JP4624498B2 - 味隠蔽された懸濁液 - Google Patents
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Description
本発明は、味隠蔽された医薬用組成物（a taste-masked pharmaceutical composition）に関する。さらに詳細には、本発明は、ポリマー被膜と懸濁媒のpHとの作用によって味隠蔽されたマイクロカプセルの懸濁液に関する。驚くべきことに、透過性であると考えられているポリマーは、こうした媒質中で味隠蔽（tastemasking）を保持するが、業界から不透過性であると考えられているポリマーはこうした媒質中で味隠蔽を保持しない。
多くの薬物は、口中のpH値（約5.9）より高いか又はより低いpH値では溶解しにくくなる。ある種の医薬用組成物はこの考え方を利用しており、薬物が不溶性のままであるようなpHにて薬物を懸濁させている。この状態においては、平衡濃度が味限界（taste threshold）未満であれば薬物の味がわからない程度に薬物を可溶化させることができる。
しかしながら、懸濁粒子の全てが飲み下されない場合は問題が生じることがある。薬物粒子の全てが飲み下されない場合、口中に残留している薬物が口中のpH（約5.9）にて溶解しうる。所定のpH範囲の両端までが不溶であるように設計されている場合、5.9のpHにて溶解すると濃度が味限界より高くなり、薬物の味が知覚できるようになる。
懸濁液での薬物の送達に伴う味の問題を解決する１つの方法は、薬物の溶解や可溶化を抑制するか、あるいは薬物の溶解や可溶化の速度を遅くするようなポリマー被膜を薬物粒子に対して使用することである。これによって、口中で限界濃度に達して味が知覚される前に、全ての粒子が飲み下されるための時間ができる。
ポリマー被膜の使用は、飲み下し時の唾液との接触における溶解を遅くするのに効果的であるけれども、液体媒質と接触した状態での長期間の貯蔵が意図されている味隠蔽された液体製剤を製造する上では幾つかの欠点を有する。主要な欠点は、薬物が懸濁媒と平衡状態になること、および長期にわたる貯蔵に対してポリマー被膜が強度低下したり、軟化したり、あるいは壊れたりすることである。
日本特許第80,129,224号は、エチルセルロースと制酸剤とを含有するコーティング剤で苦い薬物物質を被覆するための方法を提供している。水ベースの懸濁液においてポリマー被膜中に水溶性の制酸剤を使用すると、制酸剤が溶解して漏出しやすく、これによって所定のpH環境を保持する手段が影響を受け、ポリマー被膜が不安定になるという理由から、薬物を覆うポリマー被膜中に制酸剤を導入することは、薬物を所定のpH（不溶性を保持するためのpH）に保持するのには不適切である。さらに、制酸剤とポリマーが通常のコーティング溶媒に対して反対の溶解性を有するので、このような被覆された薬物粒子を製造するプロセスは困難である。
米国特許第4,656,027号においては、高いpHでは不溶性の苦味のある薬物と塩基性物質とを混合する方法、およびそれによって得られる生成物が提供されている。セルロース誘導体、ビニル誘導体、または酸溶解性ポリマー（例えば、メタクリル酸ジメチルアミノメチルのコポリマー）であるポリマーで混合物を封入する。さらに、味隠蔽された安定な生成物をもたらす再構成用懸濁液を得るための、ポリマー被覆された薬物と塩基性物質とを混合する方法も特許請求されている。
被覆された薬物粒子中に塩基性物質を組み込んだ場合の大きな欠点は、薬物粒子を水溶液中に懸濁させたときに明らかとなる。水中に懸濁させると、マイクロカプセルがポリマー被膜上の孔を介して水を吸収し、塩基性物質が吸収された水に溶解して大きな浸透圧を及ぼし、その結果、被膜が壊れるか、あるいは塩基性物質が媒質中に拡散する。米国特許第4,656,027号に記載の塩基性物質と被覆薬物粒子との混合物は、再構成（すなわち、使用直前に水に加える）のための混合物として意図されている。これで充分目的に適うかもしれないが、生成物は長期間にわたる懸濁液として味隠蔽されない。
オーストラリア特許AU-B-52269/90は、薬物の懸濁液において1.5〜3.5のpHを保持し、製剤の初期pHと1.0単位高いpHとの間で0.03〜0.05の範囲内の緩衝能力を付与することによって味隠蔽されたイブプロフェン懸濁液を調製する方法を開示している。
米国特許第4,788,220号は、沈澱防止剤を使用して薬物を懸濁液中に保持し、pHを3.5〜５に保持する、というイブプロフェンのための組成物を開示している。
米国特許第4,788,220号とオーストラリア特許52269/90においては、薬物の単純な懸濁液が限定されたpH範囲で提供されている。製剤中の薬物がpHの調節によって不溶化されているとしても、服用量を飲み下す際に、相当量の薬物が口腔中に残留するので、ある時間後に口中のpHが通常のpH（平均5.9）になって再び平衡になると、残留薬物が口中にて速やかに溶解し、このため不快な味がするようになる、と現時点では認識されている。
透過性ポリマーを薬物粒子に施すことができること、ポリマー被覆された粒子を懸濁液中に配合できること、および得られる懸濁液が工業的に使用可能な保存寿命にわたって味隠蔽されたままであることは、いかなる従来技術においても見いだされない。
懸濁媒のpHに関して、従来技術は、製剤の長期にわたる物理的安定性、化学的安定性、および味安定性（taste stability）に対して影響を及ぼす幾つかのファクターへの考慮が欠けている。薬物を不溶化するために、したがって味の感覚器官に対して知覚できないようにするために酸物質や塩基物質を使用することは合理的なやり方ではあるけれども、最適な製剤は、下記の点を考慮したときにのみ得られる：
（ｉ） 薬物の不溶性が最大となるときのpH；
（ii） 薬物の苦味に対する限界濃度；
（iii）遅れ味（delayed taste）またはあと味を避けるための、媒質中に必要とされる最小緩衝剤強度（minimum buffer strength）；
（iv） pHのさらなる増大または減少によって薬物の不安定性が許容不能となるときのpH限界；および
（ｖ） 媒質のpH値に応じた他の成分の相溶性、化学的安定性、物理的安定性、および微生物安定性。
したがって、長時間にわたって懸濁液中に保持することのできる、味隠蔽された安定な製剤が求められている。
したがって本発明の目的は、従来技術に関係した問題点の１つ以上を解消するかあるいは少なくとも軽減することにある。
本発明の第１の態様においては、
pHに依存する溶解性を有する医薬用活性成分（a pharmaceutically active ingredient）；
前記医薬用活性成分を封入するポリマー、このとき前記ポリマーは第四アンモニウム官能価を有する；および
封入された医薬用活性成分を懸濁させるための懸濁媒、このとき前記懸濁媒は、医薬用活性成分が実質的に不溶である所定のpHに調節されている；
を含み、このとき前記医薬用活性成分がポリマーと懸濁媒との組合せによって味隠蔽されている、味隠蔽された経口医薬用組成物が提供される。
エチルセルロースをポリマー被膜として使用している苦味薬物のマイクロカプセルを適切なpHにて水ベースの懸濁液中に配合すると、得られる懸濁液は、短時間では味隠蔽できるが、長時間では、数日後に苦味がするために味隠蔽はできない、ということを出願人らは見いだした。しかしながら、第四アンモニウム官能価を有する水透過性のカチオン性メタクリレートポリマー［例えば、ユードラジット（Eudragit）RS100およびユードラジットRL100］を、同じpHでの懸濁液のマイクロカプセル封入と配合において使用されるポリマー膜としてエチルセルロースの代わりに使用すると、得られる懸濁液はより長い時間にわたって味隠蔽されたままであった。
医薬用活性成分は、水性系に溶解する塩基性薬物または酸性薬物のうちのいかなる薬物であってもよい。媒質のpHとイオン強度は、薬物の安定性、溶解性、および味限界に基づいて選定されるので、薬物の安定性と両立しうる最適の味隠蔽効果が得られる。最適pHはさらに、薬物、被覆用ポリマー、および被覆用賦形剤の安定性を保持する上で有益である。
医薬用活性成分は、その溶解性のpH依存性を考慮して選択される。高いpHにて溶解する薬物は、その薬物が最高の不溶性を示す低いpHにて懸濁液中に保持するのが好ましい。逆に、低いpHにて溶解する薬物は、その薬物が不溶である高いpHにて懸濁液中に保持するのが好ましい。いずれの場合においても、ポリマー膜が口中における残留粒子の可溶化を防ぎ、したがって味隠蔽が可能となる。
医薬用活性成分は、薬物のプロドラッグと代謝産物を含めた薬物の中性もしくは塩形態物、分子錯体、酸−塩基錯体、およびイオン交換錯体等の形態のいかなる薬物であってもよく、また結晶、マイクロカプセル、または混合物の形態をとっていてもよい。医薬用活性成分は限定された粒径分布（好ましくは0.1〜500μmの範囲、さらに好ましくは１〜250μmの範囲、最も好ましくは10〜150μmの範囲）を有し、このとき口中での感触は許容可能であり、また残留粒子をかんだり、薬物が放出されて知覚されたりすることは殆どない。
アルカリ性pHにおいて高い溶解性を有するが、酸性pHでは殆ど溶解しないか又は不溶であるような本用途に適した薬物は、ナプロクセン、ジクロフェナクナトリウム、イブプロフェン、ケトプロフェン、バルプロ酸、およびインドメタシン等の非ステロイド性抗炎症薬を含む群から選択することができる。
アルカリ性pHにおいて殆ど溶解しないか又は不溶であるが、酸性pHでは溶解するような本用途に適した薬物は、リスペリドン、ロキシスロマイシン、エリトロマイシン、およびトリプロリジンを含む群から選択できる。
本発明はさらに、
pH依存性の溶解性を有する医薬用活性成分を含んだ医薬ユニット（a pharmaceutical unit）；
前記医薬ユニットを封入するポリマー、このとき前記ポリマーは第四アンモニウム官能価を有する；および
封入された医薬用活性成分を懸濁させるための懸濁媒、このとき前記懸濁媒は、医薬用活性成分が実質的に不溶性に維持されるような所定のpHに調節されている；
を含み、このとき前記医薬用活性成分が、ポリマー膜と懸濁媒との組合せによって味隠蔽されている、味隠蔽された経口医薬用組成物を提供する。
医薬ユニットは、医薬用活性成分の他に、薬物の物理的特性、化学的特性、または味特性（taste properties）を変性する目的で組み込まれる他の官能性成分を含んでもよい。例えば、薬物は、イオン交換錯体またはシクロデキストリン錯体の形態をとっていてもよいし、あるいは種々の添加剤（例えば、ワックス、脂質、溶解阻害剤、味隠蔽剤もしくは味抑制剤、キャリヤーもしくは賦形剤、および充填剤等）との混合物または分散液として含ませてもよい。適切な充填剤は、二酸化ケイ素、二酸化チタン、タルク、アルミナ、スターチ、カオリン、polacrilin potassium、粉末状セルロース、微晶質セルロース、およびこれらの混合物等の不溶性物質から選択することができる。溶解性の充填剤は、マンニトール、スクロース、ラクトース、デキストロース、塩化ナトリウム、ソルビトール、およびこれらの混合物から選択することができる。充填剤は、ユニットの総重量を基準として最高約75重量％の量にて存在してよい。
医薬ユニットは、いかなる適切な粒径であってもよい。約0.1〜500μmの粒径が適切であることがわかっている。約１〜250μmの粒径が特に適切であることがわかっている。最も好ましいのは10〜150μmである。医薬ユニットは、グラニュール、マイクログラニュール、粉末、ペレット、マイクロカプセル、結晶、非晶質固体、または前記の官能性成分をさらに含んだ沈殿物（precipitate）等の形態をとってよい。
医薬用活性成分または医薬ユニットを封入するのに使用されるポリマーは、第四アンモニウム官能価を有するポリマーである。第四アンモニウム官能価を有するポリマーとは、ポリマー主鎖上に第四アンモニウム基を有するポリマーを意味しており、例えば、ユードラジットRS100およびユードラジットRL100の商品名で販売されているポリマー、あるいは”ユードラジットRS30D”または”ユードラジットRL30D”の商品名で販売されている前記ポリマーの水溶液などがある。ユードラジットRSPOとユードラジットRLPOも使用することができる。これらのポリマーは、水や溶解した薬物に対して透過性であると広く認識されているにもかかわらず、マイクロカプセルを懸濁液として調製し、長時間貯蔵したときに、薬物の味の知覚を防ぐのにより効果的である、ということを出願人らは見いだした。従来のポリマー被膜（例えば、溶解バリヤーの機能を果たすことで知られているエチルセルロース）とは異なって、第四アンモニウム基を有するポリマーは、溶解性がpHに依存する薬物と組み合わせて使用したときに味隠蔽特性を示すことから優れていることが判明している。
ポリマーは、アクリル酸エステルとメタクリル酸エステルとのコポリマーであり、第四アンモニウム基を有するものが好ましい。ポリマーは、メタクリル酸メチルとメタクリル酸トリエチルアンモニウムとのコポリマーであるのがさらに好ましい。
ポリマーは、ユードラジッシRSまたはユードラジットRL（ローム社から市販）から選択するのが好ましい。対応する透過性の差をもつポリマー被膜を作製するために、これら２種のポリマーを別々に使用してもよいし、あるいは組み合わせて使用してもよい。医薬用活性成分はポリマー被覆された薬物マイクロカプセルであるのが好ましいが、ポリマーと薬物のマトリックスもしくは混合粒子も、本発明を応用した適切なプロセスによって得ることができる。RSポリマーまたはRLポリマーと他の医薬用として許容しうるポリマーとのブレンドからなるポリマー被膜も、本発明の目的に対して使用することができる。医薬用として許容しうるポリマーとしては、セルロースエーテル（例えばエチルセルロース）、セルロースエステル（例えば、酢酸セルロースやプロピオン酸セルロース）、酸性もしくはアルカリ性pHにて溶解するポリマー（例えばユードラジットE）、酢酸フタル酸セルロース、およびフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどがある。
医薬用活性成分に関連して使用されるポリマーの量は、0.01〜10:1の範囲であり、好ましくは0.02〜1:1の範囲であり、さらに好ましくは0.03〜0.5:1範囲であり、最も好ましくは0.05〜0.3:1の範囲である。
封入後の医薬用活性成分または医薬ユニットは、懸濁媒中に懸濁させることも、分散させることも、あるいは乳化させることもできる。
懸濁媒は水ベースの媒質であるのが好ましいが、薬物が実質的に不溶のままであるよう、医薬用活性成分もしくは医薬ユニットに対する最適pHにて構成されている非水性キャリヤーであってもよい。媒質のpHとイオン強度は、薬物、ポリマー被膜、および被覆用賦形剤の安定性と両立しうる最適の味隠蔽効果が得られるよう、薬物の安定性、溶解性、および味限界に基づいて選択するのが好ましい。
薬物を不溶状態にする最適pHは、考慮中の媒質中において種々のpHとイオン強度にて行う従来の溶解性決定法によって決められる。
所望のpHを保持するために、懸濁媒中に緩衝剤を混合してもよい。緩衝剤としては、リン酸二水素、リン酸水素、アミノ酸、クエン酸、酢酸、フタル酸、および酒石酸のアルカリ金属カチオン塩またはアルカリ土類金属カチオン塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、およびカルシウム塩等）がある。
緩衝剤は、必要なpHを達成するためにいかなる適切な組合せにて使用してもよく、また最終的な配合物１リットル当たり0.01〜１モル（好ましくは0.01〜0.1モル/リットル、最も好ましくは0.02〜0.05モル/リットル）の緩衝剤濃度であってよい。
配合物はさらに、懸濁液に安定性を付与するために溶解もしくは懸濁させた他の薬剤を含んでもよい。これらの薬剤としては、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、（ポリ）ビニルアルコール、微晶質セルロース、コロイダルシリカ、およびベントナイトクレーを含む群から選ばれる沈澱防止剤や安定剤などがある。使用される他の薬剤としては、保存料（例えば、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、およびブチルパラベン等）、甘味料（例えば、スクロース、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、およびマンニトール等）、風味剤（例えば、グレープ風味剤、チェリー風味剤、ペパーミント風味剤、メントール風味剤、およびバニラ風味剤等）、および酸化防止剤もしくは他の安定剤などがある。
得られる医薬用組成物は、製剤に際して使用される方法に応じて、懸濁液、エマルジョン、液体組成物を含有するマイクロカプセル、硬質もしくは軟質のゼラチンカプセル、迅速崩壊タブレット（rapid disintegrating tablet）、迅速溶融タブレット（quick melting tablet）、発泡性タブレット、ゲル、または口腔で放出されないよう液体組成物を封入した液体−粉末複合物（liqui-powder）の形態をとる。固体剤形の選択は、剤形の外殻が懸濁媒に悪影響を及ぼさないように、またポリマー被膜が医薬用活性成分を封入するようになされなければならない。
本発明においては、
pHに依存する溶解性を有する医薬用活性成分；
前記医薬用活性成分を封入するポリマー、このとき前記ポリマーは第四アンモニウム官能価を有する；および
封入された医薬用活性成分を懸濁させるための懸濁媒、このとき懸濁媒は、医薬用活性成分が実質的に不溶のままである所定のpHに調節されている；
を含み、このとき前記医薬用活性成分が前記ポリマーと前記懸濁媒との組合せによって味隠蔽されている、経口送達用の味隠蔽された医薬用組成物を製造する方法が提供され、このとき前記方法が、
適切な量の前記医薬用活性成分；
第四アンモニウム官能価を有する適切な量の前記ポリマー；および
前記医薬用活性成分が実質的に不溶性に維持されるようなpHに調節された懸濁媒；
を供給する工程；
前記医薬用活性成分を前記ポリマー中に封入する工程；および
封入された医薬用活性成分を前記懸濁媒中に懸濁、分散、乳化、または混合する工程；
を含む。
本発明の応用では、種々のpHとイオン強度での溶解性を決定することによって、薬物が不溶である最適pHを決定する予備工程を含むのが好ましい。この工程は、懸濁媒を調節するためのpHを決定するのに有用である。
本発明を応用する好ましいプロセスにおいては、医薬用活性成分または医薬ユニットを封入するためのポリマーを、医薬用活性成分に対しては溶解性が低いように、そしてポリマーに対しては溶解性が高いように選択された溶液もしくは溶媒中に溶解させる。適切な溶媒の例としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、クロロホルム、塩化メチレン、シクロヘキサン、およびトルエンなどがあり（但し、これらに限定されない）、単独または組み合わせて使用される。ポリマーの水性懸濁液も、薬物微粒子を形成させるのに使用することができる。ある種のポリマーの水中分散液（ラテックスとしても知られている）が市販されており、例えばRS30D、RL30D、NE30-Dなどがある。
医薬用活性成分または医薬ユニットのポリマーによる封入は、医薬用活性成分をポリマー被覆物質の溶液または分散液中に懸濁、溶解、または分散させるという方法、噴霧乾燥法、流動床被覆法、単純もしくは複合コアセルベーション法、共蒸発（coevaporation）法、共粉砕（co-grinding）法、溶融分散法、ならびにエマルジョン−溶媒蒸発（emulsion-solvent evaporation）法等のいかなる方法によっても行うことができる。
再構成可能な粉末（すなわち、使用前に水等の液体ビヒクル中に懸濁液として再構成される乾燥粉末薬物）を作製するのに、ポリマー被覆された薬物粉末を代替物として適用することができる。再構成可能な粉末は長い保存寿命を有し、また懸濁液は、いったん再構成されると充分な味隠蔽作用を示す。
さて、以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。しかしながら、言うまでもないが、下記の説明は単に例示のためのものであって、これによって上記の本発明の一般性が限定されることはない。
図面に関して、
図１は、懸濁前に、被覆された粉末から放出されるロキシスロマイシンのパーセントを示している。
図２は、懸濁後に、被覆された粉末からインビトロにて放出されるロキシスロマイシンのパーセントを示している。
図３は、１日後および５日後のロキシスロマイシン懸濁液のあと味、風味強さ（flavour strength）、甘さ、口中感触（mouthfeel）、好感度（liking rate）（どのくらい多くの人が当該味を好んだか）、苦味、濃密さ（thickness）、および脂っこさ（greasiness）と市販の懸濁液であるジョサシン（Josacine）（登録商標）との比較を示している。
実施例１
味隠蔽されたリスペリドン
リスペリドン等の苦味のある薬物に対しては、pHと物質の溶解性プロフィールとの関係に基づいてpHを選択する。被覆された薬物粒子を得るためには、ユードラジットRSの溶液中への薬物スラリーから、適切なサイズの薬物粒子を噴霧乾燥する。さらさらした被覆粒子を、最適のpHにて構成され、生成物を最終的な剤形としてもたらすよう適切な官能性添加剤が配合されている水ベースの液体中に懸濁させる。
6.6ｇのユードラジットRS100を26.2ｇのイソプロピルアルコール中に溶解させて得られる溶液中に、平均粒径が約20μmのリスペリドン20ｇを懸濁させた。２バールの空気圧および70℃の入口温度にて、スラリーを噴霧乾燥器中に連続的に霧化した。生成物粉末を捕集した。
２％のカルボキシメチルセルロースナトリウムを加えて、pH９での緩衝にて１mg/mlの懸濁液を作製した。
６人からなるパネルが、49日間にわたって一週間毎に懸濁液の味をみた。それぞれの時点における全ての参加者により、懸濁液は味がないと判定された。
実施例２
味隠蔽されたロキシスロマイシン−Ｉ
ユードラジットRS100（70ｇ）を塩化メチレン（560ｇ）中に溶解して得た溶液中に、ロキシスロマイシン（30ｇ）を溶解させた。本溶液を、55℃の入口空気温度を有する噴霧乾燥器中に噴霧ノズルを介してポンプ送りした。粉末を捕集し、１％のポリビニルピロリドンを含有するpH10の0.05Mグリシン緩衝液中に懸濁させた。ロキシスロマイシンによる味は、調製後５日経過しても感知されなかった。
実施例３
味隠蔽されたロキシスロマイシン−II
ユードラジットRS100（70ｇ）を塩化メチレン（560ｇ）中に溶解して得た溶液中に、ロキシスロマイシン（30ｇ）を溶解させた。溶液にタルク（15ｇ）を加えた。本懸濁液を、55℃の入口空気温度を有する噴霧乾燥器中に噴霧ノズルを介してポンプ送りした。粉末を捕集し、１％のポリビニルピロリドンを含有するpH10の0.05Mグリシン緩衝液中に懸濁させた。本懸濁液は、調製後１日経過および５日経過にてロキシスロマイシンによる味は感知されなかった。
実施例４
味隠蔽されたジクロフェナク
実施例２と同じ条件にて、塩化メチレンからの噴霧乾燥によって、ジクロフェナク酸をユードラジットRS-100で被覆した。最終粉末の有効性（potency）は30％であった。500mgのクエン酸、40mlの水、およびツイーン80の１％溶液２滴を含有する溶液（pH２）中に、300mgの粉末（100mgのジクロフェナクを含有する）を懸濁させた。
同じ溶液中に100mgの未被覆ジクロフェナクを含有する比較用の溶液も作製した。
５人からなるパネルによってこれら２種の溶液を比較した。
クエン酸による強い酸味がした後に薬物による知覚が明らかになった、と全ての味パネリストが報告した。懸濁された被覆粉末を懸濁された未被覆粉末と比較したときに苦味のレベルが減少した、と全てのパネリストが報告した。数人のパネリストは、未被覆粉末の懸濁液の場合にはやや喉が刺激されたが、被覆粉末の場合はそれがなかった、と報告した。
実施例５
被覆されたロキシスロマイシンの溶解
実施例２に記載の手順に従ってロキシスロマイシンを調製した。ユードラジットRS100で被覆したロキシスロマイシンの溶解プロフィールを、pH10の0.015Mグリシン緩衝液中に懸濁させる前と懸濁させた後で比較した。
USPフロースルー溶解装置（USP flow through dissolution appatus）をpH5.8にて900mlで37℃で使用して、溶解試験を行った。
得られた結果を図１と図２に示す。
図１は、懸濁前に、被覆された粉末から放出されるロキシスロマイシンのパーセントを示している。
図２は、懸濁後に、被覆された粉末からインビトロにて放出されるロキシスロマイシンのパーセントを示している。
これらの図は、マイクロカプセルからのロキシスロマイシンの放出が、緩衝溶液中への懸濁によって実質的には影響を受けていないことを示している。
実施例６
ロキシスロマイシンとジョサマイシンの生成物分析比較
下記の懸濁液を使用して味覚トライアルを行った。
１） 実施例２に記載の手順にしたがって調製したロキシスロマイシンを含有する懸濁液を、調製したその日に使用；
２） 実施例２に記載の手順にしたがって調製したロキシスロマイシンを含有する懸濁液を、調製した日から５日経過後に使用；
３） ジョサシン（登録商標）として知られている市販の懸濁液〔抗生物質であるジョサマイシン（josamycin）を含有し、Rhone Poulencから市販〕を使用。
本実験の目的は、
１） ジョサマイシン製剤とロキシスロマイシン製剤（D13218）との間において、そして
２） 調製したばかりのロキシスロマイシン製剤と５日経過後のロキシスロマイシン製剤との間において、
味と触感に差があるかどうかを調べることにあった。
実験の詳細と結果は、コンピュセンスシステム（Compusense System）を使用して報告されている。本システムは、感覚評価トライアルからの情報を解析・評価する。
本実験には12人の査定者を投入した。本実験は、単純盲検で均衡のとれた交叉設計であった。
図３の結果は、対照標準サンプルと開発サンプルとの間に統計的に意味のある（p>0.05）差はないということ、また調製したばかりの開発サンプルと調製から５日経過後の開発サンプルとの間に、試験した味特性（すなわち、苦味、甘さ、風味強さ、濃密さ、脂っこさ、口中感触、苦いあと味、および高感度）に関して統計的に意味のある（p>0.05）差はないということを示している。
最後に、本明細書に記載の本発明の精神を逸脱することなく、他の種々の変形および／または改良形が可能であることは言うまでもない。
多くの薬物は、口中のpH値（約5.9）より高いか又はより低いpH値では溶解しにくくなる。ある種の医薬用組成物はこの考え方を利用しており、薬物が不溶性のままであるようなpHにて薬物を懸濁させている。この状態においては、平衡濃度が味限界（taste threshold）未満であれば薬物の味がわからない程度に薬物を可溶化させることができる。
しかしながら、懸濁粒子の全てが飲み下されない場合は問題が生じることがある。薬物粒子の全てが飲み下されない場合、口中に残留している薬物が口中のpH（約5.9）にて溶解しうる。所定のpH範囲の両端までが不溶であるように設計されている場合、5.9のpHにて溶解すると濃度が味限界より高くなり、薬物の味が知覚できるようになる。
懸濁液での薬物の送達に伴う味の問題を解決する１つの方法は、薬物の溶解や可溶化を抑制するか、あるいは薬物の溶解や可溶化の速度を遅くするようなポリマー被膜を薬物粒子に対して使用することである。これによって、口中で限界濃度に達して味が知覚される前に、全ての粒子が飲み下されるための時間ができる。
ポリマー被膜の使用は、飲み下し時の唾液との接触における溶解を遅くするのに効果的であるけれども、液体媒質と接触した状態での長期間の貯蔵が意図されている味隠蔽された液体製剤を製造する上では幾つかの欠点を有する。主要な欠点は、薬物が懸濁媒と平衡状態になること、および長期にわたる貯蔵に対してポリマー被膜が強度低下したり、軟化したり、あるいは壊れたりすることである。
日本特許第80,129,224号は、エチルセルロースと制酸剤とを含有するコーティング剤で苦い薬物物質を被覆するための方法を提供している。水ベースの懸濁液においてポリマー被膜中に水溶性の制酸剤を使用すると、制酸剤が溶解して漏出しやすく、これによって所定のpH環境を保持する手段が影響を受け、ポリマー被膜が不安定になるという理由から、薬物を覆うポリマー被膜中に制酸剤を導入することは、薬物を所定のpH（不溶性を保持するためのpH）に保持するのには不適切である。さらに、制酸剤とポリマーが通常のコーティング溶媒に対して反対の溶解性を有するので、このような被覆された薬物粒子を製造するプロセスは困難である。
米国特許第4,656,027号においては、高いpHでは不溶性の苦味のある薬物と塩基性物質とを混合する方法、およびそれによって得られる生成物が提供されている。セルロース誘導体、ビニル誘導体、または酸溶解性ポリマー（例えば、メタクリル酸ジメチルアミノメチルのコポリマー）であるポリマーで混合物を封入する。さらに、味隠蔽された安定な生成物をもたらす再構成用懸濁液を得るための、ポリマー被覆された薬物と塩基性物質とを混合する方法も特許請求されている。
被覆された薬物粒子中に塩基性物質を組み込んだ場合の大きな欠点は、薬物粒子を水溶液中に懸濁させたときに明らかとなる。水中に懸濁させると、マイクロカプセルがポリマー被膜上の孔を介して水を吸収し、塩基性物質が吸収された水に溶解して大きな浸透圧を及ぼし、その結果、被膜が壊れるか、あるいは塩基性物質が媒質中に拡散する。米国特許第4,656,027号に記載の塩基性物質と被覆薬物粒子との混合物は、再構成（すなわち、使用直前に水に加える）のための混合物として意図されている。これで充分目的に適うかもしれないが、生成物は長期間にわたる懸濁液として味隠蔽されない。
オーストラリア特許AU-B-52269/90は、薬物の懸濁液において1.5〜3.5のpHを保持し、製剤の初期pHと1.0単位高いpHとの間で0.03〜0.05の範囲内の緩衝能力を付与することによって味隠蔽されたイブプロフェン懸濁液を調製する方法を開示している。
米国特許第4,788,220号は、沈澱防止剤を使用して薬物を懸濁液中に保持し、pHを3.5〜５に保持する、というイブプロフェンのための組成物を開示している。
米国特許第4,788,220号とオーストラリア特許52269/90においては、薬物の単純な懸濁液が限定されたpH範囲で提供されている。製剤中の薬物がpHの調節によって不溶化されているとしても、服用量を飲み下す際に、相当量の薬物が口腔中に残留するので、ある時間後に口中のpHが通常のpH（平均5.9）になって再び平衡になると、残留薬物が口中にて速やかに溶解し、このため不快な味がするようになる、と現時点では認識されている。
透過性ポリマーを薬物粒子に施すことができること、ポリマー被覆された粒子を懸濁液中に配合できること、および得られる懸濁液が工業的に使用可能な保存寿命にわたって味隠蔽されたままであることは、いかなる従来技術においても見いだされない。
懸濁媒のpHに関して、従来技術は、製剤の長期にわたる物理的安定性、化学的安定性、および味安定性（taste stability）に対して影響を及ぼす幾つかのファクターへの考慮が欠けている。薬物を不溶化するために、したがって味の感覚器官に対して知覚できないようにするために酸物質や塩基物質を使用することは合理的なやり方ではあるけれども、最適な製剤は、下記の点を考慮したときにのみ得られる：
（ｉ） 薬物の不溶性が最大となるときのpH；
（ii） 薬物の苦味に対する限界濃度；
（iii）遅れ味（delayed taste）またはあと味を避けるための、媒質中に必要とされる最小緩衝剤強度（minimum buffer strength）；
（iv） pHのさらなる増大または減少によって薬物の不安定性が許容不能となるときのpH限界；および
（ｖ） 媒質のpH値に応じた他の成分の相溶性、化学的安定性、物理的安定性、および微生物安定性。
したがって、長時間にわたって懸濁液中に保持することのできる、味隠蔽された安定な製剤が求められている。
したがって本発明の目的は、従来技術に関係した問題点の１つ以上を解消するかあるいは少なくとも軽減することにある。
本発明の第１の態様においては、
pHに依存する溶解性を有する医薬用活性成分（a pharmaceutically active ingredient）；
前記医薬用活性成分を封入するポリマー、このとき前記ポリマーは第四アンモニウム官能価を有する；および
封入された医薬用活性成分を懸濁させるための懸濁媒、このとき前記懸濁媒は、医薬用活性成分が実質的に不溶である所定のpHに調節されている；
を含み、このとき前記医薬用活性成分がポリマーと懸濁媒との組合せによって味隠蔽されている、味隠蔽された経口医薬用組成物が提供される。
エチルセルロースをポリマー被膜として使用している苦味薬物のマイクロカプセルを適切なpHにて水ベースの懸濁液中に配合すると、得られる懸濁液は、短時間では味隠蔽できるが、長時間では、数日後に苦味がするために味隠蔽はできない、ということを出願人らは見いだした。しかしながら、第四アンモニウム官能価を有する水透過性のカチオン性メタクリレートポリマー［例えば、ユードラジット（Eudragit）RS100およびユードラジットRL100］を、同じpHでの懸濁液のマイクロカプセル封入と配合において使用されるポリマー膜としてエチルセルロースの代わりに使用すると、得られる懸濁液はより長い時間にわたって味隠蔽されたままであった。
医薬用活性成分は、水性系に溶解する塩基性薬物または酸性薬物のうちのいかなる薬物であってもよい。媒質のpHとイオン強度は、薬物の安定性、溶解性、および味限界に基づいて選定されるので、薬物の安定性と両立しうる最適の味隠蔽効果が得られる。最適pHはさらに、薬物、被覆用ポリマー、および被覆用賦形剤の安定性を保持する上で有益である。
医薬用活性成分は、その溶解性のpH依存性を考慮して選択される。高いpHにて溶解する薬物は、その薬物が最高の不溶性を示す低いpHにて懸濁液中に保持するのが好ましい。逆に、低いpHにて溶解する薬物は、その薬物が不溶である高いpHにて懸濁液中に保持するのが好ましい。いずれの場合においても、ポリマー膜が口中における残留粒子の可溶化を防ぎ、したがって味隠蔽が可能となる。
医薬用活性成分は、薬物のプロドラッグと代謝産物を含めた薬物の中性もしくは塩形態物、分子錯体、酸−塩基錯体、およびイオン交換錯体等の形態のいかなる薬物であってもよく、また結晶、マイクロカプセル、または混合物の形態をとっていてもよい。医薬用活性成分は限定された粒径分布（好ましくは0.1〜500μmの範囲、さらに好ましくは１〜250μmの範囲、最も好ましくは10〜150μmの範囲）を有し、このとき口中での感触は許容可能であり、また残留粒子をかんだり、薬物が放出されて知覚されたりすることは殆どない。
アルカリ性pHにおいて高い溶解性を有するが、酸性pHでは殆ど溶解しないか又は不溶であるような本用途に適した薬物は、ナプロクセン、ジクロフェナクナトリウム、イブプロフェン、ケトプロフェン、バルプロ酸、およびインドメタシン等の非ステロイド性抗炎症薬を含む群から選択することができる。
アルカリ性pHにおいて殆ど溶解しないか又は不溶であるが、酸性pHでは溶解するような本用途に適した薬物は、リスペリドン、ロキシスロマイシン、エリトロマイシン、およびトリプロリジンを含む群から選択できる。
本発明はさらに、
pH依存性の溶解性を有する医薬用活性成分を含んだ医薬ユニット（a pharmaceutical unit）；
前記医薬ユニットを封入するポリマー、このとき前記ポリマーは第四アンモニウム官能価を有する；および
封入された医薬用活性成分を懸濁させるための懸濁媒、このとき前記懸濁媒は、医薬用活性成分が実質的に不溶性に維持されるような所定のpHに調節されている；
を含み、このとき前記医薬用活性成分が、ポリマー膜と懸濁媒との組合せによって味隠蔽されている、味隠蔽された経口医薬用組成物を提供する。
医薬ユニットは、医薬用活性成分の他に、薬物の物理的特性、化学的特性、または味特性（taste properties）を変性する目的で組み込まれる他の官能性成分を含んでもよい。例えば、薬物は、イオン交換錯体またはシクロデキストリン錯体の形態をとっていてもよいし、あるいは種々の添加剤（例えば、ワックス、脂質、溶解阻害剤、味隠蔽剤もしくは味抑制剤、キャリヤーもしくは賦形剤、および充填剤等）との混合物または分散液として含ませてもよい。適切な充填剤は、二酸化ケイ素、二酸化チタン、タルク、アルミナ、スターチ、カオリン、polacrilin potassium、粉末状セルロース、微晶質セルロース、およびこれらの混合物等の不溶性物質から選択することができる。溶解性の充填剤は、マンニトール、スクロース、ラクトース、デキストロース、塩化ナトリウム、ソルビトール、およびこれらの混合物から選択することができる。充填剤は、ユニットの総重量を基準として最高約75重量％の量にて存在してよい。
医薬ユニットは、いかなる適切な粒径であってもよい。約0.1〜500μmの粒径が適切であることがわかっている。約１〜250μmの粒径が特に適切であることがわかっている。最も好ましいのは10〜150μmである。医薬ユニットは、グラニュール、マイクログラニュール、粉末、ペレット、マイクロカプセル、結晶、非晶質固体、または前記の官能性成分をさらに含んだ沈殿物（precipitate）等の形態をとってよい。
医薬用活性成分または医薬ユニットを封入するのに使用されるポリマーは、第四アンモニウム官能価を有するポリマーである。第四アンモニウム官能価を有するポリマーとは、ポリマー主鎖上に第四アンモニウム基を有するポリマーを意味しており、例えば、ユードラジットRS100およびユードラジットRL100の商品名で販売されているポリマー、あるいは”ユードラジットRS30D”または”ユードラジットRL30D”の商品名で販売されている前記ポリマーの水溶液などがある。ユードラジットRSPOとユードラジットRLPOも使用することができる。これらのポリマーは、水や溶解した薬物に対して透過性であると広く認識されているにもかかわらず、マイクロカプセルを懸濁液として調製し、長時間貯蔵したときに、薬物の味の知覚を防ぐのにより効果的である、ということを出願人らは見いだした。従来のポリマー被膜（例えば、溶解バリヤーの機能を果たすことで知られているエチルセルロース）とは異なって、第四アンモニウム基を有するポリマーは、溶解性がpHに依存する薬物と組み合わせて使用したときに味隠蔽特性を示すことから優れていることが判明している。
ポリマーは、アクリル酸エステルとメタクリル酸エステルとのコポリマーであり、第四アンモニウム基を有するものが好ましい。ポリマーは、メタクリル酸メチルとメタクリル酸トリエチルアンモニウムとのコポリマーであるのがさらに好ましい。
ポリマーは、ユードラジッシRSまたはユードラジットRL（ローム社から市販）から選択するのが好ましい。対応する透過性の差をもつポリマー被膜を作製するために、これら２種のポリマーを別々に使用してもよいし、あるいは組み合わせて使用してもよい。医薬用活性成分はポリマー被覆された薬物マイクロカプセルであるのが好ましいが、ポリマーと薬物のマトリックスもしくは混合粒子も、本発明を応用した適切なプロセスによって得ることができる。RSポリマーまたはRLポリマーと他の医薬用として許容しうるポリマーとのブレンドからなるポリマー被膜も、本発明の目的に対して使用することができる。医薬用として許容しうるポリマーとしては、セルロースエーテル（例えばエチルセルロース）、セルロースエステル（例えば、酢酸セルロースやプロピオン酸セルロース）、酸性もしくはアルカリ性pHにて溶解するポリマー（例えばユードラジットE）、酢酸フタル酸セルロース、およびフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどがある。
医薬用活性成分に関連して使用されるポリマーの量は、0.01〜10:1の範囲であり、好ましくは0.02〜1:1の範囲であり、さらに好ましくは0.03〜0.5:1範囲であり、最も好ましくは0.05〜0.3:1の範囲である。
封入後の医薬用活性成分または医薬ユニットは、懸濁媒中に懸濁させることも、分散させることも、あるいは乳化させることもできる。
懸濁媒は水ベースの媒質であるのが好ましいが、薬物が実質的に不溶のままであるよう、医薬用活性成分もしくは医薬ユニットに対する最適pHにて構成されている非水性キャリヤーであってもよい。媒質のpHとイオン強度は、薬物、ポリマー被膜、および被覆用賦形剤の安定性と両立しうる最適の味隠蔽効果が得られるよう、薬物の安定性、溶解性、および味限界に基づいて選択するのが好ましい。
薬物を不溶状態にする最適pHは、考慮中の媒質中において種々のpHとイオン強度にて行う従来の溶解性決定法によって決められる。
所望のpHを保持するために、懸濁媒中に緩衝剤を混合してもよい。緩衝剤としては、リン酸二水素、リン酸水素、アミノ酸、クエン酸、酢酸、フタル酸、および酒石酸のアルカリ金属カチオン塩またはアルカリ土類金属カチオン塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、およびカルシウム塩等）がある。
緩衝剤は、必要なpHを達成するためにいかなる適切な組合せにて使用してもよく、また最終的な配合物１リットル当たり0.01〜１モル（好ましくは0.01〜0.1モル/リットル、最も好ましくは0.02〜0.05モル/リットル）の緩衝剤濃度であってよい。
配合物はさらに、懸濁液に安定性を付与するために溶解もしくは懸濁させた他の薬剤を含んでもよい。これらの薬剤としては、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、（ポリ）ビニルアルコール、微晶質セルロース、コロイダルシリカ、およびベントナイトクレーを含む群から選ばれる沈澱防止剤や安定剤などがある。使用される他の薬剤としては、保存料（例えば、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、およびブチルパラベン等）、甘味料（例えば、スクロース、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、およびマンニトール等）、風味剤（例えば、グレープ風味剤、チェリー風味剤、ペパーミント風味剤、メントール風味剤、およびバニラ風味剤等）、および酸化防止剤もしくは他の安定剤などがある。
得られる医薬用組成物は、製剤に際して使用される方法に応じて、懸濁液、エマルジョン、液体組成物を含有するマイクロカプセル、硬質もしくは軟質のゼラチンカプセル、迅速崩壊タブレット（rapid disintegrating tablet）、迅速溶融タブレット（quick melting tablet）、発泡性タブレット、ゲル、または口腔で放出されないよう液体組成物を封入した液体−粉末複合物（liqui-powder）の形態をとる。固体剤形の選択は、剤形の外殻が懸濁媒に悪影響を及ぼさないように、またポリマー被膜が医薬用活性成分を封入するようになされなければならない。
本発明においては、
pHに依存する溶解性を有する医薬用活性成分；
前記医薬用活性成分を封入するポリマー、このとき前記ポリマーは第四アンモニウム官能価を有する；および
封入された医薬用活性成分を懸濁させるための懸濁媒、このとき懸濁媒は、医薬用活性成分が実質的に不溶のままである所定のpHに調節されている；
を含み、このとき前記医薬用活性成分が前記ポリマーと前記懸濁媒との組合せによって味隠蔽されている、経口送達用の味隠蔽された医薬用組成物を製造する方法が提供され、このとき前記方法が、
適切な量の前記医薬用活性成分；
第四アンモニウム官能価を有する適切な量の前記ポリマー；および
前記医薬用活性成分が実質的に不溶性に維持されるようなpHに調節された懸濁媒；
を供給する工程；
前記医薬用活性成分を前記ポリマー中に封入する工程；および
封入された医薬用活性成分を前記懸濁媒中に懸濁、分散、乳化、または混合する工程；
を含む。
本発明の応用では、種々のpHとイオン強度での溶解性を決定することによって、薬物が不溶である最適pHを決定する予備工程を含むのが好ましい。この工程は、懸濁媒を調節するためのpHを決定するのに有用である。
本発明を応用する好ましいプロセスにおいては、医薬用活性成分または医薬ユニットを封入するためのポリマーを、医薬用活性成分に対しては溶解性が低いように、そしてポリマーに対しては溶解性が高いように選択された溶液もしくは溶媒中に溶解させる。適切な溶媒の例としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、クロロホルム、塩化メチレン、シクロヘキサン、およびトルエンなどがあり（但し、これらに限定されない）、単独または組み合わせて使用される。ポリマーの水性懸濁液も、薬物微粒子を形成させるのに使用することができる。ある種のポリマーの水中分散液（ラテックスとしても知られている）が市販されており、例えばRS30D、RL30D、NE30-Dなどがある。
医薬用活性成分または医薬ユニットのポリマーによる封入は、医薬用活性成分をポリマー被覆物質の溶液または分散液中に懸濁、溶解、または分散させるという方法、噴霧乾燥法、流動床被覆法、単純もしくは複合コアセルベーション法、共蒸発（coevaporation）法、共粉砕（co-grinding）法、溶融分散法、ならびにエマルジョン−溶媒蒸発（emulsion-solvent evaporation）法等のいかなる方法によっても行うことができる。
再構成可能な粉末（すなわち、使用前に水等の液体ビヒクル中に懸濁液として再構成される乾燥粉末薬物）を作製するのに、ポリマー被覆された薬物粉末を代替物として適用することができる。再構成可能な粉末は長い保存寿命を有し、また懸濁液は、いったん再構成されると充分な味隠蔽作用を示す。
さて、以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。しかしながら、言うまでもないが、下記の説明は単に例示のためのものであって、これによって上記の本発明の一般性が限定されることはない。
図面に関して、
図１は、懸濁前に、被覆された粉末から放出されるロキシスロマイシンのパーセントを示している。
図２は、懸濁後に、被覆された粉末からインビトロにて放出されるロキシスロマイシンのパーセントを示している。
図３は、１日後および５日後のロキシスロマイシン懸濁液のあと味、風味強さ（flavour strength）、甘さ、口中感触（mouthfeel）、好感度（liking rate）（どのくらい多くの人が当該味を好んだか）、苦味、濃密さ（thickness）、および脂っこさ（greasiness）と市販の懸濁液であるジョサシン（Josacine）（登録商標）との比較を示している。
実施例１
味隠蔽されたリスペリドン
リスペリドン等の苦味のある薬物に対しては、pHと物質の溶解性プロフィールとの関係に基づいてpHを選択する。被覆された薬物粒子を得るためには、ユードラジットRSの溶液中への薬物スラリーから、適切なサイズの薬物粒子を噴霧乾燥する。さらさらした被覆粒子を、最適のpHにて構成され、生成物を最終的な剤形としてもたらすよう適切な官能性添加剤が配合されている水ベースの液体中に懸濁させる。
6.6ｇのユードラジットRS100を26.2ｇのイソプロピルアルコール中に溶解させて得られる溶液中に、平均粒径が約20μmのリスペリドン20ｇを懸濁させた。２バールの空気圧および70℃の入口温度にて、スラリーを噴霧乾燥器中に連続的に霧化した。生成物粉末を捕集した。
２％のカルボキシメチルセルロースナトリウムを加えて、pH９での緩衝にて１mg/mlの懸濁液を作製した。
６人からなるパネルが、49日間にわたって一週間毎に懸濁液の味をみた。それぞれの時点における全ての参加者により、懸濁液は味がないと判定された。
実施例２
味隠蔽されたロキシスロマイシン−Ｉ
ユードラジットRS100（70ｇ）を塩化メチレン（560ｇ）中に溶解して得た溶液中に、ロキシスロマイシン（30ｇ）を溶解させた。本溶液を、55℃の入口空気温度を有する噴霧乾燥器中に噴霧ノズルを介してポンプ送りした。粉末を捕集し、１％のポリビニルピロリドンを含有するpH10の0.05Mグリシン緩衝液中に懸濁させた。ロキシスロマイシンによる味は、調製後５日経過しても感知されなかった。
実施例３
味隠蔽されたロキシスロマイシン−II
ユードラジットRS100（70ｇ）を塩化メチレン（560ｇ）中に溶解して得た溶液中に、ロキシスロマイシン（30ｇ）を溶解させた。溶液にタルク（15ｇ）を加えた。本懸濁液を、55℃の入口空気温度を有する噴霧乾燥器中に噴霧ノズルを介してポンプ送りした。粉末を捕集し、１％のポリビニルピロリドンを含有するpH10の0.05Mグリシン緩衝液中に懸濁させた。本懸濁液は、調製後１日経過および５日経過にてロキシスロマイシンによる味は感知されなかった。
実施例４
味隠蔽されたジクロフェナク
実施例２と同じ条件にて、塩化メチレンからの噴霧乾燥によって、ジクロフェナク酸をユードラジットRS-100で被覆した。最終粉末の有効性（potency）は30％であった。500mgのクエン酸、40mlの水、およびツイーン80の１％溶液２滴を含有する溶液（pH２）中に、300mgの粉末（100mgのジクロフェナクを含有する）を懸濁させた。
同じ溶液中に100mgの未被覆ジクロフェナクを含有する比較用の溶液も作製した。
５人からなるパネルによってこれら２種の溶液を比較した。
クエン酸による強い酸味がした後に薬物による知覚が明らかになった、と全ての味パネリストが報告した。懸濁された被覆粉末を懸濁された未被覆粉末と比較したときに苦味のレベルが減少した、と全てのパネリストが報告した。数人のパネリストは、未被覆粉末の懸濁液の場合にはやや喉が刺激されたが、被覆粉末の場合はそれがなかった、と報告した。
実施例５
被覆されたロキシスロマイシンの溶解
実施例２に記載の手順に従ってロキシスロマイシンを調製した。ユードラジットRS100で被覆したロキシスロマイシンの溶解プロフィールを、pH10の0.015Mグリシン緩衝液中に懸濁させる前と懸濁させた後で比較した。
USPフロースルー溶解装置（USP flow through dissolution appatus）をpH5.8にて900mlで37℃で使用して、溶解試験を行った。
得られた結果を図１と図２に示す。
図１は、懸濁前に、被覆された粉末から放出されるロキシスロマイシンのパーセントを示している。
図２は、懸濁後に、被覆された粉末からインビトロにて放出されるロキシスロマイシンのパーセントを示している。
これらの図は、マイクロカプセルからのロキシスロマイシンの放出が、緩衝溶液中への懸濁によって実質的には影響を受けていないことを示している。
実施例６
ロキシスロマイシンとジョサマイシンの生成物分析比較
下記の懸濁液を使用して味覚トライアルを行った。
１） 実施例２に記載の手順にしたがって調製したロキシスロマイシンを含有する懸濁液を、調製したその日に使用；
２） 実施例２に記載の手順にしたがって調製したロキシスロマイシンを含有する懸濁液を、調製した日から５日経過後に使用；
３） ジョサシン（登録商標）として知られている市販の懸濁液〔抗生物質であるジョサマイシン（josamycin）を含有し、Rhone Poulencから市販〕を使用。
本実験の目的は、
１） ジョサマイシン製剤とロキシスロマイシン製剤（D13218）との間において、そして
２） 調製したばかりのロキシスロマイシン製剤と５日経過後のロキシスロマイシン製剤との間において、
味と触感に差があるかどうかを調べることにあった。
実験の詳細と結果は、コンピュセンスシステム（Compusense System）を使用して報告されている。本システムは、感覚評価トライアルからの情報を解析・評価する。
本実験には12人の査定者を投入した。本実験は、単純盲検で均衡のとれた交叉設計であった。
図３の結果は、対照標準サンプルと開発サンプルとの間に統計的に意味のある（p>0.05）差はないということ、また調製したばかりの開発サンプルと調製から５日経過後の開発サンプルとの間に、試験した味特性（すなわち、苦味、甘さ、風味強さ、濃密さ、脂っこさ、口中感触、苦いあと味、および高感度）に関して統計的に意味のある（p>0.05）差はないということを示している。
最後に、本明細書に記載の本発明の精神を逸脱することなく、他の種々の変形および／または改良形が可能であることは言うまでもない。
Claims (18)
- pH依存性の溶解性を有する医薬用活性成分；
前記医薬用活性成分を封入するポリマー、このとき前記ポリマーは第四アンモニウム官能価を有する；および
封入された医薬用活性成分を懸濁させるための懸濁媒、このとき前記懸濁媒は、医薬用活性成分が実質的に不溶性に維持されるような所定のpHに調節されている；
を含み、このとき前記医薬用活性成分がポリマーと懸濁媒との組合せによって味隠蔽されている、味隠蔽された経口医薬用組成物であって、前記ポリマーが、アクリル酸エステルとメタクリル酸エステルとのコポリマーであり、第四アンモニウム基を有するものを含む組成物。 - 前記ポリマーが、メタクリル酸メチルとメタクリル酸トリエチルアンモニウムとのコポリマーを含む、請求項１に記載の味隠蔽された経口医薬用組成物。
- アミノアルキルメタクリレートコポリマーRS、アミノアルキルメタクリレートコポリマーRL、またはこれらの混合物を含む群から選ばれるポリマーを含む、請求項１または２に記載の味隠蔽された経口医薬用組成物。
- 前記組成物がさらに、セルロースエーテル、セルロースエステル、ならびに酸性pHまたはアルカリ性pHにて溶解するポリマーを含む群から選ばれる追加のポリマーを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の味隠蔽された経口医薬用組成物。
- 前記セルロースエーテルがエチルセルロースである、請求項４に記載の味隠蔽された経口医薬用組成物。
- 前記セルロースエステルが酢酸セルロースおよびプロピオン酸セルロースを含む群から選ばれる、請求項４に記載の味隠蔽された経口医薬用組成物。
- 前記酸性pHまたはアルカリ性pHにて溶解するポリマーがアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、酢酸フタル酸セルロース、およびフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む群から選ばれる、請求項４に記載の味隠蔽された経口医薬用組成物。
- ポリマー対医薬用活性成分の比が0.01:1〜10:1の範囲である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の味隠蔽された経口医薬用組成物。
- 前記懸濁媒がさらに、リン酸二水素、リン酸水素、アミノ酸、クエン酸、酢酸、フタル酸、および酒石酸のアルカリ金属カチオン塩またはアルカリ土類金属カチオン塩を含む群から選ばれる緩衝剤を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の味隠蔽された経口医薬用組成物。
- 前記緩衝剤が0.1〜1モル／リットルの緩衝剤濃度を有する、請求項９記載の味隠蔽された経口医薬用組成物。
- メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、（ポリ）ビニルアルコール、微晶質セルロース、コロイダルシリカ、およびベントナイトクレーを含む群から選ばれる沈澱防止剤や安定剤；メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、およびブチルパラベンを含む群から選ばれる保存料；甘味料；風味剤；ならびに酸化防止剤；をさらに含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の味隠蔽された経口医薬用組成物。
- 前記医薬用活性成分が、アルカリ性pHにて高い溶解性を有し、非ステロイド性抗炎症薬、薬物のプロドラッグと代謝産物を含めた薬物の中性もしくは塩形態物、分子錯体、酸一塩基錯体、ならびにイオン交換錯体を含む群から選ばれる、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の味隠蔽された経口医薬用組成物。
- 前記非ステロイド性抗炎症薬がナプロクセン、ジクロフェナクナトリウム、イブプロフェン、ケトプロフェン、バルプロ酸、およびインドメタシンを含む群から選ばれる、請求項１２に記載の味隠蔽された経口医薬用組成物。
- 前記医薬用活性成分が、酸性pHにて高い溶解性を有し、リスペリドン、ロキシスロマイシン、エリスロマイシン、トリプロリジン、薬物のプロドラッグと代謝産物を含めた薬物の中性もしくは塩形態物、分子錯体、酸−塩基錯体、ならびにイオン交換錯体を含む群から選ばれる、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の味隠蔽された経口医薬用組成物。
- 前記医薬用活性成分が0.1〜500μmの範囲の限定された粒径分布を有する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の味隠蔽された経口医薬用組成物。
- pH依存性の溶解性を有する医薬用活性成分を含んだ医薬ユニット；
前記医薬ユニットを封入しているポリマー、このとき前記ポリマーは第四アンモニウム官能価を有する；および
封入された医薬ユニットを懸濁させるための懸濁媒、このとき前記懸濁媒は、前記医薬用活性成分が実質的に不溶のままであるような所定のpHに調節されている；
を含み、前記医薬用活性成分が前記ポリマーと前記懸濁媒との組合せによって味隠蔽されている、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の味隠蔽された経口医薬用組成物。 - 前記医薬ユニットが0.1〜500μmの範囲の粒径分布を有する、請求項１６に記載の味隠蔽された経口医薬用組成物。
- pH依存性の溶解性を有する医薬用活性成分；
前記医薬用活性成分を封入するポリマー、このとき前記ポリマーは第四アンモニウム官能価を有する；および
封入された医薬用活性成分を懸濁させるための懸濁媒、このとき前記懸濁媒は、医薬用活性成分が実質的に不溶のままであるような所定のpHに調節されている；
を含んでいて、前記医薬用活性成分が前記ポリマーと前記懸濁媒との組合せによって味隠蔽されている、経口送達用の味隠蔽された医薬用組成物であって、前記ポリマーが、アクリル酸エステルとメタクリル酸エステルとのコポリマーであり、第四アンモニウム基を有するものを含む組成物を製造する方法であって、このとき
適切な量の前記医薬用活性成分；
適切な量の前記ポリマー；および
前記医薬用活性成分が実質的に不溶のままであるようなpHに調節された懸濁媒；
を供給する工程；
前記医薬用活性成分を前記ポリマー中に封入する工程；および
封入された医薬用活性成分を前記懸濁媒中に懸濁、分散、乳化、または混合する工程；
を含む、前記製造法。
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