JP3207495B2 - 安定した放出性を有する徐放性懸濁製剤 - Google Patents
安定した放出性を有する徐放性懸濁製剤Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、安定した放出性を有す
る徐放性水性懸濁製剤に関する。
る徐放性水性懸濁製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来より、薬物の有効性及び安全性を高
める為に数多くの徐放化技術が開発されてきたが、それ
らは主として固形製剤に関するものであった。液剤は、
薬物の崩壊・溶解の過程を経ないので、吸収に於ける個
人差が少なく、即効性が期待できること、小児や老人に
も服用しやすいこと等から一般に好まれる剤形である
が、液剤での徐放化技術は困難とされ、現在実用化され
ているものは数少ない。
める為に数多くの徐放化技術が開発されてきたが、それ
らは主として固形製剤に関するものであった。液剤は、
薬物の崩壊・溶解の過程を経ないので、吸収に於ける個
人差が少なく、即効性が期待できること、小児や老人に
も服用しやすいこと等から一般に好まれる剤形である
が、液剤での徐放化技術は困難とされ、現在実用化され
ているものは数少ない。
【０００３】実用化されているもののうち、ラグナーサ
ンらの特公昭６０−９６９７号公報（発明の名称:製
剤）に於いて開示された発明は、（薬物）−（イオン交
換樹脂）複合体粒子を、エチルセルロース等の不溶性高
分子により被覆する（以下、単に被覆するということが
ある）に先だって溶媒和剤で処理することにより、イオ
ン交換樹脂の水中に於ける膨潤に基づく被覆破壊を防止
することを特徴とするものである。この発明は、水性媒
体中に於ける生物学的半減期の短い薬物の徐放化を可能
にした優れた発明である。
ンらの特公昭６０−９６９７号公報（発明の名称:製
剤）に於いて開示された発明は、（薬物）−（イオン交
換樹脂）複合体粒子を、エチルセルロース等の不溶性高
分子により被覆する（以下、単に被覆するということが
ある）に先だって溶媒和剤で処理することにより、イオ
ン交換樹脂の水中に於ける膨潤に基づく被覆破壊を防止
することを特徴とするものである。この発明は、水性媒
体中に於ける生物学的半減期の短い薬物の徐放化を可能
にした優れた発明である。
【０００４】しかし、この方法は、徐放化されるべき薬
物の他に、クロルフェニラミンのような即放性を維持す
べき第二のイオン性薬物を含む製剤においては、それぞ
れの薬物の特質に応じた放出性を実現することができな
いという限界を有している。即ち、即放性を維持すべき
第二のイオン性薬物をそのまま、被覆された（第一の薬
物）−（イオン交換樹脂）複合体を含む水系懸濁剤中に
添加した場合には、第二の薬物は、不溶性高分子の被膜
を介して徐々に被覆された（薬物）−（イオン交換樹
脂）複合体の内部に拡散侵入し、２種の薬物とイオン交
換樹脂との間で吸着平衡が達成されるまで、第一の薬物
と交換するという現象が生じる。その結果、第一の薬物
の一部は、遊離の状態で液中に存在し、一方、第二の薬
物の一部は、交換樹脂に吸着されて存在するようにな
り、それぞれの薬物にとって好ましい放出性が損なわれ
ることになる。
物の他に、クロルフェニラミンのような即放性を維持す
べき第二のイオン性薬物を含む製剤においては、それぞ
れの薬物の特質に応じた放出性を実現することができな
いという限界を有している。即ち、即放性を維持すべき
第二のイオン性薬物をそのまま、被覆された（第一の薬
物）−（イオン交換樹脂）複合体を含む水系懸濁剤中に
添加した場合には、第二の薬物は、不溶性高分子の被膜
を介して徐々に被覆された（薬物）−（イオン交換樹
脂）複合体の内部に拡散侵入し、２種の薬物とイオン交
換樹脂との間で吸着平衡が達成されるまで、第一の薬物
と交換するという現象が生じる。その結果、第一の薬物
の一部は、遊離の状態で液中に存在し、一方、第二の薬
物の一部は、交換樹脂に吸着されて存在するようにな
り、それぞれの薬物にとって好ましい放出性が損なわれ
ることになる。
【０００５】以上のようなラグナーサンの発明の限界
は、シューメーカの特開昭６０−６７４１８号公報（発
明の名称:イオン薬物を含有する液状の長期放出型薬剤
配合物）に開示された発明によって大幅に改善された。
は、シューメーカの特開昭６０−６７４１８号公報（発
明の名称:イオン薬物を含有する液状の長期放出型薬剤
配合物）に開示された発明によって大幅に改善された。
【０００６】即ち、即放性を維持すべき第二の薬物を過
量ではないが充分な量のイオン交換樹脂に予め吸着させ
た後、徐放化されるべき第一の薬物を含む被覆された
（薬物）−（イオン交換樹脂）複合体と水性媒体中で共
存させることによって、両薬物の被覆された又は被覆さ
れていないイオン交換樹脂への移行が著しく抑制され、
それぞれにとって望ましい範囲の放出性を製品の製造後
長期にわたって維持することが可能になったのである。
量ではないが充分な量のイオン交換樹脂に予め吸着させ
た後、徐放化されるべき第一の薬物を含む被覆された
（薬物）−（イオン交換樹脂）複合体と水性媒体中で共
存させることによって、両薬物の被覆された又は被覆さ
れていないイオン交換樹脂への移行が著しく抑制され、
それぞれにとって望ましい範囲の放出性を製品の製造後
長期にわたって維持することが可能になったのである。
【０００７】しかし、この様な改善された製剤も、特に
品質管理の面で重要な問題を含んでいることが判明し
た。即ち、シューメーカの製剤に於いては、両薬物の、
被覆された又は被覆されていないイオン交換樹脂への移
行を抑制するために、それぞれの薬物を吸着させるイオ
ン交換樹脂の最適量を選択しなければならないが、いか
に最適量を見い出し得ても、イオン交換樹脂間の薬物の
移行を、完全に防止することは困難であり、徐々に移行
が進行していく。このような薬物の移行には、イオン交
換樹脂からの薬物の脱離、水性媒体中の薬物の拡散、他
画分のイオン交換樹脂への再吸着のプロセスの他、不溶
性高分子被膜中の薬物のゆっくりした拡散のプロセスが
関係するため、かかる薬物の移行は、（薬物）−（イオ
ン交換樹脂）複合体及び被覆された（薬物）−（イオン
交換樹脂）複合体を水性分散媒に懸濁して所望の懸濁製
剤を製造した後速やかに終了するものではなく、室温付
近では、数年を要して完了し、初めて平衡状態が達成さ
れる。言い換えると、検出可能な薬物の放出性が製剤の
製造後長期に渡って変化し、場合によっては数年にわた
って変化することさえ起こり得る。
品質管理の面で重要な問題を含んでいることが判明し
た。即ち、シューメーカの製剤に於いては、両薬物の、
被覆された又は被覆されていないイオン交換樹脂への移
行を抑制するために、それぞれの薬物を吸着させるイオ
ン交換樹脂の最適量を選択しなければならないが、いか
に最適量を見い出し得ても、イオン交換樹脂間の薬物の
移行を、完全に防止することは困難であり、徐々に移行
が進行していく。このような薬物の移行には、イオン交
換樹脂からの薬物の脱離、水性媒体中の薬物の拡散、他
画分のイオン交換樹脂への再吸着のプロセスの他、不溶
性高分子被膜中の薬物のゆっくりした拡散のプロセスが
関係するため、かかる薬物の移行は、（薬物）−（イオ
ン交換樹脂）複合体及び被覆された（薬物）−（イオン
交換樹脂）複合体を水性分散媒に懸濁して所望の懸濁製
剤を製造した後速やかに終了するものではなく、室温付
近では、数年を要して完了し、初めて平衡状態が達成さ
れる。言い換えると、検出可能な薬物の放出性が製剤の
製造後長期に渡って変化し、場合によっては数年にわた
って変化することさえ起こり得る。
【０００８】以上の様な機構で起こる製剤からの薬物の
放出性の経時変化は、たとえそれが、ある薬物にとって
許容しうる放出性の範囲内で起こったとしても、最小限
に抑えられることが、品質上好ましいことは言うまでも
ないことであるが、許容しうる範囲を超えて放出性が変
化する場合には、極めて深刻な問題を引き起こすことに
なる。即ち、製造直後にある薬物の放出性がそれにとっ
て望ましい範囲(規格)を超えて高く、その後前述の薬物
移行によって放出性が低下して規格の範囲に入る場合に
は、製品は、規格の範囲に入るまで市場に送り出すこと
はできない。又、製造直後には、規格の範囲であるが、
その後の経時変化によって規格から外れる場合には、有
効期間を厳密に推定し、有効期間を超えた製品は市場か
ら回収する等の処置を施さねばならない。以上の様な不
都合を回避するために、製造直後の製品中の薬物の放出
性が、すでに平衡状態に近い状態を実現する技術が待望
されていた。
放出性の経時変化は、たとえそれが、ある薬物にとって
許容しうる放出性の範囲内で起こったとしても、最小限
に抑えられることが、品質上好ましいことは言うまでも
ないことであるが、許容しうる範囲を超えて放出性が変
化する場合には、極めて深刻な問題を引き起こすことに
なる。即ち、製造直後にある薬物の放出性がそれにとっ
て望ましい範囲(規格)を超えて高く、その後前述の薬物
移行によって放出性が低下して規格の範囲に入る場合に
は、製品は、規格の範囲に入るまで市場に送り出すこと
はできない。又、製造直後には、規格の範囲であるが、
その後の経時変化によって規格から外れる場合には、有
効期間を厳密に推定し、有効期間を超えた製品は市場か
ら回収する等の処置を施さねばならない。以上の様な不
都合を回避するために、製造直後の製品中の薬物の放出
性が、すでに平衡状態に近い状態を実現する技術が待望
されていた。
【０００９】
【発明の目的及び構成】本発明者らは、上記不都合を改
善することを目的として鋭意研究を重ねた結果、懸濁製
剤中に共存するイオン性薬物および被覆された又は被覆
されていないイオン交換樹脂に対する相互作用が微妙に
異なる両イオン性の物質、即ち、アミノ酸を上記の懸濁
製剤に添加することにより、これらイオン性薬物と被覆
された又は被覆されていないイオン交換樹脂間で形成さ
れる化学平衡が促進され、製造直後から長期間にわたっ
て、系内の薬物が安定した放出性を示す徐放性懸濁製剤
が得られることを見い出し、本発明を完成するに至っ
た。
善することを目的として鋭意研究を重ねた結果、懸濁製
剤中に共存するイオン性薬物および被覆された又は被覆
されていないイオン交換樹脂に対する相互作用が微妙に
異なる両イオン性の物質、即ち、アミノ酸を上記の懸濁
製剤に添加することにより、これらイオン性薬物と被覆
された又は被覆されていないイオン交換樹脂間で形成さ
れる化学平衡が促進され、製造直後から長期間にわたっ
て、系内の薬物が安定した放出性を示す徐放性懸濁製剤
が得られることを見い出し、本発明を完成するに至っ
た。
【００１０】即ち、本発明は、不溶性高分子で被覆した
（イオン性第一薬物）−（イオン交換樹脂）複合体およ
び該イオン交換樹脂と同一のイオン交換樹脂に第一薬物
と同種の電荷を持った第二薬物を担持させた（イオン性
第二薬物）−（イオン交換樹脂）複合体を水性媒体に懸
濁した徐放性懸濁製剤であって、両薬物とイオン交換樹
脂間の早期の化学平衡を達成させるためにアミノ酸が添
加されていることを特徴とする製剤を提供するものであ
る。
（イオン性第一薬物）−（イオン交換樹脂）複合体およ
び該イオン交換樹脂と同一のイオン交換樹脂に第一薬物
と同種の電荷を持った第二薬物を担持させた（イオン性
第二薬物）−（イオン交換樹脂）複合体を水性媒体に懸
濁した徐放性懸濁製剤であって、両薬物とイオン交換樹
脂間の早期の化学平衡を達成させるためにアミノ酸が添
加されていることを特徴とする製剤を提供するものであ
る。
【００１１】本発明に於いて、（薬物）−（イオン交換
樹脂）複合体または複合体粒子とは、有効成分を担持さ
せた広い範囲のイオン交換樹脂粒子を指し、被覆された
（薬物）−（イオン交換樹脂）複合体または複合体粒子
とは、該（薬物）−（イオン交換樹脂）複合体粒子にポ
リエチレングリコール処理を施した後、エチルセルロー
ス等の不溶性高分子による拡散抑止被膜を施したものを
指す。尚、便宜上、不溶性高分子で被覆された徐放性薬
物を第一薬物といい、被覆されない即放性の薬物を第二
薬物という。本明細書に於いて「薬物とイオン交換樹脂
間の化学平衡」とは、両イオン交換樹脂間の薬物の移行
が安定化し、見かけ上、イオン交換樹脂に吸着された薬
物の量が変動しなくなることをいう。
樹脂）複合体または複合体粒子とは、有効成分を担持さ
せた広い範囲のイオン交換樹脂粒子を指し、被覆された
（薬物）−（イオン交換樹脂）複合体または複合体粒子
とは、該（薬物）−（イオン交換樹脂）複合体粒子にポ
リエチレングリコール処理を施した後、エチルセルロー
ス等の不溶性高分子による拡散抑止被膜を施したものを
指す。尚、便宜上、不溶性高分子で被覆された徐放性薬
物を第一薬物といい、被覆されない即放性の薬物を第二
薬物という。本明細書に於いて「薬物とイオン交換樹脂
間の化学平衡」とは、両イオン交換樹脂間の薬物の移行
が安定化し、見かけ上、イオン交換樹脂に吸着された薬
物の量が変動しなくなることをいう。
【００１２】被覆された（薬物）−（イオン交換樹脂）
複合体粒子中の薬物は、徐放化されるべき薬物、即ち比
較的生物学的半減期の短いイオン性の薬物で、コデイ
ン、ジヒドロコデイン、デキストロメトルファン、フェ
ニルプロパノールアミン、メチルエフェドリン、ヒドロ
コドン等が挙げられる。又、被覆されていない（薬物）
−（イオン交換樹脂）複合体粒子中の薬物は、即放性が
維持されるべき薬物、即ち比較的生物学的半減期の長い
イオン性の薬物であって、例えばクロルフェニラミンが
挙げられる。
複合体粒子中の薬物は、徐放化されるべき薬物、即ち比
較的生物学的半減期の短いイオン性の薬物で、コデイ
ン、ジヒドロコデイン、デキストロメトルファン、フェ
ニルプロパノールアミン、メチルエフェドリン、ヒドロ
コドン等が挙げられる。又、被覆されていない（薬物）
−（イオン交換樹脂）複合体粒子中の薬物は、即放性が
維持されるべき薬物、即ち比較的生物学的半減期の長い
イオン性の薬物であって、例えばクロルフェニラミンが
挙げられる。
【００１３】これら（薬物）−（イオン交換樹脂）複合
体粒子の乾燥状態における平均粒子径は１〜５００μの
範囲が好ましく、最も好ましくは、被覆されていない場
合は４０〜１１０μ、被覆されている場合には１００〜
２５０μである。その配合量については、合計で懸濁製
剤全体の３w／v％以下、被覆されていない（薬物）−
（イオン交換樹脂）複合体粒子については、被覆された
（薬物）−（イオン交換樹脂）複合体粒子の５分の１以
下が望ましい。
体粒子の乾燥状態における平均粒子径は１〜５００μの
範囲が好ましく、最も好ましくは、被覆されていない場
合は４０〜１１０μ、被覆されている場合には１００〜
２５０μである。その配合量については、合計で懸濁製
剤全体の３w／v％以下、被覆されていない（薬物）−
（イオン交換樹脂）複合体粒子については、被覆された
（薬物）−（イオン交換樹脂）複合体粒子の５分の１以
下が望ましい。
【００１４】両薬物と、被覆された又は被覆されていな
いイオン交換樹脂間で形成される化学平衡を加速するた
めのアミノ酸としては、アスパラギン酸およびグルタミ
ン酸等の酸性アミノ酸、グリシン、アラニン、およびシ
ステイン等の中性アミノ酸、リジン、アルギニン、およ
びヒスチジン等の塩基性アミノ酸及びそれらの塩が挙げ
られる。本発明によれば、アミノ酸を含有しない系で
は、製造直後に、被覆されていない（薬物）−（イオン
交換樹脂）複合体粒子中の薬物(例えばクロルフェニラ
ミン)が許容される望ましい範囲の放出性を示さず、望
ましい放出性が得られるまで(通常、室温で約２カ月間)
出荷を見合わす必要があるのに対し、上記アミノ酸を含
有する系では、製造直後から許容される望ましい範囲の
放出性を示し、化学平衡値への到達率が高い分だけ、経
時的な放出性の低下率も小さく、比較的安定した放出性
を示す。一方、被覆された（薬物）−（イオン交換樹
脂）複合体粒子中の薬物（例えばコデイン）の放出性に
対しては、上記アミノ酸はほとんど影響を与えず、好ま
しい放出性が維持される。
いイオン交換樹脂間で形成される化学平衡を加速するた
めのアミノ酸としては、アスパラギン酸およびグルタミ
ン酸等の酸性アミノ酸、グリシン、アラニン、およびシ
ステイン等の中性アミノ酸、リジン、アルギニン、およ
びヒスチジン等の塩基性アミノ酸及びそれらの塩が挙げ
られる。本発明によれば、アミノ酸を含有しない系で
は、製造直後に、被覆されていない（薬物）−（イオン
交換樹脂）複合体粒子中の薬物(例えばクロルフェニラ
ミン)が許容される望ましい範囲の放出性を示さず、望
ましい放出性が得られるまで(通常、室温で約２カ月間)
出荷を見合わす必要があるのに対し、上記アミノ酸を含
有する系では、製造直後から許容される望ましい範囲の
放出性を示し、化学平衡値への到達率が高い分だけ、経
時的な放出性の低下率も小さく、比較的安定した放出性
を示す。一方、被覆された（薬物）−（イオン交換樹
脂）複合体粒子中の薬物（例えばコデイン）の放出性に
対しては、上記アミノ酸はほとんど影響を与えず、好ま
しい放出性が維持される。
【００１５】上記の効果は、アミノ酸濃度０.０５w／v
％以上で見られ、上記アミノ酸の添加濃度は０.０５〜
２w／v％が望ましい。最も好ましくは０.１〜１w／v％
であり、十二分にその効果を発揮する。あまり高濃度だ
と懸濁製剤中のアミノ酸自身が、両イオン性の化合物と
してイオン交換樹脂とその結合薬物との相互作用に少な
からぬ影響を与えるため好ましくない。
％以上で見られ、上記アミノ酸の添加濃度は０.０５〜
２w／v％が望ましい。最も好ましくは０.１〜１w／v％
であり、十二分にその効果を発揮する。あまり高濃度だ
と懸濁製剤中のアミノ酸自身が、両イオン性の化合物と
してイオン交換樹脂とその結合薬物との相互作用に少な
からぬ影響を与えるため好ましくない。
【００１６】尚、懸濁製剤の製造工程において、分散系
の安定化の為に、トラガントガム、キサンタンガム等の
懸濁化剤、ソルビトール、シロップ等の比重調整剤、保
存剤、安定化剤、pＨ調整剤、矯味矯臭剤等を使用する
ことができる。本発明に係る放出性の安定化は、pＨが
３〜７の弱酸性から中性領域の懸濁製剤に適用できる。
以下に実施例を挙げ、本発明による懸濁製剤の製造方法
について記述するが、本発明はこれら実施例により何ら
限定されるものではない。
の安定化の為に、トラガントガム、キサンタンガム等の
懸濁化剤、ソルビトール、シロップ等の比重調整剤、保
存剤、安定化剤、pＨ調整剤、矯味矯臭剤等を使用する
ことができる。本発明に係る放出性の安定化は、pＨが
３〜７の弱酸性から中性領域の懸濁製剤に適用できる。
以下に実施例を挙げ、本発明による懸濁製剤の製造方法
について記述するが、本発明はこれら実施例により何ら
限定されるものではない。
【００１７】実施例１ 懸濁製剤の製造および評価 （１）被覆された（コデイン）−（イオン交換樹脂）複
合体粒子の調製 以下の様に操作してポリエチレングリコールを溶媒和剤
とし、エチルセルロースを拡散抑止被膜とする被覆率約
１１％の被覆された（コデイン）−（イオン交換樹脂）
複合体粒子を得る。 Ａ．（コデイン）−（イオン交換樹脂）複合体の調製 リン酸コデイン９５.０gを脱イオン水９５０mlに溶解
し、撹拌しながらアンバーライトRＩＲＰ−６９ ３５
９.９gを加え１時間撹拌する。得られたイオン交換樹脂
複合体をブフナーロート上で充分洗浄し、その後流動層
乾燥機を用い、吸気温度６０℃にて１時間乾燥し、（コ
デイン）−（イオン交換樹脂）複合体を得る。 Ｂ．ポリエチレングリコール処理樹脂複合体の調製 （コデイン）−（イオン交換樹脂）複合体３５０gに、
脱イオン水１０４.８mlにポリエチレングリコール４０
００を８２.５g溶解したポリエチレングリコール水溶液
を混合しながら徐々に加え、１５分間練合後、流動層乾
燥機を用い吸気温度４０℃にて１時間乾燥し、ポリエチ
レングリコール処理した（コデイン）−（イオン交換樹
脂）複合体を調製する。 Ｃ．被覆溶液の調製 エチルセルロース４５.０gおよびダーケクスR５００
（Ｄurkex）２１.２gをアセトン１３０.４gおよび塩化
メチレン１３０４.０gに溶解して調製する。 Ｄ．被覆樹脂複合体の調製 ワースタ（Ｗurster）式被覆装置を用い、ポリエチレン
グリコール処理（コデイン）−（イオン交換樹脂）複合
体４００gに吸気温度４０℃の条件下で、被覆量がポリ
エチレングリコール処理樹脂複合体に対し、１１.０w／
v％となるように被覆溶液を８g／分の速度で連続的に噴
霧する（総量９９８）g。
合体粒子の調製 以下の様に操作してポリエチレングリコールを溶媒和剤
とし、エチルセルロースを拡散抑止被膜とする被覆率約
１１％の被覆された（コデイン）−（イオン交換樹脂）
複合体粒子を得る。 Ａ．（コデイン）−（イオン交換樹脂）複合体の調製 リン酸コデイン９５.０gを脱イオン水９５０mlに溶解
し、撹拌しながらアンバーライトRＩＲＰ−６９ ３５
９.９gを加え１時間撹拌する。得られたイオン交換樹脂
複合体をブフナーロート上で充分洗浄し、その後流動層
乾燥機を用い、吸気温度６０℃にて１時間乾燥し、（コ
デイン）−（イオン交換樹脂）複合体を得る。 Ｂ．ポリエチレングリコール処理樹脂複合体の調製 （コデイン）−（イオン交換樹脂）複合体３５０gに、
脱イオン水１０４.８mlにポリエチレングリコール４０
００を８２.５g溶解したポリエチレングリコール水溶液
を混合しながら徐々に加え、１５分間練合後、流動層乾
燥機を用い吸気温度４０℃にて１時間乾燥し、ポリエチ
レングリコール処理した（コデイン）−（イオン交換樹
脂）複合体を調製する。 Ｃ．被覆溶液の調製 エチルセルロース４５.０gおよびダーケクスR５００
（Ｄurkex）２１.２gをアセトン１３０.４gおよび塩化
メチレン１３０４.０gに溶解して調製する。 Ｄ．被覆樹脂複合体の調製 ワースタ（Ｗurster）式被覆装置を用い、ポリエチレン
グリコール処理（コデイン）−（イオン交換樹脂）複合
体４００gに吸気温度４０℃の条件下で、被覆量がポリ
エチレングリコール処理樹脂複合体に対し、１１.０w／
v％となるように被覆溶液を８g／分の速度で連続的に噴
霧する（総量９９８）g。
【００１８】（２）クロルフェニラミン−樹脂複合体粒
子の調製 マレイン酸クロルフェニラミン８６.０gを脱イオン水１
６３４.０mlに溶解させ、撹拌しながらアンバーライトR
ＩＲＰ−６９ ２００.０gを加え３０分間撹拌する。得
られたイオン交換樹脂複合体をブフナーロート上で充分
洗浄し、その後流動層乾燥機を用い吸気温度６０℃にて
１時間乾燥し、（クロルフェニラミン）−（イオン交換
樹脂）複合体を得る。
子の調製 マレイン酸クロルフェニラミン８６.０gを脱イオン水１
６３４.０mlに溶解させ、撹拌しながらアンバーライトR
ＩＲＰ−６９ ２００.０gを加え３０分間撹拌する。得
られたイオン交換樹脂複合体をブフナーロート上で充分
洗浄し、その後流動層乾燥機を用い吸気温度６０℃にて
１時間乾燥し、（クロルフェニラミン）−（イオン交換
樹脂）複合体を得る。
【００１９】（３）水性懸濁製剤の調製 プロピレングリコール等の多価アルコール中にトラガン
トガム、キサンタンガム等の天然ガムを分散させ、必要
ならばパラベンのような防腐剤を添加し、スラリーを作
成する。次に、このスラリーをシロップ、糖類およびア
ミノ酸、即ち、グルタミン酸のような酸性アミノ酸、グ
リシンおよびアラニンのような中性アミノ酸、リジンの
ような塩基性アミノ酸またはそれらの塩を溶かした水溶
液中に徐々に添加し、充分に撹拌して均一に分散させ
る。その後、界面活性剤を含有する少量の脱イオン水中
で予め水和しておいた被覆（コデイン）−（イオン交換
樹脂）複合体粒子と（クロルフェニラミン）−（イオン
交換樹脂）複合体粒子の混合物を添加し、適量の水で濃
度を調整して表１および表２に示す懸濁製剤を製する
（尚、クエン酸で製剤をpＨ３.７に調整する）。
トガム、キサンタンガム等の天然ガムを分散させ、必要
ならばパラベンのような防腐剤を添加し、スラリーを作
成する。次に、このスラリーをシロップ、糖類およびア
ミノ酸、即ち、グルタミン酸のような酸性アミノ酸、グ
リシンおよびアラニンのような中性アミノ酸、リジンの
ような塩基性アミノ酸またはそれらの塩を溶かした水溶
液中に徐々に添加し、充分に撹拌して均一に分散させ
る。その後、界面活性剤を含有する少量の脱イオン水中
で予め水和しておいた被覆（コデイン）−（イオン交換
樹脂）複合体粒子と（クロルフェニラミン）−（イオン
交換樹脂）複合体粒子の混合物を添加し、適量の水で濃
度を調整して表１および表２に示す懸濁製剤を製する
（尚、クエン酸で製剤をpＨ３.７に調整する）。
【００２０】
【表１】 (w／v％) 処方 Rp-1 Rp-2 Rp-3 Rp-4 Rp-5 被覆コデイン-樹脂複合体 1.57 1.57 1.57 1.57 1.57 クロルフェニラミン−樹脂複合体 0.18 0.18 0.18 0.18 0.18 グリシン − 0.1 − − − アラニン − − 0.1 − − グルタミン酸 − − − 0.1 − 塩酸リジン − − − − 0.125 トラガントガム 0.675 0.675 0.675 0.675 0.675 キサンタンガム 0.18 0.18 0.18 0.18 0.18 プロピレングリコール 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 メチルパラベン 0.15 0.15 0.15 0.15 0.15 プロピルパラベン 0.03 0.03 0.03 0.03 0.03 コーンシロップ 30 30 30 30 30 クエン酸 0.1 0.1 0.15 0.1 0.15精 製 水 適量 適量 適量 適量 適量 全量 100 100 100 100 100
【００２１】
【表２】 (w／v％) 処方 Rp-6 Rp-7 Rp-8 Rp-9 被覆コデイン-樹脂複合体 1.57 1.57 1.57 1.57クロルフェニラミン −樹脂複合体 0.18 0.18 0.18 0.18 グリシン 0.05 0.5 1.0 2.0 トラガントガム 0.675 0.675 0.675 0.675 キサンタンガム 0.18 0.18 0.18 0.18 プロピレングリコール 1.0 1.0 1.0 1.0 メチルパラベン 0.15 0.15 0.15 0.15 プロピルパラベン 0.03 0.03 0.03 0.03 コーンシロップ 30 30 30 30 クエン酸 0.1 0.1 0.1 0.1精 製 水 適量 適量 適量 適量 全量 100 100 100 100
【００２２】（４）評価 製造直後の上記９処方の徐放性懸濁製剤につき、ＪＰＸ
II．一般試験法の溶出試験第二法：パドル法にて、コデ
イン及びクロルフェニラミンの放出特性を調べた。結果
を表３に示す。試験方法 試験液：投入試料と併せて５００ml コデイン・・・０．１Ｎ塩酸試液 クロルフェニラミン・・・０．４Ｍ塩化カリウム試液 回転数：１００rpm 温度：３７℃ 定量：ＨＰＬＣ法 Ｒp−１及びＲp−２については加温下（５０℃）で保存
し、コデインおよびクロルフェニラミンの放出特性を経
時的に評価した結果を図１および図２に示した。又、Ｒ
p−２及びＲp−６〜Ｒp−９のグリシン含有製剤につい
て、クロルフェニラミンの０.５時間の放出特性を示
し、本効果の濃度依存性について評価した結果を図３に
示した。
II．一般試験法の溶出試験第二法：パドル法にて、コデ
イン及びクロルフェニラミンの放出特性を調べた。結果
を表３に示す。試験方法 試験液：投入試料と併せて５００ml コデイン・・・０．１Ｎ塩酸試液 クロルフェニラミン・・・０．４Ｍ塩化カリウム試液 回転数：１００rpm 温度：３７℃ 定量：ＨＰＬＣ法 Ｒp−１及びＲp−２については加温下（５０℃）で保存
し、コデインおよびクロルフェニラミンの放出特性を経
時的に評価した結果を図１および図２に示した。又、Ｒ
p−２及びＲp−６〜Ｒp−９のグリシン含有製剤につい
て、クロルフェニラミンの０.５時間の放出特性を示
し、本効果の濃度依存性について評価した結果を図３に
示した。
【００２３】被覆（コデイン）−（イオン交換樹脂）複
合体中のコデインの放出特性は、経時変化を受けて若干
上昇する傾向を見せるものの、製造直後より平衡値への
到達率が高く懸濁製剤中のアミノ酸の有無に関係なく、
望ましい放出特性を示した。一方、（クロルフェニラミ
ン）−（イオン交換樹脂）複合体中のクロルフェニラミ
ンの放出特性は、経時変化を受けて大きく低下し、懸濁
製剤中にアミノ酸を含有しない場合には、製造直後には
平衡値への到達率が低く望ましい放出特性が得られなか
った。これに反して、懸濁製剤中にアミノ酸を含有する
場合には、製造直後より平衡値により近い放出特性を示
し、製造直後より長期間にわたって許容し得る範囲で安
定した放出特性が得られた。
合体中のコデインの放出特性は、経時変化を受けて若干
上昇する傾向を見せるものの、製造直後より平衡値への
到達率が高く懸濁製剤中のアミノ酸の有無に関係なく、
望ましい放出特性を示した。一方、（クロルフェニラミ
ン）−（イオン交換樹脂）複合体中のクロルフェニラミ
ンの放出特性は、経時変化を受けて大きく低下し、懸濁
製剤中にアミノ酸を含有しない場合には、製造直後には
平衡値への到達率が低く望ましい放出特性が得られなか
った。これに反して、懸濁製剤中にアミノ酸を含有する
場合には、製造直後より平衡値により近い放出特性を示
し、製造直後より長期間にわたって許容し得る範囲で安
定した放出特性が得られた。
【００２４】このことにより、アミノ酸の添加が徐放性
懸濁製剤中に共存するイオン性の薬物と被覆された又は
被覆されていないイオン交換樹脂間で形成される化学平
衡の促進化に効果があることが明らかとなった。同様
に、実施例Ｒp−３〜Ｒp−５のアラニン、グルタミン
酸、塩酸リジンのようなアミノ酸を含有する徐放性製剤
においても、クロルフェニラミンの放出特性は、製造直
後から平衡値により近い放出特性を示し、長期間にわた
って許容し得る範囲で安定した放出特性が得られた。
又、アミノ酸によるこの平衡値への到達を促進化する作
用は、グリシンの場合、０.０５％以上から効果が認め
られた。
懸濁製剤中に共存するイオン性の薬物と被覆された又は
被覆されていないイオン交換樹脂間で形成される化学平
衡の促進化に効果があることが明らかとなった。同様
に、実施例Ｒp−３〜Ｒp−５のアラニン、グルタミン
酸、塩酸リジンのようなアミノ酸を含有する徐放性製剤
においても、クロルフェニラミンの放出特性は、製造直
後から平衡値により近い放出特性を示し、長期間にわた
って許容し得る範囲で安定した放出特性が得られた。
又、アミノ酸によるこの平衡値への到達を促進化する作
用は、グリシンの場合、０.０５％以上から効果が認め
られた。
【００２５】
【表３】 製造直後の０.５時間における放出特性 処方 コデイン クロルフェニラミン 溶出率 到達率 溶出率 到達率 Rp-1 29.4(%) 94.4(%) 70.8(%) 69.2(%) Rp-2 29.8 94.8 56.3 83.7 Rp-3 33.0 98.0 60.3 79.7 Rp-4 34.4 99.4 60.0 80.0 Rp-5 34.7 99.7 60.6 79.4 到達率：１００−（平衡値−溶出率） ％ 平衡値：コデイン ３５.０％ クロルフェニラミン ４０.０％
【図１】 コデインの放出特性を経時的に測定したグラ
フ。
フ。
【図２】 クロルフェニラミンの放出特性を経時的に測
定したグラフ。
定したグラフ。
【図３】 クロルフェニラミン０.５時間の放出特性の
グリシン濃度依存性を測定したグラフ。
グリシン濃度依存性を測定したグラフ。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 9/10 A61K 47/48
Claims (8)
- 【請求項１】 イオン交換樹脂上にイオン性の第一薬物
及び第二薬物を担持させてなる（イオン性薬物）−（イ
オン交換樹脂）複合体、不溶性高分子で被覆された、イ
オン交換樹脂上にイオン性の第一薬物及び第二薬物を担
持させてなる（イオン性薬物）−（イオン交換樹脂）複
合体、及びアミノ酸を含有する水性懸濁剤（但し、懸濁
剤と中性または塩基性アミノ酸とを同時に含有する水性
懸濁剤は除く）。 - 【請求項２】 イオン交換樹脂上にイオン性の第一薬物
及び第二薬物を担持させてなる（イオン性薬物）−（イ
オン交換樹脂）複合体、不溶性高分子で被覆された、イ
オン交換樹脂上にイオン性の第一薬物及び第二薬物を担
持させてなる（イオン性薬物）−（イオン交換樹脂）複
合体が、アミノ酸の存在下で、不溶性高分子で被覆した
（イオン性第一薬物）−（イオン交換樹脂）複合体と、
被覆されていない（イオン性第二薬物）−（イオン交換
樹脂）複合体との間で薬物交換されてなるものである請
求項１に記載の水性懸濁剤。 - 【請求項３】 イオン交換樹脂が同一のものである請求
項１または請求項２に記載の水性懸濁剤。 - 【請求項４】 第一薬物及び第二薬物が同種のイオン性
薬物である請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の
水性懸濁剤。 - 【請求項５】 アミノ酸が、グルタミン酸、グリシン、
アラニン、リジン、及びヒスチジンから選ばれるアミノ
酸及びそれらの塩から選択される請求項１に記載の水性
懸濁製剤。 - 【請求項６】 イオン性第一薬物が、コデイン、ジヒド
ロコデイン、デキストロメトルファン、フェニルプロパ
ノールアミン、メチルエフェドリン及びヒドロコドンか
ら選択され、イオン性第二薬物が、クロルフェニラミン
である請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の水性
懸濁製剤。 - 【請求項７】 不溶性高分子で被覆した（イオン性第一
薬物）−（イオン交換樹脂）複合体と、該イオン交換樹
脂と同一の樹脂に第二のイオン性薬物を担持させた（イ
オン性第二薬物）−（イオン交換樹脂）複合体とを、水
性媒体中でアミノ酸と共存させることを特徴とする水性
懸濁製剤の製造方法。 - 【請求項８】 不溶性高分子で被覆した（イオン性第一
薬物）−（イオン交換樹脂）複合体と、該イオン交換樹
脂と同一の樹脂に第二のイオン性薬物を担持させた（イ
オン性第二薬物）−（イオン交換樹脂）複合体とを、水
性媒体中でアミノ酸と共存させることを特徴とする両薬
物とイオン交換樹脂間の化学平衡の達成を促進する方
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP08108692A JP3207495B2 (ja) | 1992-04-02 | 1992-04-02 | 安定した放出性を有する徐放性懸濁製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP08108692A JP3207495B2 (ja) | 1992-04-02 | 1992-04-02 | 安定した放出性を有する徐放性懸濁製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05279245A JPH05279245A (ja) | 1993-10-26 |
| JP3207495B2 true JP3207495B2 (ja) | 2001-09-10 |
Family
ID=13736584
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP08108692A Expired - Fee Related JP3207495B2 (ja) | 1992-04-02 | 1992-04-02 | 安定した放出性を有する徐放性懸濁製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3207495B2 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20110104214A1 (en) | 2004-04-15 | 2011-05-05 | Purdue Pharma L.P. | Once-a-day oxycodone formulations |
| US20030068276A1 (en) | 2001-09-17 | 2003-04-10 | Lyn Hughes | Dosage forms |
| US20060045891A1 (en) * | 2004-08-24 | 2006-03-02 | Lovalenti Phillip M | Density-matched suspension vehicles and pharmaceutical suspensions |
| US20130230587A1 (en) * | 2010-11-10 | 2013-09-05 | Rubicon Research Private Limited | Sustained release compositions |
-
1992
- 1992-04-02 JP JP08108692A patent/JP3207495B2/ja not_active Expired - Fee Related
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|---|---|
| JPH05279245A (ja) | 1993-10-26 |
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