JP2022122264A - 薬剤の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】簡易に薬物成分をコーティングでき、且つ、薬物成分の溶出抑制が十分にできる薬剤の製造方法の提供を課題とする。【解決手段】本発明は水不溶性高分子と、高分子分散剤と、有効成分と、分散媒とを混合し懸濁液を得る懸濁液作製工程と、電解質と、溶媒とを混合し電解液を得る電解液作製工程と、前記懸濁液と、前記電解液とを混合し混合液を得る混合工程と、前記混合液に、液体吸着剤を混合し、造粒物を得る造粒工程と、前記造粒物を含む薬剤を得る薬剤製造工程とを含む薬剤の製造方法等を提供する。【選択図】なし

Description

本発明は、薬剤の製造方法に関する。

近年、高齢者、小児等、苦味等の不快な味を感じる薬物を摂取するのが難しい人のために、胃又は腸内で吸収し易くする技術と共に、口腔内で感じる苦味をマスキングする技術の開発が盛んに行われている。それらの技術のうち、最もシンプルな方法としては、アスパルテーム、ステビア、糖アルコールなどの甘味剤を添加して、苦味等を隠蔽する技術が提案されている。しかし、これらの技術は苦味を他の味で隠すものであるため、完全に薬物の苦味を消すことは難しい。

そこで、不快味を呈する成分をコーティング剤でコーティングすることが考えられる。かかるコーティング技術としては、微粒子である有効成分に高分子溶液を噴霧する噴霧コーティング方法や、有効成分を媒体中に分散させて、これをポリマー等の被膜成分の溶液中に懸濁させて、表面に被膜を被着させてカプセル化するコアセルベーション法が検討されている。噴霧コーティング方法は、一般的な方法として知られているが、噴霧工程に時間がかかり装置も大掛かりになるという問題がある。

比較的簡易且つ効率よくコーティングできるコアセルベーション法については、例えば、特許文献１及び２が挙げられる。
特許文献１には、水系溶媒又は有機溶媒中にコーティグポリマーを溶解させ、そこにコアや活性成分を懸濁させて、その後相分離させてコアセルベーションを起こさせ、活性成分をポリマーでコーティングすることが開示されている。
特許文献２には、マイクロカプセル化する基質を、イオン性高分子と有機溶媒を含む水性緩衝液に混合し、相分離成分を添加することでコアセルベーションを起こさせ、基質をイオン性高分子でコーティングすることが開示されている。

しかしながら、これらのコアセルベーション法によってコーティングされた薬物を含む錠剤等の薬剤の製造工程では、相分離後に分散媒等の液体成分と粒子とを分離するためにろ過工程が必要となり製造工程が複雑になる。
さらに、有効成分がコーティングされた薬剤では、コーティングした成分が比較的短時間で溶出してしまうと苦味成分等の本来口腔内では溶出させたくない成分が口腔内に溶出することを十分に抑制できない。従って、溶出が十分に抑制できる薬剤が期待されている。

特許第４９６８８２９号公報 特許第４９７８９１７号公報

本発明は、前記のような従来技術の問題点に鑑みてなされたものであり、簡易に薬物成分をコーティングでき、且つ、薬物成分の溶出抑制が十分にできる薬剤の製造方法を提供することを課題とする。

本発明は、水不溶性高分子と、高分子分散剤と、有効成分と、分散媒とを混合し懸濁液を得る懸濁液作製工程と、
電解質と、溶媒とを混合し電解液を得る電解液作製工程と、
前記懸濁液と、前記電解液とを混合し混合液を得る混合工程と、
前記混合液に、液体吸着剤を混合し、造粒物を得る造粒工程と、
前記造粒物を含む薬剤を得る薬剤製造工程とを含む。

本発明において、前記電解質が、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム、酒石酸ナトリウムカリウム、塩化マグネシウムからなる群から選択される少なくとも１つであってもよい。

本発明において、前記混合工程において、３５℃以上６５℃以下の温度で混合してもよい。

本発明において、前記電解液作製工程において、さらに、水溶性高分子を混合してもよい。

他の本発明は、水不溶性高分子と、高分子分散剤と、有効成分と、分散媒とを混合し懸濁液を得る懸濁液作製工程と、
前記懸濁液と水溶性高分子とを３５℃以上６５℃以下の温度で混合し混合液を得る混合工程と、
前記混合液に、液体吸着剤を混合し、造粒物を得る造粒工程と、
前記造粒物を含む薬剤を得る薬剤製造工程とを含む。

本発明において、前記水不溶性高分子が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーであってもよい。

本発明において、前記高分子分散剤が、ラウリル硫酸、ステアリン酸及びこれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つであってもよい。

本発明において、前記水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンからなる群から選択される少なくとも一つであってもよい。

本発明において、前記液体吸着剤が、二酸化ケイ素であってもよい。

本発明において、前記有効成分が、前記分散媒中で懸濁する成分であってもよい。

本発明では、前記薬剤製造工程において、前記造粒物を成型して錠剤としてもよい。

本発明によれば、簡易に薬物成分をコーティングでき、且つ、薬物成分の溶出抑制が十分にできる薬剤の製造方法を提供することができる。

図１は実施例及び比較例を用いた官能試験結果を示すグラフである。 図２は実施例及び比較例を用いた官能試験結果を示すグラフである。

以下に、本発明に係る薬剤の製造方法（以下単に、製造方法とも言う。）の実施形態について説明する。

第一の実施形態に係る製造方法は、
水不溶性高分子と、高分子分散剤と、有効成分と、分散媒とを混合し懸濁液を得る懸濁液作製工程と、
電解質と、溶媒とを混合し電解液を得る電解液作製工程と、
前記懸濁液と、前記電解液とを混合し混合液を得る混合工程と、
前記混合液に、液体吸着剤を混合し、造粒物を得る造粒工程と、
前記造粒物を含む薬剤を得る薬剤製造工程と、を含む薬剤の製造方法である。

[懸濁液作製工程]
本実施形態の製造方法は、水不溶性高分子と、高分子分散剤と、有効成分と、分散媒とを混合し懸濁液を得る懸濁液作製工程を含む。

（有効成分）
有効成分は、目的に応じて適宜選択でき、薬効成分、食品成分等が挙げられる。
前記薬効成分としては、例えば、抗腫瘍薬、抗生物質、抗炎症薬、鎮痛薬、骨粗しょう症薬、抗高脂血症薬、抗菌薬、鎮静薬、精神安定薬、抗てんかん薬、抗うつ薬、消化器系疾患治療薬、アレルギー性疾患治療薬、高血圧治療薬、動脈硬化治療薬、糖尿病治療薬、ホルモン薬、脂溶性ビタミン薬等の薬物；ビタミン類；カルシウム、亜鉛や鉄等のミネラル類；アスパラギン酸、アルギニン等のアミノ酸類などの薬物以外の医薬部外品；特定保健用食品；栄養機能食品等が挙げられる。

前記有効成分は、特に限定されるものではないが、例えば、前記分散媒中で懸濁する成分であることが挙げられる。有効成分が、懸濁液作製工程において、水不溶性高分子及び高分子分散剤と共に分散媒中で懸濁することで、有効成分が十分なマスキング効果が得られる。また、懸濁しやすさの観点から、有効成分は、塩ではなく、水への溶解性が低いことが好ましい。
より具体的には、有効成分がアセトアミノフェン、ジクロフェナク、ロキソプロフェン、フェルビナク、フルルビプロフェン、プロプラノロール、キニーネ、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、シロドシン、プレドニゾロン、テルミサルタン、バルサルタン、カフェイン、カテキン、ウコンからなる群から選択される少なくとも１つであることが挙げられる。
これらの有効成分は、口腔内で苦味等の不快味を呈する成分であり、本実施形態の製造方法で製造される薬剤の有効成分とした場合、その不快味がマスキングされる。
前記有効成分の含有量は特に限定されるものではなく、目的の効果を生じさせる範囲で適宜選択しうる。

（水不溶性高分子）
水不溶性高分子は、前記有効成分をコーティングする成分の一つであり、水に不溶の高分子であって、薬剤の成分として使用可能なものであれば特に限定されるものではない。例えば、アミノアルキルメタクリレートコポリマーが挙げられる。
本実施形態の製造方法において、前記水不溶性高分子の含有量は特に限定されるものではなく、有効成分をコーティングする効果が得られる範囲から任意に選択可能である。
例えば、懸濁液における濃度は懸濁液の混合性及び製剤の小型化の観点から７質量％以上１５質量％以下、又は９質量％以上１３質量％以下等であることが挙げられる。
また、水不溶性高分子の有効成分に対する比率は、十分なマスキング効果の発揮及び製剤の小型化の観点から１０質量％以上３０質量％以下、又は１５質量％以上２５質量％以下等であることが挙げられる。

（高分子分散剤）
高分子分散剤は、前記水不溶性高分子の分散媒中への分散を促進する高分子であれば特に限定されるものではない。
例えば、ラウリル硫酸酸、ステアリン酸及びこれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つであること等が挙げられる。より具体的には、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸カリウム、マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム等が挙げられる。
高分子分散剤は、単独で又は複数種類を組み合わせて使用することができる。

本実施形態の製造方法において、前記高分子分散剤の含有量は特に限定されるものではなく、水不溶性高分子を分散媒中に分散させる効果が得られる範囲から任意に選択可能である。
例えば、１．７５質量％以上３．７５質量％以下、又は２．５質量％以上３．０質量％以下等であることが挙げられる。

(分散媒）
分散媒としては、前記各成分を分散させることができれば特に限定されるものではなく、精製水、純水、イオン交換水等の水、有機分散媒等が適宜使用できる。安全性等を考慮すれば水が好ましい。
本実施形態の製造方法において、前記分散媒の使用量は特に限定されるものではなく、前記各成分を適切に分散しうる効果が得られる範囲から任意に選択可能である。
例えば、固形成分に対して３０質量％以上１１０質量％以下、又は３４質量％以上５０質量％以下等であることが挙げられる。

本実施形態の懸濁液作製工程では、各成分を公知の手段で混合することで、分散媒中に水不溶性高分子が分散した懸濁液を得る。
各成分を混合する手段は、すべての成分を同時に分散媒と混合してもよく、一部の成分を分散媒と混合してから、残りの成分を添加して混合してもよい。
例えば、まず、水不溶性高分子と、高分子分散剤とを分散媒に添加し、攪拌した後に、有効成分を添加しさらに攪拌して、懸濁液を得てもよい。
攪拌時間、攪拌温度等は特に限定されるものではなく、各成分が十分に分散されるように設定することができる。

[電解液作製工程]
本実施形態の製造方法は、電解質と、溶媒とを混合し電解液を得る電解液作製工程を含む。

（電解質）
電解質は、前記水不溶性高分子を有効成分を覆うように析出させる析出促進剤として作用する成分であり、薬剤の成分として使用可能なものであれば特に限定されるものではない。
例えば、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム、酒石酸ナトリウムカリウム、塩化マグネシウムからなる群から選択される少なくとも１つ等が挙げられる。
本実施形態の製造方法において、前記電解質の含有量は特に限定されるものではなく、水不溶性高分子を析出させる効果が得られる範囲から任意に選択可能である。
例えば、上記水不溶性高分子に対する比率は不溶性高分子による被覆性の観点から４質量％以上１５質量％以下、又は６質量％以上９質量％以下等であることが挙げられる。
電解質は、単独で又は複数種類を組み合わせて使用することができる。

（溶媒）
溶媒としては、電解質を溶解させ電解液とすることができれば特に限定されるものではなく、精製水、純水、イオン交換水等の水、有機溶媒等が適宜使用できる。安全性等を考慮すれば水が好ましい。
本実施形態の製造方法において、前記溶媒の含有量は特に限定されるものではなく、前記各成分を適切に溶解しうる効果が得られる範囲から任意に選択可能である。
例えば、固形成分に対して１５質量％以上６５質量％以下、又は２０質量％以上５０質量％以下等であることが挙げられる。

（水溶性高分子）
本実施形態の電解液作製工程において、さらに、水溶性高分子を混合してもよい。
水溶性高分子は、前記水不溶性高分子と共に有効成分をコーティングする成分の一つであり、水溶性高分子であって、薬剤の成分として使用可能なものであれば特に限定されるものではない。
例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンからなる群から選択される少なくとも一つ等が挙げられる。
本実施形態の製造方法において、前記水溶性高分子の含有量は特に限定されるものではなく、有効成分をコーティングする効果が得られる範囲から任意に選択可能である。
例えば、電解液への添加量が０．５質量％以上２．５質量％以下、又は１質量％以上２質量％以下等であることが挙げられる。
水溶性高分子は、単独で又は複数種類を組み合わせて使用することができる。

本実施形態の電解液作製工程では、各成分を公知の手段で混合することで、溶媒中に各成分が溶解した溶解液を得る。
各成分を混合する方法は、すべての成分を同時に溶媒と混合してもよく、一部の成分を溶媒と混合してから、残りの成分を添加して混合してもよい。
成分を混合する手段は、公知の攪拌装置などを用いることができる。また、攪拌時間、攪拌温度等は特に限定されるものではなく、各成分が十分に溶解されるように設定することができる。

[混合工程]
本実施形態の製造方法は、前記懸濁液と、前記電解液とを混合し混合液を得る混合工程を含む。
各液を混合する手段は、公知の攪拌装置などを用いることができる。また、攪拌時間、攪拌温度等は特に限定されるものではなく、各液が十分に攪拌され、すなわち容積が安定するまで攪拌することが好ましい。

混合工程において、３５℃以上６５℃以下、又は、３８℃以上５０℃以下の温度で混合してもよい。
かかる温度で混合することで、より有効成分を確実にコーティングすることができる。

尚、混合工程で得られた混合液における固形成分に対する液体成分（溶媒、分散媒を含む全液体成分）の比率は、懸濁液の混合性及び製剤の小型化の観点から５０質量％以上１５０質量％以下又は５５質量％以上１４０質量％以下等が挙げられる。

かかる混合工程において、有効成分が被覆された粒子が形成される。

[造粒工程]
本実施形態の製造方法は、前記混合液に、液体吸着剤を混合し、造粒する造粒工程を含む。

（液体吸着剤）
液体吸着剤は、前記混合液中から溶媒、分散媒等の液体成分を吸着することができるものであって、薬剤の成分として使用可能なものであれば特に限定されるものではない。
例えば、二酸化ケイ素が挙げられ、中でも、含水二酸化ケイ素が好ましい例として挙げられる。
本実施形態の製造方法において、前記液体吸着剤の含有量は特に限定されるものではなく、溶媒等の液体成分を十分に吸着して造粒できるという効果が得られる範囲から任意に選択可能である。
例えば、１０質量％以上５０質量％以下、又は１２質量％以上４０質量％以下等であることが挙げられる。

造粒工程において造粒する手段は公知の手段を使用することができる。例えば、公知の攪拌造粒装置で前記液体吸着剤を加えた混合液を攪拌することで、造粒物が得られる。
造粒物は、篩等で整粒し、さらに乾燥してもよい。また、液体吸着剤で吸収しきれなかった液体成分をろ過等によって除去してもよい。
本実施形態の造粒工程では、液体吸着剤を用いて造粒するために、ろ過等で除去する液体成分が少ない、又は、ないため、ろ液の処理が不要又は簡易な処理で済むという利点がある。

[薬剤製造工程]
本実施形態の製造方法は、前記造粒物を含む薬剤を得る薬剤製造工程を含む。
前記造粒物を含む薬剤を得る方法としては、特に限定されるものではなく、造粒物をそのまま、あるいは、他の成分と混合して顆粒状の薬剤を得てもよく、顆粒状の成分をさらにカプセルに入れてカプセル状の薬剤を得てもよく、さらには、造粒物を成型して錠剤を得てもよい。
本実施形態では、薬剤製造工程では前記造粒物を成型して錠剤とする。
造粒物を成型する手段は、公知の錠剤を成型する方法が採用できる。例えば、湿製打錠法、乾式打錠法等の打錠方法によって成型してもよい。
例えば、本実施形態で得られた造粒物に、公知の崩壊剤、結合剤、賦形剤、滑沢剤等の成分を混合し、打錠機で成型し、錠剤とすることが挙げられる。

尚、本実施形態において、懸濁液作製工程と、電解液作製工程とは、順次実施されてもよく、並行に実施されてもよく、その順序は特に限定されるものではない。

第二の実施形態に係る製造方法は、
水不溶性高分子と、高分子分散剤と、有効成分と、分散媒とを混合し懸濁液を得る懸濁液作製工程と、
前記懸濁液と水溶性高分子とを３５℃以上６５℃以下の温度で混合し混合液を得る混合工程と、
前記混合液に、液体吸着剤を混合し、造粒物を得る造粒工程と、
前記造粒物を含む薬剤を得る薬剤製造工程と、を含む薬剤の製造方法である。

本実施形態の製造方法では、上述した第一の実施形態の製造方法における、懸濁液作製工程、造粒工程及び薬剤製造工程を含む他、下記の混合工程を含む。

[混合工程]
本実施形態の製造方法は、前記懸濁液と水溶性高分子とを３５℃以上６５℃以下の温度で混合し混合液を得る混合工程を含む。
本実施形態の混合工程では、水溶性高分子を３５℃以上６５℃以下の温度で混合することで、上述した第一の実施形態で使用した電解質を用いなくても、水溶性高分子が水不溶性高分子を十分に析出させる核となりうる。

各液を混合する手段は、公知の攪拌装置などを用いることができる。また、攪拌時間、攪拌温度等は特に限定されるものではなく、各液が十分に攪拌され、すなわち容積が安定するまで攪拌することが好ましい。

その他の上記第一の実施形態と共通する点についての説明は上記と同様である。

本実施形態の製造方法で得られた錠剤（薬剤）は、有効成分が十分にコーティングされ、口腔内等では、有効成分が溶出されない程度の溶出率を備えている。
例えば、後述する実施例で測定される溶出率は、３３％以下、又は３０％以下、又は２５％以下、又は２０％以下のような低い溶出率であることが挙げられる。

本実施形態で使用される各成分としてはすべて薬剤として使用可能な成分を選択しうる。それにより、製造過程での成分の除去や洗浄液やろ液等の処理が安全に行える。或は、除去や洗浄が不要となり簡易な製造工程とすることができる。又は、最終製剤への残留が制限される成分の残留量を評価及び管理することが不要となる。

本実施形態にかかる薬剤の製造方法は、以上のとおりであるが、今回開示された実施の形態はすべての点で例示であって制限的なものではないと考えられるべきである。本発明の範囲は前記説明ではなくて特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲と均等の意味及び範囲内でのすべての変更が含まれることが意図される。

次に、本発明の実施例について比較例と併せて説明する。尚、本発明は下記の実施例に限定して解釈されるものではない。

[溶出率、硬度、崩壊時間測定]
実施例１～２３及び比較例１～２について溶出率を測定した。また、実施例２３，２４については硬度及び崩壊時間を測定した。
(実施例１）
バーチカルグラニュレーター（装置名：ＦＭ－ＶＧ－１０、パウレック社製）にＤ－マンニトール７８０ｇ、クロスポビドン１２０ｇ及び含水二酸化ケイ素１８０ｇを投入し、混合することで予混合末を調製した。
別途、精製水５００ｍＬにラウリル硫酸ナトリウム９ｇ、ステアリン酸６ｇ及びオイドラギットＥＰＯ６０ｇを順次投入し、僅かに濁った溶液１を調製した。別途、精製水３００ｍＬにヒドロキシプロピルセルロース３ｇ及び炭酸水素ナトリウム３．６ｇを溶解させ、溶液２(電解液）を調製した。
次に、溶液１にアセトアミノフェン３００ｇを懸濁させ懸濁液を得、さらに溶液２を添加し、容積が安定するまで撹拌した。その後、該液(混合液）を撹拌しながら約４０℃まで加温した。
先に調製した予混合末に上記液を添加し、撹拌造粒を行った。その後、１２号篩で整粒後、フローコーター（装置名：ＦＬＯ－５Ｂ、フロイント産業社製）にて乾燥し、造粒末を得た。

（実施例２）
精製水９ｍＬにラウリル硫酸ナトリウム０．１５ｇ、ステアリン酸０．１ｇ及びオイドラギットＥＰＯ１ｇを順次投入し、僅かに濁った溶液１を調製した。別途、精製水５ｍＬに炭酸水素ナトリウム０．０６ｇを溶解させ、溶液２（電解液）を調製した。
次に、溶液１にアセトアミノフェン５ｇを懸濁させた液を調整し(懸濁液）、これにさらに溶液２を添加し、容積が安定するまで撹拌した。その後、この液(混合液）を撹拌しながら約４０℃まで加温した。
予め混合機（装置名：分析粉砕器Ｒ－８、日本理化学器械社製）に投入した含水二酸化ケイ素３．６４ｇに上記液を添加し、撹拌造粒を行った。その後、棚式乾燥機にて乾燥後、１８号篩にて整粒することで造粒末を得た。

（実施例３）
精製水９．１ｍＬにラウリル硫酸ナトリウム０．１５ｇ、ステアリン酸０．１ｇ及びオイドラギットＥＰＯ１ｇを順次投入し、僅かに濁った溶液１を調製した。別途、精製水５ｍＬに炭酸水素ナトリウム０．０６ｇを溶解させ、溶液２(電解液）を調製した。
次に、溶液１にアセトアミノフェン５ｇを懸濁させ懸濁液を得、さらに溶液２を添加し、容積が安定するまで撹拌した液（混合液）を得た。
予め混合機（装置名：分析粉砕器Ｒ－８、日本理化学器械社製）に投入した含水二酸化ケイ素３．６４ｇに上記液を添加し、撹拌造粒を行った。その後、棚式乾燥機にて乾燥後、１８号篩にて整粒することで造粒末を得た。

（実施例４）
実施例２の溶液２(電解液）の調製時において、炭酸水素ナトリウムの代わりにヒドロキシプロピルセルロース０．０５ｇを使用すること以外は実施例２と同様にして造粒末を得た。

（実施例５）
実施例２の溶液２(電解液）の調製時において、さらにヒドロキシプロピルセルロース０．０５ｇを溶解すること、及び、混合液の攪拌時の加温をしないこと以外は実施例２と同様にして造粒末を得た。

（実施例６）
精製水９．１ｍＬにラウリル硫酸ナトリウム０．１５ｇ、ステアリン酸０．１ｇ及びオイドラギットＥＰＯ１ｇを順次投入し、僅かに濁った溶液１を調製した。別途、精製水５ｍＬに炭酸水素ナトリウム０．０６ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース０．０２５ｇを溶解させ、溶液２(電解液）を調製した。
次に、溶液１にアセトアミノフェン５ｇを懸濁させ懸濁液を得、さらに溶液２を添加し、容積が安定するまで撹拌した液(混合液）を得た。その後、懸濁液を撹拌しながら約４０℃まで加温した。
予め混合機（装置名：分析粉砕器Ｒ－８、日本理化学器械社製）に投入した含水二酸化ケイ素３．６４ｇに上記液を添加し、撹拌造粒を行った。その後、棚式乾燥機にて乾燥後、１８号篩にて整粒することで造粒末を得た。

（実施例７）
実施例６の溶液２(電解液）の調製時において、ヒドロキシプロピルセルロース添加量を０．１２５ｇとした以外は実施例５と同様にして造粒末を得た。

（実施例８）
実施例７の溶液２（電解液）の調製時において、ヒドロキシプロピルセルロースの代わりにヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用すること及び加温温度が約４５℃にすること以外は実施例７と同様にして造粒末を得た。

（実施例９）
実施例７の溶液２（電解液）の調製時において、ヒドロキシプロピルセルロースの代わりにポリビノルピロリドンを使用すること及び加温温度が約５０℃にすること以外は実施例７と同様にして造粒末を得た。

（実施例１０）
精製水９．１ｍＬにラウリル硫酸ナトリウム０．１５ｇ、ステアリン酸０．１ｇ及びオイドラギットＥＰＯ１ｇを順次投入し、僅かに濁った溶液１を調製した。別途、精製水５ｍＬに炭酸水素ナトリウム０．０９ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース０．０５ｇを溶解させ、溶液２(電解液）を調製した。
次に、溶液１にアセトアミノフェン５ｇを懸濁させ懸濁液を得、さらに溶液２を添加し、容積が安定するまで撹拌した。その後、該液(混合液）を撹拌しながら約４０℃まで加温した。
予め混合機（装置名：分析粉砕器Ｒ－８、日本理化学器械社製）に投入した含水二酸化ケイ素３．６４ｇに上記液を添加し、撹拌造粒を行った。その後、棚式乾燥機にて乾燥後、１８号篩にて整粒することで造粒末を得た。

（実施例１１）
精製水４．５ｍＬにラウリル硫酸ナトリウム０．０７５ｇ、ステアリン酸０．０５ｇ及びオイドラギットＥＰＯ０．５ｇを順次投入し、僅かに濁った溶液１を調製した。別途、精製水５ｍＬに炭酸水素ナトリウム０．０３ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース０．０５ｇを溶解させ、溶液２(電解液）を調製した。
次に、溶液１にアセトアミノフェン５ｇを懸濁させ懸濁液を得、さらに溶液２を添加し、容積が安定するまで撹拌した。その後、該液(混合液）を撹拌しながら約４０℃まで加温した。
予め混合機（装置名：分析粉砕器Ｒ－８、日本理化学器械社製）に投入した含水二酸化ケイ素２．３ｇに上記液を添加し、撹拌造粒を行った。その後、棚式乾燥機にて乾燥後、１８号篩にて整粒することで造粒末を得た。

（実施例１２）
精製水１３．６ｍＬにラウリル硫酸ナトリウム０．２２５ｇ、ステアリン酸０．１５ｇ及びオイドラギットＥＰＯ１．５ｇを順次投入し、僅かに濁った溶液１を調製した。別途、精製水５ｍＬに炭酸水素ナトリウム０．０９ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース０．０５ｇを溶解させ、溶液２(電解液）を調製した。
次に、溶液１にアセトアミノフェン５ｇを懸濁させ懸濁液を得、さらに溶液２を添加し、容積が安定するまで撹拌した。その後、該液(混合液）を撹拌しながら約４０℃まで加温した。
予め混合機（装置名：分析粉砕器Ｒ－８、日本理化学器械社製）に投入した含水二酸化ケイ素６ｇに上記液を添加し、撹拌造粒を行った。その後、棚式乾燥機にて乾燥後、１８号篩にて整粒することで造粒末を得た。

（実施例１３）
精製水１４．３ｍＬにラウリル硫酸ナトリウム０．１５ｇ、ステアリン酸０．１ｇ及びオイドラギットＥＰＯ１ｇを順次投入し、僅かに濁った溶液１を調製した。別途、精製水５ｍＬに炭酸水素ナトリウム０．０６ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース０．０５ｇを溶解させ、溶液２(電解液）を調製した。
次に、溶液１にアセトアミノフェン５ｇを懸濁させ懸濁液を得、さらに溶液２を添加し、容積が安定するまで撹拌した。その後、該液(混合液）を撹拌しながら約４０℃まで加温した。
予め混合機（装置名：分析粉砕器Ｒ－８、日本理化学器械社製）に投入した含水二酸化ケイ素６．６４ｇに上記液を添加し、撹拌造粒を行った。その後、棚式乾燥機にて乾燥後、１８号篩にて整粒することで造粒末を得た。

（実施例１４）
精製水６．７ｍＬにラウリル硫酸ナトリウム０．１５ｇ、ステアリン酸０．１ｇ及びオイドラギットＥＰＯ１ｇを順次投入し、僅かに濁った溶液１を調製した。別途、精製水５ｍＬに炭酸水素ナトリウム０．０６ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース０．０５ｇを溶解させ、溶液２(電解液）を調製した。
次に、溶液１にアセトアミノフェン５ｇを懸濁させ懸濁液を得、さらに溶液２を添加し、容積が安定するまで撹拌した。その後、該液(混合液）を撹拌しながら約４０℃まで加温した。
予め混合機（装置名：分析粉砕器Ｒ－８、日本理化学器械社製）に投入した含水二酸化ケイ素３．１９ｇに上記液を添加し、撹拌造粒を行った。その後、棚式乾燥機にて乾燥後、１８号篩にて整粒することで造粒末を得た。

（実施例１５）
精製水９．１ｍＬにラウリル硫酸ナトリウム０．１５ｇ、ステアリン酸０．１ｇ及びオイドラギットＥＰＯ１ｇを順次投入し、僅かに濁った溶液１を調製した。別途、精製水５ｍＬに酢酸ナトリウム０．０６ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース０．０５ｇを溶解させ、溶液２（電解液）を調製した。
次に、溶液１にアセトアミノフェン５ｇを懸濁させ懸濁液を得、さらに溶液２を添加し、容積が安定するまで撹拌した。その後、該液(混合液）を撹拌しながら約４０℃まで加温した。
予め混合機（装置名：分析粉砕器Ｒ－８、日本理化学器械社製）に投入した含水二酸化ケイ素３．６４ｇに上記液を添加し、撹拌造粒を行った。その後、棚式乾燥機にて乾燥後、１８号篩にて整粒することで造粒末を得た。

（実施例１６）
実施例１５の溶液２(電解液）の調製時において、酢酸ナトリウムの代わりに炭酸ナトリウムを使用すること以外は実施例１５と同様にして造粒末を得た。

（実施例１７）
実施例１５の溶液２（電解液）の調製時において、酢酸ナトリウムの代わりにリン酸水素二ナトリウムを使用すること以外は実施例１５と同様にして造粒末を得た。

（実施例１８）
実施例１５の溶液２（電解液）の調製時において、酢酸ナトリウム０．０６ｇの代わりに塩化マグネシウム六水和物０．１３ｇを使用すること、及び、懸濁液を加温しないこと以外は実施例１５と同様にして造粒末を得た。

（実施例１９）
実施例１５の溶液２（電解液）の調製時において、酢酸ナトリウム０．０６ｇの代わりに酒石酸ナトリウムカリウム四水和物０．０８ｇを使用すること以外は実施例１５と同様にして造粒末を得た。

（実施例２０）
精製水９．１ｍＬにラウリル硫酸ナトリウム０．１５ｇ、ステアリン酸０．１ｇ及びオイドラギットＥＰＯ１ｇを順次投入し、僅かに濁った溶液１を調製した。別途、精製水５ｍＬに炭酸水素ナトリウム０．０６ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース０．０５ｇを溶解させ、溶液２(電解液）を調製した。
次に、溶液１にアセトアミノフェン５ｇを懸濁させ懸濁液を得、さらに溶液２を添加し、容積が安定するまで撹拌した。その後、該液（混合液）を撹拌しながら約５０℃まで加温した。
予め混合機（装置名：分析粉砕器Ｒ－８、日本理化学器械社製）に投入した含水二酸化ケイ素３．６４ｇに上記液を添加し、撹拌造粒を行った。その後、棚式乾燥機にて乾燥後、１８号篩にて整粒することで造粒末を得た。

（実施例２１）
実施例２０の混合液を６０℃に加温したこと以外は実施例２０と同様にして造粒末を得た。

（実施例２２）
精製水９．１ｍＬにラウリル硫酸ナトリウム０．１５ｇ、ステアリン酸０．１ｇ及びオイドラギットＥＰＯ１ｇを順次投入し、僅かに濁った溶液１を調製した。別途、精製水５ｍＬに炭酸水素ナトリウム０．０６ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース０．０５ｇを溶解させ、溶液２(電解液）を調製した。
次に、溶液１にメロキシカム５ｇを懸濁させ懸濁液を得、その液を溶液２に添加し、容積が安定するまで撹拌した。その後、該液(混合液）を撹拌しながら約４０℃まで加温した。
予め混合機（装置名：分析粉砕器Ｒ－８、日本理化学器械社製）に投入した含水二酸化ケイ素３．６４ｇに上記液を添加し、撹拌造粒を行った。その後、棚式乾燥機にて乾燥後、１８号篩にて整粒することで造粒末を得た。

（比較例１）
撹拌している精製水１０ｍＬにラウリル硫酸ナトリウム０．１５ｇ、ステアリン酸０．１ｇ及びオイドラギットＥＰＯ１ｇを順次投入し、僅かに濁った溶液１を調製した。別途、精製水５ｍＬにヒドロキシプロピルセルロース０．０５ｇを溶解させ、溶液２を調製した。その後、溶液１に溶液２を混合し、混合溶を調製した。
次に、アセトアミノフェン５ｇ、Ｄ－マンニトール１３．４５ｇ、クロスポビドン２ｇ及び含水二酸化ケイ素３を投入し、先に調製した混合液とで撹拌造粒を行った。その後、棚式乾燥機にて乾燥後、１８号篩にて整粒することで造粒末を得た。

（比較例２）
精製水９．１ｍＬにラウリル硫酸ナトリウム０．１５ｇ、ステアリン酸０．１ｇ及びオイドラギットＥＰＯ１ｇを順次投入し、僅かに濁った溶液１を調製した。別途、精製水５ｍＬに炭酸水素ナトリウム０．０６ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース０．０５ｇを溶解させ、溶液２を調製した。
次に、溶液２にアセトアミノフェン５ｇを懸濁させ、その液を溶液１に添加し、容積が安定するまで撹拌した。その後、該液を撹拌しながら約４０℃まで加温した。
予め混合機（装置名：分析粉砕器Ｒ－８、日本理化学器械社製）に投入した含水二酸化ケイ素３．６４ｇに上記液を添加し、撹拌造粒を行った。その後、棚式乾燥機にて乾燥後、１８号篩にて整粒することで造粒末を得た。

（実施例２３）
実施例１で調製した造粒末３６５．４ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１０ｇ、結晶セルロース１０ｇ及びＤ－マンニトール１１２．１ｇをビニール袋に入れて１分間混合し、その後ステアリン酸マグネシウム２．５ｇを入れてさらに３０秒混合し、打錠末を得た。その打錠末を用いて直径８．５ｍｍ及び錠剤質量２５０ｍｇの錠剤を調製した。
硬度７３Ｎ、崩壊時間２７秒の口腔内崩壊錠を得た。尚、硬度及び崩壊時間は以下の方法で測定した。
硬度：木屋式デジタル硬度計（ＫＨＴ－２０Ｎ、藤原製作所製）により測定した（Ｎ＝１０）。
崩壊時間：口腔内に水なしで錠剤を含ませ錠剤が口腔内の唾液のみで崩壊、溶解するまでの時間を測定した（Ｎ＝３）。

（実施例２４）
実施例１で調製した造粒末４８７．２ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース５．２ｇ及び結晶セルロース５．１ｇをビニール袋に入れて１分間混合し、その後ステアリン酸マグネシウム２．５ｇを入れてさらに３０秒混合し、打錠末を得た。その打錠末を用いて直径８．５ｍｍ及び錠剤質量２５０ｍｇの錠剤を調製した。
硬度５８Ｎ、崩壊時間２９秒の口腔内崩壊錠を得た。

尚、各実施例、比較例における各成分としては以下のものを使用した。

有効成分
アセトアミノフェン：ＨＥＢＩ ＪＩＨＥＮＧ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ社製
メロキシカム：東京化成工業社製

高分子分散剤
ラウリル硫酸ナトリウム：Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＳＬＳ Ｆｉｎｅ、ＢＡＳＦ社製
ステアリン酸：ＮＦ-ＧｅｎＡＲ、Ａｖａｔｏｒ社製

水不溶性高分子
アミノアルキルメタクリレートコポリマー：オイドラギットＥＰＯ、Ｅｖｏｎｉｋ社製

水溶性高分子
ヒドロキシプロピルセルロース：ＨＰＣ ＳＳＬ、日本曹達社製
ヒドロキシプロピルメチルセルロース：ＴＣ－５Ｅ、信越化学工業社製
ポリビニルピロリドン：コリドン Ｋ－３０、ＢＡＳＦ社製

電解質成分
炭酸水素ナトリウム：メルク社製
酢酸ナトリウム三水和物：関東化学社製
リン酸水素二ナトリウム：メルク社製
酒石酸ナトリウムカリウム四水和物：関東化学社製

液体吸着剤
含水二酸化ケイ素：フジシル、富士化学工業社製

その他の添加剤成分
クロスポビドン：コリドンＣＬ－ＳＦ、ＢＡＳＦ社製
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース：ＮＢＤ－０２２、信越化学工業社製
結晶セルロース：セオラスＯＤ－２０Ｐ、旭化成社製
Ｄ－マンニトール：ペアリトール２５Ｃ、ロケット社製、ペアリトールフラッシュ、ロケット社製、マンニットＰ、三菱商事ライフサイエンス社製
ステアリン酸マグネシウム：ステアリン酸マグネシウム（植物性）、太平化学社製

(溶出率）
上記各実施例及び比較例で得られた造粒末を、下記の方法で溶出率を測定した。
第１７改正日本薬局方溶出試験法パドル法に準拠して行った溶出試験の開始１分後の時点における薬物の溶出率を示す。尚、アセトアミノフェンの試験液は精製水、メロキシカムの試験液はｐＨ６．８とした。

結果を表１に示す。
尚、表中には、オイドラギットＥＰＯ（ＥＰＯ）に対する電解質成分の添加率(質量％）、溶液１におけるＥＰＯ濃度（質量％）、アセトアミノフェン又はメロキシカム（ＡＰＩ）に対するＥＰＯ比率（質量％）、固形成分に対する液体成分量(質量％）を合わせて示した。

上記実施例で得られた造粒末は、比較例で得られた造粒末に比べていずれも溶出率が抑制されていた。
また、上記実施例で得られた錠剤では、適切な硬度及び口腔内での崩壊性を備えていた。

[溶出性官能試験]
以下の実施例２５～２６及び比較例３～４について溶出性の測定として官能試験を行った。
尚、有効成分として以下のものを使用した他は、上記実施例及び比較例と同様の材料を用いた。これらの有効成分はいずれも強い苦味を感じさせる成分である。

クラリスロマイシン：東京化成工業社製
プレドニゾロン：東京化成工業社製

（実施例２５）
混合機（装置名：分析粉砕器Ｒ－８、日本理化学器械社製）にＤ－マンニトール１３．２１ｇ、クロスポビドン２ｇ及び含水二酸化ケイ素３ｇを投入し、混合することで予混合末を調製した。
別途、精製水８．３ｍＬにラウリル硫酸ナトリウム０．１５ｇ、ステアリン酸０．１ｇ及びオイドラギットＥＰＯ１ｇを順次投入し、僅かに濁った溶液１を調製した。別途、精製水５ｍＬにヒドロキシプロピルセルロース０．０５ｇ及び炭酸水素ナトリウム０．２４ｇを溶解させ、溶液２(電解液）を調製した。
次に、溶液１にクラリスロマイシン５ｇを懸濁させ懸濁液を得、さらに溶液２を添加し、容積が安定するまで撹拌して混合液を得た。その後、該液を撹拌しながら約４０℃まで加温した。
先に調製した予混合末に上記混合液を添加し、撹拌造粒を行った。その後、棚式乾燥機にて乾燥後、１８号篩にて整粒することで造粒末を得た。

（実施例２６）
混合機（装置名：分析粉砕器Ｒ－８、日本理化学器械社製）にＤ－マンニトール１３．２１ｇ、クロスポビドン２ｇ及び含水二酸化ケイ素３ｇを投入し、混合することで予混合末を調製した。
別途、精製水８．３ｍＬにラウリル硫酸ナトリウム０．１５ｇ、ステアリン酸０．１ｇ及びオイドラギットＥＰＯ１ｇを順次投入し、僅かに濁った溶液１を調製した。別途、精製水５ｍＬにヒドロキシプロピルセルロース０．０６ｇ及び炭酸水素ナトリウム０．２４ｇを溶解させ、溶液２(電解液）を調製した。次に、溶液１にプレドニゾロン５ｇを懸濁させ懸濁液を得、さらに溶液２を添加し、容積が安定するまで撹拌した。その後、該液(混合液）を撹拌しながら約４０℃まで加温した。
先に調製した予混合末に上記懸濁液を添加し、撹拌造粒を行った。その後、棚式乾燥機にて乾燥後、１８号篩にて整粒することで造粒末を得た。

（比較例３）
精製水８．３ｍＬにラウリル硫酸ナトリウム０．１５ｇ、ステアリン酸０．１ｇ及びオイドラギットＥＰＯ１ｇを順次投入し、僅かに濁った溶液１を調製した。別途、精製水５ｍＬにヒドロキシプロピルセルロース０．０５ｇを溶解させ、溶液２を調製した。その後、溶液１に溶液２を混合し、混合溶液を調製した。
次に、混合機（装置名：分析粉砕器Ｒ－８、日本理化学器械社製）にクラリスロマイシン５ｇ、Ｄ－マンニトール１３．４５ｇ、クロスポビドン２ｇ及び含水二酸化ケイ素３ｇを投入し、先に調製した混合溶液にて撹拌造粒を行った。その後、棚式乾燥機にて乾燥後、１８号篩にて整粒することで造粒末を得た。

（比較例４）
精製水８．３ｍＬにラウリル硫酸ナトリウム０．１５ｇ、ステアリン酸０．１ｇ及びオイドラギットＥＰＯ１ｇを順次投入し、僅かに濁った溶液１を調製した。別途、精製水５ｍＬにヒドロキシプロピルセルロース０．０５ｇを溶解させ、溶液２を調製した。その後、溶液１に溶液２を混合し、混合溶液を調製した。
次に、混合機（装置名：分析粉砕器Ｒ－８、日本理化学器械社製）にプレドニゾロン５ｇ、Ｄ－マンニトール１３．４５ｇ、クロスポビドン２ｇ及び含水二酸化ケイ素３ｇを投入し、先に調製した混合溶液にて撹拌造粒を行った。えその後、棚式乾燥機にて乾燥後、１８号篩にて整粒することで造粒末を得た。

（官能試験）
上記実施例及び比較例の造粒末を用いて以下の官能試験を行った。
試験者（２名）に、薬剤０．２ｇを口腔内に含ませ、１０秒以内で感じた苦味をスコアＡ、１０秒後に口を漱いだ後に感じた苦味をスコアＢとしてそれぞれ下記の基準で点数を付けさせた。

０点：苦味を感じない
１点：苦味を知覚することができる
２点：わずかに苦味を感じる
３点：苦味を感じる
４点：強く苦味を感じる

スコアＡ及びＢの点数と、試験者２名の各スコアの平均点を表２に示す。また、有効成分（クラリスロマイシン、プレドニゾロン）ごとの試験者２名の各スコアの平均の点数を図１、２のグラフに示す。

上記実施例で得られた造粒末は、比較例で得られた造粒末に比べて、１０秒以内、１０秒以後どちらのタイミングでも苦味を感じさせなかった。特に、苦味が強く感じられる１０秒以後であっても、苦味を感じさせることを抑制できていた。このことから、実施例の造粒末は、水（唾液）に有効成分を溶出させにくく、苦味を口腔内で感じさせにくいことが明らかである。
すなわち、実施例で得られた造粒末は苦味を感じさせる有効成分が口腔内で溶出することを抑制させ、口腔内に有効成分が残留することも抑制できるものと考えられる。

Claims (11)

1. 水不溶性高分子と、高分子分散剤と、有効成分と、分散媒とを混合し懸濁液を得る懸濁液作製工程と、
   電解質と、溶媒とを混合し電解液を得る電解液作製工程と、
   前記懸濁液と、前記電解液とを混合し混合液を得る混合工程と、
   前記混合液に、液体吸着剤を混合し、造粒物を得る造粒工程と、
   前記造粒物を含む薬剤を得る薬剤製造工程と、を含む薬剤の製造方法。
2. 前記電解質が、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム、酒石酸ナトリウムカリウム、塩化マグネシウムからなる群から選択される少なくとも１つである請求項１に記載の薬剤の製造方法。
3. 前記混合工程において、３５℃以上６５℃以下の温度で混合する請求項１又は２のいずれか一項に記載の薬剤の製造方法。
4. 前記電解液作製工程において、さらに、水溶性高分子を混合する請求項１乃至３のいずれか一項に記載の薬剤の製造方法。
5. 水不溶性高分子と、高分子分散剤と、有効成分と、分散媒とを混合し懸濁液を得る懸濁液作製工程と、
   前記懸濁液と水溶性高分子とを３５℃以上６５℃以下の温度で混合し混合液を得る混合工程と、
   前記混合液に、液体吸着剤を混合し、造粒物を得る造粒工程と、
   前記造粒物を含む薬剤を得る薬剤製造工程と、を含む薬剤の製造方法。
6. 前記水不溶性高分子が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーである請求項１乃至５のいずれか一項に記載の薬剤の製造方法。
7. 前記高分子分散剤が、ラウリル硫酸、ステアリン酸及びこれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つである請求項１乃至６のいずれか一項に記載の薬剤の製造方法。
8. 前記水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンからなる群から選択される少なくとも一つである請求項４乃至７のいずれか一項に記載の薬剤の製造方法。
9. 前記液体吸着剤が、二酸化ケイ素である請求項１乃至８のいずれか一項に記載の薬剤の製造方法。
10. 前記有効成分が、前記分散媒中で懸濁する成分である請求項１乃至９のいずれか一項に記載の薬剤の製造方法。
11. 前記薬剤製造工程において、前記造粒物を成型して錠剤とする請求項１乃至１０のいずれか一項に記載の薬剤の製造方法。
    
    
    

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