JP3497503B2 - 医薬組成物 - Google Patents

医薬組成物

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JP3497503B2 JP2002337570A JP2002337570A JP3497503B2 JP 3497503 B2 JP3497503 B2 JP 3497503B2 JP 2002337570 A JP2002337570 A JP 2002337570A JP 2002337570 A JP2002337570 A JP 2002337570A JP 3497503 B2 JP3497503 B2 JP 3497503B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、組成物、詳細に
は、「セフロキシムアキセチル（cefuroxime axeti
l）」の名称で認可されているセフロキシムの１−アセ
トキシエチルエステルを含む組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】英国特許明細書第１４５３０４９号に開
示されたセフロキシム（特許文献１参照）は、広範なグ
ラム陽性およびグラム陰性微生物に対する高い活性によ
り特徴づけられる貴重な広スペクトル抗生物質であり、
この特性は、広範なグラム陰性微生物により産生される
β−ラクタマーゼに対する当該化合物の非常に高い安定
性により助長される。セフロキシムおよびその塩は、胃
腸管からほとんど吸収されないので、主に注射可能な抗
生物質としての価値を有する。
【０００３】セフロキシムアキセチルを得るためのセフ
ロキシムのカルボキシル基の１−アセトキシエチルエス
テルとしてのエステル化により経口投与の際の有効性が
改善されている（特許文献２参照）。１−アセトキシエ
チルエステル化基の存在は、胃腸管からの化合物の有意
な吸収を生じさせるが、その一方で、例えば血清および
体組織に存在する酵素によりエステル化している基が加
水分解されて抗生物質的活性を有する酸を生じる。無定
形セフロキシムアキセチルを用いることは特に有利であ
ることが開示されている（特許文献３参照）。
【０００４】経口投与用に抗生物質を提供する便利な手
段は、溶液または懸濁液として投与されうる、あるいは
水とともに飲み込まれうる顆粒の形態である。例えば、
シロップとしての下流の溶液または懸濁液は、小児への
抗生物質の経口投与に特に便利である。しかしながら、
セフロキシムアキセチルは極端に苦く、その苦味は長続
きし、慣用的な顆粒として提供する場合に甘味料や香料
の添加によっては十分にマスクされ得ない。
【０００５】結晶形態および無定形の両方のセフロキシ
ムアキセチルの性質からるもう１つの問題は、水性媒体
と接触した場合にゼラチン様塊を生じることである。こ
のゲル化効果は温度依存性であるが、約３７℃の温度、
すなわち経口投与された顆粒の崩壊が起こる生理学的温
度で起こる。摂取後、周囲の水性媒体中へのセフロキシ
ムアキセチルの比較的ゆっくりとした分散が起こる場合
には、組成物中のセフロキシムアキセチルがゲル化しう
るという危険性がやはりある。かかるゲル形成によりセ
フロキシムアキセチルはほとんど溶解せず、それゆえ胃
腸管からほとんど吸収されない事態、すなわち低い生体
利用性が生じるであろう。顆粒処方の場合、かかるゲル
化を回避するためには小直径かつ大表面積の粒子の使用
が望ましい。
【０００６】セフロキシムアキセチルの顆粒処方におい
て、投与された場合に、懸濁される液体媒体中あるいは
実際には口中に薬剤が放出されることを回避することが
重要である。セフロキシムアキセチルを脂質被覆粒子と
して処方することによりかかる問題を最小化してもよ
い。
【０００７】上記問題に取り組んだ粒子処方が開示され
ている（特許文献４）。この特許には粒子形態のセフロ
キシムアキセチルを含む組成物が開示されており、該粒
子は脂質または脂質混合物の完全被覆を伴っており、該
被覆は水に溶けず、経口投与された場合のセフロキシム
アキセチルの苦味をマスクするように役立つが、胃腸液
と接触した場合に分散または溶解する。処方された被覆
粒子は胃腸液と接触して分解し、かくして、胃腸管中で
の迅速な分散および溶解が可能となる。
【０００８】薬剤の有意な分解が起こるよりも低い温度
で薬剤を脂質と混合することにより粒子形態の苦味薬剤
の風味をマスキングする方法が開示されている（特許文
献５）。薬剤および脂質の混合物に乳化剤および界面活
性剤、ポリマー溶液、ならびに希釈溶液を添加して、安
定に風味をマスクされた組成物が得られる。
【０００９】セフロキシムアキセチルのごとき苦味のあ
る活性物質および二種の腸溶ポリマー、すなわちメタク
リル酸コポリマーおよびフタラートポリマーを含む、風
味をマスクされた組成物が開示されており（特許文献
６）、それらは溶媒系に溶解され、ついで、乾燥されて
「個体溶液」マトリックスを形成し、その中で薬剤がポ
リマー中に細かく分散したままであり、苦味薬剤は味蕾
に曝露されることが防止される。
【００１０】現在出願人は英国において商品名ZinnatTM
でセフロキシムアキセチルを含む経口懸濁液組成物を販
売しており、その粒子には完全な脂質被覆が施されてい
る。この経口懸濁液組成物は、セフロキシムアキセチル
のほかに不活性成分ステアリン酸、tutti fruttiフレー
バー、結合剤（Povidone K30）およびバルク甘味剤とし
てスクロースを含む。
【００１１】脂質被覆は経口投与の際のセフロキシムア
キセチルの苦味をいくぶんマスクするが、セフロキシム
アキセチルは非常に苦いので、これらの懸濁液および組
成物はやはり苦味を有し、小児へに投与に関して特に問
題がある。さらに、その懸濁液は口の中で「砂のよう
な」感触があり、他の抗生物質懸濁液よりも不快感があ
る。これらの因子はいずれも患者がいやがるものであ
る。なぜなら、特に小児においてはあまり感じのよくな
い抗生物質の場合、処方された期間においても患者が快
方に向かうとすぐに服用しなくなる可能性があるからで
ある。上記のことに鑑みると、有意に苦味が減少し、口
の中での感触を改善された改良セフロキシムアキセチル
懸濁液に対する必要性がある。
【００１２】
【特許文献１】英国特許明細書第１４５３０４９号
【特許文献２】英国特許明細書第１５７１６８３号
【特許文献３】英国特許明細書第２１２７４０１号
【特許文献４】英国特許明細書第２２０４７９２号
【特許文献５】国際特許出願公開ＷＯ９４／２５００６
【特許文献６】国際特許出願公開ＷＯ００／０７６４７
９
【００１３】
【発明が解決しようとする課題および課題を解決するた
めの手段】驚くべきことに、本発明者らは、懸濁液形態
で使用されるセフロキシムアキセチルの風味を改善し
て、その好ましくない苦味をより受け入れられるものと
する方法を見出した。有利には、口の中のセフロキシム
アキセチル懸濁液処方の全体的な「感触」もまた、砂の
ような感触の減少とともに改善され、より嚥下しやすい
ものとなる。
【００１４】したがって、本発明は、粒子形態のセフロ
キシムアキセチルを含み、さらにセフロキシムアキセチ
ルの苦味をマスクするに十分な量の甘味料系および食感
調節剤を含むことを特徴とする組成物であって、該粒子
が、水不溶性で胃腸液と接触すると分散または溶解する
脂質または脂質混合物の完全な被覆を施されたものであ
る組成物を提供する。
【００１５】より詳細には、本発明は、粒子形態のセフ
ロキシムアキセチル、バルク甘味料および結合剤を含
み、さらにセフロキシムアキセチルの苦味をマスクする
に十分な量の甘味料系および食感調節剤を含むことを特
徴とする組成物であって、該粒子が、水不溶性で胃腸液
と接触すると分散または溶解する脂質または脂質混合物
の完全な被覆を施されたものである組成物を提供する。
【００１６】有利には、甘味料系および食感調節剤は相
乗的に作用して、苦味を克服し、さらに口中での感触を
改善し、そのことにより患者の抵抗を少なくする。上記
のごとく、甘味料系は口中で最初に甘味を生成すること
により苦味を克服する。しかしながら、食感調節剤との
同時使用は口中での感覚を改善するクリーミーな食感の
提供を促進し、さらに、調合物が嚥下された場合に口中
に残留する脂質被覆粒子数を減少させ、さらに苦味効果
を減少させる。甘味料または食感調節剤をそれぞれ単独
で使用すると、味のマスキングおよび口中での「感触」
の両方においてかかる有意な改善は生じなかった。出願
人は、甘味料が混合された場合にのみこれらの有益な効
果が生じ、食感調節剤が相乗的組み合わせにおいて使用
される場合に効果がさらに改善されることを見出した。
【００１７】
【発明の実施の形態】セフロキシムアキセチル粒子を被
覆するに適した脂質または脂質混合物は、脂質で被覆さ
れたセフロキシムアキセチル粒子の製造方法とともに、
例えば、ＧＢ２２０４７９２に記載されており、参照に
よりその内容を本明細書に一体化させる。特に好ましい
脂質被覆は３：７ないし７：３の重量比、より好ましく
は１：１の重量比でパルミチン酸と混合されたステアリ
ン酸である。
【００１８】本発明の組成物は、結晶形態、結晶形態と
無定形の混合物、より好ましくは、例えばＧＢ２１２７
４０１に記載されたような無定形のセフロキシムアキセ
チルを含んでいてもよい。
【００１９】ＧＢ２２０４７９２に記載されているよう
に、セフロキシムアキセチルが被覆される脂質に対して
化学的に感受性のある場合には、セフロキシムアキセチ
ル粒子を被覆特性を有する物質で下被覆（undercoat）
してセフロキシムアキセチルを保護してもよい。ＧＢ２
２０４７９２に記載されているように、セフロキシムア
キセチルが１０〜３０％、例えば約２０％の濃度で存在
する下被覆粒子を用いて資質による被覆に供してもよ
い。
【００２０】脂質または脂質混合物でのセフロキシムア
キセチル粒子の適当な被覆方法がＧＢ２２０４７９２に
開示されている。該特許は脂質被覆粒子の好ましいサイ
ズも開示する。脂質中の分散物とするためのセフロキシ
ムアキセチルを下被覆する場合、好ましくは、脂質被覆
は被覆粒子の２０〜８０重量％、より好ましくは３５〜
６５重量％を占める。
【００２１】好ましくは、本発明の脂質被覆粒子は５な
いし９０重量％、より好ましくは５ないし５０％、さら
に好ましくは５または１ないし３０重量％のセフロキシ
ムアキセチルを含む。セフロキシムアキセチルを先ず下
被覆する場合、最も好ましくは、脂質被覆粒子は５ない
し１５重量％のセフロキシムアキセチルを含む。下被覆
を用いない場合、もっとも好ましくは、脂質被覆粒子は
１０ないし３０重量％のセフロキシムアキセチルを含
む。
【００２２】「甘味料系」は甘味料または甘味料の組み
合わせを意味し、後で説明する顆粒化プロセスの間に使
用されるバルク甘味料に加えて添加され、特別には、調
合物の甘味度を許容されるレベルにするように設計され
る。好ましくは、人工または天然甘味料を単独または組
み合わせて使用する。適当な甘味料としては、サッカリ
ン、サッカリンナトリウム、シクラミン酸ナトリウム、
アセスルファームカリウム、タウマチン、ネオヘスペリ
ジンジヒドロカルコン、およびアスパルテームが挙げら
れるが、これらに限らない。あるいはまた、甘味料はサ
ッカリン、サッカリンナトリウム、シクラミン酸ナトリ
ウム、アセスルファームカリウム、タウマチン、ネオヘ
スペリジンジヒドロカルコン、グリチルリチン酸アンモ
ニウムおよびアスパルテーム等がある。甘味料系は最終
顆粒組成物の約０．１〜１０重量％、より好ましくは約
０．３ないし５重量％を占める。２種の甘味料を混合し
て使用する場合、２種の甘味料の混合比は重量比で約
１：１０ないし１０：１である。好ましい甘味料系はア
セスルファームカリウムおよびアスパルテームの混合物
であり、好ましくは約１：１の重量比である。
【００２３】組成物は、１種またはそれ以上の増粘剤を
含む「食感調節剤」をさらに含んでいてもよい。増粘剤
または結合剤のほかに食感調節剤を添加し、それらは組
成物の一部を形成してもよく、それゆえ、本発明の必須
の特徴をなしてもよい。「食感調節剤」は増粘剤、また
は増粘剤の組み合わせを意味し、口中においてセフロキ
シムアキセチルの食感改善を促進して、所望の口中「感
触」を生じさせるものである。
【００２４】使用される食感調節剤は、脂質被覆顆粒を
懸濁して口中での接触を減らすることにより苦味を減少
させ、砂のような食感を減らし、より嚥下しやすくす
る。適当な食感調節剤は、ポリビニルピロリドン（ポビ
ドン）、例えば、ポビドンＫ３０またはポビドンＫ９
０、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキ
シエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、
グアーガムまたはキサンタンガムから選択される。ある
いはまた、食感調節剤は、ポリビニルピロリドン（ポビ
ドン）、例えば、ポビドンＫ３０またはポビドンＫ９
０、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキ
シエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、
グアーガム、アルギナート、カラギーナンまたはキサン
タンガムから選択される。好ましくは、食感調節剤はキ
サンタンガムである。
【００２５】最も好ましくは、甘味料系はアセスルファ
ームカリウムおよびアスパルテームの混合物であり、食
感調節剤はキサンタンガムである。
【００２６】好ましくは、食感調節剤は調節剤：脂質被
覆粒子の重量比で約１：３００ないし約１：３０００
０、好ましくは約１：５００ないし約１：１５００であ
る。食感調節剤は最終顆粒組成物の約０．０１ないし約
５重量％、より好ましくは約０．０１ないし約１重量％
を占める。食感調節剤：甘味料系の重量比は約１：１な
いし約１：１０００、より好ましくは約１：１０ないし
約１：１００である。最終顆粒組成物中の脂質被覆粒
子：甘味料系：食感調節剤の重量比は約３００：１０：
１ないし約３０００：１００：１、好ましくは約５０
０：１０：１ないし約１５００：１００：１である。
【００２７】甘味料／食感調節剤粒子組成物は、懸濁剤
および結合剤、充填剤、香料およびバルク甘味料のごと
き他の賦形剤を含んでいてもよい。
【００２８】適当な懸濁剤および結合剤としては、メチ
ルセルロースのごときアルキルセルロース、ヒドロキシ
プロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースのごときヒドロキシアルキルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースまたはそれらの混合物、前もっ
て糊化されたトウモロコシデンプンまたはポリビニルピ
ロリドンがあるが、これらに限らない。適当な充填剤と
しては、ショ糖、デンプン、乳糖および微細結晶セルロ
ース等がある。本発明の目的に適したバルク甘味料とし
ては、ソルビトール、ショ糖、あるいはサッカリンナト
リウムまたはナトリウムシクラマートのごとき人工甘味
料等がある。あるいはまた、本発明の目的に適したバル
ク甘味料としては、ソルビトール、マンニトール、マル
チトール、キシリトール、果糖、グルコース、ショ糖、
あるいはサッカリンナトリウムまたはナトリウムシクラ
マートのごとき人工甘味料等がある。本発明の目的に適
した増粘剤としては、レシチンまたはステアリン酸アル
ミニウムがあるが、これらに限らない。ミント、ペパー
ミント、イチゴまたはtutti fruttiのごとき適当な香料
がさらに組成物中に存在してもよい。
【００２９】好ましい具体例において、ポリビニルピロ
リドン（ポビドン）の水溶液を結合剤として用いてセフ
ロキシムアキセチルの脂質被覆顆粒をショ糖とともに顆
粒化させ、顆粒を得る。tutti fruttiフレーバーのごと
き適当な香料を添加し、組成物を混和する。香料添加
前、後、あるいは添加と同時に、本発明の甘味料および
食感調節剤を乾燥混合物形態の顆粒化粒子と混和して、
最終顆粒組成物を得てもよい。別法として、顆粒化プロ
セス中に甘味料および食感調節剤を脂質被覆粒子と混和
してもよい。混和プロセス中において、甘味料系および
食感調節剤をセフロキシムアキセチルの脂質被覆顆粒と
均等に混和することが重要である。
【００３０】本発明の粒子組成物を経口投与用医薬組成
物中に使用してもよく、投与用の懸濁液として、あるい
は懸濁液として投与する前に水または適当な担体で復元
される乾燥製品として提供してもよく、あるいは直接投
与し、その後、水または他の適当な液体で飲み込むよう
にしてもよい。
【００３１】さらなる態様において、本発明は、１種ま
たはそれ以上の医薬担体または賦形剤と混合された本発
明の組成物を含む、経口投与用の医薬組成物を提供す
る。セフロキシムアキセチルの経口投与に使用される、
懸濁液として経口投与するように処方された本発明の医
薬組成物は適当量の水とともに構成されていてもよい。
典型的には、１２５ｍｇないし５ｇのセフロキシムアキ
セチル当量を含有する多数回投与用懸濁液、あるいは１
２５ｍｇないし５００ｍｇのセフロキシムアキセチル当
量を含有する１回投与用懸濁液が得られるように粒子を
提供する。ヒトの治療に使用する場合の用量は、典型的
には、１日あたり成人１人あたり２５０ないし１０００
ｍｇの範囲のセフロキシムアキセチル、１日あたり小児
１人あたり８０ないし５００ｍｇのセフロキシムアキセ
チルであろう。
【００３２】本発明を限定するものと解してはならない
下記実施例により本発明をさらに説明する。
【００３３】
【実施例】実施例に使用したセフロキシムアキセチル
は、ＧＢ２１２７４０１に記載されたように調製された
非常に純粋な噴霧乾燥無定形物質であった。甘味料系お
よび食感調節剤を乾燥混合物形態のセフロキシムアキセ
チルと混和して、それらが確実に均等に混和されるよう
にした。
【００３４】実施例１
【表１】
【００３５】実施例２
【表２】
【００３６】実施例３
【表３】
【００３７】実施例４
【表４】
【００３８】実施例５
【表５】
【００３９】実施例６
【表６】
【００４０】実施例７
【表７】
【００４１】実施例８
【表８】
【００４２】実施例９
【表９】
【００４３】結果 飲料水で復元された実施例１の組成物の懸濁液に関して
下記カテゴリーに従って５人の志願者による風味試験を
行なった： はじめの味: 甘い または 苦い 後味: 苦い後味が存在 または 不存在 口中の感触: クリーミー または 砂のよう 香り: 良い または 悪い 風味試験の結果を下表にまとめる：
【表１０】
【００４４】多くの健康な成人においてさらなる風味試
験を行なって、実施例１の組成物の懸濁液（１２５ｍｇ
／５ｍｌ）および実施例６の組成物の懸濁液（２５０ｍ
ｇ／５ｍｌ）を、甘味料系および食感調節剤が存在しな
いこと以外は同一であるセフロキシムアキセチルの組成
物の懸濁液と比較した。いずれの強度の処方も「新鮮
な」形態、すなわち新たに調製された処方で評価した。
選択試験デザインにおいて、甘さ、苦さ、口中感触およ
び全体的な好ましさに関して懸濁液を比較した。下表に
示した結果は、１２５ｍｇ／５ｍｌ用量の形態および２
５０ｍｇ／５ｍｌの用量の形態の両方に関する患者の選
択を％で示す。
【表１１】 a懸濁液 1 セフロキシムアキセチル脂質被覆粒子プラ
ス甘味料系および食感調節剤b 懸濁液 2 セフロキシムアキセチル脂質被覆粒子 結果は、添加された甘味料および食感調節剤を含む本発
明の懸濁液が風味および口中感触の両方においてずっと
好ましい処方であることを示す。
【００４５】
【発明の効果】本発明によれば、粒子形態のセフロキシ
ムアキセチル、バルク甘味料および結合剤を含み、さら
にセフロキシムアキセチルの苦味をマスクするに十分な
量の甘味料系および食感調節剤を含むことを特徴とする
組成物であって、該粒子が、水不溶性で胃腸液と接触す
ると分散または溶解する脂質または脂質混合物の完全な
被覆を施されたものである組成物が提供される。かかる
組成物は患者にとり服用しやすいものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 47/32 Ａ６１Ｋ 47/32 47/36 47/36 47/42 47/42 (72)発明者 マティルデ・イバニェス・フェルナンデ ス スペイン28760トゥレス・カントス、セ ベロ・オチョア２番、グラクソスミスク ライン (72)発明者 エミリオ・サンス・ガリス スペイン28760トゥレス・カントス、セ ベロ・オチョア２番、グラクソスミスク ライン (56)参考文献 特開 昭63−303928（ＪＰ，Ａ) 特表2000−516263（ＪＰ，Ａ) 国際公開97／031639（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/546 A61K 9/10 - 9/50 A61K 47/20 - 47/42

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 粒子形態のセフロキシムアキセチル、バ
    ルク甘味料および結合剤を含み、さらに −甘味料として、組成物全体に対し、合わせて０．１な
    いし１０重量％の量で存在するアセスルファームカリウ
    ムおよびアスパルテーム、および −食感調節剤として、組成物全体に対し、０．０１ない
    し５重量％の量で存在するキサンタンガムを含むことを
    特徴とする組成物であって、前記粒子形態のセフロキシ
    ムアキセチルが、水不溶性で胃腸液と接触すると分散ま
    たは溶解する脂質または脂質混合物の完全な被覆を施さ
    れたものである組成物。
  2. 【請求項２】 アセスルファームカリウムおよびアスパ
    ルテームが１：１０ないし１０：１の重量比で存在する
    請求項１記載の組成物。
  3. 【請求項３】 アセスルファームカリウムおよびアスパ
    ルテームが１：１の重量比で存在する請求項１または２
    記載の組成物。
  4. 【請求項４】 キサンタンガム：（アセスルファームカ
    リウムおよびアスパルテーム）の重量比が１：１ないし
    １：１０００である請求項１ないし３のいずれか１項記
    載の組成物。
  5. 【請求項５】 脂質または脂質混合物の完全な被覆を施
    された粒子形態のセフロキシムアキセチル：（アセスル
    ファームカリウムおよびアスパルテーム）：キサンタン
    ガムの重量比が３００：１０：１ないし３０００：１０
    ０：１である請求項１ないし４のいずれか１項記載の組
    成物。
  6. 【請求項６】 バルク甘味料がショ糖である請求項１な
    いし５のいずれか１項記載の組成物。
  7. 【請求項７】 結合剤がポビドンである請求項１ないし
    ６のいずれか１項記載の組成物。
  8. 【請求項８】 １種またはそれ以上の医薬上許容される
    担体または賦形剤と混合された請求項１ないし７のいず
    れか１項記載の組成物を含む、経口投与用医薬組成物。
  9. 【請求項９】 水性懸濁液の形態である請求項８記載の
    医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 顆粒形態である請求項８記載の医薬組
    成物。
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