EA018082B1

EA018082B1 - Препаративная форма для лечения гиперактивности при дефиците внимания, фармацевтическая композиция на ее основе и способ лечения гиперактивности при дефиците внимания

Info

Publication number: EA018082B1
Application number: EA200500530A
Authority: EA
Inventors: Ричард Э. Кауч; Бет Бернсайд; Рон-Кунь Чан
Original assignee: Шайэ Элэлси
Priority date: 2002-09-24
Filing date: 2003-09-24
Publication date: 2013-05-30
Also published as: SI1542660T1; EP1542660A1; IS7818A; IL167470A; NZ539216A; CY1112335T1; NO336938B1; MXPA05003129A; HK1075828A1; OA13075A; US6913768B2; CA2499546A1; ES2360046T3; DE60335807D1; CA2499546C; US20050158384A1; EA200500530A1; ECSP055702A; CN1684668A; US20040059002A1

Abstract

Настоящее изобретение относится к препаративной форме с замедленным высвобождением смеси равных количеств сульфата декстроамфетамина, аспартата амфетамина, сахарата декстроамфетамина и сульфата амфетамина с профилем средней концентрации в плазме, соответствующем профилю на фиг. 1, для лечения гиперактивности при дефиците внимания. Настоящее изобретение относится также к применению вышеуказанной препаративной формы. Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции и ее применению на основе названной препаративной формы.

Description

Изобретение относится к области медицины и фармакологии, конкретно к фармацевтической композиции для получения форм для перорального введения с замедленным высвобождением (8К) по крайней мере одной соли амфетамина для лечения гиперактивности при дефиците внимания (ЛИНИ).

Предшествующий уровень техники

Известна фармацевтическая композиция для амфетамина и/или его солей для его приема один раз в день, содержащая по меньшей мере одну соль амфетамина в двух дозах с импульсным типом высвобождения, а именно дозу с немедленным высвобождением и дозу с импульсным высвобождением через несколько часов после введения (заявка \¥О 00/23055).

Препараты, соответствующие заявке \¥О 00/23055 (полное описание которой включено в данном контексте в виде ссылки), например препараты ЛППЕКЛЬЬ ХК®, дают двойное высвобождение активных солей амфетамина, одно - дозированной формы с немедленным высвобождением и другое дозированной формы с задержанным высвобождением.

Как правило, время задержки между формами с немедленным высвобождением (высвобождением при введении) и задержанным высвобождением составляет 2-6 ч, предпочтительно приблизительно от 3 до приблизительно 5 ч, более предпочтительно от приблизительно 3 до приблизительно 4 ч и, как правило, приблизительно 4 ч.

Изобретательской задачей является расширение ассортимента средств данного назначения, пригодного для одноразового введения в течение дня и дающего тот же профиль средней концентрации препарата в плазме крови пациента, что и препарат амфетамина с пульсирующим видом высвобождения.

Изобретательская задача состоит также в способе лечения нарушений, в частности лечения нарушений типа гиперактивности при дефиците внимания, с ее использованием.

Сущность изобретения

Указанные задачи решаются в предложенной препаративной форме для лечения гиперактивности при дефиците внимания (ЛИНИ), предназначенной для приема один раз в день, характеризующейся замедленным высвобождением смеси равных количеств сульфата декстроамфетамина, сахарата декстроамфетамина, аспартата амфетамина и сульфата амфетамина, которая обеспечивает профиль средней концентрации в плазме у людей, больных ЛИНИ, являющийся практическим таким же, как на фиг. 1.

Другим вариантом выполнения изобретения является препаративная форма, в которой смесь равных количеств сульфата декстроамфетамина, сахарата декстроамфетамина, аспартата амфетамина и сульфата амфетамина представлена в матрице, например в полимерной матрице.

Другим вариантом выполнения изобретения является препаративная форма, в которой смесь равных количеств сульфата декстроамфетамина, сахарата декстроамфетамина, аспартата амфетамина и сульфата амфетамина представлена в ядре, имеющем покрытие с фармацевтически приемлемым не растворимым в воде полимерным пленкообразователем, например этилцеллюлозой. В некоторых вариантах покрытие может дополнительно содержать агент, регулирующий растворение.

Другой независимый вариант изобретения предусматривает использование препаративной формы для приема один раз в день, характеризующейся замедленным высвобождением смеси равных количеств сульфата декстроамфетамина, сахарата декстроамфетамина, аспартата амфетамина и сульфата амфетамина, которая обеспечивает профиль средней концентрации в плазме у людей, больных ЛИНИ, который является практическим таким, как представлено на фиг. 1, при изготовлении лекарственного средства для лечения гиперактивности при дефиците внимания (ЛИНИ).

Другим независимым вариантом выполнения изобретения является фармацевтическая композиция амфетамина, содержащая препаративную форму для приема один раз в день, характеризующейся замедленным высвобождением смеси равных количеств сульфата декстроамфетамина, сахарата декстроамфетамина, аспартата амфетамина и сульфата амфетамина, которая обеспечивает профиль средней концентрации в плазме у людей, больных ЛИНИ, который имеет практически такой же исходный наклон кривой, как показано на фиг. 1.

Другой независимый вариант изобретения предусматривает использование фармацевтической композиции амфетамина, содержащей препаративную форму для приема один раз в день, характеризующуюся замедленным высвобождением смеси равных количеств сульфата декстроамфетамина, сахарата декстроамфетамина, аспартата амфетамина и сульфата амфетамина, обеспечивающую профиль средней концентрации в плазме у людей, больных ЛОНЭ. который является практическим таким, как представлено на фиг. 1, при изготовлении лекарственного средства для лечения гиперактивности при дефиците внимания (ЛОНО).

Далее будут указаны материалы, приемы, технологии и конструкции из числа традиционно используемых, которые позволяют утверждать, что перечисленные существенные признаки патентуемых композиций представляют собой ясное для специалиста раскрытие поставленной технической задачи.

Формы с замедленным высвобождением одного или более амфетаминов и/или солей амфетамина, соответствующие изобретению, предпочтительно рецептированы таким образом, чтобы обеспечивать профиль концентрации в плазме ίη νίνο (т.е. измеряемый по общей концентрации амфетаминов и/или солей амфетамина (часто при раздельном определении Ό- и Ь-изомеров) в плазме крови пациентов), ко

- 1 018082 торый практически равен профилю концентрации в плазме ίη νίνο, достигаемый при использовании препаратов с пульсирующим высвобождением тех же самых амфетаминов и/или солей амфетамина при введении пациенту, например таких, которые достигаются при использовании ЛООЕКЛЕЕ ХК®, 811йе И8 1пс., вкладыш в упаковку и маркировка которых в соответствии с ΕΌΆ (Управление по контролю за продуктами и лекарствами) полностью включены в данном контексте в виде ссылки. Кроме того, предпочтительно, чтобы данный профиль замедленного высвобождения (при профиле концентрации в плазме, отличающемся от профиля высвобождения) был, как правило, первого порядка или имел двухфазные либо сигмоидные характеристики.

Особенно предпочтительно, когда препараты с замедленным высвобождением, соответствующие изобретению, демонстрируют однодозный профиль концентрации в плазме ίη νίνο практически такой же, как показано на фиг. 1. Последняя показывает почти ровные средние (по более чем приблизительно 20 пациентам) кривые концентрации в плазме для солей как декстроамфетамина, так и левоамфетамина в ЛООЕКЛЕЕ ХК® (суммарная кривая средней концентрации в плазме для общего уровня амфетамина представляет собой просто сумму двух кривых, представленных на фиг. 1). Поскольку препараты, соответствующие изобретению, дают практически одинаковые кривые средней концентрации в плазме, их можно назвать быстродействующими препаратами с замедленным высвобождением относительно включения изначальных наклонов подъема кривой.

В основном один и тот же профиль в данном контексте означает, что две кривые имеют практически одинаковую ЛИС (площадь под кривой) и С_тах, например, данные параметры для каждой кривой представляют собой ±20% от каждой из других или даже ближе, например ±10, ±5, ±2% и т.п., причем данные параметры обычно полностью определены и установлены. См., например, монографию ЕС. Надпег. Основы клинической фармакокинетики (Бипбатейа18 οί СБшса1 РйагтасоктеНср. Игид 1п1еШдепсе РиЫ1сайоп8, 1пс., Η;·ιιηί11οη, ΙΠίποΕ, 1975; Руководство для промышленности.

Биодоступность и биоэквивалентность. Исследования лекарственных продуктов для перорального применения. Основные проблемы (Сшбапсе ίοτ БчбиЧгу. ВюауаПаЬббу апб Вюес.|щуа1епсе 81иб1е§ ίοτ Ога11у АбиишЦегеб Эгид Ргобис15-Сепега1 Сοη8^бе^аί^οη8). БИЛ. СИЕК. Октябрь 2000. На фиг. 1 ЛИС (время от нуля до бесконечности) составляет 556,6 нг-ч/мл и С_тах составляет 28,0 нг/мл для бамфетамина и 205,1 нг-ч/мл и 8,7 нг/мл, соответственно, для 1-амфетамина. Конечно, кривые для плазмы, полученные в данном изобретении, могут даже лучше соответствовать целевой кривой, такой как представлена на фиг. 1, например, практически (например, ±20%) совпадая с исходным наклоном подъема, формами кривой после пика, значениям Т_тах (7,1 ч для б-амфетамина и 7,4 ч для 1-амфетамина для фиг. 1) и т.п. Поскольку на фиг. 1 представлены данные для таблеток по 20 мг (т.е. содержащих две пульсирующие дозы по 10 мг), кривые для плазмы (и, например, ЛИС и С_тах), соответствующие другим суточным дозам, таким как 10, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 мг, будут в целом линейно пропорциональны кривым, представленным на фиг. 1, в соответствии с включенной дозировкой.

В другом независимом варианте осуществления соответствующие изобретению препараты с быстрым 8К, для дозы 20 мг ЛООЕКЛЕЕ ХК®, представленные на фиг. 1, демонстрируют кривые концентрации в плазме, имеющие исходные (например, от 2 ч после введения до 4 ч после введения) наклоны от приблизительно 3,7 до приблизительно 11,4 нг/мл-ч для декстроамфетаминов и от приблизительно 1,4 до приблизительно 3 нг/мл-ч для левоамфетаминов, предпочтительно от приблизительно 4 до приблизительно 8 нг/мл-ч и от приблизительно 1,5 до приблизительно 2,2 нг/мл-ч соответственно. Точный наклон для данного субъекта будет варьировать в соответствии с обычными факторами, включая такие, как принимал пациент пищу или нет. Для других доз, например, таких как вышеуказанные, наклоны кривой варьируют прямо (линейно) пропорционально дозе.

В одном варианте осуществления препараты быстрого действия с замедленным высвобождением, соответствующие изобретению, используют для получения профиля средней концентрации в плазме, практически такого же, как профиль в примере 5 (комбинация примеров 1 и 2) заявки \УО 00/23055, несмотря на более позднее описание того, что традиционная технология получения препаратов с замедленным высвобождением непригодна для амфетаминов (отметим, что профиль в плазме, соответствующий примеру 5, представленный на фиг. 7 заявки \УО 00/23055, не является средним профилем, как профиль, приведенный на фиг. 1 данной заявки, но представляет собой профиль для одного субъекта). 8Кпрепараты, соответствующие изобретению, будут эффективны при лечении, например, ЛОНО, так же как ЛООЕКЛЕЕ ХК®. Например, они будут обладать неожиданно высокой эффективностью при лечении ЛОНО, установленной на основании данных, представленных в примере 11. Они также будут эффективныдля лечения ЛОНО с низкой частотой побочных эффектов, включая привыкание, наркоманию, толерантность, тахифилаксию и т.п.

Предпочтительными солями является те, которые входят в коммерческий продукт ЛООЕКЛЕЕ ХК®, т.е. сульфат декстроамфетамина, сахарат декстроамфетамина, аспартат амфетамина моногидрат и сульфат амфетамина.

Предпочтительные профили концентрации в плазме солей амфетаминов 1п νίνο могут быть достигнуты путем получения твердой дозированной формы солей амфетаминов, которая способна обеспечить

- 2 018082 замедленное высвобождение одной или более солей амфетаминов за период времени, например, 8-12 ч или более длительный, предпочтительно 10-12 ч. Например, могут быть получены соли амфетаминов в ядре, которое имеет покрытие, обеспечивающее высвобождение солей амфетамина в течение времени, такое как фармацевтически приемлемый не растворимый в воде пленкообразующий агент в виде монокомпонента или с агентом, регулирующим растворение. Кроме того, можно получить двухфазный профиль высвобождения путем комбинирования гранул с немедленным высвобождением с гранулами с замедленным высвобождением. Другие способы получения замедленного высвобождения лекарственного препарата, включающие те, которые далее обсуждаются ниже, известны и могут быть использованы для обеспечения доставки с замедленным высвобождением, которая приводит в результате к рассмотренному выше профилю концентрации в плазме ίη νίνο.

Подходящие системы с замедленным высвобождением включают 8Я-покрытия, например, на гранулах, 8Я-матрицах (т.е. когда не требуются никакие покрытия), 8Я-осмотические системы и т.п., причем соли амфетамина дают профиль высвобождения первого порядка, двухфазный, сигмоидный и т.п. для получения профиля в плазме, эквивалентного системам пульсирующего высвобождения тех же самых лекарственных препаратов, как обсуждается выше. Обыкновенным является приведение в соответствие с желательным профилем целевой концентрации в плазме с использованием 8К

Гранулы с замедленным высвобождением можно получить путем покрытия обычных содержащих лекарственный препарат ядер (сердцевин) не растворимым в воде полимером или комбинацией не растворимых в воде и водорастворимых полимеров. Обычно это представляет собой не комбинацию слоев, а комбинацию полимеров в одном покрытии. Полученные в результате гранулы (или маленькие таблетки) затем могут быть помещены в капсулу. В отличие от гранул в оболочке капсулы таблетки в оболочке капсулы (например, одна таблетка с немедленным высвобождением и одна таблетка с задержанным высвобождением в оболочке капсулы для обеспечения общего замедленного высвобождения) также могут быть использованы для достижения требующегося профиля в плазме.

Различные полимерные материалы можно использовать для достижения характера высвобождения, необходимого для получения в результате требующегося профиля концентрации в плазме, например, чтобы повысить скорость быстрой доставки в течение первых 4-8 ч доставки. Например, многократная дозированная форма (например, как описано ниже), соответствующая данному изобретению, может доставлять быстродействующие и окончательные дозы фармацевтически активных солей амфетамина для достижения требующегося профиля лекарственного препарата в плазме реципиенту за период приблизительно 8-12 ч при однократном пероральном приеме. При этом уровни лекарственного препарата в плазме крови для фармацевтически активных солей амфетамина будут достигать пика чрезвычайно быстро, например в течение приблизительно 8 ч или меньше по необходимости, который затем медленно снижается в течение, например, последующих 12 или более часов. Таким образом, требующийся профиль концентрации в плазме может достигаться при использовании суточной дозировки солей амфетамина с быстрым задержанным высвобождением.

Примеры эффективных конструкций гранул включают следующие.

Сахарное ядро (содержащая сахар сердцевина), покрытый амфетамином, с полимерным покрытием, сахарное ядро, покрытое амфетамином, с покрытием смесью амфетамина и полимера, покрытым полимером, сахарное ядро, покрытое амфетамином, с покрытием смесью амфетамина в относительно высокой концентрации и полимера, покрытым смесью амфетамина в более низкой концентрации и полимера, покрытой полимером, гранула, содержащая амфетамин с полимерным покрытием, гранула, содержащая амфетамин, с покрытием смесью амфетамина и полимера, покрытым полимером, гранула, содержащая амфетамин, с покрытием смесью амфетамина в относительно высокой концентрации и полимера, покрытым смесью амфетамина в более низкой концентрации и полимера, покрытой полимером, таблетка или капсула, содержащая множество типов гранул, как описано выше, имеющих различное время высвобождения амфетамина и/или различные скорости высвобождения амфетамина.

Как замечено, могут быть также использованы гранулы 8Я-матрицы, т.е. не имеющие никаких необходимых слоев для достижения замедленного высвобождения. Компоненты, используемые в данных матрицах, выбирают из традиционных 8Я-полимеров. В другой конструкции в рецептуру наряду с имеющими слои гранулами или гранулами матрицы могут быть включены препараты с немедленным высвобождением, которые обеспечивают один путь для достижения требующегося исходного быстрого высвобождения. Такие препараты с немедленным высвобождением являются полностью традиционными (см., например, заявку \УО 00/23055).

Детали применения вышеупомянутых и других конструкций для достижения требующегося профиля в плазме, как обсуждалось выше, являются полностью традиционными и могут быть определены компетентными специалистами в области техники самое большее с помощью нескольких рутинных параметрических экспериментов и обыкновенных корректировок, например, включающих особенности по

- 3 018082 лимеров и их смесей, относительные количества компонентов, толщину покрытия, диаметр гранул, число слоев и их композиции и т.п. Так, например, для данной конструкции (например, одной из приведенных в примерах в данном контексте) могут быть определены профили растворения и измерены профили в плазме ίη νίνο. Затем последние можно обычным образом сравнить с целевым профилем в плазме (например, профилем для ΛΌΌΕΚΆΤΤ ХК®) и скорректировать различия с помощью полностью традиционного состава и подведения профилей растворения, как в упомянутых случаях, но без ограничения ими.

Подходящие материалы, которые могут быть использованы в БК-препаратах, соответствующих изобретению, хорошо известны и включают без ограничения перечисленным поливинилацетат, ацетат целлюлозы, ацетатбутират целлюлозы, ацетатпропионат целлюлозы, этилцелюлозу, жирные кислоты и их сложные эфиры, алкилспирты, воски, зеин (проламин из зерна) и водные полимерные дисперсии, такие как Еибтадй КБ и ΚΕ30Ό, Еибтадй ΝΕ30Ό, Ас.|иасоа1. Бигс1са5с. ΚοΙΙίοοαΙ БК30Э и латекс ацетата целлюлозы.

Способы получения ядер включают:

a) экструзию-сферонизацию - лекарственный препарат(ы) и другие дополнительные компоненты гранулируют с добавлением связующего раствора. Мокрую массу пропускают через экструдер, оборудованный ситом определенного размера. Далее экструдат сферонизируют. Полученное драже (пеллеты) высушивают и просеивают для дальнейшего применения;

b) грануляцию с большим усилием сдвига - лекарственный препарат(ы) и другие дополнительные компоненты перемешивают в сухом виде, а затем увлажняют смесь добавлением связующего раствора в гранулятор/смеситель интенсивного смешения со сдвиговым усилием. Гранулы после увлажнения перемешивают до получения однородной массы при комбинированном воздействии перемешивания и измельчения. Полученные в результате гранулы или драже высушивают и просеивают для дальнейшего применения;

c) наслаивание раствора или суспензии - раствор или дисперсию лекарственного препарата(ов) с добавлением или без добавления связующего компонента напыляют на исходные ядра с определенным размером частиц в процессоре с псевдоожиженным слоем или другом подходящем оборудовании. Таким образом лекарственный препарат наносится на поверхность исходных ядер. Драже, нагруженные лекарственным препаратом, высушивают для дальнейшего применения.

Для целей данного изобретения частицы ядра предпочтительно имеют диаметр в интервале приблизительно 500-1500 мкм, более предпочтительно 100-800 мкм. Затем данные частицы могут быть покрыты в устройстве с псевдоожиженным слоем чередующейся последовательностью выбранных слоев покрытия.

Композиция предпочтительно в форме вышеописанных гранул может быть включена в твердые желатиновые капсулы либо с дополнительными наполнителями, либо в виде монокомпонента. Типичные наполнители для введения в состав капсул включают, но без ограничения перечисленным, инертные наполнители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, полисахариды сои, фосфат кальция дигидрат, лактоза, сахароза, сорбит и любой другой инертный наполнитель. Кроме того, в них могут присутствовать компоненты, способствующие сыпучести, такие как вспененный диоксид кремния, силикагель, стеарат магния, стеарат кальция или любой другой материал, придающий порошкам сыпучесть. Далее, если это необходимо для применения, может быть добавлен смазывающий компонент, например полиэтиленгликоль, лейцин, глицерилбегенат, стеарат магния или стеарат кальция.

Композиция может быть также введена в таблетку, в особенности путем инкорпорации в матрицу таблетки, которая быстро образует дисперсию частиц после приема. Для инкорпорации в такую таблетку данных частиц в таблетку должен быть добавлен наполнитель/связующий компонент, который может включить частицы, но не допустит их разрушения во время процесса таблетирования. Материалы, которые подходят для данной цели, включают, но без ограничения перечисленным, микрокристаллическую целлюлозу (АУ1СЕЬ®), полисахарид сои (ЕМСОБОУ®), предварительно желатинизированные крахмалы (БТАКСН® 1500, ΝΑΤΙΟΝΑΣ® 1551) и полиэтиленгликоли (САКВО^АХ®). Материалы предпочтительно присутствуют в интервале 5-75% (мас./мас.) при более предпочтительном интервале 25-50% (мас./мас.).

Кроме того, возможно добавление разрыхлителей, чтобы диспергировать гранулы после приема таблетки. Подходящие разрыхлители включают, но без ограничения перечисленным, перекрестносшитую натрийкарбоксиметилцеллюлозу (АС-Б1-БОЕ®), натрийкрахмалгликолят (ЕХРЬОТАБ®, ΡΚΙМО1ЕЬ®) и перекрестно-сшитый поливинилпирролидон (Р1а8Опе-ХЬ). Данные материалы предпочтительно присутствуют в количестве 3-15% (мас./мас.) при более предпочтительном интервале 5-10% (мас./мас.).

Смазывающие компоненты также могут быть добавлены, чтобы обеспечить надлежащее таблетирование, и они могут включать, но без ограничения перечисленным, стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту, полиэтиленгликоль, лейцин, глицерилбегенат и гидрогенизированное растительное масло. Данные смазывающие компоненты предпочтительно присутствуют в количествах от 0,1 до 10% (мас./мас.), при более предпочтительном интервале 0,3-3,0% (мас./мас.).

- 4 018082

Таблетки формуют, например, следующим образом.

Частицы вводят в смеситель вместе с ЛУ1СЕЬ®, разрыхлителями и смазывающим компонентом, перемешивают в течение заданного числа минут для получения однородной смеси, которую затем помещают в загрузочную воронку пресса, с помощью которого прессуют таблетки. Используемая сила сжатия достаточна для формования таблеток, однако недостаточна для разрушения гранул или покрытий.

Различные энтеросолюбильные материалы, например ацетатфталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилацетатфталат и акриловые полимеры ΕυΌΚΑΟΙΤ® могут быть использованы в качестве гастрорезистентных энтеросолюбильных покрытий для высвобождения лекарственного препарата в кишке при необходимости. Энтеросолюбильные материалы, которые растворимы при более высоких значениях рН, часто используются для специфических для толстой кишки систем доставки, и они полностью обычным образом применимы в 8К-системах, соответствующих данному изобретению. Энтеросолюбильные полимеры, используемые в данном изобретении, также могут быть модифицированы обычным образом посредством смешивания с другими известными продуктами для покрытий, которые не являются рН-чувствительными. Примеры таких продуктов для покрытий включают нейтральные сложные эфиры метакриловой кислоты с небольшой долей триметиламмонийэтилметакрилатхлорида, который в настоящее время имеется в продаже под торговыми названиями ΕυΌΒΑΟΙΤ® и ΕυΌΒΑΟΙΤ® КБ. дисперсии нейтральных сложных эфиров без каких-либо функциональных групп, которые продаются под торговыми названиями ΕϋϋΚΑΟΙΤ® ΝΕ30Ό и ΕυΌΚΑΟΙΤ® ΝΕ30, и другие рН-независимые продукты для покрытий.

Слой обычного защитного покрытия может быть также нанесен непосредственно на наружную поверхность ядра, либо ядра из матрицы, содержащей лекарственный препарат, либо ядра, покрытого лекарственным препаратом, посредством принятых технологий покрытия, таких как покрытие в поддоне или покрытие в псевдоожиженном слое с использованием растворов полимеров в воде или подходящих органических растворителях, либо путем использования водных дисперсий полимеров. Подходящие материалы для защитного слоя включают водные дисперсии производных целлюлозы, таких как гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, сополимер поливинилпирролидона/винилацетата, этилцеллюлоза (ΑρυΑ^ΑΤ®, δυΚΕΕΕΑδΕ®), ΕυΌΚΑΟΙΤ® КБ 30Ό, ОРЛОВУ® и т.п. Примерные уровни покрытия составляют от 1 до 6%, предпочтительно 2-4% (мас./мас.).

На композицию, соответствующую данному изобретению, может быть далее необязательно нанесен наружный слой покрытия ΟΡΑΌΚΥ®, ΟΡΑΌΚΥ ΙΙ® (Со1огсоп) и соответствующие цветные и бесцветные марки Со1огсоп могут быть использованы для защиты драже от того, чтобы оно становилось липким, и для окрашивания продукта. Примерные уровни защитного или цветного покрытия составляют от 1 до 6%, предпочтительно 2-3% (мас./мас.).

В состав наружного покрытия могут быть включены многие ингредиенты, например для обеспечения более быстрого (немедленного) высвобождения, такие как пластификаторы: ацетилтриэтилцитрат, триэтилцитрат, ацетилтрибутилцитрат, дибутилсебакат, триацетин, полиэтиленгликоли, пропиленгликоль и другие, смазывающие компоненты: тальк, коллоидный диоксид кремния, стеарат магния, стеарат кальция, диоксид титана, силикат магния и т.п.

Необязательные модифицирующие компоненты защитного слоя, которые могут быть использованы для нанесения поверх энтеросолюбильного и других покрытий, включают барьерный слой от проникновения воды (полупроницаемый полимер), который может быть последовательно нанесен после энтеросолюбильного или другого покрытия для снижения скорости проникновения воды через энтеросолюбильный слой и, таким образом, увеличения времени задержки высвобождения лекарственного препарата. Покрытия для замедленного высвобождения, обыкновенно известные компетентному специалисту в данной области, могут быть использованы для этой цели с помощью принятых технологий покрытия, таких как нанесение покрытия в резервуаре или покрытие с применением псевдоожиженного слоя при использовании растворов полимеров в воде или подходящих органических растворителях или при использовании водных дисперсий полимеров. Например, могут быть использованы, но без ограничения перечисленным, следующие материалы: ацетат целлюлозы, ацетатбутират целлюлозы, ацетатпропионат целлюлозы, этилцеллюлоза, жирные кислоты и их сложные эфиры, воски, зеин и водные полимерные дисперсии, такие как ΕυΌΚΑΟΙΤ® Κδ и КБ30И, ΕυΌΚΑΟΙΤ® ΝΕ 30Ό, ΑρυΑ^ΑΤ®, δυΚΕΕΕΑδΕ®, и латекс ацетата целлюлозы. Может быть также использована комбинация вышеуказанных полимеров и гидрофильных полимеров, таких как гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза (ΚΕυΟΕΒ®, Негси1ек Согр.), гидроксипропилметилцеллюлоза (ΜΕΤНΟСΕ^®, Оо\т Сйет1са1 Согр.), поливинилпирролидон.

Принципы технологии получения препаратов с замедленным высвобождением, применимые к данному изобретению, включая указанные в данном контексте способы, описаны, например, в разделе, написанном К.К. СНапд и БК. КоЬнъоп, глава 4: Замедленное высвобождение лекарственного препарата из таблеток и частиц через покрытие (8ик1а1пеб Игид Ке1еаке £гот ΤηόΕΐκ апб Рагйс1ек ОпоидИ Соайпд) в монографии Фармацевтические дозированные формы: таблетки (Рйагтасеийса! Иокаде Еогтк: ΤаЬ

- 5 018082

1е1к), т. 3, под ред. Н.А. ЫеЬегтаи, Ь. Ьасктап и 1.В. 8с11\\аг1х. Магсе1 Эеккег 1пс., 1991; разделе, написанном КГ СатрЬе11 и О.Ь. 8аскей, глава 3: Пленочные покрытия (Г11т Соайпд) в монографии Операции с фармацевтическими объектами: покрытия (Р1агтасеийса1 Ипй Орегайопк: Соайпд), под ред. К.Е. Ανίδ, АЛ. 81и.1к1а и КК. С1апд, 1п1егр11агт Ргекк, ΙΝΟ, 1999, описания которых полностью включены в данном контексте в виде ссылки.

Полные описания выше- и нижеприведенных заявок, патентов и публикаций включены в данном контексте в виде ссылки.

Перечень чертежей

На фиг. 1 представлены концентрации в плазме дектро- и левоамфетина (нг/мл) в зависимости от времени после введения;

фиг. 2 - диаграмма режима посещений;

фиг. 3 - средние общие значения СО18-Р для группы ΙΤΤ;

фиг. 4 - представлено улучшение значений СО1 на седьмой неделе лечения;

фиг. 5 - общее значение Реб^Ь;

фиг. 6 - исследование мнения родителей;

фиг. 7 - исследование предпочтений лечащего врача;

фиг. 8 и 9 - концентрация декстроамфетамина в плазме пациента 6;

фиг. 10 - концентрация декстроамфетамина в плазме пациента 20;

фиг. 11 - концентрация декстроамфетамина в плазме пациента 13;

фиг. 12 и 13 - концентрация лево- и декстроамфетамина в плазме пациентов 8 и 11.

В предшествующем материале и последующих примерах все температуры приведены без поправок в градусах Цельсия, и, пока не указано иначе, все части и проценты даны в пересчете на массу.

Гранулы с 8К-покрытием

Пример 1.

Гранулы, нагруженные смесью солей амфетамина (МА8Ь) - 500 г

Этилцеллюлоза (ЕТНОСЕЬ Ν-10, Ωο\ν С1ет1са1) - 15,46 г

Этилацетат - 515 г

Этилцеллюлозу (15,46 г) растворили в 515 г этилацетата. В колонку Верстера ввели 500 г гранул МА8Ь, которые затем покрыли покрывающей смесью в следующих условиях: температура 40°С, давление напыления 1 бар и скорость напыления 10 г/мин. Линию промыли этилацетатом, высушили драже в течение примерно 20 мин и выделили с получением продукта, содержащего 97 мас.% гранул МА8Ь и 3 мас.% этилцеллюлозного покрытия.

Пример 2.

Этилцеллюлоза (ЕТНОСЕЬ Ν-10, Όον С1ет1са1) - 37,78 г

Гидроксипропилцеллюлоза (К1исе1 ЬГ, Ас.|иа1оп) - 8,70 г

Метиленхлорид - 744 г

Метанол - 186 г

Этилцеллюлозу (37,78 г) и гидроксипропилцеллюлозу (8,70 г) растворили в смеси метиленхлорида и метанола (4:1). В колонку Верстера ввели 500 г гранул МА8Ь, которые затем покрыли покрывающей смесью в следующих условиях: температура 40°С, давление напыления 1 бар и скорость напыления 10 г/мин. Линию промыли метанолом, высушили драже в течение примерно 20 мин и выделили с получением продукта, содержащего 92 мас.% гранул МА8Ь и 8 мас.% этилцеллюлозного/гидроксипропилцеллюлозного покрытия.

Пример 3.

8иге1еаке (дисперсия на основе этилцеллюлозы, Со1огсоп) - 173,92 г

Вода - 43,48 г

8иге1еаке (173,92 г) развели в 43,48 г воды. В колонку Верстера (Уегка-О1ай, О1ай А1г ТесНшсщек) ввели 500 г гранул МА8Ь, которые затем покрыли покрывающей смесью в следующих условиях: температура на входе 60°С, давление напыления 1 бар и скорость напыления 6 г/мин. Линию промыли водой, высушили драже в течение примерно 20 мин и выделили с получением продукта, содержащего 92 мас.% гранул МА8Ь и 8 мас.% этилцеллюлозного покрытия.

Пример 4.

Гранулы, нагруженные смесью солей амфетамина - 500 г

Еийгадй Β830Ό - 111,49 г

Триэтилцитрат - 10,03 г

Вода - 115,94 г

Триэтилцитрат примешивали к этилцеллюлозе в течение 30 мин. Пластифицированную этилцеллюлозу разводили водой и отфильтровали через сито 60 меш. В колонку Верстера ввели 500 г гранул МА8Ь, которые затем покрыли покрывающей смесью в следующих условиях: температура 40°С, давление напыления 1 бар и скорость напыления 6 г/мин. Линию промыли этилацетатом, высушили драже в

- 6 018082 течение примерно 20 мин и выделили с получением продукта, содержащего 92 мас.% гранул МАЗЬ и 8 мас.% этилцеллюлозного покрытия.

Пример 5.

Смесь солей амфетамина - 48,5 г

Глицерилбегенат (Сотргйо1 888, Са11сГо55С) - 436,5 г

Смесь солей амфетамина диспергировали в расплавленном глицерилбегенате. Содержащий лекарственный препарат горячий расплав напылили на гранулы, нагруженные смесью солей амфетамина, в колонке Верстера в следующих условиях: температура на входе 30°С, давление напыления 2 бар и скорость напыления 10 г/мин.

Пример 6.

Еибгадй Ь100 - 25,25 г

Этилцеллюлоза (Е1йосе1 N-10, Ωο\ν Сйет1са1) - 25,25 г

Триэтилцитрат - 5,05 г

Ацетон - 833,4 г

Метанол - 277,8 г

Гидроксипропилцеллюлозу и этилцеллюлозу растворили в смеси ацетона и метанола. Потом к раствору полимеров добавили триэтилцитрат. В колонку Верстера ввели 500 г гранул МАЗЬ, которые затем покрыли покрывающей смесью в следующих условиях: температура 40°С, давление напыления 1 бар и скорость напыления 10 г/мин. Линию промыли метанолом, высушили драже в течение примерно 20 мин и выделили с получением продукта, содержащего 90 мас.% гранул МАЗЬ и 10 мас.% этилцеллюлозного/гидроксипропилцеллюлозного покрытия.

Гранулы/таблетки на основе 8К-матрицы

Пример 7.

Амфетамина аспартат - 50 г

Амфетамина сульфат - 50 г

Декстроамфетамина сахарат - 50 г

Декстроамфетамина сульфат - 50 г

Микрокристаллическая целлюлоза - 400 г

Полиэтиленоксид, Ро1уох \УЗР 303 - 1380 г

Стеарат магния - 20 г

Все соли амфетамина, микрокристаллическую целлюлозу и полиэтиленоксид просеяли через сито 60 меш и загрузили в У-образный смеситель с барабанным усилителем. Порошковую смесь перемешивали в течение 15 мин, при этом с включенным барабанным усилителем в течение 3 мин в середине процесса перемешивания. Порошковую смесь выгрузили и просеяли через сито 60 меш. В просеянную порошковую смесь ввели смазывающий компонент стеарат магния в У-образном смесителе в течение 3 мин. Порошковую смесь со смазывающим компонентом спрессовали в роликовом уплотнителе с образованием гранул.

Пример 8.

Амфетамина аспартат - 50 г

Амфетамина сульфат - 50 г

Декстроамфетамина сахарат - 50 г

Декстроамфетамина сульфат - 50 г

Микрокристаллическая целлюлоза - 1780 г

Стеарат магния - 20 г

Все соли амфетамина и микрокристаллическую целлюлозу просеяли через сито 60 меш и загрузили в У-образный смеситель с барабанным усилителем. Порошковую смесь перемешивали в течение 15 мин, при этом с включенным барабанным усилителем в течение 3 мин в середине процесса перемешивания. Порошковую смесь выгрузили и просеяли через сито 60 меш. В просеянную порошковую смесь ввели смазывающий компонент стеарат магния в У-образном смесителе в течение 3 мин. Порошковую смесь со смазывающим компонентом спрессовали в таблетки при использовании оборудования 3/32.

Пример 9.

Минитаблетки - 500 г

Зиге1а§е - 127,7 г

Вода - 85,1 г

Зиге1еа§е (127,7 г) развели в 85,1 г воды. В колонку Верстера (Уег5а-С1а11. С1а11 А1г Тес11пк|ие5) ввели 500 г минитаблеток, которые затем покрыли покрывающей смесью в следующих условиях: температура на входе 60°С, давление напыления 1 бар и скорость напыления 6 г/мин. Линию промыли водой, высушили драже в течение примерно 20 мин и выделили с получением продукта, содержащего 94 мас.% минитаблеток МАЗЬ и 6 мас.% этилцеллюлозного покрытия.

- 7 018082

Пример 10.

8иг1еа§е (дисперсия на основе этил целлюлозы, Со1огсоп) - 272,7 г

Вода - 68,2 г

8иге1еа§е (272,7 г) развели 68,2 г воды. В колонку Верстера (Уег8а-61ай, Р1ай А1г Тесйшциек) ввели 500 г гранул МА8Ь, которые затем покрыли покрывающей смесью в следующих условиях: температура на входе 60°С, давление напыления 1 бар и скорость напыления 6 г/мин. Линию промыли водой, высушили драже в течение примерно 20 мин и выделили с получением продукта, содержащего 88 мас.% гранул МА8Ь и 12 мас.% этилцеллюлозного покрытия.

Данные по растворению для уровней покрытия 8 и 12% могут быть обобщены следующим образом:

	1 час	2 часа	4 часа	6 часов	8 часов
8%-ое	45%	74%	93%	98%	100%
покрытие
12%-ое	25%	47%	70%	81%	87%

покрытие

Пример 11. Предпосылки.

Двухкомпонентный препарат с замедленным высвобождением Аййега11® (смесь солей й- и 1амфетамина), разработанный для получения пульсирующего высвобождения лекарственного средства, дает терапевтический эффект при лечении нарушения типа дефицита внимания/гиперактивности (ΑΌΗΌ), который продолжается в течение дня при введении одной дозы утром. Данный препарат Аййега11™ в капсулах состоит из 2 типов гранул М1сго1го1™ смеси солей амфетамина в соотношении 50:50 в одной капсуле. Гранулы с немедленным высвобождением разработаны для высвобождения содержимого лекарственного препарата в период времени, близкий периоду, характерному для таблеток Аййега11®. Гранулы с замедленным высвобождением разработаны для высвобождения содержимого лекарственного препарата приблизительно через 4 ч после перорального приема капсулы. В исходном исследовании препарата Аййега11 ХК™ 20 мг РЭ (для приема один раз в день) показывают сравнимые биосовместимость и фармакокинетические профили с Аййега11® 10 мг ΒΙΌ (для приема два раза в день) с немедленным высвобождением, с интервалом 4 ч, и делают заключение о том, что Аййега11 ХК™ 20 мг РЭ биоэквивалентен Аййега11® 10 мг ΒΙΌ (см. работу МюйаеН и соавт., представленную Νί,ΌΕυ 2001).

Цели работы.

Эффективность и пролонгированное действие Аййега11 ХК™ при лечении детей с АЭНЭ демонстрируют в 2 предшествующих основных исследованиях двойным слепым методом: одном, проведенном в классе, созданном в лабораторных условиях (см. МсСгаскеп е1 а1., на рассмотрении), и другом, проведенном на модели домашних и школьных учреждений (см. статью В1ейегтап и соавт., Рей1а1пс8 2002, в печати). Данное широкомасштабное испытание с открытой меткой проводят в основном для оценки эффективности Аййега11 ХК™ при лечении АЭНЭ в учреждениях общей медицинской практики.

Способы.

В данном материале представлены непроверенные данные этого предполагаемого 7-недельного исследования с открытой меткой, проведенного в 378 центрах по всей стране. 8-Недельное продолжение является необязательным после завершения данной начальной фазы (см. фиг. 2).

Субъекты.

Включают детей в возрасте от 6 до 12 лет с диагнозом АЭНЭ по Э8М-1У (Руководство по диагностике и статистике психических расстройств IV), в данное время принимающих стабильные дозы АЭЭЕКАТЬ® с немедленным высвобождением или любой препарат метилфенидата.

Критерии включения: хорошее физическое состояние при нормальном кровяном давлении, пульсе и электрокардиограмме (ЭКГ), значение по Общей шкале оценок Коннерса, определяемое родителями (СО18-Р) <12 для мальчиков и < 10 для девочек, известная реакция на лечение психостимуляторами. Критерии исключения: неконтролируемое симптоматическое сочетанное психиатрическое расстройство; ΙΡ (коэффициент умственного развития) <80; судорожные нарушения или болезнь Туретта в анамнезе, сопутствующие лекарственные препараты, такие как клонидин, гвайнфацин, противосудорожные препараты или любые лекарственные средства, которые действуют на кровяное давление или сердце.

Измерения.

Первоначальная эффективность: обоснованный СО18-Р.

Исходный уровень: через 2-3 ч после приема утренней дозы психостимулирующего лекарственного средства оценивают степень контроля симптомов и проводят дополнительные определения через 8 и 12 ч после введения дозы.

После начала лечения Аййега11 ХК™: перед посещением клиники в недели 1, 3 и 7 дозу вводит одно и то же лицо, представленное родителем/ухаживающим персоналом, в 8 ч и снова в 12 ч после утренней дозы Аййега11 ХК™.

Дополнительная эффективность: шкалы общего клинического впечатления (СО1).

- 8 018082

Определяет клинический врач. Дает общую оценку клинического статуса в течение времени.

Субъектов разделяют по тяжести заболевания относительно исходного уровня, когда они получают предшествующее лечение психостимуляторами. СС1-8 представляет собой шкалу с 7 отметками, лежащими в интервале от 1 (нормальное состояние/абсолютное отсутствие болезни) до 7 (чрезвычайно высокая стадия развития болезни).

Субъектов разделяют по улучшению состояния в недели 1, 3 и 7 по СС1-1, шкале с 7 отметками, лежащими в интервале от 1 (очень значительное улучшение) до 7 (очень значительное ухудшение).

Основные аспекты удовлетворительности лечения: педиатрическое качество жизни (Рей^Ь™).

Утвержденное измерение, оценивающее специфические для возраста показатели качества жизни у здоровых детей и детей с острыми и хроническими состояниями здоровья. Дополняется родителями/ухаживающим персоналом на стадии исходного уровня и в конце начальной фазы исследования (неделя 7).

Дополнительные аспекты удовлетворительности лечения: удовлетворенность лечением и акты по шкалам предпочтительности позволяют оценить приемлемость ΑΌΌΕΒΑΕΕ ХК™ как родителями/ухаживающим персоналом, так и лечащим врачом (отдельные шкалы для врача и родителей). Акт удовлетворительности, выданный на исходном уровне и в неделю 7. Акт предпочтительности, выданный в неделю 7.

Основные аспекты безопасности: исследование физического состояния при отборе (включая рост и массу тела).

ЭКГ на исходном уровне и в конце исследования, жизненные показатели, включая пульс, кровяное давление и массу тела при каждом посещении во время исследования, добровольные сообщения о неблагоприятных событиях (АЕ§) регистрируют при каждом посещении.

Заключение.

У детей, получающих стабильные дозы различных стимулирующих лекарственных препаратов, значения СС18-Р после приема дозы в 8 и 12 ч приводит к значительному улучшению в симптоматике ΑΌΗΌ после замены на Аййега11 ХК™.

После перехода на Аййега11 ХК™ значительное улучшение очевидно также на основании улучшения значений СС1 и педиатрических измерений качества жизни.

В данном клиническом экспериментальном исследовании в условиях реальной жизни результаты обследования относительно удовлетворения и предпочтительности как от лечащих врачей, так и от родителей/ухаживающего персонала (хотя не полностью отраженные в данном контексте) также предполагают значительное преимущество при лечении Аййега11 ХК™ по сравнению с лекарственной терапией, соответствующей предшествующему уровню техники.

Данные результаты, по-видимому, отражают (1) стабильную эффективность и более длительное действие ΑΌΌΕΒΑΕΕ ХК™, (2) устранение необходимости в дополнительных дневных дозах для пациентов из групп, получающих многократную суточную дозу (на исходном уровне), и (3) схемы лечения, характеризующиеся более низкими суточными дозами стимулирующих лекарственных средств и более высоким уровнем ранее выявленной симптоматики ΑΌΗΌ при схемах лечения ΑΌΗΌ в учреждениях общей медицинской практики.

Частота неблагоприятных событий, происходящих в период лечения, является низкой, и большинство АЕ§ слабыми по своей природе, исследуемое лекарственное средство хорошо переносится. Аййега11 ХК™ представляет собой безопасное и эффективное лекарственное средство для лечения детей с ΑΌΗΌ врачами общей практики, и хотя у пациентов может быть показан значительный положительный эффект при использовании других схем лечения стимуляторами, можно получить дополнительный значительный положительный эффект при переходе пациентов на данный продукт в дозировке для приема один раз в день. Клинические результаты отображены также на фиг. 2-6.

- 9 018082

Таблица 1

Принцип изменения лечения

Лечение на текущий момент	Общая суточная доза (мг)	Коэффициент умножения	АббегаП ХА™ Исходная доза (мг)
АббегаП™ в одной	30	X 1	30
или разделенных	20	X 1	20
дозах	10	X 1	10
Сопсеба™	54	X 0,55	30
	36	X 0,55	20
	18	X 0,55	10
Метилфенидат (с	Общая суточная	X 0,50 при	10, 20 или
немедленным или	доза	округлении до	30
замедленным	метилфенидата	следующего
высвобождением,	на текущий	самого низкого
препарат, отличный от Сопсеба ™)	момент	10-мг увеличения АббегаП ХА ™

Примечание: пациенты, которым требуется 40-мг исходная доза АббегаИ ХК™, получают две капсулы по 20 мг ОБ.

Результаты.

Из 2968 субъектов, которые получают исследуемое лечение, 2911 (98%) демонстрируют по меньшей мере одно значение ниже исходного уровня СС18-Р, приемлемое для анализа эффективности. Данные субъекты составляют целевую группу для лечения (ΙΤΤ) (см. табл. 2).

Таблица 2

Демографическая и исходная информация

Группа субъектов	Все участники (N=2966)	Субъекты ΙΤΤ (п=2911)
Возраст (Υ), среднее+ 5ϋ*	9,5 ± 1,8	9,5 ± 1,8
Пол	76% мужчин	76% мужчин
Раса
Белая	88,0%	88,0%
Черная	6,7%	6,7%
Латиноамериканская	3,5%	3,4%
Другие	1,8%	1,9%
Диагноз
Комбинированный	2072 (70,2%)	2034 (70,2%)
Невнимательность	682 (23,1%)	669 (23,1%)
Г иперактивность	197 (6,7%)	193 (6,7%)
Сопутствующие нарушения
Оппозиционные расстройства,	109 (3,7%)	103 (3,5%)
связанные с вызывающим
поведением
Нарушение проводимости	18(0,5%)	18 (0,5%)
Тревога	83 (2,8%)	83 (2,9%)
Депрессия	93 (3,1%)	91 (3,1%)
Обсесси вно-ком пульсивное	42 (1,4%)	41 (1,4%)
расстройство
Другие	78(2,6%)	76 (2,6%)

- Среднее исходное значение СС18-Р через 2-3 ч после приема утренней дозы предшествующего препарата = 5 * - среднее отклонение

Пример 12.

Отдельных пациентов лечат АББЕКАББ ХК®, доза 20 мг. Субъекты получают либо одну однократную дозу, которую принимают с пищей, либо одну однократную дозу, принимаемую после 10часового воздержания от пищи в течение ночи, причем воздержание от пищи продолжается 3,5 ч после приема дозы. Примеры кривых для субъектов приведены на фиг. 7-12. Профиль средней концентрации в плазме, представленный на фиг. 1, получен при усреднении данных кривых для отдельных субъектов.

Предшествующие примеры можно повторить с аналогичным успехом при замене описанных в общем или конкретно реагентов и/или рабочих условий, соответствующих данному изобретению, на те,

- 10 018082 которые использованы в предшествующих примерах.

На основании предшествующего описания компетентный специалист в данной области легко может установить основные характеристики данного изобретения и, не выходя за рамки его сущности и объема, может сделать различные изменения и модификации изобретения для его адаптации к различным вариантам применения и условиям.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Препаративная форма с замедленным высвобождением действующего вещества, предназначенная для приема один раз в день для лечения гиперактивности при дефиците внимания (ΑΌΗΌ), характеризующаяся тем, что действующее вещество представляет собой смесь равных количеств сульфата декстроамфетамина, аспартата амфетамина, сахарата декстроамфетамина и сульфата амфетамина с профилем средней концентрации в плазме, соответствующем профилю на фиг. 1.
2. Форма по п.1, в которой действующее вещество представлено в матрице.
3. Форма по п.2, в которой матрица является полимерной.
4. Форма по п.1, в которой действующее вещество представлено в ядре, которое имеет покрытие с фармацевтически приемлемым не растворимым в воде полимерным пленкообразователем.
5. Форма по п.4, в которой покрытие содержит этилцеллюлозу.
6. Форма по п.4, в которой покрытие дополнительно содержит агент, регулирующий растворение.
7. Применение препаративной формы по п.1 в производстве лекарственного средства для лечения гиперактивности при дефиците внимания (ΑΌΗΌ).
8. Фармацевтическая композиция для лечения гиперактивности при дефиците внимания (ΑΌΗΌ), содержащая препаративную форму по п.1 и целевые добавки.
9. Применение фармацевтической композиции по п.8 в производстве лекарственного средства для лечения гиперактивности при дефиците внимания (ΑΌΗΌ).