JPH0667828B2

JPH0667828B2 - バルプロ酸ナトリウムの持続性顆粒製剤

Info

Publication number: JPH0667828B2
Application number: JP60223723A
Authority: JP
Inventors: 正浮ケ谷; 悟田中
Original assignee: 日研化学株式会社
Priority date: 1985-10-09
Filing date: 1985-10-09
Publication date: 1994-08-31
Anticipated expiration: 2009-08-31
Also published as: JPS6284020A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、バルプロ酸ナトリウムの持続性顆粒製剤に関
し、更に詳細には、バルプロ酸ナトリウムの核顆粒にカ
ルボキシビニルポリマーを被覆し、更にその上にエチル
セルロースを被覆して成る、二重に被覆された構造を有
するバルプロ酸ナトリウムの持続性顆粒製剤に関する。

従来の技術バルプロ酸ナトリウムは、精神科領域においててんかん
患者に対する対症療法剤として、各種のてんかん発作
（小発作、焦点発作、神経運動発作並びに混合発作な
ど）及びてんかんに伴なう性格行動障害（不機嫌、易怒
性など）の予防並びに治療に用いられており、その有用
性が認められている。

バルプロ酸ナトリウムの治療有効濃度については、一般
的には50〜100μｓ／mlであると考えられているが、こ
の治療有効濃度域は患者の個体差やてんかん病態の差異
などによりしばしば変動が観察されている。それ故、バ
ルプロ酸ナトリウムの投与に際しては、過量投与による
副作用の発現防止あるいは過少投与によるてんかん発作
の再発防止などの見地から、個々の患者について血中濃
度のモニタリングによる投与量の管理が望まれている。

また、バルプロ酸ナトリウムは、他の抗てんかん剤に比
べると血中濃度半減期が８〜15時間と比較的短く、治療
有効濃度を維持するためには１日３回の投与が必要とさ
れている。しかしながら、投与対象患者の中には通勤・
通学をしながら服用するものも多く、特に、てんかん発
作が15才以下の学童や小児に多く見られる事情もあり、
昼間の学校での服用を咲けたり、時には忘れたりするこ
とも稀ではない。それ故、止むを得ず昼間の服用を省く
ために１回の服用量を増やして１日２回の服用で済ませ
る試みも行なわれているが、その場合には血中濃度の日
内変動が大きく、有効血中濃度が十分に維持できなくな
る。

更に、てんかん患者の医療においては、臨床発作あるい
は覚醒・睡眠時の脳波における異常波が少なくとも２〜
３年間観察されないことなどが症状改善の指標とされ、
予防的に長期に亙り連続投与されることが一般的となっ
ており、１日３回という頻回投与は患者にとって非常に
負担となっているのが実情である。

このような事情から、既にバルプロ酸ナトリウムの持続
性製剤が開発され、腸溶性基剤にオイドラギットを用い
た錠剤が特開昭60−41610号公報に開示されているが、
このものは溶出速度が消化管内のpHに影響されやすいた
め、服用後の血中濃度のバラツキが大きくなる欠点があ
り、また、剤型上の制約からきめ細かい投薬管理ができ
ないという欠点もあり実用に適していない。

このようなバルプロ酸ナトリウムの薬物療法の特性を考
慮した場合、個々の患者に合わせて投与量を適宜調節す
ることができ、かつ１日２回以下の服用回数で済む製剤
が望ましく、これらの条件に適合するバルプロ酸ナトリ
ウムの製剤としては持続性の顆粒剤が最も相応しいもの
である。

発明が解決しようとする問題点本発明者らは、かかる観点に基づきバルプロ酸ナトリウ
ムの持続性の顆粒剤について鋭意研究を重ねたところ、
バルプロ酸ナトリウムの水に対する溶解性が高いことか
らバルプロ酸ナトリウムの核顆粒を二重に被覆して成る
製剤、即ち、バルプロ酸ナトリウムの核顆粒に親水性で
高粘性を維持するようなカルボキシビニルポリマーを被
覆した後、更にその上にエチルセルロースのような水不
溶性の皮膜を被覆することにより得られる顆粒剤が、溶
出速度の均一性に優れ、極めて安定かつ良好な持続性を
有することを見出し、本発明を完成するに至った。

問題点を解決するための手段即ち、本発明はバルプロ酸ナトリウムの核顆粒にカルボ
キシビニルポリマーを被覆し、更にその上にエチルセル
ロースを被覆して成る、二重に被覆さたれた構造を有す
ることを特徴とするバルプロ酸ナトリウムの持続性顆粒
製剤である。

本発明におけるバルプロ酸ナトリウムの核顆粒は、バル
プロ酸ナトリウムの粉末に賦形剤、結合剤又はその他適
当な添加剤を加えて均等に混和した後、自体公知の顆粒
化方法にしたがい調製することができる。

これら添加剤は、顆粒化に際して成形性の改善と粒度の
均一化を目的として使用され、例えば、賦形剤として
は、高級脂肪酸の金属塩（ステアリン酸、パルミチン
酸、オレイン酸、ミリスチン酸などのカルシウム、マグ
ネシウム、アルミニウムなどの金属塩）が、また、結合
剤としては、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコー
ルなどが使用される。

顆粒化は、バルプロ酸ナトリウムの粉末に上記した賦形
剤を適宜選択して加え、均一に混合した後、これに結合
剤を加えて練合し造粒することにより行われるが、例え
ば、押し出し造粒法により顆粒を調製する場合には、顆
粒の最終的な粒度を直径0.6〜1.2mm、長さ0.5〜3.0mmの
円筒形としたものが都合良い。

このようにして調製されたバルプロ酸ナトリウムの核顆
粒は、つぎに一次コーティングとしてカルボキシビニル
ポリマーを使用した被覆が施される。

カルボキシビニルポリマーとしては、化粧品原料基準追
補注解（化粧品原料基準注解編集委員会編、薬事日報社
発行:58〜60頁、1977年）に記載されちるものが使用さ
れ、例えば、“カーボポール”（B.F.Goodrich社製品）
の商品名で市販されているものが挙げられる。

被覆処理は、バルプロ酸ナトリウムの核顆粒表面にでき
るだけ均一に、緻密性の高い皮膜を施すことが望まし
く、このために使用されるカルボキシビニルポリマーの
溶剤としては、例えば、メタノール、エタノールなどの
アルコール系溶媒が適している。

カルボキシビニルポリマーは、バルプロ酸ナトリウムの
核顆粒１重量部に対し、通常、0.01乃至0.2重量部、好
ましくは0.02乃至0.1重量部使用して、上記溶剤にて0.5
〜1.5％溶液に調製した後、自体公知の顆粒コーティン
グ方法により被覆を行うことができる。

本発明における顆粒コーティング方法は、通造、スプレ
ーコーティングにより行われるが、特に当該方法に限定
されることなく、例えば、バルプロ酸ナトリウムの核顆
粒に、予めヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニル
ピロリドンなどの結合剤溶液をスプレーしておき、これ
にカルボキシビニルポリマーを付着せしめて被覆する方
法によることも可能である。

ついで、カルボキシビニルポリマーで被覆されたバルプ
ロ酸ナトリウムの核顆粒に、更に二次コーティングとし
てエチルセルロースを使用した被覆が施される。

エチルセルロースとしては、皮膜を形成することができ
るものであれば特に限定されることはないが、通常はエ
トキシル基46〜51％を含むセルロースのエチルエーテル
が使用され、このものは日本薬局方外医薬品成分規格
（厚生省薬務局審査課監修、薬業時報社発行:779頁、19
83年）に記載されており、例えば、“エトセル”スタン
ダード又はメジアム（ダウ・ケミカル社製品）などの商
品名で市販されているものが挙げられる。

被覆処理は、前記カルボキシビニルポリマーの場合と同
様に、カルボキシビニルポリマーで被覆したバルプロ酸
ナトリウムの核顆粒１重量部に対し、エチルセルロース
を、通常、0.1乃至0.5重量部使用して、メタノール、エ
タノールなどの溶剤にて２〜10％溶液に調製した後、自
体公知の顆粒コーティング方法により被覆を行うことが
できる。

この様に、バルプロ酸ナトリウムの核顆粒にカルボキシ
ビニルポリマー及びエチルセルロースを使用して二重に
被覆を施すことにより、エチルセルロース単独で被覆を
施した場合に比べて、バイオアベイラビリティーの低下
が認められず、また、消化液がエチルセルロースの皮膜
を透過した後、カルボキシビニルポリマーを膨潤させ、
この膨潤したカルボキシビニルポリマーの皮膜層をバル
プロ酸ナトリウムが徐々に透過して溶出して行くことか
ら、持続的で、かつ極めて安定な溶出パターンが得られ
る。

また、エチルセルロースによる被覆は、皮膜の厚さを変
えることにより、バルプロ酸ナトリウムの透過・溶出量
を調節することが可能であり、例えば、エチルセルロー
ス被覆量が少なければバルプロ酸ナトリウムは速く溶出
してしまい、一方、被覆量を多くすると溶出量の低下が
見られる。

発明の効果本発明により得られるバルプロ酸ナトリウムの持続性製
剤は、バイオアベイラビリティーの低下を引き起すこと
がなく、例えば、実施例３で得られた製剤では、投与後
の血中濃度の推移において投与４乃至６時間後に最高血
中濃度を示した後徐々に減少するが、投与33時間後にお
いても最高時の平均約24％の血中濃度を示す優れた製剤
であり、１日２回乃至はそれ以下の投与が可能である。

また、本発明の持続性製剤が顆粒剤であることから、他
剤との併用が容易となり、更に患者ごとに投与量を適宜
調節することが可能であり、副作用の発現防止及びてん
かん発作の再発防止も容易となり、投薬管理上意義の高
いことである。

実施例及び試験例以下に、本発明のバルプロ酸ナトリウムの持続性製剤に
ついて実施例を示す。

実施例1. バルプロ酸ナトリウム1800gとステアリン酸カルシウム1
560gを充分混合した後、５％ヒドロキシプロピルセルロ
ース溶液505gを加え練合する。この練合物を0.8m／ｍバ
スケットを付けた押し出し造粒機を用いて円筒形顆粒を
製し、55℃の熱風乾燥機にて一昼夜乾燥させた後、25＃
15メッシュの金網を付けた整粒機で整粒してバルプロ酸
ナトリウムの核顆粒を調製する。

この核顆粒2.75Kgにカルボキシビニルポリマー溶液
（“カーボポール”−エタノールの１％溶液）16Kgをス
ピラコーター（岡田精工株式会社製）を使用してスプレ
ーコーティングを行う。

引き続き、エチルセルロース溶液（“エトセル”スタン
ダード・45−エタノールの４％溶液）14.6Kgを同様にス
ピラコーター（同上）を使用してスプレーコーティング
を行うことによりバルプロ酸ナトリウムの持続性顆粒剤
を得た。

実施例2. バルプロ酸ナトリウム300gとステアリン酸カルシウム30
0gを充分混合した後、５％ヒドロキシプロピルセルロー
ス溶液90gを加え練合する。この練合物を1.2m／ｍバス
ケットを付けた押し出し造粒機を用いて円筒形顆粒を製
し、55℃の熱風乾燥機にて一昼夜乾燥させた後、25＃11
メッシュの金網を付けた整粒機で整粒してバルプロ酸ナ
トリウムの核顆粒を調製する。

この核顆粒150gにカルボキシビニルポリマー溶液（“カ
ーボポール”−エタノールの0.8％溶液）1700gをユニグ
ラッド（大川原製作所製）を使用してスプレーコーティ
ングを行う。

引き続き、エチルセルロース溶液（“エトセル”スタン
ダード・45−エタノールの６％溶液）1700gを同様にユ
ニグラッド（同上）を使用してスプレーコーティングを
行うことによりバルプロ酸ナトリウムの持続性顆粒剤を
得た。

実施例3. バルプロ酸ナトリウム300gとステアリン酸カルシウム30
0gを充分混合した後、５％ヒドロキシプロピルセルロー
ス溶液90gを加え練合する。この練合物を0.8m／ｍバス
ケットを付けた押し出し造粒機を用いて円筒形顆粒を製
し、55℃の熱風乾燥機にて一昼夜乾燥させた後、25＃11
メッシュの金網を付けた整粒機で整粒してバルプロ酸ナ
トリウムの核顆粒を調製する。

この核顆粒250gにカルボキシビニルポリマー溶液（“カ
ーボポール”−エタノールの１％溶液）1800gをユニグ
ラッド（大川原製作所製）を使用してスプレーコーティ
ングを行う。

引き続き、エチルセルロース溶液（“エトセル”スタン
ダード・45−エタノールの４％溶液）2000gを同様にユ
ニグラッド（同上）を使用してスプレーコーティングを
行うことによりバルプロ酸ナトリウムの持続性顆粒剤を
得た。

実施例4. バルプロ酸ナトリウム300gとステアリン酸カルシウム30
0gを充分混合した後、５％ヒドロキシプロピルセルロー
ス溶液90gを加え練合する。この練合物を0.8m／ｍバス
ケットを付けた押し出し造粒機を用いて円筒形顆粒を製
し、55℃の熱風乾燥機にて一昼夜乾燥させた後、25＃11
メッシュの金網を付けた整粒機で整粒してバルプロ酸ナ
トリウムの核顆粒を調製する。

引き続き、エチルセルロース溶液（“エトセル”スタン
ダード45−エタノールの４％溶液）3000gを同様にユニ
グラッド（同上）を使用してスプレーコーティングを行
うことによりバルプロ酸ナトリウムの持続性顆粒剤を得
た。

更に、上記実施例により得られた製剤の溶出試験、イヌ
及びヒトにおける経口投与試験を試験例として示す。

試験例1.（溶出試験）第十改正日本薬局方溶出試験法の第２法（パドル法,100
r.p.m）にしたがい、実施例１〜４により作製したバル
プロ酸ナトリウムの持続性顆粒剤を試料として試験を行
った。

溶出液には水500mlを使用し、経時的にバルプロ酸ナト
リウムの溶出量をガスクロマトグラフィーにより定量し
た。

結果を第１表に示す。

試験例2.（イヌ経口投与試験）健康な雄性ビーグル犬（１群３匹、計９匹）を用いて、
実施例３及び４により作製したバルプロ酸ナトリウムの
持続性顆粒剤を40mg／Kgの用量で経口投与し、投与後50
〜100mlの水を負荷して試験を行った。対照には、市販
の顆粒剤（Ｋ社製通常製剤）を使用した。

なお、ビーグル犬は薬剤投与前12時間から絶食状態と
し、投与後10時間から食餌を与えた。

血液サンプルの採取は、薬剤の投与前及び投与後1,2,3,
4,6,8,10時間目に前肢静脈より血液3mlを採取し、血清
を分離した後、ガスクロマトグラフィーによりバルプロ
酸ナトリウムの定量を行った。

結果を第２表に示す。

試験例3.（ヒト経口投与試験）健康な成人男性６名−年齢20〜26才（平均23.7才）、体
重54〜71Kg（平均61.8Kg）−を対象として、実施例３に
より作製したバルプロ酸ナトリウムの持続性顆粒剤1.5g
（バルプロ酸ナトリウム600mg含有）を単回投与し、血
中濃度の推移を検討した。

なお、被検者は薬剤投与前12時間及び投与後４時間絶食
させ、試験期間中はアルコール類の摂取を禁止した。

血液サンプルの採取は、薬剤の投与前30分及び投与後1,
2,4,6,8,10,12,24,33時間に行い、採取した血液サンプ
ルから血清を分離した後、ガスクロマトグラフィーによ
りバルプロ酸ナトリウムの定量を行った。

結果を第３表に示す。

以上の各試験例の結果からも明らかな通り、本発明の持
続性顆粒製剤は、溶出試験において安定な溶出速度を維
持し、かつ、イヌ及びヒトの経口投与試験において血中
濃度の変動が小さく、長時間に亙り血中濃度を維持する
ことができる。

更に、通常の市販製剤（対照）に比べても、明らかに血
中濃度の持続が認められた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献特開昭60−41610（ＪＰ，Ａ) 特開昭52−64420（ＪＰ，Ａ) 特開昭59−95214（ＪＰ，Ａ) 特開昭57−34854（ＪＰ，Ａ) 特公昭37−7730（ＪＰ，Ｂ１) 特公昭43−20006（ＪＰ，Ｂ１) 特公昭43−28699（ＪＰ，Ｂ１) 特公昭37−13092（ＪＰ，Ｂ１) 特公昭44−26315（ＪＰ，Ｂ１)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】バルプロ酸ナトリウムの核顆粒にカルボキ
シビニルポリマーを被覆し、更にその上にエチルセルロ
ースを被覆して成る、二重に被覆された構造を有するこ
とを特徴とするバルプロ酸ナトリウムの持続性顆粒剤。
【請求項２】バルプロ酸ナトリウムの核顆粒１重量部に
対して、カルボキシビニルポリマー0.01乃至0.2重量部
を使用して被覆して成る特許請求の範囲第１項記載のバ
ルプロ酸ナトリウムの持続性顆粒剤。
【請求項３】カルボキシビニルポリマーで被覆されたバ
ルプロ酸ナトリウムの核顆粒１重量部に対して、エチル
セルロース0.1乃至0.5重量部を使用して被覆して成る許
請求の範囲第１項又は第２項記載のバルプロ酸ナトリウ
ムの持続性顆粒剤。