MXPA06002300A

MXPA06002300A - Preparacion granular de liberacion sostenida y produccion de la misma.

Info

Publication number: MXPA06002300A
Application number: MXPA06002300A
Authority: MX
Inventors: John P Cunningham
Original assignee: Mallinckrodt Inc
Priority date: 2003-09-03
Filing date: 2004-09-02
Publication date: 2006-05-19
Also published as: EP1667658A2; US8377480B2; AU2004270188B8; WO2005023217A3; CA2537607A1; CN1845722A; WO2005023217A2; US20060286174A1; AU2004270188A1; JP2007504239A; US20100316721A1; US7790201B2; AU2004270188B2; EP2260834A2

Abstract

Se describe una composicion de resina farmaceutica granular de liberacion sostenida novedosa que comprende una resina de intercambio ionico que forma complejos con un material farmaceutico en donde el complejo se incrusta dentro y sobre la superficie de un material de barrera de difusion. Tambien se describe un procedimiento novedoso para preparar el complejo granulado en donde se utiliza un vehiculo de granulacion acuoso para formar el complejo y el producto granulado con lo que se evita el uso de recubrimientos y cantidades grandes de solventes organicos en el procedimiento.

Description

PREPARACION GRANULAR DE LIBERACION SOSTENIDA Y PRODUCCION DE LA MISMA CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con partículas granulares de liberación sostenida que contienen material farmacéutico . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Una descripción temprana de preparaciones farmacéuticas de liberación sostenida aparece en la Patente de E.U.A. No. 2,990,332, para Keating en donde se utiliza una resina de intercambio catiónico ' de ácido sulfónico. Una sustancia farmacéutica se une iónicamente o se absorbe sobre una partícula de resina de intercambio iónico. Un requerimiento -para la sustancia farmacéutica es que debe contener un grupo funcional básico. Posteriormente se han proporcionado complejos de medicamentos de resina de intercambio iónico con un recubrimiento de barrera de difusión que proporciona una acción retardada por los jugos gástricos de la persona que es tratada con el medicamento. Un ejemplo temprano de dichas preparaciones se describe en la Patente de E.U.A. 4,221,778 para Raghunathan, en donde las resinas proporcionadas son varias matrices poliméricas que incluyen AMBERLITE IR120, una resina de intercambio catiónico así como AMBERLITE XE69, la REF:169004 cual es una partícula de resina de tamaño más pequeño derivada de AMBERLITE IR120. Otras resinas de intercambio iónico mencionadas son agentes de intercambio iónico metacrílicos , acrilicos, de fenol formaldehído con matrices poliméricas celulósicas o de dextrano y matrices de intercambio iónico inorgánico. En la patente 778 se utiliza etilcelulosa como un recubrimiento de barrera de difusión permeable al agua sobre la partícula de resina de intercambio- iónico. Han seguido numerosas publicaciones en donde las resinas de intercambio iónico se tratan con hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, sorbitol, hidroxipropilsorbitol y polivinilpirrolidona. Un ejemplo de esto es la patente de E.U.A. 4,859,461 para Chow et al. Al variar los espesores de los recubrimientos poliméricos se proporciona duración de liberación extendida. Una variación de recubrimiento orgánico de la partícula de resina se describe en la patente de E.U.A. 4,894,239 para Nonomura et al. En esta patente se aplica una capa permeable al agua a la partícula de resina. En un ejemplo se convierte fosfato de dihidrocodeína a la base libre en etanol y se combina con una resina de intercambio catiónico. La resina cargada después se separa, se seca y se recubre con metacrilato de aminoalquilo en acetona. Se produce por esta partícula un patrón de liberación de ocho horas . Otra solución para la medicación de liberación sostenida se encuentra en la patente de E.U.A. 5,968,551 para Oshlack y Chassin, en donde se proporciona una dosis unitaria de opioide al construir un arreglo de partículas de tamaño diferente que varían en tamaño desde 0.1 mm hasta 3 mm. En algunas modalidades se proporcionan partículas esféricas pero después se recubren con materiales tales como etilcelulosa o celulosa hidrosoluble tal como hidroxialquilcelulosa inferior. Se describen varios procedimientos de recubrimiento de solvente. Además, se describe el método de peletización por fundido en donde se combina el opioide con un aglutinante y otros ingredientes opcionales. El material aglutinante que contiene el opioide después se peletiza con un mezclador de alto cizallamiento para obtener los tamaños requeridos. Se describe otro proceso en la solicitud publicada de E.U.A. 2002/0031490. El procedimiento se basa en una resina que puede ser hidratada con una cantidad pequeña de agua por lo que la resina absorbe el material activo que es relativamente soluble en la cantidad de agua utilizada. En este sistema la sustancia activa es disuelta por lo menos parcialmente en un solvente. De esta manera, también se describe un sistema de solvente en donde la resina hidratada se dispersa en un solvente para la sustancia activa. Los solventes incluyen solventes orgánicos tales como etanol, dicloroetano y 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano. Otros ejemplos de diversas formulaciones de liberación sostenida que involucran partículas de resina recubiertas incluyen las patentes de E.U.A. 6,001,392; 6,228,398; 4.996,047; 4,959,219; 4,847,077; 4.762,709; 4,690,933 y EP 911 039. La etapa anterior ha descrito composiciones de liberación sostenida y procedimientos que incluyen un recubrimiento o una etapa de recubrimiento. Seria ventajoso proporcionar una partícula .farmacéutica de liberación sostenida por un procedimiento que no requiere un recubrimiento de película polimérica para suministro de medicamento controlado debido a que tal procedimiento es prolongado y costoso. SUMARIO DE LA INVENCIÓN De acuerdo con esta invención, se proporciona un material particulado de resina de intercambio iónico de liberación sostenida que contiene una sustancia farmacéutica producido por un procedimiento que no requiere un recubrimiento. Las partículas de liberación sostenida de esta invención comprenden una resina de intercambio iónico que forman complejos con un material farmacéutico incrustado dentro y sobre la superficie del material de barrera de difusión particulada granulado combinado por medio de un procedimiento de granulación. En vez de un recubrimiento continuo de complejo, las partículas de liberación sostenida de esta invención comprenden un material de barrera de difusión que comprende partículas de material de difusión granulado que tienen las partículas de complejo de resina farmacéutica incrustadas dentro y sobre la superficie del material de barrera de difusión. El material de barrera de difusión se combina con el complejo de resina de intercambio iónico en un procedimiento de granulación que se basa en muestras de cizallamiento que actúan sobre el complejo y partículas que forman el material de barrera de difusión. El material de liberación sostenida particulado granulado de esta invención se proporciona al combinar un material farmacéutico con un material particulado de resina de intercambio iónico apropiado por medios típicos y después depositar estas partículas dentro y sobre la superficie de un material de barrera de difusión particulado y granulado por medio de un granulador que utiliza un vehículo de granulación. En una modalidad de esta invención, las partículas farmacéuticas de liberación sostenida se pueden proporcionar en forma esférica después de que se completa la granulación sin realizar una etapa adicional para esferonización. Las técnicas de cribado apropiadas conocidas en la técnica pueden proporcionar el tamaño de partícula deseado . Las partículas de liberación sostenida de esta invención proporcionan medicación en el cuerpo de un mamífero por un período extendido tal como, por ejemplo, un período de aproximadamente ocho horas , aunque se pueden proporcionar otros tiempos de liberación. Están disponibles en diversos tiempos de liberación por el procedimiento de esta invención al hacer variar la carga de medicamento de la resina y al hacer variar el tipo y cantidad de material de barrera de difusión utilizado en la partícula, como se describirá de manera más completa en lo que sigue. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se conoce en la técnica, las partículas de resina de intercambio iónico pueden reaccionar con materiales farmacéu icos activos para formar complejos. Una resina de intercambio catiónico puede formar un complejo con medicamentos que contienen un componente básico mientras que una resina de intercambio anionico puede formar complejos con medicamentos que contienen un componente ácido. De manera general, el medicamento se mezcla con una suspensión acuosa de la resina de intercambio iónico y el complejo se seca. Se puede detectar la cantidad, de sustancia farmacéutica que forma complejos respecto a la resina por un cambio en el pH de la solución, por otros cambios en las propiedades físicas de los complejos o por una disminución en la concentración de medicamento disuelto en la fase acuosa. Los medicamentos catiónicos están cargados positivamente y tienden a desplazar los grupos catiónicos, típicamente forman complejos con la resina por enlaces iónicos . Dado que los medicamentos básicos generalmente son catiónicos, las resina de intercambio catiónico se utilizan con frecuencia para preparar complejos de medicamentos-resina con medicamentos básicos . Las soluciones típicas para formar un complejo de medicamentos-resina insoluble en agua es reaccionar la sal de sodio de una resina de intercambio iónico catiónica con un medicamentos catiónico o hacer reaccionar la forma de base del medicamentos con la forma de ácido de la resina de intercambio iónico catiónica. Cualquier cantidad de resina de intercambio iónico diferentes se puede utilizar con éxito en la práctica novedosa de esta invención. La resina de intercambio iónico seleccionada no debe ser tóxica para los humanos y generalmente no debe interferir con el efecto medicinal del material farmacéutico. Las resina de intercambio iónico conocidas como útiles en la presente invención son AMBERLITE IRP69 (una marca, comercial de Rohm & Haas Chemical Co.) y similares . La resina es una resina de intercambio catiónico de ácido divinilbencensulfónico de tipo de gel . Las resinas de intercambio catiónicas como an'iónicas se pueden utilizar en los productos y procedimientos de esta invención. Las resinas adecuadas para la práctica de la invención incluyen resinas funcionalizadas derivadas de resinas de divinilbencenos , estirénicas, metacrílicas , de metacrilamida, acrílicas, de acrilamida, carbacrílicas, de fenol-formaldehído, resinas polihidroxi, policarboxílicas, de carboxivinllico, celulósicas y de polímero de dextrano. Las resinas anfotéricas, es decir aquellas derivadas de los monómeros anteriores pero que contienen sitios tanto aniónicas como catiónicos en el mismo polímero también se pueden utilizar. Las resinas zwiteriónicas también se pueden utilizar en la práctica de la presente invención. El intervalo de tamaño de las partículas de resina utilizadas en esta invención varía en base en el tipo de resina utilizada. Tal tamaño de resina varía típicamente de la malla estándar de E.U.A. 100 a 400 (150-37 micrómetros) . Cualquier cantidad de ingredientes activos farmacéuticos' que puedan existir en forma iónica en un solvente semipolar o polar, tal como agua, son candidatos potenciales para uso en la presente invención. Los materiales farmacéuticos adecuados incluyen todos los medicamentos ácidos y básicos. Los ejemplos incluyen medicamentos que tienen grupos básicos tales como grupos amino, grupos amido, grupos guanidino y grupos heterocíclicos . Los ejemplos adicionales incluyen medicamentos los cuales son ácidos carboxílicos o amidas o los cuales tienen grupos carbonilo u otros grupos ácidos . Un gran porcentaje de. los materiales farmacéuticos disponibles son capaces de formar complejos con resinas de intercambio iónico. Las sustancias farmacéuticas típicas incluyen pero no se limitan a clorhidrato de oxicodona, tereftalato de oxicodona, maleato de clorfeniramina, codeina, morfina, dextrometorfano, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, bitartrato de hidrocodona, dihidrocodeína, sales y derivados de morfina, metilefedrina, clorhidrato de tramadol, efedrina, ácido paraamino salicílico, fentermina, pilocarpina, metoclopramida y teofilina. Otros medicamentos posibles para uso en la invención incluyen la totalidad de los agonistas y bloqueadores a-adrenérgicos agonistas y bloqueadores ß-adrenérgicos ; analgésicos narcóticos y no narcóticos; anoréxicos ; antialérgicos; antiamebianos ; antiaginosos; antiasmáticos; antibacterianos tales como aminoglucósidos, carbacefems, carbapenems, cefalosporinas, cefamicinas, penicilinas, polipéptidos, tetraciclinas, quinolonas y sulfonamidas; anticolinérgicos ; antidepresores; antimicóticos; antiinflamatorios no esteroideos; antiespasmódicos; antiulcerativos; antivirales; anxiolíticos ; bloqueadores de canal de calcio; agonistas y antagonistas de receptor de dopamina; antagonistas narcóticos; inhibidores de proteasa; estimulantes respiratorios; inhibidores de proteasa retroviral; inhibidores de transcriptasa inversa; sedantes tales como derivados de benzodiazepina y vasodilatadores cerebrales, coronarios y periféricos. Por supuesto, en base en la pKa de la sustancia farmacéutica, se seleccionará una resina de intercambio aniónica o catiónica. En algunos casos se puede utilizar una resina anfotérica en base en las - Im ¬ propiedades fisicoquímicas de la sustancia farmacéutica, es ¦ decir, la pKa así como las constantes de unión. Se pueden utilizar muchos otros materiales farmacéuticos en las partículas de liberación sostenida y en los procedimientos de la invención. Se conocen en la técnica numerosos ejemplos y particularmente en el documento mencionado antes de E.U.A. 2,990,332 para Keating, que se incorpora en la presente como referencia. Las partículas de liberación sostenida de esta invención típicamente contienen desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 80% en peso de un material farmacéutico. Una cantidad más preferida de contenido farmacéutico de las partículas de esta invención es desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 60% en peso, y un intervalo más preferido de contenido farmacéutico de las partículas de esta invención es desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 50% en peso. En el procedimiento de esta invención se forma una suspensión de la resina de intercambio iónico y el material farmacéutico se aplica a la suspensión de partícula de resina.

Alternativamente, la resina de intercambio iónico se puede agregar a una suspensión o solución del material farmacéutico .

Las fuerzas iónicas proporcionan formación de complejos del material farmacéutico con la resina. El complejo de resina . preparada-material farmacéutico después está listo para ser introducido a un material de barrera de difusión en un procedimiento de granulación de cizallamiento bajo o alto que utiliza un vehículo de granulación. El vehículo de granulación incluye agua y mezclas de agua y alcohol . El perfil de liberación de las partículas de liberación sostenida de la invención se puede modificar al hacer variar la cantidad de alcohol en la mezcla. En una modalidad, el material de barrera de difusión se introduce dentro del aparato de granulación primero con un vehículo de granulación acuoso en el que se lleva a cabo cierta hidratación del material de barrera de difusión. Después de que se ha agregado el material de barrera de difusión al dispositivo de granulación, se combina el complejo de resina-sustancia farmacéutica indicado antes con el material de barrera de difusión. Aunque no se desea unirse a teoría alguna, se considera que las fuerzas de cizallamiento permiten la unión del complejo de resina-sustancia farmacéutica dentro y sobre la superficie del material de barrera de difusión particulado. No se requiere que el material de barrera de difusión cubra por completo las partículas del complejo de resina-sustancia farmacéutica. Preferiblemente se utiliza un procedimiento de granulación de cizallamiento alto. Los granulados de cizallamiento alto típicos útiles en el procedimiento de esta invención son el granulador Model VG-5 o Model VG-25; ambos fabricados por Pwrex Corp. Se puede utilizar cualquier cantidad de materiales de capa de barrera de difusión en las partículas de liberación sostenida de esta invención. Por supuesto, tales materiales deben ser inertes al material farmacéutico y no tóxicos. Los materiales de barrera de difusión típicos incluyen pero no se limitan a etilcelulosa y celulosa microcristalina o mezclas de los mismos, polimetacrilatos y poliacrilatos y copolímeros de los mismos, quitosana, almidón y lactosa o combinaciones de almidón y lactosa con celulosa microcristalina. Los ejemplos de polimetracrilatos son materiales vendidos bajo el nombre comercial Eudragit^1 por Rohm Pharma GMBH. En una modalidad, el material de barrera de difusión es una combinación de etilcelulosa y celulosa microcristalina. Típicamente, el tamaño de partícula medio nominal del material de barrera de difusión está en el intervalo desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 180 micrómetros aunque se pueden utilizar otros intervalos de tamaño. Después de la granulación, el producto se seca y se. ajusta al tamaño por medios · típicos. Se puede utilizar cualquier medio de secado adecuado tal como un secador de lecho fluido. El tratamiento adicional del producto se puede llevar a cabo según se desee. El procedimiento de granulación puede proporcionar partículas de forma irregular. En algunos casos se desea una forma esférica. Para hacer que el producto adquiera la forma de esfera, el producto del procedimiento de granulación se puede extruir en varillas delgadas pequeñas. Las varillas típicamente se producen al obligar al material a pasar a través de un troquel que contiene perforaciones en el intervalo desde aproximadamente 0.5 mm hasta aproximadamente 5 mm y se puede elaborar en esferas por medios típicos. Uno de tales mediós para proporcionar partículas conformadas esféricas es introducir las varillas en un esferonizador. Las esferas después se tamizan al intervalo de tamaño deseado. En otra modalidad, las partículas farmacéuticas de liberación sostenida se pueden proporcionar en forma esférica después de que se completa la granulación sin realizar una etapa adicional de esferonización. Por ejemplo, al granular con un granulador de cizallamiento elevado, un crecimiento controlado del gránulo es acompañado por una densificación adicional de los granulos e incrustación del complejo de resina-sustancia farmacéutica dentro del material de barrera de difusión. Después del secado de los granulados no es necesario tratamiento adicional para proporcionar una liberación extendida del material farmacéutico. Las partículas de liberación sostenida de esta invención se pueden incluir en una diversidad de formas de dosificación tales como polvos, cápsulas, suspensiones líquidas u otras formas de dosificación convencional . Son de utilidad particular las cápsulas de gelatina dura o suave que combinan una mezcla de partículas de liberación sostenida que presentan materiales farmacéuticos diferentes . Los siguientes ejemplos están diseñados para ilustrar la presente invención y no para limitar las reivindicaciones de manera alguna. Todos los porcentajes son en peso a menos que se indique de otra manera. EJEMPLO 1 Se suspenden 100 gramos de resina de intercambio iónico AMBERLITE IRP69, comercializada por Rohm and Haas Chemical Co. , que tiene un tamaño de malla estándar de E.U.A. en el intervalo de 100 a 400, en 2 litros de agua desionizada. Se disuelven 600 g de bitartrato de hidrocodona en 6 litros de agua desionizada y se agregan a una suspensión de resina acuosa con agitación. La mezcla se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. La suspensión después se filtra a través de un embudo Buchner y se lava tres veces con 1 litro de agua desionizada cada vez. La torta de filtro lavado se seca en un secador de lecho fluido hasta un contenido de humedad final de aproximadamente 10%. El polvo seco (complejo de hidrocodona-resina; HC-resinato) se analiza por CLAR y se determina que tiene un contenido de hidrocodona equivalente a 45% en peso de bitartrato de hidrocodona. Se coloca un granulador de cizallamiento alto con un tazón de 5 litros y se carga con 100 g de HC-resinato de lo anterior. Se roela sobre el complejo 100 g de agua desionizada y se mezcla durante aproximadamente 5 minutos. Se agregan al tazón de granulado 100 g de polvo de etilcelulosa y se mezcla durante 5 minutos seguido por la adición de 200 g de celulosa microcristalina vendido bajo el nombre comercial Avicel PH-101 (producto de FMC Corp.) y se combina durante 6 minutos adicionales. La mezcla húmeda se granula con 339.9 g de agua desionizada. Los granulos húmedos se dividen en dos porciones (porciones A y B) . La porción A se tamiza a través de un estarcido de malla estándar de E.U.A. #6 y se seca en lecho fluido. Los gránulos secos se tamizan a través de estarcidos de malla estándar E.U.A. #16 y #20 y se marcan como muestra A. El análisis por CLAR de la fracción muestra que el contenido de hidrocodona es equivalente a 8.9% en peso de bitartrato de hidrocodona. Se realiza una prueba de disolución en HC1 0.1N (Paddles; 100 rpm; 500 mi; N=3) y los datos se reportan en la tabla 1 siguiente. La porción B no tamizada se extruye en varillas delgadas utilizando un LCI Laboratory Dome Granulator (modelo DG-L1) utilizando un troquel de 0.8 mm. Las varillas delgadas se vuelven esferas utilizando un marumerizador (fabricado por Fuji Paukal Co., Ltd) . Las esferas se secan por medio de un secador de lecho fluido. Las partículas esféricas producidas de esta manera se tamizan y se analiza la fracción de malla estándar E.U.A. -16+20 por CLAR que muestra que los gránulos contienen 8.9% en peso de bitartrato de hidrocodona. La porción B se marca como muestra B. Se realiza una prueba de disolución por el procedimiento indicado en lo anterior para esta porción y los datos que se obtienen se presentan en la tabla 1 a continuación. TABLA 1 Los complejos de ión de liberación sostenida-resina de intercambio se pueden obtener por un procedimiento de granulación sólo o .por un procedimiento de extrusión-manumerización como se muestra por los datos en la tabla 1 anterior. Tal procedimiento se obtiene sin el uso de un procedimiento de recubrimiento o un solvente orgánico en etapa alguna. EJEMPLO 2 Se prepara un lote de complejo de hidrocodona-resina como en el ejemplo 1 con la excepción de que la torta húmeda no se seca sino que en estado húmedo se introduce dentro del procedimiento de granulación. El complejo de idrocodona húmeda-resina, 183.3 g con un contenido de humedad de 45.43% se granula con 200 g de etilcelulosa (Ethocel Standard 10FP Premium comercializada por Dow Chemical Co.) , 100 g de celulosa microcristalina (Avicel PH-101) y 228.42 g de agua desionizada. Los granulos húmedos se tamizan a través de un estarcido de malla estándar E.U.A. #10 y se secan en un secador de lecho fluido hasta un contenido de humedad final de 4.2% y se marca como muestra C. Los gránulos secos se tamizan después a través de estarcidos de malla estándar E.U.A. #16 y #20. Las fracciones -16+20 se analizan por CLAR y por prueba de disolución como en el ejemplo 1. Los datos se reportan en la tabla 2 que se incluye posteriormente. EJEMPLO 3 Se repite el procedimiento del ejemplo 2 excepto que la matriz de granulación es de únicamente 300 g de Avicel PH-101 junto con 181.8 g de complejo de hidrocodona húmeda-resina. El producto final se marca como muestra D. Se analizan con CLAR las fracciones -16+20 y por prueba de disolución como en el ejemplo 1. Los datos se reportan en la tabla 2 que se presenta posteriormente . EJEMPLO 4 Se repite el procedimiento del ejemplo 2 excepto que la matriz de granulación son 200 g de Avicel PH-101, 200 g de etilcelulosa y 181.8 g de complejo de hidrocodona húmeda-resina. El producto final se marca como muestra E. Los granulados secos se tamizan' como en el ejemplo 2 y las fracciones -16+20 se analizan por CLAR y por la prueba de disolución como se describe en el ejemplo 1. Los datos se presentan en la tabla 2 a continuación. TABLA 2 Variando la matriz adecuadamente se puede modificar el perfil de liberación. EJEMPLO 5 Se suspenden en 6 kg de agua USP partículas de resina de intercambio iónico AMBERLITE IRP69,' 1.5 kg que tienen un intervalo de tamaño de malla estándar de E.U.A. #100-#400. Se agrega en una etapa a la suspensión de resina con agitación 900 g de bitartrato de hidrocodona. La mezcla se agita durante 1 hora a temperatura ambiente, se filtra a través de un embudo de vidrio sinterizado y se lava tres veces con 1.5 kg de agua USP cada uno.

A un tazón de 25 litros de un granulador Powrex Hi-Shear se cargan 2.55 kg de celulosa microcristalina, Avicel PH-101. El Avicel se humedece con 0.96 kg de agua USP. Los parámetros de granulación se establecen como sigue: cuchilla principal: 200 rpm, tornillo transversal: 400 rpm, velocidad de adición de agua: 97 g/minuto . Después de que se ha agregado la totalidad del agua se agregan y se mezclan durante 6 minutos 0.806 kg de la torta de HC húmedo-resinato de lo anterior. La mezcla se granula con 1.316 kg de agua USP. Los parámetros de granulación son: cuchilla principal: 60 rpm; tornillo transversal: 600 rpm; velocidad de adición de agua: 133 g/minuto. Después de que se ha agregado la totalidad del agua, la mezcla se combina durante 6 minutos adicionales. Los gránulos húmedos resultantes se tamizan a través de un estarcido malla estándar E.U.A. #4 y se secan en un secador de lecho fluido hasta un contenido de humedad final de 4.70%. Los gránulos secos primero se tamizan a través de un estarcido de malla estándar E.U.A. #16 y después con un estarcido #40. El rendimiento de las fracciones -16+40 es de 2.081 kg y las fracciones combinadas se analizan por CLAR para determinar el contenido de hidrocodona . El producto se marca como muestra F . Los datos de las seis pruebas por duplicado de la velocidad de disolución como se describe en el ejemplo 1 anterior se realizan y los datos para este producto se presentan en la tabla 3 posteriormente.

EJEMPLO 6 Se suspenden partículas de resina de intercambio iónico AMBERLITE IRP69 (1.5 kg; malla estándar E.U.A. #100-#400) en 6 kg de agua USP. Se agregan 900 g de bitartrato de hidrocodona, todo de una vez, a la suspensión de resina con agitación. La mezcla se agita durante 1 hora a temperatura ambiente, se filtra a través de un embudo de vidrio sinterizado, se lava tres veces con 1.5 kg de agua USP cada uno . A un tazón de 25 litros de un granulador Po rex Hi- Shear se cargan 2.250 kg de celulosa microcristalina (Avicel PH-101) . El Avicel se humedece con 0.850 kg de agua USP y se granula. Los parámetros de granulación son: cuchilla principal: 200 rpm; tornillo transversal: 400 rpm; velocidad de adición de agua: 87 g/minuto. Después de que se ha agregado la totalidad del agua se agregan 1.391 kg de la torta húmeda de lo anterior y la mezcla se combina durante 6 minutos adicionales. La mezcla se granula con 1.491 kg de agua USP. Los parámetros de granulación son: cuchilla principal: 60 rpm; tornillo transversal; 600 rpm; velocidad de adición de agua: 122 g/minuto. Después de que ha agregado toda el agua, la mezcla se combina durante 6 minutos adicionales . Los gránulos húmedos resultantes se tamizan a través de un estarcido de malla estándar E.U.A. #4 y se secan en un secador de lecho fluido hasta un contenido de humedad final de 3.90%. Los gránulos secos primero se tamizan a través de un estarcido de malla estándar E.U.A. #16 y después con un estarcido #40. El rendimiento de la fracción -16+40 es de 1.957 kg. El producto se marca como muestra G y se analiza por CLAR para determinar el contenido de hidrocodona. Los datos de las seis pruebas por duplicado de la velocidad de disolución para este producto se muestran en la tabla 3 posteriormente . Las pruebas se llevan a cabo como se indica en lo anterior en el ejemplo 1. EJEMPLO 7 Se suspenden partículas de resina de intercambio iónico AMBERLITE IRP69, 1.5 kg, malla estándar de E.U.A. #100-#400 en 4 kg de agua USP. La suspensión se calienta a 30 o-35°C. Se agrega de una sola vez 300 g de maleato de clorfeniramina a la suspensión de resina, con agitación. La mezcla se agita durante 1 h a 30°C-35°C, se filtra a través de un embudo de vidrio sinterizado y se lava tres veces con 1-5 kg de agua USP cada vez, para proporcionar una torta húmeda (CP-resinato) . Un tazón de 25 litros de un granulador Powrex Hi-Shear se carga con 1.5 kg de celulosa microcristalina, Avicel PH-101. El Avicel se humedece con 0.570 kg de agua USP. Los parámetros de granulación son: cuchilla principal: 80 rpm, tornillo transversal: 400 rpm, velocidad de adición de agua: 58 g/minuto. Después de que se ha agregado la totalidad del agua se agregan 3.151 kg de la torta de filtro, CP-resinato de lo anterior y se mezcla durante 6 minutos . La mezcla se granula con 1.651 kg de agua USP. Los parámetros de granulación son: cuchilla principal: 60 rpm; tornillo transversal: 600 rpm; velocidad de adición de agua: 102 g/minuto. Después de que se ha agregado la totalidad del agua, la mezcla se combina durante 6 minutos adicionales. Los granulos húmedos resultantes se tamizan a través de un estarcido de malla estándar E.U.A. #4 y se secan en un secador de lecho fluido hasta un contenido de humedad final de 5.31%. Los granulos secos primero se tamizan a través de un estarcido de malla estándar E.U.A. #16 y después con un estarcido #40. El rendimiento de la fracción -16+40 es de 1.450 kg con un contenido de humedad de 5.31%. El producto se marca como muestra H y se analiza la fracción -16+40 por CLAR para determinar el contenido de clorfeniramina. Los datos de las seis pruebas por duplicado de la velocidad de disolución para este producto se muestran en la tabla 3 posteriormente. Las pruebas se llevan a cabo como se indica en lo anterior en el ej em lo 1. EJEMPLO 8 Se suspenden partículas de intercambio iónico AMBERLITE IRJP69 (1.5 kg; malla estándar E.U.A. #100-#400) en 4 kg de agua USP. La suspensión se calienta a 30°-35°C. Se agregan de una vez 300 g d maleato de clorfeniramina a la suspensión de resina con agitación. La mezcla se agita durante 1 hora a 30°-35°C, se filtra a través de un embudo de vidrio sinterizado, se lava tres veces con 1.5 kg de agua USP cada uno . El tazón de 25 litros de un granulador Powrex Hi-Shear se carga con 2.250 kg de celulosa microcristalina, Avicel PH-101. El Avicel se humedece con 0.850 kg de agua USP. Los parámetros de granulación son: cuchilla principal: 200 rpm; tornillo transversal: 400 rpm; velocidad de adición de agua: 86 g/minuto. Después de que se ha agregado la totalidad del agua, se agregan 1.522 kg de la torta húmeda de lo anterior y se mezcla durante 6 minutos. La mezcla se granula con 1.622 kg de agua USP. Los parámetros de granulación son: cuchilla principal: 60 rpm; tornillo transversal; 600 rpm; velocidad de adición de agua: 122 g/minuto. Después de que se ha agregado toda el agua, la mezcla se combina durante 6 minutos adicionales. Los granulos húmedos resultantes se tamizan a través de un estarcido de malla estándar E.U.A. #4 y se seca en un secador de lecho fluido hasta un contenido de humedad final de 4.40%. Los granulos secos primero se tamizan a través de un estarcido de malla estándar E.U.A. #16 y después con un estarcido #40. El rendimiento de la fracción -16+40 es de 2.105 kg. El producto se marca como muestra I y se somete a análisis de CLAR para determinar el contenido de clorfeniramina . Los datos de las seis pruebas por duplicado de la velocidad de disolución de este producto se muestran en la tabla 3 a continuación. Las pruebas se llevan a cabo como indica en lo anterior en el ejemplo 1. TABLA 3 EJEMPLO 9 Se prepara poliestirex de hidrocodona al mezclar 4.00kg de .bitartrato de hidrocodona con 4.76 kg de partículas de resina de intercambio iónico (AMBERLITE IRP69; malla estándar E.U.A. #100-#400) suspendido en agua USP a aproximadamente 70°C. La suspensión resultante se centrífuga y el producto se lava con agua USP. La torta de filtro se seca y se tamiza a través de un estarcido de malla estándar E.Ü.A. #30. El contenido de hidrocodona del producto seco es equivalente a aproximadamente 56% en peso del bitartrato de hidrocodona . Un granulador Powrex Hi-Shear acoplado con un tazón de 50 litros se carga con 6.480 kg de celulosa microcristalina (Avicel PH-101) . Se agregan 2.398 kg de agua USP al Avicel, con la cuchilla principal del granulador a 200 rpm y el tornillo transversal a 400 rpra. La velocidad de adición de agua es de 0.2 kg/minuto. Después se agrega al granulador 0.720 kg de poliestirex de hidrocodona preparado como se indica antes, y se mezcla con el Avicel durante 6 minutos. Los parámetros del granulador son: cuchilla principal: 200 rpm; tornillo transversal: 400 rpm. Se agregan 3.942 kg de agua USP a la mezcla en el granulador a una velocidad de 0.2 kg/minuto. Los parámetros del granulador son: cuchilla principal: 60 rpm; tornillo transversal: 600 rpm. Después de que se ha agregado toda el agua, la masa húmeda se combina durante 6 minutos adicionales. Los parámetros del granulador son: cuchilla principal: 60 rpm; tornillo transversal: 600 rpm durante 6 minutos adicionales. El producto se descarga del granulador y se tamiza a través de un estarcido de malla estándar E.U.A. #4 para proporcionar 13.31 kg de gránulos húmedos. Aproximadamente 3.3 kg de los granulos húmedos tamizados se esferonizan utilizando un marumerizador acoplado con un tazón de 4 litros y una placa de fricción con surcos de 2 mm. La velocidad de la placa y los tiempos de marumerización son de aproximadamente 400 rpm y 4 minutos, respectivamente. Los gránulos esféricos húmedos después se secan en un procesador de lecho fluido y se encuentra que el contenido de humedad final es de 2.0%. Se repite la etapa de marumerización hasta que la totalidad de los gránulos húmedos se ha esferonizado . La etapa de granulación se repite varias veces para producir varios kg de gránulos HP secos. La totalidad de los gránulos HP secos se combinan y tamizan a través de un estarcido de malla estándar E.U.A. #18. Una muestra representativa del producto final se realiza por CLA para determinar contenido de hidrocodona. Se determina que el contenido de hidrocodona es equivalente a 5.5% en peso. Los datos para seis pruebas por duplicado de la velocidad de disolución para este producto se muestran en la tabla 4 posteriormente. Las pruebas se llevan a cabo como se indica en el ejemplo 1. EJEMPLO 10 Se prepara poliestirex de clorfeniramina al mezclar 3.12 kg de maleato de clorfeniramina con 26.00 kg de partículas de resina de intercambio iónico (AMBERLITE IRP69; malla estándar E.U.A. #100-#400) suspendido en agua USP a aproximadamente 30°C. La suspensión resultante se centrifuga y el producto se lava con agua USP. La torta de filtro se seca y se tamiza a través de un estarcido de malla estándar E.U.A. #30. El contenido de clorfeniramina del producto seco es equivalente a aproximadamente 11% en peso. A un granulador Powrex Hi-Shear se le coloca un tazón de 50 litros y se carga con 3.960 kg de celulosa microcristalina (Avicel PH-101) . Se agregan al Avicel 1.465 kg de agua USP, con la cuchilla principal del granulador a 200 rpm y el tornillo transversal a 400 rpm. La velocidad de adición de agua es de 0.2 kg/minuto. Se prepara como en lo anterior 3.240 kg de poliestirex de clorfeniramina y después se agrega al granulador y se mezcla durante 6 minutos. Los parámetros del granulador son: cuchilla principal: 200 rpm, tornillo transversal: 400 rpm. Se agregan 4.996 kg de agua USP a una velocidad de 0.2 kg/minuto. Los parámetros del granulador son: cuchilla principal: 60 rpm; tornillo transversal: 600 rpm. Después de que se ha agregado la totalidad del agua, se combina la masa húmeda durante 6 minutos adicionales. Los parámetros del granulador son: cuchilla principal: 60 rpm; tornillo transversal: 600 rpm. El producto se descarga del granulador y se tamiza a través de un estarcido de malla estándar E.U.A. #4 para proporcionar 13.55 kg de granulos húmedos. Aproximadamente 3.3 kg de los gránulos húmedos tamizados se esferonizan utilizando un marumerizador al que se le coloca un tazón de 4 litros y una placa de fricción con surcos de 2 mm. La velocidad de la placa y el tiempo de marumerización son de aproximadamente 1000 rpm y 5 minutos, respectivamente. Los gránulos esféricos húmedos después se secan en un procesador de lecho fluido y se encuentra que el contenido de humedad final es de 4.3%. Se repite la etapa de marumerización hasta que la totalidad de los gránulos húmedos se han esferonizado . La etapa de granulación se repite varias veces para producir varios kg de los gránulos CP secos. La totalidad de los gránulos CP se combinan y tamizan a través^ de un estarcido de malla estándar E.Ü.A. #18. Se analiza por CLAR una muestra representativa del producto final para determinar el contenido de clorfeniramina . Se determina que el contenido de clorfeniramina es equivalente 5.2% en peso. Los datos para seis pruebas por duplicado de la velocidad de solución para este producto se muestran en la tabla 4 a continuación. Las pruebas se llevan a cabo como se indica en el ejemplo 1. TABLA. 4 Se preparan formas de dosificación oral al rellenar cápsulas de gelatina con los gránulos de HP y CP elaborados como se indica antes. La disminución de la concentración del complejo de resina-medicamento en la matriz de granulación puede disminuir la velocidad de liberación de la sustancia farmacéutica. Diferentes agentes farmacéuticos pueden tener velocidades de liberación diferentes debido a la fuerza del complejo de resina sustancia farmacéutica. Aunque la invención se ha descrito en términos de modalidades específicas las cuales se establecen con detalle considerable, debe entenderse que esta descripción es a modo de ilustración únicamente y que la invención no necesariamente está limitada a la misma dado que se volverán evidentes para aquellos expertos en la técnica modalidades y técnicas de operación alternativas en vista de la descripción. En consecuencia, se contemplan modificaciones las cuales pueden realizarse sin apartarse del espíritu de la invención que se ha descrito. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Una composición farmacéutica granulada de liberación sostenida caracterizada porque comprende un material farmacéutico que forma complejo con una resina de intercambio iónico y un material de barrera de difusión, en donde dicho complejo se incrusta en el interior y sobre la superficie' del material de barrera de difusión. 2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el material farmacéutico es un analgésico. 3. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el material de barrera de difusión comprende etilcelulosa. 4. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el material de barrera de difusión comprende celulosa microcristalina. 5. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el material de barrera de difusión comprende etilcelulosa y celulosa microcristalina. 6. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el material farmacéutico es un miembro de la clase de tratamientos que se seleccionan del grupo que consiste de agonistas y bloqueadores a-adrenérgicos; agonistas y bloqueadores ß-adrenérgicos ,· analgésicos narcóticos y no narcóticos; anoréxicos,-antialérgicos; antiamebianos ; antianginosos; antiasmáticos ; antibacterianos tales como aminoglucósidos , carbacefems, carbapenems, cefalosporinas , cefamicinas, penicilinas, polipéptidos, tetraciclinas, quinolonas y sulfonamidas ; anticolinérgicos; antidepresivos; antimicóticos, antiinflamatorios no esteroideos; antiespasmódicos ; antiulcerativos; antivirales; anxiolíticos ; bloqueadores de canal de calcio; agonistas y antagonistas del receptor de dopamina; antagonistas narcóticos; inhibidores de proteasa; estimulantes respiratorios; inhibidores de proteasa retroviral, inhibidores de transcriptasa inversa; sedantes tales como derivados de benzodiazepina y vasodilatadores cerebrales, coronarios y periféricos. 7. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el material farmacéutico se selecciona del grupo que consiste de clorhidrato de oxicodona, clorhidrato de tramadol, dextrometorfano, bitartrato de hidrocodona, maleato de clorfeniramina, codeína, morfina, hidrocodona, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, dihidrocodeina, sales y derivados de morfina, metilefedrina, efedrina, ácido paraaminosalicílico, fentermina, pilocarpina, metoclopramida y teofilina . 8. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la resina de intercambio iónico se selecciona del grupo que consiste de resinas funcionalizadas derivadas de resinas de divinilbencenos, estirénicas, metacrílicas, metacrilamida, acrílicas, acrilamida, carbacrílicas, fenol-formaldehído, resinas polihidroxi, policarboxílicas, carboxivinilicas , celulósicas, dextrano, zeolita, tierra de fuller, turba, lignita, permutita, dolomita, gen de hidrato de óxido de hierro, gel de hidrato de óxido de zirconio, carbón activado, resinas zwiteriónicas y anfotéricas. 9. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el tamaño inicial de partícula de resina está en el intervalo de los tamaños de malla estándar E.U.A. de aproximadamente #10 a aproximadamente #400. 10. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el material farmacéutico es bitartrato de hidrocodona. 11. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el material farmacéutico es maleato de clorfeniramina . 12. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque está en forma de dosificación unitaria. 13. La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque la forma de dosificación es una cápsula de gelatina. 1 . Un procedimiento para preparar una composición de liberación sostenida, caracterizado porque comprende las etapas de : A. formar una suspensión de una resina de intercambio iónico junto con un material farmacéutico bajo condiciones formadoras de complejo y de esta manera formar un complejo de resina-sustancia farmacéutica; B. introducir un material de barrera de difusión particulado y el complejo de resina-sustancia farmacéutica de la etapa A en un granulador con un vehículo de granulación por lo que se incrusta el complejo de resina-sustancia farmacéutica en el interior y sobre la superficie del material de barrera de difusión. 15. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el vehículo de granulación se selecciona del grupo que consiste de agua y mezclas de agua y alcohol . 16. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el vehículo de granulación comprende agua. 17. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porgue el material farmacéutico es un analgésico. 18. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el material de barrera de difusión se selecciona del grupo que consiste de etilcelulosa, celulosa microcristalina, polimetacrilatos y poliacrilatos y copolímeros de los mismos, citosana, almidón, lactosa y mezclas de los mismos. 19. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porgue el material de barrera de difusión comprende etilcelulosa. 20; El procedimiento de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el material de barrera de .difusión comprende celulosa microcristalina. 21. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porgue el material de barrera de difusión comprende etilcelulosa y celulosa microcristalina. 22. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el material farmacéutico es un miembro de la clase de tratamientos que se seleccionan del grupo que consiste de agonistas y bloqueadores -adrenérgicos ; agonistas y bloqueadores ß-adrenérgicos ; analgésicos narcóticos y no narcóticos; anoréxicos; antialérgicos/ antiamebianos ; antinaginosos ; antiasmáticos; antibacterianos tales como aminoglucósidos , carbacefems, carbapenems, cefalosporinas , cef micinas , penicilinas, polipéptidos , tetraciclinas , quinolonas y sulfonamidas ; anticolinérgicos; antidepresores; antimicóticos; antiinflamatorios no esteroideos; antiespasmódicos; antiulcerativos; antivirales; anxiolíticos ; bloqueadores de canal de calcio; agonistas y antagonistas de receptor de dopamina,- antagonistas narcóticos; inhibidores de proteasa; estimulantes. respiratorios; inhibidores de proteasa retroviral; inhibidores de transcriptasa inversa; sedantes tales como derivados de benzodiazepina y vasodilatadores cerebrales, coronarios y periféricos. 23. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el material farmacéutico se selecciona del grupo que consiste de clorhidrato de oxicodona, clorhidrato de tramadol , maleato de clorfeniramina, dextrometorfano, codeina, morfina, bitartrato de hidrocodona, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, dihidrocodeína, sales y derivados de morfina, metilefedrina, efedrina, ácido paraamino salicílico, fentermina, pilocarpina, metoclopramida y teofilina. 24. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la resina de intercambio iónico se selecciona del grupo que consiste de resinas funcionalizadas derivadas de divinilbencenos, estirénicas, metacrílicas, metacrilamida, acrilicas, acrilamida, carbacrílicas , fenol-formaldehído, resinas polihidroxi, policarboxílicas, carboxivinílico, celulósicas, de dextrano, zeolita, tierra de fuller, turba, lignita, permutita, dolomita, gel de hidrato de óxido de hierro, gel de hidrato de óxido de zirconio, carbón activado, resinas zwiteriónicas y anfotéricas. 25. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el tamaño de partícula de resina inicial está en el intervalo de malla estándar de E.U.A. desde aproximadamente #10 hasta aproximadamente #400. 26. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el material farmacéutico es bitartrato de hidrocodona. 27. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el material farmacéutico es maleato de clorfeniramina . 28. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el material de barrera de difusión se selecciona del grupo que consiste de etilcelulosa, celulosa microcristalina, polimetacrilatos y poliacrilatos y copolímeros de los mismos, citosana, almidón, lactosa y mezclas de los mismos. 29. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque incluye además la etapa de esferonización. 30. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el material farmacéutico es bitartrato de hidrocodona. 31. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el material farmacéutico es maleato de clorfeniramina . 32. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la etapa B comprende introducir primero el complejo de resina-sustancia farmacéutica de' la etapa A en el granulador con un vehículo de granulación, después introducir el material de barrera de difusión particulado en el granulador por lo que se incrusta el complejo de resina-sustancia farmacéutica en el interior sobre la superficie del material de barrera de difusión. 33. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque el vehículo de granulación comprende agua. 34. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque comprende además agregar el vehículo de granulación al granulador después de introducir el material de barrera de difusión particulado. 35. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque el vehículo de granulación comprende agua. 36. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la etapa B comprende introducir primero el material de barrera de difusión particulado en el granulador con el vehículo de granulación, después introducir el complejo de resina-sustancia farmacéutica de la etapa A en el granulador por lo que el complejo de resina-sustancia farmacéutica se incrusta en el interior de y sobre la superficie del material de barrera de difusión. 37. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el vehículo de granulación comprende agua. 38. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque comprende además agregar el vehículo de granulación al granulador después de introducir el complejo de resina-sustancia farmacéutica de la etapa A. 39. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque el vehículo de granulación comprende agua.