；
或将美沙拉秦、粘土材料及崩解剂分散于含粘合剂的溶液中，以微晶纤维素丸芯或者蔗糖丸芯为母核于流化床中，采用流化床底喷丸芯上药法，设置雾化压力0.1-0.2MPa，进风温度40-60℃，喷入含有美沙拉秦、粘土材料、崩解剂及粘合剂的水性混悬液，使其粘附在微晶纤维素丸芯或蔗糖丸芯外部，喷液完毕后，继续干燥，筛分，得含药丸芯；
或将美沙拉秦、粘土材料及崩解剂分散于含粘合剂的溶液中，以微晶纤维素丸芯或者蔗糖丸芯为母核于流化床中，采用流化床切线喷丸芯上药法，设置雾化压力0.1-0.2MPa，进风温度40-60℃，控制圆盘转速，从圆盘侧方喷入含有美沙拉秦、粘土材料、崩解剂及粘合剂的水性混悬液，使其粘附在微晶纤维素丸芯或蔗糖丸芯外部，喷液完毕后，继续干燥，筛分，得含药丸芯；
2)将肠溶包衣材料、抗粘剂、增塑剂、遮光剂和90％乙醇混合制得肠溶包衣液；
3)将1)得到的含药丸芯置于流化床中进行肠溶包衣，将2)得到的肠溶包衣液喷入，雾化压力0.1-0.2MPa，进风温度40-60℃，至包衣增重达到12％±5％，继续吹入热空气干燥，得肠溶微丸；
4)将3)得到的肠溶微丸装入硬明胶胶囊中，制成肠溶胶囊；或装入聚酯/铝/聚乙烯药用复合膜袋，制成肠溶颗粒剂。
在另一个实施方案中，本发明所述的肠溶组合物的制备方法可以包括以下步骤：
1)取美沙拉秦、填充剂和崩解剂于三维混合机中混合均匀，加入水制软材；软材置于挤出滚圆机中，调节挤出速度、滚圆速度、滚圆时间参数，制得湿含药丸芯，60℃或以下干燥，筛分，即得含药丸芯I；
或将美沙拉秦和崩解剂于三维混合机中混合均匀，配制粘合剂，采用离心造粒的方式，以微晶纤维素丸芯或者蔗糖丸芯为母核于离心造粒机中，喷入含粘合剂的水性溶液，撒入含美沙拉秦和崩解剂的混合粉末，控制喷入速度、撒粉速度及圆盘转速进行丸芯上粉操作，将含美沙拉秦、粘土材料和崩解剂的混合粉末粘附在微晶纤维素丸芯或蔗糖丸芯外部，60℃或以下干燥，筛分，得含药丸芯I；
或将美沙拉秦及崩解剂分散于含粘合剂的溶液中，以微晶纤维素丸芯或者蔗糖丸芯为母核于流化床中，采用流化床底喷丸芯上药法，设置雾化压力0.1-0.2MPa，进风温度40-60℃，喷入含有美沙拉秦、粘土材料、崩解剂及粘合剂的水性混悬液，使其粘附在微晶纤维素丸芯或蔗糖丸芯外部，喷液完毕后，继续干燥，筛分，得含药丸芯I；
或将美沙拉秦及崩解剂分散于含粘合剂的溶液中，以微晶纤维素丸芯或者蔗糖丸芯为母核于流化床中，采用流化床切线喷丸芯上药法，设置雾化压力0.1-0.2MPa，进风温度40-60℃，控制圆盘转速，从圆盘侧方喷入含有美沙拉秦、粘土材料、崩解剂及粘合剂的水性混悬液，使其粘附在微晶纤维素丸芯或蔗糖丸芯外部，喷液完毕后，继续干燥，筛分，得含药丸芯I；
2)将粘土材料和崩解剂于三维混合机中混合均匀，配制粘合剂，采用离心造粒的方式，以1)所得含药丸芯I为母核于离心造粒机中，喷入含粘合剂的水性溶液，撒入含粘土材料和崩解剂的混合粉末，控制喷入速度、撒粉速度及圆盘转速进行丸芯上粉操作，将含粘土材料和崩解剂的混合粉末粘附在1)所得含药丸芯I外部，60℃或以下干燥，筛分，得含药丸芯II；
或将粘土材料及崩解剂分散于含粘合剂的溶液中，以1)所得含药丸芯I为母核于流化床中，采用流化床底喷丸芯上药法，设置雾化压力0.1-0.2MPa，进风温度40-60℃，喷入含有粘土材料、崩解剂及粘合剂的水性混悬液，使其粘附在1)所得含药丸芯I外部，喷液完毕后，继续干燥，筛分，得含药丸芯II；
或将美沙拉秦及崩解剂分散于含粘合剂的溶液中，以1)所得含药丸芯I为母核于流化床中，采用流化床切线喷丸芯上药法，设置雾化压力0.1-0.2MPa，进风温度40-60℃，控制圆盘转速，从圆盘侧方喷入含有粘土材料、崩解剂及粘合剂的水性混悬液，使其粘附在以1)所得含药丸芯I外部，喷液完毕后，继续干燥，筛分，得含药丸芯II；
3)将肠溶包衣材料、抗粘剂、增塑剂、遮光剂和90％乙醇混合制得肠溶包衣液；
4)将2)所得含药丸芯II置于流化床中进行肠溶包衣，将3)得到的肠溶包衣液喷入，雾化压力0.1-0.2MPa，进风温度40-60℃，至包衣增重达到12％±5％，继续吹入热空气干燥，得肠溶微丸；
5)将4)得到的肠溶微丸装入硬明胶胶囊中，制成肠溶胶囊；或装入聚酯/铝/聚乙烯药用复合膜袋，制成肠溶颗粒剂。
本发明还涉及根据本发明所述的肠溶组合物在制备用于治疗溃疡性结肠炎的药物中的用途。
本发明进一步涉及一种治疗溃疡性结肠炎的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据本发明所述的肠溶组合物。
本发明还涉及根据本发明所述的肠溶组合物，其用于治疗溃疡性结肠炎。
本发明提供的肠溶组合物具有如下优势：
1)将美沙拉秦和蒙脱石联合制成肠溶制剂，可以降低单独使用美沙拉秦制剂的副作用，增加其治疗效果。本发明肠溶组合物到达结肠部位时衣膜溶解，制剂崩散。蒙脱石颗粒具有巨大表面积和粘塑性，可以层与层之间滑动打开，又不散乱分离，在结肠粘膜表面形成连续保护膜。美沙拉秦分散在由蒙脱石形成的肠道保护膜里，并且会随着蒙脱石层与层之间的滑动打开，延续到后面覆盖的肠道。药物高度分散在蒙脱石形成的肠道保护膜里时，与炎症肠道直接接触面积变大，不但可以更充分的作用于炎症粘膜，发挥药理作用，而且也可以使药物在肠道中局部浓度远低于其他肠溶制剂直接溶解于肠道中的浓度，从而降低美沙拉秦透过肠道的吸收速度，减少进入血液循环的吸收量，对身体其他组织，尤其是肾脏产生的毒副作用大大降低。
2)将美沙拉秦和蒙脱石联合制成肠溶制剂，可以降低独立使用蒙脱石散的副作用的。本发明肠溶组合物所含有的蒙脱石在结肠位置衣膜溶解后开始崩散，没有像独立使用蒙脱石散剂那样直接作用于胃部和小肠上部，这样避免了由于长期独立使用蒙脱石散对胃肠道中营养物质的吸附而造成营养的流失。同时由于蒙脱石被设计成只作用于结肠部分，以结肠所占整个肠道的长度和表面积的比折算，使用剂量会大大低于独立使用市售蒙脱石散剂每次用量，这样也能降低长期使用蒙脱石产生的副作用。
3)将美沙拉秦和蒙脱石联合制成肠溶制剂，可以避免由于蒙脱石对美沙拉秦的吸附影响治疗效果问题。蒙脱石的巨大表面积和非均匀性电荷分布，具有阳离子交换能力，可以将胃肠道中的阳离子吸附到表面，最终将其固定至层间。因此为了避免蒙脱石对其他药物的吸附而降低药物疗效，通常将蒙脱石和其他药物分开服用。实验例2是关于蒙脱石对美沙拉秦的吸附性的研究。结果表明：在模拟胃液环境pH1.2盐酸介质中蒙脱石对美沙拉秦的吸附率约为15％，这与美沙拉秦化学结构中-NH2基团得到盐酸介质中氢离子而带弱正电性有关，从而使蒙脱石对美沙拉秦产生了吸附。而在模拟肠道环境的pH6.8磷酸盐缓冲介质中，美沙拉秦-COOH基团和-OH基团会给出氢离子而不呈正电性，蒙脱石对美沙拉秦吸附率几乎为0。本发明将蒙脱石和美沙拉秦组合使用制成肠溶制剂，恰好在呈酸性的胃部环境中，由于肠溶衣膜的作用，阻碍了美沙拉秦和蒙脱石的溶出，避免了后者对前者的吸附。当进入到成中性或弱碱性的肠道中时，随着肠溶衣膜破裂美沙拉秦溶出，而在这环境中蒙脱石对美沙拉秦没有吸附作用，从而使美沙拉秦正常发挥治疗作用。发明所得实施例1中片芯样品，在模拟肠道环境的pH6.8磷酸盐缓冲介质溶解后所测含量接近100％，可以证明本发明制剂在pH6.8磷酸盐缓冲介质中没有被蒙脱石吸附。另外，实验例3中美沙拉秦与蒙脱石组合物肠溶制剂稳定性研究结果显示，将美沙拉秦与蒙脱石组合使用，不会对美沙拉秦的稳定性产生影响。因此，将美沙拉秦和蒙脱石联合制成肠溶制剂是可行的，而且本发明制剂不用将蒙脱石散和美沙拉秦制剂独立分餐前、前后使用，可一次性服用，大大提高了患者依从性。
附图说明
图1为本发明实施例1、实施例2、实施例3和实施例4制得的肠溶制剂随时间的累积释放率曲线图。
图2为Beagle犬给予本发明实施例4肠溶胶囊和彼得斯安美沙拉秦缓释片后平均血药浓度-时间曲线(n＝6)。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
原料和仪器来源：
Figure BDA0003370182870000121
Figure BDA0003370182870000131
实施例1本发明肠溶片的制备一
Figure BDA0003370182870000132
制备方法：
(1)取1体积无水乙醇与9体积水混合制得90％乙醇；将美沙拉秦、蒙脱石分别粉碎、过80目筛，备用；
(2)将美沙拉秦、蒙脱石、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠于湿法制粒机中，混合均匀，加入适量水制粒，于摇摆制粒机湿整粒；
(3)将上述(2)得到的颗粒于60℃烘箱中干燥，控制水分<5％，摇摆颗粒机整粒；
(4)将上述(3)得到的干燥颗粒采用三维混合机加入硬脂酸镁混合；
(5)旋转压片机压片；
(6)将Eudragit L100、Eudragit S100、柠檬酸三乙酯溶解于90％乙醇中，再向其中加入滑石粉、二氧化钛分散均匀，作为肠溶包衣液，备用；
(7)将(5)得到的片芯置于高效包衣机中，将(6)得到肠溶包衣液喷入，控制雾化压力0.1-0.2MPa，进风温度50℃，包衣增重达到12％±5％，继续50℃干燥，制成肠溶片。
实施例2本发明肠溶片的制备二
Figure BDA0003370182870000133
/>
Figure BDA0003370182870000141
制备方法：
(1)取1体积无水乙醇与9体积水混合制得90％乙醇；将美沙拉秦、蒙脱石分别粉碎、过80目筛，备用；
(2)将美沙拉秦、淀粉、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠于湿法制粒机中，混合均匀，加入适量水制粒，于摇摆颗粒机湿整粒；
(3)将上述(2)得到的颗粒于60℃烘箱干燥，控制水分<5％，于摇摆颗粒机整粒；
(4)将上述(3)得到的干燥颗粒采用三维混合机加入硬脂富马酸钠混合，得颗粒I；
(5)将蒙脱石、交联羧甲基纤维素钠于湿法制粒机中，混合均匀，加入适量水制粒，于摇摆制粒机湿整粒；
(6)将上述(5)得到的颗粒于60℃烘箱干燥，控制水分<5％，于摇摆颗粒机整粒；
(7)将上述(6)得到的干燥颗粒采用三维混合机加入硬脂富马酸钠混合，得颗粒II；
(8)将上述颗粒I和颗粒II于旋转压片机进行双层压片；
(9)将Eudragit L100、Eudragit S100、柠檬酸三乙酯溶解于90％乙醇中，再向其中加入滑石粉、二氧化钛分散均匀，作为肠溶包衣液，备用；
(10)将上述(8)得到的片芯置于高效包衣机中，将(9)得到肠溶包衣液喷入，控制雾化压力0.1-0.2MPa，进风温度50℃，包衣增重达到12％±5％，继续50℃干燥，制成肠溶片。
实施例3本发明肠溶胶囊的制备一
Figure BDA0003370182870000151
制备方法：
(1)取1体积无水乙醇与9体积水混合制得90％乙醇；将美沙拉秦、蒙脱石分别粉碎，过80目筛，用水配制2％-10％(w/w)浓度的羟丙基纤维素溶液作为粘合剂，备用；
(2)将美沙拉秦、蒙脱石、交联羧甲基纤维素钠于三维混合机中，混合均匀，加入到上述(1)制备的粘合剂中分散均匀；
(3)将微晶纤维素丸芯置于流化床中，采用流化床底喷丸芯上药法，设置雾化压力0.1-0.2MPa，进风温度40-60℃，喷入上述(2)配制的含有美沙拉秦、蒙脱石、交联羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素的混悬液，喷药完毕后，继续40-60℃干燥，控制丸芯水分<5％，筛选16-30目之间微丸，得含药丸芯；
(4)将Eudragit L100、Eudragit S100、柠檬酸三乙酯溶解于90％乙醇中，再向其中加入滑石粉、二氧化钛分散均匀，作为肠溶包衣液，备用；
(5)将(3)得到的含药丸芯置于流化床中进行肠溶包衣，将(4)得到肠溶包衣液喷入，控制雾化压力0.1-0.2MPa，进风温度40-60℃，至包衣增重达到30％±10％，继续吹入40-60℃热空气干燥，得肠溶微丸；
(6)将(5)得到的肠溶微丸填入胶囊中，得肠溶胶囊。
实施例4本发明肠溶胶囊的制备二
Figure BDA0003370182870000161
制备方法：
(1)取1体积无水乙醇与9体积水混合制得90％乙醇；将美沙拉秦、蒙脱石分别粉碎，过80目筛，备用；
(2)根据含药丸芯I处方，用水配制2％-10％浓度(w/w)羟丙基纤维素溶液作为粘合剂；
(3)根据含药丸芯I处方，将美沙拉秦、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠于三维混合机中，混合均匀，加入(2)制得的粘合剂制软材；
(4)将(3)制得的软材置于挤出滚圆机中，调节挤出频率20Hz、滚圆速度50转/分-300转/分、滚圆时间5分钟，制备湿含药丸芯；
(5)将(4)得到的湿含药丸芯于60℃烘箱干燥，控制水分<5％；
(6)筛选30-50目之间微丸，得含药丸芯I；
(7)根据含药丸芯II处方，用水配制2％-10％(w/w)浓度羟丙基纤维素溶液作为粘合剂，备用；
(8)根据含药丸芯II处方，将蒙脱石、交联羧甲基纤维素钠加入(7)制得的粘合剂中，分散均匀，配制混悬液；
(9)将上述(6)得到的含药丸芯I置于流化床中，采用流化床底喷丸芯上药法，设置雾化压力0.1-0.2MPa，进风温度40-60℃，喷入上述(8)配制的含有蒙脱石、交联羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素的混悬液，喷药完毕后，继续40-60℃干燥，控制丸芯水分<5％，筛选16-30目之间微丸，得含药丸芯II；
(10)将Eudragit L100、Eudragit S100、柠檬酸三乙酯溶解于90％乙醇中，再向其中加入滑石粉、二氧化钛分散均匀，作为肠溶包衣液，备用；
(11)将(9)得到的含药丸芯II置于流化床中，将(10)得到肠溶包衣液喷入，控制雾化压力0.1-0.2MPa，进风温度40-60℃，至包衣增重达到30％±10％，继续吹入40-60℃热空气干燥，得肠溶微丸；
(12)将(11)得到肠溶微丸填入胶囊中，得肠溶胶囊。
实施例5本发明肠溶颗粒剂的制备一
Figure BDA0003370182870000171
制备方法：
(1)取1体积无水乙醇与9体积水混合制得90％乙醇；将美沙拉秦、蒙脱石分别粉碎，过80目筛，备用；
(2)将美沙拉秦、蒙脱石、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠于三维混合机中，混合均匀，加入水制软材；
(3)将(2)制得的软材置于挤出滚圆机中，调节挤出频率20Hz、滚圆速度50转/分-300转/分、滚圆时间5分钟，制备湿含药丸芯；
(4)将(3)得到的湿含药丸芯于60℃烘箱干燥，控制水分<5％；
(5)筛选16-30目之间微丸，得含药丸芯；
(6)将Eudragit L100、Eudragit S100、柠檬酸三乙酯溶解于90％乙醇中，再向其中加入滑石粉、二氧化钛分散均匀，作为肠溶包衣液，备用；
(7)将(5)所得含药丸芯置于流化床中，将(6)得到肠溶包衣液喷入，控制雾化压力0.1-0.2MPa，进风温度40-60℃，至包衣增重达到30％±10％，继续吹入40-60℃热空气干燥，得肠溶微丸；
(8)将上述(7)得到的肠溶微丸装入药用复合膜袋中，制成肠溶颗粒剂。
实施例6本发明肠溶颗粒剂的制备二
Figure BDA0003370182870000181
制备方法：
(1)取1体积无水乙醇与9体积水混合制得90％乙醇；将美沙拉秦、蒙脱石分别粉碎，过80目筛，备用；
(2)根据含药丸芯I处方，用水配制2％-10％(w/w)浓度羟丙基纤维素溶液作为粘合剂；
(3)根据含药丸芯I处方，将美沙拉秦、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠于三维混合机中，混合均匀，加入(2)制得的粘合剂制软材；
(4)将(3)制得的软材置于挤出滚圆机中，调节挤出频率20Hz、滚圆速度50转/分-300转/分、滚圆时间5分钟，制备湿含药丸芯I；
(5)将(4)得到的湿含药丸芯I于60℃烘箱干燥，控制水分<5％；
(6)筛选30-50目之间微丸，得含药丸芯I；
(7)根据含药丸芯II处方，将蒙脱石、交联羧甲基纤维素钠于三维混合机中，混合均匀；用水配制2％-10％(w/w)浓度羟丙基纤维素溶液作为粘合剂，备用；
(8)将(6)制得的含药丸芯I置于离心造粒机中采用离心造粒法制备含药丸芯II，控制喷液速度12-25g/分，将上述(7)制得的粘合剂喷入；控制撒粉速度10-50g/分和圆盘转速50-300转/分，将上述(7)制得的含蒙脱石、交联羧甲基纤维素钠的混合粉末进行撒粉，离心造粒，制备湿含药丸芯II；
(9)将上述(8)得到的湿含药丸芯II于60℃烘箱干燥，控制水分<5％；
(10)筛选16-30目微丸，得含药丸芯II；
(11)将Eudragit L100、Eudragit S100、柠檬酸三乙酯溶解于90％乙醇中，再向其中加入滑石粉、二氧化钛分散均匀，作为肠溶包衣液，备用；
(12)将上述(10)得到的含药丸芯II置于流化床中，将(11)得到肠溶包衣液喷入，控制雾化压力0.1-0.2MPa，进风温度40-60℃，至包衣增重达到30％±10％，继续吹入40-60℃热空气干燥，得肠溶微丸；
(13)将上述(12)得到的肠溶微丸，装入药用复合膜袋中，制成肠溶颗粒剂。
实施例7本发明肠溶颗粒剂的制备三
Figure BDA0003370182870000191
制备方法：
(1)取1体积无水乙醇与9体积水混合制得90％乙醇；将美沙拉秦、蒙脱石分别粉碎、过80目筛，将聚维酮溶于水配制成2％-10％(w/w)浓度的溶液作为粘合剂，备用；
(2)将美沙拉秦、蒙脱石、交联聚维酮于三维混合机中，混合均匀；加入到(1)制得的粘合剂中，分散均匀；
(3)将微晶纤维素丸芯置于流化床中，采用流化床切线喷丸芯上药法，设置雾化压力0.1-0.2MPa，进风温度40-60℃，转盘转速50-300转/分钟，喷入上述(2)配制的含有美沙拉秦、蒙脱石、交联聚维酮和聚维酮的混悬液，喷药完毕后，继续40-60℃干燥，控制丸芯水分<5％，筛选16-30目之间微丸，得含药丸芯；
(4)将Eudragit L100、Eudragit S100、柠檬酸三乙酯溶解于90％乙醇中，再向其中加入滑石粉、二氧化钛分散均匀，作为肠溶包衣液，备用；
(5)将(3)得到的含药丸芯置于流化床中，将(4)得到肠溶包衣液喷入，控制雾化压力0.1-0.2MPa，进风温度40-60℃，至包衣增重达到30％±10％，继续吹入40-60℃热空气干燥，得肠溶微丸；
(6)将上述(5)得到的肠溶微丸，装入药用复合膜袋中，制成肠溶颗粒剂。
实施例8本发明肠溶颗粒剂的制备四
Figure BDA0003370182870000201
制备方法：
(1)取1体积无水乙醇与9体积水混合制得90％乙醇；将美沙拉秦、蒙脱石分别粉碎、过80目筛，备用；
(2)根据含药丸芯I处方，将羟丙甲纤维素溶于水配制成2％-10％(w/w)浓度的溶液作为粘合剂；
(3)将美沙拉秦、交联羧甲基纤维素钠于三维混合机中，混合均匀；加入到(2)制得的粘合剂中，分散均匀；
(4)将微晶纤维素丸芯置于流化床中，采用流化床切线喷丸芯上药法，设置雾化压力0.1-0.2MPa，进风温度40-60℃，圆盘转速50-300转/分钟，喷入上述(3)配制的含有美沙拉秦、交联羧甲基纤维素钠和羟丙甲纤维素的混悬液，喷药完毕后，继续40-60℃干燥，控制丸芯水分<5％，筛选30-50目微丸，得含药丸芯I；
(5)根据含药丸芯II处方，将羟丙甲纤维素溶于水配制成2％-10％(w/w)浓度的溶液作为粘合剂，备用；
(6)将蒙脱石、交联羧甲基纤维素钠于三维混合机中，混合均匀；加入到(5)制得的粘合剂中，分散均匀，备用；
(7)将(4)得到含药丸芯I置于流化床中，采用流化床切线喷丸芯上药法，设置雾化压力0.1-0.2MPa，进风温度40-60℃，圆盘转速50-300转/分钟，喷入上述(6)配制的含有蒙脱石、交联羧甲基纤维素钠和羟丙甲纤维素的混悬液，喷药完毕后，继续40-60℃干燥，控制丸芯水分<5％，筛选16-30目的微丸，得含药丸芯II；
(8)将Eudragit L100、Eudragit S100、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇6000溶解于90％乙醇中，再向其中加入二氧化钛分散均匀，作为肠溶包衣液，备用；
(9)将上述(7)得到的含药丸芯II置于流化床中将(8)得到肠溶包衣液喷入，控制雾化压力0.1-0.2MPa，进风温度40-60℃，至包衣增重达到30％±10％，继续吹入40-60℃热空气干燥，得肠溶微丸；
(10)将上述(9)得到的肠溶微丸装入药用复合膜袋，制成肠溶颗粒剂。
实施例9本发明肠溶颗粒剂的制备五
Figure BDA0003370182870000211
Figure BDA0003370182870000221
制备方法：
(1)取1体积无水乙醇与9体积水混合制得90％乙醇；将美沙拉秦、蒙脱石分别粉碎、过80目筛，将羟丙基纤维素溶于水配制成2％-10％(w/w)浓度的溶液作为粘合剂，备用；
(2)将美沙拉秦、蒙脱石、交联羧甲基纤维素钠于三维混合机中，混合均匀；
(3)将微晶纤维素丸芯置于离心造粒机中采用离心造粒法制备含药丸芯，控制喷液速度12-25g/分，将(1)制得的粘合剂喷入；控制撒粉速度10-50g/分和圆盘转速50-300转/分，将上述(2)得到的含美沙拉秦、蒙脱石、交联羧甲基纤维素钠的混合粉末进行撒粉操作，离心造粒，制备湿含药丸芯；
(4)将上述(3)得到的湿含药丸芯于60℃烘箱干燥，控制水分<5％；
(5)筛选16-30目微丸，得含药丸芯；
(6)将Eudragit L100、Eudragit S100、柠檬酸三乙酯溶解于90％乙醇中，再向其中加入滑石粉、二氧化钛分散均匀，作为肠溶包衣液，备用；
(7)将(5)得到的含药丸芯置于流化床中，将(6)得到肠溶包衣液喷入，控制雾化压力0.1-0.2MPa，进风温度40-60℃，至包衣增重达到30％±10％，继续吹入40-60℃热空气干燥，得肠溶微丸；
(8)将上述(7)得到的肠溶微丸，装入药用复合膜袋中，制成肠溶颗粒剂。
实施例10本发明肠溶颗粒剂的制备六
Figure BDA0003370182870000222
Figure BDA0003370182870000231
制备方法：
(1)取1体积无水乙醇与9体积水混合制得90％乙醇；将美沙拉秦、蒙脱石分别粉碎、过80目筛，备用；
(2)根据含药丸芯I处方，将羟丙甲纤维素溶于水配制成2％-10％(w/w)浓度的溶液作为粘合剂，；
(3)将美沙拉秦、羧甲淀粉钠于三维混合机中，混合均匀；
(4)将蔗糖丸芯置于离心造粒机中采用离心造粒法制备含药丸芯，控制喷液速度12-25g/分，将(2)制得的粘合剂喷入，控制撒粉速度10-50g/分和圆盘转速50-300转/分，将上述(3)得到的含美沙拉秦、羧甲淀粉钠的混合粉末进行撒粉操作，离心造粒，制备湿含药丸芯I；
(5)将上述(4)得到的湿含药丸芯I于60℃烘箱干燥，控制水分<5％；
(6)筛选30-50目微丸，得含药丸芯I；
(7)根据含药丸芯II处方，将羟丙甲纤维素溶于水配制成2％-10％(w/w)浓度的溶液作为粘合剂，备用；
(8)将蒙脱石、羧甲淀粉钠于三维混合机中，混合均匀；
(9)将(6)得到含药丸芯I置于离心造粒机中采用离心造粒法制备含药丸芯II，控制喷液速度12-25g/分，将上述(7)制得的粘合剂喷入；控制撒粉速度10-50g/分和圆盘转速50-300转/分，将上述(7)得到的含蒙脱石、羧甲淀粉钠的混合粉末进行撒粉操作，离心造粒，制备湿含药丸芯II；
(10)将上述(9)得到的湿含药丸芯II于60℃烘箱干燥，控制水分<5％；筛选16-30目的微丸，得含药丸芯II；
(11)将Eudragit L100、Eudragit S100、柠檬酸三乙酯溶解于90％乙醇中，再向其中加入滑石粉、二氧化钛分散均匀，作为肠溶包衣液，备用；
(12)将上述(10)得到的含药丸芯II置于流化床中，将(11)得到肠溶包衣液喷入，控制雾化压力0.1-0.2MPa，进风温度40-60℃，至包衣增重达到30％±10％，继续吹入40-60℃热空气干燥，得肠溶微丸；
(13)将上述(12)得到的肠溶微丸装入药用复合膜袋，制成肠溶颗粒剂。
实验例1：本发明肠溶组合物的释放度测试
本实验对实施例1、实施例2、实施例3、实施例4制得的肠溶制剂进行模拟胃肠道不同pH变化的释放度考察。
按中国药典2020版释放度测定法测定。第二法(桨法)溶出介质900ml，温度37±0.5℃。0-2小时介质为pH1.2的盐酸溶液，转速100转/分，经2小时，取溶液，滤过，利用紫外分光光度法在302nm波长处测定溶液吸光度，计算样品释放度；2-3小时为pH6.0的磷酸盐缓冲液，转速100转/分，经1小时，取溶液，滤过，利用紫外分光光度法在330nm波长处测定溶液吸光度，计算样品释放度；3-7小时为pH7.2的磷酸盐缓冲液，转速50转/分，分别经1小时、2小时、3小时、4小时取溶液，滤过，利用紫外分光光度法在330nm波长处测定溶液吸光度，计算样品释放度。
各个肠溶制剂随时间的累积释放率曲线见图1。
由图1可知，实施例1-4的肠溶制剂在模拟胃液环境pH1.2盐酸溶液条件和模拟小肠环境pH6.0磷酸盐缓冲液条件中，均没有美沙拉秦溶解析出；而在模拟结肠环境pH7.2磷酸盐缓冲液中4小时之内均释放完全。说明本发明肠溶制剂能够达到完美的结肠释放效果。
实验例2：蒙脱石对美沙拉秦吸附性测试
1)pH1.2盐酸介质中测试
分别精密称取美沙拉秦两份约50mg于100ml容量瓶中，加入pH1.2盐酸介质溶解并定容。其中一份置于250ml锥形瓶中为样品1。另一份置于250ml锥形瓶后，加入约300mg蒙脱石分散均匀为样品2。另取实施例1中片芯20片，称重计算平均片重，将20片研细，精密称量相当于含美沙拉秦50mg的片芯细粉于100ml容量品中，加入pH1.2盐酸介质适量超声30分钟，定容，将其置于250ml锥形瓶中为样品3。分别将样品1、样品2、样品3于37℃振摇1小时、2小时、4小时后取样过滤，稀释约20倍，利用紫外分光光度法于302nm处测量各样品的吸光度。
利用下式计算样品2中美沙拉秦的吸附率：
样品2中美沙拉秦的吸附率＝[1-(C样品1×A样品2)÷(A样品1×C样品2)]×100％
利用下式计算实施例1片芯的美沙拉秦含量：
实施例1片芯美沙拉秦含量＝C样品1÷A样品1×A样品3×稀释倍数×100ml÷M称量×M平均÷500mg×100％
A样品1：为样品1的吸光度；
A样品2：为样品2的吸光度；
A样品3：为样品3的吸光度；
C样品1：为样品1中美沙拉秦浓度，单位mg/ml；
C样品2：为样品2中美沙拉秦浓度，单位mg/ml；
M称量：用于配制样品3过程中所称片芯细粉重量，单位mg；
M平均：实施例1中20片片芯平均片重，单位mg。
2)pH6.8磷酸盐缓冲液介质中测试
分别精密称取美沙拉秦两份约50mg于100ml容量瓶中，加入pH6.8磷酸盐缓冲液介质溶解并定容。其中一份置于250ml锥形瓶中为样品4。另一份置于250ml锥形瓶后，加入约300mg蒙脱石分散均匀为样品5。另取实施例1中片芯20片，称重计算平均片重，将20片研细，精密称量相当于含美沙拉秦50mg的片芯细粉于100ml容量瓶中，加入pH6.8磷酸盐缓冲液介质适量超声30分钟，定容，将其置于250ml锥形瓶中为样品6。分别将样品4、样品5、样品6于37℃振摇1小时、2小时、4小时后取样过滤，稀释约20倍，利用紫外分光光度法于330nm处测量各样品的吸光度。
利用下式计算样品5的吸附率：
样品5中美沙拉秦的吸附率＝[1-(C样品4×A样品5)÷(A样品4×C样品5)]×100％
利用下式计算实施例1片芯的美沙拉秦含量：
实施例1片芯美沙拉秦含量＝C样品4÷A样品4×A样品6×稀释倍数×100ml÷M称量×M平均÷500mg×100％
A样品4：为样品4的吸光度；
A样品5：为样品5的吸光度；
A样品6：为样品6的吸光度；
C样品4：为样品4中美沙拉秦浓度，单位mg/ml；
C样品5：为样品5中美沙拉秦浓度，单位mg/ml；
M称量：用于配制样品6过程中所称片芯细粉重量，单位mg；
M平均：实施例1中20片片芯平均片重，单位mg。
3)实验结果
表1蒙脱石对美沙拉秦吸附性测试结果
Figure BDA0003370182870000251
从以上结果可知，在模拟胃液环境pH1.2盐酸介质中，样品2的吸附率约15％，实施例1片芯美沙拉秦含量测得值约85％，说明在呈酸性环境的胃部约有15％的美沙拉秦被蒙脱石吸附。本发明的药物组合物肠溶制剂，恰好由于肠溶衣膜的存在，在胃部环境中，阻碍了美沙拉秦和蒙脱石的溶出，避免了后者对前者的吸附。而在模拟肠道环境的pH6.8磷酸盐缓冲介质中，样品5的吸附率接近0，实施例1片芯美沙拉秦含量测得值接近100％，说明蒙脱石在呈中性或弱碱性的肠道中对美沙拉秦没有吸附性。本发明的药物组合物肠溶制剂进入到肠道中时，随着肠溶衣膜破裂美沙拉秦溶出，在这环境中蒙脱石对美沙拉秦没有吸附作用，从而使美沙拉秦正常发挥治疗作用。
实验例3本发明肠溶制剂的稳定性试验
以实施例1中制得的肠溶片和实施例3中制得的肠溶胶囊装入PVDC/PVC铝箔组成的泡罩中，并且在40℃/75％相对湿度下储存用于加速稳定性研究。在储存之前以及储存期间定期取样，对样品用经验证的HPLC方法对纯度进行测定。方法为：色谱柱：WatersXbridge Shield RP18；3.5μm，4.6×250mm(L1-263)；检测波长：240nm；流速：1.0ml/min；柱温：40℃；进样量：20μl；流动相A：50mM NaH2PO4·2H2O(pH6.2)，流动相B：50mM NaH2PO4·2H2O(pH6.2)—ACN(60:40)；洗脱程序如下：
Figure BDA0003370182870000261
实施例1的肠溶片和实施例3的肠溶胶囊的稳定性研究结果如下表2。
表2本发明肠溶制剂的稳定性试验结果
Figure BDA0003370182870000262
从以上结果可知，本发明的肠溶制剂稳定性良好。
实验例4本发明肠溶组合物Beagle犬药代动力学研究结果
选取6只雄性8-10kg重Beagle犬(来自北京玛斯生物技术有限公司，动物生产许可证号：SCXK(京)2018-0030，普通级)，设A、B组两组，每组3只，采用自身交叉法给药。第一轮A组给药2粒250mg规格的本发明实施例4肠溶胶囊，B组给药1片500mg规格，商品名为彼得斯安的美沙拉秦缓释片。经口服灌胃给药，给药第一轮后清洗一周，开始第二轮给药。第二轮A组给药1片500mg规格，商品名为彼得斯安的美沙拉秦缓释片，B组给药2粒250mg规格的本发明实施例4肠溶胶囊，每种制剂共得6组犬药代数据结果。
Beagle犬实验前禁食过夜大于12小时，次日早晨将药物置于犬舌后部，喂水20mL。于给药前(0h)及给药后1、2、3、4、6、8、10、12、16、24h，分别自每只犬前肢头静脉取血2mL，置于肝素化试管中，3000r/min离心5分钟，取血浆于-20℃保存，待测。精密量取于室温下融化的血浆样品200μL，向其中加入10μL浓度为10μg/ml的水杨酸内标工作液，加入乙腈600μL，涡旋剧烈震荡1分钟，4000rpm离心10分钟，取上清液待测。
色谱条件为：色谱柱：Waters ACQUITY UPLC BEH C18柱，(2.1×50mm，1.7μm)；流动相：乙腈-2mM乙酸铵缓冲液-85：15(含0.1％甲酸，2mM乙酸铵)；柱温：40℃；流速：0.6mL/min；进样体积：10μL。质谱条件为：电喷雾离子源，MRM；IS：5500V；TEM：550℃；Gas1：30Psi；Gas2：30Psi。m/z 152.0→107.9(美沙拉嗪)、m/z 137.0→92.9(内标)。
按上述方法将待测样品进行液质分离检测，记录各待测样品及内标峰面积，计算样品含药浓度。
本发明实施例4肠溶胶囊和彼得斯安美沙拉秦缓释片给与Beagle犬的药代动力学参数研究结果如下表3所示。图2为Beagle犬给予本发明实施例4肠溶胶囊和彼得斯安美沙拉秦缓释片后平均血药浓度-时间曲线(n＝6)。
表3本发明实施例4肠溶胶囊和彼得斯安美沙拉秦缓释片的药代动力学参数
Figure BDA0003370182870000271
由以上Beagle犬药代动力学结果可知，本发明实施例4肠溶胶囊的AUC(0-t)为45282h*(ng/mL)，美沙拉秦缓释片的AUC(0-t)为59178h*(ng/mL)，相同规格本发明肠溶制剂与美沙拉秦缓释片的相对生物利用度是二者的AUC(0-t)比值，为76.5％，说明本发明肠溶制剂的美沙拉秦进入血液循环的量相对偏低，从而可以预测对人体的副作用也相对较小。

Claims (22)

1.一种肠溶组合物，其特征在于，其包含美沙拉秦、粘土材料和肠溶包衣材料，以及任选的填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂。
2.根据权利要求1所述的肠溶组合物，其中所述粘土材料选自白陶土和蒙脱石，优选蒙脱石。
3.根据权利要求1或2所述的肠溶组合物，其中所述肠溶包衣材料选自甲基丙烯酸的阴离子共聚物及其Eudragit型酯，例如Eudragit L100、Eudragit S100或二者混合物。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的肠溶组合物，其特征在于，以单位制剂用量计美沙拉秦为250mg～1000mg。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的肠溶组合物，其特征在于，以单位制剂用量计粘土材料为100mg～3000mg，优选250mg～1000mg，更优选500mg。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的肠溶组合物，其特征在于，以单位制剂用量计肠溶包衣材料为50mg～1000mg。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的肠溶组合物，其特征在于，所述美沙拉秦与所述粘土材料的重量比为1:3～4:1，优选1:2～2.5:1，更优选1:1～2:1。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的肠溶组合物，其特征在于，所述肠溶包衣材料为Eudragit L100和Eudragit S100的混合物，优选Eudragit L100和Eudragit S100的重量比为1:3～3:1，优选1:2～2:1，最优选1:1。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的肠溶组合物，其中所述填充剂选自纤维素、淀粉类和糖类中的一种或多种，优选微晶纤维素、微晶纤维素丸芯、淀粉和蔗糖丸芯中的一种或多种；优选地以单位制剂用量计填充剂为20mg～300mg。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的肠溶组合物，其中所述崩解剂选自淀粉衍生物、纤维素衍生物和聚乙烯吡咯烷酮衍生物中的一种或多种，优选羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮；优选地以单位制剂用量计崩解剂为40mg～370mg。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的肠溶组合物，其中所述润滑剂选自无水胶态二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁和硬脂富马酸钠中的一种或多种，优选硬脂酸镁和硬脂富马酸钠；优选地，以单位制剂用量计润滑剂为0mg～20mg。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的肠溶组合物，其中所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮衍生物和纤维素衍生物中的一种或多种，优选聚维酮、羟丙基纤维素和羟丙甲纤维素；优选地，以单位制剂用量计粘合剂为0mg～450mg。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的肠溶组合物，其特征在于，其进一步包含增塑剂、抗粘剂或遮光剂。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的肠溶组合物，其中所述增塑剂选自柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、聚乙二醇、苯甲酸酯、琥珀酸酯、酒石酸酯中的一种或多种，优选柠檬酸酯和聚乙二醇，更优选柠檬酸三乙酯；优选地，以单位制剂用量计增塑剂为5mg～100mg。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的肠溶组合物，其中所述抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁和单硬脂酸甘油酯中的一种或几种，优选滑石粉、单硬脂酸甘油酯；优选地，以单位制剂用量计抗粘剂为15mg～500mg。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的肠溶组合物，其中所述遮光剂为二氧化钛；优选地，以单位制剂用量计遮光剂为5mg～100mg。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的肠溶组合物，其为肠溶片、肠溶胶囊或肠溶颗粒剂。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的肠溶组合物的制备方法，其包括以下步骤：
1)将美沙拉秦、粘土材料、填充剂和崩解剂混合均匀，加入水制粒；
2)将1)得到的颗粒干燥，然后加入润滑剂混合，压片；
3)将肠溶包衣材料、抗粘剂、增塑剂、遮光剂和90％乙醇混合制得肠溶包衣液；
4)将2)得到的片芯用3)制得的肠溶包衣液包衣，制成肠溶片形式的肠溶组合物。
19.根据权利要求1至17中任一项所述的肠溶组合物的制备方法，其包括以下步骤：
1)将美沙拉秦、填充剂、粘合剂和崩解剂混合均匀，加入水制粒；
2)将1)得到的颗粒干燥，然后加入润滑剂混合，得到颗粒I；
3)将粘土材料和崩解剂混合均匀，加入水制粒；
4)将3)得到的颗粒干燥，然后加入润滑剂混合，得到颗粒II；
5)将2)得到颗粒I和4)得到颗粒II压制成双层片；
6)将肠溶包衣材料、抗粘剂、增塑剂、遮光剂和90％乙醇混合制得肠溶包衣液；
7)将5)得到的双层片用6)制得的肠溶包衣液包衣，制成肠溶片形式的肠溶组合物。
20.根据权利要求1至17中任一项所述的肠溶组合物的制备方法，其包括以下步骤：
1)将美沙拉秦、粘土材料、以及填充剂、崩解剂和任选的粘合剂混合均匀，采用挤出滚圆法制得含药丸芯；
或将美沙拉秦、粘土材料、崩解剂混合均匀，采用离心造粒法将上述物质通过粘合剂粘附在微晶纤维素丸芯或蔗糖丸芯外部制得含药丸芯；
或将美沙拉秦、粘土材料、崩解剂分散到含粘合剂溶液中，采用流化床底喷丸芯上药法或流化床切线喷丸芯上药法将上述物质粘附在微晶纤维素丸芯或蔗糖丸芯外部制得含药丸芯；
2)将肠溶包衣材料、抗粘剂、增塑剂、遮光剂和90％乙醇混合制得肠溶包衣液；
3)将1)得到的含药丸芯干燥，然后用2)制得的肠溶包衣液包衣，制得肠溶微丸；
4)将3)得到的肠溶微丸干燥，然后填入胶囊中，制得肠溶胶囊形式的肠溶组合物，或装入袋中制得肠溶颗粒剂形式的肠溶组合物。
21.根据权利要求1至17中任一项所述的肠溶组合物的制备方法，其包括以下步骤：
1)将美沙拉秦、填充剂、崩解剂和任选的粘合剂混合均匀，采用挤出滚圆法制得含药丸芯I；
或将美沙拉秦、崩解剂混合均匀，采用离心造粒法将上述物质通过粘合剂粘附在微晶纤维素丸芯或蔗糖丸芯外部制得含药丸芯I；
或将美沙拉秦、崩解剂分散到含粘合剂溶液中，采用流化床底喷丸芯上药法或流化床切线喷丸芯上药法将上述物质粘附在微晶纤维素丸芯或蔗糖丸芯外部制得含药丸芯I；
2)将1)制得的含药丸芯I干燥；
3)将粘土材料、崩解剂混合均匀，采用离心造粒法将上述物质通过粘合剂粘附在2)得到的含药丸芯I外部，制得含药丸芯II；
或将粘土材料、崩解剂分散到含粘合剂溶液中，采用流化床底喷丸芯上药法或流化床切线喷丸芯上药法将上述物质粘附在2)得到的含药丸芯I外部，制得含药丸芯II；
4)将肠溶包衣材料、抗粘剂、增塑剂、遮光剂和90％乙醇混合制得肠溶包衣液；
5)将3)得到的含药丸芯II干燥，然后用4)制得的肠溶包衣液包衣，制得肠溶微丸；
6)将5)得到的肠溶微丸干燥，然后填入胶囊中，制得肠溶胶囊形式的肠溶组合物，或装入袋中制得肠溶颗粒剂形式的肠溶组合物。
22.根据权利要求1至17中任一项所述的肠溶组合物在制备用于治疗溃疡性结肠炎的药物中的用途。
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