PT1446126E - Composições de cefuroxima axetil em partículas revestidas - Google Patents

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Matilde Ibanez Fernandez
Emilio Sanz Garriz
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Description

DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÕES DE CEFUROXIMA AXETIL EM PARTÍCULAS REVESTIDAS"
Campo da Invenção
Esta invenção refere-se a composições, em particular, composições farmacêuticas contendo o éster 1-acetoxietilico da cefuroxima, que tem o nome aprovado de "cefuroxima axetil".
Antecedentes da Invenção A cefuroxima, como descrita na descrição da Patente Britânica N° 1453049, é um antibiótico de largo espectro valioso, caracterizado por elevada actividade contra uma gama ampla de microrganismos gram positivos e gram negativos, sendo esta propriedade aumentada pela estabilidade muito alta do composto às β-lactamases produzidas por uma gama de microrganismos gram negativos. A cefuroxima e os seus sais têm principalmente valor como antibióticos injectáveis, uma vez que são pouco absorvidos a partir do tracto gastrointestinal. A esterificação do grupo carboxilo da cefuroxima como um éster 1-acetoxietilico, para dar cefuroxima axetil, melhora a eficácia da administração oral, como descrito na descrição da Patente Britânica N° 1571683. A presença do grupo esterificante 1-acetoxietilo resulta em absorção significativa do composto a partir do tracto gastrointestinal, em consequência do que o 1 grupo esterificante é hidrolisado por enzimas presentes, por exemplo, no soro e tecidos corporais, para dar o ácido antibioticamente activo. É particularmente vantajoso utilizar cefuroxima axetil numa forma amorfa tal como descrito na descrição da Patente Britânica N° 2127401.
Uma forma conveniente de apresentar antibióticos para administração oral é na forma de grânulos que podem ser administrados como uma solução ou suspensão ou tomados com um trago de água . As soluções ou suspensões de grânulos como, por exemplo, um xarope, são especialmente convenientes para administração oral de antibióticos a crianças. Contudo, a cefuroxima axetil tem um sabor extremamente amargo que é duradouro e que não pode ser adequadamente dissimulado pela adição de edulcorantes e aromatizantes às apresentações de grânulos convencionais.
Outro problema resulta da tendência da cefuroxima axetil, tanto na forma cristalina como na forma amorfa, para formar uma massa gelatinosa quando em contacto com meios aquosos. Este efeito gelificante é dependente da temperatura mas ocorre a temperaturas de cerca de 37 °C, i. e. às temperaturas fisiológicas às quais teria lugar a desintegração de um granulado administrado oralmente. Quando há uma dispersão relativamente lenta da cefuroxima axetil no meio aquoso circundante após a ingestão, ainda há o risco de a cefuroxima axetil presente na composição poder gelificar. Essa formação de gel conduziria à pouca dissolução da cefuroxima axetil e, assim, a uma absorção fraca a partir do tracto gastrointestinal, i. e. uma baixa biodisponibilidade. No caso de formulações de grânulos, a utilização de partículas de diâmetro pequeno e área superficial elevada é desejável para evitar essa gelificação. 2
Na formulação de cefuroxima axetil em grânulos é importante evitar a libertação do fármaco para qualquer meio liquido em que está suspensa ou, até mesmo, na boca quando é administrada. Esses problemas podem ser minimizados por formulação da cefuroxima axetil como partículas revestidas com lípido. 0 documento GB 2204792 divulga uma formulação em partículas em que são tratados os problemas acima referidos. Esta patente divulga uma composição compreendendo cefuroxima axetil em forma de partículas, estando as partículas dotadas de revestimentos integrais de um lípido ou de uma mistura de lípidos que são insolúveis em água e que servem para dissimular o sabor amargo da cefuroxima axetil por administração oral, mas que se dispersam ou dissolvem por contacto com fluido gastrointestinal. As partículas revestidas formuladas degradam-se por contacto com o fluido gastrointestinal, permitindo, assim, uma dispersão e dissolução rápidas no tracto gastrointestinal. 0 documento WO 94/25006 divulga um método para dissimular o paladar de fármacos com sabor amargo em forma de partículas, por mistura do fármaco com um lípido a uma temperatura inferior à qual ocorre degradação significativa do fármaco. À mistura do fármaco e do lípido, adiciona-se um emulsionante e tensoactivo, uma solução de polímero e uma solução de diluição, para formar a composição de fármaco estável com sabor dissimulado. O documento WO 00/076479 divulga composições com sabor dissimulado compreendendo uma substância activa de sabor amargo, tal como cefuroxima axetil, e dois polímeros entéricos, 3 nomeadamente copolímero do ácido metacrílico e polímero de ftalato que são dissolvidos num sistema de solvente e, subsequentemente, secos, para formar uma matriz de "solução sólida", em que o fármaco é mantido num estado finamente disperso no seio dos polímeros, impedindo a exposição do fármaco de sabor amargo às papilas gustativas.
Actualmente a requerente actualmente comercializa uma composição em suspensão oral compreendendo cefuroxima axetil, estando as partículas dotadas de revestimentos integrais de um lípido, no Reino Unido, com a marca comercial Zinnat™ e nos EUA, com o nome comercial Ceftin™. Esta composição para suspensão oral compreende, além de cefuroxima axetil, os ingredientes inactivos ácido esteárico, aroma de tutti frutti, um agente aglutinante (Povidona K30) e sacarose como um edulcorante de volume.
Embora o revestimento lipídico não dissimule completamente o sabor amargo da cefuroxima axetil na administração oral, a cefuroxima axetil é tão amarga que estas suspensões e composições ainda têm um sabor amargo e demonstram ser um problema específico para administração a crianças. Além disso, as suspensões podem ter uma sensação "de areia" na boca tornando-as menos apetecíveis do que outras suspensões de antibióticos. Ambos estes factores podem afectar o cumprimento pelo doente porque, especialmente em crianças, os antibióticos menos apetecíveis têm maior probabilidade de ser deixados de tomar logo que o doente está bem, em vez de continuar a tomar durante o período de tempo receitado. Tendo em conta o que foi referido, há necessidade de suspensões melhoradas de cefuroxima axetil para reduzir o sabor amargo significativo e para melhorar a "sensação" na boca. 4 A presente requerente, surpreendentemente, encontrou uma nova forma de melhorar mais o sabor da cefuroxima axetil utilizada para formar uma suspensão tal que o seu sabor amargo desfavorável pode revelar-se mais aceitável. Com vantagem, a "sensação" global na boca da formulação em suspensão de cefuroxima axetil também é melhorado em termos de menor sensação de arenosidade e é mais fácil de engolir.
Sumário da Invenção
Consequentemente, a presente invenção proporciona uma composição compreendendo cefuroxima axetil em forma de partículas, estando as partículas dotadas de revestimentos integrais de lípido ou mistura de lipidos que são insolúveis em água e que se dispersam ou dissolvem em contacto com fluido gastrointestinal, caracterizada por a composição compreender ainda um sistema edulcorante e um modificador da textura em quantidades suficientes para dissimular o sabor amargo da cefuroxima axetil.
Mais particularmente, a presente invenção proporciona uma composição compreendendo cefuroxima axetil em forma de partículas, sendo as partículas proporcionadas com revestimentos integrais de lípido ou mistura de lipidos que são insolúveis em água e que se dispersam ou dissolvem em contacto com fluido gastrointestinal, um edulcorante em volume e um agente aglutinante, caracterizada por a composição compreender ainda, em quantidades suficientes para mascarar o sabor amargo da cefuroxima axetil 5 - acessulfame de potássio e aspártamo, presentes numa quantidade global de 0,1 a 10% em peso da composição final do grânulo, e - um modificador da textura que é goma xantana, presente numa quantidade global de 0,01 a 5% em peso da composição final do grânulo.
Com vantagem, verificou-se que o sistema de edulcorantes e o modificador de textura actuam sinergicamente para resolver o sabor amargo e, também, para melhorar a "sensação" na boca, ajudando assim ao cumprimento pelo doente. Como indicado acima, o sistema de edulcorantes resolve o sabor amargo produzindo um sabor doce inicial na boca. Contudo, a utilização simultânea do modificador da textura ajuda a proporcionar uma textura mais cremosa que melhora a "sensação" na boca e, além disso, reduzindo o número de partículas revestidas com lípido deixadas na boca quando a preparação é engolida, reduzindo mais o efeito do sabor amargo. Utilizando edulcorantes individuais ou o modificador da textura por si só não produziria esse melhoramento significativo tanto na dissimulação do sabor como na "sensação" na boca. A requerente constatou que estes efeitos vantajosos só são produzidos quando os edulcorantes são combinados e são adicionalmente melhorados quando o modificador da textura é utilizado numa associação sinérgica.
Descrição Detalhada da Invenção 0 revestimento de lípido ou misturas de lípidos adequado para as partículas de cefuroxima axetil, juntamente com os métodos para a preparação de partículas de cefuroxima axetil revestidas com lípido, estão descritos, por exemplo, no 6 documento GB 2204792. Um revestimento lipídico particularmente preferido é ácido esteárico em mistura intima com ácido palmítico, numa proporção na gama de 3:7 a 7:3 em peso, de um modo mais preferido, 1:1 em peso. A composição da invenção pode conter cefuroxima axetil em forma cristalina, numa mistura de formas cristalina e amorfa e, de um modo mais preferido, na forma amorfa, por exemplo, como descrito no documento GB 2127401.
Como descrito no documento GB 2204792, as partículas de cefuroxima axetil podem estar subrevestidas com uma substância com propriedades de revestimento, de modo a proteger a cefuroxima axetil quando pode ser quimicamente sensível ao lípido com que é revestida. Como descrito no documento GB2204792, partículas subrevestidas em que a cefuroxima axetil está presente numa concentração de 10-30%, por exemplo, cerca de 20%, podem convenientemente ser utilizadas para revestimento pelo lípido. Métodos de revestimento adequados das partículas de cefuroxima axetil com o lípido ou mistura de lípidos, estão descritos no documento GB 2204792. A patente também descreve os tamanhos preferidos das partículas revestidas com lípido. Quando a cefuroxima axetil para dispersão no lípido tem um subrevestimento, o revestimento lipídico, de um modo preferido, representa 20-80% em peso, de um modo mais preferido, 35-65% em peso das partículas revestidas.
As partículas revestidas com lípido de acordo com a invenção, de um modo preferido, vão conter de 5 a 90%, de um modo mais preferido, de 5 a 50% e, de um modo ainda mais 7 preferido, de 5 ou 10 a 30% em peso de cefuroxima axetil. Quando a cefuroxima axetil é primeiro subrevestida, as partículas revestidas com lípido, de um modo mais preferido, contêm de 5 a 15% em peso de cefuroxima axetil; quando não é utilizado subrevestimento, as partículas revestidas com lípido, de um modo mais preferido, contêm de 10 a 30% em peso de cefuroxima axetil.
Por "sistema de edulcorantes" entende-se uma mistura de acessulfame de potássio e aspártamo. O sistema de edulcorantes compreende entre cerca de 0,1-10% em peso da composição final do grânulo, de um modo mais preferido, cerca de 0,3 a 5% em peso. As proporções entre os dois edulcorantes estão na gama de cerca de 1:10 a 10:1 em peso. A mistura de acessulfame de potássio e aspártamo, de um modo preferido, está numa proporção em peso de cerca de 1:1. A composição compreende, adicionalmente, um "modificador da textura" compreendendo um ou mais agentes espessantes. 0 modificador da textura é adicionado para além de quaisquer espessantes ou agentes aglutinantes que possam opcionalmente fazer parte da composição e, portanto, constitui uma característica essencial da invenção. Por "modificador da textura" entende-se um agente espessante ou associação de agentes espessantes que ajuda a melhorar a textura da formulação de cefuroxima axetil quando na boca, de forma a produzir uma "sensação" na boca desejada. O modificador da textura utilizado actua para reduzir o sabor amargo por suspensão dos grânulos revestidos com lípido, resultando em contacto reduzido na boca, uma textura arenosa mais reduzida e mais facilidade de engolir. 0 modificador da textura é goma xantana. 0 sistema de edulcorantes é uma mistura de acesulfame de potássio e aspártamo e o modificador da textura é goma xantana. 0 modificador da textura, de um modo preferido, está presente numa proporção em peso de modificadorrparticulas revestidas com lípido entre cerca de 1:300 e cerca de 1:3000, de um modo mais preferido, entre cerca de 1:500 e cerca de 1:1500. O modificador da textura compreende cerca de 0,01 a cerca de 5% em peso da composição de granulado final, de um modo mais preferido, cerca de 0,01 a cerca de 1% em peso. A proporção em peso de modificador da textura:sistema de edulcorantes está entre cerca de 1:1 e cerca de 1 : 1000, de um modo mais preferido, entre cerca de 1:10 e cerca de 1:100. A proporção em peso de partícula revestida com lípido:sistema de edulcorantes:modificador da textura na composição de granulado final está entre cerca de 300:10:1 e cerca de 3000:100:1, de um modo preferido, entre cerca de 500:10:1 e cerca de 1500:100:1. A composição de edulcorante/modificador de textura das partículas, opcionalmente, também pode conter outros excipientes, tais como agentes de suspensão e aglutinantes, cargas, espessantes, aromas e edulcorantes em volume. 9
Os agentes de suspensão e aglutinantes adequados incluem, mas não estão limitados a alquilceluloses, tal como metilcelulose, hidroxialquilceluloses, tais como hidroxipropilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio ou as suas misturas, amido de milho pregelatinizado ou polivinilpirrolidona.
As cargas adequadas incluem sacarose, amido, lactose e celulose microcristalina.
Os edulcorantes em volume que são adequados para os fins da presente invenção incluem sorbitol, sacarose ou edulcorantes artificiais, tais como sacarina de sódio ou ciclamato de sódio.
Alternativamente, os edulcorantes em volume que são adequados para os fins da presente invenção incluem sorbitol, manitol, maltitol, xilitol, frutose, glucose, sacarose ou edulcorantes artificiais, tais como sacarina de sódio ou ciclamato de sódio.
Os espessantes que são adequados para os fins da presente invenção incluem, mas não estão limitados a lecitina ou estearato de alumínio.
Adicionalmente podem estar presentes na composição aromatizantes adequados, tais como hortelã, hortelã-pimenta, morango ou tutti frutti.
Numa forma de realização preferida, os grânulos de cefuroxima axetil revestidos com lípido são granulados com sacarose, utilizando uma solução aquosa de polivinilpirrolidona (Povidona) como um aglutinante para formar o grânulo. É 10 adicionado um aroma adequado, tal como aroma de tutti frutti, e a composição é misturada. 0 edulcorante e modificador da textura da presente invenção podem ser misturados com as partículas granuladas na forma de uma mistura seca, utilizando técnicas convencionais antes, depois ou ao mesmo tempo que a adição do agente aromatizante para formar a composição granulada final. Alternativamente, o edulcorante e o modificador da textura podem ser misturados com as partículas revestidas com lípido durante o processo de granulação. Durante o processo de mistura é importante assegurar que o sistema de edulcorantes e modificador da textura estão uniformemente em mistura íntima com as partículas de cefuroxima axetil revestidas com lípido.
Os produtos em partículas, de acordo com a presente invenção, podem ser utilizados em composições farmacêuticas para administração oral e podem ser apresentados como uma suspensão para administração, como um produto seco para constituição com água ou outro veículo adequado, antes da utilização para administração como uma suspensão, ou para administração directa e, depois, engolido com água ou outro líquido adequado.
Num aspecto adicional, portanto, a invenção proporciona uma composição farmacêutica para administração oral compreendendo uma composição de acordo com a invenção, conjuntamente com um ou mais veículos ou excipientes farmacêuticos.
As composições farmacêuticas da invenção, formuladas para administração oral como uma suspensão, podem ser constituídas com uma quantidade adequada de água, para utilização na administração oral de cefuroxima axetil. As partículas vão ser, tipicamente, apresentadas de modo a dar uma suspensão multidoses 11 contendo o equivalente de 125 mg a 5 g de cefuroxima axetil ou uma suspensão em dose individual contendo o equivalente de 125 a 500 mg de cefuroxima axetil.
As doses utilizadas para tratamento humano, tipicamente, vão estar na gama de 250 a 1000 mg de cefuroxima axetil por dia para adultos e 80 a 500 mg por dia para crianças, embora a dose exacta vá depender inter alia da frequência de administração. A presente invenção pode ser adicionalmente ilustrada pelos exemplos seguintes.
Exemplos A cefuroxima axetil utilizada nos exemplos foi material amorfo seco por atomização altamente puro preparado como descrito no documento GB 2127401. O sistema de edulcorantes e o modificador da textura foram misturados conjuntamente com os grânulos de cefuroxima axetil, como uma mistura seca, assegurando que estavam uniformemente distribuídos em mistura íntima.
Os exemplos 2-5 e 7-9 são exemplos de referência. 12
Exemplo 1
Suspensão de cefuroxima
Ingredientes
Cefuroxima axetil Ácido esteárico Povidona
Aroma de Tutti Frutti Sacarose
Acessulfame de potássio
Aspártamo
Goma xantana Água potável até Exemplo 2
Suspensão de cefuroxima
Ingredientes
Cefuroxima axetil Ácido esteárico Povidona
Aroma de Tutti Frutti Sacarose
Sacarina de sódio
Aspártamo
Goma xantana Água potável até
axetil a 125 mg/5 mL
Dose de 5 mL % p/p
0, 150 g 3,55 0, 852 g 20,19 0,013 g 0,31 0,100 g 2,37 3,062 g 72,56 0,021 g 0,50 0,021 g 0,50 0,001 g 0,02 5 mL
axetil a 125 mg/5 mL
Dose de 5 mL % p/p
0, 150 g 3,55 0,852 g 20,19 0,013 g 0,31 0,100 g 2,37 3,062 g 72,56 0,021 g 0,50 0,021 g 0,50 0,001 g 0,02 5 mL 13
Exemplo 3
Suspensão de cefuroxima
Ingredientes
Cefuroxima axetil Ácido esteárico Povidona
Aroma de Tutti Frutti Sacarose
Sacarina de sódio Acessulfame de potássio Goma xantana Água potável até Exemplo 4
Suspensão de cefuroxima
Ingredientes
Cefuroxima axetil Ácido esteárico Povidona
Aroma de Tutti Frutti Sacarose
Di-hidrocalcona de neo hesperidina Sacarina de sódio Goma xantana Água potável até
axetil a 125 mg/5 mL
Dose de 5 mL % p/p
0, 150 g 3,55 0, 852 g 20,19 0,013 g 0,31 0,100 g 2,37 3,062 g 72,56 0,021 g 0,50 0,021 g 0,50 0,001 g 0,02 5 mL
axetil a 125 mg/5 mL
Dose de 5 mL % p/p
0, 150 g 3,56 0,852 g 20,24 0,013 g 0,31 0,100 g 2,38 3,062 g 72, 75 0, 010 g 0,24 0,021 g 0,50 0,001 g 0,02 5 mL 14
Exemplo 5
Suspensão de cefuroxima axetil a 125 mg/5 mL
Ingredientes Dose de 5 mL % p/p Cefuroxima axetil 0, 150 g 3, .57 Ácido esteárico 0,852 g 20, .29 Povidona 0,013 g 0, .31 Aroma de Tutti Frutti 0,100 g 2, .38 Sacarose 3,062 g 72, . 92 Taumatina 0,010 mg 2, .38x10 Sacarina de sódio 0,021 g 0, • 50 Goma xantana 0,001 g 0, . 02 Água potável até 5 mL
Exemplo 6
Suspensão de cefuroxima axetil a 250 mg/5 mL
Ingredientes Dose de 5 mL % p/p Cefuroxima axetil 0,300 g 7, 50 Ácido esteárico 1,203 g 30, 09 Povidona 0,012 g 0, 30 Aroma de Tutti Frutti 0,102 g 2, 55 Sacarose 2,289 g 57, 25 Acessulfame de potássio 0, 045 g 1, 13 Aspártamo 0, 045 g 1, 13 Goma xantana 0,002 g 0, 05 Água potável até 5 mL 15
Exemplo 7
Suspensão de cefuroxima axetil ; a 250 mg/5 mL Ingredientes Dose de 5 mL % p/p Cefuroxima axetil 0,300 g 7,50 Ácido esteárico 1,203 g 30,09 Povidona 0,012 g 0,30 Aroma de Tutti Frutti 0,102 g 2,55 Sacarose 2,289 g 57,25 Sacarina de sódio 0,045 g 1,13 Aspártamo 0, 045 g 1, 13 Goma xantana 0,002 g 0, 05 Água potável até 5 mL
Exemplo 8 Suspensão de cefuroxima axetil ; a 250 mg/5 mL Ingredientes Dose de 5 mL % p/p Cefuroxima axetil 0,300 g 7,50 Ácido esteárico 1,203 g 30,09 Povidona 0,012 g 0,30 Aroma de Tutti Frutti 0,102 g 2,55 Sacarose 2,289 g 57,25 Sacarina de sódio 0, 045 g 1, 13 Acessulfame de potássio 0,045 g 1,13 Goma xantana 0,002 g 0, 05 Água potável até 5 mL 16
Exemplo 9
axetil a 250 mg/5 mL
Dose de 5 mL % p/p 0,300 g 7, 55 1,203 g 30,28 0,012 g 0,30 0,102 g 2,57 2,289 g 57, 62 0, 020 g 0,50 0, 045 g 1,13 0, 002 g 0, 05
Suspensão de cefuroxima
Ingredientes
Cefuroxima axetil Ácido esteárico Povidona
Aroma de Tutti Frutti Sacarose
Di-hidrocalcona de neohesperidina Sacarina de sódio Goma xantana
Água potável até 5 mL
Resultados
Foi realizado um ensaio do sabor em que 5 voluntários avaliaram uma suspensão da composição do Exemplo 1, reconstituído com água potável, de acordo com as seguintes categorias:
Sabor inicial: Sabor residual: Sensação na boca: Aroma: doce ou amargo sabor residual amargo presente ou ausente cremosa ou arenosa agradável ou desagradável
Os resultados do ensaio do sabor estão apresentados na tabela a seguir: 17
Categoria do sabor Resposta dos voluntários Sabor inicial Todos os voluntários apreciaram um sabor doce na preparação Sabor residual amargo Nenhum dos voluntários apreciou um sabor residual amargo na preparação Sensação na boca Todos os voluntários apreciaram uma sensação na boca cremosa da preparação, embora pudessem ser detectados alguns grânulos Aroma Todos os voluntários apreciaram um aroma agradável de Tutti Frutti na preparação
Foram realizados mais ensaios de sabor com diversos doentes adultos saudáveis comparando uma suspensão da composição do Exemplo 1 (125 mg/mL) e do Exemplo 6 (250 mg/5 mL) com uma suspensão de composições de cefuroxima axetil que eram idênticas excepto pela ausência do sistema de edulcorantes e modificador da textura. Foram avaliadas formulações de ambas as concentrações em forma "fresca", i. e. formulações constituídas de fresco.
Num modelo de ensaio de preferências, as suspensões foram comparadas quanto ao sabor doce, sabor amargo, sensação na boca e preferência global. Os resultados apresentados nas tabelas seguintes mostram as percentagens de preferência dos doentes em relação a uma forma de dosagem de 125 mg/5 mL e uma forma de dosagem de 250 mg/5 mL. 18
Suspensão Doçura Amargor Melhor sensação na boca Preferência Ensaios de sabor can 125 mg/5 iriL Suspensão Ia 66% 0% 42% 58% Suspensão 2b 17% 67% 16% 17% Iguais 17% 33% 42% 25% Ensaios de sabor can 250 mg/5 mL Suspensão Ia 75% 0% 42% 92% Suspensão 2° 0% 100% 25% 8% Iguais 25% 0% 33% 0%
Suspensão 1 - Partículas de cefuroxima axetil revestidas com lípido, mais um sistema de edulcorantes e um modificador da textura
Suspensão 2 - Partículas de cefuroxima axetil revestidas com lípido
Os resultados indicam claramente que as suspensões da presente invenção que contêm edulcorantes e modificador da textura adicionados, são a formulação mais preferida tanto quanto ao sabor como quanto à sensação na boca.
Lisboa, 17 de Setembro de 2010 19

Claims (10)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composição compreendendo cefuroxima axetil na forma de partículas, sendo as partículas proporcionadas com revestimentos integrais de lípido ou mistura de lípidos que são insolúveis em água e que se dispersam ou dissolvem em contacto com fluido gastrointestinal, um edulcorante em volume e um agente aglutinante, caracterizada por a composição compreender, ainda, em quantidades suficientes para dissimular o sabor amargo da cefuroxima axetil acessulfame de potássio e aspártamo, presentes numa quantidade global de 0,1 a 10% em peso da composição final de granulado, e um modificador da textura que é goma xantana, presente numa quantidade global de 0,01 a 5% em peso da composição final de granulado.
  2. 2. Composição de acordo com a Reivindicação 1 em que o acessulfame de potássio e o aspártamo estão presentes numa proporção em peso de 1:10 a 10:1.
  3. 3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que o acessulfame de potássio e o aspártamo estão presentes numa proporção em peso de 1:1.
  4. 4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que a proporção em peso de modificador da textura:(acessulfame de potássio e aspártamo) está entre 1:1 e 1:1000. 1
  5. 5. Composição do acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que a proporção em peso de partículas revestidas com lípido:(acessulfame de potássio e aspártamo): modificador da textura está entre 300:10:1 e 3000:100:1.
  6. 6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que o edulcorante em volume é sacarose.
  7. 7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que o agente aglutinante é povidona.
  8. 8. Composição farmacêutica para administração oral compreendendo uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, conjuntamente com um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
  9. 9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, na forma de uma suspensão aquosa.
  10. 10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, na forma de grânulos. Lisboa, 17 de Setembro de 2010 2
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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8071128B2 (en) 1996-06-14 2011-12-06 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets
US9358214B2 (en) 2001-10-04 2016-06-07 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, sustained release systems for propranolol
US8367111B2 (en) 2002-12-31 2013-02-05 Aptalis Pharmatech, Inc. Extended release dosage forms of propranolol hydrochloride
US8383154B2 (en) 2004-05-11 2013-02-26 Egalet A/S Swellable dosage form comprising gellan gum
US8747895B2 (en) 2004-09-13 2014-06-10 Aptalis Pharmatech, Inc. Orally disintegrating tablets of atomoxetine
US9884014B2 (en) 2004-10-12 2018-02-06 Adare Pharmaceuticals, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions
NZ728442A (en) * 2004-10-21 2018-05-25 Adare Pharmaceuticals Inc Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers
US20060105038A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Eurand Pharmaceuticals Limited Taste-masked pharmaceutical compositions prepared by coacervation
JP4972311B2 (ja) * 2004-12-15 2012-07-11 あすか製薬株式会社 イソソルビドの苦味が軽減された経口製剤及びその製造方法
JP2012107060A (ja) * 2004-12-15 2012-06-07 Aska Pharmaceutical Co Ltd イソソルビドの苦味が軽減された経口製剤及びその製造方法
DE102005019458A1 (de) 2005-04-25 2006-10-26 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit verbesserter Freisetzung von Cefuroximaxetil
US9161918B2 (en) 2005-05-02 2015-10-20 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, pulsatile release systems
CN100402035C (zh) * 2005-07-07 2008-07-16 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种微囊化头孢呋辛酯的药物组合物
US8637076B2 (en) * 2006-06-01 2014-01-28 Cima Labs Inc. Prednisolone salt formulations
US20070281014A1 (en) * 2006-06-01 2007-12-06 Cima Labs, Inc. Prednisolone salt formulations
CN101756906B (zh) * 2009-11-02 2011-11-16 严洁 盐酸头孢卡品酯颗粒的药物组合物及其制备方法
MX2012006240A (es) 2009-12-02 2012-10-03 Aptalis Pharma Ltd Microcapsulas de fexofenadina y composiciones que contienen las mismas.
UY33173A (pt) * 2010-01-08 2011-07-29 Eurand Inc
EP2566458B1 (en) 2010-05-04 2015-08-05 Mahmut Bilgic Pharmaceutical formulations compising cefuroxime axetil
JP5853461B2 (ja) * 2010-07-30 2016-02-09 大正製薬株式会社 内服液剤
EP2741750A1 (en) * 2011-08-12 2014-06-18 Dhanuka Laboratories Ltd. Pharmaceutical composition comprising cefuroxime
CN102440960A (zh) * 2011-09-01 2012-05-09 山东鲁抗医药股份有限公司 一种头孢呋辛酯干混悬剂药物组合物及其制备方法
US9278099B2 (en) 2011-10-31 2016-03-08 Novartis Ag Pazopanib formulation
CN108338936A (zh) * 2017-01-23 2018-07-31 刘全忠 敏感皮肤防护露的制备及使用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1323161A (en) * 1970-02-16 1973-07-11 Wyeth John & Brother Ltd Penicillin composition
GB1571683A (en) * 1976-02-16 1980-07-16 Glaxo Operations Ltd Ester derivatives of cefuroxime
CA1094545A (en) * 1976-02-16 1981-01-27 Michael Gregson Cephalosporin antibiotics
YU44680B (en) * 1982-07-30 1990-12-31 Glaxo Lab Ltd Process for obtaining very pure amorphous form of cephuroxim axetile
GB8320520D0 (en) * 1983-07-29 1983-09-01 Glaxo Group Ltd Chemical process
GB8524001D0 (en) * 1985-09-30 1985-11-06 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
NL193682C (nl) * 1987-05-14 2000-07-04 Glaxo Group Ltd Beklede cefuroximaxetilsamenstelling.
US4992276A (en) * 1988-12-14 1991-02-12 Warner-Lambert Company Antiseptic compositions containing hexahydro-5-pyrimidinamine compounds and thymol and methods for preparing same
CA2150119C (en) * 1992-11-30 2005-03-15 Robert C. Cuca Tastemasked pharmaceutical materials
IT1277426B1 (it) * 1995-08-03 1997-11-10 Acs Dobfar Spa Forma cristallina biodisponibile del cefuroxima axetil
NZ299077A (en) * 1996-07-26 1998-06-26 Apotex Inc Preparation of amorphous cefuroxime axetil (a cephalosporin derivative) by dissolving crystalline cefuroxim axetil in a highly polar solvent, typically dmso and/or dmf
JP2002511777A (ja) * 1996-10-28 2002-04-16 ゼネラル ミルズ，インコーポレイテッド 調放性粒子の埋包およびカプセル化
CA2209868C (en) * 1997-08-15 2001-08-14 Bernard Charles Sherman Pharmaceutical compositions comprising cefuroxime axetil
GB9726781D0 (en) * 1997-12-19 1998-02-18 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
AT413647B (de) * 1998-11-26 2006-04-15 Sandoz Ag Verwendung eines copolymerisats aus 1-vinyl-2-pyrrolidon und vinylacetat zur herstellung von cefuroximaxetil-hältigen tabletten

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