CN108366969A - 萘普生钠的改性释放制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明是萘普生的制剂，其具有的释放曲线提供了相当于服用440 mg(或2片220 mg)萘普生钠的立即疼痛缓解并且还延长了疼痛缓解达24小时。具体地说，本发明是单一固体剂量，其组合独特比例的立即释放萘普生钠产品与延缓释放萘普生钠层。更具体地说，本发明是单一双层片剂，其立即释放300‑320 mg萘普生钠，然后逐渐释放450‑480 mg萘普生钠。当作为单一双层片剂给予时，该产品能够提供24小时的疼痛缓解。单一双层片剂提供从一层立即释放(IR)萘普生钠以用于初始疼痛缓解，随后从另一层连续释放其余的萘普生钠以维持延长疼痛缓解直至24小时。
Description
发明背景
发明领域。
本发明涉及药物和生物影响(bio-affecting)组合物，其能够通过化学改变身体的生理学来预防、减轻、治疗或治愈活体的异常和病理状况。本发明还涉及根据特定结构定义的药物和生物影响组合物，以及使用和制备它们的方法。具体地说，本发明涉及适用于口服给药的双层片剂形式的萘普生及其盐的持续释放的抗炎组合物。
现有技术描述
萘普生(2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸)是一种公知的非甾体抗炎药(NSAID)。萘普生是NSAIDs的2-芳基丙酸(洛芬类(profen))家族的成员。萘普生是一种非选择性的COX抑制剂，这意味着萘普生可逆地抑制COX-1和COX-2酶二者，并可用于暂时缓解轻微的痛和疼痛(例如由于关节炎引起的轻微疼痛、肌肉酸痛、背痛、经期痉挛、头痛、牙痛和普通感冒)，以及暂时退烧。
萘普生钠已经是许多旨在评价该药物用于镇痛适应症的安全性和有效性的研究的主题。总体而言，研究结果表明，在非处方(非处方药(OTC))情况下，220 mg萘普生钠(相当于200 mg萘普生)是用于疼痛病况的最低有效剂量。来自牙齿、痛经、头痛、骨关节炎、肌肉痛和感冒研究的证据支持这种剂量方案。
痛经和牙齿研究表明，在一些使用较高(两片)初始剂量的患者中可以获得更好的镇痛效果。此外，发现开始使用440 mg萘普生钠作为初始剂量的患者在重新用药前等待的时间比那些开始使用220 mg萘普生钠初始剂量的患者长。因此，认为有益地是给予患者服用一片(220 mg)或两片(440 mg)萘普生钠的初始剂量的选择。
萘普生钠的血浆半衰期约为13小时，这支持8至12小时的给药间隔。相比之下，阿司匹林、对乙酰氨基酚和布洛芬的半衰期为3.2小时或更少，这支持每4至6小时的显著更短的给药间隔。
鉴于上述情况，萘普生钠在美国作为OTC药仅在220 mg时可得。OTC产品的指导要求患者在症状持续时每8至12小时服用一个剂量。虽然对于首次服药患者可能服用2个剂量，但在任何8至12小时时段内患者不得超过两个剂量，或在任何24小时时段内不得超过三个剂量。萘普生钠的OTC标记的最大剂量为660 mg/天，达10天。
对于持续至少24小时的疼痛，需要每8小时服用一定剂量的萘普生钠，每天3次，可能导致较低的患者依从性(例如，跳过或忘记服药)，患者血液中的药物浓度不一致 ，和较高的不良事件风险。给药频率较低的剂量方案应使患者易于记住服药并减少“药丸疲劳(pill fatigue)”。此外，每次服药都可能引起血药浓度的波动。在血药浓度峰值期间患者可能经历更多不良事件，并且在血药浓度谷值期间患者可能经历较少的疼痛缓解。因此，更稳定(波动较小)的血药浓度是期望的。
通常，旨在通过改变药物吸收速率来减少给药频率的药物产品已经存在多年。许多术语用于描述改性释放产品，包括延缓释放(extended-release)、延长释放(prolonged-release)、控制释放(controlled-release)、控制递送(controlled-delivery)、缓慢释放(slow-release)和持续释放(sustained-release)。根据定义，这些制剂具有降低的活性物质释放速率。
特别地，对于萘普生，改性释放制剂的技术问题是由药物的最低有效剂量引起的。具体地说，包含“24小时”剂量的萘普生钠(即660 mg)的改性释放固体剂型对于一些患者来说太大而不能舒适地吞咽。
萘普生改性释放制剂的另一个技术问题是由萘普生的较长半衰期引起的。具体地说，除非制剂在约16至18小时后停止释放药物，否则在下一次服药时患者血液中会有过量萘普生钠。因此，延缓释放制剂可导致萘普生的血液水平不可接受地高。
改性释放制剂的又一个技术问题与萘普生的推荐负荷剂量有关。如果改性释放制剂释放少于推荐负荷剂量的萘普生，患者可能没有经历最初的疼痛缓解，但是患者没有服用第二剂量的选择(因为如果第一剂量是传统的220 mg剂量，患者可能已经这样做了)。然而，如果改性释放制剂释放超过推荐负荷剂量的萘普生，尽管患者可能会经历最初的疼痛缓解，但改性释放制剂可能没有足够的剩余萘普生来为患者提供24小时有效的疼痛缓解。
也产生了关于萘普生的改性释放制剂的技术问题，因为萘普生(a)显示线性药代动力学直到约500 mg的剂量，并且(b)高于500 mg时越来越缺乏线性。因此，一方面，220 mg萘普生钠的单剂量的效果是440 mg萘普生钠的单剂量的一半。然而，与此同时，220 mg萘普生钠的三个剂量(每8小时一个剂量)比传统的立即释放“24小时”660 mg 萘普生钠的单剂量更有效。
Runkel等人, Clin. Pharmacol Ther 15:261-266, 1974首次报道了单剂量萘普生的血药浓度-时间曲线下面积(AUC)为合理线性的直至500 mg。血药浓度-时间曲线下面积(AUC)反映给予一定剂量的药物后药物的实际身体暴露量，并且通常以mg*h/L表示。AUC对应于达到体循环的给予剂量的分数，并且取决于给予的剂量与药物从身体中消除的速率的对比。
Runkel等人也首次报道了AUC线性的显著偏离在高于500 mg萘普生剂量时发生，并且偏差随着剂量进一步增加而发展直至750和900 mg剂量之间的面积增量最小。该研究的作者发现在升高的血浆水平下消除速率不成比例地增加，导致血浆面积比可从线性曲线预期的血浆面积低。
Runkel等人进行的该初始研究经常被关于萘普生的AUC线性的这些观察引用(参见Runkel等人, Chem Pharm Bull 20:1457-1466, 1972; Lin等人, ClinicalPharmacokinetics 12: 402-432 (1987)；和Davies等人, Clin. Phamocokinet 1997Apr. 32 (4). 268-293)。
美国专利申请公开号2014/0037725 (KANNAN)描述了包含萘普生或其药学上可接受的盐的立即释放组分和控制释放组分的双层药物组合物及其制备方法。KANNAN描述了双层药物组合物，立即释放层中萘普生与控制释放层中萘普生的比例的范围为约1:2至约1:15。由KANNAN举例说明的制剂包含立即释放层中的30％萘普生和延缓释放层中的70％萘普生。
下文描述的发明解决了上文概述的技术问题。
发明简述
本发明是萘普生的制剂，其具有的释放曲线提供了相当于服用440 mg(或2片220 mg)萘普生钠的立即疼痛缓解并且还延长了疼痛缓解达24小时。具体地说，本发明是单一固体剂量，其组合独特比例的立即释放萘普生钠产品与延缓释放萘普生钠层。更具体地说，本发明是单一双层片剂，其立即释放300-320 mg萘普生钠，然后逐渐释放450-480 mg萘普生钠。当作为单一双层片剂给予时，该产品能够提供24小时的疼痛缓解。单一双层片剂提供从一层立即释放(IR)萘普生钠以用于初始疼痛缓解，随后从另一层连续释放其余的萘普生钠以维持延长疼痛缓解直至24小时。
附图简述
图1是在pH 7.4使用两种等级羟丙甲纤维素和两种掺入羟丙甲纤维素的方法的ER层片剂的溶出曲线的比较。
图2是在pH 5.8使用两种等级羟丙甲纤维素和两种掺入羟丙甲纤维素的方法的ER层片剂的溶出曲线的比较。
图3显示改变IR和ER层中萘普生的比例对溶出的影响。
图4是使用两种包衣体系的具有不同聚合物水平的制剂的初始溶出曲线的比较。
图5显示萘普生的药代动力学曲线，其比较了在(■)包含立即释放的约320 mg萘普生的根据本发明制剂的单剂量，(X) 440 mg立即释放萘普生钠的初始剂量，12小时后220mg立即释放萘普生钠的第二剂量，和(X)每8小时一个220 mg萘普生钠剂量给予3次之后的血浆浓度。
发明详述
本发明是萘普生的制剂，其具有的释放曲线提供了相当于服用440 mg(或2片220 mg)萘普生钠的立即疼痛缓解并且还延长了疼痛缓解达24小时。具体地说，本发明是单一固体剂量，其组合独特比例的立即释放萘普生钠产品与延缓释放萘普生钠层。更具体地说，本发明是单一双层片剂，其立即释放300-320 mg萘普生钠，然后逐渐释放450-480 mg萘普生钠。当作为单一双层片剂给予时，该产品能够提供24小时的疼痛缓解。单一双层片剂提供从一层立即释放(IR)萘普生钠以用于初始疼痛缓解，随后从另一层连续释放其余的萘普生钠以维持延长疼痛缓解直至24小时。本发明人发现掺入释放速率控制聚合物的单层片剂不适合实现所需的延缓释放(ER)曲线。
萘普生钠的制粒
本发明人发现需要湿法制粒来获得萘普生钠的可压缩形式，因为萘普生钠具有低堆积密度和差的流动特性。表1显示了萘普生钠颗粒掺合物的优选组成。
表1: 萘普生钠颗粒的组成
| 成分 | %w/w |
| 萘普生钠 | 60-90 |
| 微晶纤维素 | 5-15 |
| 聚维酮 | 1.5-5 |
| 总计 | 100 |
优选地，通过在流化床制粒机中将萘普生钠、微晶纤维素和聚维酮湿法制粒来制造立即释放萘普生钠产品。这些颗粒用于制造延缓释放双层产品的两层。
立即释放层的配制
双层延缓释放片剂由IR层和ER层组成。优选地，通过将如表1中所示的优选萘普生钠颗粒与合适的颗粒外赋形剂掺和来制备立即释放层。需要颗粒外赋形剂以有利于颗粒的流动性，促进压缩过程，并避免粘附到模具上。调节立即释放片剂层的重量以达到IR层中萘普生钠与ER层中萘普生钠的所需比例(IR:ER比例)。
表2中示出了用于制备双层延缓释放片剂的立即释放层的优选组成。
表2: 萘普生钠立即释放层的组成
选择延缓释放药物的聚合物
有许多延缓药物释放的方式(扩散、pH依赖性包衣、蜡等等)。一种优选的方式是基于亲水性扩散的聚合物，因为其易于加工、成本效率和批次间再现性。亲水性基质聚合物的实例包括藻酸、卡波姆、明胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、聚环氧乙烷、羧甲基纤维素钠等。优选地，聚合物为羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素或HPMC)，例如，(a)羟丙甲纤维素2208 (METHOCEL™ K4M, Dow Chemical Company, Michigan, U.S.)和/或(b)羟丙甲纤维素2910或(METHOCEL™ E4M, Dow Chemical Company, Michigan,U.S.)。羟丙甲纤维素聚合物在工业中广泛用于通过在片剂周围产生凝胶来延缓药物的释放。药物释放受凝胶厚度，通过凝胶的扩散和凝胶溶蚀控制。掺入聚合物的两种方法是干法和湿法加入。优选使用干法，因为其处理简单并且提供了所需的释放曲线。
可通过成分的直接压缩或药物和亲水性聚合物的湿法制粒或干法制粒将延缓释放层制片。或者可以部分加入亲水性聚合物作为制粒的一部分，或者在制粒之外加入亲水性聚合物以形成用于制片的最终掺合物。
通过两种方法制造的延缓释放片剂核心的优选组成示于表3中。
表3: 萘普生钠延缓释放片剂核心的组成
干法加入方法包括将萘普生钠颗粒与延缓释放聚合物羟丙甲纤维素和表3中显示的其它赋形剂混合，然后压缩。湿法加入方法包括加入一部分羟丙甲纤维素替代聚维酮，以便它可以用作湿法制粒中的粘合剂。随后将干颗粒与剩余的控制释放曲线的聚合物和颗粒外赋形剂掺和，接着压缩。掺入聚合物的方法分别显示在图1和2中。
从图1和图2可以得出以下关于在pH 7.4和5.8下的溶出数据的结论：
羟丙甲纤维素2208和2910都产生了延缓释放达24小时的溶出曲线。
根据掺入聚合物的方法，羟丙甲纤维素2910的溶出曲线存在差异。
不管掺入聚合物的方法如何，羟丙甲纤维素2208的溶出曲线没有显著差异。
根据该结果，羟丙甲纤维素2208是最优选的聚合物，因为后者似乎不管干法还是湿法加入都不会影响溶出。干法加入聚合物被选为最终的方法，因为(a)不需要羟丙甲纤维素作为粘合剂的新的制粒；可以不加改变地使用稳健的萘普生制粒。这将是有利的、更有效的且成本有效的，因为萘普生颗粒可用于两层；和(b)干法制粒的设备清洗和处理会容易得多。羟丙甲纤维素润湿时溶胀并且易滑脱；清除可能会是令人厌烦的。
IR对ER层中活性物的比例
IR:ER比例在本发明中起关键作用。表4中示出了包含不同比例的两层的制剂。
表4: IR:ER比例
在图3中示出了不同比例的IR：ER层中活性物的溶出曲线的结果。对于溶出曲线，使用所呈现的比例来制造双层片剂，并在配有胶囊形模具的旋转式压片机上压缩所述片剂。所有制剂的压力保持相同(约12 kN)，将同一批聚合物用于该评价。
图3显示立即释放和持续释放层的比例与溶出曲线之间的良好相关性。正如预期的那样，主要区别在于溶出测试的前30分钟内释放的萘普生钠的量。随着IR层中的萘普生钠从30％增加到60％，溶出率增加。
选择40:60 IR: ER层比例作为中试药代动力学(PK)研究(Bayer Impact Study #12656)的最佳比例。
基于IR和ER层的所有开发工作，将该产品设计为双层片剂，IR和ER层中药物的比例分别为40％和60％。对于中试PK研究，选择含有30% w/w聚合物的制剂作为研究的中点。选择羟丙甲纤维素2208作为速率控制聚合物。表5显示了片剂核心原型的组成。
表5: 根据本发明的片剂的组成
*表1的组成。
延缓释放层中的聚合物水平
为了按照指南进行体内外相关性(IVIVC)以及延缓释放层中30% w/w的聚合物水平，评价了另外两个浓度(20% & 40% w/w)，同时分别在IR和ER层中保持药物比例为40:60。表6显示了用各种聚合物水平评价的片剂核心的制剂组成。
表6: 具有不同聚合物水平的片剂核心的组成
*表1显示的组成。
包衣
为了改善片剂的美学外观并便于吞咽，通常使用包衣材料。表7中显示了两种优选包衣的定性配方的比较。
表7: Opadry®包衣的定性配方的比较
| 成分 | Opadry®白色YS-1-18229 | Opadry® II白色49K-18329 |
| 羟丙甲纤维素2910 | Y | Y |
| 二氧化钛 | Y | Y |
| 聚乙二醇8000 | Y | N |
| 巴西棕榈蜡 | N | Y |
| 聚葡萄糖 | N | Y |
| 三醋精 | N | Y |
在这两种包衣中，Opadry®白色YS-1-18229之前曾与萘普生一起使用。它作为15.5％固体包衣悬浮液应用，与产品相容并且对稳定性没有负面影响。
图4显示了用两种包衣来包衣的具有不同聚合物水平的制剂的初始溶出曲线。
制剂实施例
基于前述，可以创建制剂实施例。表8显示了根据本发明的组合物实施例。表9中所示的优选制剂在延缓释放层中包含30％聚合物。
表8: 制剂实施例
*表1显示的组成; @在包衣期间蒸发。
表9: 优选制剂。每个包衣双层片剂包含：
* 表1显示的组成；@在包衣期间蒸发；€理论量。
PK研究
图5显示萘普生的药代动力学曲线，其比较了在(■)根据本发明制剂的单剂量(“Aleve24”)，所述制剂包含在立即释放层中的264 mg萘普生钠和延缓释放层中的396 mg萘普生钠(40:60比例)，(×) 440 mg立即释放萘普生钠的初始剂量，12小时后220 mg立即释放萘普生钠的第二剂量 (“Aleve 2+1”)，和()每8小时一个220 mg萘普生钠剂量达3次(“Alevetid”)之后的血浆浓度。
重要的是，单剂量的Aleve 24导致：(a)萘普生的初始血浆浓度与440 mg立即释放片剂的初始剂量相当，和(b)萘普生的24小时血浆浓度持续高于潜在爆发性疼痛的阈值。
在1小时时，根据本发明的制剂(“Aleve 24”)的总溶出为660 mg剂量的48％，或317 mg萘普生钠。由于萘普生的线性药代动力学，本领域普通技术人员会预期317 mg萘普生钠将提供43 mcg/mL的血浆水平。然而，由“Aleve 24”实现的所得血浆浓度为55 mcg/mL，远高于预测的血浆浓度(高出约28％)，与Aleve片剂的常规每日三次(tid)片剂剂量观察到的血浆浓度更接近。观察到2个常规Aleve片剂(440mg 萘普生钠)的Cmax为60 mcg/mL。
不受本发明的具体理论的束缚，看起来萘普生钠在IR和ER层中的wt%/wt%比例加上延缓释放层中聚合物的wt%导致根据本发明的制剂的出乎意料的药代动力学曲线。
Claims (10)
1.用于药物的改性释放组合物，其包含：
包含药物的立即释放(IR)层和包含药物的延缓释放(ER)层，IR和ER层都包含药物，所述药物以总组合物的约40重量%的量存在于IR层中，所述药物以总组合物的约60重量%的量存在于ER层中，ER层进一步包含适合延缓药物释放的聚合物，所述聚合物以ER层的约30重量%的量存在，其中所述药物为萘普生或其药学上可接受的盐。
2. 根据权利要求1的用于药物的改性释放组合物，其中所述药物以300–320 mg的量存在于IR层中，并且所述药物以450–480 mg的量存在于ER层中。
3. 根据权利要求1的用于药物的改性释放组合物，其中所述药物以320 mg的量存在于IR层中，并且所述药物以480 mg的量存在于ER层中。
4.根据权利要求1的用于药物的改性释放组合物，其中所述药物为萘普生钠。
5. 根据权利要求1的用于药物的改性释放组合物，其中所述改性释放组合物实现与440 mg萘普生的初始剂量相当的萘普生的初始血浆浓度，和持续高于潜在爆发性疼痛阈值的萘普生的24小时血浆浓度。
6.用于药物的改性释放组合物治疗疼痛24小时的用途，所述改性释放组合物包含：
包含药物的立即释放(IR)层和包含药物的延缓释放(ER)层，IR和ER层都包含药物，所述药物以总组合物的约40重量%的量存在于IR层中，所述药物以总组合物的约60重量%的量存在于ER层中，ER层进一步包含适合延缓药物释放的聚合物，所述聚合物以ER层的约30重量%的量存在，其中所述药物为萘普生或其药学上可接受的盐。
7. 根据权利要求6的用于药物的改性释放组合物治疗疼痛24小时的用途，其中所述药物以300–320 mg的量存在于IR层中，并且所述药物以450–480 mg的量存在于ER层中。
8. 根据权利要求6的用于药物的改性释放组合物治疗疼痛24小时的用途，其中所述药物以320 mg的量存在于IR层中，并且所述药物以480 mg的量存在于ER层中。
9.根据权利要求6的用于药物的改性释放组合物治疗疼痛24小时的用途，其中所述药物为萘普生钠。
10. 根据权利要求6的用于药物的改性释放组合物治疗疼痛24小时的用途，其中所述改性释放组合物实现与440 mg萘普生的初始剂量相当的萘普生的初始血浆浓度，和持续高于潜在爆发性疼痛阈值的萘普生的24小时血浆浓度。
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