RU2325163C2

RU2325163C2 - Композиции с пролонгированным высвобождением, включающие ламотригин

Info

Publication number: RU2325163C2
Application number: RU2005105353/14A
Authority: RU
Inventors: Иэн Ричард БАКСТОН (CA); Иэн Ричард БАКСТОН; Робин КАРРИ (US); Робин КАРРИ; Мирна А. ДЕЛА-КРУЗ (CA); Мирна А. ДЕЛА-КРУЗ; Гари Уэйн ГУДСОН (US); Гари Уэйн ГУДСОН; Влодзимеж КАРОЛАК (CA); Влодзимеж КАРОЛАК; Мехран МАЛЕКИ (CA); Мехран МАЛЕКИ; Виджай Мохан ИЙЕР (CA); Виджай Мохан ИЙЕР; Гопал МУППИРАЛА (US); Гопал МУППИРАЛА; Алан Фрэнк ПАРР (US); Алан Фрэнк ПАРР; Джагдев Сингх СИДХУ (GB); Джагдев Сингх СИДХУ
Original assignee: Глэксо Груп Лимитед
Priority date: 2002-07-29
Filing date: 2003-07-28
Publication date: 2008-05-27
Also published as: MXPA05001243A; IL166424A0; DK1524981T3; EP1524981A1; KR20050026054A; WO2004012741A1; JP2005538113A; PL374982A1; IL166424A; NZ537885A; TW200418484A; IS2681B; BRPI0313148B8; PL213565B1; AU2003260336A1; CN1681509A; JP2011057683A; CY1109119T1; MA27509A1; ATE424827T1

Abstract

Изобретение относится к медицине и касается композиции ламотригина или его фармацевтически приемлемого производного с пролонгированным высвобождением. Композиция включает: 1) ядро, содержащее ламотригин или его фармацевтически приемлемое производное; 2) окружающее ядро наружное покрытие, толщина которого подобрана так, что оно по существу непроницаемо для поступления через него жидкости из окружающей среды и по существу непроницаемо для выхода ламотригина или его фармацевтически приемлемого производного, и 3) указанное наружное покрытие имеет одно или несколько отверстий, простирающихся от внешней стороны покрытия по существу через все покрытие, но не проникающих в указанное ядро, что позволяет осуществлять высвобождение ламотригина или его фармацевтически приемлемого производного из ядра в жидкость окружающей среды. Указанные отверстия имеют площадь или объединенную площадь от примерно 10 до примерно 60% от площади лицевой поверхности формы указанной композиции. При этом высвобождение ламотригина или его фармацевтически приемлемого производного осуществляется по существу через указанное отверстие. Причем наружное покрытие растворяется в том случае, когда рН окружающей среды превышает 5. Композиция обеспечивает пролонгированное высвобождение ламотригина посредством двух механизмов: более медленное за счет начального высвобождения ламотригина через отверстие и более быстрое - в последующей фазе за счет растворения наружного покрытия. Это позволяет устранить побочные эффекты терапии ламотригином или его фармацевтически приемлемыми производными. 4 з.п. ф-лы, 7 ил., 9 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к новому способу лечения с использованием ламотригина и к новым композициям, в частности, к таблеточным композициям, используемым в рамках таких способов.

Ламотригин, или 3,5-диамино-6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин, описан в патентах US 4602017 и ЕР 0021121. Продукты, содержащие ламотригин, продаются под торговой маркой Ламиктал^ТМ (Lamictal^TM) (группа компаний ГлаксоСмитКляйн (GlaxoSmithKline)). Такие продукты особенно эффективны при лечении расстройств ЦНС, в частности, эпилепсии, болевого синдрома, отеков, рассеянного склероза, а также в случае их применения по психиатрическим показаниям, включая биполярное расстройство.

На фармацевтическом рынке имеются различные таблеточные композиции ламотригина, разрешенные для применения, например, обычные прессованные таблетки с немедленным высвобождением (НВ), включающие 25 мг, 50 мг, 100 мг, 150 мг или 200 мг активного ингредиента. Указанные формы вводятся один, два или три раза в день. В том случае, когда ламотригин добавляют к курсу лечения противоэпилептическими препаратами, включающими вальпроевую кислоту, титрование дозы начинают с дозы 25 мг, принимаемой через день в течение 1 и 2 недель, и затем повышают дозу до приема по 25 мг каждый день в течение 3 и 4 недели. После завершения указанного начального периода может быть достигнута поддерживающая доза от 100 до 400 мг путем повышения принимаемой дозы на 25-50 мг/день. Если ламотригин добавляют к противоэпилептическим препаратам, индуцирующим ферментативную активность (EIAEDS), без вальпроевой кислоты, указанная доза составляет 50 мг/день в течение 1 и 2 недели и далее по 100 мг/день при разделении дозы на два приема. Для достижения поддерживающей дозы 300-500 мг/день при разделении ее на два приема указанные дозы можно повышать по 100 мг/день каждые 1-2 недели. Указанный режим приема обеспечивает терапевтическое количество ламотригина.

Дополнительно, в WO 92/13527 (The Wellcome Foundation Limited) описываются таблеточные композиции, включающие диспергируемые в воде таблетки, включающие ламотригин и диспергирующее средство, где указанное диспергирующее средство представляет собой способную к набуханию глину, такую как смектит, которая в основном присутствует внутри гранул таблетки для придания таблетке способности диспергироваться в воде в течение 3 минут, что обеспечивает дисперсию, которая будет проходить через сито с порами размером 710 мкм. Данная таблетка может необязательно иметь пленочную оболочку, и в этом случае время диспергирования будет составлять менее чем 5 минут. На фармацевтическом рынке имеются также жевательные таблетки, которые могут быть проглочены полностью, разжеваны или диспергированы в небольшом количестве воды, включающие 2 мг, 5 мг, 25 мг или 100 мг активного ингредиента. Указанные формы обычно вводят пациентам детского возраста.

В WO 96/17611 (The Wellcome Foundation Limited) описываются фармацевтические композиции, включающие:

а) от 0,5 до 50 мас.% ламотригина;

b) от 15 до 50 мас.% лактозы;

с) от 15 до 50 мас.% крахмала;

d) от 0,5 до 50 мас.% кристаллической целлюлозы и

е) от 5 до 15 мас.% поливинилпирролидона;

и которые имеют вид свободно текучего порошка, обладающего следующими свойствами:

(i) отсутствуют гранулы с размером частиц более чем 850 мкм,

(ii) по меньшей мере 90 мас.% имеют размер частиц от 75 до 850 мкм,

(iii) гранулы дезинтегрируются в течение 30 минут при анализе в рамках теста на дезинтеграцию Японской Фармакопеи, 12 издание и

(iv) по меньшей мере 90 мас.% ламотригина растворяется в течение 30 минут при анализе в рамках теста на растворение Японской Фармакопеи, методика 2 (методика с использованием лопастной мешалки), 12 издание 1991 года.

Ламотригин быстро и полностью всасывается после перорального приема при незначительном пресистемном метаболизме. Абсолютная биодоступность составляет примерно 98%, на которую не оказывает воздействие прием пищи.

Было показано, что жевательные диспергируемые таблетки эквивалентны в отношении скорости и уровня всасывания прессованным НВ таблеткам ламотригина, независимо от того, как они вводятся: в диспергированном в воде состоянии, разжевываются с последующим проглатыванием, или проглатываются целиком.

Другие доступные на фармацевтическом рынке лекарственные препараты, применяемые для лечения эпилепсии, включают, но не ограничиваются только ими, карбамазепин (Тегретол^ТМ (Tegretol^TM)), вальпроат (Депакот^ТМ (Depakote^TM)), тиагабин (Габитрил^ТМ (Gabitril^TM)), леветирацетам (Кеппра^ТМ (Keppra^TM)), габапентин (Нейронтин^TM (Neurontin^TM)) и фенитоин (Дилантин^ТМ (Dilantin^TM)). Карбамазепин доступен в виде таблеток с немедленным высвобождением, жевательных таблеток с пролонгированным высвобождением (Карбатрол (Carbatrol), шарики с длительным высвобождением) или таблеток Тегретол-XR в виде таблетки-осмотического насоса и жидкости для приема через рот. Вальпроат доступен в виде таблеток и суспензии с немедленным высвобождением. В США вальпроат доступен также в виде таблеток (с покрытием) Депакот с замедленным высвобождением, которые содержат композицию вальпроата натрия и вальпроата в соотношении 1:1, и Депакот ER в форме пролонгированного действия. Габапентин, тиагабин и леветирацетам доступны в виде таблеток с немедленным высвобождением. Дилантин доступен в форме капсул «капсил» ("kapseal"), которые модифицируют высвобождение.

Имеющиеся на фармацевтическом рынке таблеточные композиции ламотригина обеспечивают немедленное высвобождение активных ингредиентов при поступлении таблетки в желудок. Пиковые концентрации в плазме достигаются в период времени от 1,4 до 4,8 часов после введения лекарственного средства. Недостаток заключается в том, что достигаемая при использовании таких традиционных таблеток создаваемая в плазме концентрация (фармакокинетический профиль (ФК)) характеризуется цикличностью, в соответствии с которой за пиками, достигаемыми после введения, следуют спады, предшествующие следующему введению лекарственного средства (см. фиг.1).

В частности, высказывалось предположение, что при лечении эпилепсии указанные спады в концентрации могут приводить к развитию некоторых побочных реакций (ПР), отмечаемых у некоторых пациентов, или, альтернативно, скорость повышения концентрации в плазме на начальных стадиях перед достижением пиковой концентрации в плазме может также воздействовать на ФК профиль.

До последнего времени не было известно, на каком участке желудочно-кишечного тракта происходит всасывание ламотригина. Недавно в результате изучения регионарного всасывания было обнаружено, что уровень всасывания ламотригина является одинаковым при доставке данного лекарственного средства в любую точку желудочно-кишечного тракта на участке между желудком и восходящей ободочной кишкой. В том случае, когда лекарственное средство доставляется в виде твердого вещества или раствора, всасывание происходит также на эквивалентном уровне.

Соответственно, в первом аспекте настоящее изобретение относится к композиции ламотригина с пролонгированным высвобождением или его фармацевтически приемлемого производного.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения расстройств ЦНС, который включает пероральное введение пациенту терапевтически эффективного количества ламотригина или его фармацевтически приемлемого производного в форме композиции с пролонгированным высвобождением.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения расстройств ЦНС, который включает пероральное введение пациенту терапевтически эффективного количества ламотригина или его фармацевтически приемлемого производного в форме композиции с пролонгированным высвобождением, в соответствии с которым ламотригин или его фармацевтически приемлемое производное высвобождается в течение примерно 2-20 часов после введения, предпочтительно, в течение 6-16 часов после введения, более предпочтительно, в течение 10-15 часов и, альтернативно, в течение 10-14 часов после введения.

Термин «расстройство ЦНС» в контексте настоящего описания включает эпилепсию, болевой синдром, отек, рассеянный склероз, шизофрению и психиатрические состояния, включающие биполярное расстройство, предпочтительно, эпилепсию, болевой синдром, отек, рассеянный склероз, шизофрению и психиатрические состояния, включающие биполярное расстройство, в особенности, эпилепсию, болевой синдром и биполярное расстройство.

Термин «болевой синдром» в контексте настоящего описания включает острую боль, такую как скелетно-мышечная боль, послеоперационную боль и хирургическую боль, хроническую боль, такую как боль при хроническом воспалении (например, боль при ревматоидном артрите и остеоартрите), невропатическую боль (например, постгерпетическую невралгию, тригеминальную невралгию, симпатически поддерживаемую боль и боль, связанную с диабетической невропатией) и боль, связанную с раком и фибромиалгией, или боль, связанную с мигренью.

Шизофрения представляет собой серьезное психическое заболевание, которое поражает 1% населения мира. Начало заболевания приходится в типичном случае на позднюю фазу возраста тинейджеров или на раннюю фазу третьего десятилетия жизни и примерно в 80% случаев становится состоянием, охватывающим всю жизнь. Кроме того, шизофрения связана со значительным уровнем смертности, поскольку 40% пациентов предпринимают попытки суицида в первые 10 лет развития заболевания. Указанное нарушение считается 5-й ведущей причиной потери трудоспособности в США, как следует из результатов совместного исследования Всемирной Организации Здравоохранения - Всемирного Банка, проведенного в 1996 г. (Murray and Lopez, 1996).

Клиническое проявление шизофрении может включать позитивные симптомы, такие как галлюцинации, бред или нарушение мышления, а также негативные симптомы, такие как апатия, безволие или бедность речи.

Лечение шизофрении основывается на использовании антидопаминергических лекарственных средств, которое последовало за открытием в 1950-х годах эффективности и механизма действия хлорпромазина. Хлорпромазин и другие так называемые "типичные" антипсихотические средства все еще широко используются в настоящее время, хотя из-за их связи с моторно-двигательными побочными реакциями, они все больше заменяются новыми "атипичными" антипсихотическими средствами, таким как клозапин (Клозарил^ТМ (Clozaril^TM)), оланзапин (Зипрекса^TM (Ziprexa^TM)) или рисперидон (Риспердал^ТМ (Risperdal^TM)). Указанные новые лекарственные средства имеют смешанную фармакологию, которая включает антагонизм в отношении D2 допаминового рецептора и антагонизм в отношении 5-НТ2а рецептора. Несмотря на эффективность и относительную безопасность указанных новых лекарственных средств, значительная часть пациентов не реагирует на лечение, а среди тех, кто реагирует, у многих не удается достичь клинически значимого улучшения в плане общего функционирования и качества жизни.

У некоторых пациентов приступы большой депрессии, маний или смешанных маний могут иметь место параллельно с симптомами шизофрении. В этой связи, различие между шизофренией и расстройством настроения несколько расплывчаты и обычно для диагноза используют термин шизоаффективное расстройство. Для лечения шизоаффективного расстройства в типичном случае требуется сочетание антипсихотических средств, антидепрессантов, стабилизаторов настроения и анксиолитиков. В то время как позитивные психотические симптомы обычно могут контролироваться, негативные симптомы и аффективные симптомы с трудом поддаются контролю имеющимися лекарственными средствами.

Несмотря на 40-летний период развития препаратов соответствующего действия, все еще имеется неудовлетворенная потребность в лечении пациентов с хронической шизофренией по типу истощающего расстройства.

Рассеянный склероз (РС) относится к аутоиммунному заболеванию, представляющему собой прогрессирующее заболевание центральной нервной системы (ЦНС), при котором отложения миелина (представляющие защитное покрытие нервных волокон) в головном мозге и позвоночнике разрушаются под действием собственной иммунной системы организма. Указанное разрушение ведет к рубцеванию и поражению лежащих ниже нервных волокон, что может проявляться в виде множества симптомов, в зависимости от того, какие части головного мозга или позвоночника поражены. Поражение позвоночника может приводить к покалыванию или онемению, а также к чувству тяжести и/или слабости в конечностях. Повреждение в области головного мозга может приводить к мышечной слабости, утомляемости, изменениям веса, онемению, невнятности речи, нарушению зрения, головокружению и т.п. Линдри с соавт. (Leandri et al., J Neurool (2000) 247:556-558)) сообщили об использовании ламотригина при лечении тригеминальной невралгии, вторичной по отношению к рассеянному склерозу.

Другой аспект настоящего изобретения относится к применению ламотригина или его фармацевтически приемлемого производного при лечении рассеянного склероза.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения рассеянного склероза, который включает пероральное введение пациенту терапевтически эффективного количества ламотригина или его фармацевтически приемлемого производного.

Другой аспект настоящего изобретения относится к применению ламотригина или его фармацевтически приемлемого производного в производстве лекарственного средства, пригодного для лечения рассеянного склероза.

Термин "фармацевтически приемлемое производное" в контексте настоящего описания обозначает соль, сложный эфир или соль такого сложного эфира, которые при введении в организм реципиента, такого как человек, способны обеспечивать (прямо или опосредованно) ламотригин или его активный метаболит. Предпочтительными солями являются соли неорганической кислоты, такие как гидрохлорид, гидробромид, фосфат, или соли органической кислоты, такие как ацетат, фумарат, ксинафоат, тартрат, сукцинат или глютарат.

Термин "лечение" в контексте настоящего описания включает лечение установленных расстройств, а также включает их профилактику. Указанное особенно справедливо в отношении эпилепсии, когда лекарственный препарат может использоваться как для лечения эпилептических припадков, так и для предупреждения развития таких припадков в будущем.

В контексте настоящего описания термин "пролонгированное высвобождение" относится к постепенному, но непрерывному высвобождению в течение какого-то длительного периода времени ламотригина после перорального проглатывания, например, через 2-20 часов, предпочтительно, в период времени от 6 до 16 часов, и, более предпочтительно, в период времени от 10 до 15 часов, альтернативно, от 10 до 14 часов, и которое начинается, как только композиция попадает в желудок и начинает дезинтегрироваться/растворяться/разрушаться. Высвобождение будет продолжаться в течение некоторого периода времени и может продолжаться в тонком кишечнике и после того, как композиция поступит в толстую кишку.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения расстройств ЦНС, который включает пероральное введение пациенту терапевтически эффективного количества ламотригина в форме композиции с пролонгированным высвобождением, в соответствии с которым по существу весь ламотригин высвобождается из композиции в течение 2-20 часов после введения, предпочтительно, в течение 6-16 часов после введения и, более предпочтительно, в течение 10-15 часов, альтернативно, в течение 10-14 часов после введения.

Другой аспект настоящего изобретения относится к композиции с пролонгированным высвобождением ламотригина или его фармацевтически приемлемого производного, где по существу весь ламотригин или его фармацевтически приемлемое производное высвобождается из композиции в течение 2-20 часов после введения, предпочтительно, в течение 6-16 часов после введения и, более предпочтительно, в течение 10-15 часов, альтернативно, в течение 10-14 часов после введения.

В контексте настоящего описания фраза "по существу весь" означает более 85%, предпочтительно, более 90%.

Введение ламотригина в течение указанного периода времени приводит к его постепенной доставке в сайты, где ламотригин быстро всасывается при медленном повышении концентраций в сыворотке и снижении пиков, возникающих после введения дозы, для ослабления связанных с приемом дозы побочных реакций (ПР), но обеспечения при этом достижения достаточных минимальных концентраций в плазме/сыворотке (Cmin) для поддержания эффективности. Композицию, которая достигает величины площади под кривой (AUC), эквивалентной величины для традиционной таблетки с быстрым/немедленным высвобождением (НВ) (90% доверительный интервал (ДИ), определяемый по методу наименьших квадратов среднегеометрических значений коэффициента (GLC), должен попадать в диапазон 80-125% относительно эталонного НВ продукта), обозначают термином "биоэквивалентная".

Альтернативно, композиция пролонгированного высвобождения не будет рассматриваться Управлением США по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами (FDA) как биоэквивалентная НВ таблеткам, если оцениваемые точки и соответствующий им 90% доверительный интервал для Cmax не будут укладываться в диапазон 80-125% относительно НВ продукта, при том, что показатель AUC будет оставаться в пределах 80-125% сравнительно с эталонным НВ продуктом.

Композиции изготавливают соответствующим образом, так что они высвобождают активное вещество преимущественно в желудке, тонком кишечнике и в ободочной кишке.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения расстройств ЦНС, который включает пероральное введение пациенту терапевтически эффективного количества ламотригина или его фармацевтически приемлемого производного в форме композиции с пролонгированным высвобождением, в которой ламотригин или его фармацевтически приемлемое производное присутствует в диапазоне от 1 до 500 мг, предпочтительно, от 25 до 400 мг.

Предпочтительно, композиция с пролонгированным высвобождением включает количество ламотригина или его фармацевтически приемлемого производного, выбранное из 25 мг, 50 мг, 100 мг, 200 мг или 400 мг.

Предпочтительно, композицию с пролонгированным высвобождением вводят в таком режиме дозирования, который достаточен для обеспечения контроля расстройства.

Предпочтительно, режим дозирования представляет собой ежедневное однократное введение.

Преимуществом композиций с пролонгированным высвобождением является их лучшее соблюдение пациентом режима и схемы лечения.

Социально-экономические факторы не влияют на соблюдение режима и схемы лечения: невыполнение этих условий относится как к благополучному, хорошо образованному и здоровому пациенту, так и к пациенту, который не попадает в рамки таких категорий. В большинстве случаев эпилепсия представляет собой заболевание, захватывающее длительный период жизни, которое требует поддержания непрерывных и адекватных уровней в крови антиэпилептических средств (АЭС) для достижения максимального контроля эпилептических припадков. Кроме того, в целом признано, что каждый дополнительный эпилептический припадок повышает риск рецидива и ухудшает общий прогноз. В этой связи, главной целью лечения пациентов с эпилепсией является поддержание адекватных уровней АЭС и предупреждение последующих эпилептических припадков. Соблюдение предписанного режима дозирования является обязательным условием для поддержания терапевтических уровней в крови.

Пациенты с эпилепсией часто подвергаются одновременному лечению несколькими лекарственными средствами. В случае пациентов с эпилептическими припадками или с трудно поддающейся лечению эпилепсией часто требуется совместное введение двух или более АЭС для достижения адекватного контроля эпилептических припадков. Для данных пациентов также не является необычным наличие других сопутствующих хронических медицинских показаний, таких как депрессия, проблемы с сердцем или диабет, которые также требуют соблюдения режима ежедневного введения доз лекарственных средств.

При лечении биполярного расстройства в настоящее время рекомендуется введение в режиме один раз в день, однако настоящая композиция обеспечивает замедленное повышение концентрации лекарственного средства в плазме, что, как ожидается, будет сопряжено с благоприятными эффектами для пациента.

Доступность режима однократного введения в день таблетки для лечения болевого синдрома будет существенным преимуществом, так как боль является непрерывным проявлением болезненного состояния и композиция с пролонгированным высвобождением будет обеспечивать облегчение боли за счет достижения C_max в соответствующей точке дня или ночи, в зависимости от того, когда пациент наиболее ослаблен.

Предпочтительно, указанная композиция обеспечивает примерно от 10 до 40%, альтернативно, от 10 до 20% снижение C_max относительно C_max у того же пациента в случае приема им дозы НВ, вводимой один раз в день.

Предпочтительно, указанная композиция обеспечивает время достижения C_max (t_max), составляющее от 8 до 24 часов после введения дозы, альтернативно, 10-16 часов после введения дозы.

Предпочтительно, указанная композиция обеспечивает повышение до t_max на уровне менее 50% от индивидуальной НВ дозы.

Через 24 часа после введения дозы композиция может обеспечивать достижение среднего значения минимальной концентрации в сыворотке (C_min) на уровне, по меньшей мере равном от 80 до 125% в сравнении с той же дозой НВ композиции у того же пациента, или значения C_min, выше, чем при введении НВ дозы, и/или значения, выходящего за пределы диапазона 80-125%, в сравнении с той же дозой НВ композиции.

Предпочтительно, композиция обеспечивает достижение показателя флуктуации (C_max-C_min/Cave) в диапазоне значений от 0,15 до 0,45.

В настоящее время у некоторых пациентов, при приеме традиционных НВ таблеток, отмечается развитие побочных реакций (ПР) со стороны ЦНС, таких как головокружение, атаксия, диплопия и сыпь.

При приеме НВ композиции уровень ПР составляет, например, в случае головокружения 31-38%, в случае атаксии 10-22% и в случае диплопии 24-28%. Не ограничиваясь какой-либо теорией, следует отметить, что авторы полагают, что некоторые из указанных побочных реакций имеют отношение к пиковым уровням в плазме или к скорости повышения концентрации в плазме после введения дозы и перед достижением пиковой концентрации в плазме. Риск развития сыпи, и в том числе серьезной сыпи, может определяться исходной дозой или скоростью повышения дозы ламотригина, и разработка композиции, которая бы снижала пиковый уровень в ходе титрования дозы, могла бы уменьшить риск развития указанных побочных реакций.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения расстройств ЦНС, который включает пероральное введение пациенту терапевтически эффективного количества ламотригина или его фармацевтически приемлемого производного в форме композиции с пролонгированным высвобождением, при котором достигается снижение профиля ПР.

Предпочтительно, снижение профиля ПР представляет собой снижение уровня развития побочных реакций, по меньшей мере, одного неблагоприятного эффекта, выбранного из головокружения, атаксии, диплопии или сыпи.

Предпочтительно, снижение профиля ПР представляет собой снижение уровня развития побочных реакций, по меньшей мере, одного неблагоприятного эффекта на 10%, предпочтительно, на 20% и, более предпочтительно, на 30%.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу снижения частоты развития, по меньшей мере, одной побочной реакции, связанной с введением ламотригина или его фармацевтически приемлемого производного, где указанный способ включает пероральное введение пациенту терапевтически эффективного количества ламотригина или его фармацевтически приемлемого производного в форме композиции с пролонгированным высвобождением.

Предпочтительно, побочная реакция представляет собой, по меньшей мере, одну реакцию, выбранную из головокружения, атаксии, диплопии или сыпи.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения эпилепсии, который включает пероральное введение пациенту терапевтически эффективного количества ламотригина или его фармацевтически приемлемого производного в форме композиции с пролонгированным высвобождением.

Другой аспект настоящего изобретения относится к использованию ламотригина или его фармацевтически приемлемого производного для лечения расстройств ЦНС при производстве композиции с пролонгированным высвобождением, как средства лечения эпилепсии и снижения уровня развития побочных реакций.

Другой аспект настоящего изобретения относится к применению ламотригина или его фармацевтически приемлемого производного при производстве композиции с пролонгированным высвобождением для лечения расстройств ЦНС.

Другой аспект настоящего изобретения относится к применению ламотригина или его фармацевтически приемлемого производного при производстве композиции с пролонгированным высвобождением для лечения расстройств ЦНС в соответствии с любым из приведенных в настоящем описании способов.

Другой аспект настоящего изобретения относится к применению ламотригина или его фармацевтически приемлемого производного при лечении расстройств ЦНС.

Дозировка композиции с пролонгированным высвобождением, рассчитанная для проглатывания ее целиком, где целостность дозированной формы существенна для контролирования скорости высвобождения, может быть соответствующим образом обеспечена за счет множества принимаемых внутрь таблеток или капсул, например, в количестве двух, трех или четырех. В тех случаях, когда происходит высвобождение из множества дискретных частиц, шариков или гранул, дозированную форму необязательно проглатывать в интактном виде, главное, чтобы оставались интактными сами шарики или другие такие частицы.

Дозировка композиции с пролонгированным высвобождением может быть также обеспечена за счет одной таблетки.

Предпочтительно, композиция с пролонгированным высвобождением по настоящему изобретению имеет профиль растворения in vitro, в соответствии с которым от 40 до 65%, предпочтительно, от 45 до 65%, более предпочтительно, от 45 до 55% от всего содержания ламотригина растворяется в течение периода времени от 3 до 8 часов, более предпочтительно, от 4 до 6 часов, и 90% ламотригина растворяется в течение периода времени от 6 до 16 часов, предпочтительно, от 10 до 15 часов, альтернативно, от 10 до 14 часов. Для сравнения можно указать, что традиционная таблетка ламотригина с немедленным высвобождением растворяется на 80% в течение 30 минут. Профиль растворения может быть измерен в рамках стандартного теста на растворение, например, Теста на растворение <724>, с использованием приборов 1 или 2 или 3, приведенного в руководстве Американской Фармакопеи USP 24, 2000 c последующими добавлениями, внесенными в текст обновленной редакции, при температуре 37,0±0,5°С с использованием разбавленной хлористоводородной кислоты или других подходящих сред (500-3000 мл) и со скоростью вращения 50-100 об/мин.

Дозировка композиции с пролонгированным высвобождением может обеспечивать in vivo достижение величины "площади под кривой" (AUC), которая эквивалентна данному параметру для имеющейся в настоящее время традиционной таблетки с немедленным высвобождением НВ, составляя, например, по меньшей мере, 80%, предпочтительно, по меньшей мере, 90%-110%, более предпочтительно, примерно 100%, но не превышая 125% от данного параметра для соответствующей дозировки ламотригина в форме традиционной (с немедленным высвобождением) композиции в течение того же периода времени, за счет чего максимизируется всасывание ламотригина из композиции с пролонгированным высвобождением.

Фармакокинетический профиль для дозировки по настоящему изобретению может быть легко определен на основе изучения биологической доступности однократной дозировки у волонтеров. Далее в образцах крови, взятых у пациентов в соответствии с известными процедурами, которые описаны в соответствующих источниках, могут быть без труда определены концентрации ламотригина в плазме.

Специалист в данной области понимает, что терапевтически эффективное количество зависит от возраста пациента, его размеров, тяжести заболевания и других медицинских показателей.

Предпочтительные композиции с пролонгированным высвобождением представляют собой функциональные таблетки или каплеты с пленочным покрытием, или матрицы таблеток или каплет с задержанным высвобождением, содержащие воск или полимер, или устройства осмотических насосов, или их сочетания. Контролируемое высвобождение может быть также достигнуто с помощью шариков, гранул, сфероидов, которые содержатся внутри капсулы или вводятся из саше или другой стандартной дозированной формы порошка.

Репрезентативные примеры композиций с пролонгированным высвобождением включают таблетки, в том числе проглатываемые таблетки, капсулы, гранулы или саше, в типичном случае проглатываемую таблетку, которая может иметь или не иметь пленочное покрытие.

Другой аспект настоящего изобретения относится к композиции, включающей ламотригин или его фармацевтически приемлемое производное и наполнитель для задержки высвобождения, который позволяет обеспечить длительное высвобождение ламотригина или его фармацевтически приемлемого производного. Подходящие наполнители для задержки высвобождения включают задерживающие высвобождение полимеры, которые могут как набухать, так и не набухать при контакте с водой или водными средами, такими как содержимое желудка; полимерные материалы, которые образуют гель при контакте с водой или водными средами; полимерные материалы, которые обладают как способностью к набуханию, так и к гелеобразованию при контакте с водой или водными средами, и полимеры, чувствительные к величине рН, например, полимеры, построенные на основе сополимеров метакриловой кислоты, такие как полимеры Эудрагит (Eudragit) (торговая марка), например, Эудрагит L (Eudragit L) (торговая марка), который может использоваться либо сам по себе, либо вместе с пластификатором.

Указанные композиции с пролонгированным высвобождением в данной области техники часто называют «матричными композициями», которые характеризуются тем, что лекарственное средство встроено в гидратированную полимерную матричную систему и которое высвобождается в процессе диффузии или разрушения, как описано, например, в WO 98/47491 и US 5242627.

Задерживающие высвобождение полимеры, которые могут или не могут набухать, включают, в том числе, сшитую натрий-карбоксиметилцеллюлозу, сшитую гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, высокомолекулярную гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметиламид, сополимер калия-метакрилатдивинилбензола, полиметилметакрилат, сшитый поливинилпирролидон, высокомолекулярные поливиниловые спирты гидроксиэтилцеллюлозы и т.п.

Гелеобразующие полимеры, задерживающие высвобождение, включают метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, низкомолекулярную гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, низкомолекулярные поливиниловые спирты, полиоксиэтиленгликоли, несшитый поливинилпирролидон, ксантановую камедь и т.п.

Задерживающие высвобождение полимеры, которые обладают одновременно способностью и к набуханию, и к гелеобразованию, включают гидроксипропилметилцеллюлозу умеренной вязкости и поливиниловые спирты умеренной вязкости.

Предпочтительно, используемый полимер, задерживающий высвобождение, имеет молекулярную массу в диапазоне от 5 до 95 тысяч, более предпочтительно, в диапазоне от 10 до 50 тысяч.

Предпочтительный полимер, задерживающий высвобождение, относится к одной из доступных марок гидроксипропилметилцеллюлозы или гидроксиэтилцеллюлозы.

Примеры полимеров, которые могут использоваться, включают Метоцель К4М (Methocel К4М) (торговая марка), Метоцель Е5М (торговая марка), Метоцель Е50 (торговая марка), Метоцель Е4М (торговая марка), Метоцель Е100М (торговая марка), Метоцель К15М (торговая марка), Метоцель К100М (торговая марка) и Метоцель К100LV (торговая марка), Полиокс WSR N-80 (POLYOX WSR N-80) или их смеси. Альтернативно, примеры полимеров, которые могут использоваться, включают Метоцель К4М (торговая марка), Метоцель Е5 (торговая марка), Метоцель Е50 (торговая марка), Метоцель Е4М (торговая марка), Метоцель К15М (торговая марка), Метоцель К100LV (торговая марка), Полиокс WSR N-80 (POLYOX WSR N-80) или их смеси.

Другие известные полимеры, задерживающие высвобождение, которые могут использоваться, включают гидроколлоиды, такие как природные или синтетические камеди, производные целлюлозы, отличные от перечисленных выше, вещества углеводной природы, такие как аравийская камедь, трагакант, камедь робинии, гуаровая камедь, агар, пектин, карагенан, растворимые и нерастворимые альгинаты, карбоксиполиметилен, казеин, зеин и т.п., а также протеионоподобные вещества, такие как желатин.

Предпочтительно, задерживающий высвобождение полимер представляет собой Метоцель Е4М, Полиокс WSR N-80 и Метоцель К100LV.

Композиция с пролонгированным высвобождением может также включать разбавители/средства, способствующие прессованию, такие как лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, дикальцийфосфат, сахарозу, маннит, ксилит, крахмалы и замасливатели, такие как стеарат магния, стеарилфумарат натрия и стеариновая кислота. Композиция с пролонгированным высвобождением может также включать дезинтегранты такие, как сшитый поливинилпирролидон (СПВП) и натрий-крахмал-гликолят, связующие вещества, такие как повидон (поливинилпирролидон), средства, способствующие текучести, такие как диоксид кремния или тальк. В типичном случае композиция с пролонгированным высвобождением включает примерно от 2,5 до 80 мас.% ламотригина, от 0 до 70 мас.% разбавителя/средства, способствующего прессованию, и от 0,1 до 2,5 мас.% замасливателя. Предпочтительно, задерживающий высвобождение наполнитель представляет собой полимер, задерживающий высвобождение.

Предпочтительно, задерживающий высвобождение полимер присутствует в диапазоне от 10 до 70 мас.% полимера.

Предпочтительно, композиция с пролонгированным высвобождением включает от 2,5 до 80 мас.% ламотригина или его фармацевтически приемлемого производного.

Предпочтительно, композиция с пролонгированным высвобождением включает:

а) от 2,5 до 80 мас.% ламотригина или его фармацевтически приемлемого производного;

b) от 10 до 70 мас.% полимера, задерживающего высвобождение;

c) от 0 до 70 мас.% разбавителя;

d) от 0 до 20 мас.% средства, способствующего прессованию, и

e) от 0,1 до 2,5 мас.% замасливателя.

В предпочтительном варианте воплощения композиция с пролонгированным высвобождением включает:

b) от 17,5 до 70 мас.% полимера, задерживающего высвобождение;

c) от 0 до 60 мас.% разбавителя;

e) от 0,1 до 2,5 мас.% замасливателя.

В предпочтительном варианте воплощения композиция с пролонгированным высвобождением не содержит средства, способствующего прессованию.

а) от 8,3 до 50 мас.% ламотригина или его фармацевтически приемлемого производного;

b) от 17,5 до 66,3 мас.% полимера, задерживающего высвобождение;

c) от 25 до 60 мас.% разбавителя;

d) от 0,1 до 0,4 мас.% замасливателя.

Более предпочтительно, композиция с пролонгированным высвобождением включает:

b) от 17,5 до 66,3 мас.% Метоцеля Е4МР, категории CR, Полиокса WSRN-80 или Метоцеля K100LV или их смеси;

c) от 25 до 60 мас.% лактозы и

d) от 0,1 до 0,4 мас.% стеарата магния.

Другой аспект настоящего изобретения относится к средству, включающему ламотригин или его фармацевтически приемлемое производное и задерживающее высвобождение покрытие, нанесенное на одну или большее число наружных поверхностей такого средства, например, таблетки или шарика. Традиционная прессованная таблетка с немедленным высвобождением может быть, по меньшей мере частично, покрыта задерживающим высвобождение покрытием или, альтернативно, используют фармацевтически приемлемые шарики, в которые включен ламотригин, и затем шарики, по меньшей мере частично, покрывают задерживающим высвобождение покрытием. Использование шариков позволяют достичь гибкости в режиме дозирования, поскольку может быть отмерена вводимая доза, в соответствии с потребностями пациента.

Задерживающее высвобождение покрытие может представлять собой пленочное покрытие, которое может быть подвергнуто прессованию или распылительной сушке и которое может функционировать как полупроницаемый барьер, обеспечивающий контроль диффузии высвобождаемого вещества за счет действия водонерастворимого полимера или частично водорастворимого полимера. Альтернативно, пленочное покрытие может контролировать скорость растворения. Такое пленочное покрытие может состоять, например, из полимеров, которые либо в существенной мере, либо полностью непроницаемы для воды или водных сред, или которые подвергаются медленному разрушению в воде или водных средах или биологических жидкостях и/или которые набухают при контакте с водой или водными средами или биологическими жидкостями. Соответственно, пленочное покрытие должно быть таким, чтобы указанные характеристики сохранялись, по меньшей мере, до полного или по существу полного переноса активного материала в окружающую среду. Такие таблетки с пленочным покрытием получили также название функциональных таблеток с пленочным покрытием.

Подходящие для пленочного покрытия полимеры включают акрилаты, метакрилаты, сополимеры акриловой кислоты или ее сложных эфиров, целлюлозы и их производные, такие как этилцеллюлозы, ацетатпропионат целлюлозы, полиэтилены и поливиниловый спирт и т.п. Пленочные покрытия, включающие полимеры, которые набухают при контакте с водой или водными средами, могут набухать до такой степени, что создаваемый набухший слой образует относительно крупную набухшую массу, размер которой задерживает ее немедленный выход из желудка в кишечник. Пленочное покрытие может само содержать ламотригин, так что, например, пленочное покрытие может представлять собой слой с медленным или задержанным высвобождением. Пленочные покрытия имеют в типичном случае толщину от 2 до 10 мкм.

Подходящие для пленочного покрытия полимеры, которые относительно непроницаемы для воды, включают полимеры на основе гидроксипропилметилцеллюлозы, например, полимеры указанной выше серии Метоцель (торговая марка), например, полимеры Метоцель К100М, Метоцель К15М, Эудрагит (Eudragit) (торговая марка), Аквакоут (Aquacoat) (торговая марка), которые используются поодиночке или в сочетании или при необязательном объединении с полимером Этоцель (Ethocel) (торговая марка). Альтернативно и более предпочтительно, указанное пленочное покрытие может подвергаться прессованию. Предпочтительный полимер представляет собой водную дисперсию этилцеллюлозы (Е-7-19010) под торговым наименованием SURELEASE. Указанный полимер получают от компании КОЛОРКОН (COLORCON), подразделения Бервинд Фармасьютикалз Сервисиз Инк. (Berwind Pharmaceuticals Services Inc). Дополнительно может использоваться смесь полимера SURELEASE или другого подходящего частично проницаемого полимера и порообразующего материала, например, OPADRY (торговая марка) прозрачный (YS-2-7013), который также может быть получен от компании КОЛОРКОН (COLORCON). Один диапазон по количеству материала, который может при этом использоваться, составляет от 3 до 5 мас.% покрытия, наносимого на таблетку.

Дополнительные варианты воплощения характеризуются наличием полимера SURELEASE в количестве от 50 мас.% до 80 мас.% и от 50 мас.% до 20 мас.% пленочного покрытия OPADRY.

Пластификатор, такой как гидрогенизированное касторовое масло, может быть объединен с полимером. Пленочное покрытие может также включать традиционные связующие вещества, наполнители, замасливатели, красители, такие как оксиды железа или органические красители, и средства, способствующие прессованию, и т.п., такие как Поливидон К30 (Polyvidon K30) (торговая марка), стеарат магния и диоксид кремния, например, Силоид 244 (Syloid 244) (торговая марка).

Другой аспект настоящего изобретения относится к композиции с пролонгированным высвобождением ламотригина или его фармацевтически приемлемого производного, для которой характерно наличие двух фаз высвобождения ламотригина или его фармацевтически приемлемого производного, причем скорость высвобождения в первой фазе отличается от скорости высвобождения во второй фазе. Предпочтительно, скорость высвобождения в первой фазе ниже, чем скорость высвобождения во второй фазе. Наиболее предпочтительно, в ходе первой фазы высвобождается менее 15% ламотригина или его фармацевтически приемлемого производного в пищеводе или желудке и во второй фазе высвобождение ламотригина или его фармацевтически приемлемого производного происходит с более высокой скоростью, чем в первой фазе.

Например, первая фаза имеет длительность в среднем от 0 до 2 часов, а вторая фаза - от 2 до 20 часов, предпочтительно, от 2 до 16 часов, более предпочтительно, от 2 до 15 часов. При этом понятно, что в случае каждого отдельного пациента время прохождения через желудочно-кишечный тракт может отличаться, так что период времени 2 часа следует рассматривать как среднее значение для общей совокупности пациентов.

Предпочтительно, в ходе первой фазы происходит высвобождение менее чем 10% ламотригина или его фармацевтически приемлемого производного.

Данный аспект настоящего изобретения особенно важен, поскольку позволяет снизить высвобождение ламотригина в желудке, где растворимость ламотригина выше (в сравнении с нижними отделами желудочно-кишечного тракта). Указанное преимущество может приводить к существенному линейному снижению возрастания концентраций ламотригина в плазме in vivo.

Другой аспект настоящего изобретения относится к композиции с пролонгированным высвобождением, включающей:

1) ядро, содержащее ламотригин или его фармацевтически приемлемое производное;

2) наружное покрытие, окружающее ядро, где толщину указанного наружного покрытия подбирают таким образом, что она становится по существу непроницаемой для поступления в нее жидкости из окружающей среды и по существу непроницаемой для выхода ламотригина или его фармацевтически приемлемого производного, и

3) указанное наружное покрытие, имеющее одно или несколько отверстий, простирающихся от внешней стороны покрытия по существу через все покрытие, но не проникающее в указанное ядро, которое позволяет осуществлять высвобождение ламотригина или его фармацевтически приемлемого производного из ядра в жидкость окружающей среды, где указанные отверстия имеют площадь или объединенную площадь от примерно 10 до примерно 60% от площади лицевой поверхности формы указанной композиции, где высвобождение ламотригина или его фармацевтически приемлемого производного осуществляется по существу через указанное отверстие.

Альтернативно, композиция с пролонгированным высвобождением включает:

2) наружное покрытие, окружающее ядро, где толщину указанного наружного покрытия подбирают таким образом, что она становится по существу непроницаемой для поступления в нее жидкости из окружающей среды или выхода ламотригина или его фармацевтически приемлемого производного в течение периода распределения, и

3) указанное наружное покрытие, имеющее одно или несколько отверстий, простирающихся от внешней стороны покрытия по существу через все покрытие, но не проникающее в указанное ядро, которое позволяет осуществлять высвобождение ламотригина или его фармацевтически приемлемого производного из ядра, где указанные отверстия имеют площадь или объединенную площадь от примерно 10 до примерно 60 процентов от площади лицевой поверхности указанного средства, где стадией, лимитирующей скорость высвобождения ламотригина или его фармацевтически приемлемого производного, является по существу выход ламотригина или его фармацевтически приемлемого производного через указанное отверстие посредством одного или нескольких механизмов, включающих растворение, диффузию или разрушение ламотригина или его фармацевтически приемлемого производного в растворе или суспензии, где указанный задерживающий высвобождение наполнитель, который усиливает или сдерживает высвобождение ламотригина или его фармацевтически приемлемого производного, зависит от растворимости и/или эффективной растворимости ламотригина или его фармацевтически приемлемого производного в жидкости окружающей среды.

Указанные средства с пролонгированным высвобождением описаны в US 5004614, который включен в настоящее описание полностью путем ссылки, где они обозначены как средства ДиффКор^TM (DiffCORE^TM).

Предпочтительно, ядро также включает задерживающий высвобождение наполнитель. Более предпочтительно, задерживающие высвобождение наполнители описаны выше применительно к матричным композициям.

Кроме того, наружное покрытие может растворяться в течение периода времени от 0,3 до 5 часов после введения или в том случае, когда рН окружающей среды превышает 5, предпочтительно 5,5.

Более предпочтительно, ядро также включает задерживающий высвобождение наполнитель и наружное покрытие растворяется в течение периода времени от 0,3 до 5 часов после введения или в том случае, когда рН окружающей среды превышает 5, предпочтительно, 5,5.

Предпочтительно такие композиции содержат матричное ядро, описанное выше, и наружное покрытие, имеющее одно или несколько отверстий.

Предпочтительно задерживающий высвобождение наполнитель описан выше применительно к матричной композиции.

Предпочтительно толщина наружного покрытия составляет от 0,05 мм до 0,30 мм, предпочтительно, от 0,10 мм до 0,20 мм.

Предпочтительно наружное покрытие имеет одно или несколько отверстий.

Предпочтительно, чтобы наружное покрытие выбиралось из группы, состоящей из этилцеллюлозы, полимеров на основе акрилатов, полиамидов, полиметакрилатов, восков, полиангидридов, полигликолидов, полилактидов, полибутиратов, поливалератов, поликапролактонов, природных масел, полидиметилсилоксана, сшитой или несшитой натрий-крахмал-карбоксиметилцеллюлозы, поливинилпирролидона, целлюлозных эфиров, ацетатфталата целлюлозы, фталата поливинилового спирта, шеллака, зеина, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, полимеров или сополимеров метакриловой кислоты, одного или нескольких из указанных выше ингредиентов и т.п.

Предпочтительно, композиция включает от 2,5 до 80 мас.% ламотригина или его фармацевтически приемлемого производного.

В предпочтительном варианте композиция с пролонгированным высвобождением включает ядро, содержащее:

c) от 0 до 60 мас.% разбавителя;

e) от 0,1 до 2,5 мас.% замасливателей,

и наружное покрытие, включающее

f) полимер толщиной от 0,05 мм до 0,30 мм.

В предпочтительном варианте композиция с пролонгированным высвобождением не содержит средства, способствующего прессованию.

В более предпочтительном варианте воплощения композиция с пролонгированным высвобождением включает ядро, содержащее:

а) от 5 до 66 мас.% ламотригина или его фармацевтически приемлемого производного;

c) от 0 до 60 мас.% разбавителя и

d) от 0,1 до 0,4 мас.% замасливателей;

наружное покрытие, включающее

f) полимер толщиной от 0,05 мм до 0,30 мм.

Предпочтительно, полимер, задерживающий высвобождение, представляет собой ГПМЦ полимер, более предпочтительно, указанный полимер выбирают из Метоцеля Е4М, категория CR, ПОЛИОКСА WSRN-80 или Метоцеля K100LV или их смеси.

Предпочтительно, полимер наружного покрытия представляет собой сополимер метакриловой кислоты, более предпочтительно, Эудрагит (Eudragit).

Предпочтительно, ламотригин или его фармацевтически приемлемое производное присутствует в количестве от 5 до 55%.

Более предпочтительно, композиция с пролонгированным высвобождением включает ядро, содержащее:

а) от 5 до 55 мас.% ламотригина или его фармацевтически приемлемого производного;

c) от 25 до 60 мас.% лактозы и

d) от 0,1 до 0,4 мас.% стеарата магния и

наружное покрытие, включающее

f) Эудрагит L30 толщиной от 0,05 мм до 0,30 мм.

Термин «жидкость окружающей среды» обозначает жидкость, которая присутствует в желудочно-кишечном тракте пациента или имитирует растворяющие свойства такой жидкости.

Термин «период распределения» обозначает период времени от момента введения до завершения высвобождения ламотригина или его фармацевтически приемлемого производного, например, от 0 до 20 часов, предпочтительно, от 0 до 16 часов, более предпочтительно, от 0 до 15 часов, альтернативно, от 0 до 14 часов.

В контексте настоящего описания термин «по существу непроницаемый» означает, что либо не допускается выхода, либо допускается выход лишь небольшого количества ламотригина или его фармацевтически приемлемого производного через покрытие, например, менее чем 5%, предпочтительно, менее чем 2%, еще более предпочтительно, менее чем 1%, или означает, что либо не допускается, либо допускается поступление лишь небольшого количества жидкости из окружающей среды через покрытие, например, менее чем 5%, предпочтительно, менее чем 2%, еще более предпочтительно, менее чем 1%.

В контексте настоящего описания термин «отверстие» обозначает прокол в наружном покрытии, например, отверстие в наружном покрытии таблетки и включает участок поверхности наружного покрытия, который значительно тоньше, чем, например, оставшаяся часть покрытия.

В контексте настоящего описания термин «высвобождение» обозначает выход ламотригина или его фармацевтически приемлемого производного из композиции в жидкость окружающей среды посредством растворения, диффузии, осмоса или разрушения.

Описанные выше матрицы для таблеток могут быть подвергнуты опрессовыванию покрытием или нанесению на них покрытия путем распыления водного раствора полимера с образованием пленочного покрытия. Покрытие может наноситься с помощью стандартного устройства для нанесения покрытия, известного специалистам в данной области техники, например, механизма Вектор^ТМ (Vector^TM). Затем в пленочном покрытии таблетки просверливают одно или несколько отверстий. Отверстия получают при удалении некоторой части пленочного покрытия с поверхности таблеточного покрытия.

В типичном случае удаляемая площадь поверхности составляет от 0,1% до 50%, предпочтительно около 15-20%. Отверстия могут быть получены путем механического сверления, ультразвукового разрезания или с помощью лазера, при этом механическое сверление является предпочтительным.

Отверстия могут быть любой формы, например, овальной, круглой, квадратной или даже иметь вид некоторого текста, например, в форме логотипа компании, предпочтительно отверстие имеет круглую форму.

Размер отверстия зависит от размера таблетки, однако может составлять, например, от 0,1 до 6-7 мм для таблетки размером 9-10 мм, предпочтительно, 4-4,5 мм.

Если таблетка имеет более чем одно отверстие, указанные отверстия могут находиться на одной или разных поверхностях таблетки, предпочтительно, на противоположных поверхностях.

Отверстие может находиться в центре на лицевой поверхности таблетки или не в центре.

Таблетки могут быть круглой, овальной, эллиптической формы, с защитным слоем или в форме капсулы, слабо или сильно выпуклыми. Предпочтительно таблетка имеет круглую или овальную форму и стандартную выпуклость.

Другой аспект настоящего изобретения относится к композиции, включающей ламотригин или его фармацевтически приемлемое производное и осмотически активное средство, которая покрыта водопроницаемой мембраной, имеющей, по меньшей мере, одно отверстие. Активный ингредиент «нагнетается» из таблетки через отверстие в водопроницаемой мембране. Примеры композиций, функционирующей по типу осмотического насоса, на основе других лекарственных средств описаны в WO 95/29665.

Другой особый аспект настоящего изобретения относится к системе для осуществления пролонгированного высвобождения ламотригина или его фармацевтически приемлемого производного, включающей (а) депозит-ядро, содержащее эффективное количество активного вещества и имеющее определенную геометрическую форму, и (b) поддерживающую платформу, присоединенную к указанному депозит-ядру, где указанное депозит-ядро содержит, по меньшей мере, одно активное вещество и, по меньшей мере, один ингредиент, выбранный из (1) полимерного материала, который набухает при контакте с водой или водными жидкостями, и гелеобразующий материал, так что коэффициент отношения количеств указанного набухающего полимерного материала к указанному гелеобразующему материалу находится в диапазоне от 1:9 до 9:1, и (2) один полимерный материал, обладающий способностью как к набуханию, так и к гелеобразованию, и где поддерживающая платформа представляет собой эластичную подложку, присоединяемую к указанному депозит-ядру таким образом, что она частично покрывает поверхность депозит-ядра и, следуя изменениям, определяемым гидратированием депозит-ядра, медленно растворяется и/или медленно желируется в водных жидкостях.

Такие системы можно определить как результат реализации «Procise-технологии».

Подложка-платформа может включать полимеры, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, пластификаторы, такие как глицерид, связующие вещества, такие как поливинилпирролидон, гидрофильные средства, такие как лактоза и диоксид кремния, и/или гидрофобные материалы, такие как стеарат магния и глицериды. Полимер(ы) в типичном случае составляет(ют) до 30-90 мас.% от массы подложки-платформы, например, около 35-40%. Пластификатор может составлять, по меньшей мере, 2 мас.% от массы подложки-платформы, например, около 15-20%. Связующее(ие) вещество(а) и гидрофобный(ые) материал(ы) вместе составляют примерно 50 мас.% от массы подложки-платформы, например, около 40-50%.

Композиции для таблеток по настоящему изобретению могут содержать воскообразный или аналогичный нерастворимый материал для образования матрицы. Такая таблетка может быть получена при сухом смешивании лекарственного средства и любых материалов разбавителя с воскообразным материалом в форме частиц. Примеры подходящих воскообразных материалов включают цетиловый спирт, стеариловый спирт, пальмитоиловый спирт, олеиловый спирт и карнаубский воск. Затем полученную при этом смесь прессуют в таблетки с использованием традиционных технологий получения таблеток. Альтернативные способы изготовления таких таблеток включают гранулирование лекарственного средства с материалами разбавителя с использованием при этом подходящей летучей жидкости для гранулирования (воды, этанола, изопропанола) и сушку гранул, которые затем покрывают расплавленным воскообразным материалом. Далее полученные гранулы прессуют в таблетки с использованием традиционной технологии изготовления таблеток.

Гранулярная форма таблеток может быть получена при распылении раствора или суспензии или нескольких метакрилатных компонентов (Эудрагит (торговая марка)), контролирующих высвобождение, на лекарственное средство, смешанное с одним из обычных разбавителей. Примеры подходящих полимеров Эудрагит включают NE30D, L, S. Образованные в ходе данного процесса гранулы затем сушат и прессуют с использованием традиционной технологии изготовления таблеток.

На таблеточные композиции по настоящему изобретению может быть нанесен слой, покрывающий их полностью или частично, который может выполнять функцию защитного слоя, препятствующего поступлению влаги или повреждению таблетки. Защитный слой может сам содержать активный материал и может, например, представлять собой слой с немедленным высвобождением, который сразу же разлагается при контакте с водой или водными средами. Предпочтительные материалы для образования защитного слоя включают гидроксипропилметилцеллюлозу и полиэтиленгликоль, при использовании диоксида титана в качестве средства, придающего непрозрачность покрытию, как описано, например, в WO 95/28927 (SmithKlein Beecham).

Кроме активного материала и т.п., таблетка по настоящему изобретению может также включать средство модификации рН, такое как буфер с определенным значением рН. Подходящий буфер представляет собой гидрофосфат кальция.

Защитный слой, при его наличии, может быть в типичном случае получен в соответствии с технологией влажной грануляции или сухой грануляции, такой как прессование прокаткой. В типичном случае материал защитного слоя, например, Метоцель (торговая марка) суспендируют в растворителе, таком как этанол, содержащем гранулирующую кислоту, такую как Этоцель (Ethocel) или Поливидон К-30 (Polyvidon K-30) (торговая марка), с последующими перемешиванием, просеиванием и гранулированием. В типичном случае может быть образован первый слой, затем на него наносят барьерный слой, например, посредством технологии прессования, распыления или погружения, после чего может быть образован второй слой, так что барьерный слой располагается между первым и вторым слоями, по типу сэндвича. Дополнительно или альтернативно, могут быть образованы первый и второй слои, а затем наносят барьерный слой, например, путем прессования, распыления или погружения, на одну или несколько поверхностей таблетки.

Жевательные таблетки по настоящему изобретению в типичном случае включают жевательную основу, образованную, например, из маннита, сорбита, декстрозы, фруктозы, лактозы, ксилита, мальтита, сахарозы или галактозы, по отдельности или в сочетании. Жевательная таблетка может также включать другие наполнители, например, дезинтегранты, замасливатели, подсластители, краситель и вкусовые агенты. Такого рода другие наполнители вместе могут составлять, предпочтительно, от 3 до 10 мас.%, более предпочтительно, от 4 до 8 мас.%, еще более предпочтительно, от 4 до 7 мас.% от массы таблетки. Дезинтегранты могут присутствовать в количестве от 1 до 4 мас.%, предпочтительно, от 1 до 3 мас.%, более предпочтительно, от 1 до 2 мас.% от массы таблетки. Репрезентативные примеры дезинтегрантов включают кросповидон, натрий-крахмал-гликолят, крахмалы, такие как кукурузный крахмал и рисовый крахмал, натрий-кроскармеллозу и целлюлозные продукты, такие как микрокристаллическая целлюлоза, микродисперсная целлюлоза, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, используемые по отдельности или в смеси. Предпочтительно дезинтегрант представляет собой кросповидон. Замасливатели могут присутствовать в количестве от 0,25 до 2,0 мас.%, предпочтительно, от 0,5 до 1,2 мас.% от массы таблетки. Предпочтительные замасливатели включают стеарат магния. Предпочтительно, подсластитель представляет собой искусственный подсластитель, такой как натрий-сахарин или аспартам, предпочтительно, аспартам, который может присутствовать в количестве от 0,5 до 1,5 мас.% от массы таблетки. Предпочтительно, таблетка по настоящему изобретению по существу не содержит сахара (сахарозы). Предпочтительно, вкусовые вещества включают фруктовые добавки, которые могут быть природными или синтетическими, например, добавку со вкусом перечной мяты, вишни и банана или их смесь.

Саше с однократной дозой по настоящему изобретению содержат, в дополнение к лекарственному веществу, наполнители, включаемые в типичном случае в композицию пакетика, такие как подсластитель, например, аспартам, вкусовое вещество, например, фруктовую добавку, необязательно суспендирующее средство, такое как ксантановая камедь, а также силикагель, действующий как осушитель.

Капсулы по настоящему изобретению включают, в дополнение к лекарственному веществу, наполнители, включаемые в типичном случае в капсулу, например, крахмал, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, этилцеллюлозу, стеарат магния. Предпочтительно, капсулы получают из материалов, таких как ГПМЦ или сочетание желатин/ПЭГ. Предпочтительно капсулы содержат шарики или гранулы. Указанные шарики или гранулы состоят из лекарственного вещества в концентрации от 5% до 95%, предпочтительно, от 20 до 80%, наиболее предпочтительно, от 50 до 80%. Лекарственное вещество смешивают с подходящим средством, способствующим гранулированию, таким как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, и гранулируют с использованием подходящей гранулирующей жидкости, такой как вода, этанол и/или изопропанол. Влажные гранулы проталкивают через небольшие отверстия с диаметром от 0,5 мм до 3 мм и затем формируют в дискретные сферические частицы с использованием быстро крутящегося диска. Затем сферические частицы сушат и наносят на них пленочное покрытие, контролирующее высвобождение, содержащее, например, этилцеллюлозу, чувствительные или не чувствительные к изменениям рН сополимеры метакриловой кислоты и их производные. Покрытыми таким образом частицами наполняют затем подходящие оболочки для капсул.

Предпочтительно стандартные дозированные формы по настоящему изобретению упаковывают в контейнеры, которые не пропускают атмосферную влагу, например, в блистерные упаковки, герметично закрытые флаконы или пакетики с осушителем и т.п., которые традиционно применяются в данной области техники. Предпочтительные флаконы включают флаконы из ГДФЭ.

Другие композиции с пролонгированным высвобождением, которые могут быть пригодны для включения ламотригина или его фармацевтически приемлемых производных, описаны в следующих источниках:

Sustained Release Medications, Chemical Technology Review No. 177, Ed. J.C.Johnson. Noyes Data Corporation, 1980.

Controlled Drug Delivery, Fundamentals and Applications, 2^nd Edition, Eds. J.R.Robinson, V.H.L.Lee. Mercel Dekkes Inc. New York, 1987.

Примеры композиций с пролонгированным высвобождением, которые могут быть пригодны для включения ламотригина или других его фармацевтически приемлемых производных, описаны в:

Remington's Pharmaceutical Sciences 16^th Edition, Mack Publishing Company, 1980, Ed. A. Osol.

Другой аспект настоящего изобретения относится к композиции с пролонгированным высвобождением по настоящему изобретению, которая дополнительно содержит второй активный ингредиент, выбранный из карбамазепина, вальпроевой кислоты, габапентина, диазепама, фенитоина, бупропиона или пароксетина-HCl.

Предпочтительно, оба: и ламотригин, и второй активный ингредиент, вводят в состав композиции с пролонгированным высвобождением. Альтернативно, композиция содержит 2 фазы, одну фазу с пролонгированным высвобождением, включающую ламотригин, и вторую фазу с немедленным высвобождением, включающую второй активный ингредиент.

Далее изобретение поясняется с помощью примеров, со ссылкой на прилагаемые чертежи, на которых показаны:

Фиг.1: Смоделированный фармакокинетический профиль ламотригина для НВ таблеток ламотригина по 200 мг, вводимых два раза в день.

Фиг.2: Профили растворения трех разных партий НВ таблеток ламотригина по 150 мг.

Фиг.3: Профили растворения матричной таблетки, описанной в примере 1.

Фиг.4: Профили растворения матричной таблетки, описанной в примере 2.

Фиг.5: Профили растворения таблетки с пленочным покрытием, описанной в примере 3. На фиг.5 показаны профили растворения таблетки с покрытием, нанесенным с использованием раствора В в количестве 3 мас.% и 5 мас.%. В обоих случаях растворяется в среднем более 90% через 3 часа.

Фиг.6: Профили растворения таблеток ламотригина ДиффКор (DiffCORE) по 25 мг и 200 мг, описанных в примере 4.

Фиг.7: Средние показатели ФК профилей в сыворотке за период 0-36 часов для разных матричных таблеток по 25 мг и 200 мг, описанных в примере 2.

Еще один аспект настоящего изобретения относится к композиции с пролонгированным высвобождением ламотригина или его фармацевтически приемлемого производного, которая имеет профиль растворения in vitro, по существу аналогичный профилю растворения, показанному на фиг.3, 4 или 5.

Настоящее изобретение также относится к композициям, которые биологически эквивалентны таблеткам или композициям по настоящему изобретению, с точки зрения как скорости, так и уровня всасывания, в соответствии с определениями, данными, например, Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (US Food and Drug Administration), которые обсуждаются в так называемой "Оранжевой Книге" ("Orange Book") (Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, US Dept of Health and Human Services, 19^th edn, 1999).

Все публикации и ссылки, которые включают, но не ограничиваются только ими, патенты и патентные заявки, цитированные в настоящем описании, включены в него в качестве ссылок полностью, в соответствии с наличием специфических или отдельных показаний для такого включения в разделе цитированных материалов. Любая патентная заявка, в отношении которой испрашивается приоритет настоящей заявки, также включается полностью в разделе цитированных материалов, в той же форме, как указано было относительно публикаций и соответствующих ссылок.

Пример 1 - Матричные композиции

Пример 1а) Матричные таблетки с включением 35% полимера

(Используемые полимеры представляют собой Метоцель Е4МР CR, Метоцель К100 LV или Полиокс WSR N-80) (см. табл. 1).

Таблица 1
Соединение	Количество (мг/таблетку)	Количество (мас.%)
Ламотригин	150	30,0
Лактоза (Fast-Flo)	35	7,0
Микрокристаллическая целлюлоза	138	27,6
Полимер	175	35,0
Стеарат магния	2	0,4
Общая масса таблетки	500	100

Способ получения продукта в массе

Вначале отвешивают компоненты из контейнеров с массой исходных материалов в следующих количествах:

Ингредиенты	Количество (г)
Ламотригин	450,0
Лактоза (Fast-Flo)	105,0
Микрокристаллическая целлюлоза	414,0
Полимер	525,0
Стеарат магния	6,0

Затем компоненты просеивают с использованием устройства Russel-SIV, оснащенного ситом на 20 меш (850 мкм) или ситом эквивалентного размера и значения меш, и вводят для смешивания в контейнер из нержавеющей стали.

Ламотригин, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу и полимер перемешивают в течение 15 минут с использованием подходящего смесителя, такого как смесительный бункер Маткона-Булса (Matcon-Buls), V-образного смесителя или эквивалентного устройства. К смеси добавляют стеарат магния и продолжают перемешивание в течение примерно 2 минут.

Замасленную смесь прессуют с использованием подходящего ротационного таблетировочного пресса, в типичном случае с использованием пресса Fette 2090 или эквивалентного устройства. В ходе процесса прессования с определенными интервалами осуществляют контроль массы и твердости и, при необходимости, корректируют работу таблетировочного пресса.

Пример 1b) Матричные таблетки с включением 25% полимера

(Используемые полимеры представляют собой Метоцель Е4МР CR, Метоцель К100 LV или Полиокс WSR N-80) (см. табл. 2).

Таблица 2
Соединение	Количество (мг/таблетку)	Количество (мас.%)
Ламотригин	150	30,0
Лактоза (Fast-Flo)	85	17,0
Микрокристаллическая целлюлоза	138	27,6
Полимер	125	25,0
Стеарат магния	2	0,4
Общая масса таблетки	500	100

Способ получения продукта в массе

Ингредиенты	Количество (г)
Ламотригин	450,0
Лактоза (Fast-Flo)	255,0
Микрокристаллическая целлюлоза	414,0
Полимер	375,0
Стеарат магния	6,0

Пример 1 с) Матричные таблетки с включением 15% полимера

(Используемые полимеры представляют собой Метоцель Е4МР CR, Метоцель К100 LV или Полиокс WSR N-80) (см. табл. 3).

Таблица 3
Соединение	Количество (мг/таблетку)	Количество (мас.%)
Ламотригин	150	30,0
Лактоза (Fast-Flo)	35	7,0
Микрокристаллическая целлюлоза	238	47,6
Полимер	75	15,0
Стеарат магния	2	0,4
Общая масса таблетки	500	100

Способ получения продукта в массе

Ингредиенты	Количество (г)
Ламотригин	450,0
Лактоза (Fast-Flo)	105,0
Микрокристаллическая целлюлоза	714,0
Полимер	225,0
Стеарат магния	6,0

Пример 2а: Матричные композиции (см. табл. 4).

Таблица 4
Состав	25 мг		50 мг		100 мг		200 мг
Наполнитель	Медленное высвобождение	Быстрое высвобождение	Медленное высвобождение	Быстрое высвобождение	Медленное высвобождение	Быстрое высвобождение	Медленное высвобождение	Быстрое высвобождение
Ламотригин	25 мг (12,5%)	25 мг (12,5%)	50 мг (25%)	50 мг (25%)	100 мг (33,3%)	100 мг (33,3%)	200 мг (50%)	200 мг (50%)
Е4М	55,75	20%	30%	10%	25%	2,5%	15%	5%
К100LV	9,75	20%	20%	25%	10%	25%	5%	15%
Лактоза*	qs	qs	qs	qs	qs	qs	qs	qs
Стеарат магния	0,4%	0,4%	0,4%	0,4%	0,4%	0,4%	0,4%	0,4%
Общая масса таблетки (мг)	300	300	325	325	350	350	400	400
*qs=баланс массы для достижения целевой массы таблетки

В приведенной выше таблице термин «медленное высвобождение» относится к таблеткам, в случае которых 90% ламотригина растворяется in vitro в течение 16 часов, тогда как «быстрое высвобождение» обозначает растворение 90% ламотригина в течение 6 часов.

Пример 2b: Матричные композиции (табл. 5).

Таблица 5
Состав	25 мг			50 мг			100 мг			200 мг
Наполнитель	Медленное высвобождение	Умеренное высвобождение	Быстрое высвобождение	Медленное высвобождение	Умеренное высвобождение	Быстрое высвобождение	Медленное высвобождение	Умеренное высвобождение	Быстрое высвобождение	Медленное высвобождение	Умеренное высвобождение	Быстрое высвобождение
Ламотригин	25 мг (8,33%)	25 мг (8,33%)	25 мг (8,33%)	50 мг (16,7%)	50 мг (16,7%)	50 мг (16,7%)	100 мг (33,3%)	100 мг (33,3%)	100 мг (33,3%)	200 мг (50%)	200 мг (50%)	200 мг (50%)
Е4М	52	32%	17,5%	26%	23%	20,5%	22%	19	16%	15%	8,7%	5%
К100LV	13	23%	12,5%	19%	17%	14,5%	16%	14	12%	10%	11,3%	15%
Лактоза*	qs	qs	qs	qs	qs	qs	qs	qs	qs	qs	qs	qs
Стеарат магния	0,4%	0,4%	0,4%	0,4%		0,4%	0,4%	0,4%	0,4%	0,4%	0,4%	0,4%
Общая масса таблетки (мг)	300	300	300	300	300	300	300	300	300	400	400	400

В указанной выше таблице термин «медленное высвобождение» относится к таблеткам, в случае которых 90% ламотригина растворяется in vitro в течение 16 часов, тогда как «умеренное высвобождение» обозначает растворение 90% ламотригина в течение 12 часов и «быстрое высвобождение» обозначает растворение 90% ламотригина в течение 6 часов.

Композиции, описанные в примере 2, получают в соответствии с показанной ниже схемой.

Схема процесса производства

Пример 3: Композиции с пленочным покрытием (см. табл. 6).

Таблица 6
Соединение	Количество (мг/таблетку)	Количество (мас.%)
Ламотригин	150	30,0
Микрокристаллическая целлюлоза	345	69,0
Стеарат магния	5	1,0
Общая масса таблетки	500	100

Способ получения продукта в массе

Ингредиенты	Количество (г)
Ламотригин	4,5
Микрокристаллическая целлюлоза	10,35
Стеарат магния	0,15

Ламотригин и микрокристаллическую целлюлозу перемешивают в течение 15 минут с использованием подходящего смесителя, такого как смесительный бункер Маткона-Булса (Matcon-Buls), V-образного смесителя или эквивалентного устройства. К смеси добавляют стеарат магния и продолжают перемешивание в течение примерно 2 минут.

Затем на таблетки наносят пленочное покрытие с использованием O'Hara LabCoat IL или эквивалентного устройства для нанесения покрытия. На таблетки распыляют раствор Surelease или Opadry в соотношении 50/50 (раствор А) или 80/20 (раствор В). Ниже описаны используемые для нанесения покрытия водные растворы А и В. На таблетки наносят покрытие до достижения 5% массы от теоретического значения.

Раствор А для нанесения покрытия

Отвешивают 162,5 г Surelease (Е7-19060) и 162,5 г Opadry (YS-2-7013) и помещают в подходящий резервуар для перемешивания из нержавеющей стали. Добавляют 2437,5 г воды. Перемешивают до однородного состояния. При нанесении непрерывно перемешивают.

Раствор В для нанесения покрытия

Отвешивают 260,00 г Surelease (Е7-19060) и 65,00 г Opadry (YS-2-7013) и помещают в подходящий резервуар для перемешивания из нержавеющей стали. Добавляют 2437,5 г воды. Перемешивают до однородного состояния. При нанесении непрерывно перемешивают.

Пример 4: Таблетки ДиффКОР (DiffCORE) (табл. 7).

Таблица 7
Композиция для получения таблеток ДиффКОР по 25 мг
Ингредиенты	Количество (мг/таблетку)¹
Ингредиенты	Быстрое высвобождение	Медленное высвобождение
ЯДРО
Ламотригин	25	25
Гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), K100LV, Prem CR USP/EP	37,8	53,55
Гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), Е4М, Prem CR, USP	52,2	73,95
Лактоза, моногидрат, 200 меш NF	183,8	146,31
Очищенная вода, EP/USP
Стеарат магния, EP/NF	1,2	1,2
НАРУЖНОЕ ПОКРЫТИЕ
Эудрагит L30 D-55 (30 мас.% раствор)	13,08	12,98
Красный железооксидный пигмент, USP	0,15	0,278
Триэтилцитрат, NF	1,37	1,36
Глицерилмоностеарат, NF	0,37	0,37
Полисорбат 80, NF	0,016	0,016
Очищенная вода EP/USP

Быстрое высвобождение означает высвобождение в течение 12 часов и медленное высвобождение означает высвобождение в течение 15 часов.

Пример композиции таблеток ДиффКОР по 200 мг (табл. 8).

Таблица 8
Ингредиенты		Количество (мг/таблетку)¹
		Медленное высвобождение
ЯДРО
Ламотригин	200
Гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), K100LV, Prem CR USP/EP	62,64
Гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), Е4М, Prem CR, USP	45,36
Лактоза, моногидрат, 200 меш NF	90,4
Очищенная вода, EP/USP
Стеарат магния, EP/NF	1,6
НАРУЖНОЕ ПОКРЫТИЕ
Эудрагит L30 D-55 (30 мас.% раствор)	17,3
Красный железооксидный пигмент, USP	0,37
Триэтилцитрат, NF	1,81
Глицерилмоностеарат, NF	0,494
Полисорбат 80, NF	0,02
Очищенная вода EP/USP

Ядро таблеток получают по способу, описанному в примере 2, и затем наносят на него покрытие.

Покрытие

На таблетки наносят пленочное покрытие с использованием устройства для нанесения покрытия Vector^TM, поставляемого компанией Vector, или аналогичного устройства для нанесения покрытия. На таблетки распыляют водный раствор 10 мас.% раствора Эудрагит, описанного ниже. На таблетки наносят покрытие до достижения 5% массы от теоретического значения.

Пример получения 10% раствора для нанесения покрытия

Часть А

350 мл 30 мас.% раствора Эудрагит L30 D55 разбавляют 150 мл воды. Добавляют 11 г триэтилцитрата и раствор тщательно перемешивают.

Часть В

440 мл воды вносят в отдельный сосуд и нагревают до температуры примерно 60°С. С использованием соответствующего смесителя (с высоким усилием сдвига) для смеси Калиш (Kalish) в раствор вводят 0,13 г Полисорбата 80 NF и 3,0 г глицерилмоностеарата, NF. Добавляют 4,0 г железооксидного пигмента и гомогенизируют содержимое в течение 15 минут с высокой скоростью.

Объединяют Часть А и Часть В и доводят массу готовой смеси до 1000 г очищенной водой и снова перемешивают.

Сверление

Таблетки подвергают механическому сверлению с использованием стандартного перфоратора. Таблетку помещают в держатель для таблетки и тщательно сверлят отверстие с удалением пленочного покрытия из просверленной поверхности, после чего таблетку переворачивают и на противоположной стороне также сверлят отверстие. После завершения сверления таблетку осматривают для контроля снижения ее массы (глубины отверстия), оценки качества полученных краев отверстия и общего внешнего вида.

Схема процесса производства таблеток Ламиктал XR ДиффКОР (Lamictal XR DiffCORE)

Пример 5:

Фармакокинетическое исследование для оценки композиции ламотригина с пролонгированным высвобождением, вводимой людям:

Распределение композиции ламотригина с пролонгированным высвобождением вначале оценивают в фармакокинетическом исследовании на здоровых волонтерах. Исследование представляет собой вариант неполного блок-эксперимента с двумя дозами (например, 25 мг (гранулы с составом 1) и 200 мг (гранулы с составом 2)) и 3 разными скоростями высвобождения в ходе пролонгированного действия препарата для каждой из доз, при этом композиция НВ служит в качестве эталонного препарата. Каждый волонтер участвует в 2 из 7 возможных направлений эксперимента/приема композиции. Для оценки каждой композиции у каждого из волонтеров отбирают образцы крови через определенные периоды времени для определения концентраций ламотригина в сыворотке и, соответственно, значений фармакокинетических параметров ламотригина. Оценивают также безопасность и переносимость каждой композиции (табл.9).

Пример 6:

Композиции, описанные в примере 2, исследуют на волонтерах, как описано в примере 5. Дозы композиций по 25 мг и 200 мг с медленным, умеренным и быстрым высвобождением вводят волонтерам и через 0-36 часов оценивают ФК профили, показанные на фиг.5. Различные скорости высвобождения, характерные для таблеток, описанных в примере 2, приводят к достижению разных ФК профилей: значения AUC сравнимы с соответствующими параметрами для НВ таблеток, тогда как показатель Cmax снижается примерно на 30%.

Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, описанной в любом из примеров 1-4 (см. табл. 9).

Таблица 9
Торговая марка	Общее описание	Поставщик
Метоцель E4M	Гидроксипропилметилцеллюлоза, при наличии 28-30% замещения метоксилом и 8,5% замещения гидроксипропилом, и с показателем номинальной вязкости 4000 мПа·с (2% раствор в воде)	Dow
Метоцель К15M	Гидроксипропилметилцеллюлоза, при наличии 22% замещения метоксилом и 8,1% замещения гидроксипропилом, и с показателем номинальной вязкости 15000 мПа·с (2% раствор в воде)	Dow
Метоцель К100M	Гидроксипропилметилцеллюлоза, при наличии 22% замещения метоксилом и 8,1% замещения гидроксипропилом, и с показателем номинальной вязкости 100000 мПа·с (2% раствор в воде)	Dow
Метоцель К4M	Гидроксипропилметилцеллюлоза, при наличии 22% замещения метоксилом и 8,1% замещения гидроксипропилом, и с показателем номинальной вязкости 4000 мПа·с (2% раствор в воде)	Dow
Метоцель E5	Гидроксипропилметилцеллюлоза, при наличии 29% замещения метоксилом и 8,5% замещения гидроксипропилом, и с показателем номинальной вязкости 5 мПа·с (2% раствор в воде)	Dow
Метоцель E5M	Гидроксипропилметилцеллюлоза, при наличии 29% замещения метоксилом и 8,5% замещения гидроксипропилом, и с показателем номинальной вязкости 5000 мПа·с (2% раствор в воде)	Dow
Метоцель В50	Гидроксипропилметилцеллюлоза, при наличии 29% замещения метоксилом и 8,5% замещения гидроксипропилом, и с показателем номинальной вязкости 50 мПа·с (2% раствор в воде)	Dow
Метоцель K100LV	Гидроксипропилметилцеллюлоза низкой вязкости	Dow
ПОЛИОКС^TM WSRN-80	Высокомолекулярный водорастворимый полимер поли(этиленоксид). Молекулярная масса 200000 с номинальной вязкостью 55-90 сР (5% раствор)	Dow
Opadry (YS-2-7013)	Водная дисперсия гидроксипропилметилцеллюлозы	Colorcon
Surelease (E-7-19010)	Водная дисперсия этилцеллюлозы	Colorcon
Эудрагит®L30D-55	Сополимер метакриловой кислоты-этилакрилата	Rohm Pharma
Эудрагит®RS 30D	Аммоний-метакриловый сополимер RL=10% четверт. аммония	Rohm Pharma
Эудрагит®RL 30D	RS=5% четверт. аммония
Аквакоут	Суспензия этилцеллюлозного латекса	(FMC)

Заявка, включающая в качестве составных частей указанное описание и прилагаемую к нему формулу изобретения, может использоваться в качестве основы для испрашивания приоритета в отношении любых последующих заявок. Формулы изобретения таких возможных последующих заявок могут быть направлены на любые раскрытые в настоящем описании признаки или сочетания таких признаков. Они могут относиться к продукту, композиции, способу или применению и включать в качестве примера и без ограничения пункты формулы изобретения.

Claims

1. Композиция с пролонгированным высвобождением, включающая:

2) наружное покрытие, окружающее ядро, где толщина указанного наружного покрытия подобрана таким образом, что оно становится, по существу, непроницаемым для поступления через него жидкости из окружающей среды и, по существу, непроницаемым для выхода ламотригина или его фармацевтически приемлемого производного, и

3) указанное наружное покрытие, имеющее одно или несколько отверстий, простирающихся от внешней стороны покрытия по существу через все покрытие, но не проникающих в указанное ядро, что позволяет осуществлять высвобождение ламотригина или его фармацевтически приемлемого производного из ядра в жидкость окружающей среды, где указанные отверстия имеют площадь или объединенную площадь от примерно 10 до примерно 60% от площади лицевой поверхности формы указанной композиции, где высвобождение ламотригина или его фармацевтически приемлемого производного осуществляется, по существу, через указанное отверстие, и где наружное покрытие растворяется в том случае, когда рН окружающей среды превышает 5.

2. Композиция с пролонгированным высвобождением по п.1, в которой ядро дополнительно содержит наполнитель, задерживающий высвобождение.

3. Композиция с пролонгированным высвобождением по п.1 или 2, где указанная композиция включает ядро, содержащее:

a) от 2,5 до 80 мас.% ламотригина или его фармацевтически приемлемого производного;

c) от 0 до 60 мас.% разбавителя;

e) от 0,1 до 2,5 мас.% замасливателей и наружное покрытие, включающее

f) полимер толщиной от 0,05 мм до 0,30 мм.

4. Композиция с пролонгированным высвобождением по п.2 или 3, в которой наполнитель, задерживающий высвобождение, или полимер, задерживающий высвобождение, представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу.

5. Композиция с пролонгированным высвобождением по любому из пп.1-4, в которой наружное покрытие содержит сополимер метакриловой кислоты.