MXPA06004018A - Composiciones de amonio cuaternario que contienen mejoradores de biodisponibilidad - Google Patents

Abstract

Una forma de dosis farmacéutica oral con permeabilidad gastrointestinal mejorada, que comprende un compuesto de amonio cuaternario terapéutico junto con unácido orgánico.

Description

COMPOSICIONES DE AMONIO CUATERNARIO QUE CONTIENEN MEJORADQRES DE BIODISPQNIBILIDAD Caipo de la Invención La presente invención se dirige a composiciones de compuestos de amonio cuaternario que contienen mej oradores de biodisponibilidad.

Antecedentes de la Invención La absorción relativamente deficiente de los compuestos de amonio cuaternario a partir del lumen del tracto gastrointestinal, en efecto limita su utilidad en terapia. Se requiere con frecuencia que una dosis más elevada se proporcione, o se deseen rutas alternativas de administración. Por supuesto, dosis más elevadas se asocian casi siempre con efectos secundarios indeseables. El cloruro de trospio es un compuesto de amonio cuaternario que se introduce en el mercado como un agente espasmolítico en 1967 (Patente Alemana 1 194 422) . Este agente activo ha estado disponible como una forma de administración sólida oralmente administrable (tabletas y grageas) , para inyección intravenosa o intramuscular como una solución de inyección, y para administración rectal como supositorios, y se utiliza principalmente para el tratamiento de disfunciones de la vejiga (incontinencia imperiosa, hiperreflexia del detrusor) . Debido a su carga positiva permanente, y por lo tanto a su permeabilidad baja, su biodisponibilidad es extremadamente baja (sólo hasta 10% en seres humanos) . La forma de dosis oral se da en una dosis bastante elevada y se asocia de este modo con los efectos secundarios típicos para anticolinérgicos, tales como incrementos de la frecuencia cardiaca, sequedad de la boca, dificultades de adaptación, etc. Se han hecho varios intentos para mejorar la permeabilidad y biodisponibilidad de fármacos deficientemente absorbidos. Cavallito et al (Patente Norteamericana 2,899,357) utilizaron compuestos de amonio cuaternario farmacológicamente inactivos que mejoran la absorción de los compuestos de amonio cuaternario farmacológicamente activos. La teoría detrás de su invención se basa en el siguiente principio: la absorción de los compuestos de amonio cuaternario en el tracto gastrointestinal parece ser baja debido a que tales compuestos se unen estrechamente a los receptores aniónicos en la pared del tracto y por lo tanto no están fácilmente disponibles para la absorción. Por ejemplo la mucina se compone principalmente de polisacáridos con grupos funcionales acídicos que retienen los compuestos de amonio cuaternario por interacción iónica. Al utilizar otros compuestos f rmacológicamente inactivos, Cavallito piensa que fue posible saturar estos sitios de unión, por lo - que se dejan menos sitios para que el compuesto farmacológicamente activo se una. El problema con este método es que muchos de los compuestos de amonio cuaternario que están disponibles son farmacológicamente activos, no inactivos. También, un nivel elevado de una sal de amonio cuaternario inactiva es necesario para que ésta sea efectiva. Schepky et al (Patente Norteamericana 4,650,664) utilizan ácidos orgánicos y sus derivados para mejorar la solubilidad de fármacos tales como mopidamol que son deficientemente solubles en medios básicos. Tales ácidos, al disminuir el pH del microambiente, mejoran la solubilidad de los fármacos básicos. En forma mecánica, este método no es adecuado para moléculas de amonio cuaternario o de otra manera, permanentemente cargadas, ya que éstas son altamente solubles en un medio acuoso sin tomar en cuenta el pH de los medios. Stern et al (Patente Norteamericana 6,086,918) describen una fórmula que mejora la absorción de péptidos al proteger los péptidos del ambiente acídico del estómago y al mismo tiempo disminuir el pH del fluido intestinal y mejorar por lo tanto un ambiente que es menos favorable a la actividad de las enzimas proteolíticas . Estos utilizan ácidos orgánicos tales como ácidos cítrico y tartárico como agentes de disminución de pH en el intestino delgado. Otros métodos para mejorar la biodisponibilidad de fármacos deficientemente permeables incluyen el uso de vasodilatadores tales como ácido nicotínico (Patente Norteamericana 5,126,348), el uso de poliglicerolésteres de ácidos grasos insaturados que mejoran la solubilidad de activos (4,650,664), el uso de derivados de carnitina y ciclodextrinas (EPO 119137) , el uso de carbohidratos complejos que mejoran la absorción del calcio y otros minerales (Patente Norteamericana 4,689,228), el uso de agentes activos de superficie que mejoran la biodisponibilidad de los fármacos (Patentes Norteamericanas Nos: 4,571,334, 4,334,934 y EPO 031603), y el método de profármacos (Patentes Norteamericanas Nos: 4,673,534, 4,443,435, 4,694,006, y EPO 036534). Persiste aún una necesidad inadecuada en la técnica para mejorar la biodisponibilidad de los compuestos de amonio cuaternario terapéuticos .

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Es el objeto de esta invención mejorar la biodisponibilidad de moléculas permanentemente cargadas tales como compuestos de amonio cuaternario al mejorar su permeabilidad. En esta invención, esto se consigue a través del uso de ácidos orgánicos de varias longitudes de cadena. Se encontró que los ácidos orgánicos de cadena corta son más efectivos que los ácidos orgánicos de cadena larga.

En un aspecto adicional, la presente invención se dirige para combinar ácidos orgánicos con polímeros que formarán complejos con compuestos de amonio cuaternario. Estos polímeros son aquellos que formarán complejos con las moléculas terapéuticas positivamente cargadas debido a la presencia de grupos funcionales electronegativos en su estructura (por ejemplo, polivinilpirrolidona) o cargas negativas (por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio) . Estos polímeros junto con los ácidos orgánicos mejoran sinergísticamente la permeabilidad de los compuestos de amonio cuaternario. Aunque no se una a ninguna teoría particular, se cree que los polímeros con grupos funcionales electronegativos o negativamente cargados forman parte de las formaciones complejas del tipo iónico (carga-carga) o ión-dipolo que neutralizan completa o parcialmente la carga positiva de los compuestos de amonio cuaternario. Los polímeros que forman complejos y que tienen átomos electronegativos incluyen todos los polímeros celulósicos, alginatos, gomas tales como gomas de guar y de xantano, derivados de ácido poliacrílico tales como carbómeros, carragenina, povidona y sus derivados tales como crospovidona, óxidos de polietileno y alcohol polivinílico. Ejemplos de polímeros celulósicos que son adecuados para las formulaciones de la presente invención incluyen: hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , hidroxipropilcelulosa (HPC) , hidroxietilcelulosa (HEC) , metilcelulosa (MC) , celulosa pulverizada, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa de sodio, sal de calcio de carboximetilcelulosa, y etilcelulosa. Se prefieren los compuestos celulósicos, y se prefiere más la HPMC. Las presentes formulaciones pueden utilizar uno o más de tales polímeros en las composiciones que contienen un mej orador. Aunque la neutralización de carga del agente terapéutico por tal o tales polímeros es deseable y se prefiere en la presente invención, ésta no es suficiente o conducente por sí misma para mejorar la absorción de compuestos de amonio cuaternario, positivamente cargados. De por sí, el complejo tendrá no mejor permeabilidad que el compuesto de amonio cuaternario libre. Los ácidos orgánicos funcionan al abrir los empalmes estrechos de célula a célula, por lo que permiten propagar las moléculas completamente. Cuando los polímeros que forman un complejo se utilizan junto con las moléculas de abertura de empalme apretado, sin embargo, la neutralización de carga así como la abertura de empalme apretado ocurre simultáneamente, resultando en un mejoramiento sinergístico de la permeabilidad de los compuestos de amonio cuaternario.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra los resultados de los estudios de permeabilidad de formulación de cloruro de trospio a partir del Ejemplo 1 en la presente. La Figura 2 muestra el perfil de disolución promedio (n=6) para el núcleo de ácido cítrico recubierto con trospio recubierto con Eudragit L30D-55 seguido por Opadry White. Medios de disolución: 0-2 horas: 0.1 N HCl, pH 1.1; 2-8 horas: tampón de fosfato, pH 6.8. Aparato USP II, 50 RPM a 37°C. La Figura 3 muestra el perfil de disolución promedio (n=6) para un núcleo de ácido cítrico recubierto con trospio recubierto con Eudragit FS30D seguido por Opadry White. Medios de disolución: 0-2 horas: 0.1 N HCl, pH 1.1; 2-8 horas; tampón de fosfato, pH 7.5. Aparato USP II, 50 RPM a 37°C. La Figura 4 muestra el perfil de disolución promedio (n=6) para el trospio y el ácido cítrico a partir de una cápsula que contiene granulos de ácido cítrico y trospio recubiertos separadamente y combinados en cápsulas . Medios de disolución: 0-2 horas: 0.1 N HCl, pH 1.1; 2-8 horas: tampón de fosfato, pH 7.5. Aparato USP II, 50 RPM a 37°C.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona mejoramiento de permeabilidad/biodisponibílidad para moléculas de amonio cuaternario farmacológicamente activas o de otra manera, permanentemente cargadas con permeabilidad/biodisponibilidad limitada. La permeabilidad a través de lá capa epitelial del tracto gastrointestinal (también conocido como el intestino) es una etapa importante en la absorción de fármacos. Otras etapas incluyen, la permeación a través de la capa mucosal que reviste la superficie del intestino, el metabolismo en el lumen del intestino así como la pared del intestino. La biodisponibilidad se define cualitativamente como la disponibilidad de fármacos en el sistema fisiológico. Para ' los fármacos tales como compuestos de amonio cuaternario, la etapa más importante del proceso de la absorción de fármacos es la permeación del fármaco a . través de la barrera epitelial. Por lo tanto, mejorar la permeabilidad de tales fármacos se traduce directamente en incrementar su biodisponibilidad . El mejoramiento de la permeabilidad/biodisponibilidad conduce a la disminución de la dosis reduciendo por lo tanto efectos secundarios indeseados asociados con dosis elevadas. Esto también compensa la pérdida en biodisponibilidad asociada con preparaciones de liberación extendida para fármacos con ventana estrecha en el tracto 61. En esta invención, las composiciones que mejoran la permeabilidad/biodisponibilidad se formulan de tal manera que los excipientes que mejoran la permeabilidad/biodisponibilidad se liberan 'al mismo tiempo y en el mismo microambiente con el fármaco. La liberación sincronizada del fármaco con el mej orador de permeabilidad se logra a través del recubrimiento del fármaco y del excipiente que mejora la permeabilidad con polímeros entéricos dependientes de pH, los cuales pueden ser los mismos o diferentes siempre y cuando se disuelvan al mismo tiempo o sean pH similares, o incluyendo compuestos, tales como polímeros electronegativamente cargados, los cuales entran en una formación compleja que neutraliza parcial o completamente las cargas en las moléculas de fármaco. Esta liberación sincronizada es más preferiblemente para el rendimiento óptimo de los mej oradores de permeabilidad en las formas de dosis de la presente invención. Existe concebiblemente un número de formas de dosis de las composiciones contempladas por la presente invención que lograrán la liberación sincronizada del fármaco y el mej orador de permeabilidad. Como un ejemplo de una modalidad preferida la unidad de dosis puede tomar la forma de un agente que mejora la permeabilidad granular, el cual se rodea por una capa del agente activo de amonio cuaternario (con o sin polímeros que formarán complejos con el agente activo), y una capa del polímero entérico o no entérico que rodea el agente que mejora la capa del fármaco. Más particularmente, las formas granuladas del excipiente que mejora la permeabilidad (tal como granulos de ácido cítrico) están disponibles a partir de proveedores comerciales. El rango de tamaño de partícula para los excipientes comercialmente disponibles puede variar; sin embargo, para los propósitos de la presente invención, los excipientes granulares en un rango de tamaño de partícula de 150 µm a 800 µm pueden utilizarse, y de preferencia el rango de tamaño es 300 µm a 700 µm. El rango de tamaño de partícula más preferido para esta aplicación es 400 µm a 600 µm. En un aspecto preferido, los granulos del excipiente pueden recubrirse con un polímero protector, los polímeros que pueden utilizarse para proporcionar una capa protectora incluyen hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, Eudragit®L30D55, Eudragit®FS30D, Eudragit®RS, Eudragit®RL. La ganancia de peso del recubrimiento de este polímero protector puede variar desde 1% en peso a 10% en peso, de preferencia 2% a 5% en peso, y más preferiblemente 5% en peso. Los granulos poliméricos (recubiertos o no recubiertos) se estratifican entonces con una solución que contiene fármaco activo, y opcionalmente uno o más polímeros que formarán complejos con el fármaco. La concentración del fármaco en esta solución estratificada puede variar desde 10% en peso a 50% en peso, dependiendo de la carga del fármaco deseado o de los parámetros de procesamiento deseados . La concentración de fármaco preferida en la solución de recubrimiento es 30% en peso a 40% en peso. Los granulos recubiertos con fármacos se recubren entonces opcionalmente con polímeros entéricos o no entéricos para lograr perfiles de liberación especializados tanto del fármaco como del excipiente que mejora la permeabilidad. Ejemplos de recubrimientos poliméricos entéricos incluyen, pero no se limitan a, acetato-ftalato de celulosa, acetato-trimelitato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-ftalato de polivinilo, carboximetiletilcelulosa y metilésteres del ácido metacrílico co-polimerizado/ácido metacrílico tales como por ejemplo, materiales conocidos bajo la marca EUDRAGIT®L12.5, L100 ó EUDRAGIT®S12.5, S100 ó similares. Las dispersiones poliméricas acuosas o re-dispersiones pueden utilizarse también como recubrimientos entéricos, los cuales incluyen, por ejemplo, EUDRAGIT®L30D-55 , EUDRAGIT®L100-55 , EUDRAGIT®S100, EUDRAGIT®preparación 4110D (Rohm Pharmac) ; AQUATERIC®, AQUACOAT®CPD 30 (FMC) , KOLLICOAT MAE®30D y 30DP (BASF) , y EASTACRYL®30D (Eastman Chemical) . Los polímeros no entéricos útiles para conseguir la liberación sostenida incluyen, por ejemplo, acetato de celulosa, acetato-butirato de celulosa, acetato-propionato de celulosa, etilcelulosa, ácidos grasos y sus esteres, ceras, zeína, y dispersiones poliméricas acuosas tales como EUDRAGIT® RS y RL 30D, EUDRAG1T®NE 30D, AQUACOAT® y SURELEASE® . Una combinación de los polímeros anteriores con polímeros hidrofílicos tales como hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (tales como KLUCEL®, Hercules Corp.), hidroxipropilmetilcelulosa (tal como METHOCEL® Dow Chemical Corp.) pueden utilizarse también. La combinación permite el diseño de perfiles de liberación a aquellos deseados. En otra modalidad preferida, los excipientes que mejoran la permeabilidad están contenidos en granulos recubiertos, y las esferas estratificadas con fármacos están contenidas en granulos separados. En esta modalidad, los excipientes que mejoran la permeabilidad granular se obtienen a partir de un proveedor comercial de un rango de tamaño particular, como se establece anteriormente, o pueden seleccionarse para lograr una distribución de tamaño deseado. Estos granulos del excipiente se recubren entonces con el o los polímeros entéricos o no entéricos, como se establece anteriormente. Se preparan granulos que contienen fármacos (activos) de manera separada fijando en capas una solución de fármaco (con o sin uno o más polímeros que formarán complejos con el fármaco) sobre las semillas que no tienen pares (por ejemplo, esferas de azúcar) . Los granulos activos se recubren entonces ya sea con el o los polímeros entéricos o no entéricos. Los granulos activos recubiertos y los excipientes que mejoran la permeabilidad recubierta se llenan entonces dentro de cápsulas de tamaño apropiado o se comprimen dentro de las tabletas. En aún otra modalidad preferida, una composición que contiene el agente activo y el o los mej oradores de permeabilidad, con o sin polímeros que se vuelvan compuestos con el fármaco, y de preferencia junto con otros excipientes inertes, se mezcla y se granula por compactación de rodillo. Los granulos obtenidos pueden seleccionarse para remover finos. Los granulos pueden recubrirse opcionalmente con los polímeros entéricos o no entéricos listados anteriormente para conseguir perfiles de liberación especializados. Los granulos recubiertos o no recubiertos pueden llenarse dentro de cápsulas de gelatina dura o procesarse además en tabletas. En otra modalidad preferida, el fármaco y el o los agentes que mejoran la permeabilidad, con o sin polímeros que formarán complejos con el agente activo, y de preferencia otros excipientes inertes, se mezclan y se granulan utilizando un granulador de esfuerzo cortante elevado. Una solución aglutinante o agua (si el aglutinante se incorpora con un excipiente seco) se utiliza como el fluido de granulación. La masa húmeda resultante se extruye utilizando un dispositivo extrusor. Los extruídos similares a hebras se forman de esferas entonces utilizando un marumerizador (formador de esferas) . Los granulos resultantes se secan entonces en un horno o un procesador de lecho fluido. Los granulos pueden o no recubrirse con los polímeros no entéricos o entéricos. Los granulos recubiertos o no recubiertos pueden llenarse en cápsulas, o procesarse en tabletas. La relación del fármaco activo al excipiente que mejora la permeabilidad puede variar desde entre aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:10. La relación preferida es 1:5. La cantidad del fármaco activo en una formulación se estipula por la dosis deseada del agente terapéutico para su aplicación pretendida. Por ejemplo, se prepara una formulación de cloruro de trospio que proporciona 10 mg a 80 mg del fármaco, dependiendo del tipo de formulación y régimen de dosis. La cantidad del excipiente que mejora la permeabilidad puede variarse dependiendo del tipo del mej orador de permeabilidad utilizado. Para ácidos orgánicos, el fármaco a la relación que mejora la permeabilidad de 1:5 a 1:100 puede utilizarse. Cuando se mezclan ácidos orgánicos con polímeros complejos, la relación del ácido orgánico al polímero complejo puede estar donde sea desde aproximadamente 1:1 a aproximadamente 9:1. Una formulación farmacéutica para el suministro del cloruro de trospio para el tratamiento efectivo de frecuencia urinaria, urgencia, eneuresis nocturna e incontinencia imperiosa asociada con la inestabilidad del detrusor, síndrome de necesidad urgente, y/o hiperreflexia del detrusor en un paciente humano que comprende una composición de liberación sostenida que proporciona una liberación sostenida de cloruro de trospio en la administración oral al paciente,-y uno o más ácidos orgánicos con un cloruro de trospio a la relación del o de los ácidos orgánicos de la relación de 1:5 a 1:100; en donde la formulación farmacéutica es suficiente para mantener un nivel efectivo de cloruro de trospio en el paciente durante el curso de hasta 24 horas con o sin la administración adicional del cloruro de trospio. La dosis total del cloruro de trospio puede ser aproximadamente 20 mg a 70 mg, produciendo en un paciente humano una concentración de plasma contra la curva de tiempo que tiene un área bajo la curva de aproximadamente 30,000 pg/ml*hora a aproximadamente 80,000 pg/ml*hora. La concentración de plasma puede tener una concentración máxima de aproximadamente 1.5 ng/ml a aproximadamente 6.0 ng/ml . La concentración de plasma puede tener una concentración mínima de aproximadamente 0.5 ng/ml a aproximadamente 1.5 ng/ml. La concentración máxima del valor de la curva de concentración de plasma puede alcanzarse en aproximadamente 3 a aproximadamente 24 horas después de la administración oral. Una formulación farmacéutica para el suministro del cloruro de trospio para el tratamiento efectivo de frecuencia urinaria, urgencia, eneuresis nocturna e incontinencia imperiosa asociada con la inestabilidad del detrusor, síndrome de necesidad urgente y/o hiperreflexia del detrusor en un paciente humano que comprende una composición de liberación inmediata que proporciona una liberación inmediata para el cloruro de trospio en administración oral al paciente; y uno o más ácidos orgánicos con un cloruro de trospio a la relación del o de los ácidos orgánicos de la relación de 1:5 a 1:100; en donde la formulación farmacéutica es suficiente para mantener un nivel efectivo del cloruro de trospio en el paciente durante el curso de al menos 10 horas sin administración adicional del cloruro de trospio. La dosis total de cloruro de trospio por día puede ser aproximadamente 30 mg a 80 mg produciendo en un paciente humano una concentración de plasma contra la curva de tiempo que tiene un área bajo la curva de aproximadamente 30,000 pg/ml*hora a aproximadamente 80,000 pg/ml*hora, la concentración de plasma puede tener una concentración máxima de aproximadamente 1.5 ng/ml a aproximadamente 6.0 ng/ml . La concentración de plasma puede tener una concentración mínima de aproximadamente 0.5 ng/ml a aproximadamente 1.5 ng/ml. La concentración máxima del valor de la curva de concentración del plasma puede alcanzarse en aproximadamente 3 a aproximadamente 24 horas después de la administración oral . Los acabados protectores y los recubrimientos de control de liberación pueden aplicarse también a las composiciones de la presente invención con materiales bien conocidos y en maneras conocidas en la técnica. A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente tienen el mismo significado como se entiende comúnmente por alguien con experiencia ordinaria en la técnica a la cual esta invención pertenece. Todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes y otras referencias mencionadas en la presente se incorporan para referencia en su totalidad. En caso de conflicto, la presente especificación, incluyendo las definiciones, se controlarán. Además, los materiales, métodos y ejemplos son ilustrativos solamente y no se pretende que sean limitantes. La invención se describirá ahora en la particularidad con los siguientes ejemplos ilustrativos; sin embargo, el alcance de la presente invención no se pretende que sea y no se limitará a las modalidades e emplificadas posteriormente . Ejemplos Ej emplo 1 Selección celular Caco-2 de excipientes que mejoran la permeabilidad Hasta 1% de las soluciones de excipiente que mejoran la permeabilidad de concentración se preparó en una Solución Salina Equilibrada de Hank (HBSS) , pH 7.4, y se agitaron durante la noche. Las soluciones se filtraron utilizando 0.45 mm de filtros Teflón Acrodisc. Una solución madre de cloruro de trospio (16 mg/ml) se preparó en HBSS, se diluyó a 160 ug/ml en las soluciones excipientes y se agitó durante la noche. Se condujeron por triplicado los estudios de permeabilidad de la línea celular Caco-2. La integridad de la monocapa Caco-2 se moni oreo siguiendo los experimentos utilizando un ensayo de citotoxicidad. Como se muestra en la Figura 1, varias formulaciones que contienen ácidos orgánicos mejoraron significativamente de manera inesperada la permeabilidad del trospío.

Ej emplo 2 Preparación de formulaciones que contienen el o los fármacos y que mejoran excipientes y los patrones de liberación de los fármacos y los excipientes del mej orador en medios de disolución Los granulos del ácido cítrico irregulares adquiridos a partir de un proveedor comercial se recubrieron con trospio en una relación de fármaco de ácido cítrico de 1:5 en un granulador del revestidor de lecho fluido. En primer lugar, los granulos de ácido cítrico irregularmente configurados se recubrieron con Eudragit®L30D-55 a una ganancia en peso de 5% seguida por un recubrimiento Opadry® hite a una ganancia en peso de 2%. Los granulos obtenidos se recubrieron entonces con cloruro de trospio a partir de una solución de cloruro de trospio (17.7%) que contiene HPMC E5 (1.15%) como un aglutinante. Estos granulos se recubrieron entonces con Eudragit®L30D55 seguidos por Opadry®White para ganancias en peso de 40% y 2%, respectivamente . Estos granulos mantuvieron su forma irregular después de que se aplicó el último recubrimiento. La Figura 2 proporciona el perfil de disolución promedio obtenido en HCl diluido, pH 1.1 durante las primeras 2 horas seguidas por el tampón de fosfato (pH 6.8) .

Ejemplo 3 Se fabricaron granulos de ácido cítrico recubiertos con trospio en el mismo modo como en el Ejemplo 2. Estos granulos se recubrieron entonces con Eudragit®FS30D seguidos por Opadry®white para ganancias en peso de 40% y 2% respectivamente. La Figura 3 proporciona el perfil de disolución promedio.

Ej emplo 4 Granulo activo separado y granulo mej orador recubierto con polímero entérico para ganancias en peso del 40% Los granulos de ácido cítrico y los aglomerados activos (esferas de azúcar - estratificadas con trospio) se recubrieron de manera separada con Eudragit®L30D-55L seguidos por Opadry para ganancias en peso de 40% y 2%, respectivamente. Las esferas de azúcar estratificadas con trospio (granulos activos) se hacen recubriendo esferas de azúcar comercialmente obtenidas con solución de cloruro de trospio en un procesador de lecho fluido de Glatt . Los granulos activos y mej oradores recubiertos se combinaron en una cápsula y se examinaron para disolución de tanto el ácido cítrico como el trospio. La Figura 4 muestra los perfiles de disolución promedio para el ácido cítrico y el trospio.

Claims (11)

1. REIVINDICACIONES 1. Una forma de dosis farmacéutica oral con permeabilidad gastrointestinal mejorada, que comprende un compuesto de amonio cuaternario terapéutico junto con un ácido orgánico.
2. 2. La forma de dosis de la reivindicación 1, en donde el ácido orgánico es un ácido orgánico de cadena corta.
3. 3. La forma de dosis de la reivindicación 2, en donde el ácido orgánico de cadena corta es un ácido cítrico.
4. 4. La forma de dosis de la reivindicación 1, en donde el compuesto de amonio cuaternario es clidinio, glicopirrolato, propantelina o trospio.
5. 5. La forma de dosis de la reivindicación 4, en donde el compuesto de amonio cuaternario es cloruro de trospio.
6. 6. La forma de dosis de la reivindicación 1, que comprende además al menos un polímero que tiene elementos electronegativos en su molécula.
7. 7. La forma de dosis de la reivindicación 6, en donde al menos un polímero se selecciona de los polímeros celulósicos, alginatos, gomas, derivados de ácido poliacrílico, povidona y sus derivados, óxidos de polietileno o alcohol polivinílico.
8. 8. La forma de dosis de la reivindicación 7, en donde al menos un polímero se selecciona a partir de goma de guar, goma de xantano, carbómeros, carragenina o crospovidona .
9. 9. La forma de dosis de la reivindicación 7, en donde al menos un polímero se selecciona a partir de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , hidroxipropilcelulosa (HPC) , hidroxietilcelulosa (HEC) , metilcelulosa (MC) , celulosa pulverizada, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa de sodio, sal de calcio de carboximetilcelulosa o etilcelulosa.
10. 10. La forma de dosis de la reivindicación 9, en donde al menos uno de los polímeros es HPMC.
11. 11. Una forma de dosis que comprende un núcleo granular de un agente que mejora la permeabilidad, rodeada por una capa de un compuesto de amonio cuaternario terapéutico, la totalidad del cual se rodea por un recubrimiento polimérico entérico o no entérico.