CZ20021076A3 - Prostředky s kontrolovaným uvolňováním obsahující nimesulid - Google Patents

Prostředky s kontrolovaným uvolňováním obsahující nimesulid Download PDF

Info

Publication number
CZ20021076A3
CZ20021076A3 CZ20021076A CZ20021076A CZ20021076A3 CZ 20021076 A3 CZ20021076 A3 CZ 20021076A3 CZ 20021076 A CZ20021076 A CZ 20021076A CZ 20021076 A CZ20021076 A CZ 20021076A CZ 20021076 A3 CZ20021076 A3 CZ 20021076A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
nimesulide
composition
controlled release
weight
release
Prior art date
Application number
CZ20021076A
Other languages
English (en)
Inventor
Amarjit Singh
Rajesh Jain
Original Assignee
Panacea Biotec Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Panacea Biotec Limited filed Critical Panacea Biotec Limited
Publication of CZ20021076A3 publication Critical patent/CZ20021076A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)

Description

Tento vynález se týká jednodenních dávkových forem prostředku s kontrolovaným uvolňováním nimesulidu, které jsou velmi užitečné při léčení chronických onemocnění jako například artritida.
Dosavadní stav techniky
Nimesulid je nesteroidní protizánětlivý lék (NSAIDS), který má také antipyretické a analgetické vlastnosti. Tato sloučenina je slabě kyselá (pKa = 6,5) a liší se od ostatních NSAIDs tím, že její chemická struktura obsahuje jako kyselou skupinu sulfonanilidový zbytek, viz obrázek 1 (Magni E, Nimesulide an overview, Drug Invest 1991, 3 Suppl. 2: 1-3).
H SO2 CH3
obrázek 1
Léčebné účinky NSAIDs jsou většinou výsledkem jejich schopnosti inhibovat syntézu prostaglandinu pomocí inhibice cyklooxygenázy. Bohužel je tento účinek odpovědný také za inhibici prostaglandinů chránících žaludeční sliznici, což vede k gastrointestinální nesnášenlivosti. Nimesulid je in vitro relativně slabý inhibitor syntézy prostaglandinu a pravděpodobně působí různými mechanizmy (Magni E. The effect of nimesulide on prostanoid formation. Drugs 1993, 46 Suppl.1: 10-4).
Mechanizmus působení tohoto léku je ve skutečnosti komplikovanější než se předpokládalo dříve a případně zahrnuje zásah do vzniku/působení mediátorů jiných než prostaglandiny jako jsou například enzymy, toxické deriváty kyslíku, cytokiny, faktor aktivující krevní destičky (PAF) a histamin.
Protizánětlivé, analgetické a antipyretické účinky nimesulidu, což je nesteroidní protizánětlivý lék (NSAIDS) ze sulfonanilidové skupiny, byly prokázány na několika experimentálních modelech a při četných klinických pokusech. Nimesulid vykazoval účinnost podobnou nebo větší než indometacin, diclofenac, piroxicam a ibuprofen u standardních modelů zánětů zvířat jako například karagénem vyvolaný edém tlapek krys, ultrafialovým zářením vyvolaný erytém u morčat a adjuvantní artritida u krys. Analgetická potence nimesulidu byla podobná potenci ibuprofenu a menší než potence indometacinu při „svíjivém“ testu (writhing test) na krysách probíhajícím v kyselině octové a při „svíjivých“ testech na myších probíhajících v kyselině octové a acetylcholinu. Nimesulid vykázal vyšší antipyretickou účinnost oproti indometacinu, ibuprofenu, aspirinu a paracetamolu (acetaminophenu) u krys trpících horečkou způsobenou kvasinkami.
Nimesulid je in vitro relativně slabý inhibitor syntézy prostaglandinů a pravděpodobně působí různými mechanizmy, mezi které například patří inaktivace (odklízení) volných radikálů, působení na uvolňování histaminu, neutrofilní myeloperoxidázová cesta, bradykininová aktivita, uvolňování tumorového nekrózního faktoru-α (TNFa), degradace chrupavky, syntéza metaloproteázy, inhibice fosfodiesterázy typu IV, agregace krevních destiček a syntéza faktoru aktivujícího krevní destičky. Studie na zvířatech napovídají, že nimesulid je méně ulcerogenní než aspirin, indometacin, naproxen, piroxicam a ibuprofen. Zdá se, že u krys má nimesulid malý účinek na syntézu ledvinového prostaglandinů.
Po orálním podání nimesulidu v množství 50 až 200 mg zdravému dospělému dobrovolníkovi jsou během 1,22 až 3,17 hodiny dosaženy maximální sérové koncentrace 1,98 až 9,85 mg/l. Po rektálním podání nimesulidu v množství
100 mg a 200 mg jsou ve srovnání s hodnotami získanými při orálním podání léku maximální sérové koncentrace nepatrně nižší (2,14 až 2,32 mg/l) a jsou dosaženy pomaleji (3 až 4,58 hodiny). Absorpce léku podaného orálně je téměř kompletní a současné podání potravy případně sníží rychlost absorpce, ale nesníží míru absorpce nimesulidu. Lék je extenzivně poután (99 %) k proteinům plazmy a jeho odhadovaný zdánlivý distribuční objem je po orálním podání 0,19 až 0,35 l/kg.
Suspenze, granule a čípky nimesulidu jsou pro zmenšení bolesti, zánětu a horečky související s infekcí dýchacího ústrojí, pooperační bolesti a muskuloskeletálního zranění u dětí účinnější než placebo (neaktivní substance) a jsou minimálně stejně účinné jako paracetamol, diclofenac, naproxen, lysin acetylsalicylát, kyselina mefenamová, ketoprofen a dipyron.
Ve dvou rozsáhlých postmarketingových průzkumech se stálým dozorem bylo zjištěno, že nimesulid je dobře snášen mladými i staršími dospělými lidmi a dětmi. Jako u ostatních NSAIDs jsou nejběžnějšími nežádoucími účinky gastrointestinální poruchy (bolesti v nadbřišku, pálení žáhy, nucení ke zvracení, průjem a zvracení u 5,1 až 8,5 % pacientů), dermatologické reakce (vyrážka, svědění, 0,2 až 0,6 %) a účinky na centrální nervovou soustavu (závrať, chorobná spavost, bolest hlavy, 0,3 až 0,4 %). Rychlosti odstranění spojené s krátkou dobou (do 30 dnů) léčby nimesulidem se pohybují v rozmezí 1,1 až 2,2 % u dospělých, starších a dětských pacientů.
Z dostupných údajů vyplývá, že gastrointestinální snášenlivost nimesulidu u dospělých a dětí je podobná jako pro ostatní NSAIDs. Míra endoskopicky ověřeného gastroduodenální podráždění nimesulidem se jeví podobná jako u placeba a diclofenacu a je menší než u indometacinu. Tento lék je dobře snášen většinou pacientů, kteří nesnáší aspirin a/nebo ostatní NSAIDs a pacienty trpící astmatem.
Průzkum literatury ukazuje, že nimesulid se podává ve formě tablet, granulí, čípků a suspenze (Drugs 48 (3): 431-454, 1994) a nedávno byly patentovány transdermálni (U. S. Pat. No. 5 688 829) a intramuskulární (U. S. Pat. No. 5 716 609) • · » · ,’ ·* · · · · · · · * • · · * · · · ·
9999 9999 ·· ··· ·· ···· injekční preparáty. Zmíněné dávkové formy se podávají dvakrát denně v závislosti na biologickém poločasu nimesulidu. Běžná orální/rektální dávka nimesulidu pro dospělého je 100 až 200 mg dvakrát denně, orálně. Pro léčbu chronických onemocnění jako artritida je těžké dodržet dávkování dvakrát denně.
Jednou z možností ke zlepšení možného nedodržování dávkovacího režimu je vyvinout dávkovou formu s kontrolovaným uvolňováním nimesulidu. Očekává se, že jednodenní dávková forma významné zvýší pohodlnost při dávkování a dodržení režimu. Jednodenní dávková forma s kontrolovaným uvolňování nimesulidu nebyla doposud v literatuře zmíněna.
Známé jsou prostředky s kontrolovaným uvolňováním pro orální použití ve formě jednolitých tablet matrixového typu, kuliček, kapslí a potažených tablet. Málo rozpustné léky jako je nimesulid jsou známé tím, že se za podmínek in vivo z takovýchto dávkových forem uvolňují nerovnoměrně.
Jedna z možností přípravy dávkových forem NSAIDs s modifikovaným uvolňováním je popsána v U. S. Pat. No. WO 9 912 524, kde je uvedena jednotková dávková forma obsahují dvě části (i) první část s rychlým uvolňováním a (ii) druhou část, která obsahuje potažené jednotky se zpožděným uvolňováním. Takovéto dávkové formy složené z různých částí a potažených jednotek se obtížně připravují a jsou finančně velmi nákladné. Lisování takovýchto potažených jednotek do tablet navíc způsobuje praskání vrstvy potahu, a tím způsobuje ztrátu reprodukovatelnosti.
V U. S. Pat No. 5 788 987 Bussetti et. al. je popsána časově závislá dávková forma s kontrolovaným uvolňováním. Tyto dávkové formy jsou určené především pro pomalé uvolňování aktivní složky narozdíl od prodlouženého uvolňování. Takovéto prostředky nejsou vhodné pro celodenní kontrolu nad onemocněním.
·· ··
9 0 9
9 9
0 9
9·9
9009 ·· ·· • « · ·
Podstata vynálezu
Na základě experimentů bylo zjištěno, že nimesulid lze připravit ve formě jednodenní orální dávky s kontrolovaným uvolňováním.
Jsou-li tyto dávkové formy podávány jednou denně s reprodukovatelnou biologickou dostupností, poskytují in vivo prodloužené uvolňování nimesulidu. Uvolňování těchto dávkových forem navíc není ovlivněno změnami pH v gastrointestinálním systému.
Tento vynález se týká farmaceutického prostředku s kontrolovaným uvolňováním nimesulidu, který obsahuje nimesulid jako aktivní lék v množství 5 až 95 % hmotnostních prostředku v mikromleté formě, jednu nebo více látek podporujících uvolňování v množství 2 až 95 % hmotnostních prostředku a farmaceutické excipienty v množství 0 až 90 % hmotnostních prostředku.
Prostředek tohoto vynálezu výhodně obsahuje nimesulid jako aktivní lék v množství 20 až 70 % hmotnostních prostředku, jednu nebo více látek podporujících uvolňování v množství 5 až 65 % hmotnostních prostředku a farmaceutické excipienty v množství 10 až 70 % hmotnostních prostředku.
Prostředek tohoto vynálezu výhodněji obsahuje nimesulid jako aktivní lék v množství 40 až 60 % hmotnostních prostředku, jednu nebo více látek podporujících uvolňování v množství 8 až 20 % hmotnostních prostředku a farmaceutické excipienty v množství 30 až 60 % hmotnostních prostředku.
Detailní popis vynálezu
Tento vynález se týká prostředku s kontrolovaným uvolňováním nimesulidu.
44 • 4 4 4 • 4 44 • 4 4 4
4 4
4444 4444
Tento vynález se týká farmaceutického prostředku s kontrolovaným uvolňováním nimesulidu, který obsahuje nimesulid jako aktivní lék v množství 5 až 95 % hmotnostních prostředku v mikromleté formě, jednu nebo více látek podporujících uvolňování v množství 2 až 95 % hmotnostních prostředku a farmaceutické excipienty v množství 0 až 90 % hmotnostních prostředku. Tyto prostředky obsahují nimesulid v mikromleté formě, kde částice mají průměrnou velikost menší než 5 gm (5 microns).
Prostředek tohoto vynálezu výhodně obsahuje nimesulid jako aktivní lék v množství 20 až 70 % hmotnostních prostředku, jednu nebo více látek podporujících uvolňování v množství 5 až 65 % hmotnostních prostředku a farmaceutické excipienty v množství 10 až 70 % hmotnostních prostředku.
Prostředek tohoto vynálezu výhodněji obsahuje nimesulid jako aktivní lék v množství 40 až 60 % hmotnostních prostředku, jednu nebo více látek podporujících uvolňování v množství 8 až 20 % hmotnostních prostředku a farmaceutické excipienty v množství 30 až 60 % hmotnostních prostředku.
Ve výhodném provedení tohoto vynálezu je prostředek ve formě dvouvrstvé tablety, kde je aktivní činidlo případně přítomno v jedné nebo v obou vrstvách. Dvouvrstvé tablety jsou případně potažené nebo nepotažené. Potah je případně tvořen polopropustnou membránou. V polopropustném potahu jsou vytvořeny otvory na straně obsahující vrstvu léku, což umožňuje konstantní uvolňování léku.
Z jiného hlediska tohoto vynálezu je potah případně mikroporézního typu, přes který se lék uvolňuje konstantní rychlostí.
Z jiného hlediska tohoto vynálezu obsahuje prostředek ve formě dvouvrstvé tablety případně první vrstvu, která umožňuje rychlé uvolňování léku a druhou vrstvu, která umožňuje prodloužené uvolňování léku.
• to «· · · ··♦ · to ♦♦ · ♦ ♦ * • a · · · toto • to··· · • · t · ♦ • «••••to· ·· · · ·
První vrstva s rychlým uvolňováním obsahuje látky jako disintegranty, plniva, rychle rozpustné/dispergovatelné excipienty a smáčedla. Druhá vrstva s prodlouženým uvolňováním obsahuje pomocné polymery, pojivá, smáčedla a plniva.
V jiném výhodném provedení tohoto vynálezu lze kontrolovaného uvolňování nimesulidu z orálního preparátu dosáhnout navržením gastroretenčního systému. Výzkumem bylo zjištěno, že nimesulid se absorbuje především ze žaludku azproximální části tenkého střeva. Nimesulid se špatně absorbuje z distální části tenkého střeva a z tlustého střeva, což vede ke ztrátě biologické dostupnosti. Léky mající takovéto vlastnosti vyžadují gastroretenční systém, ve kterém je doba zdržení léku v žaludku, dvanáctníku, lačníku nebo ileumu vyšší. Gastroretenční vlastnosti lze začlenit do systému „Dávková forma/Dodání léku“ pomocí technik jako jsou například:
a) Upravení léku pomocí polymerů se specifickou afinitou k vazbě na žaludeční sliznici.
b) Snížení specifické hmotnosti a flotace.
c) Velikost částic.
d) Chemikálie, které zpozdí vyprázdnění žaludku a podobné.
Prostředky jsou případně ve formě tablet, šumivých tablet, dispergovatelných tablet, kapslí s tvrdým obalem, kapslí s měkkým obalem, sáčku naplněného suchým práškem, suchého prášku pro rekonstituci nebo suspenze.
Pomocné polymery jsou výhodně hydrofilní a vyskytují se jako směsi rychle a pomalu hydratujících polymerů.
Pomocné látky jsou netoxické a farmaceuticky přijatelné. Tyto látky jsou případně přírodní, polosyntetické, syntetické nebo člověkem upravené. Mezi vhodné látky patří celulóza a její deriváty jako mikrokrystalická celulóza, methylcelulóza, ethylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, acetátftalát celulózy, acetát celulózy, acetátbutyrát celulózy, acetátpropionát celulózy, acetát• to ·· • · to · *· · • · · · to · · • · ··to · • · ♦· • · · · • · trimelitát (1,2,4-benzentrikarboxylát) celulózy, karboxymethylethery celulózy a jejich soli, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, acetátsukcinát hydroxypropylmethylcelulózy.
Dále mezi vhodné příklady takovýchto pomocných látek patří:
Polyethylen, dále Polykvartérnium-1, dále polyvinylacetát (homopolymer), dále polyvinylacetátftalát, dále propylenglykolalginát, dále kopolymer PVM/MA, dále PVP/dimethiconylakrylát/polykarbamyl/polyglykolester, dále kopolymer PVP/dimethylaminoethylmethakrylát, dále PVP/dimethylaminoethylmethakrylát/polykarbamylpolyglykolester, dále kopolymer PVP/VA.
Lanolin a jeho deriváty, glycerylmonostearát, kyselina stearová, parafiny, včelí vosk, karnaubský vosk, tribehenin.
Polyalkylenpolyoly jako polyethylenglykoly.
Želatina a její deriváty.
Algináty. Karbomery. Polykarbofily (polyakrylová kyselina zesíťovaná divinylglykolem).
Kopolymery kyseliny methakrylové.
Karagény, pektiny, chitosany, cyklodextriny, lecithiny.
Přírodní a syntetické gumy obsahující galaktomany (oligosacharidy galaktózy a manózy) jako xanthanová guma, kozinec (guma z rostliny Astragalus gummifer), arabská guma, agar, guarová guma atd.
Farmaceutické excipienty používané v prostředcích tohoto vynálezu se vyberou ze skupiny obvykle používaných odbornou veřejností například plniva, bytnící činidla, • ·· * ♦ ♦ ♦· • · 9 · * · · • · · • · · • · »·Μ barviva, stabilizátory, konzervační látky, lubrikanty, glidanty (látky zlepšující tok), chelatační činidla apod.
Prostředek také výhodně obsahuje modifikátory uvolňování. Takovéto modifikátory uvolňování se vyberou ze skupiny obsahující smáčedla, solubilizátory, tenzidy, změkčovadla, rozpouštědla, látky tvořící otvory, modifikátory pH a činidla regulující napětí.
Mezi vhodné příklady takovýchto přísad patří:
Reakční produkty přírodních a hydrogenovaných rostlinných olejů a ethylenglykolu například polyoxyethylenový glykolovaný přírodní nebo hydrogenovaný ricínový olej jako ten, který je dostupný pod obchodním názvem Cremophor.
Mezi jiné vhodné látky patří estery mastných kyselin s polyoxyethylensorbitanem například typ dostupný pod obchodním názvem TWEEN.
Estery mastných kyselin s polyoxyethylenem například MYRJ a CETIOL HE.
Kopolymery polyoxyethylenu a polyoxypropylenu například PLURONIC a blokové kopolymery polyoxyethylenu a polyoxypropylenu například POLOXAMER.
Dioktylsulfosukcinát sodný, laurylsulfát sodný.
Propylenglykolmono- a diestery mastných kyselin například MIGLYOL 840.
Žlučové soli například soli alkalických kovů například taurocholát sodný.
Polyethylenglykoly, propylenglykoly, glyceryltriacetát, glyceryldiacetát, diethylftalát, dibutylftalát, ricínový olej, triethylcitrát, dibutylsebakát.
• φ φ • φ φ φ φ • · ···· φφ φ φ * φ φ φ φ • φ φφφφ
Chlorid sodný, chlorid draselný, laktóza, mannitol, sacharóza, sorbitol.
Hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrogenuhličitan sodný, citrát sodný, kyselina citrónová, kyselina chlorovodíková, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina jablečná.
Výpočet dávky nimesulidu pro jednodenní dávkovou formu s kontrolovaným uvolňováním byl proveden na základě jeho farmakokinetických parametrů použitím následující rovnice:
Dávka = CP x Vd x Ke) x T
CP = účinná plazmatická koncentrace, 3,0 mg/l
Vd = zdánlivý distribuční objem, 15,6 I
Kei = rychlostní konstanta eliminace, 0,166 h'1
T = požadovaná doba působení, 24 hodin
Podle výše popsané rovnice byla vypočítána dávka 207,0 mg.
Prostředky tohoto vynálezu mají další výhodu v tom, že jednodenní dávkovou formu nimesulidu lze kombinovat s jiným vhodným dlouhodobě působícím lékem za předpokladu, že vykazují synergický účinek. Ten je případně přítomen ve formě s nekontrolovaným uvolňováním. Tyto léky se případně vyberou z následujících kategorií:
(i) Antihistaminika, například cetirizin dihydrochlorid.
(ii) Antispasmodika, například pitofenon hydrochlorid, hyoscin hydrobromid.
(iii) Antiastmatika .například ketotifen, salbutamol.
9 « • « • * t 9 ·
► 999 9 ·* • 9 « · 9
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady jsou ilustračními provedeními tohoto vynálezu a jsou pouze vzorové. Tato provedení lze nezávisle ne duchu a rámci tohoto vynálezu pozměnit a modifikovat. Všechny tyto modifikace a změny se považují za zahrnuté do rámce tohoto vynálezu.
Příklad 1 Tablety s kontrolovaným uvolňováním matrixového typu
(i) nimesulid (mikromletý) - 200 mg
(ii) laktóza - 73 mg
(iii) hydroxypropylmethylcelulóza - 70 mg
(iv) stearát hořečnatý - 3,5 mg
(V) čištěný mastek - 3,5 mg
Po prosetí sítem s velikostí ok 500 pm (mesh no. 30 BSS) se smísí (i), (ii), (iii), (iv) a (v). Směs se slisuje do tablet.
Výsledky stanovení profilu uvolňování nimesulidu rozpouštěním tablet s kontrolovaným uvolňováním nimesulidu podle příkladu 1 jsou uvedeny níže:
·· ·· « · · · • · · • · · • · t *» ··*·
• ·
Tabulka 1
čas průměr standardní odchylka
30 minut 4,2 ±1,36
1 hodina 7,9 ±1,02
2 hodiny 16,4 ±1,74
3 hodiny 25,8 ±1,28
4 hodiny 34,2 ±1,71
6 hodin 50,8 ±2,44
8 hodin 65,9 ±1,86
10 hodin 74,9 ±0,97
12 hodin 85,8 ±2,34
14 hodin 93,5 ±2,49
16 hodin 96,7 ±2,16
18 hodin 97,1 ± 1,08
19 hodin 98,8 ±1,32
Profil uvolňování nimesulidu stanovený rozpouštěním tablet s kontrolovaným uvolňováním nimesulidu uvedený v tabulce 1 neomezuje rámec tohoto vynálezu. Změny profilu uvolňování jsou případně závislé na požadavcích dávkování aniž by došlo k odchýlení od duchu tohoto vynálezu.
Příklad 2 Typ membránově difuzních tablet s kontrolovaným prodlouženým uvolňováním
(0 nimesulid (mikromletý) 200 mg
(ii) mikrokrystalická celulóza 60 mg
(iii) laktóza 60 mg
(iv) kukuřičný škrob 10 mg
(v) čištěný mastek 3,5 mg
(vi) ethylcelulóza (jako vodní disperze) 10 mg
(vii) polyethylenglykol 3,5 mg
··
0 • 0
0 ·0
0« *00 0 0 0 0 000
Smísí se (i), (ii) a (iii), směs se granuluje škrobovou pastou a vzniklé granule se vysuší. Granule se prosejí sítem s velikostí ok 710 pm (mesh no. 22 BSS) a poté se lubrikují mastkem. Slisují se do tablet. Tablety se potáhnou ethylcelulózou použitím polyethylenglykolu jako látky tvořící kanálky.
Příklad 3 Typ kuličky s nepřetržitým uvolňováním (i) nestejné kuličky - 347 mg (ii) nimesulid - 200 mg (iii) mannitol - 30 mg (iv) laktóza - 30 mg (v) polyvinylpyrolidon - 20 mg (vi) čištěný mastek - 15 mg (vii) ethylcelulóza - 7 mg (viii) diethylftalát - 1,4 mg
Nestejné kuličky se potáhnou směsí (ii), (iii) a (iv) použitím (v) jako pojivá v konvenčním stroji pro potahování nebo ve stroji pro potahování s fluidním ložem. Mastek lze rozprášit na kuličky. Vnější potah se vytvoří pomocí ethylcelulózy za použití (viii) jako změkčovadla.
Φ· ** • φ φ φ «· »»·♦ • φ φφφφ • Φ Φ· • φ * · • φ φ • φ φ «· φφφφ
Příklad 4 Typ prostředku s osmotický kontrolovaným konstantním uvolňováním
Vrchní vrstva (i) nimesulid (mikromletý) (ií) hydroxid sodný (iii) laktóza (iv) chlorid sodný (v) polyvinylpyrolidon (vi) polyethylenoxid
Spodní vrstva (vii) polyethylenoxid (viii) hydroxypropylmethylcelulóza (ix) chlorid sodný (x) dichlormethan
200 mg 15 mg 34 mg 30 mg 6 mg 1,5 mg mg
1,8 mg mg dostatečné množství (ztráta při výrobě)
Polopropustný potah (xi) acetát celulózy (xii) glyceryltriacetát (xiii) aceton (xiv) voda mg mg dostatečné množství (ztráta při výrobě) dostatečné množství (ztráta při výrobě)
Smísí se jemně rozmělněné (i), (ii), (iii), (iv) a (vi). Směs se granuluje vodným roztokem (v). Směs (vii) a (ix) se granuluje disperzí (viii) v (x). Tyto dva granuláty se slisují do dvouvrstvých tablet a potáhnou se disperzí (xii) a (xiii) ve vodném acetonu.
φ» ·♦
Φ 9 · «
Φ * · • · ♦
Φ 9 · • Φ Φ·Φ ·
ΦΦ ·« φ φ φ · φ · φ · · φ · φφφφ φ··· φφ ··»· • » « φ ··
Nakonec se do vrstvy léku (vrchní vrstva) navrtá dírka, kterou se lék kontrolovaným způsobem uvolňuje v důsledku osmotického tlaku.
Výsledky stanovení profilu uvolňování nimesulidu rozpouštěním tablet s kontrolovaným uvolňováním nimesulidu podle příkladu 4 jsou uvedeny níže:
Tabulka 2
čas průměr standardní odchylka
2 hodiny 5,16 ±0,53
4 hodiny 16,75 ±1,68
6 hodin 34,90 ±2,26
8 hodin 45,75 ±2,26
10 hodin 56,00 ±4,36
12 hodin 67,85 ±4,40
14 hodin 79,16 ±5,03
16 hodin 90,25 ±3,68
18 hodin 101,16 ±3,53
Příklad 5 Typ potažené kapsle
(i) nimesulid (mikromletý) 200 mg
(ii) mikrokrystalická celulóza 88,4 mg
(iii) laktóza 70 mg
(iv) polyvinylpyrolidon 7 mg
(v) stearát hořečnatý 3,9 mg
(vi) ethylcelulóza 20 mg
(vii) polyethylenglykol 0,7 mg
(viii) etanokdichlormethan (1:2) dostatečné množství
(ztráta při výrobě) (ix) prázdné želatinové kapsle (velikost Ί ’) *· ·· • 4 4 • 4 • 4 »««< ···
4··4 ·
• ·«» • fc *4
4 · • « • 4 • 4 4··4
Smísí se (i), (ii), (iii), (iv) a (v) a touto směsí se naplní prázdné želatinové kapsle o velikosti Ί’. Kapsle se potáhnou disperzí (vi) a (vii) v (viii).
Příklad 6 Na pH závislý typ se zpožděným uvolňováním
(i) nimesulid (mikromletý) 100 mg
(ii) mikrokrystalická celulóza - 150 mg
(iii) laktóza - 76 mg
(iv) polyoxyl 40 hydrogenovaný ricínový olej - 7 mg
(V) polyvinylpyrolidon - 10 mg
(vi) stearát hořečnatý - 3,5 mg
(vii) čištěný mastek - 3,5 mg
(viii) acetátftalát celulózy - 28 mg
(ix) diethylftalát - 2 mg
(x) voda dostatečné množství (ztráta při výrobě)
(xi) etanolrdichlormethan (1:2) - dostatečné množství (ztráta při výrobě)
Směs (i), (ii) a (iii) se granuluje roztokem (iv) a (v) ve vodě. Granule se smísí s (vi) a (vii). Slisují se do tablet. Tablety se potáhnou disperzí (viii) a (ix) v (xi).
Příklad 7 Typ kuličky s časově rozvrstveným uvolňováním
(i) nimesulid (mikromletý) 100 mg 100 mg 100 mg
(ii) mikrokrystalická celulóza 200 mg 200 mg 200 mg
(iii) laktóza 50 mg 42 mg 35 mg
(iv) polyvinyipyrolidon 10 mg 10 mg 10 mg
(V) voda dostatečné dostatečné dostatečné
množství množství množství
(vi) amoniomethakrylát
kopolymer typ B 10 mg 18 mg 25 mg
(Eudragit RS)
(vii) glyceryldiacetát 0,5 mg 0,5 mg 0,5 mg
(viii) voda:aceton (1:9) dostatečné dostatečné dostatečné
množství množství množství
Postup:
Pro tento prostředek se připraví 3 typy kuliček, které se potáhnou různými množstvími (vi), což léku dává časově rozvrstvený profil. Kuličky se připraví smísením a sferonizací (i), (ii) a (iii) použitím vodného roztoku (iv). Vysušené kuličky se potáhnou disperzí (vi) a (vii) v (viii). Tři různé kuličky se smísí ve stanoveném poměru, čímž se získá požadovaný profil uvolňování.
• e>
• · • · » · ··· ···· • · ····· ·· · • · ·· · · · · ········ · · ··· ·· ····
Příklad 8 Dvouvrstvé tablety tvořené vrstvou s kontrolovaným uvolňováním nimesulidu a vrstvou cetirizinu
Nimesulidová vrstva
(i) nimesulid (mikromletý) - 200 mg
(ii) laktóza - 106,5 mg
(iii) polyoxyl 40 hydrogenovaný ricínový olej - 2,0 mg
(iv) hydroxypropylmethylcelulóza - 31,5 mg
(V) stearát hořečnatý - 2,0 mg
(Vi) koloidní oxid křemičitý - 2,0 mg
Cetirizinová vrstva
(vii) cetirizin dihydrochlorid - 10,0 mg
(viii) laktóza - 105,0 mg
(ix) mikrokrystalická celulóza - 25,0 mg
(x) škrob - 5,0 mg
(xi) kroskarmelóza sodná - 3,0 mg
(xii) stearát hořečnatý - 2,0 mg
Odděleně se smísí složky obou vrstev a slisují se do dvouvrstvých tablet.
·· · · ···· ·· ·· • · · · · · · ···· • · ····· ·· ·
Příklad 9 Systém s osmotický kontrolovaným konstantním uvolňováním
Aktivní vrstva
(i) nimesulid (mikromletý) - 200 mg
(ii) polyethylenoxid - 116,5 mg
(iii) hydroxypropylmethylcelulóza - 10,0 mg
(iv) chlorid sodný - 10,0 mg
(v) stearát hořečnatý - 2,5 mg
Tlaková vrstva
(vi) polyethylenoxid - 140,0 mg
(vii) chlorid sodný - 50,0 mg
(viii) hydroxypropylmethylcelulóza - 9,5 mg
(ix) stearát hořečnatý - 0,5 mg
(x) železitá červeň - 1,0 mg
Funkční potah
(xi) acetát celulózy - 45,0 mg
(xii) polyethylenglykol - 5,0 mg
(xiii) aceton - ztráta při výrobě
0 ···· 00 00 • ··· · · * 0 · 00000 ·· 0
0 00 0000
000 0000 00 000 00 0000
Nefunkční potah (xiv) oxid titaničitý (xv) hydroxypropylmethylcelulóza (xvi) čištěný mastek (xvii) polyethylenglykol - 400 (xviii) isopropylalkohol (xix) dichlormethan
2,0 mg 6,0 mg 2,0 mg 2,0 mg ztráta při výrobě ztráta při výrobě
Postup: Smísí se (i), (ii), (iii), (iv) a (v) ve dvojkuželovém směšovači. Odděleně se smísí (vi), (vii), (viii), (ix) a (x). Směsi se slisují do dvouvrstvých tablet použitím vhodného lisovacího stroje. Tablety se potáhnou disperzí (xi) a (xii) v (xiii). Tablety se dále potáhnou disperzí (xiv), (xv), (xvi) ve směsi (xviii) a (xix).
Příklad 10 Dvouvrstvé tablety mající jednu vrstvu s rychlým uvolňováním a jednu vrstvu s prodlouženým uvolňováním
Vrstva s rychlým uvolňováním
(i) nimesulid (mikromletý) 100,0 mg
(ii) laktóza 151,5 mg
(iii) škrob 37,6 mg
(iv) koloidní oxid křemičitý 11,0 mg
(V) povidon K-30 8,5 mg
(Vi) dokusát sodný (dioktylsulfosukcinát sodný) 6,8 mg
(vii) polysorbát 80 1,0g
(viii) stearát hořečnatý 1,6 mg
(ix) kroskarmelóza sodná 22,0 mg
(x) voda ztráta při výrobě
·· ·· ·· ··«· toto ·· • •toto · · · · · to · to · ····· ·· · • ···· ···· to • · ·· ···· ···· ···· ·· ··· ·· ····
Vrstva s prodlouženým uvolňováním (xi) nimesulid (mikromletý) - 100,0 mg (xii) laktóza - 200,0 mg (xiii) hydroxypropylmethylcelulóza K100LV - 23,0 mg (xiv) hydroxypropylmethylcelulóza K4MCR - 100,0 mg (xv) povidon K-30 - 9,0 mg (xvi) dokusát sodný - 4,5 mg (xvii) stearát hořečnatý - 4,5 mg (xviii) koloidní oxid křemičitý - 4,5 mg (xix) laurylsulfát sodný - 4,5 mg (xx) isopropylalkohol - ztráta při výrobě
Postup:
Směs 1: Smísí se (i), (ii), (iii) a (iv) a granuluje se roztokem (v) a (vi) v (x). Granule se vysuší a smísí se s (viii) a (ix).
Směs 2: Smísí se (xi), (xii), (xiii) a (xiv) granuluje se s roztokem (xv) a (xvi) v (xx). Granule se vysuší a smísí se s (xvii), (xviii) a (xix).
Směsi se slisují do dvouvrstvých tablet použitím vhodného lisovacího stroje.
• · ··«· · · · · ► ♦ · » · « »
Příklad 11 Dvouvrstvé tablety mající jednu vrstvu s rychlým uvolňováním obsahující lék v komplexní formě a jednu vrstvu s prodlouženým uvolňováním
A. Vrstva s rychlým uvolňováním
(i) nimesulid (mikromletý) 100,0 mg
(ii) β-cyklodextrin - 400,0 mg
(iii) škrob - 70 mg
(iv) povidon K-30 - 7,5 mg
(V) kroskarmelóza sodná - 20,0 mg
(vi) stearát hořečnatý - 6,8 mg
B. Vrstva s prodlouženým uvolňováním
(vii) nimesulid (mikromletý) - 100,0 mg
(vili) iaktóza - 200,0 mg
(ix) hydroxypropylmethylcelulóza K100LV - 23,0 mg
(x) hydroxypropylmethylcelulóza K4MCR - 100,0 mg
(xi) povidon K-30 - 9,0 mg
(xii) stearát hořečnatý - 4,5 mg
(xiii) koloidní oxid křemičitý - 4,5 mg
(xiv) dokusát sodný - 4,5 mg
• « · · · · · · · · ftft ·· ftft·· · · · · · ft · • · · · · · · ftft « ft ft ·· ftftftft ftftftft ftftftft ftft ··· ftft ftftftft
Postup:
Vrstva -1
1. Smísí se (i) a (ii) a směs se za specifických podmínek umožňujících komplexaci umele pomocí kulového mlýnu, což vede ke vzniku komplexu.
2. Komplex z kroku 1 se smísí s (iii) a granuluje se roztokem (iv) ve vodě.
3. Granule se vysuší při teplotě 40 °C až 50 °C.
4. Granule se upraví na daný rozměr a smísí se s (v) a (vi).
Vrstva - II
1. Smísí se (vii), (viii), (ix) a (x). Směs se granuluje roztokem (xi) a (xiv).
2. Granule se vysuší při teplotě 40 °C až 50 °C.
3. Granule se upraví na daný rozměr a smísí se s (xii) a (xiii).
4. Tyto dvě vrstvy se slisují do dvouvrstvých tablet použitím vhodného lisovacího stroje.
Příklad 12 Mukoadhezivní granule s kontrolovaným uvolňováním
(i) nimesulid (mikromletý) - 200 mg
(ii) hydrogenovaný rostlinný olej - 45 mg
(iii) Carbopol 974P - 50 mg
(iv) dibutylsebakát - 7,5 mg
1. Při teplotě 60 °C se rozpustí (ii) a granuluje se (i). Granule se prosejí sítem s velikostí ok 250 pm (mesh no. 60 BSS).
2. (iii) a (iv) se disperguje v isopropylalkoholu.
3. Granule z kroku 1 se potáhnou roztokem z kroku 2 ve stroji pro potahování s fluidním ložem.
9 ·
• · 9
9 9
9 9
9· 9 99 9
Vzniklé granule lze začlenit do tablet, lze jimi naplnit tvrdé želatinové/měkké želatinové kapsle nebo je lze upravit do suchých sirupů pro rekonstituci.
Příklad 13 Gastroretenční granule
(i) nimesulid (mikromletý) - 200 mg
(ii) hydroxypropylmethylcelulóza - 20 mg
(iii) ethylcelulóza - 50 mg
(iv) triethylcitrát - 12,5 mg
(V) Carbopol 934P - 50 mg
1. (i) se granuluje vodnou disperzí (ii). Granule se vysuší a prosejí sítem s velikostí ok 250 μίτι (mesh no. 60 BSS).
2. (iii) se rozpustí v isopropylalkoholu/dichlormethanu a přidá se (iv).
3. Granule z kroku 1 se potáhnou roztokem z kroku 2 ve stroji pro potahování s fluidním ložem.
4. Na potažené granule z kroku 3 se ve stroji pro potahování s fluidním ložem nanese další povlak z Carbopolu 934P.
Vzniklé granule lze začlenit do tablet, lze jimi naplnit tvrdé želatinové/měkké želatinové kapsle nebo je lze upravit do suchých sirupů pro rekonstituci.
Příklad 14 Mukoadhezivní granule
(i) nimesulid (mikromletý) - 200 mg
(ii) chitosan - 40 mg
(iii) polyethylenglykol - 40 mg
(iv) Carbopol 934P - 50 mg
• · toto · · · to to to toto ·· · » to ··*· • · · · · * · ·· · • · ·· ···· to······· ♦· · · · ·· ····
1. (i) se granuluje vodnou disperzí (ii) použitím (iii) jako změkčovadla. Granule se prosejí sítem s velikostí ok 250 μιτι (mesh no. 60 BSS).
2. (iv) se disperguje v isopropylalkoholu/vodě.
3. Granule se potáhnou (iv) ve stroji pro potahování s fluidním ložem.
Vzniklé granule lze začlenit do tablet, lze jimi naplnit tvrdé želatinové/měkké želatinové kapsle nebo je lze upravit do suchých sirupů pro rekonstituci.
Příklad 15 Suspenze s kontrolovaným uvolňováním (suchý prášek pro rekonstituci)
(i) granule nimesulidu podle příkladu 12,13 nebo 14 ekvivalentně k nimesulidu 200 mg
(ii) sacharóza - 500 mg
(iii) xanthanová guma - 10 mg
(iv) příchuť pomeranče - 5 mg
(V) kyselina citrónová - 12,5 mg
(vi) citrát sodný - 5 mg
1. Suchý prášek pro rekonstituci se připraví smícháním (i) s (ii), (iii), (iv), (v) a (vi).
2. Prášek lze rekonstituovat ve vodě na koncentraci 25 mg nimesulidu na mililitr.
Příklad 16 Mukoadhezivní tablety
(i) granule nimesulidu podle příkladu 12, 13 nebo 14 ekvivalentně k nimesulidu 200 mg
(ii) mikrokrystalická celulóza - 250 mg
(iii) laurylsulfát sodný - 1 mg
(iv) polyvinylpyrolidon - 15 mg
(v) stearát hořečnatý - 6 mg
(vi) čištěný mastek - 6 mg
·· ·· ·♦ ··«· ·· ·♦ ♦ ♦ ♦ · · · ♦ · A* * • · 9 9 999 9 9 9
Po prosetí sítem s velikostí ok 500 μηη (mesh no. 30 BSS) se smísí (i) s (ii), (iii), (iv), (v) a (ví). Směs se slisuje do tablet.
Příklad 17 Mukoadhezivní šumivé tablety (i) granule nimesulidu dané v příkladech
12,13 nebo 14 ekvivalentně k Nimesulidu - 200 mg (ii) hydrogenuhličitan sodný - 400 mg (iii) polyethylenglykol 6000 - 20 mg (iv) stearát hořečnatý - 10 mg (v) čištěný mastek - 10 mg
1. Po prosetí sítem s velikostí ok 500 pm (mesh no. 30 BSS) se smísí (i) s (ii), (iii), (iv) a (v).
2. Směs se slisuje do tablet.
Příklad 18 Gastrorentenční mukoadhezivní kuličky
(i) nestejné kuličky 350 mg
(ii) nimesulid - 200 mg
(iii) laktóza - 30 mg
(iv) ethylcelulóza - 350 mg
(V) diethylftalát - 5 mg
(Vi) Carbopol 934 - 50 mg
1. Nestejné kuličky se potáhnou (ii), (iii) a (iv) použitím (v) jako změkčovadla.
2. (vi) se disperguje v isopropalalkoholu/vodě a lékem naplněné kuličky z kroku 1 se potáhnou popsaným roztokem ve stroji pro potahování s fluidním ložem.
·· ·· 99 ·♦#· ·· ··
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 999 99 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9999 9999 99 ··# ·· 9999
Příklad 19 Žaludeční mukoadhezivní mikrokuličky s kontrolovaným uvolňováním nimesulidu
(i) nimesulid 200 mg
(ii) chitosan (molekulová hmotnost 2 000 000) - 40 mg
(iii) sorbitan monooleát - 0,5 mg
(iv) kapalný alkan (lehký) - 25 ml
(V) kyselina octová - 1 ml
(vi) čištěná voda - 15 ml
(vii) Iektin (WGA) - 2,25 mg
(viii) glutaraldehyd - 0,1 ml
(ix) toluen - 2 ml
1. (ii) se rozpustí v roztoku (v) a (vi).
2. (i) se disperguje v roztoku (iii) a (iv).
3. Za stálého míchání se připraví emulze roztoku z kroku 1 v disperzi z kroku 2.
4. K emulzi z kroku 3 se přidá roztok (viii) v (ix). Po dobu 3 hodin se pokračuje v míchání za vzniku mikrokuliček.
5. Mikrokuličky z kroku 4 se přefiltrují, promyjí a vysuší.
6. Mikrokuličky z kroku 5 se resuspendují do fosfátového pufru o pH 7,4 a přidá se (vii). Směs se nechá přes noc inkubovat.
7. Odstředěním směsi se oddělí konjugáty mikrokulička - iektin od volných lektinů.
φφ φφ φφφφ φ φ φ φ φφ ·φ φ · « φ * φ «
Příklad 20 Žaludeční mukoadhezivní dvouvrstvé tablety φφ φφφφ φ φ φφφ φφ φφφφ
(i) nimesulid (mikromletý) 200 mg
(ii) hydroxypropylmethylcelulóza - 40 mg
(iii) hydroxyethylcelulóza - 10 mg
(iv) laktóza - 100 mg
(V) povidon - 5 mg
(vi) stearát hořečnatý - 5 mg
(vii) polykarbofil (obchodní název: Noveon AA1) - 75 mg
(viii) laktóza - 150 mg
(ix) hydroxypropylmethylcelulóza - 20 mg
(X) stearát hořečnatý - 2,5 mg
(xi) isopropylalkohol - dostatečné množství (ztráta při výrobě)
(xii) dichlormethan - dostatečné množství (ztráta při výrobě)
1. (i), (ii), (iii) a (iv) se proseje sítem s velikostí ok 420 pm (mesh no. 40) a smísí se.
2. (v) se rozpustí v (xi).
3. Směs z kroku 1 se granuluje roztokem z kroku 2 a vzniklé granule se vysuší.
4. Granule se prosejí sítem s velikostí ok 850 pm (mesh no. 20).
5. Granule z kroku 4 se lubrikují (vi).
6. (vii) a (viii) se odděleně proseje sítem s velikostí ok 420 pm (mesh no. 40) a smísí se.
7. (ix) se rozpustí ve směsi (xi) a (xii).
8. Směs z kroku 6 se granuluje roztokem z kroku 7.
9. Granule se vysuší a prosejí sítem s velikostí ok 850 pm (mesh no. 20).
10. Granule z kroku 9 se lubrikují (x).
11. Granule z kroku 5 a z kroku 10 se slisují do dvouvrstvých tablet.
·· ·♦ ·· ·»·« ·· ·· *»♦· · · · · ·♦ * • · · · ·♦# · » · • · ♦ · · · * « · *
9 9 9 9 9 9 9
9999 9999 ·· ··· »f> ·««·
Příklad 21 Hydrodynamicky vyvážený systém
(i) nimesulid (mikromletý) 200 mg
(ii) karbomer 934P (obchodní název: Carbopol 934P) - 25 mg
(iii) hydroxypropylcelulóza - 50 mg
(iv) xanthanová guma - 20 mg
(V) alginát sodný - 15 mg
(vi) hydrogenuhličitan sodný - 100 mg
(vii) laktóza - 100 mg
(viii) povidon - 10 mg
(ix) stearát hořečnatý - 5 mg
(x) koloidní oxid křemičitý - 2,5 mg
(xi) mastek - 2,5 mg
(xii) isopropylalkohol - dostatečné množství (ztráta při výrobě)
1. (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi) a (vii) se prosejí sítem s velikostí ok 420 pm (mesh no. 40) a smísí se.
2. (viii) se rozpustí v (xii) a granuluje se směsí z kroku 1.
3. Granule se vysuší a prosejí sítem s velikostí ok 250 pm 850 pm (mesh no. 20).
4. Vzniklé granule se lubrikují (ix), (x) a (xi) a slisují se do tablet.
Φ· φφ φφφφ φ φ φ φ φ φφφφ φ φ · · φφφφ φφφ· ·· ·♦· φφ φφ φ φ φ φ φ φ · φφφ φφφ φ φ φφφφ
Příklad 22 I ntestinálně cílené mukoadhezivní tablety φφ φφφφ φ φ φφφφ
(i) nimesulid (mikromletý) 200 mg
(ii) laktóza - 100 mg
(iii) hydroxypropylmethylcelulóza - 50 mg
(iv) polykarbofil (obchodní název: Noveon AA1) - 50 mg
(V) kopolymer povidonu/vinylacetátu - 10 mg
(vi) stearát hořečnatý - 5 mg
(vii) mastek - 5mg
(viii) kopolymer kyseliny methakrylové (obchodní název: Eudragit L 100) - 33 mg
(ix) triethylcitrát - 7 mg
(x) mastek - 5 mg
(xi) barevný lak z chinolinové žluti - 1,5 mg
(xii) isopropylalkohol - dostatečné množství (ztráta při výrobě)
(xiii) dichlormethan - dostatečné množství (ztráta při výrobě)
Jádro tablet
1. (i), (ii), (iii) a (iv) se prosejí sítem s velikostí ok 420 pm (mesh no. 40) a smísí se.
2. (v) se rozpustí v (xii) a granuluje se směsí z kroku 1.
3. Granule se vysuší a prosejí sítem s velikostí ok 850 pm (mesh no. 20).
4. Vzniklé granule se lubrikují (vi), (vii) a slisují se do tablet.
«4
4 4 4 4 4 • 4 4 4
4 4 4 4
4· 4 4
44444444 4 4
44
4 4 4
444 4 4 4
4 4 4 4
4 4 *
444 44 4444 •4 4»··
Enterický potah
1. (viii) a (ix) se rozpustí ve směsi (xii) a (xiii).
2. V roztoku z kroku 1 se disperguje (x) a (xi).
3. Tablety se potahují roztokem z kroku 2 dokud se nezíská enterický účinek.
Příklad 23 Tablety s kontrolovaným uvolňováním
(i) nimesulid (mikromletý) 200 mg
(ii) laktóza - 100 mg
(iii) polyethylenoxid - 50 mg
(iv) polyvinylalkohol (molekulová hmotnost 140 000) - 25 mg
(V) polyvinylacetát - 20 mg
(Vi) isopropylalkohol - dostatečné množství (ztráta při výrobě)
(vii) stearát hořečnatý - 2,5 mg
(viii) koloidní oxid křemičitý - 2,5 mg
1. (i), (ii), (iii) a (iv) se prosejí sítem s velikostí ok 500 pm (mesh no. 30 BSS) a smísí se.
2. (v) se rozpustí v (vi) a granuluje se směsí z kroku 1.
3. Granule se vysuší a prosejí sítem s velikostí ok 850 pm (mesh no. 20 BSS).
4. Vzniklé granule se lubrikují (vii) a (viii) a slisují se do tablet.
Průmyslová využitelnost
Farmaceutický prostředek s kontrolovaným uvolňováním nimesulidu se používá pro zmenšení bolesti, zánětu a horečky související s infekcí dýchacího ústrojí, pooperační bolesti a muskuloskeletálního zranění.

Claims (13)

1. Farmaceutický prostředek s kontrolovaným uvolňováním nimesulidu vyznačující se tím, že obsahuje nimesulid jako aktivní lék v množství maximálně 99 % hmotnostních prostředku, jednu nebo více látek kontrolujících uvolňování v množství 0,1 až 99% hmotnostních prostředku a farmaceutické excipienty v množství 0 až 90 % hmotnostních prostředku.
2. Farmaceutický prostředek s kontrolovaným uvolňováním nimesulidu podle nároku 1 vyznačující se tím, že obsahuje nimesulid jako aktivní lék v množství 20 až 70 % hmotnostních prostředku, jednu nebo více pomocných látek v množství 5 až 65 % hmotnostních prostředku a farmaceutické excipienty v množství 10 až 70 % hmotnostních prostředku.
3. Farmaceutický prostředek s kontrolovaným uvolňováním nimesulidu podle nároku 1 a 2 vyznačující se tím, že nemá sníženou biologickou dostupnost ve srovnání s prostředkem s okamžitým uvolňováním.
4. Farmaceutický prostředek s kontrolovaným uvolňováním nimesulidu podle nároku 1 až 3 vyznačující se tím, že obsahuje pomocné látky, které se vyberou ze skupiny obsahující celulózu a její deriváty, vosky, karbomery, polyalkylenpolyoly, polykarbofily, deriváty kyseliny methakrylové, želatiny, gumy, polyethylenoxidy.
5. Prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že dále obsahuje modifikátory uvolňování, které se vyberou ze skupiny obsahující smáčedla, solubilizátory, tenzidy, změkčovadla, látky tvořící otvory, modifikátory pH a činidla regulující napětí.
Φ« * * 0 9 99 99 99
9 9 9 9 9 9 9 0 9 9 9 • Φ · φ · · Φ «Φ 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 9909 99 999 90 9090
6. Farmaceutický prostředek s kontrolovaným uvolňováním nimesulidu podle nároku 1 vyznačující se tím, že tvoří gastroretenční systém, ve kterém je doba zdržení léku v žaludku, dvanáctníku, lačníku nebo ileumu vyšší.
7. Farmaceutický prostředek s kontrolovaným uvolňováním nimesulidu podle nároku 6 vyznačující se tím, že gastroretence nimesulidu se dosáhne mukoadhezí, flotací a/nebo snížením gastrointestinální pohyblivosti.
8. Farmaceutický prostředek s kontrolovaným uvolňováním nimesulidu podle nároku 7 vyznačující se tím, že mukoadheze se dosáhne úpravou nimesulidu polymery, které mají afinitu k gastrointestinální sliznici a mezi které patří polykarbofily, karbomery, algináty, celulóza a její deriváty, chitosan, gumy a lektiny.
9. Farmaceutický prostředek s kontrolovaným uvolňováním nimesulidu podle nároku 7 vyznačující se tím, že flotace se dosáhne přídavkem látek tvořících plyny, mezi které patří hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný, uhličitan vápenatý a uhličitan draselný, buď samostatně nebo v kombinaci s kyselými látkami, mezi které patří kyselina chlorovodíková, kyselina citrónová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina askorbová a kyselina vinná.
10. Farmaceutický prostředek s kontrolovaným uvolňováním nimesulidu podle nároku 7 vyznačující se tím, že gastrointestinální pohyblivost se sníží přídavkem látek, mezi které patří tuky, mastné kyseliny a transesterifikační produkty tuků a mastných kyselin s polyoly.
• · »* *·«« *♦ »» * » · · · · · · · · · • · * · ·· · · · · ♦ ♦ · · · · « · · · • · · · · · · · ··♦· ··«« ·· «·· «· ····
11. Způsob výroby prostředku s kontrolovaným uvolňováním nimesulidu vyznačující se tím, že se za konvenční teploty a tlaku smísí nimesulid jako aktivní lék v množství maximálně 99 % hmotnostních prostředku, jednu nebo více látek kontrolujících uvolňování v množství 0,1 až 99% hmotnostních prostředku a farmaceutické excipienty v množství 0 až 90 % hmotnostních prostředku.
12. Farmaceutický prostředek s kontrolovaným uvolňováním nimesulidu vyznačující se tím, že je v souladu s výše uvedeným popisem a doprovodnými příklady.
13. Způsob výroby prostředku s kontrolovaným uvolňováním nimesulidu vyznačující se tím, že je v souladu s výše uvedeným popisem a doprovodnými příklady.
CZ20021076A 1999-09-28 2000-09-27 Prostředky s kontrolovaným uvolňováním obsahující nimesulid CZ20021076A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN1297DE1999 1999-09-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20021076A3 true CZ20021076A3 (cs) 2002-08-14

Family

ID=11092667

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021076A CZ20021076A3 (cs) 1999-09-28 2000-09-27 Prostředky s kontrolovaným uvolňováním obsahující nimesulid

Country Status (26)

Country Link
US (2) US20070128276A1 (cs)
EP (1) EP1218889B1 (cs)
JP (2) JP4359412B2 (cs)
KR (1) KR100621281B1 (cs)
CN (2) CN1399543A (cs)
AP (1) AP1954A (cs)
AT (1) ATE450865T1 (cs)
AU (1) AU774099B2 (cs)
BG (1) BG66093B1 (cs)
BR (1) BR0014383A (cs)
CA (1) CA2385890C (cs)
CZ (1) CZ20021076A3 (cs)
DE (1) DE60043447D1 (cs)
DK (1) DK1218889T3 (cs)
ES (1) ES2337547T3 (cs)
HU (1) HUP0204451A3 (cs)
IL (2) IL148864A0 (cs)
MX (1) MXPA02003321A (cs)
NO (1) NO20021540L (cs)
NZ (1) NZ518052A (cs)
PT (1) PT1218889E (cs)
RS (1) RS50303B (cs)
RU (1) RU2238087C2 (cs)
UA (1) UA80667C2 (cs)
WO (1) WO2001022791A2 (cs)
ZA (1) ZA200202411B (cs)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003303744A1 (en) * 2003-10-31 2005-06-17 Elan Pharma International Ltd. Novel nimesulide compositions
WO2005079752A2 (en) * 2004-02-11 2005-09-01 Rubicon Research Private Limited Controlled release pharmaceutical compositions with improved bioavailability
ES2540929T3 (es) * 2005-02-01 2015-07-14 Emisphere Technologies, Inc. Sistema de administración de retención gástrica y liberación controlada
US20100204333A1 (en) * 2005-07-20 2010-08-12 Panacea Biotec Ltd. Novel Pharmaceutical Modified Release Dosage Form Cyclooxygenase Enzyme Inhibitor
CN100346778C (zh) * 2005-07-22 2007-11-07 海南康力元药业有限公司 尼美舒利缓释组合物
KR20090007608A (ko) * 2006-04-24 2009-01-19 파나세아 바이오테크 리미티드 니메술리드를 포함하는 새로운 형태의 저복용 약학조성물 및 이의 조제 및 사용방법
KR20100020459A (ko) * 2007-06-08 2010-02-22 아드레넥스 파마슈티컬스, 아이엔씨. 지연 방출형 제제 및 아드레날린 조절부전의 치료방법
BE1018280A3 (fr) * 2008-09-09 2010-08-03 Squarepoint Pointcarre Sprl Composition de nimesulide a liberation prolongee.
CA2738114A1 (en) 2008-09-22 2010-04-08 Rubicon Research Private Limited Compositions exhibiting delayed transit through the gastrointestinal tract
WO2010100657A2 (en) * 2009-03-04 2010-09-10 Fdc Limited A novel oral controlled release dosage forms for water soluble drugs
WO2010138441A1 (en) * 2009-05-28 2010-12-02 Aptapharma, Inc. Multilayer oral tablets containing a non-steroidal anti-inflammatory drug and/or acetaminophen
US8263581B2 (en) * 2009-07-03 2012-09-11 Jdp Therapeutics, Inc. Non-sedating antihistamine injection formulations and methods of use thereof
US8513259B2 (en) 2009-07-03 2013-08-20 Jdp Therapeutics, Inc. Non-sedating antihistamine injection formulations and methods of use thereof
CN102188386B (zh) * 2010-03-02 2013-09-04 海南葫芦娃制药有限公司 尼美舒利缓释微丸及其制备方法
CN102232928A (zh) * 2010-04-20 2011-11-09 广州艾格生物科技有限公司 一种尼美舒利缓释干混悬剂及其制备方法
US20120010216A1 (en) * 2010-07-06 2012-01-12 Brown Arthur M Pharmaceutical compositions containing vanoxerine
CN102485220A (zh) * 2010-12-03 2012-06-06 沈阳药科大学 尼美舒利单层渗透泵控释片
WO2012159077A2 (en) * 2011-05-18 2012-11-22 Board Of Regents, The University Of Texas System Multiple dosing regimen oral drug delivery platform
CN103142565B (zh) * 2012-04-18 2015-04-29 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 一种尼美舒利的缓释药物组合物及其制备方法
HUE045725T2 (hu) 2014-02-13 2020-01-28 Incyte Corp Ciklopropilaminok mint LSD1 inhibitorok
LT3105218T (lt) 2014-02-13 2019-12-10 Incyte Corp Ciklopropilaminai kaip lsd1 inhibitoriai
US20150275167A1 (en) * 2014-03-28 2015-10-01 Corning Incorporated Composition and method for cell culture sustained release
US9695167B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted triazolo[1,5-a]pyridines and triazolo[1,5-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
CN105435239B (zh) * 2014-08-29 2019-04-26 武汉光谷人福生物医药有限公司 美索舒利薄膜衣片及其制备方法
MA51438A (fr) 2015-04-03 2021-04-14 Incyte Corp Composés hétérocycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de lsd1
RU2017141029A (ru) * 2015-05-25 2019-06-25 Сан Фармасьютикал Индастриз Лимитед Фармацевтическая пероральная композиция изотретиноина для применения один раз в сутки
MX2018001706A (es) 2015-08-12 2018-09-06 Incyte Corp Sales de un inhibidor de dimetilasa 1 especifica para lisina (lsd1).
US9675585B1 (en) 2016-03-24 2017-06-13 Ezra Pharma Extended release pharmaceutical formulations
US9687475B1 (en) 2016-03-24 2017-06-27 Ezra Pharma Llc Extended release pharmaceutical formulations with controlled impurity levels
WO2018190621A1 (ko) * 2017-04-10 2018-10-18 성균관대학교 산학협력단 다공성 위체류층을 포함하는 서방성 제제 및 이의 제조방법
WO2020047198A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Incyte Corporation Salts of an lsd1 inhibitor and processes for preparing the same

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4424235A (en) * 1981-09-14 1984-01-03 Hoffmann-La Roche Inc. Hydrodynamically balanced controlled release compositions containing L-dopa and a decarboxylase inhibitor
US4666928A (en) * 1984-08-30 1987-05-19 Merck Frosst Canada, Ind. Propylphenoxy pyridine carboxylates as leukotriene antagonists
IT1215726B (it) * 1988-01-18 1990-02-22 Alfa Wassermann Spa Formulazioni galeniche a cessione programmata.
IN187379B (cs) * 1996-04-12 2002-04-13 Panacea Biotec Ltd
JP2000510858A (ja) * 1996-05-23 2000-08-22 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ６―フルオロウルソデオキシコール酸（６―ｆｕｄｃａ）による結腸直腸癌の予防および治療
IN186315B (cs) * 1996-12-12 2001-08-04 Panacea Biotec Ltd
ES2129010B1 (es) * 1997-01-02 2000-01-16 Gold Oscar Composicion de accion prolongada en granulos que contienen 4-nitro-2- fenoximetansulfonanilida y su procedimiento de preparacion.
US5948787A (en) * 1997-02-28 1999-09-07 Alza Corporation Compositions containing opiate analgesics
AU9062998A (en) * 1997-09-11 1999-03-29 Nycomed Danmark A/S Modified release multiple-units compositions of non-steroid anti-inflammatory drug substances (nsaids)
IN188720B (cs) * 1997-11-06 2002-11-02 Panacea Biotec Ltd
FR2772615B1 (fr) * 1997-12-23 2002-06-14 Lipha Comprime multicouche pour la liberation instantanee puis prolongee de substances actives
US6184220B1 (en) * 1998-03-27 2001-02-06 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Oral suspension of pharmaceutical substance
BR9804993A (pt) * 1998-11-10 2000-06-06 Panacea Biotec Ltd Composição antialérgica e antiinflamatória

Also Published As

Publication number Publication date
EP1218889B1 (en) 2009-12-02
RU2238087C2 (ru) 2004-10-20
ES2337547T3 (es) 2010-04-27
AU2879901A (en) 2001-04-30
JP2003534236A (ja) 2003-11-18
NO20021540D0 (no) 2002-03-27
IL148864A (en) 2008-06-05
IL148864A0 (en) 2002-09-12
BR0014383A (pt) 2002-10-22
HUP0204451A3 (en) 2004-05-28
YU23402A (sh) 2004-12-31
MXPA02003321A (es) 2004-09-10
JP2007217436A (ja) 2007-08-30
EP1218889A2 (en) 2002-07-03
AU774099B2 (en) 2004-06-17
BG66093B1 (bg) 2011-04-29
DK1218889T3 (da) 2010-04-12
NZ518052A (en) 2005-04-29
UA80667C2 (en) 2007-10-25
WO2001022791A3 (en) 2002-01-31
AP1954A (en) 2009-02-10
CA2385890C (en) 2007-04-03
ATE450865T1 (de) 2009-12-15
RU2002111365A (ru) 2004-01-27
PT1218889E (pt) 2010-03-08
DE60043447D1 (de) 2010-01-14
KR100621281B1 (ko) 2006-09-13
US20080160082A1 (en) 2008-07-03
RS50303B (sr) 2009-09-08
HUP0204451A2 (hu) 2003-06-28
JP4359412B2 (ja) 2009-11-04
PL358369A1 (en) 2004-08-09
CN1399543A (zh) 2003-02-26
WO2001022791A8 (en) 2002-10-31
ZA200202411B (en) 2003-06-26
NO20021540L (no) 2002-05-28
US20070128276A1 (en) 2007-06-07
CA2385890A1 (en) 2001-04-05
CN101804041A (zh) 2010-08-18
BG106605A (bg) 2002-12-29
KR20020097138A (ko) 2002-12-31
WO2001022791A2 (en) 2001-04-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20021076A3 (cs) Prostředky s kontrolovaným uvolňováním obsahující nimesulid
JP4638964B2 (ja) プロトンポンプ阻害剤およびｎｓａｉｄからなる経口用医薬剤形
JP5845172B2 (ja) 高および低用量薬物の組み合わせを含む口腔内崩壊錠組成物
US20110268808A1 (en) Dual-release pharmaceutical suspension
US20040166162A1 (en) Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid
US20080207593A1 (en) Antihistamine Combination
KR20040005257A (ko) 방출제어형 약제학적 조성물
PL203507B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna o kontrolowanym uwalnianiu zawieraj aca nimesulid i sposób jej wytwarzania
MXPA06007780A (en) Controlled release pharmaceutical composition comprising an acid-insoluble and a bioadhesive polymer