CN109106687A - 一种匹多莫德干混悬剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种匹多莫德干混悬剂及其制备方法，属于药物制剂技术领域。本发明所述匹多莫德干混悬剂含有匹多莫德、离子交换树脂、成膜材料、稳定剂、甜味剂、芳香剂、助悬剂、浸渍剂、增塑剂、抗粘剂等组分。本发明所述的匹多莫德干混悬剂，采用匹多莫德与离子交换树脂结合成药物树脂的形式，提高药物的稳定性，保护匹多莫德不受酸、碱、酶的破坏，在胃肠离子作用下，逐步释放出匹多莫德分子，药物分子浓度降低，药物的降解率也相应降低，从而在匹多莫德药物释放两个阶段均对药物进行保护，保证药物更好地发挥药效。

Description

一种匹多莫德干混悬剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种匹多莫德干混悬剂及其制备方法，属于药物制剂技术领域。
背景技术
免疫系统是人体抵御细菌和病毒等有害物质入侵机体的重要屏障，是每个 人都拥有的自我保护系统，免疫力的强弱直接影响人体的健康状况。现实生活中， 人们往往由于不健康的饮食、不良的生活习惯、较大的工作压力、变化的气候等 原因而造成自身免疫系统功能减退、紊乱甚至失效，引起免疫力低下，发生免疫 相关疾病，严重的可能发展为癌症等免疫缺陷性疾病。同时随着亚健康人群的增 加，免疫力相关疾病发病率也逐年增高。最受免疫力低下危害的人群为婴幼儿， 由于他们身体的许多功能和器官还没有发育健全，是最容易因免疫力低下而被病 原体侵害的群体。大量的临床研究表明患反复发作的呼吸道感染 (Recurrent Respiratory Infections,RRI)的儿童存在不同程度的免疫功能低下。 50％的患儿T细胞功能不足，30％的患儿NK细胞活性低下，干扰素生成不足， 因此在治疗RRI时使用抗菌素或抗病毒药提高患儿免疫功能不仅可以减轻症状、 缩短病程而且可以预防呼吸道感染的反复发作。另外，随着年龄增加，免疫器官 将出现生理性退化，以胸腺最明显，老年人胸腺己趋萎缩，淋巴组织减少，代之 以脂肪组织，从而细胞免疫功能低下，并间接影响体液免疫功能。因此，老年人 易发生反复发作的呼吸道感染、癌症及其他免疫缺陷性疾病。近年来，经过手口 足病、SARS、禽流感的流行，开发提高免疫功能促进剂的药物，是临床迫切需 求的。匹多莫德，作为唯一一种有口服生物活性的免疫调节剂，可有效增强机体 非特异性免疫和特异性免疫，同时由于其高的安全性、耐受性、低的不良反应， 特别适合婴幼儿及老年人服用。
匹多莫德，由意大利Poliindustriachimica S.P.A药厂生产，1993年获准在意大利上市开始应用于临床，目前已在全球诸多国家上市，我国于2003年从国外进口该药。本品无直接抗微生物的作用，其药效主要是通过免疫系统中免疫因子或免疫细胞的活性来实现。匹多莫德可用于治疗细菌、病毒相关的感染性疾病，还可以用于预防感染，控制急性发作，通过增强吞噬细胞的吞噬能力加强对病原体的清除能力。大量的动物实验与人体临床应用显示，匹多莫德对动物和人体都有免疫刺激活性。在众多动物实验中，匹多莫德用量远大于人体临床的最大用量，未发现使动物畸形的副作用，也没有造成生殖毒性等问题。临床试验显示，匹多莫德对预防和治疗儿童反复呼吸道感染、尿道炎等安全有效；减少过敏性鼻炎和支气管哮喘患者的感染次数。匹多莫德安全性好，不良反应小，无蓄积作用，长期使用耐受性好，是一个低毒高效的免疫调节剂，上市至今尚无严重不良反应报到。
由于匹多莫德是一种小分子肽类化合物，容易在胃肠道受酸碱及酶作用而发生降解。现有的匹多莫德制剂都是制成水溶液或颗粒剂，在胃肠中以水溶液形式进行药物传递，药物在胃肠中的浓度高，根据降解反应平衡远离，高浓度的药物促进药物降解的速度，提高降解率，导致药物的生物利用度低。本发明提出一种全新的匹多莫德干混悬剂处方和制备工艺，采用匹多莫德与离子交换树脂结合成药物树脂的形式，提高药物的稳定性，保护匹多莫德不受酸、碱、酶的破坏，在胃肠离子作用下，逐步释放出匹多莫德分子，药物分子浓度降低，药物的降解率也相应降低，从而在匹多莫德药物释放两个阶段均对药物进行保护，保证药物更好地发挥药效。
发明内容
针对上述技术问题，本发明提供了一种匹多莫德干混悬剂及其制备方法。
为了达到上述目的，本发明提供了一种匹多莫德干混悬剂，主要由匹多莫德、离子交换树脂、成膜材料、稳定剂、浸渍剂、助悬剂、增塑剂、甜味剂、芳香剂等辅料组成。
所述的离子交换树脂为强碱性阴离子交换树脂、弱碱性阴离子交换树脂、强酸性阳离子交换树脂、弱酸性阳离子交换树脂中的一种，优选强碱阴离子交换树脂。
所述的匹多莫德和离子交换树脂的比例为1:10至10:1，优选1:1。
所述的成膜材料包为乙基纤维素、醋酸纤维素、丙烯酸树脂中的一种或几种组成。
所述的其他辅料包括稳定剂、甜味剂、芳香剂、助悬剂、浸渍剂、增塑剂、抗粘剂等。
所述稳定剂主要由碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、碳酸钾、碳酸氢钾、草酸钠、醋酸钠、醋酸钾等一种或几种组成。
稳定剂主要发挥调节溶液pH作用，使混悬剂溶液不溶解药物树脂微粒的包衣膜，保护匹多莫德分子不渗透出去。
所述甜味剂主要由蔗糖、三氯蔗糖、甜菊苷、甘露醇、山梨醇、果糖、蜂蜜、糖精钠、葡萄糖、乳糖等一种或几种组成。
所述芳香剂主要由樱桃香精、橘子香精、苹果香精、橙子香精、香蕉香精、草莓香精等一种或几种组成。
所述助悬剂主要由泊洛沙姆、二氧化硅、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、阿拉伯胶、西黄蓍胶、海藻酸钠、黄原胶等一种或几种组成。
所述浸渍剂主要由聚乙二醇、甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖、甘油、甲基纤维素等一种或几种组成。
所述匹多莫德干混悬剂中匹多莫德含量为400-800 mg/袋。
所述匹多莫德干混悬剂的制备方法包括以下步骤：将匹多莫德溶解形成药物溶液，加入离子交换树脂进行充分反应形成匹多莫德-树脂复合物，将该复合物分离，加入浸渍剂溶液中进行浸渍，再分离，干燥；通过流化床包衣技术包裹乙基纤维素衣膜和丙烯酸树脂衣膜。
所述匹多莫德-树脂复合物制备方法一般有两种：静态法和动态法。对于解离较慢的药物，用静态法制备药物树脂具有平衡时间较短的优点，而静态法的不足在于药物损失量较大。这时由于同电荷离子的竞争造成的结果。动态法制备药物树脂，药物利用率高，但制备平衡时间相对较长。因此，对于制备药物树脂方法的选择要根据药物的性质（解离难易程度）、药物利用率这两方面综合考虑。
所述的静态法制匹多莫德-树脂复合物步骤为：即取离子交换树脂适量，置于匹多莫德溶液中，恒温水浴保温，以振荡器振荡，进行离子交换反应。
所述的动态法制匹多莫德-树脂复合物步骤为：离子交换树脂以湿法装柱。将匹多莫德溶液自柱的上方以一定的速度过柱，在动态的过程中吸附药物。当流出液中有药物检出时，这一点称为穿透点。当流出液与原始药物溶液浓度相等时表示完全穿透，此时离子交换树脂已经达到最大吸附量。
所述的药物树脂干燥步骤为：采用过滤或离心方法对药物树脂进行分离，并用纯化水或去离子水进行清洗，去除未吸附的药物，将药物树脂分离，采用流化床或烘箱进行干燥。
当干燥的药物树脂遇水时，树脂功能基将强烈的水合溶胀如果此时直接包衣可使包衣层崩裂。因此在包衣前需将药物树脂进行浸渍，增加其可塑性，使药物树脂在包衣和释放的过程中保持原有的几何形状。常用的浸渍剂有：PEG4000、乳糖、甲基纤维素、甘油等。用量一般为药物树脂的10%-30%。
所述的药物树脂的浸渍的方法为：将药物树脂放入适宜容器内，加一定比例浸渍剂的水溶液，混匀。浸渍一段时间之后，取药物树脂适当干燥。
包衣材料可以采用商品化的丙烯酸树脂、乙基纤维素等水不溶性辅料，或者是在一定pH条件下不可溶解的包衣材料，主要形成一个保护层，防止药物渗透出，从而发挥掩味的作用，理想的包衣材料可以发挥掩味作用，而且调节药物释放行为达到理想的药物体内释放速率，从而更好地发挥药物疗效。
包衣液中还需加入增塑剂，常用的增塑剂有PEG类、癸二酸二丁酯(DBS)、柠檬酸三乙酯(TEC)、甘油三醋酸酯 (ATG)。
包衣液中可加入一定量的超细滑石粉、硬脂酸镁或微粉硅胶作为抗粘剂，与包衣材料充分混匀，这样可以避免物料粒子之间的相互粘连。
所述的微粒步骤为：包衣配制一定浓度的包衣溶液，将上述制备的药物树脂置于流化床包衣机(Wurster coating system)中，设置适合生产的包衣参数：进风温度，物料温度，出风温度，喷雾压力，抖袋频率，蠕动泵速率等。包衣到预期的包衣增重后停止蠕动泵，微粒继续在流化床中干燥至水分合格。
所述的干混悬剂的制备：缓释干混悬剂以固态微粒形式存在，需服用时以水冲制成混悬液。在干混悬剂处方中，除了包衣后的匹多莫德树脂微粒外，其他辅料包括稳定剂、甜味剂、矫味剂、助悬剂填充剂及防腐剂等。
附图说明
图1为不同匹多莫德-树脂干混悬剂溶出曲线。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解并轻易实现，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
实施例1：匹多莫德干混悬剂的制备
本实施例提供了匹多莫德干混悬剂的制备方法，具体如下：
1.1、匹多莫德-树脂复合物的制备：
药物树脂处方Rx1：
匹多莫德 800g（40%）
强碱性阴离子交换树脂 800g（40%）
甘露醇 200g（20%）
药物树脂处方Rx2：
匹多莫德 800g（40%）
弱碱性阴离子交换树脂 800g（40%）
甘露醇 200g（20%）
药物树脂处方Rx3：
匹多莫德 800g（40%）
强酸性阳离子交换树脂 800g（40%）
甘露醇 200g（20%）
采用静态法工艺制备以上处方的匹多莫德-树脂复合物，具体操作如下。
1.1.1、药物树脂的制备
药物树脂的制备是依靠离子交换树脂的离子交换性质将可以电离成离子的药物结合在树脂上。将匹多莫德原料药，置于烧杯中，加入一定量的去离子水搅拌溶解，配制成一定浓度的药物溶液，在搅拌过程中加入处方量的离子交换树脂，持续搅拌2 h，静置、过滤，并用去离子水冲洗滤饼3次，直至滤液中检测不到药物成分。将该滤饼置于40℃烘箱中干燥过夜，测量药物树脂中匹多莫德的含量。
1.1.2、药物树脂浸渍
在进行包衣前要对药物树脂进行适当的处理，使其在水溶液中不会发生显著的体积膨胀，这样在后期制备成液体混悬液后就不会发生药物树脂膨胀导致包衣膜破裂的情况。称量200 g甘露醇，置于2000 mL烧杯中，加入一定量的去离子水溶解，然后加入800 g药物树脂，搅拌均匀，浸渍10分钟。将药物树脂过滤出去多余溶液，取出滤饼置于40℃烘箱中干燥过夜。
1.2、包衣
包衣总重约占复合物总重量的10%。
包衣液处方：
尤特奇E100 30g
乙基纤维素 50g
PEG6000 12g
滑石粉 8g
乙醇 750g
水 250g
包衣液配制的具体操作如下：
将水和乙醇混合均匀，加入乙基纤维素和尤特奇E100，将PEG6000用热水融化后加入，用高剪切匀化机匀化30分钟，直至形成澄清透明的胶体溶液。再将滑石粉加水用高剪切匀化机匀化15分钟，配制成混悬液，将其缓慢地倒入上述胶体溶液中，同时用高剪切匀化机搅拌均匀，将配得的包衣液经80目筛网过滤，避免粗颗粒堵塞喷枪。
将匹多莫德-树脂复合物置于流化床中，喷嘴直径为0.5 mm，物料和出口温度分别为35℃和30℃，喷液速率为10 g/min，以底喷方式进行包衣。
包衣后的复合物再加入其他的辅料进行总混，测量总混后复合物中匹多莫德含量，计算每袋装量，分装颗粒。
实施例2：匹多莫德干混悬剂体外溶出速率研究
通过实施例1制得3种匹多莫德干混悬剂，其中匹多莫德和不同类型的离子交换树脂形成药物树脂，具体如下：
Rx1：匹多莫德-强碱型阴离子交换树脂
Rx2：匹多莫德-弱碱型阴离子交换树脂
Rx3：匹多莫德-强酸型阳离子交换树脂。
体外释放度测定：参照《中国药典》2015版四部其他通则0931第二法测定，取人工胃液（0.1 mol/L稀盐酸溶液）900 mL溶出介质置入溶出杯中，预热至37±0.5℃，转速调至50 r/min，加入1个制剂单位的混悬剂，依法操作，经0.5、1、2、3、6小时，取溶液10 mL，滤过，取续滤液作为供试品溶液，及时补足（补足液为人工胃液）。测量出不同时间的释放量，试验结果见表1，图1。
实施例3：制剂稳定性
将实施例1中不同处方样品Rx1、Rx2、Rx3和原研制剂POLIMOD 800 mg同时考察加速条件下的稳定性，比较加速试验1月，2月，3月及6月后样品的质量，分别比较了不同处方样品和原研制剂的性状、有关物质及含量，试验结果见表2。
加速稳定性试验结果显示，与原研制剂POLIMOD 相比，匹多莫德-树脂干混悬剂在加速条件下的稳定性更好，有关物质总杂质得到有效控制，加速试验各时间点的杂质总量均比POLIMOD低，含量变化小，性状几乎未发生明显变化。
实施例4：匹多莫德-树脂干混悬剂的掩味作用试验
将实施例1中的Rx1、Rx2、Rx3及POLIMOD置于20ml纯化水中，充分振荡形成均匀混悬液，立即进行气味和口味的评价。结果发现，POLIMOD可嗅到与匹多莫德原料药气味类似的不良嗅味，而且口感有异味，而Rx1、Rx2、Rx3则无不良的嗅味和口味，表明匹多莫德-树脂干混悬剂可以有效掩味。

Claims (11)

1.一种匹多莫德干混悬剂，其特征在于，由匹多莫德、离子交换树脂、成膜材料和其他辅料组成。
2.根据权利要求1所述的匹多莫德干混悬剂，其特征在于，所述的离子交换树脂为强碱性阴离子交换树脂、弱碱性阴离子交换树脂、强酸性阳离子交换树脂、弱酸性阳离子交换树脂中的一种，优选强碱阴离子交换树脂。
3.根据权利要求1所述的匹多莫德干混悬剂，其特征在于，所述的匹多莫德和离子交换树脂的比例为1∶10至10∶1，优选1∶1。
4.根据权利要求1所述的匹多莫德干混悬剂，其特征在于，所述的成膜材料包为乙基纤维素、醋酸纤维素、丙烯酸树脂中的一种或几种组成。
5.根据权利要求1所述的匹多莫德干混悬剂，其特征在于，所述的其他辅料包括稳定剂、甜味剂、芳香剂、助悬剂、浸渍剂、增塑剂、抗粘剂等。
6.根据权利要求5所述的匹多莫德干混悬剂，其特征在于，所述的稳定剂为碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、碳酸钾、碳酸氢钾、草酸钠、醋酸钠、醋酸钾中的一种或几种组成。
7.根据权利要求5所述的匹多莫德干混悬剂，其特征在于，所述的甜味剂为蔗糖、三氯蔗糖、甜菊苷、甘露醇、山梨醇、果糖、蜂蜜、糖精钠、葡萄糖、乳糖中的一种或几种组成。
8.根据权利要求5所述的匹多莫德干混悬剂，其特征在于，所述的芳香剂为樱桃香精、橘子香精、苹果香精、橙子香精、香蕉香精、草莓香精中的一种或几种组成。
9.根据权利要求5所述的匹多莫德干混悬剂，其特征在于，所述的助悬剂为泊洛沙姆、二氧化硅、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、阿拉伯胶、西黄蓍胶、海藻酸钠、黄原胶中的一种或几种组成。
10.根据权利要求5所述的匹多莫德干混悬剂，其特征在于，所述的浸渍剂为聚乙二醇、甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖、甘油、甲基纤维素中的一种或几种组成。
11.根据权利要求1所述的匹多莫德干混悬剂，其特征在于，所述的匹多莫德干混悬剂制法为：匹多莫德和离子交换树脂结合生成匹多莫德树脂复合物，再将该复合物浸渍于浸渍剂溶液中，将浸渍后的复合物进行干燥；通过流化床包衣技术，在该复合物表面包裹一层薄膜衣用于掩味或调控药物的释放行为；再与其他辅料以制粒或粉末直接混合的方式进行混合，即得。
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