KR20040005257A - 방출제어형 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 염산슈도에페드린 및 염산세티리진을 함유하는, 경구적으로 투여 가능한 방출제어형 구형과립의 제조방법에 관한 것이다. 즉 불활성의 코어에 서방출성 약물층과 서방출성 코팅 제어막을 입힌 다음 그 위에 속방출성 약물층을 고착시킨 구형과립을 제조하는 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 서방출성 약물층에 염산슈도에페드린을 함유하고, 속방출성 약물층에 염산슈도에페드린 및 염산세티리진을 함유하며, 복용 후 속방출성 약물층의 약물들은 신속하게 방출되어 약효를 발현하고 서방출성 약물층의 약물은 위장관내 pH 변화와 상관없이 지속적으로 약물을 방출하는 것을 특징으로 한다.

Description

방출제어형 약제학적 조성물{Pharmaceutical compositions of Controlled release}
본 발명은 염산슈도에페드린 및 염산세티리진을 함유한 제제로 속방성으로 염산슈도에페드린과 염산세티리진을 함유하고 따로 서방성의 염산슈도에페드린 약물층을 가진 약제학적 제제로서 단일 제제에 두 약물을 모두 포함하며, 서방성 약물층의 약물 방출이 위장관내 pH 변화와 무관하게 이루어지는 것을 그 특징으로 한다.
슈도에페드린(C10H15NO, MW=165.2)은 에페드린의 광학이성체로 에페드린과 유사한 작용을 하지만 진정작용은 상대적으로 작다. 슈도에페드린의 염으로는 염산슈도에페드린(C10H15NO?HCl, MW=201.7)과 황산슈도에페드린((C10H15NO)2?H2SO4,MW=428.5)이 의약품으로 사용되고 있다. 슈도에페드린 및 그 염은 SYMPATHOMIMETIC AGENT로 일반적으로 알러지성 비염에 기인하는 비울혈의 개선을 위해 항히스타민제와 함께 처방된다. 반감기는 5~7시간 정도이고 산성뇨에서 소실속도가 증가하여 반감기가 짧아진다. 또한 MAO 대사를 거치지 않고 대부분이 비대사체로, 일부 간대사를 받은 대사체와 함께 뇨중으로 배설된다. 하루 3-4회 경구 복용하는 제제가 일반적으로 장시간 유효농도의 유지가 가능한 항히스타민제는 통상의 방법으로 방출되고, 슈도에페드린 등의 비울혈완화제는 제어방출을 통해 1일 2회 내지는 1일 1회로 투여하는 것이 이상적이며 환자의 순응도에서 유리한 점이 있다.
염산세티리진(C21H25ClN2O3?2HCl, MW=461.8)은 피페라진계의 2세대 H1-리셉터 길항약으로서 진정작용이 작고, 항무스카린 효과가 미미하다. 경구로 투여할 경우 위장관내에서 신속하게 흡수되어 1시간 이내에 최대혈중농도에 도달하고, 반감기는 약 11시간이며 주로 요중으로 배설된다. 일반적으로 10mg을 1일 1회 또는 5mg을 1일 2회 투여한다.
백당으로 만든 구형입자에 염산슈도에페드린을 서방성약물층과 속방성약물층으로 나누어 코팅하여 펠렛을 제조하고, 따로 염산세티리진을 속붕해성 정제로 만든 다음 공캅셀에 충전한 제품이 상품명 씨러스캅셀 로 시판되고 있다. 그러나 이렇게 펠렛과 정제를 하나의 공캅셀에 충전하는 경우 특수한 충전기가 필요하고 제조공정이 길어지는 단점이 있다.
약물을 서방출시술은 크게 정제나 미세구체를 코팅하여 코팅막이 점차 파괴되며 약물이 방출되는 코팅형과 약물과 왁스 또는 고분자 물질을 함께 혼화하여 만든 매트릭스형이 있다. 이중에서 미세구체에 약물을 입힌 다음 고분자 물질로 코팅하여 펠렛으로 만드는 방법은 Multiple unit으로 투여되므로 단일제제로 투여되는 경우에 비해 약물 방출을 정교하게 조절할 수 있고, 음식물의 영향이나 제제의 손상에 비교적 안정적인 장점이 있다.
약물이 약효를 발현하기 위해서는 유효혈중농도를 유지해야 하는데 이를 위해서는 하나의 제제에 서방출성 약물저장부 이외에 속방출성 약물저장부를 함께 설계하면 초기에 신속하게 유효혈중농도에 도달한 다음 지속적으로 유효혈중농도를 유지하는 장점이 있다. 특히 비충혈개선제나 알러지성 비염에 사용되는 항히스타민제와 같은 약물들은 신속한 증상 완화와 지속적인 증상 개선을 위해 위와 같은 제제로 설계할 필요성이 있다. 이와 같이 서방출성 약물저장부와 속방출성 약물저장부를 한 제제에 포함시키고자 하는 선행기술로는 다음과 같은 것들이 있다.
미합중국 공개특허 제 4,996,061호의 다중 압축법으로 타정하여 2개의 약물층으로 이루어진 정제를 제조하는 방법으로, 한 층은 울혈완화효과를 가진 약물과 수용성의 비이온성 셀룰로오스에테르를 기타의 첨가제와 함께 제조하고, 다른 층은 음이온성 계면활성제를 함유하는 것을 특징으로 하는 방법, 미합중국 공개특허 제 4,792,452호의 pH 의존성인 아르기닌산의 염과 pH 비의존성인 친수콜로이드겔화제를 결합제 및 첨가제로 사용하여 위장관내의 pH 변화에 의해 약물의 방출이 가능하도록 한 방법, 미합중국 공개특허 제 6,267,986호의 두층으로 이루어진 정제를 제조하면서 한층은 황산슈도에페드린을 잔탄검, 아르기닌산 나트륨 등의 친수성 고분자와 2가의 금속이온과의 가교에 의해 제어방출하고, 다른 한층은 로라타딘을 함유한 층으로 약물이 신속하게 방출되는 방법, 대한민국 공개특허 87-8583의 트리아세트산셀룰로오스와 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어진 격실 안에 슈도에페드린과 브롬페니라민을 넣고 삼투압에 의해 작은 구멍을 통해 약물이 방출되는 방법, 대한민국 공개특허 특2000-0076269의 폴리아크릴산 또는 셀룰로오스와 알칼리 또는 알칼리성 토금속 수산화물과의 서방출을 원하는 약물을 포함한 매트릭스층을 제조하고 속방출을 원하는 약물층을 고착시켜 다층 정제화하는 방법, 미합중국 공개특허 제 5,859,060호, 제 5,998,478호 및 제 6,099,860호의 슈도에페드린을 친수성 고분자인 히드록시프로필메칠셀룰로오스 등과 타정하여 핵정으로 하고, 그 외층에 나프록센과 슈도에페드린을 함께 코팅하는 방법, 미합중국 공개특허 제 5,895,663호의 염산슈도에페드린을 고점도의 히드록시프로필메칠셀룰로오스(Methocel K100LV, DOW) 및 미결정셀룰로오스와 함께 타정하여 제어방출하는 방법, 미합중국 공개특허 제 6,171,618 호의 염산슈도에페드린을 유당, 에칠셀룰로오스. 포비돈 등과 함께 습식과립법으로 과립화한 것을 타정하여 핵정으로 하고 그 위에 에칠셀룰로오스로 코팅하여 서방출성 약물층으로 한 다음 속방출성의 염산슈도에페드린 및 염산세티리진을 코팅하는 방법으로서 염산세티리진이 분자량 100 이하의 알콜류와 함께 있을 경우 에스테르화 반응에 의해 안정성이 문제가 되는 것을 고분자알콜류(예, 폴리에칠렌글리콜 3350등)를 사용함으로써 개선한 방법, 미합중국 공개특허 제 5,807,579호의 에칠셀룰로오스와 슈도에페드린으로 서방출성 펠렛을 제조하고 이 펠렛을 중탄산나트륨, 셀룰로오스 및 약물과 함께 타정하여 속방출성 약물층으로만드는 방법, 미합중국 공개특허 제 5,681,582호의 고점도의 히드록시프로필메칠셀룰로오스와 염산슈도에페드린을 함께 서방출성 약물층으로 한 다음 에칠셀룰로오스로 서방층코팅막을 입히고, 속방출성 약물층에 염산슈도에페드린과 아스테미졸을 저점도의 히드록시프로필메칠셀룰로오스와 함께 제조한 제제 방법, 미합중국 공개특허 제 6,251,427호의 백당으로 만든 미세구형과립에 황산슈도에페드린을 입히고 그 위에 에칠셀룰로오스나 폴리아크릴레이트(상품명:유드라짓RS)로 코팅하여 서방성 펠렛을 제조하고, 따로 미세구형과립에 황산슈도에페드린과 로라타딘을 코팅하여 속방성 펠렛을 제조한 다음 이들을 공캅셀에 충전하는 방법에 대하여 소개하고 있다.
그러나 이상의 어느 방법에서도 염산슈도에페드린과 염산세티리진을 함께 코팅하여 서방출성 약물층과 속방출성 약물층을 같은 펠렛에 제조하는 방법에 대하여 소개한 예가 없다. 서방출성 약물층과 속방출성 약물층을 단일 펠렛안에 코팅하여 제조하는 경우, 서방성펠렛과 속방성펠렛을 따로 제조하여 혼합하는 경우보다 제조공정이 쉽고, 제조원가가 감소되는 장점이 있으며 펠렛의 혼화성에 유리한 장점이 있다.
한편, 경구로 투여된 제제는 위장관을 거치며 약물이 방출되고, 방출된 약물은 위장점막을 통해 흡수가 이루어진다. 위장관을 지나는 동안 제제는 산성영역인 위와 염기성영역인 소장을 지나게 된다. 따라서, 8시간 이상의 서방출성 제제를 설계할 때, 위장관 내의 pH 변화와 상관없이 약물을 방출시킬 필요가 있다. 이러한 목적으로 사용되는 고분자로는 에칠셀룰로오스와 폴리메타크릴레이트가 대표적이다.
본 발명의 목적은 단일 펠렛안에 서방출성 약물층으로 염산슈도에페드린을 함유하고 속방출성 약물층으로 염산슈도에페드린과 염산세티리진을 함유하는 제제를 제조하되 서방출성 약물층은 소화관내의 pH 변화에 상관없이 약물을 방출하도록 설계하는 것이다.
도 1은, 본 발명의 제제예 1과 시판제제에 대한 염산슈도에페드린의 용출시험 결과를 나타낸 그래프이다.
본 발명의 구성은 다음과 같다.
1) 불활성 코어 : 백당, 셀룰로오스 등의 불활성 물질로 이루어진 코어
2) 서방출성 약물층 : 하나 이상의 활성물질로 구성되고 약물 유효농도를 유지시키기 위해 서서히 방출되는 약물 저장부
3) 서방출 제어 코팅막 : 서방출성 약물층으로부터 pH와 무관하게 약물의 방출이 이루어지도록 제어하는 고분자의 코팅막
4) 속방출성 약물층 : 하나 이상의 활성물질로 구성되고 제제의 투여 직후 신속하게 약물이 방출되어 유효농도에 이르도록 하는 약물저장부
본 발명을 다음의 실시예 및 실험예를 통해 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1] 염산슈도에페드린 서방약물층 코어의 제조
표1의 조성에 따라 염산슈도에페드린 및 포비돈 K-30을 에탄올/정제수 혼합액에 넣어 녹이고 경질무수규산을 넣어 분산시킨 다음 100호체로 여과하여 코팅액으로 하였다. 원심구형 과립기에 백당과립을 넣고 위의 코팅액을 교반하면서 원심구형과립기에서 분당 30 ㎖의 속도로 분무하여 건조하며, 송입공기의 온도는 75℃, 송출공기의 온도는 40±2℃, 분사압력은 2 kg/cm2, 회전속도는 120 rpm으로 하여 구형과립을 제조하였다. 제조된 과립은 760 mmHg, 50℃로 16시간 동안 감압건조하였다.
[표1] 염산슈도에페드린 서방약물층 코어의 조성 비율
원료 mg/구형과립
백당과립 100.0
염산슈도에페드린 90.0
포비돈 K-30 1.607
경질무수규산 0.230
에탄올 150.0
정제수 100.0
[실시예 2 ~ 실시예 7]
실시예 1에서 제조한 서방약물층 코어을 가지고 표 2의 조성으로 코팅액을 제조하여 100호체로 여과하여 코팅액으로 하였다. 원심구형 과립기에 서방약물층 코어를 넣고 코팅액을 교반하면서 원심구형과립기에서 분당 25 ㎖의 속도로 분무하여 건조하며, 송입공기의 온도는 80℃, 송출공기의 온도는 40±2℃, 분사압력은 2.5 kg/cm2, 회전속도는 120 rpm으로 하여 구형과립을 제조하였다. 제조된 과립은 760 mmHg, 50℃로 16시간 동안 감압건조하였다.
[표2] 염산슈도에페드린 서방출성 구형과립(mg/구형과립)
실시예2 실시예3 실시예4 실시예5 실시예6 실시예7
염산슈도에페드린코어 191.837 191.837 191.837 191.837 191.837 191.837
에칠셀룰로오스 6.139 12.278 15.347 13.429 16.786 20.143
디에칠프탈레이트 - - - 2.014 2.518 3.021
탈크 1.535 3.069 3.837 3.741 4.676 5.611
에탄올 60.0 120.0 150.0 150.0 187.5 225.0
메칠렌클로라이드 60.0 120.0 150.0 150.0 187.5 225.0
[실험예 1] 염산슈도에페드린 서방출성 구형과립의 용출실험
실시예 2 ~ 실시예 7의 염산슈도에페드린 서방출성 구형과립을 염산슈도에페드린으로서 100mg에 해당하는 양을 취해 약전 용출시험법 제2법에 따라 pH 1.2 염산완충액 500 mL에서 교반속도 125rpm으로 용출시험을 실시하였으며 그 결과는 표 3과 같다.
염산슈도에페드린의 HPLC 분석조건
칼럼 : KROMASIL KR100-5C18 (250×4.6mm)
이동상 : 정제수 800mL 및 아세토니트릴 200mL 혼합액에 헵탄설폰산나트륨 200mg을 넣어 녹이고 1M-황산으로 pH 2.5로 맞춘다.
유속 : 1.0mL/min
파장 : 210nm
주입량 : 20㎕
[표3] 염산슈도에페드린 서방출성 구형과립의 용출률(%)
시간(분) 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5 실시예6 실시예7
0 0 0 0 0 0 0
15 49.0 4.3 1.1 7.9 4.1 2.6
30 60.3 17.5 8.7 21.2 10.4 5.1
60 70.3 33.4 26.7 44.1 26.5 19.4
120 76.9 46.3 42.8 63.4 50.0 44.1
240 78.9 57.8 57.0 79.2 72.9 66.3
360 81.3 63.5 64.0 86.6 83.8 77.9
480 81.4 65.8 70.9 91.4 87.2 82.8
[제제예 1] 염산슈도에페드린 및 염산세티리진 복합제제의 제조
실시예 6 및 7의 염산슈도에페드린 서방출성 구형과립을 코어로 하여 표 4의 조성으로 원심구형 과립기에 서방출성 구형과립을 넣고 코팅액을 교반하면서 원심구형과립기에서 분당 25 ㎖의 속도로 분무하여 건조하며, 송입공기의 온도는 85℃, 송출공기의 온도는 50±2℃, 분사압력은 3 kg/cm2, 회전속도는 120 rpm으로 하여 구형과립을 제조하였다. 제조된 과립은 760 mmHg, 50℃로 16시간 동안 감압건조하였다. 제조된 구형과립 100g을 달아 스테아린산마그네슘 0.5g과 혼화한 다음 염산슈도에페드린으로서 120mg에 해당하는 양을 취하여 1호 캅셀에 충전하였다.
[표4] 속방출성 약물층의 조성 비율
원료 mg/구형과립
염산슈도에페드린 서방출성 구형과립 220.613
염산슈도에페드린 30.0
염산세티리진 5.0
포비돈 K-30 1.5
경질무수규산 0.18
크로스포비돈 12.0
옥수수전분 11.32
에탄올 180
정제수 120
[실험예 2] 염산슈도에페드린 및 염산세티리진 함유 캅셀의 용출시험
제제예 1의 캅셀 제제를 가지고 약전 용출시험법 제2법에 따라 pH 1.2 염산완충액 500 mL, pH 4.0 초산완충액 500mL 및 pH 7.4 인산완충액 500mL에서 교반속도 125rpm으로 용출시험을 실시하였으며 그 결과는 표5 및 표6과 같다.
염산세티리진의 HPLC 분석조건
칼럼 : KROMASIL KR100-5C18 (250×4.6mm)
이동상 : 정제수 600mL 및 아세토니트릴 400mL 혼합액에 헵탄설폰산나트륨 200mg을 넣어 녹이고 1M-황산으로 pH 2.5로 맞춘다.
유속 : 1.2mL/min
파장 : 230nm
주입량 : 20㎕
[표5] 제제예 1의 염산슈도에페드린의 용출률(%)
시간(분) pH 1.2 완충액 pH 4.0 완충액 pH 7.4 완충액
0 0 0 0
15 29.7±0.36* 26.5±0.12 27.8±1.45
30 31.1±0.02 30.7±0.35 29.5±0.78
60 35.1±0.45 34.8±0.56 33.5±1.13
120 50.0±1.37 48.8±1.26 48.1±1.02
240 70.5±2.35 67.2±1.58 66.8±1.35
360 82.5±2.55 79.5±2.42 78.8±1.69
480 92.1±0.05 91.7±1.12 90.5±2.21
(* ; 검체수 3, 평균±표준편차)
[표6] 제제예 1의 염산세티리진의 용출률(%)
시 pH 1.2 완충액 pH 4.0 완충액 pH 7.4 완충액
0 0 0 0
15 98.2±0.04* 97.1±0.02 96.8±0.31
30 98.3±0.16 97.6±0.05 97.2±0.51
45 98.5±0.25 98.5±0.77 97.8±0.05
60 99.0±0.17 98.8±0.22 98.2±0.48
(* ; 검체수 3, 평균±표준편차)
상기 실시예 및 제제예에서 단일 구형과립에 속방출성 약물층에 염산세티리진 및 염산슈도에페드린을 함유하고 서방출성 약물층에 염산슈도에페드린을 함유하여 신속하게 염산세티리진 및 염산슈도에페드린을 방출시킨 다음, pH에 상관없이 염산슈도에페드린을 지속적으로 방출시키는 구형과립의 제조가 가능하다

Claims (8)

  1. 염산슈도에페드린 및 염산세티리진을 단일 구형과립에 함유하는 경구 투여 약제 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 구형과립의 구성이 불활성 코어, 서방출성 약물층, 서방출 코팅제어막 및 속방출성 약물층으로 이루어진 약제 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 불활성 코어가 백당, 셀룰로오스, 전분 및 폴리비닐피롤리돈 중에서 1종 이상 선택되는 것임을 특징으로 하는 구형 과립체.
  4. 제2항에 있어서, 서방출성 약물층에 염산슈도에페드린을 함유하고 속방출성 약물층에 염산슈도에페드린 및 염산세티리진을 함유한 약제 조성물.
  5. 제2항에 있어서, 서방출 코팅제어막이 수불용성고분자 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제로 이루어진 이루어진 약제 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 수불용성고분자가 에칠셀룰로오스, 폴리메틸메타크릴레이트 중에서 1종 이상 선택되는 것임을 특징으로 하는 구형 과립체.
  7. 제5항에 있어서, 수불용성고분자가 구형과립 총 중량의 2∼15%임을 특징으로 하는 구형 과립체.
  8. 제2항에 있어서, 속방출성 약물층이 서방출성 약물층 및 서방출 코팅제어막 위에 고착된 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
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