BR112015003120B1 - Tablete mastigável de liberação estendida de metilfenidato e seu uso - Google Patents

Tablete mastigável de liberação estendida de metilfenidato e seu uso Download PDF

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Abstract

TABLETE MASTIGÁVEL DE METILFENIDATO DE LIBERAÇÃO ESTENDIDA. A presente invenção refere-se a um tablete oral de liberação estendida de metilfenidato que pode ser sulcado e ainda mantém seu perfil de liberação estendida. O tablete contém uma combinação de um complexo de resina de troca iônica e metilfenidato não revestido, uma matriz de complexo de resina de troca iônica e metilfenidato revestido por barreira e um componente ativo de metilfenidato não complexado. Após a administração de uma dose única do tablete mastigável de metilfenidato de liberação estendida, uma quantidade terapeuticamente eficaz de metilfenidato é atingida em menos de cerca de 20 minutos e a composição fornece um perfil de liberação estendida de doze horas.

Description

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0001] Cloridrato (HCl) de metilfenidato e cloridrato de dexmetilfenidato têm ambos a fórmula empírica Ci4HwNO2^HCl. O metilfenidato HCl é uma mistura racêmica de cloridrato de d,l-treo-metil α-fenil-2-piperidineacetato. Diversos produtos comerciais, incluindo, por exemplo, Ritalin®, Daytrana™ e Metadate™, contêm metilfenidato HCl como o fármaco ativo. O dexmetilfenidato é o d-treo-enantiômero de cloridrato de metilfenidato racêmico [literatura do produto Focalin®]. Há diversos produtos comerciais que contêm dexmetilfenidato como o fármaco ativo.
[0002] O uso dos estimulantes do sistema nervoso central metilfenidato e dexmetilfenidato para o tratamento de tais afecções como distúrbio do déficit de atenção (ADD) e distúrbio do déficit de atenção com hiperatividade (ADHD) em adultos e crianças foi descrito [consulte a literatura de produto de Focalin®, Concerta®, Ritalin®, Daytrana™ e Metadate®]. Esse fármaco pode também ser usado para tratar depressão e deficiência cognitiva após Lesão Cerebral Traumática [Consulte a literatura de produto do tablete de cloridrato de metilfenidato que está comercialmente disponível junto à Lake Erie Medical DBA Quality Care Products LLC e a literatura de produto dos outros produtos de fármaco identificados no presente documento].
[0003] Os produtos de metilfenidato ou dexmetilfenidato de dose sólida estão comercialmente disponíveis tendo um perfil de liberação estendida de 8 horas de acordo com o rótulo do produto. Esses produtos incluem, por exemplo, tabletes ER de Ritalin® LA e Metilin® ER que têm rótulos de produto que indicam que os mesmos devem ser engolidos inteiros sem trituração ou mastigação. Foram também descritas formas de dosagem de metilfenidato líquido que são predominantemente projetadas para crianças, incluindo crianças de até 3 anos que têm dificuldade de engolir formas sólidas de dosagem.
[0004] Permanece uma necessidade de um produto de metilfenidato de liberação estendida, estável, de ação rápida que possa ser entregue de modo conveniente em uma forma adequada para pacientes que têm dificuldade de engolir tabletes e cápsulas sólidas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0005] A presente invenção fornece um tablete mastigável de metilfenidato de liberação estendida que fornece um início rápido de MPH e um perfil de liberação de doze horas. O tablete mastigável pode ser dividido em duas porções e essas porções de tablete mantêm o início rápido e o perfil de liberação de 12 horas do tablete intacto. Em uma modalidade, o tablete é sulcado para facilitar a divisão quando desejado. São ainda fornecidos pela invenção métodos para tratar pacientes que precisam dos mesmos com esses tabletes mastigáveis de liberação estendida de metilfenidato (MPH).
[0006] O tablete mastigável de liberação estendida de MPH compreende (i) dois componentes de metilfenidato de liberação imediata, cada um dos quais fornece um perfil de liberação imediata diferente e (ii) cerca de 50% a cerca de 90% em p/p de uma matriz de complexo de resina de troca iônica e metilfenidato revestido por barreira de liberação prolongada, com base no peso total dos componentes de metilfenidato.
[0007] O primeiro componente de metilfenidato de liberação imediata é um complexo de resina de troca iônica e metilfenidato não revestido, opcionalmente em combinação com um polímero formador de matriz que é caracterizado no presente documento como o componente de liberação imediata de início "mais lento". O segundo componente de liberação imediata é um componente de metilfenidato de liberação imediata de início mais rápido que é um metilfenidato, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou um hidrato do mesmo conforme definido no presente documento, que não é complexado com ou ligado a uma resina de troca iônica. O componente de liberação prolongada tem um revestimento de barreira que é um revestimento de barreira permeável à água, insolúvel em água, com alta resistência à tração e liberação independente de pH.
[0008] Em outra modalidade, a invenção fornece um tablete mastigável sulcado, em que a divisão do tablete não modifica significativamente o perfil in vitro das porções do tablete resultantes da separação ou outra divisão do tablete intacto.
[0009] Em uma modalidade, um tablete mastigável de metilfenidato de liberação estendida compreende componentes de metilfenidato em uma combinação de (a) cerca de 60% em p/p - 80% em p/p de uma matriz de complexo de resina de troca iônia e metilfenidato revestido por barreira, curado, de liberação prolongada, em que o revestimento de barreira compreende polivinilacetato e um plastificante (b) cerca de 10% em p/p a cerca de 20% em p/p de uma combinação de um complexo de resina de troca iônica e metilfenidato não revestido de liberação imediata e (c) cerca de 10% em p/p a cerca de 20% em p/p de um metilfenidato não complexado de liberação imediata. Em todo este relatório descritivo, quando porcentagens ponderais e/ou razões são fornecidas para metilfenidato em cada um dos três componentes ativos, os pesos são baseados na quantidade de base de metilfenidato em cada componente. Conforme usado no presente documento, o termo "metilfenidato não complexado" é referido como o componente de liberação imediata de início mais rápido e inclui especificamente um metilfenidato de base livre, assim como uma forma de sal farmacologicamente ativa e fisiologicamente compatível do mesmo, incluindo sais de adição de ácido e hidratos dos mesmos; está especificamente excluído do termo "metilfenidato não complexado" um metilfenidato que está ligado a ou complexado com uma resina de troca iônica.
[0010] Em uma modalidade adicional, a invenção fornece um método para tratar pacientes com um distúrbio para o qual metilfenidato é aprovado por regulamento para administração de um tablete mastigável de metilfenidato de liberação estendida conforme descrito no presente documento.
[0011] Ainda outros aspectos e vantagens da invenção estarão aparentes a partir da descrição detalhada da invenção a seguir.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0012] A Figura 1 é uma plotagem linear de concentração plasmática média de metilfenidato versus tempo com o uso de dados não transformados. Esse estudo fornece o perfil farmacocinético (pK) de uma formulação de tablete mastigável oral única da invenção dosada conforme descrito no Exemplo 2 para fornecer uma quantidade de metilfenidato equivalente a uma dose de 40 mg de metilfenidato HCl. Um tablete de metilfenidato HCl de liberação imediata comercialmente disponível (tablete mastigável de 10 mg de Metilin®, 2 x 20 mg entregues com 6 horas de diferença (q6h)) foi suado como referência.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0013] Em um aspecto, a invenção fornece um tablete mastigável de liberação estendida de metilfenidato (MPH). O MPH contém uma combinação de dois componentes de MPH de liberação imediata diferentes e um componente de MPH de liberação prolongada. Adequadamente, após a administração de uma dose única do tablete mastigável oral de liberação estendida de MPH, em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz de MPH é alcançada em menos de cerca de trinta minutos, e tão logo quanto cerca de vinte, dez ou alguns minutos, e a formulação fornece um perfil de liberação estendida até pelo menos cerca de 12 horas.
[0014] Os tabletes mastigáveis de liberação estendida de MPH da presente invenção são tipicamente preparados como dispersão sólida uniforme única comprimida em um tablete mastigável. Adequadamente, o tablete mastigável da invenção é uma dispersão sólida uniforme que fornece propriedades de liberação estendida mesmo quando sulcado, de modo que, quando dividido, as porções de tablete separadas mantêm o perfil de liberação estendida descrito no presente documento. Em uma modalidade, o tablete mastigável tem uma dureza de 49,03N (5kgf) a cerca de 245,17 N (25 kgf), cerca de 78,45 N (8 kgf) a cerca de 196,13 N (20 kgf), ou 98,07 N (10 kgf) a cerca de 156,91 N (16 kgf). Um (1) quilograma-força é um quilograma de força (kgf). Newtons (N) é a unidade de SI de força e o padrão do SI para testagem de dureza de tablete. 1 quilograma-força (kp) é igual a 9,80665 Newtons (N). Apresentado em Newton arredondado ao múltiplo de 5 mais próximo, o tablete mastigável tem uma dureza de cerca de 45 N a cerca de 245 N, cerca de 75 N a cerca de 200 N, ou cerca de 95 N a cerca de 160 N. Opcionalmente, a dureza pode ser proporcional à dose, com dose mais baixas tendo níveis de dureza mais baixos. Por exemplo, um tablete mastigável de 20 mg pode ter uma dureza na faixa de cerca de 98 N a cerca de 118 N (cerca de 10 a cerca de 12 kgf), um tablete de 30 mg pode ter uma dureza na faixa de cerca de 118 N a cerca de 137 N (cerca de 12 a cerca de 14 kgf) e um tablete de 40 mg pode ter uma dureza na faixa de cerca de 137 N a cerca de 156 N (cerca de 14 kgf a cerca de 16 kgf). Em uma modalidade, a dureza é determinada após a compressão e antes da aplicação de qualquer cor ou outro revestimento de tablete não funcional conforme definido no presente documento. Em uma modalidade, as porções de tablete atendem o requisito de Fragilidade USP. Em uma modalidade, a fragilidade tanto do tablete intacto como das porções do tablete é menos de cerca de 1.
[0015] Um tablete mastigável da invenção é distinguido de um tablete de dissolução rápida ou um tablete de dissolução oral (ODT) por não dissolver na boca em menos de 1 minuto, e de modo mais geral, não romper-se ou dissolver-se na cavidade oral em menos de cerca de 3 a cerca de 5 minutos sem ser mastigado.
[0016] Conforme usado no presente documento, "metilfenidato" inclui a forma de base livre do ingrediente ativo que é ou (i) uma mistura racêmica de dois isômeros ópticos d-treo-metilfenidato e l-treo- metilfenidato ou (ii) o isômero ativo d-treo-metilfenidato (também conhecido como dexmetilfenidato). Para conveniência, metilfenidato é abreviado como "MPH" no presente documento. Quando é feita referência no presente documento a metilfenidato ou MPH, será entendido que ou a mistura racêmica (tipicamente 50/50 entre d- e l-) ou o dexmetilfenidato é abrangido por esse termo. Nos casos em que apenas racemato ou dexmetilfenidato é desejado, será feita referência especificamente a um ou ao outro. Portanto, para as formulações descritas no presente documento, o metilfenidato pode ser selecionado independentemente de metilfenidato racêmico (por exemplo, uma mistura 50/50 de D-metilfenidato e L-metilfenidato) e dexmetilfenidato. Seja selecionado dentre o racemato ou o dexmetilfenidato, o fármaco ativo pode estar presente na forma de um sal ou um hidrato. Um sal adequado é a forma de sal HCl. No entanto, outros sais podem ser selecionados, por exemplo, o sal acetato, o sal maleato ou qualquer outro sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. O metilfenidato pode ser adquirido comercialmente, por exemplo, com o sal cloridrato do mesmo. Alternativamente, o MPH pode ser preparado com o uso dos métodos conhecidos por aqueles versados na técnica. Os processos para a síntese de metilfenidato e seus análogos foram descritos. Consulte, por exemplo, o documento WO 2010/080787; Patentes nos US 2.507.631 e 2.957.880, em que foram relatados processos para a síntese de treo-metilfenidato e seu d-enantiômero e que são incorporados ao presente a título de referência. Consulte, por exemplo, a Publicação de Pedido de Patente n° US 2006/0135777, que é incorporada ao presente a título de referência.
[0017] Conforme usado no presente documento, o termo "metilfenidato livre" refere-se ao peso da base de metilfenidato base, isto é, excluindo qualquer forma de sal ou complexo.
[0018] Em uma modalidade, um tablete mastigável de liberação estendida de MPH da invenção contém um metilfenidato em três formas diferentes, (a) um complexo de resina de troca iônica e MPH revestido por barreira de liberação prolongada, opcionalmente em uma matriz, (b) um complexo de resina de troca iônica e MPH não revestido de liberação imediata de início mais lento, opcionalmente em uma matriz, e (c) um MPH não complexado de liberação imediata de início mais rápido. Apesar de a fonte do MPH nos exemplos de trabalho no presente documento terem sido as mesmas, deve-se entender que o MPH pode ser selecionado independentemente para cada um dos componentes (a), (b) e (c). Por exemplo, os complexos de cada (a) e (b) podem ser produzidos com o uso do mesmo MPH (por exemplo, MPH racêmico) e (c) podem ser um MPH diferente (por exemplo, dexMPH). Alternativamente, os complexos de cada um dentre (a) e (b) podem ser produzidos com o uso de MPH diferente e o MPH de (c) pode ser selecionado independentemente.
[0019] Conforme usado no presente documento, o termo "liberação estendida" ("ER") refere-se a composições que são caracterizadas por ter pelo menos um dos componentes ativos (isto é, MPH ou dexMPH) que têm uma liberação por um período de pelo menos cerca de 12 horas. Como com as formulações descritas no presente documento, a "liberação estendida" pode ser atingida por uma única formulação contendo dois componentes de "liberação imediata" e um de "liberação prolongada" (isto é, liberação por cerca de 12 horas). O perfil de liberação pode ser avaliado por meio de dissolução in vitro com o uso de técnicas conhecidas por aqueles versados na técnica [por exemplo, método da cesta USP, Método da Pá, método de fluxo de canal ou outros métodos conhecidos na literatura]. O perfil de liberação pode ser avaliado in vivo (por exemplo, para determinações de biodisponibilidade), com o uso de concentrações plasmáticas para avaliar a concentração plasmática máxima (Cmax) e a área sob a curva (AUC). Tais ensaios são bem conhecidos por aqueles versados na técnica. [consulte, por exemplo, W. Wargin, et al., Pharmacokinetics of metilphenidate in man, rat and monkey. J Pharmacol Exp Ther August 1983 226:382 a 386].
[0020] O termo "liberação imediata" ("IR") é a liberação de um ingrediente ativo (por exemplo, MPH) de uma formulação farmacêutica em que a taxa de liberação do ingrediente farmacêutico ativo da formulação farmacêutica não é retardada por meio de uma matriz de liberação controlada ou outros tais meios e em que os componentes da formulação farmacêutica são projetados de modo que, mediante a ingestão, a exposição máxima do dito ingrediente farmacêutico ativo aos tecidos corporais ocorra no período mínimo de tempo. Conforme descrito no presente documento, um componente de MPH de "liberação imediata" MPH preferencialmente é liberado em menos de 1 hora. A presente invenção fornece um tablete mastigável de liberação estendida que tem dois componentes de MPH de liberação imediata diferentes, cada um dos quais fornece um perfil de liberação diferente.
[0021] Adequadamente, um dos componentes de liberação imediata fornece um início mais rápido, isto é, liberação e efeito terapêutico em menos de 30 minutos, preferencialmente, menos de 20 minutos e em apenas dez minutos, ou antes. O componente de liberação imediata é um MPH não complexado que é definido no relatório descritivo. Um segundo componente de liberação imediata diferente fornece um perfil farmacocinético de liberação imediata diferente, com liberação em menos de cerca de uma hora, já em cerca de 45 minutos, ou já em cerca de 30 minutos. Tipicamente, esse componente de liberação imediata não é liberado tão rapidamente quanto o componente de início mais rápido. Adequadamente, esse componente de liberação imediata de início mais lento é um complexo de resina de troca iônica e MPH não revestido, que está opcionalmente em um polímero formador de matriz. Quando presente no componente de liberação imediata, o polímero formador de matriz é selecionado de modo que o complexo de resina de troca iônica e MPH não revestido resultante (opcionalmente em uma matriz) mantenha um perfil de liberação imediata. Para conveniência, a matriz opcional não é referida em cada frase em que o complexo não revestido é discutido. No entanto, deve-se entender que esse complexo não revestido pode conter tal componente. Os perfis de liberação dos dois componentes de liberação imediata diferentes podem sobrepor-se.
[0022] Em uma modalidade, o componente de liberação imediata de início mais rápido (MPH não complexado) libera quase 100% do MPH dentro de cerca dos primeiro vinte a trinta minutos após a administração. Em outra modalidade, o complexo de resina de troca iônica e MPH não revestido de liberação imediata de início mais lento libera pelo menos cerca de 50% do MPH dentro de cerca da primeira hora após a administração e pelo menos cerca de 80% do MPH dentro de cerca de 90 minutos após a administração.
[0023] Em um exemplo, o complexo de resina de troca iônica e MPH revestido por barreira de liberação prolongada, opcionalmente em uma matriz, está presente em uma quantidade de cerca de 50% em p/p a cerca de 90% em p/p, cerca de 60% em p/p a cerca de 80% em p/p, ou cerca de 68% em p/p a cerca de 72% em p/p dos componentes de MPH no tablete mastigável. Os dois componentes de liberação imediata combinam-se para fornecer cerca de 10% em p/p a cerca de 50% em p/p, cerca de 20% em p/p a cerca de 40% em p/p, ou cerca de 25% em p/p a cerca de 30% em p/p dos componentes de MPH no tablete mastigável. É desejável que o componente de complexo de resina de troca iônica e MPH não revestido tenha liberação imediata conforme definido no presente documento e, como tal, não contenha um revestimento que funciona para atrasar a liberação (por exemplo, quantidade não funcional de um revestimento de barreira de liberação estendida ou revestimento entérico). Adequadamente, o complexo de resina de troca iônica e MPH de liberação imediata está presente em uma quantidade de cerca de 5% em p/p a cerca de 30% em p/p, ou cerca de 10% em p/p a cerca de 20% em p/p, dos componentes de MPH no tablete mastigável. O componente de liberação estendida e o complexo de resina de troca iônica e MPH de liberação imediata estão ainda em combinação com um fármaco de MPH não complexado. O outro componente de IR, que é fármaco de MPH não complexado, está presente em uma quantidade de cerca de 5% em p/p a cerca de 30% em p/p, ou cerca de 10% em p/p a cerca de 20% em p/p, dos componentes de MPH no tablete mastigável. Em uma modalidade, as porcentagens ponderais de MPH contribuídas por cada um dos dois componentes de liberação imediata são as mesmas. No entanto, em outras modalidades, pode ser desejável fornecer MPH nos componentes de liberação imediata em diferentes porcentagens ponderais.
[0024] Quando expressa como uma razão, a razão dos dois componentes de liberação imediata que compreendem MPH em uma razão entre complexo de resina e MPH não revestido (opcionalmente em uma matriz) e aquele em metilfenidato não complexado no tablete mastigável está em geral na faixa de cerca de 6:1 (complexo de MPH não revestido: MPH não complexado) a cerca de 1:6 (complexo de MPH não revestido: MPH não complexado), ou cerca de 2:1 a cerca de 1:2. Em uma modalidade, a razão entre complexo de resina e MPH revestido de liberação estendida e complexo de MPH revestido está na faixa de cerca de 18:1 (MPH revestido: complexo de MPH não revestido) a cerca de 5:3 (complexo de MPH revestido: complexo de MPH não revestido), ou cerca de 8:1 a cerca de 3:1.
[0025] Em uma modalidade, a razão de MPH em complexo de resina e MPH revestido: complexo de resina e MPH não revestido: MPH não complexado é 80:10:10 a cerca de 70:15:15. No entanto, outras razões adequadas, incluindo aquelas nas quais o MPH nos dois componentes de liberação imediata diferem entre si, podem ser selecionadas dentro das faixas fornecidas no presente documento.
[0026] O termo "administração inicial" é definido para os propósitos da presente invenção como a primeira dose única de uma formulação contendo um ingrediente ativo administrada a um paciente ou um indivíduo ou a primeira dose administrada a um paciente ou um indivíduo após um período de eliminação adequado.
[0027] Como é normalmente o caso com fármacos psicoativos, um resultado terapêutico para o MPH não está apenas relacionado aos níveis plasmáticos do fármaco. Portanto, "uma quantidade terapeuticamente eficaz" de MPH inclui a quantidade mínima do fármaco exigida para fornecer uma resposta comportamental e/ou psicológica observável clinicamente. Uma quantidade terapeuticamente eficaz de MPH pode ser alternativamente definida como sendo pelo menos a quantidade mínima de MPH que reduz os sintomas associados a uma afecção para a qual o MPH teve o uso aprovado. As doses apropriadas são discutidas em mais detalhes adiante neste relatório descritivo.
[0028] Adicionalmente, devido ao fato de que o tablete de MPH mastigável descrito no presente documento mantém suas propriedades de liberação estendida mesmo quando sulcado. Ademais, mesmo após ser dividido em outras porções adequadas, é conveniente que os médicos reduzam a dose para os pacientes introduzirem o fármaco em uma dose menor ou doses crescentes de medicamento para paciente cujas necessidades assim exigem. A capacidade de dividir a dose em porções permite que os médicos considerem as necessidades individuais do paciente, incluindo fatores como idade, peso corporal e resposta individual à medicação sem a necessidade de tomar múltiplas doses durante um período de doze horas de outro produto que oferece apenas liberação imediata.
[0029] Um "complexo de resina de troca iônica e metilfenidato" refere-se ao produto resultante do carregamento de um sal de metilfenidato em uma resina de troca catiônica. Métodos para preparar tais complexos têm sido descritos, por exemplo, no documento WO 2007/109104, incorporado ao presente a título de referência. O mesmo descreve a formação de complexo que ocorre quando o ativo e a resina de troca iônica estão misturadas em um meio aquoso para facilitar a "troca" entre o sal do MPH e o "cátion" da resina de troca iônica e a formação do complexo, que pode ser referida como "poliestirex de metilfenidato".
[0030] O documento WO 2007/109104 também descreve revestimento de barreira à base de polivinilacetato que são particularmente bem adequados para uso nas formulações descritas no presente documento para fornecer um revestimento de liberação prolongada sobre a matriz de complexo de resina de troca iônica e MPH. No entanto, um versado na técnica pode selecionar outros revestimentos de barreira para fornecer as características de liberação prolongada à matriz de complexo de resina de troca iônica e MPH.
[0031] Conforme usado no presente documento, um complexo de resina de troca iônica e MPH "pré-revestido" ou uma matriz de complexo de resina de troca iônica e MPH "pré-revestido" refere-se a uma partícula que deve ser revestida subsequentemente com um revestimento de barreira conforme definido no presente documento. Em algumas modalidades, em que a resina de troca iônica e MPH ou a matriz de complexo de resina de troca iônica e MPH deve ser usada como um dos componentes de liberação imediata e nenhum revestimento de barreira deve ser aplicado, refere-se a "não revestido".
[0032] Conforme usado no presente documento, um revestimento de barreira é um polímero ou copolímero independente de pH, insolúvel em água, permeável água que na presente invenção confere liberação prolongada à matriz de complexo de resina de troca iônica e MPH revestido. Em uma modalidade, o revestimento de barreira é independente de pH, não iônico e é aplicado, por exemplo, como uma suspensão aquosa, sobre a matriz de complexo de resina de troca iônica e MPH pré-revestido e forma uma camada separada sobre a mesma. Em outra modalidade, o revestimento de barreira é independente de pH, não iônico e é aplicado como um revestimento à base de solvente, sobre a matriz de complexo de resina de troca iônica e MPH pré-revestido e forma uma camada separada sobre a mesma. Em ainda outra modalidade, o revestimento de barreira é independente de pH, iônico e é aplicado sobre a matriz de complexo de resina de troca iônica e MPH pré-revestido e forma uma camada separada sobre a mesma. Preferencialmente, o revestimento de barreira está diretamente sobre a matriz de complexo de resina de troca iônica e MPH pré-revestido e a camada de revestimento de barreira, isto é, não há camadas intervenientes entre o revestimento de barreira e a matriz de complexo de resina de troca iônica e MPH pré-revestido. Dependendo do material polimérico selecionado, o polímero ou copolímero de revestimento de barreira pode ser curado para maximizar suas propriedades dependendo do revestimento de barrira selecionado. Esses polímeros e suas exigências de cura são discutidos em mais detalhes em outra parte neste relatório descritivo.
[0033] Uma "matriz de complexo de resina de troca iônica e metilfenidato" refere-se a um complexo de resina de troca iônica e MPH que é, ainda, combinado, por exemplo, antes ou durante a granulação, com um material polimérico que forma uma matriz com o complexo de resina de troca iônica e MPH.
[0034] Em uma modalidade, um "poliestirex de metilfenidato" refere-se ao complexo formado por carregamento de um metilfenidato em ou reação de um metilfenidato com uma resina de troca iônica. Esse termo e o termo "complexo de resina de troca iônica e MPH" podem ser usados de modo intercambiável em todo este documento.
[0035] O termo "polímero formado de matriz" ou "material polimérico formado de matriz" refere-se tanto a polímeros/copolímeros insolúveis em água como a polímeros/copolímeros solúveis em água que formam uma matriz com o complexo de resina de troca iônica e MPH após serem misturados por adição ou granulados com o mesmo. Adequadamente, o polímero formado de matriz é não reativo com o MPH e a resina de troca iônica. O polímero formado de matriz pode ser um polímero/copolímero insolúvel em água e sistemas de polímeros que foram descritos como retardadores de liberação [consulte, por exemplo, os polímeros discutidos na Patente n° US 8062677, incorporada ao presente a título de referência] e aqueles sistemas de polímeros hidrofílicos que foram descritos na literatura como agentes de impregnação ou solvatação [consulte, por exemplo, os polímeros discutidos na Patente n° US 8062677 e na Patente n° US 4221778, incorporadas ao presente a título de referência]. Em uma modalidade, uma matriz de complexo de resina de troca iônica e MPH inclui mais de um sistema de polímero formador de matriz. Por exemplo, uma matriz de complexo de resina de troca iônica e MPH pode conter tanto um polímero hidrofílico como um polímero hidrofóbico. Um "complexo de resina de troca iônica e metilfenidato não revestido" de liberação imediata pode estar opcionalmente em uma matriz. Nesse caso, o polímero formado de matriz não altera a capacidade do componente de fornece um perfil de liberação imediata. Por exemplo, uma polivinilpirrolidona pode ser selecionada. No entanto, o polímero formado de matriz pode alterar a taxa de liberação desse complexo enquanto ainda mantém um perfil de liberação imediata conforme definido no presente documento.
[0036] Os termos a seguir são usados no relatório descritivo e devem ser interpretados em conformidade com as definições no presente documento.
[0037] "Cmax" é a concentração plasmática máxima observada, calculada como a média geométrica das concentrações plasmáticas sanguíneas máximas individuais.
[0038] O termo "concentração plasmática máxima média" (Cmax média) é definido para os propósitos da presente invenção como a concentração plasmática de fármaco média máxima.
[0039] "Concentração plasmática média" é a concentração plasmática sanguínea média geométrica.
[0040] O termo "Tmax" é o tempo em que o pico (máximo) de concentração plasmática sanguínea de fármaco é observado para cada indivíduo que participa no estudo de biodisponibilidade.
[0041] O termo "AUCO-~" ou "AUCinf" é a área média sob a curva de tempo e concentração plasmática extrapolada ao infinito. A mesma é calculada como a média aritmética da área sob a curva de tempo e concentração plasmática a partir do tempo 0 extrapolada até o infinito, calculada para cada indivíduo que participa no estudo de biodisponibilidade.
[0042] AUCpR é a área sob a curva e a média de população Tmax da formulação de referência. AUC0-t é a área sob a curva de tempo e concentração plasmática/sérica/sanguínea a partir do tempo zero até o tempo t, em que t é o último ponto com concentração mensurável para a formulação individual.
[0043] A razão T/R refere-se à formulação de teste (tablete mastigável ER de MPH (40 mg) para formulação de referência (R) (tablete mastigável de 10 mg IR Metilin®).
[0044] CV% intraindivíduo refere-se ao coeficiente geométrico (CV) de variação entre indivíduos.
[0045] O termo "meia-vida", é a meia-vida de eliminação terminal aparente (T1/2).
[0046] As palavras "compreender", "compreende" e "que compreende" devem ser interpretadas de modo inclusivo em vez de exclusivo. As palavras "consistir", "que consiste" e suas variantes devem ser interpretadas de modo exclusivo em vez de inclusivo.
[0047] Conforme usado no presente documento, o termo "cerca de" significa uma variabilidade de 10% em relação à referência dada, a não ser que especificado de outro modo.
[0048] Complexo de Resina de Troca Iônica e Metilfenidato/Dexmetilfenidato
[0049] Um MPH selecionado como ser complexado com, ou carregado em, uma resina de troca catiônica, com o uso de métodos que são conhecidos na técnica. Consulte, por exemplo, o documento WO 2007/109104 e os documentos citados no mesmo. As resinas de troca catiônica são facilmente selecionadas para uso conforme descrito no presente documento.
[0050] Diversas etapas de processamento descritas no presente documento, incluindo, por exemplo, carregamento, pré-lavagem, formação de complexo e granulação, podem ser executadas em um aparelho de múltiplos propósitos, por exemplo, tal como o processador PEF 450 [Pall SeitzSchenk] ou outro similar e um aparelho de múltiplos propósitos de escala maior que esteja disponível comercialmente [por exemplo, junto a Rosenmund, Patente n° US 5.609.835]. O vaso tem capacidade para ou é adaptado para pivotar e tem uma câmara única com a capacidade de conduzir uma reação/cristalização, filtração, ressuspensão e secagem. Tal vaso é tipicamente dotado de uma camisa de água conectada com um sistema de aquecimento e resfriamento controlado por termostato. Alternativamente, as etapas de processamento descritas no presente documento podem ser executadas em outro tipo de aparelho ou outros múltiplos aparelhos diferentes, tal como são conhecidos na técnica.
RESINAS DE TROCA IÔNICA
[0051] As resinas de troca catiônica variam em resistência, isto é, em sua capacidade de trocar cátions. Em uma modalidade, uma resina catiônica relativamente forte, por exemplo, Amberlite® IRP69, fabricada por Rohm e Haas (um copolímero sulfonado de estireno e divinilbenzeno), é selecionada. Alternativamente, pode-se selecionar uma resina de troca catiônica relativamente fraca, por exemplo, Amberlite ® IRP88 [Rohm e Haas, um polímero reticulado de ácido metacrílico e divinilbenzeno)], uma resina de troca catiônica fracamente ácido (íon de potássio) com 4% de metacrilato reticulado (100 a 500 mesh, equivalente a cerca de 150 mícrons a cerca de 27 mícrons, padrão da ASTM) ou Amberlite® 64 (uma resina poliacrilex de polímero de ácido metacrílico e divinilbenzeno (íon de hidrogênio), Rohm e Haas, com um tamanho de partícula na faixa de 100 a 400 mesh (equivalente a 35 mícrons a 150 mícrons, tamanho padrão da ASTM), capacidade de aproximadamente 10 meq/g por peso seco). Ademais, partículas com formato regular ou irregular podem ser usadas como resinas de troca catiônica de acordo com a presente invenção. As partículas com formato regular são aquelas partículas que se conformam substancialmente aos formatos geométricos, tal como esférico, elíptico, cilíndrico e similares, que são exemplificados por Dowex® 50WX8 (The Dow Chemical Company). As partículas com formato irregular são todas as partículas não consideradas como tendo formato regular, tal como partículas com formatos amorfos e partículas com área superficial aumentada devido a canais ou distorções superficiais. As resinas de troca iônica com formato irregular desse tipo são exemplificadas por Amberlite® IRP-69 (fabricado pela Rohm & Haas), cujo uso é ilustrado nos exemplos abaixo. A resina de troca catiônica é um polímero sulfonado composto por poliestireno reticulado com cerca de 8% de divinilbenzeno, com uma capacidade de troca iônica de cerca de 4,5 a 5,5 meq/g de resina seca (forma H+). Outra resina de troca catiônica que tem propriedades similares é Dowex® 50WX8 (forma H+, fórmula linear, C10H12 • C10H10 • CεHεK tamanho de partícula de200 a 400 mesh, que é equivalente a cerca de 75 mícrons a cerca de 35 mícrons, padrão da ASTM). Amberlite® IRP-69 consiste em partículas com formato irregular com uma faixa de tamanho de cerca de 100 a cerca de 500 mesh (cerca de 150 mícrons a cerca de 27 mícrons, padrão da ASTM). Dowex® 50WX8 tem formado mais regular. As resinas são em geral adquiridas com uma faixa de tamanho de cerca de 25 mícrons a cerca de 400 mícrons. No entanto, outros tamanhos podem ser selecionados ou partículas com tamanho maior podem ser moídas para fornecer partículas com tamanho menor.
[0052] As resinas de troca iônica selecionadas podem ser ainda, tratadas pelo fabricante ou pelo comprador para maximizar a segurança para uso farmacêutico ou para desempenho aprimorado das composições. As impurezas presentes nas resinas podem ser removidas ou neutralizadas pelo uso de agentes quelantes, antioxidantes, conservantes, tal como edetato de dissódio, bissulfeto de sódio, metabissulfeto de sódio e assim por diante, por incorporação dos mesmos em qualquer estágio de preparação ou antes da formação de complexo ou durante a formação de complexo ou após a mesma. Essas impurezas juntamente com seu agente quelante ao qual se ligam podem ser removidas antes do uso adicional da resina de troca iônica.
[0053] A quantidade de metilfenidato que pode ser complexado com uma resina estará tipicamente na faixa de cerca de 5% a cerca de 50% em peso das partículas de complexo de resina de troca iônica e MPH. Um versado na técnica com experimentação limitada pode determinar o carregamento ideal para qualquer complexo de resina de troca iônica e MPH. Em uma modalidade, um carregamento de cerca de 10% a cerca de 40% em peso, de modo mais desejável, cerca de 15% a cerca de 30% em peso, ou cerca de 25% das partículas de complexo de resina de troca iônica e MPH pode ser empregado. Em uma modalidade, uma composição da invenção contém MPH complexado a uma resina de poliestireno sulfonato de sódio em uma ração de 20 de MPH (com base no peso do sal de MPH) para 300 de resina a 80 de MPH (com base no peso do sal de MPH) a 100 de resina. Em outra modalidade, a razão entre MPH (com base no peso do sal de MPH) e resina é 4:10 a 1:10, ou cerca de 4:10 a cerca de 2:10. Em uma modalidade adicional, o dexMPH permite o uso de cerca de metade da quantidade de ativo exigida quando MPH racêmico é o fármaco ativo.
[0054] Em uma modalidade, após a formação de complexo, um complexo de resina de troca iônica e MPH pode ser, em nenhuma ordem particular, moído para atingir uma faixa de tamanho desejada e seco (por exemplo, até um teor de hidratação abaixo de cerca de 10%, por exemplo, cerca de 3% a cerca de 7%) e então armazenado para uso futuro. Em uma modalidade, o complexo é moído ou passado através de uma peneira para fornecer um tamanho de partícula na faixa de cerca de 40 mícrons a cerca de 410 mícrons para acentuar a sensação bucal (isto é, textura), ou cerca de 50 mícrons a cerca de 250 mícrons. Essas partículas podem ser de formato regular ou irregular. Em algumas modalidades, o tamanho médio de partícula do complexo de resina de troca iônica e MPH não revestido ou o tamanho médio de partícula do complexo de resina de troca iônica e MPH não revestido é moído até um tamanho de cerca de 100 a cerca de 200 mícrons. Esses tamanhos de partícula podem ser determinados com o uso de análise de peneira através de um agitador de peneira que tem peneiras de tela metálica padrão USP que se adequam às especificações da ASTM.
[0055] Em uma modalidade, um polímero formador de matriz é combinado com o complexo de resina de troca iônica e MPH após a formação de complexo apenas parcial, ou reduzindo-se o teor de hidratação do complexo de resina de troca iônica e MPH úmido até uma faixa entre cerca de 15 a cerca de 25%, ou outra quantidade adequada. O tratamento do complexo de resina de troca iônica e MPH com o polímero formador de matriz é conforme segue.
MATRIZ DE COMPLEXO DE RESINA DE TROCA IÔNICA E MPH
[0056] Opcionalmente, um polímero formador de matriz é usado para auxiliar no processamento de um complexo de resina de troca iônica e MPH não revestido ou pré-revestido. Por exemplo, um polímero formador de matriz pode ser usado para facilitar a granulação do componente de MPH de liberação imediata (por exemplo, um complexo de resina de troca iônica e MPH não revestido). Alternativamente, o polímero formador de matriz pode ser usado para outro propósito.
[0057] Em uma modalidade, um polímero de polivinilpirrolidona [por exemplo, tal como pode ser adquirido comercialmente como Kollidon® 30] é combinado com o complexo de resina de troca iônica e metilfenidato a fim de facilitar a granulação antes do revestimento. Outros agentes de granulação poliméricos hidrofílicos podem incluir materiais poliméricos solúveis em água que foram descritos na técnica como agentes de impregnação ou agentes de solvatação e que funcionam no presente pedido como agentes de granulação. Em uma modalidade, o agente de granulação é um polietilenoglicol. Os exemplos de agentes de impregnação/solvatação incluem aqueles descritos no Pedido de Patente n° U.S. 11/724.966, depositado em 15 de março de 2007, Publicado como US 2007-0215511A, 20 de setembro de 2007, e Meadows, US 2003-0099711, que são incorporados ao presente a título de referência, ou na Patente n° US 4.221.778 e no Publicação de Pedido de Patente publicada n° U.S. US 2003/0099711 A1, cujas revelações são incorporadas ao presente a título de referência. Os exemplos específicos de outros agentes de impregnação incluem propilenoglicol, polietilenoglicol, álcool polivinílico, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropil celulose e sorbitol.
[0058] Opcionalmente, a taxa de liberação de MPH das composições da presente invenção pode ser misturada por adição ou granulada com um polímero solúvel em água ou insolúvel em água ou uma combinação de polímeros insolúveis em água antes da aplicação do revestimento de barreira de difusão permeável à água descrito no presente documento. Mediante a mistura por adição, esses polímeros não formam uma camada separada no complexo de resina de troca iônica e MPH, mas formam uma matriz com a mesma. Os exemplos de polímeros formadores de matriz adequados incluem, por exemplo, um polímero de acetato de polivinila ou uma mistura de polímeros contendo o mesmo (por exemplo, KOLLICOAT® SR 30D), acetatos de celulose, polímeros de etilcelulose (por exemplo, AQUACOAT™ ECD- 30 ou SURELEASE™), polímeros ou copolímeros com base acrílica (por exemplo, representados pela família EUDRAGIT de resinas acrílicas), ftalato de celulose, ou qualquer combinação de tais polímeros ou sistemas de polímeros insolúveis em água. Esses polímeros formadores de matriz, quando usados, podem prolongar ainda mais ou alterar a liberação do MPH da matriz/complexo de resina de troca iônica e maximizar, chegando ao perfil de libração desejado. Um polímero adequado é um polímero de acetato de polivinila conforme descrito no presente documento ou um polímero acrílico da família EUDRAGIT. Os exemplos de polímeros acrílicos adequados da família EUDRAGIT podem incluir, por exemplo, um copolímero que compreende acrilato de etila e metacrilato de metila (por exemplo, EUDRAGIT® NE-30D), ou EUDRAGIT® RS30D, RL30D, que são polímeros amplamente independentes de pH. EUDRAGIT® RS30D é uma dispersão aquosa a 30% de poli(acrilato de etil-metacrilato de co-metila-cloreto de metacrilato de co- trimetilamonioetila) em uma faixa de 1:2:0,1; outras dispersões aquosas desse copolímero podem ser selecionadas. Eudragit® RL30 D é uma dispersão aquosa a 30% de poli(acrilato de etila-metacrilato de co-metila-cloreto de metacrilato de co-trimetilamonioetila) 1:2:0,2; outras dispersões aquosas desse copolímero podem ser selecionadas para uso na invenção. Embora menos desejável, certos polímeros dependentes de pH (entéricos) incluindo, por exemplo, membros da família de polímero EUDRAGIT, por exemplo, os polímeros L, S e E e outros que estão comercialmente disponíveis, podem ser selecionados.
[0059] A quantidade de polímero que é adicionada a um complexo de resina de troca iônica e MPH não revestido ou pré-revestido como um polímero formador de matriz tipicamente está na faixa de cerca de 1% a cerca de 30%, ou cerca de 3 a cerca de 20%, ou cerca de 3 a cerca de 10%, cerca de 10% a cerca de 15%, cerca de 15 a 25%, ou cerca de 1 a cerca de 5% ou mais em peso dos particulados de resina de troca iônica e MPH não revestido ou pré-revestido antes de serem revestidos. No entanto, quantidades maiores ou menores podem ser selecionados. Em uma modalidade, nos casos em que é desejado que o polímero formador de matriz tenha pouco ou nenhum efeito sobre a taxa de liberação, um polímero hidrofílico pode ser selecionado e usado em uma quantidade maior, enquanto um retardante hidrofóbico de liberação, se selecionado para uso, será usado em uma quantidade menor. Após a mistura por adição, as partículas de complexo de resina de troca iônica e MPH não revestido ou pré-revestido com o polímero formador de matriz, a mistura é seca e os grânulos de matriz de complexo de resina de troca iônica e MPH são moídos apropriadamente até o tamanho de particulado desejado.
[0060] Para a matriz de complexo de resina de troca iônica e MPH pré-revestido que será revestido e o complexo de resina de troca iônica e MPH não revestido, as partículas são moídas até um tamanho abaixo de cerca de 410 mícrons, ou em geral na range de cerca de 50 mícrons a cerca de 410 mícrons, ou cerca de 100 mícrons a cerca de 410 mícrons. Isso pode ser atingido, por exemplo, com o uso de um dispositivo CO-MIL ajustado com uma tela de 40 mesh. Em uma modalidade, as partículas têm um tamanho médio de cerca de 100 a cerca de 250 mícrons, ou cerca de 100 a cerca de 200 mícrons. Em alguns casos, a moagem pode ser executada antes da secagem completa do complexo ou da matriz de complexo e então novamente secagem adicional seguida por moagem para obter as características de complexo desejadas. Esses tamanhos de partícula podem ser determinados com o uso de análise de peneira através de um agitador de peneira que tem peneiras de tela metálica padrão USP que se adequam às especificações da ASTM.
REVESTIMENTO DE BARREIRA PARA LIBERAÇÃO PROLONGADA
[0061] O componente de liberação prolongada de um tablete mastigável de MPH da invenção contém uma matriz de complexo de resina de troca iônica e metilfenidato com um revestimento de barreira que modifica o perfil de liberação da matriz de complexo de resina de troca iônica e metilfenidato de modo que o metilfenidato tenha um perfil de liberação prolongado de cerca de 12 horas. Adequadamente, o revestimento de barreira tem uma liberação independente de pH (isto é, não é um revestimento entérico que tem liberação dependente de pH) e é um material de revestimento insolúvel em água, permeável à água. Em uma modalidade preferencial, nem o tablete mastigável nem qualquer um de seus componentes tem um revestimento entérico.
[0062] Adequadamente, as propriedades do revestimento de barreira fornecem propriedades de liberação prolongada ao complexo de resina de troca iônica e MPH revestido por barreira, que é resina de troca iônica e MPH, está opcionalmente em matriz. Quando a matriz está presente, o revestimento de barreira é aplicado sobre a matriz de complexo de resina de troca iônica e MPH. O revestimento de barreira fornece ao componente de liberação prolongada resistência às forças de trituração, o que possibilita que as porções de um tablete mastigável da invenção forneçam um perfil de MPH de liberação prolongada mesmo quando cortado em pedaços.
[0063] O revestimento de barreira tem uma alta flexibilidade ou alongamento (elasticidade) característico em ruptura medido pelo analisador de textura TA-XT2 HiR (Stable Microsystems) e pelo método relatado pelo fabricante em sua literatura [isto é, Jan-Peter Mittwollen, Evaluation of the Mechanical Behavior of Different Sustained Release Polymers, Business Briefing: Pharmagenerics, 2003, páginas 1 a 3, BASF], com uma resistência à tração em uma faixa de pelo menos cerca de 150% a cerca de 400%. Quando o revestimento de barreira à base de polivinilacetato descrito no presente documento é selecionado, isso é atingido enquanto não aumenta substancialmente a espessura do filme de polímero maior que cerca de 2 (em que o filme é medido pelo método de Hossel referido acima independente de qualquer composição em que o mesmo tenha sido depositado).
[0064] Em uma modalidade, a camada de revestimento de barreira é cerca de 10% a cerca de 70% em peso, ou cerca de 15% a cerca de 65% em peso, da matriz opcional de complexo de resina de troca iônica e metilfenidato pré-revestido a fim de fornecer o componente de liberação prolongada. Em outra modalidade, a camada de revestimento de barreira é cerca de 20% a cerca de 50%, cerca de 25% a cerca de 40% em peso, cerca de 25% a cerca de 35% em peso, ou cerca de 30% em peso da matriz opcional de complexo de resina de troca iônica e metilfenidato pré-revestido (isto é, antes do revestimento). Ainda outras faixas adequadas podem ser determinadas por um versado na técnica, tendo sido dotado das informações no presente documento.
[0065] O revestimento de barreira é aplicado sobre a matriz opcional de complexo de troca iônica e MPH não revestido ou pré- revestido (por exemplo, como uma dispersão aquosa ou uma solução), seco e moído ou passado através de uma tela de modo que as partículas de matriz opcional de complexo de troca iônica e MPH revestido por barreira estão na mesma faixa de tamanho conforme descrito no parágrafo anterior, isto é, na faixa de cerca de 50 a cerca de 410 mícrons.
[0066] Em uma modalidade, o revestimento de barreira é aplicado como uma dispersão aquosa que é seca a fim de fornecer o perfil de liberação prolongada desejado. No caso de um revestimento de polivinilacetato com base aquosa, o revestimento é curado a fim de fornecer o perfil de liberação desejado.
[0067] Em uma modalidade, o revestimento de barreira é aplicado a uma dispersão aquosa de um polímero insolúvel em água que compreende um polímero de acetato de polivinila ou uma mescla de polímeros que compreende um polímero de acetato de polivinila. Em uma modalidade, o revestimento de barreira contém, ainda, um plastificante, que pode facilitar o revestimento uniforme do complexo de resina de troca iônica e MPH e intensifica a resistência à tração da camada de revestimento de barreira.
[0068] Uma composição de revestimento útil na presente invenção é aplicada na forma de uma dispersão aquosa contendo dispersão de revestimento aquoso à base de polímero de polivinilacetato (PVA) e um plastificante. O PVA é insolúvel em água à temperatura ambiente. O PVA pode ser usado em qualquer forma substancialmente pura ou como uma mescla. Nos casos em que o revestimento de barreira compreende um polímero PVA, o polímero PVA está presente em uma quantidade de cerca de 70% a cerca de 90% em p/p da camada de revestimento de barreira final, pelo menos cerca de 75%, pelo menos cerca de 80%, cerca de 85% em p/p da camada de revestimento de barreira final. Em geral, um plastificante é usado na faixa percentual, ou uma mistura de plastificantes combinados até um total de cerca de 2 a cerca de 50% em peso da camada de revestimento, mais preferencialmente, cerca de 2,5% a cerca de 20% em peso da camada de revestimento no complexo de resina de troca iônica e MPH revestido. Preferencialmente, um plastificante está em uma faixa de cerca de 2,5 a cerca de 15% em peso da camada de revestimento com base no complexo revestido fornece as propriedades mais desejáveis. Os plastificantes adequados podem ser solúveis em água ou insolúveis em água. Os exemplos de plastificantes adequados incluem, por exemplo, sebacato de dibutila, propilenoglicol, polietilenoglicol, álcool polivinílico, citrato de trietila, acetato de acetil trietila, citrato de acetil tributila, citrato de tributila, triacetina e Soluphor® P (2-pirrolidona) e misturas dos mesmos. Outros plastificantes são descritos na publicação de pedido de patente n° US 2003/0099711 A1, 29 de maio 2003, página 4 (0041), cuja revelação é incorporada ao presente a título de referência.
[0069] Uma mescla de polivinilacetato comercial contém primariamente um polímero de polivinilacetato, um estabilizante e quantidades menores de um tensoativo, tal como lauril sulfato de sódio. Nos casos em que o revestimento de barreira compreende PVP como o componente estabilizante, a camada de revestimento de barreira final em geral contém cerca de 5 a cerca de 10% em p/p de polivinil pirrolidona. Em uma modalidade desejada, a solução de revestimento de barreira com base aquosa é KOLLICOAT® SR 30 D (BASF Corporation) e cuja composição é cerca de 27% de polímero PVA, cerca de 2,7% polivinilpirrolidona (PVP), cerca de 0,3% de laurel sulfato de sódio (teor de sólidos de 30% em p/p), misturados com um plastificante. Consulte, também, a Patente n° US 6.066.334 e a Patente n° US 6.026.277, que é incorporada ao presente a título de referência. O PVP e o tensoativo ajudam a estabilizar a dispersão aquosa do PVA. Em geral, tais componentes de estabilização estão presentes em uma quantidade que totaliza menos que cerca de 10% em p/p e, preferencialmente, menos que cerca de 5% em p/p. Opcionalmente, um tensoativo selecionado está presente em uma quantidade de cerca de 1% ou menos. Em uma modalidade, o tensoativo é um tensoativo não iônico. Opcionalmente, um tensoativo iônico pode ser selecionado.
[0070] Em uma modalidade particularmente desejável, a liberação modificada desejada é obtida quando a camada de revestimento formada por aplicação da dispersão aquosa contendo o plastificante KOLLICOAT® SR-30D é seca e curada. Preferencialmente, o revestimento é curado por cerca de 1 a cerca de 24 horas. Em modalidades alternativas, o revestimento é curado por cerca de 4 a cerca de 16 horas e, preferencialmente, cerca de 5 horas em temperatura alta, por exemplo, cerca de 50 °C a cerca de 65 °C e, preferencialmente, cerca de 60 °C. Portanto, em uma modalidade, a matriz de complexo de resina de troca catiônica e MPH tem um revestimento de barreira insolúvel em água, com alta resistência à tração, permeável à água e curado que compreende um polímero não iônico e um plastificante e que tem um fato de alongamento na faixa de cerca de 150% a 400% sobre a matriz de complexo de resina de troca catiônica e MPH. Em uma modalidade, o revestimento de barreira compreende um polímero de polivinilacetato, um estabilizante, um tensoativo e um plastificante. Em uma modalidade, um revestimento de barreira compreende cerca de 2,5 a cerca de 15% de plastificante, cerca de 70 a cerca de 90% de polivinilacetato, cerca de 5 a cerca de 10% de polivinilpirrolidona, e cerca de 0,1 a cerca de 1% de tensoativo. Consulte, por exemplo, Mehta et al, Pedido de Patente Publicado n° US 2007-0215511A, publicado em 20 de setembro de 2007, e seu pedido congênere, WO 2007/109104, que são incorporados ao presente a título de referência.
[0071] Pode ser possível selecionar outros sistemas à base de solvente aquoso ou não aquoso que não exigem cura. Por exemplo, um polímero acrílico com base aquosa (uma mescla de Eudragit® RL30D e Eudragit® RS30D é descrita no presente documento), mas exige a adição de agente antipegajosidade, tal como, por exemplo, talco ou monoestearato de glicerol (GMS), a fim de facilitar o processamento e mesmo o revestimento.
[0072] Em uma modalidade, o revestimento pode ser um material de revestimento à base de acrilato da marca EUDRAGIT® [incluindo, por exemplo, um sistema de polímero de poli(acrilato de etila- metacrilato de co-metila-cloreto de metacrilato de co- trimetilamonioetila)]. Por exemplo, Eudragit® RS 30D [uma dispersão aquosa a 30%, independente de pH, de poli(acrilato de etila- metacrilato de co-metila-cloreto de metacrilato de co- trimetilamonioetila) 1:2:0,1)], ou Eudragit® RL 30D [uma dispersão aquosa a 30%, polímero independente de pH, poli(acrilato de etila- metacrilato de co-metila-cloreto de metacrilato de co- trimetilamonioetila) 1:2:0,2)] podem ser selecionados como o revestimento de barreira. Em uma modalidade, uma mescla de Eudragit® RS 30D e Eudragit® RL 30D pode ser preparada para otimizar a capacidade hidrofílica/capacidade hidrofóbica do filme a fim de atingir perfis de liberação desejados. Adequadamente, um plastificante pode estar incluído na composição de revestimento. Em uma modalidade, o revestimento de barreira compreende cerca de 2,5 a cerca de 15% de plastificante. Plastificantes individuais ou uma combinação de plastificantes hidrofílico ou lipofílicos com uma dispersão ou suspensão contendo o revestimento de barreira polímero. Tais plastificantes incluem, por exemplo, propilenoglicol, polietileno glicol, triacetina, citrato de trietila, sebacato de dibutila, óleo vegetal, lipídeos, etc. Opcionalmente, um agente antipegajosidade adequado pode ser misturado com um dos produtos Eudragit™ para melhorar o fluxo durante o revestimento e para tratar problemas de pegajosidade do produto durante o processamento. Os agentes antipegajosidade incluem, por exemplo, talco monoestearato de glicerol (GMS) e misturas dos mesmos. Adequadamente, esses agentes estão presentes em uma quantidade de cerca de 0,2% a 4,5% em p/p com base no peso seco do polímero de revestimento aplicado para formar a camada de revestimento do componente de liberação prolongada. Tipicamente, a camada de revestimento resultante da aplicação da mescla descrita nesse parágrafo não é submetida a qualquer cura.
[0073] Opcionalmente, outro revestimento de barreira pode ser selecionado. Em outra modalidade, etilcelulose à base de solvente não aquoso, tal como comercialmente disponível como a linha de produtos ETHOCEL™ por Dow, pode ser modificada a fim de atingir as características de revestimento de barreira definidas no presente documento, por exemplo, por adição de uma quantidade suficiente de plastificante para melhorar a flexibilidade e/ou por cura a uma temperatura suficiente para atingir a taxa de liberação desejada. O site da web da Dow descreve três desses produtos, Std 7 (viscosidade de 6 a 8 mPa-s (CP); Std 10 (9 a 11 mPa-s (CP); Std 20 (18 a 22 mPa-S), cada um dos quais tem um teor de etoxila de 48,0 a 49,5%) conforme seja útil para o revestimento de tablete. Ademais, a combinação opcional de um desses polímeros em combinação com um excipiente solúvel em água e/ou ativo solúvel em água, tal como um éter de celulose METHOCEL™ e/ou polietilenosglicóis CARBOWAX™ é adicionalmente descrita. Alternativamente, pode ser possível modificar um revestimento de barreira de etilcelulose com base aquosa a fim de atingir as características de revestimento de barreira de liberação estendida exigidas no presente documento, por exemplo, por adição de uma quantidade suficiente de plastificante para melhorar a flexibilidade e/ou por cura a uma temperatura suficiente para atingir a taxa de liberação desejada. Consulte, por exemplo, os revestimentos de barreira descritos em Kolter et al, Patente n° US 6.066.334 e Patente n° US 6.046.277 e consulte, também, por exemplo, Wen, Patentes nos 6.046.277 e 6.001.392; Meadows, Pedido de Patente Publicado n° US 2003/0099711 e pedido relacionado WO 03/020242; Sovereign Pharmaceuticals, WO 2006/022996 e pedidos relacionados: Pedido de Patente Publicado n° US US2005/0232986; US2005/0232987; US2005/0232993; US2005/0266032; Bess, et al, Patente n° US 7.067.116; Goede et al, Patente n° US 6.667.058, Wen et al, Patente n° US 6.001.392, entre outros.
[0074] Um revestimento conforme descrito no presente documento pode ser aplicado com o uso de técnicas descritas pelo fabricante do polímero e/ou técnicas que são conhecidas por aqueles versados no campo. Métodos e aparelhos adequados têm sido descritos na literatura de patente e não patente e incluem, por exemplo, aspersão em um processador de leito fluido. A solução de revestimento pode ser aspergida em um processador de leito fluido (por exemplo, processador de leito fluido VECTORTM FLM-1) com o uso do processo de Wurster. O complexo de resina e MPH revestido é então seco e/ou curado. A matriz opcional de complexo de resina de troca iônica e metilfenidato revestido, opcionalmente curado e seco pode ser passada através de uma tela adequada a fim de garantir que o tamanho de partícula esteja na faixa desejada, por exemplo, com capacidade para passar através de uma tela de 40 mesh padrão. Em uma modalidade, os grânulos (matriz opcional) de complexo de resina de troca iônica e MPH revestido, opcionalmente curado e seco têm um tamanho médio de partícula na faixa de cerca de 100 mícrons a cerca de 450 mícrons, ou cerca de 150 a cerca de 300 mícrons.
FORMULAÇÕES DE DOSE FINALIZADA
[0075] A invenção fornece tabletes mastigáveis de liberação estendidas de MPH. A fim de preparar a forma de dose finalizada, os três componentes de MPH são mesclados com excipientes e comprimidos em um tablete mastigável. Em uma modalidade, os excipientes não fornecem as propriedades de liberação estendida do tablete mastigável. O perfil de liberação prolongada é fornecido pelo componente de matriz de complexo de resina de troca iônica e MPH revestido por barreira de liberação prolongada.
[0076] Os três componentes de MPH podem ser pré-mesclados na razão desejada entre si antes de começar a mistura por adição com os excipientes, descritos abaixo. Alternativamente, cada um dos três componentes de MPH é adicionado separadamente e mesclado com os excipientes.
[0077] Conforme descrito acima neste relatório descritivo, o complexo de resina de troca iônica e MPH revestido por barreira de liberação prolongada, opcionalmente em uma matriz, está presente e uma quantidade de cerca de 50% em p/p a cerca de 90% em p/p, cerca de 60% em p/p a cerca de 80% em p/p, ou cerca de 65% em p/p a cerca de 75% em p/p dos componentes de MPH no tablete mastigável. Portanto, os dois componentes de liberação imediata combinam-se para fornecer cerca de 10% em p/p a cerca de 50% em p/p, cerca de 20% em p/p a cerca de 40% em p/p, ou cerca de 25% em p/p a cerca de 35% em p/p do MPH no tablete mastigável. O componente de complexo de resina de troca iônica e MPH não revestido é projetado para ter liberação imediata conforme definido no presente documento e, como tal, não conter um revestimento que funciona para atrasar a liberação (por exemplo, quantidade não funcional de um revestimento de barreira de liberação estendida ou revestimento entérico). Adequadamente, o complexo de resina de troca iônica e MPH de liberação imediata de início mais lento fornece de cerca de 5% em p/p a cerca de 25% em p/p, ou cerca de 10% em p/p a cerca de 20% em p/p, do MPH no tablete mastigável. O componente de liberação estendida e o complexo de resina de troca iônica e MPH de liberação imediata estão ainda em combinação com um fármaco de MPH não complexado. O fármaco de MPH não complexado de liberação imediata e início mais rápido está presente em uma quantidade de cerca de 5% em p/p a cerca de 30% em p/p, ou cerca de 10% em p/p a cerca de 20% em p/p, do MPH no tablete mastigável. Quando os dois componentes de liberação imediata são expressos como uma razão de MPH no complexo de resina e MPH não revestido (matriz opcional) e MPH não complexado no tablete mastigável está em geral na faixa de cerca de 6:1 (complexo de resina de troca iônica e MPH não revestido: MPH não complexado) a cerca de 1:6 (complexo de resina de troca iônica e MPH não revestido: MPH não complexado), ou cerca de 2:1 a cerca de 1:2. Em uma modalidade, a razão entre MPH do complexo de resina de troca iônica e MPH revestido de liberação estendida e MPH do componente de liberação imediata de MPH não revestido está na faixa de cerca de 18: 1 (MPH revestido: complexo de resina de troca iônica e MPH não revestido (matriz opcional)) a cerca de 5:3 (revestido: não revestido), ou cerca de 8:1 a cerca de 3:1.
[0078] Em um exemplo de um tablete mastigável da invenção, um tablete mastigável de metilfenidato de liberação estendida tem um perfil farmacocinético em que AUCo-« para metilfenidato tem uma média geométrica de cerca de 110 ng-hr/ml a cerca de 140 ng-hr/ml, uma média geométrica Cmax de cerca de 10 ng/ml a cerca de 15 ng/ml, Tmax de cerca de 4 horas a cerca de 5,25 horas e T1/2 de cerca de 5 horas a cerca de 7 horas após uma administração oral única de um tablete mastigável de liberação estendida em uma dose equivalente a 40 mg de MPH HCl racêmico em adultos.
[0079] Em outro exemplo, o tablete mastigável de metilfenidato tem um perfil farmacocinético em que AUCo-« para metilfenidato tem uma média geométrica de cerca de 113 ng-hr/ml sob condições de jejum e cerca de 138 ng-hr/ml sob condições de alimentação, uma média geométrica Cmax de cerca de 12 ng/ml a cerca de 13 ng/ml sob condições de jejum e alimentação, uma média aritmética Tmax de cerca de 4 a cerca de 4,5 horas sob condições de jejum e alimentação e uma média aritmética T1/2 de cerca de 5,2 horas sob condições de jejum e alimentação, após uma administração oral única de um tablete mastigável de liberação estendida em uma dose equivalente a 40 mg de MPH HCl racêmico em adultos. Por exemplo, o tablete mastigável de liberação estendida pode ter o perfil farmacocinético da Figura 1 após uma administração oral única em uma dose equivalente a 40 mg de MPH HCl racêmico em adultos.
[0080] Os tabletes mastigáveis de liberação estendida de MPH podem ser preparados com o uso de um ou mais de uma carga, um ou mais desintegrador, um ou mais aglutinante, um ou mais agente de tamponamento, um ou mais lubrificante, um ou mais deslizante, ou mesclas desses componentes. Adequadamente, os tabletes também incluem acentuadores de sabor e/ou sensação bucal, incluindo, por exemplo, um ou mais dentre um adoçante, um flavorizante, uma goma, ou mesclas desses componentes. Opcionalmente, o tablete pode também conter um revestimento não funcional.
[0081] Conforme usado no presente documento, um "revestimento não funcional" refere-se a um revestimento que contribui com funções de liberação modificada não detectáveis. O revestimento não funcional pode ser um polímero que pode servir como uma barreira de hidratação para preservar a integridade do tablete durante o armazenamento ou para facilitar a aplicação de uma camada de revestimento colorida. Adicional ou alternativamente, o revestimento não funcional pode fornecer uma camada de revestimento colorido ou aprimorar a "maciez" ou sensação bucal do tablete. Em uma modalidade, o revestimento não funcional pode aumentar a dureza do tablete um pouco sem afetar a capacidade de mastigação do mesmo.
[0082] Em todo o relatório descritivo, nos casos em que porcentagens ponderais de excipiente e dos três componentes ativos são fornecidas, as porcentagens ponderais excluem qualquer peso adicionado por um revestimento não funcional. As porcentagens ponderais desses revestimentos não funcionais, quando presentes, são fornecidas como peso adicionado, em uma quantidade de cerca de 1% a cerca de 20%, ou cerca de 2% a cerca de 10%, ou cerca de 3% a cerca de 5% em peso adicionado ao tablete mastigável finalizado.
[0083] Tipicamente, um tablete mastigável conterá uma carga ou uma mistura de cargas na faixa de cerca de 10% em p/p a cerca de 90% em p/p, cerca de 50% em p/p a cerca de 85% em p/p, ou cerca de 50% em p/p a cerca de 70% em p/p do peso total do tablete. As cargas adequadas podem incluir, por exemplo, Manitol, Lactose, Maltose, Frutose, Sacarose, Xilitol, Maltitol, Celulose Microcristalina, Fosfato de dicálcio, Goma guar, Goma xantana, Goma tragacanto, Amido pré-gelatinizado, Açúcar compressível, Carbonato de cálcio, Carbonato de magnésio, Sulfato de cálcio, Dextratos, Maltodextrina. Em uma modalidade, um tablete mastigável da invenção contém uma mescla de manitol, goma xantana, celulose microcristalina e goma guar em uma quantidade de cerca de 60% em p/p a cerca de 75% em p/p. Em uma modalidade, uma goma ou uma combinação de gomas é fornecida em uma quantidade de cerca de 0.25% em p/p a cerca de 5% em p/p, ou cerca de 0,25% a cerca de 1% em p/p. Em outra modalidade, celulose microcristalina é fornecida em uma quantidade de cerca de 5% em p/p a cerca de 25% em p/p, ou cerca de 10% em p/p a cerca de 15% em p/p com base no peso total do tablete antes de qualquer revestimento não funcional. Um produto contendo uma combinação de celulose microcristalina e goma guar está comercialmente disponível como Avicel ®, que contém uma razão de 80 partes em peso de celulose microcristalina para 20 partes em peso de goma guar. Essa mescla de celulose microcristalina (MCC) e goma guar pode estar presente em uma quantidade de cerca de 5% em p/p a cerca de 25% em p/p do peso total do tablete.
[0084] Um tablete mastigável conforme descrito no presente documento conterá também um desintegrante ou mescla de desintegradores na faixa de cerca de 1% em p/p a cerca de 15% em p/p, ou cerca de 5% em p/p a cerca de 10% em p/p, ou cerca de 7% em p/p a cerca de 8% em p/p com base no peso total do tablete. Os desintegradores adequados incluem, por exemplo, Crospovidona, Glicolato de amido de sódio, Croscarmelose sódica, Carboximetil celulose sódica, Carboximetilcelulose cálcica, Amido. Em uma modalidade, um tablete, conforme descrito no presente documento, contém crospovidona em uma faixa de cerca de 5% em p/p a cerca de 10% em p/p, ou cerca de 7,5% em p/p com base no peso do tablete antes de qualquer revestimento não funcional ser aplicado.
[0085] O aglutinante para o tablete mastigável pode estar ausente (isto é, 0%), ou opcionalmente, presente em uma quantidade de cerca de 1% em p/p a cerca de 15% em p/p do peso total do tablete. Os exemplos de aglutinantes adequados incluem polivinilpirrolidona (Povidona), Hidroxipropil metil celulose, Hidroxipropil celulose, Hidroxietil celulose, Hidroxietil celulose, Metil celulose, Álcool polivinílico, Amido, Acácia, Ácido algínico, Alginato de sódio.
[0086] Em uma modalidade, o tablete mastigável da invenção contém um adoçante em uma quantidade de cerca de 0,01% em p/p a cerca de 3% em p/p, ou cerca de 0,5% em p/p a cerca de 2% em p/p, ou cerca de 1% em p/p a cerca de 2% em p/p ou cerca de 1,5% em p/p, com base no peso total do tablete, excluindo qualquer revestimento não funcional adicional. Os adoçantes adequados podem incluir, por exemplo, Aspartame, Sacarina, Sacarina sódica, Sucralose, Ciclamato de sódio, Xilitol, Acesulfame Potássico e mesclas dos mesmos. Opcionalmente, adicionalmente a funcionar como um adoçante, um excipiente pode funcionar como uma carga. Os exemplos de adoçantes/cargas adequados, incluindo, por exemplo, frutose, sacarose, xilitol, maltitol. Opcionalmente, quando realiza ambas as funções, o excipiente pode estar presente em uma quantidade em excesso de cerca de 10% em p/p do tablete. Em tal caso, adoçante adicional pode ser omitido (por exemplo, presente em 0% de adoçante adicionado). Alternativamente, um segundo adoçante ou uma combinação de adoçantes que diferente da carga é adicionado na quantidade fornecida nesse parágrafo a fim de acentuar ainda mais o sabor.
[0087] Adequadamente, o tablete é dotado de um agente de tamponamento em uma quantidade de cerca de 0.1% em p/p a cerca de 5% em p/p, ou cerca de 0,5% em p/p a cerca de 1,5% em p/p com base no peso total do tablete. Os exemplos de agente de tamponamento adequados incluem, por exemplo, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido láctico e sais aceitáveis dos mesmos e misturas dos mesmos. Em uma modalidade, o agente de tamponamento ajusta o pH do tablete (se suspenso em água) até uma faixa de cerca de 3,5 a cerca de 5, ou cerca de 4 a cerca de 4,5. Em uma modalidade, o agente de tamponamento é ácido cítrico, que também fornece propriedades de sabor desejáveis.
[0088] Quando um agente flavorizante adicional é adicionado, o(s) agente(s) flavorizante(s) pode(m) ser adicionado em uma quantidade de cerca de 0,05% em p/p a cerca de 3% em p/p, ou cerca de 0,1% a cerca de 1% em p/p ou cerca de 0,5% em p/p, com base no peso total do tablete (excluindo qualquer revestimento não funcional opcional). Os agentes flavorizantes adequados podem incluir agentes flavorizantes tanto naturais como artificiais, tal como estão em geral disponíveis através de diversos fabricantes sob medida pelo mundo, tal como Fona [Illinois, EUA], Givaudan (Vernier, Suíça), Ungerer & Company (Lincoln Park, N.J., EUA) e International Flavors & Fragrances (Nova York, N.Y., EUA) para citar alguns. Aqueles versados na técnica perceberão que há diversas fontes comerciais disponíveis, incluindo misturadores personalizados. Os flavorizantes podem ser mesclados antes da adição à composição farmacêutica ou adicionados separadamente. Ainda outros agentes flavorizantes, tais como cereja, morango, baunilha, uva, banana e outros sabores ou misturas dos mesmos, podem ser selecionados.
[0089] Opcionalmente, um colorante pode ser fornecido ao tablete para fornecer um atrativo visual uma identidade visual desejada. Tais colorantes podem ser adicionado na faixa de cerca de 0,001 a cerca de 1% em p/p, ou cerca de 0,01% em p/p a cerca de 0,08% em p/p ou cerca de 0,05% em p/p, com base no peso total do tablete (excluindo qualquer revestimento não funcional). Tais colorantes estão disponíveis a partir de uma variedade de fontes, incluindo, por exemplo, Colorcon, Noveon e Spectra.
[0090] A fim de facilitar a produção do tablete mastigável, excipiente, tais como lubrificantes e deslizantes, podem ser utilizados. Um lubrificante pode ser utilizado em uma quantidade de cerca de 0,1% em p/p a cerca de 5% em p/p, cerca de 0,2% em p/p a cerca de 4,5% em p/p, ou cerca de 1,5% em p/p a cerca de 3% em p/p do peso total do tablete. Os exemplos de lubrificantes podem incluir, por exemplo, Talco, Estearato de magnésio, estearil fumarato de sódio, Ácido esteárico, Estearato de zinco, Estearato de cálcio, Trissilicato de magnésio, Polietilenoglicol e mesclas dos mesmos. Em uma modalidade, talco e estearato de magnésio são usados na preparação do tablete. O tablete resultante pode conter cerca de 0,1% em p/p a cerca de 3% em p/p de talco e cerca de 0,5% em p/p a cerca de 0,5% em p/p de estearato de magnésio. Um deslizante pode ser utilizado em uma quantidade de cerca de 0,01% em p/p a cerca de 0,5% em p/p, cerca de 0,1% em p/p a cerca de 0,3% em p/p com base no peso total do tablete. Os exemplos de deslizantes adequados incluem, por exemplo, dióxido de silício e fosfato de cálcio tribásico. Em uma modalidade, o deslizante é dióxido de silício que é usado em uma quantidade de cerca de 0,001% em p/p a cerca de 0,1% em p/p ou cerca de 0,05% em p/p.
[0091] Opcionalmente, outros excipientes podem ser selecionados dentre carreadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis convencionais e técnicas bem estabelecidas. Sem limitação, tais carreadores ou excipientes convencionais incluem diluentes, aglutinantes e adesivos (isto é, derivados de celulose e derivados acrílicos), lubrificantes (isto é, estearato de magnésio ou cálcio, ou óleos vegetais, polietilenoglicóis, talco, lauril sulfato de sódio, monoestearato de polióxi etileno), espessantes, solubilizantes, umectantes, desintegradores, colorantes, flavorizantes, agentes de estabilização, adoçantes e materiais variados, tais como tampões e adsorventes, a fim de preparar uma composição farmacêutica particular. Os agentes de estabilização podem incluir conservantes e antioxidantes, entre outros componentes que serão facilmente percebidos por um versado na técnica.
[0092] A tabela a seguir fornece formulações exemplificativas de tabletes mastigáveis de liberação estendida de MPH de acordo com a invenção, com base no peso total do tablete.
Figure img0001
[0093] Adequadamente, um tablete mastigável da invenção é preparado como uma dispersão sólida uniforme única. Um processo de fabricação típico para produzir um tablete mastigável em geral envolve a mescla dos ingredientes desejados para formar uma distribuição uniforme do complexo de resina de troca iônica e MPH revestido, o complexo de troca iônica e MPH não revestido, o MPH não complexado e os excipientes. Se desejado, uma mescla dos três componentes de MPH podem ser formados antes da mescla no excipiente. A mescla é então comprimida em uma camada única com o uso dos métodos padrão e prensas de tablete, tal como bem conhecido por aqueles versados na técnica (por exemplo, Kilian, Fette, Kirsch, Elizabeth, Sejong, Kikisui, SMI, Colton, Stok e Manesty, entre outros.)
[0094] Os exemplos de trabalho abaixo descrevem um tablete mastigável da invenção em um formato de cápsula, opcionalmente com um único corte (uma sulcagem única na linha média que facilita a divisão do tablete em metades). No entanto, outros formados podem ser facilmente selecionados, incluindo, por exemplo, um formato redondo padrão, um formato com face plana, oval, bala, quadrado, triângulo, diamante, pentágono, octógono, entre outros. Opcionalmente, um ou mais desses formatos de tablete podem ser dotados de um corte em quatro, isto é, dois sulcos perpendiculares, o que facilita a divisão do tablete em quatro partes.
[0095] Opcionalmente, o tablete pode ter um ou mais vedantes ou revestimentos superiores que não funcionam para modificar ou estender a liberação, mas que fornecem barreira de hidratação, de um revestimento colorido ou outro atrativo visual. Por exemplo, tal revestimento pode fornecer um "brilho" ao tablete, acentuar a palatabilidade, servir como uma cor de identificação para o tablete ou outros propósitos. Tais revestimentos estão disponíveis comercialmente, por exemplo, junta à Colorcon ou outros fornecedores. Tipicamente, tal revestimento é composto por hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) ou polivinilálcool e está presente em uma quantidade de cerca de 1% em p/p a cerca de 20% em p/p, ou cerca de 2% em p/p a cerca de 10% em p/p do peso total do tablete.
[0096] Os tabletes finalizados podem ser armazenados em vidro ou garrafas polietileno de alta densidade (HDPE) com ou sem uma garrafa vedada por indução térmica (HIS). A garrafa pode também conter um dessecante. Alternativamente, os tabletes podem ser encapsulados em embalagens blister com o uso de métodos padrão bem conhecidos por aqueles versados na técnica.
[0097] Um tablete mastigável de liberação estendida de MPH da invenção pode ser administrado oralmente a um paciente que tem um distúrbio tratável por MPH. Esses incluem distúrbios para os quais a aprovação reguladora foi concedida nos EUA ou outra jurisdição em que o fármaco está sendo administrado e que exige aprovação reguladora. Por exemplo, MPH é atualmente aprovado para tratamento de Distúrbio de Déficit de Atenção com Hiperatividade (ADHD), síndrome da taquicardia ortostática postural e narcolepsia. O MPH foi também descrito em aplicações de paciente e na literatura como sendo útil para o tratamento de tais distúrbios, incluindo, porém, sem limitação, distúrbios comportamentais, casos de resistência a tratamento de letargia, depressão, lesão neural, obesidade e raramente outros distúrbios psiquiátricos, tal como distúrbio obsessivo- compulsivo, Distúrbio do Déficit de Atenção, dislexias específicas, disfunção cerebral, declínio cognitivo em AIDS e afecções relacionadas à AIDS, insónia em idosos, pacientes com Alzheimer e vítimas de derrame em recuperação.
[0098] Portanto, a invenção fornece um método para tratar um ou mais dos distúrbios acima por um período de pelo menos doze horas por administração de um tablete mastigável de liberação estendida de MPH contendo uma mescla de uma matriz de complexo de resina de troca iônica e metilfenidato revestido por barreira, um primeiro componente de liberação imediata de MPH (por exemplo, um complexo de resina de troca iônica e MPH não revestido) e um segundo componente de liberação imediata de MPH (MPH não complexado).
[0099] Uma composição da invenção é formulada para entregar MPH, de modo mais desejável, em dosagens na faixa de cerca de 1 mg até cerca de 100 mg por dia, preferencialmente de cerca de 10 a cerca de 75 mg por dia, ou em doses de cerca de 25 ou 60 mg [com base na equivalência ao metilfenidato HCl racêmico] embora variações ocorram necessariamente dependendo do peso e da afecção do indivíduo que é tratado e a via particular de administração escolhida. As dosagens reais de dexmetilfenidato podem ser metade das quantidades de metilfenidato racêmico. Variações podem, no entanto, ocorrer dependendo do peso e da afecção das pessoas que são tratadas e suas respostas individuais ao dito medicamento.
[00100] Conforme descrito no presente documento, os tabletes mastigáveis de liberação estendida de MPH da invenção podem ser dosados oralmente duas vezes ao dia em intervalos de 12 horas. No entanto, dependendo do paciente, doses menores podem ser entregues em intervalos durante o dia. Outros pacientes podem tomar uma única dose pela manhã e abster-se da dosagem à noite.
[00101] Um teste de dissolução in vitro determina se os tabletes mastigáveis desintegram dentro de um período de tempo quando colocados em um meio de dissolução sob condições experimentais prescritas. A desintegração é definida como o estado em que nenhum resíduo do tablete, exceto fragmentos de revestimento não dissolvido, permanece na tela do aparelho de teste ou, caso outro resíduo permaneça, o mesmo consiste em uma massa mole que não tem núcleo não umidificado palpavelmente firme.
[00102] Métodos adequados para testagem in vitro de dissolução de tablete mastigável foram descritos, por exemplo, pela Farmacopeia Internacional da Organização Mundial de Saúde (OMS), (http://www.who.int/medicines/publications/pharmacopoeia/). Um exemplo de um aparelho de desintegração adequado é descrito conforme segue. O aparelho consiste em uma montagem de suporte e cerca circular, um vaso adequado para o fluido de imersão (tal como um béquer de um litro), uma disposição termostática para manter o fluido na temperatura exigida (normalmente 37 ± 2 °C) e um dispositivo para elevar e abaixar o suporte e cesta no fluido de imersão em uma frequência constante de 28 a 32 ciclos/min através de uma distância de 50 a 60 mm. A montagem de suporte e cesta consiste em seus tubos de vidro cilíndricos com extremidade aberta e um suporte para manter os mesmos em uma posição vertical. Os tubos têm 75 a 80 mm de comprimento e têm um diâmetro interno de cerca de 21,5 mm e uma parede com cerca de 2 mm de espessura. Os tubos são mantidos verticalmente por duas placas sobrepostas, de formato circular e feitas de material plástico transparente, cada uma com cerca de 90 mm de diâmetro e 6 mm de espessura, perfuradas por seus furos de um diâmetro que permite que os tubos sejam inseridos. Os furos são equidistantes a partir do centro da placa e igualmente espaçados entre si. Um pedaço de gaze tecida, feita de fio de aço inoxidável com cerca de 0,635 mm de diâmetro com uma abertura de malha de 2,0 mm, é fixada à parte de baixo da placa inferior. A placa plástica superior é coberta com uma placa de aço inoxidável, com cerca de 1 mm de espessura, de um diâmetro similar àquele das placas plásticas. A placa de aço é perfurada por seis furos com cerca de 22 mm de diâmetro, posicionadas para coincidir com aquelas da placa plástica superior. A mesma é colocada sobre os tubos e consolida a estrutura inteira. As placas são mantidas rigidamente 75 a 80 mm afastadas por hastes verticais de aço inoxidável na periferia. Uma haste de metal é fixada no centro da placa superior. Isso possibilita que a montagem seja presa a um dispositivo mecânico adequado de modo que o mesmo possa ser abaixado e elevado. O volume do fluido no vaso de imersão deve ser tal que, no ponto mais alto do curso para cima, a malha de fio que forma o fundo da cesta permaneça pelo menos 25 mm abaixo da superfície do fluido. No ponto mais baixo do curso para baixo, a mesma deve descender até não menos que 25 mm do fundo do vaso. O tempo exigido para o curso para cima deve ser igual ao tempo exigido para o curso pra baixo e a mudança na direção de curso deve ser uma transição suave em vez de uma reversão abrupta de movimento. Onde um disco é descrito na monografia, a configuração e dimensões a seguir devem ser aplicadas: um disco cilíndrico com 20,7 ± 0,15 mm de diâmetro e 9,5 ± 0,15 mm de espessura, feito de plástico transparente com uma densidade relativa de 1,18 a 1,20. Cada disco é perfurado por cinco furos com 2 mm de diâmetro, um no cento e os outros quatro espaçados igualmente em um círculo de raio de 6 mm a partir do centro do disc. Na superfície lateral do disco, quatro ranhuras espaçadas igualmente são cortadas de modo que na superfície superior do disco as mesmas tenham 9,5 mm de largura e 2,55 mm de profundidade e, na superfície inferior, 1,6 mm quadrado. Diferentes projetos de montagem de suporte de cesta podem ser usados, contanto que as especificações para os tubos de vidro e a gaze de fio de aço inoxidável sejam mantidas. A dissolução in vitro do tablete mastigável de metilfenidato da invenção pode ser avaliada através de uma variedade de métodos, incluindo, por exemplo, testes de dissolução aceitos pela Administração de Alimentos e Medicamentos (FDA), incluindo o Método de Cesta (I) aprovado para uso com um tablete mastigável de metilfenidato, http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/dissolution/dsp_SearchRes ults_Dissolutions.cfm, foi descrito. O teste de dissolução aprovado pela FDA atual para um tablete mastigável de metilfenidato da técnica anterior utiliza água e uma velocidade de pá de 100 rpm, a 900 ml, com testagem em 15, 30, 45 e 60 minutos. Outros tabletes de metilfenidato têm testes de dissolução diferentes e meios diferentes. No entanto, como o complexo de troca iônica e metilfenidato revestido por barreira descrito no presente documento não é facilmente solúvel em água, os testes descritos anteriormente não são meios de dissolução adequados para testar a dissolução dos presentes tabletes nesses intervalos de tempo. Dessa forma, um meio de dissolução de tampão de fosfato é utilizado nos exemplos de trabalho abaixo para avaliar a dissolução in vitro dos tabletes mastigáveis de liberação estendida de MPH descritos no presente documento da invenção em vez de água.
[00103] Adequadamente, o tablete de liberação estendida de MPH da invenção pode ser sulcado sem afetar o perfil de liberação estendida. Portanto, a dose oral é titulada facilmente, isto é, dividida na metade, a fim de entregar de modo fácil e preciso a dose do tablete finalizado.
EXEMPLOS
[00104] Os exemplos a seguir são ilustrativos apenas e não pretender ser uma limitação na presente invenção.
[00105] EXEMPLO 1. TABLETES MASTIGÁVEIS (CT) DE LIBERAÇÃO ESTENDIDA (ER) DE METILFENIDATO (MPH) PREPARADOS COM O USO DE UMA MESCLA DE POLÍMERO EUDRAGIT® RS 30D E EUDRAGIT® RL 30D COMO REVESTIMENTO DE BARREIRA PARA COMPONENTE DE LIBERAÇÃO PROLONGADA
[00106] No exemplo abaixo, o produto finalizado, MPH ERCT - 20 mg, contém 70% da dose como Matriz de Poliestirex de MPH Revestido (Eudragit® RS 30D e Eudragit® RL 30D), 15% de dose como Poliestirex de MPH e Não revestido 15% da dose como MPH HCl. A. POLIESTIREX DE METILFENIDATO REVESTIDO
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*Removido durante o processamento ** 30% em p/p de dispersão aquosa
1. POLIESTIREX DE METILFENIDATO NÃO REVESTIDO
[00107] O complexo de resina de troca iônica e MPH (poliestirex de MPH) foi preparado por, primeiramente, adição de 80 l de água purificada em um vaso PEF 450 e dissolução de metilfenidato HCl por mistura contínua. A resina de troca iônica de poliestireno sulfonato de sódio [Amberlite® IRP69, Rohm &Haas] foi dispersa com mistura contínua e a mistura continuou por 60 minutos. A água foi removida por processo de filtração seguido por lavagem duas vezes com o uso de água purificada (40 l). O complexo de resina úmido foi então seco até o teor de hidratação estar entre 3 a 7%. O complexo de resina de troca iônica e MPH seco foi passado através de uma tela de a 40 mesh com o uso do dispositivo CO-MIL®. Esse foi o Poliestirex de MPH não revestido.
[00108] Em um recipiente separado, Povidona (polivinilpirrolidona) foi dissolvido em 2.629 gramas de Água purificada (solução de Povidona). O Poliestirex de MPH não revestido preparado conforme descrito anteriormente nesse exemplo foi tratado com solução de Povidona com mistura contínua para formar uma massa uniforme de poliestirex de MPH não revestido em uma matriz com a povidona. A matriz de poliestirex de MPH não revestido foi seca até o teor de hidratação estar entre 15 a 25%. A matriz de poliestirex de MPH semisseca foi então moída com o uso do moinho de marca CO-MIL® ajustado com tela de 40 mesh. A matriz de poliestirex de MPH moída foi adicionalmente seca até o teor de hidratação estar entre 3 a 7%. A matriz de poliestirex de MPH seca foi passada através de um COMIL® ajustado com tela de 40 mesh. Essa foi a Matriz de Poliestirex de MPH Pré-revestida.
[00109] A Matriz de Poliestirex de MPH Revestida foi preparada conforme segue. A solução de revestimento foi preparada por mistura de Água purificada e Citrato de trietila em um recipiente e em seguida talco foi disperso com o uso de um misturador de alto cisalhamento por 10 minutos (dispersão de Talco). Em um recipiente separado, Eudragit® RS 30D e Eudragit® RL 30D foram adicionados e misturados com a dispersão de talco por 45 minutos. O processo de revestimento foi realizado em um processador de leito fluido equipado com coluna de Wurster por aplicação de solução de revestimento à Matriz de Poliestirex de MPH Pré-revestido que resultou em 30% de ganho de peso. A Matriz de Poliestirex de MPH Revestido foi novamente passada através da Peneira com tela de n° 40 mesh. B. TABLETES MASTIGÁVEIS ER DE METILFENIDATO:
Figure img0003
[00110] Manitol e Celulose microcristalina e Goma guar foram peneirados através de uma tela de 20 mesh e carregados no misturador cúbico. A Matriz de poliestirex de MPH revestido preparada como na seção anterior, Poliestirex de MPH não revestido, MPH HCl, Goma xantana, Crospovidona, Aspartame, Ácido cítrico, Sabor, Talco, Dióxido de silício foram peneirados através da tela de 40 mesh e carregados no misturador cúbico e misturados por 10 minutos. O estearato de magnésio foi peneirado através da tela de 40 mesh e carregado no misturador e misturado por 5 minutos adicionais. A mescla em pó foi comprimida em uma prensa de tablete giratória de 10 estações com o uso de ferramenta em formato de cápsula de 0,2625 X 0,5720. O peso final do tablete comprimido foi 400 mg.
EXEMPLO 2. TABLETES MASTIGÁVEIS ER DE METILFENIDATO PREPARADOS COM O USO DE UM REVESTIMENTO DE BARREIRA DE PLASTIFICANTE DE POLIVINILACETATO CURADO PARA COMPONENTE DE LIBERAÇÃO PROLONGADA
[00111] No exemplo abaixo, o produto finalizado, MPH ERCT - 40 mg, contém 70% da dose como Matriz de Poliestirex de MPH Revestido (Kollicoat SR 30D), 15% de dose como Poliestirex de MPH e Não revestido 15% da dose como MPH HCl. A. POLIESTIREX DE METILFENIDATO REVESTIDO
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Figure img0005
*Removido durante o processamento ** 30% em p/p de dispersão aquosa
[00112] O complexo de resina de troca iônica e MPH (poliestirex de MPH) foi preparado por, primeiramente, adição de 400 l de Água purificada em um vaso de múltiplos propósitos de grande escala e MPH HCl foi dissolvido por mistura contínua. A resina de troca iônica de poliestireno sulfonato de sódio foi dispersa com mistura contínua e a mistura continuou por 60 minutos. A água foi removida por processo de filtração seguido por lavagem duas vezes com o uso de água purificada. O poliestirex de MPH úmido foi então seco até o teor de hidratação estar entre 3 a 7%. O poliestirex de MPH seco foi passado através de uma tela de 40 mesh com o uso de CO-MIL®. Esse foi o Poliestirex de MPH não revestido.
[00113] Em um recipiente separado, Povidona foi dissolvida em 12.372 gramas de Água purificada (solução de Povidona). O Poliestirex de MPH não revestido foi tratado com solução de Povidona com mistura contínua para formar uma massa uniforme para fornecer um poliestirex de MPH não revestido em uma matriz com a povidona. A massa úmida foi seca até o teor de hidratação estar entre 15 a 25%. A matriz (povidona) de poliestirex de MPH semisseca foi então moída com o uso de CO-MIL® ajustado com tela de 40 mesh. O material moído foi adicionalmente seco até o teor de hidratação estar entre 3 a 7%. A matriz (povidona) de poliestirex de MPH não revestido seca foi passada através de um CO-MIL® ajustado com tela de 40 mesh. Essa foi a Matriz (povidona) de Poliestirex de MPH Pré-revestido.
[00114] A Matriz de Poliestirex de MPH Revestida foi preparada conforme segue. A solução de revestimento foi preparada por mistura de Triacetina, Água purificada e dispersão de Acetato de polivinila em um recipiente separado. O processo de revestimento foi realizado em um processador de leito fluido equipado com coluna de Wurster por aplicação de solução de revestimento à Matriz de Poliestirex de MPH Pré-revestido que resultou em 30% de ganho de peso. A matriz de poliestirex de MPH revestido foi colocada no forno de ar quente a 60 °C por 5 horas. A Matriz de Poliestirex de MPH Revestido foi novamente passada através da Peneira com tela de n° 40 mesh. Essa foi a Matriz de Poliestirex de MPH revestido e curado. B. TABLETES MASTIGÁVEIS ER DE METILFENIDATO:
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Figure img0007
[00115] Manitol e Celulose microcristalina e Goma guar foram peneirados através de uma tela de 20 mesh e carregados no misturador "V". A Matriz de poliestirex de MPH revestido e curado, Poliestirex de MPH não revestido, MPH HCl, Goma xantana, Crospovidona, Aspartame, Ácido cítrico, Sabor, Talco, Dióxido de silício foram peneirados através da tela de 40 mesh, o Colorante foi peneirado através de 60 mesh e carregados no misturador "V" e misturados por 10 minutos. O estearato de magnésio foi peneirado através da tela de 40 mesh e carregado no misturador e misturado por 5 minutos adicionais. A mescla em pó resultante foi comprimida em uma prensa de tablete giratória de 36 estações com o uso de ferramenta em formato de cápsula de 0,3310 X 0,7210 para produzir um tablete mastigável de liberação estendida (ER) de MPH comprimido em formato de cápsula. O peso final do tablete comprimido foi 800 mg. C. REVESTIMENTO NÃO FUNCIONAL DE TABLETE MASTIGÁVEL ER DE MPH
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[00116] Em um recipiente separado, polímero Opadry® foi disperse em 36.180 gramas de água purificada e misturado por 45 minutos. O processo de revestimento foi realizado em um tanque de revestimento perfurado por aplicação de solução de revestimento nos tabletes mastigáveis ER de MPH comprimidos que resultou em 3% de ganho de peso.
EXEMPLO 3. TABLETES MASTIGÁVEIS ER DE METILFENIDATO PREPARADOS COM O USO DE UM REVESTIMENTO DE BARREIRA DE PLASTIFICANTE DE POLIVINILACETATO CURADO PARA COMPONENTE DE LIBERAÇÃO PROLONGADA
[00117] No exemplo abaixo, o produto finalizado, MPH ERCT - 40 mg, contém 80% da dose como Poliestirex de MPH Revestido (Kollicoat® SR 30D), 10% de dose como Poliestirex de MPH e Não revestido 10% da dose como MPH HCl. A. POLIESTIREX DE METILFENIDATO REVESTIDO
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Figure img0010
*Removido durante o processamento ** 30% em p/p de dispersão aquosa
[00118] O complexo de resina de troca iônica e MPH (poliestirex de MPH) foi preparado por, primeiramente, adição de 400 l de Água purificada no vaso e dissolução de metilfenidato HCl por mistura contínua. A resina de troca iônica de poliestireno sulfonato de sódio foi dispersa com mistura contínua e a mistura continuou por 60 minutos. A água foi removida por processo de filtração seguido por lavagem duas vezes com o uso de água purificada. O poliestirex de MPH úmido foi então seco até o teor de hidratação estar entre 3 a 7%. O poliestirex de MPH seco foi passado através de uma tela de 40 mesh com o uso do moinho de marca CO-MIL®. Esse foi o Poliestirex de MPH não revestido.
[00119] Em um recipiente separado, Povidona foi dissolvida em 10.940 gramas de Água purificada (solução de Povidona). O complexo de Poliestirex de MPH não revestido foi tratado com solução de Povidona com mistura contínua para formar uma massa uniforme que resultou na formação de uma matriz entre o poliestirex de MPH não revestido e a povidona. A massa úmida contendo a matriz de poliestirex de MPH não revestido foi seca até o teor de hidratação estar entre 15 a 25%. A matriz de poliestirex de MPH não revestido semisseca foi então moída com o uso do moinho de marca CO-MIL® ajustado com tela de 40 mesh. A matriz de poliestirex de MPH não revestido moída foi adicionalmente seca até o teor de hidratação estar entre 3 a 7%. O material seco foi passado através de um CO-MIL® ajustado com tela de 40 mesh. Essa foi a Matriz de Poliestirex de MPH Pré-revestida.
[00120] A Matriz de Poliestirex de MPH Revestida foi preparada conforme segue. A solução de revestimento foi preparada por mistura de Triacetina, Água purificada e dispersão de Acetato de polivinila em um recipiente separado. O processo de revestimento foi realizado em um processador de leito fluido equipado com coluna de Wurster por aplicação de solução de revestimento à Matriz de Poliestirex de MPH Pré-revestido que resultou em 30% de ganho de peso. A matriz de poliestirex de MPH revestido foi colocada no forno de ar quente a 60 °C por 5 horas. A matriz de poliestirex de MPH revestido e curado foi novamente passada através de uma tela de número 40 mesh. Essa foi a matriz de poliestirex de MPH revestido e curado usada para preparar o tablete mastigável. B. TABLETES MASTIGÁVEIS ER DE METILFENIDATO:
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[00121] Manitol e Celulose microcristalina e Goma guar foram peneirados através de uma tela de 20 mesh e carregados no misturador "V". Poliestirex de Metilfenitado revestido, Poliestirex de Metilfenidato não revestido, Cloridrato de Metilfenidato, Goma xantana, Crospovidona, Aspartame, Ácido cítrico, Sabor, Talco, Dióxido de silício foram peneirados através da tela de 40 mesh, o Colorante foi peneirado através de 60 mesh, e carregados no misturador "V" e misturados por 10 minutos. O estearato de magnésio foi peneirado através da tela de 40 mesh e carregado no misturador e misturado por 5 minutos adicionais. A mescla em pó foi comprimida em uma prensa de tablete giratória de 36 estações com o uso de ferramenta em formato de cápsula de 0,3310 X 0,7210. O peso final do tablete comprimido foi 800 mg. C. REVESTIMENTO NÃO FUNCIONAL DE ERCT DE MPH
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[00122] Em um recipiente separado, o revestimento não funcional de polivinilálcool Opadry® foi disperso em 90 gramas de água purificada e misturado por 45 minutos. O processo de revestimento foi realizado em um tanque de revestimento perfurado por aplicação de solução de revestimento nos tabletes mastigáveis ER de MPH comprimidos que resultou em 3% de ganho de peso.
[00123] Espera-se que o tablete mastigável sulcado, quando dividido, mostre o perfil de liberação estendido conforme é característico do tablete intacto in vitro. O exemplo a seguir mostra os perfis de dissolução in vitro de tablete dividido versus inteiro dos tabletes mastigáveis ER de metilfenidato de 20 mg e 30 mg.
EXEMPLO 4 - TABLETE MASTIGÁVEL DE METILFENIDATO DE LIBERAÇÃO ESTENDIDA A. DISSOLUÇÃO DE TABLETE DIVIDIDO
[00124] Os tabletes usados nesse estudo são os mesmos ingredientes conforme descrito no Exemplo 2 para um tablete de 40 mg, com a exceção do revestimento cosmético não funcional. A fim de preparar o tablete de 20 mg usado nesse estudo, os mesmos três componentes de MPH e os mesmos excipientes conforme identificados no Exemplo 2 foram combinados em % das porcentagens ponderais de cada ingrediente definido no Exemplo 2. A fim de preparar o tablete de 30 mg usado nesse estudo, os mesmos três componentes de MPH e os mesmos excipientes conforme identificados no Exemplo 2 foram combinados em % das porcentagens ponderais de cada ingrediente identificado no Exemplo 2.
[00125] A avaliação de dissolução in vitro a seguir foi realizada com o uso de testagem USP convencional nos tabletes inteiros (não sulcados) ou divididos colocados em 900 ml de tampão de fosfato de potássio (KH2PO4) a 0,4 M a 37 ± 0,5 °C com uma velocidade de pá USP de 75 rpm. Essa avaliação foi projetada para mostra a taxa de dissolução in vitro durante um período de doze horas.
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Figure img0015
B. ESTUDO COMPARATIVO DE DISSOLUÇÃO
[00126] Em outro estudo de dissolução, o tablete mastigável ER de metilfenidato de 40 mg, preparado conforme descrito no Exemplo 2, foi comparado aos tabletes mastigáveis ER de MPH com o componente de liberação prolongada e apenas um dos dois componentes de liberação imediata. Portanto, o tablete de 40 mg foi preparado com os mesmos excipientes no Exemplo 2, mas tendo uma combinação da matriz de poliestirex de MPH revestido e apenas o componente de liberação imediata de MPH de liberação mais rápida (MPH HCl racêmico). O MPH HCl está presente em dobro da quantidade ponderal descrita no Exemplo 2 e o poliestirex de MPH não revestido de liberação mais lenta está ausente. Esse é o tablete revestido/MPH HCl a 70/30 mostrado na tabela abaixo. O segundo tablete de 40 mg comparativo contém os mesmos excipientes que no Exemplo 2, mas, em contraste ao Exemplo 2, os componentes ativos são uma combinação da matriz de poliestirex de MPH revestido e o dobro da quantidade ponderal do componente de liberação imediata de MPH de liberação mais lenta (poliestirex de MPH não revestido); nenhum MPH HCl está incluído nessa formulação. Esse é o tablete revestido/não revestido a 70/30 mostrado na tabela abaixo.
[00127] Cada um dos três componentes ativos está preparado conforme descrito no Exemplo 2. Cada um dos tabletes é preparado conforme descrito no Exemplo 2, com a exceção dos pesos dos componentes de liberação imediata que mostram os tabletes comparativos com dois componentes.
[00128] A fim de acentuar a capacidade de observar o início da liberação dentro de 60 minutos, outro estudo para monitorar a primeira hora de dissolução a cada 10 minutos foi usado além daquele descrito no Exemplo 4A para a dissolução de tablete dividido. Com a exceção da resistência do tampão, a avaliação de dissolução in vitro foi realizada conforme descrito na Parte A acima se colocando os tabletes em 900 ml do tampão a 37 ± 0,5 °C e com o uso de uma velocidade de pá USP de 75 rpm.
Figure img0016
[00129] Os perfis de dissolução iniciais mostram a ordem de taxa de liberação como: revestido/MPH HCl > revestido/não revestido/MPH HCl > revestido/não revestido. A inclusão de MPH HCl para substituir uma porção de não revestido mostrou aumento na taxa de liberação inicial.
C. ESTUDO DE DISSOLUÇÃO EM PRESSÃO DE COMPRESSÃO
[00130] Os tabletes mastigáveis quando comprimidos sob pressão de 8 a 23 kp não mostram diferença no perfil de liberação dos tabletes mastigáveis ER de metilfenidato. O estudo de dissolução foi realizado conforme descrito no Exemplo 4A. Um exemplo da taxa de liberação da fórmula de 40 mg do Exemplo 2 é listado na tabela a seguir. Essas durezas testadas não são limitações me relação ao tablete mastigável, mas apenas ilustrativas.
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EXEMPLO 5 - FARMACOCINÉTICA DE DOSE ÚNICA DE UM TABLETE MASTIGÁVEL DE METILFENIDATO DE LIBERAÇÃO ESTENDIDA
[00131] Um estudo farmacocinético cruzado de três vias foi realizado com o uso de (1) tabletes mastigáveis ER de MPH preparados de acordo com o Exemplo 2 deste relatório descritivo (Teste) dosados em 40 mg em 0 hora sob condição de jejum, (2) tabletes mastigáveis ER de MPH preparados de acordo com o Exemplo 2 deste relatório descritivo (Teste) dosados em 40 mg sob condição de alimentação e (3) tabletes mastigáveis IR (referência) [tablete mastigável de 10 mg, Metilin®; Shionogi Inc] dosados em 20 mg em 0 e 6 horas sob condição de jejum.
Figure img0018
[00132] O objetivo é determinar a biodisponibilidade relativa de tabletes mastigáveis ER de MPH do produto da invenção versus a reverência e também avaliar o efeito do alimento sobre os tabletes mastigáveis da invenção.
[00133] Esse é um estudo cruzado de 3 tratamentos, 3 sequências, 3 períodos, randomizado, de dose múltipla e única, aberto, projetado para avaliar a biodisponibilidade relativa de duas formulações de tabletes mastigáveis de liberação estendida de metilfenidato HCl, administrado a indivíduos do sexo feminino e masculino saudáveis sob condições de jejum e alimentação. Os indivíduos foram designados aleatoriamente para uma das três sequências de dosagem ABC, BCA e CAB. As concentrações de metilfenidato (racêmico) total foram medidas a partir das amostras coletadas durante um intervalo de 24 horas após a dosagem em cada período. Trinta e três (33) indivíduos foram dosados no Período 1. Todos os 33 indivíduos estão incluídos no conjunto de dados de segurança. Trinta e dois (32) indivíduos foram dosados no Período 2. Trinta (30) indivíduos foram dosados no Período 3. Trinta e um (31) indivíduos estão incluídos na análise farmacocinética e nas análises estatísticas. Os indivíduos 10 (ABC) e 18 (CAB) concluíram apenas o Período 1 do estudo. Esses indivíduos não foram incluídos no conjunto de dados farmacocinéticos. Os indivíduos 29 (ABC) e 33 (ABC) concluíram os Períodos 1 e 2, recebendo os Tratamentos A e B. Ambos os indivíduos estão incluídos no conjunto de dados farmacocinéticos.
FARMACOCINÉTICA:
[00134] Os parâmetros farmacocinéticos a seguir foram estimados com o uso de uma abordagem não compartimental: Cmax, AUCt, AUCinf, AUC0-0,5, AUC0-2, AUC0-3, AUC0-4, Tmax, Kel e Thalf.
SEGURANÇA:
[00135] Uma avaliação de segurança foi baseada primariamente na frequência e severidade de AEs. Não houve avaliação formal de segurança e tolerabilidade.
MÉTODOS ESTATÍSTICOS:
[00136] As estatísticas descritivas são estimadas para os parâmetros farmacocinéticos em cada tratamento.
[00137] A análise de variância (ANOVA) foi realizada em Cmax, AUCt, AUCinf, AUC0-0,5, AUC0-2, AUC0-3, AUC0-4 transformados por log e em parâmetros Tmax, Kel e Thalf não transformados. A significância da sequência, período, tratamento e efeitos do indivíduo dentro da sequência foram testados.
[00138] Com o uso do mesmo modelo estatístico, os mínimos quadrados, as diferenças entre os mínimos quadrados dos tratamentos e os erros padrão correspondentes dessas diferenças foram estimados para os parâmetros Cmax, AUCt, AUCinf, AUC0-0,5, AUC0-2, AUC0-3, AUC0-4 transformados por log. Com base nessas estatísticas, as razões das médias geométricas para os tratamentos e os intervalos de confiança de 90% correspondentes foram calculados para os seguintes contrastes: • Tratamento A versus Tratamento C (biodisponibilidade relativa sob condições de jejum) • Tratamento B versus Tratamento A (efeito de alimento para a formulação de teste)
[00139] Essas estatísticas foram usadas para avaliar o desempenho da formulação de teste em relação ao produto de referência e o produto de teste como alimentação versus jejum. CONCLUSÕES RESUMIDAS: RESULTADOS FARMACOCINÉTICOS E ESTATÍSTICOS DE TABLETES MASTIGÁVEIS ER DE MPH DE 40 MG VERSUS TABLETES MASTIGÁVEIS DE 10 MG METILIN™
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RESULTADOS FARMACOCINÉTICOS E ESTATÍST ICOS DE TABLETES MASTIGÁVEIS ER DE MPH DE 40 MG VERSUS ESTUDO DE JEJUM
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[00140] Tratamento A: Table tes Mastigáveis de 40 mg de Liberação Estendida de Metilfenidato HCl - Jejum
[00141] Tratamento B: Tabletes Mastigáveis de 40 mg de Liberação Estendida de Metilfenidato HCl - Alimentação
[00142] Tratamento C: Tabletes mastigáveis de 10 mg de Metilin™ - Jejum
RESULTADOS DE SEGURANÇA:
[00143] Não houve mortes, Eventos Adversos Sérios (SAEs) ou outros eventos adversos significativos durante a condução desse estudo. Nenhum dos AEs teve impacto significativo sobre a segurança dos indivíduos ou sobre a integridade dos resultados do estudo.
CONCLUSÕES:
[00144] Todos os tratamentos sob condições ou de jejum ou de alimentação foram bem tolerados por todos os indivíduos no estudo. Com base nos resultados do estudo, o produto de teste tem características de absorção máxima e de pico similares quando administrado sob condições de jejum e alimentação. Não há efeito significativo de alimento sobre o produto de teste.
[00145] Os tabletes mastigáveis ER de 40 mg de Metilfenidato HCl produzem uma concentração de pico média 20% menos que a administração b.i.d. de 20 mg do produto Metilin™ 10 mg. A exposição total é similar começando em aproximadamente 4 horas.
[00146] Todas as patentes, publicações de patente e outras publicações listadas neste relatório descritivo, assim como nos pedidos de patente provisórios anteriores n° US 61/774.783, depositado em 8 de março de 2013, e 61/683.513, depositado em 15 de agosto de 2012, são incorporadas ao presente a título de referência. Apesar de a invenção ter sido descrita com referência a uma modalidade particularmente preferencial, deve-se perceber que modificações podem ser feitas sem afastamento do espírito da invenção. Tais modificações pretendem ser abrangidas pelo escopo das reivindicações anexas.

Claims (23)

1. Tablete mastigável de liberação estendida de metil- fenidato que tem uma liberação imediata terapeuticamente eficaz e um perfil de liberação estendida de 12 horas, caracterizado pelo fato de que o dito tablete mastigável é uma dispersão sólida uniforme que compreende: (a) um componente de metilfenidato de liberação prolongada que compreende um complexo de resina de troca iônica e metilfenidato, revestido por barreira independente de pH, permeável à água, insolúvel em água, em uma matriz polimérica, em que o dito revestimento de barreira fornece propriedades de liberação prolongada ao metilfenidato e está sobre o complexo de resina de troca iônica e metilfenidato/matriz; (b) um primeiro componente de liberação imediata que compreende um complexo de resina de troca iônica e metilfenidato não revestido de liberação imediata; (c) um segundo componente de metilfenidato de liberação imediata que compreende um metilfenidato não complexado; em que o dito primeiro componente de liberação imediata (b) tem um início de liberação mais lento que (c); em que 50% em p/p a 90% em p/p do componente ativo de metilfenidato são fornecidos pelo componente de liberação prolongada com base na quantidade total de metilfenidato no tablete, e em que o dito tablete mastigável pode ser dividido e fornecer porções de tablete que mantêm uma liberação imediata terapeuticamente eficaz e um perfil de liberação estendida de 12 horas.
2. Tablete mastigável de metilfenidato de liberação estendida que tem um perfil de liberação estendida de 12 horas e um início rápido, caracterizado pelo fato de que o dito tablete mastigável é uma dispersão sólida uniforme que compreende: (a) um componente de metilfenidato de liberação prolongada que compreende 15% em p/p a 25% em p/p de um complexo de resina de troca iônica e metilfenidato, revestido por barreira independente de pH, não iônico, permeável à água, insolúvel em água, curado, em uma matriz de polivinilpirrolidona, em que o dito revestimento de barreira está sobre o complexo de resina de troca iônica e metilfenidato/matriz e compreende polivinilacetato, um estabilizante e um plastificante; (b) um primeiro componente de liberação imediata que compreende um complexo de resina de troca iônica e metilfenidato de liberação imediata e (c) um segundo componente de metilfenidato de liberação imediata que compreende um componente ativo de metilfenidato; e excipientes farmaceuticamente aceitáveis; em que o dito primeiro componente de liberação imediata (b) tem um início de liberação mais lento que (c); em que 50% em p/p a 90% em p/p do componente ativo de metilfenidato são fornecidos pelo componente de liberação prolongada com base na quantidade total de metilfenidato no tablete, e em que o dito tablete mastigável pode ser dividido e fornecer porções de tablete que mantêm uma liberação imediata terapeuticamente eficaz e um perfil de liberação estendida de 12 horas.
3. Tablete mastigável de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o tablete mastigável tem um perfil farmacocinético em que o perfil único de concentração plasmática média para metilfenidato tem uma média geométrica por área sob a curva (AUC)o-~ de cerca de 110 ng-hr/mL a cerca de 140 ng-hr/mL, uma média geométrica Cmax de cerca de 10 ng/mL a cerca de 15 ng/mL, Tmax de cerca de 4 horas a cerca de 5,25 horas e T1/2 de cerca de 5 horas a cerca de 7 horas após uma administração oral única de um tablete mastigável de liberação estendida em uma dose equivalente a 40 mg de metilfenidato HCl racêmico em adultos.
4. Tablete mastigável de metilfenidato de liberação estendida de acordo com a reivindicação 1 ou 3, caracterizado pelo fato de que o perfil farmacocinético de metilfenidato tem uma média geométrica para AUCo-« de 113 ng-hr/mL sob condições de jejum e 138 ng-hr/mL sob condições de alimentação, uma média geométrica Cmax de 12 ng/mL a 13 ng/mL sob condições de jejum e alimentação, uma média aritmética Tmax de 4 a 4,5 horas sob condições de jejum e alimentação e uma média aritmética T1/2 de 5,2 horas sob condições de jejum e alimentação após uma administração oral única de um tablete mastigável em uma dose equivalente a 40 mg de metilfenidato HCl racêmico em adultos.
5. Tablete mastigável de metilfenidato de liberação estendida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o componente de metilfenidato de liberação prolongada fornece 60% em p/p a 80% em p/p do metilfenidato no tablete mastigável, com base na quantidade total de metilfenidato no tablete.
6. Tablete mastigável de metilfenidato de liberação estendida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que os componentes de metilfenidato de liberação imediata (b) e (c), em conjunto, compreendem 20% em p/p a 40% em p/p do metilfenidato no tablete mastigável.
7. Tablete mastigável de metilfenidato de liberação estendida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o complexo de resina de troca iônica e metilfenidato de liberação imediata (b) é 5% em p/p a 35% em p/p do metilfenidato no tablete mastigável.
8. Tablete mastigável de metilfenidato de liberação estendida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o metilfenidato não complexado de liberação imediata é 5% em p/p a 35% em p/p do metilfenidato no tablete mastigável.
9. Tablete mastigável de metilfenidato de liberação estendida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o complexo de resina de troca iônica e metilfenidato de liberação imediata fornece 15% em p/p do metilfenidato no tablete e metilfenidato não complexado de liberação imediata de início mais rápido fornece 15% em p/p do metilfenidato no tablete.
10. Tablete mastigável de metilfenidato de liberação estendida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o fármaco ativo de metilfenidato é selecionado a partir de metilfenidato racêmico e dexmetilfenidato ou um sal ou um hidrato dos mesmos, sendo que, opcionalmente, o fármaco ativo de metilfenidato é metilfenidato HCl.
11. Tablete mastigável de metilfenidato de liberação estendida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que a razão entre o complexo de resina de troca iônica e MPH não revestido de liberação imediata (b) e MPH não complexado com componente de liberação imediata (c) está na faixa de cerca de 3:1 com base no peso total de componentes de liberação imediata.
12. Tablete mastigável de metilfenidato de liberação estendida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o tablete tem uma dureza na faixa de cerca de 8 kp a cerca de 23 kp.
13. Tablete mastigável de metilfenidato de liberação estendida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o revestimento de barreira independente de pH, permeável à água, insolúvel em água, tem uma resistência à tração em uma faixa de 150% a 400% e é selecionado dentre (a) um revestimento de barreira independente de pH, não iônico, permeável à água, curado, que compreende polivinilacetato, um estabilizante e um plastificante aplicados como uma dispersão aquosa; (b) um revestimento com base acrílica, independente de pH, iônico, que compreende um polímero ou copolímero que compreende acrilato de etila e metacrilato de metila aplicados como uma dispersão aquosa; em que, opcionalmente, o revestimento com base acrílica compreende uma mescla de (i) um poli(acrilato de etila- co-metacrilato de metila-co-cloreto de metacrilato de trimetilamonioetila) em uma razão de 1:2:0,1 e (ii) poli(acrilato de etila- co-metacrilato de metila-co-cloreto de metacrilato de trimetilamonioetila) em uma razão de 1:2:0,2; e (c) um revestimento de etilcelulose à base de solvente, opcionalmente com um plastificante.
14. Tablete mastigável de metilfenidato de liberação estendida que tem um perfil de liberação estendida de 12 horas e um início rápido, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 e 5 a 12 ou tablete mastigável de metilfenidato de liberação estendida, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o revestimento de barreira sobre o complexo de resina de troca de íon e metilfenidato/matriz é um revestimento de barreira independente de pH, não iônico, permeável à água, insolúvel em água, curado, que compreende 70 a 90% em p/p de polivinilacetato, um estabilizante, e 2 a 10% em p/p de um plastificante.
15. Tablete mastigável de metilfenidato de liberação estendida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que o tablete compreende, ainda, uma camada de revestimento superior externo não funcional.
16. Tablete mastigável de metilfenidato de liberação estendida de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o complexo de resina de troca iônica e metilfenidato de liberação imediata compreende, ainda, um acabamento e/ou camada de revestimento de pigmento.
17. Tablete mastigável de metilfenidato de liberação estendida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que é sulcado.
18. Tablete mastigável de metilfenidato de liberação estendida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que compreende, ainda, um ou mais excipientes farmaceuticamente inativos, sendo que, opcionalmente, (a) as cargas são selecionadas do grupo que consiste em manitol, goma xantana, celulose microcristalina, goma guar e misturas dos mesmos; (b) o desintegrador é crospovidona; (c) os lubrificantes são selecionados dentre um ou mais dentre talco, estearato de magnésio e misturas dos mesmos; e/ou (d) o agente de tamponamento é selecionado dentre ácido cítrico e sais do mesmo.
19. Tablete mastigável de metilfenidato de liberação estendida de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende: 15% em p/p a 20% em p/p de complexo de resina de troca iônica e metilfenidato revestido que é o componente de liberação prolongada; 1,5% em p/p a 5% em p/p de complexo de resina de troca iônica e metilfenidato não revestido que é o componente de liberação imediata com início mais lento; 0,5% em p/p a 1% em p/p de um metilfenidato que é o componente de liberação imediata com início mais rápido; 45% em p/p a 85% em p/p de uma ou mais cargas; 5% em p/p a 10% em p/p de um ou mais desintegradores; 0,1% em p/p a 10% em p/p de um ou mais agentes de tamponamento; cerca de 1% em p/p a 3% em p/p de um ou mais adoçantes; cerca de 0,1% em p/p a 3% em p/p de agentes flavorizantes; 0,2% em p/p a 3% em p/p de um ou mais lubrificantes; 0,01% em p/p a 1% em p/p de um ou mais deslizantes; 0,01% a 0,5% em p/p de um ou mais colorantes, em que as porcentagens ponderais são baseadas no peso total do tablete antes de qualquer revestimento de tablete não funcional opcional.
20. Tablete mastigável de metilfenidato de liberação estendida de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende: 16% em p/p a 18% em p/p de complexo de resina de troca iônica e metilfenidato revestido que é o componente de liberação prolongada; 2% em p/p a 3% em p/p de complexo de resina de troca iônica e metilfenidato não revestido que é o componente de liberação imediata com início mais lento; 0,5% em p/p a 0,8% em p/p de um metilfenidato não complexado que é o componente de liberação imediata com início mais rápido; 50% em p/p a 70% em p/p de uma ou mais cargas; 7% em p/p a 8% em p/p de um ou mais desintegradores; 0,5% em p/p a 1,5% em p/p de um ou mais agentes de tamponamento; 1% em p/p a 2% em p/p de um ou mais adoçantes; 0,1% em p/p a 1% em p/p de agentes flavorizantes; 1,5% em p/p a 3% em p/p de um ou mais lubrificantes; 0,01% em p/p a 1% em p/p de um ou mais deslizantes; 0,02% a 0,08% em p/p de um ou mais colorantes, em que as porcentagens ponderais são baseadas no peso total do tablete antes de qualquer revestimento de tablete não funcional opcional.
21. Tablete de metilfenidato de liberação estendida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de um indivíduo.
22. Tablete mastigável único de metilfenidato de liberação estendida para uso no tratamento de um indivíduo, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que uma quantidade terapeuticamente eficaz de metilfenidato é liberada por pelo menos doze horas a um indivíduo.
23. Uso de um tablete de liberação estendida de metilfenidato, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de ser para preparar um medicamento.
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WO (1) WO2014028610A1 (pt)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101495146B1 (ko) 2006-03-16 2015-02-24 트리스 파마 인코포레이티드 약물 - 이온교환 수지 복합체를 함유하는 변형 방출 제제
WO2014028610A1 (en) 2012-08-15 2014-02-20 Tris Pharma, Inc. Methylphenidate extended release chewable tablet
US11590228B1 (en) 2015-09-08 2023-02-28 Tris Pharma, Inc Extended release amphetamine compositions
US11986451B1 (en) 2016-07-22 2024-05-21 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11602512B1 (en) 2016-07-22 2023-03-14 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11504347B1 (en) 2016-07-22 2022-11-22 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
UY37341A (es) 2016-07-22 2017-11-30 Flamel Ireland Ltd Formulaciones de gamma-hidroxibutirato de liberación modificada con farmacocinética mejorada
US11602513B1 (en) 2016-07-22 2023-03-14 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
WO2018085256A1 (en) * 2016-11-01 2018-05-11 Neos Therapeutics, Lp Effective dosing of a child for the treatment of adhd with methylphenidate
WO2019036525A2 (en) * 2017-08-14 2019-02-21 Component Re-Engineering Company, Inc. METHOD FOR ASSEMBLING QUARTZ PARTS AND QUARTZ ELECTRODES AND OTHER ASSEMBLED QUARTZ DEVICES
US11590081B1 (en) 2017-09-24 2023-02-28 Tris Pharma, Inc Extended release amphetamine tablets
WO2020115709A1 (en) * 2018-12-06 2020-06-11 Flamel Ireland Limited Modified release pharmaceutical composition
CN113473980A (zh) 2019-03-01 2021-10-01 弗拉梅尔爱尔兰有限公司 在进食状态下具有改善的药代动力学的γ-羟基丁酸酯组合物
US11918689B1 (en) 2020-07-28 2024-03-05 Tris Pharma Inc Liquid clonidine extended release composition
WO2023101951A1 (en) * 2021-12-03 2023-06-08 Hercules Llc An organic chewable composition comprising certified organic ingredients, and process for preparing the same
CN116036036B (zh) * 2021-12-10 2024-04-16 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 一种盐酸哌甲酯缓释咀嚼片及其制备方法和其应用
US11779557B1 (en) 2022-02-07 2023-10-10 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11583510B1 (en) 2022-02-07 2023-02-21 Flamel Ireland Limited Methods of administering gamma hydroxybutyrate formulations after a high-fat meal

Family Cites Families (139)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US659463A (en) 1899-11-18 1900-10-09 E & A H Batcheller Company Heel-attaching machine.
US692988A (en) 1901-05-20 1902-02-11 Seneca Falls Mfg Company Drill-chuck.
US2507631A (en) 1944-01-19 1950-05-16 Ciba Pharm Prod Inc Pyridine and piperidine compounds and process of making same
US2957880A (en) 1953-12-23 1960-10-25 Ciba Pharm Prod Inc Process for the conversion of stereoisomers
US2990332A (en) 1958-04-02 1961-06-27 Wallace & Tiernan Inc Pharmaceutical preparations comprising cation exchange resin adsorption compounds and treatment therewith
US3138525A (en) 1961-06-16 1964-06-23 Hoffmann La Roche Castor wax-amprotropine-resin compositions
US3499960A (en) 1965-01-25 1970-03-10 Merck & Co Inc Palatable coated particles of an anion exchange resin
US3594470A (en) 1968-02-19 1971-07-20 Abbott Lab Chewable tablets including coated particles of pseudoephedrine-weak cation exchange resin
GB1218102A (en) 1968-03-15 1971-01-06 Philips Nv Improvements in medicaments comprising drug/ion-exchange resin compounds
LU63060A1 (pt) 1971-04-26 1971-08-26
DE2246037B2 (de) 1972-09-20 1975-02-27 Taeschner & Co, 8831 Kipfenberg Peroral anwendbares Arzneimittel mit verzögerter Resorbierbarkeit in Suspensionsform
DE2322883A1 (de) 1973-05-07 1974-11-28 Roehm Gmbh Wasserloesliche polymerisate
US4221778A (en) 1979-01-08 1980-09-09 Pennwalt Corporation Prolonged release pharmaceutical preparations
CH655507B (pt) 1983-01-12 1986-04-30
US4765989A (en) 1983-05-11 1988-08-23 Alza Corporation Osmotic device for administering certain drugs
US4762709A (en) 1983-09-16 1988-08-09 Pennwalt Corporation Liquid prolonged release pharmaceutical formulations containing ionic constituents
IE56999B1 (en) 1983-12-22 1992-03-11 Elan Corp Plc Pharmaceutical formulation
US4876094A (en) 1984-01-13 1989-10-24 Battelle Development Corporation Controlled release liquid dosage formulation
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US4600645A (en) 1985-01-31 1986-07-15 Warner-Lambert Company Process for treating dosage forms
EP0227814A1 (en) 1985-07-02 1987-07-08 The Upjohn Company Therapeutic formulations with bimodal release characteristics
GB8518301D0 (en) 1985-07-19 1985-08-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Hydrodynamically explosive systems
JPS62103012A (ja) 1985-10-23 1987-05-13 Eisai Co Ltd 多重顆粒
US4794001A (en) 1986-03-04 1988-12-27 American Home Products Corporation Formulations providing three distinct releases
DE3617432A1 (de) 1986-05-23 1987-11-26 Standard Elektrik Lorenz Ag Elektronenstrahlerzeugungssystem
US4752470A (en) 1986-11-24 1988-06-21 Mehta Atul M Controlled release indomethacin
US4910932A (en) 1987-01-05 1990-03-27 Honigman Michael L Modular building system
US4894239A (en) 1987-06-02 1990-01-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation and production thereof
GB2206880B (en) 1987-07-16 1991-04-24 Farmos Oy Optical isomers of an imidazole derivative
US4961932A (en) 1987-10-26 1990-10-09 Alza Corporation Plurality of tiny pills in liquid dosage form
US5219563A (en) 1988-05-11 1993-06-15 Glaxo Group Limited Drug adsorbates
IL90245A (en) 1988-05-11 1994-04-12 Glaxo Group Ltd Resin adsorption containing ranitidine together with synthetic resin replaces cations, its preparation and pharmaceutical preparations containing it
US4996047A (en) 1988-11-02 1991-02-26 Richardson-Vicks, Inc. Sustained release drug-resin complexes
US5186930A (en) 1988-11-14 1993-02-16 Schering Corporation Sustained release oral suspensions
US4999189A (en) 1988-11-14 1991-03-12 Schering Corporation Sustained release oral suspensions
US5275819A (en) 1989-02-06 1994-01-04 Amer Particle Technologies Inc. Drug loaded pollen grains with an outer coating for pulsed delivery
EP0458887A1 (en) 1989-02-16 1991-12-04 Btg International Limited Dispensing device
US5156850A (en) 1990-08-31 1992-10-20 Alza Corporation Dosage form for time-varying patterns of drug delivery
US5422121A (en) 1990-11-14 1995-06-06 Rohm Gmbh Oral dosage unit form
US5275820A (en) 1990-12-27 1994-01-04 Allergan, Inc. Stable suspension formulations of bioerodible polymer matrix microparticles incorporating drug loaded ion exchange resin particles
JP3278192B2 (ja) 1992-04-03 2002-04-30 ロート製薬株式会社 徐放性液剤
US5260068A (en) 1992-05-04 1993-11-09 Anda Sr Pharmaceuticals Inc. Multiparticulate pulsatile drug delivery system
GB9215585D0 (en) 1992-07-22 1992-09-02 Powder Systems Ltd Multipurpose apparatus
DE4319649A1 (de) 1993-03-18 1994-09-22 Asta Medica Ag Feste Flupirtin enthaltende orale Darreichungsformen mit kontrollierter Wirkstoffabgabe
JP2916978B2 (ja) 1993-08-25 1999-07-05 エスエス製薬株式会社 放出開始制御型製剤
US5411745A (en) 1994-05-25 1995-05-02 Euro-Celtique, S.A. Powder-layered morphine sulfate formulations
US6431440B1 (en) 1998-03-17 2002-08-13 Konica Corporation Radiation image reading method and radiation image reading apparatus
US6026277A (en) 1997-10-20 2000-02-15 Gavrilovich; Charles D. Mobile communication system with moving base station
US5942241A (en) 1995-06-09 1999-08-24 Euro-Celtique, S.A. Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia
GB9514451D0 (en) 1995-07-14 1995-09-13 Chiroscience Ltd Sustained-release formulation
DE69606713T2 (de) 1995-08-29 2000-08-03 Exxon Chemical Patents Inc Strahlungsbeständiges polypropylen und daraus herstellbare gegenstände
US5837284A (en) * 1995-12-04 1998-11-17 Mehta; Atul M. Delivery of multiple doses of medications
JPH09323180A (ja) 1996-06-04 1997-12-16 Asahi Optical Co Ltd スケーリング補正機能を持つレーザ描画装置
DK0932388T5 (da) 1996-09-30 2011-06-27 Alza Corp Doseringsform og fremgangsmåde til indgivelse af lægemidler
CN1179450A (zh) 1996-10-15 1998-04-22 罗姆和哈斯公司 含有离子交换树脂的涂料组合物
US6919373B1 (en) 1996-11-12 2005-07-19 Alza Corporation Methods and devices for providing prolonged drug therapy
PT946145E (pt) 1996-12-20 2008-10-17 Mcneil Ppc Inc Fármacos antitússicos libertados por resinas de troca iónica
DE19709663A1 (de) 1997-03-10 1998-09-17 Basf Ag Verwendung von redispergierbaren Polymerpulvern oder Polymergranulaten als Bindemittel zur Herstellung von festen pharmazeutischen Darreichungsformen
DE19709532A1 (de) 1997-03-10 1998-09-17 Basf Ag Verwendung von redispergierbaren Polymerpulvern oder Polymergranulaten zum Überziehen von pharmazeutischen oder agrochemischen Darreichungsformen
US5980882A (en) 1997-04-16 1999-11-09 Medeva Pharmaceuticals Manufacturing Drug-resin complexes stabilized by chelating agents
GB9707934D0 (en) 1997-04-18 1997-06-04 Danbiosyst Uk Improved delivery of drugs to mucosal surfaces
DE19732903A1 (de) 1997-07-30 1999-02-04 Falk Pharma Gmbh Pellet-Formulierung zur Behandlung des Intestinaltraktes
EP0943341A1 (en) 1998-02-18 1999-09-22 Oscar Gold Procedure to prepare granulated compositions that contain erythromycin macrolides and procedure to prepare pharmaceutical compositions that contain said macrolides
IT1304271B1 (it) 1998-03-17 2001-03-13 Tecno 5 S R L Gruppo serigrafico polifunzionale per macchine a giostra per la stampa serigrafica a piu' colori di contenitori con superfici curve.
US20010055613A1 (en) 1998-10-21 2001-12-27 Beth A. Burnside Oral pulsed dose drug delivery system
CA2348871C (en) 1998-11-02 2009-04-14 John G. Devane Multiparticulate modified release composition
US20070160675A1 (en) 1998-11-02 2007-07-12 Elan Corporation, Plc Nanoparticulate and controlled release compositions comprising a cephalosporin
US20060240105A1 (en) 1998-11-02 2006-10-26 Elan Corporation, Plc Multiparticulate modified release composition
KR100602725B1 (ko) 1998-12-11 2006-07-20 파마솔루션스, 인코포레이티드 물에서 불충분하게 용해되는 약제를 위한 자가-유화용조성물
US7083808B2 (en) 1998-12-17 2006-08-01 Euro-Celtique S.A. Controlled/modified release oral methylphenidate formulations
US6419960B1 (en) 1998-12-17 2002-07-16 Euro-Celtique S.A. Controlled release formulations having rapid onset and rapid decline of effective plasma drug concentrations
EP1140037A1 (en) 1999-01-07 2001-10-10 ELAN CORPORATION, Plc Multiparticulate oral dosage forms
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
WO2000059481A1 (en) 1999-04-06 2000-10-12 Pharmaquest Ltd. PHARMACEUTICAL DOSAGE FORM FOR PULSATILE DELIVERY OF d-threo-METHYLPHENIDATE AND A SECOND CNS STIMULANT
US6057289A (en) 1999-04-30 2000-05-02 Pharmasolutions, Inc. Pharmaceutical composition comprising cyclosporin in association with a carrier in a self-emulsifying drug delivery system
DE19927689A1 (de) 1999-06-17 2000-12-21 Gruenenthal Gmbh Orale Darreichungsformen zur Verabreichung einer fixen Kombination von Tramadol und Diclofenac
US6384020B1 (en) 1999-07-14 2002-05-07 Shire Laboratories, Inc. Rapid immediate release oral dosage form
AU2001231018A1 (en) 2000-01-19 2001-07-31 Pharmaceutical Discovery Corporation Multi-spike release formulation for drug delivery
US6322011B1 (en) 2000-03-14 2001-11-27 Illinois Tool Works Inc. Electrostatic coating system and dual lip bell cup therefor
US7067116B1 (en) 2000-03-23 2006-06-27 Warner-Lambert Company Llc Fast dissolving orally consumable solid film containing a taste masking agent and pharmaceutically active agent at weight ratio of 1:3 to 3:1
SE0001151D0 (sv) 2000-03-31 2000-03-31 Amarin Dev Ab Method for producing a controlled-release composition
GB0019651D0 (en) 2000-08-10 2000-09-27 Reckitt & Colmann Prod Ltd Compositions
JP3380536B2 (ja) 2000-08-25 2003-02-24 日本圧着端子製造株式会社 圧接コネクタの受取装置及びこれを備えた自動圧接機
IL145106A0 (en) 2000-08-30 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Intermittent administration of a geowth hormone secretagogue
US6344215B1 (en) 2000-10-27 2002-02-05 Eurand America, Inc. Methylphenidate modified release formulations
EP1240897B1 (en) 2001-03-14 2006-06-21 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical tablet and process for making thereof
EP1429728A1 (en) 2001-08-29 2004-06-23 SRL Technologies, Inc. Sustained release preparations
US7700561B2 (en) 2002-02-22 2010-04-20 Shire Llc Abuse-resistant amphetamine prodrugs
CN100553625C (zh) 2002-04-09 2009-10-28 弗拉梅技术公司 活性成分微囊的口服混悬液
RU2004139045A (ru) 2002-06-05 2005-09-10 Бейлор Колледж Оф Медисин (Us) Последовательности cdr3 t-клеточного рецептора и способы детекции
US8216609B2 (en) 2002-08-05 2012-07-10 Torrent Pharmaceuticals Limited Modified release composition of highly soluble drugs
WO2004022002A2 (en) 2002-09-09 2004-03-18 Endo Pharmaceuticals Inc. Combined immediate release and extended release analgesic composition
US6913768B2 (en) 2002-09-24 2005-07-05 Shire Laboratories, Inc. Sustained release delivery of amphetamine salts
US20060018972A1 (en) 2002-11-26 2006-01-26 Upm Pharmaceuticals, Inc. Aqueous sustained-release drug delivery system for highly water-soluble electrolytic drugs
AU2003297736A1 (en) 2002-12-23 2004-07-29 Celltech Americas, Inc. Acid labile drug compositions
JP2006515320A (ja) 2002-12-31 2006-05-25 ラリー エル オーグスバーガー 活性クッション性成分を含有する医薬品剤形の製造方法
US20040228830A1 (en) 2003-01-28 2004-11-18 Collegium Pharmaceutical, Inc. Multiparticulate compositions of milnacipran for oral administration
CH712083B1 (de) 2003-02-05 2017-07-31 Siegfried Ag Verfahren zur Herstellung von d-threo-2-Phenyl-2-piperidin-2-yl-essigsäureestern.
MXPA06002300A (es) 2003-09-03 2006-05-19 Mallinckrodt Inc Preparacion granular de liberacion sostenida y produccion de la misma.
CN1867359B (zh) 2003-10-08 2010-12-15 马林克罗特公司 哌甲酯溶液及其制药用途和制备方法
US20050220881A1 (en) 2003-10-10 2005-10-06 Bvm Holding Co. Pharmaceutical composition
US20050232987A1 (en) 2004-03-12 2005-10-20 Viswanathan Srinivasan Dosage form containing a morphine derivative and another drug
US20050266032A1 (en) 2003-12-17 2005-12-01 Sovereign Pharmaceuticals, Ltd. Dosage form containing multiple drugs
US20050232986A1 (en) 2003-12-17 2005-10-20 David Brown Dosage form containing promethazine and another drug
US20050181050A1 (en) * 2004-01-28 2005-08-18 Collegium Pharmaceutical, Inc. Dosage forms using drug-loaded ion exchange resins
JP2005306778A (ja) 2004-04-21 2005-11-04 Basf Ag 徐放性製剤及びその製造方法
US20050265955A1 (en) 2004-05-28 2005-12-01 Mallinckrodt Inc. Sustained release preparations
ES2261006B1 (es) 2004-06-10 2007-11-01 Laboratorios Rubio, S.A. Pellet multicapa de liberacion controlada de metilfenidato.
WO2006022996A2 (en) 2004-08-04 2006-03-02 Sovereign Pharmaceuticals, Ltd. Dosage form containing multiple drugs
CA2617941C (en) 2004-08-23 2012-07-24 Pejo Iserlohn Heilmittel Und Diaet Gmbh & Co. Kg Psychostimulant containing pharmaceutical composition
WO2006101536A1 (en) 2004-11-04 2006-09-28 Akina, Inc. Fast-melting tablets having taste-masking and sustained release properties
US8318210B2 (en) 2005-02-28 2012-11-27 Neos Therapeutics, Lp Compositions and methods of making sustained release liquid formulations
FR2891459B1 (fr) 2005-09-30 2007-12-28 Flamel Technologies Sa Microparticules a liberation modifiee d'au moins un principe actif et forme galenique orale en comprenant
US20070092553A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Pfab Lp Compositions and methods of making rapidly dissolving lonically masked formulations
WO2007100777A2 (en) 2006-02-28 2007-09-07 The Mclean Hospital Corporation Methods for the treatment of adhd and related disorders
KR101495146B1 (ko) 2006-03-16 2015-02-24 트리스 파마 인코포레이티드 약물 - 이온교환 수지 복합체를 함유하는 변형 방출 제제
US20080064694A1 (en) * 2006-09-11 2008-03-13 Auriga Laboratories, Inc. Multi-Phase Release Methscopolamine Compositions
WO2008042218A1 (en) 2006-10-03 2008-04-10 Tris Pharma, Inc. Formulations containing an ionic mineral-ion exchange resin complex and uses thereof
US20080118570A1 (en) 2006-11-20 2008-05-22 Zhi Liu Polymer coated drug-ion exchange resins and methods
JP2010510320A (ja) 2006-11-21 2010-04-02 マクニール−ピーピーシー・インコーポレーテツド 改変型放出鎮痛性懸濁液
CA2681158C (en) 2007-03-13 2018-09-18 Nutrition 21, Inc. Methods and compositions for the sustained release of chromium
WO2008151071A1 (en) 2007-05-30 2008-12-11 Neos Therapeutics, Lp Modifying drug release in suspensions of ionic resin systems
US8202542B1 (en) 2007-05-31 2012-06-19 Tris Pharma Abuse resistant opioid drug-ion exchange resin complexes having hybrid coatings
US20100260844A1 (en) 2008-11-03 2010-10-14 Scicinski Jan J Oral pharmaceutical dosage forms
NZ592665A (en) 2008-11-07 2012-12-21 Samyang Biopharmaceuticals Controlled release methylphenidate compostions comprising at least two groups of particles, each with a methylphenidate core coated with a controlled release polymer coating, each group distinguished by the coating thickness
EP2376451A1 (en) 2009-01-09 2011-10-19 Mallinckrodt LLC Synthesis of methylphenidate and analogs thereof
EP2451274B1 (en) * 2009-07-08 2017-10-04 Charleston Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions
US8470375B1 (en) 2010-01-05 2013-06-25 Neos Therapeutics, Lp Method of formulating and designing liquid drug suspensions containing ion exchange resin particles
GB201002612D0 (en) 2010-02-16 2010-03-31 Jagotec Ag Improvements in or relating to organic compounds
US10500156B2 (en) 2010-03-24 2019-12-10 Northeastern University Multi-compartmental macrophage delivery
US8623409B1 (en) 2010-10-20 2014-01-07 Tris Pharma Inc. Clonidine formulation
AU2011359405A1 (en) * 2011-02-15 2013-08-22 Tris Pharma, Inc. Extended release powder and aqueous suspension comprising methylphenidate
US8287903B2 (en) 2011-02-15 2012-10-16 Tris Pharma Inc Orally effective methylphenidate extended release powder and aqueous suspension product
EP2726066B1 (en) 2011-06-28 2021-03-31 Neos Therapeutics, LP Dosage forms of amphetamine for oral administration
CA2758556A1 (en) 2011-11-17 2013-05-17 Pharmascience Inc. Pharmaceutical composition of amphetamine mixed salts
KR101437219B1 (ko) 2012-05-10 2014-09-03 엘지전자 주식회사 법랑 조성물, 그 제조방법 및 조리기기
US9181100B2 (en) * 2012-06-27 2015-11-10 National Cheng Kung University Method of transferring a graphene film
WO2014028610A1 (en) * 2012-08-15 2014-02-20 Tris Pharma, Inc. Methylphenidate extended release chewable tablet
US9180104B2 (en) 2013-03-13 2015-11-10 Tris Pharma, Inc. Benzonatate modified release solid tablets and capsules

Also Published As

Publication number Publication date
WO2014028610A1 (en) 2014-02-20
US20160310479A1 (en) 2016-10-27
US8999386B2 (en) 2015-04-07
US20140294916A1 (en) 2014-10-02
EP2884961B1 (en) 2019-03-06
US20160143846A1 (en) 2016-05-26
BR112015003120A2 (pt) 2019-12-17
US20160022576A1 (en) 2016-01-28
IL236847B (en) 2019-05-30
ES2717469T3 (es) 2019-06-21
US20210213007A1 (en) 2021-07-15
US9180100B2 (en) 2015-11-10
US20140287041A1 (en) 2014-09-25
CA2880456A1 (en) 2014-02-20
US20150157574A1 (en) 2015-06-11
IL236847A0 (en) 2015-03-31
US11103495B2 (en) 2021-08-31
US20170319566A1 (en) 2017-11-09
US20170216270A1 (en) 2017-08-03
EP2884961A1 (en) 2015-06-24
DK2884961T3 (en) 2019-04-23
US11103494B2 (en) 2021-08-31
US20160143854A1 (en) 2016-05-26
US9545399B2 (en) 2017-01-17
AU2013302657B2 (en) 2018-08-09
US9844544B2 (en) 2017-12-19
US11633389B2 (en) 2023-04-25
US20210093623A1 (en) 2021-04-01
US10507203B2 (en) 2019-12-17
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