BR112012003289A2 - microgranulados flutuantes - Google Patents

Abstract

MICROGRANULADOS FLUTUANTES. A presente invenção refere-se a um granulado flutuante, compreendendo um núcleo sólido sobre o qual é suportado um princípio ativo, e compreendendo também um composto capaz de gerar um desprendimento gasoso constituído de um agente alcalino.

Description

. Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MICROGRA- NULADOS FLUTUANTES". ' A presente invenção tem por objeto microgranulados flutuantes, assim como o respectivo processo de preparo. De todas as vias de administração, a via oral permanece a via de escolha e, portanto, a mais utilizada no domínio terapêutico.

A esse respeito, a fisiologia do trato gastro-intestinal foi ampla- mente estudada, a fim de otimizar os fenômenos de absorção e de elimina- ção que regulam a farmacocinética de um medicamento.

O trato gastro-intestinal foi assim modelizado e estudado segun- do diferentes parâmetros (trânsito, pH, superfície, presença de receptores . ou transportadores específicos). Em função de suas características físico- . químicas intrínsecas, os princípios ativos contido nas formas medicamento- sas são absorvidos em níveis bem precisos do tubo digestivo.

Dispõe-se assim de diferentes formas orais em função do efeito buscado: forma de liberação prolongada, forma de liberação retardada, for- mas bio-adesivas, permitindo controlar a duração e a localização da libera- ção do princípio ativo.

Um parâmetro permanece difícil de controlar: trata-se do esvazi- amento gástrico; este é, com efeito submetido a uma forte variabilidade , o que é prejudicial para a boa reprodutibilidade do efeito terapêutico buscado. Esse problema é maior para as substâncias medicamentosas absorvidas muito no tubo digestivo e segue-se uma perda de biodisponibilidade.

Para prevenir isto, soluções galênicas foram fornecidas, visando a aumentar o tempo de permanência no estômago: diferentes formas flutu- antes foram desenvolvidas.

O pedido internacional WO 01/10417 descreve uma composição farmacêutica que se apresenta sob a forma de um comprimido flutuante no estômago, constituída de uma fase ativa, compreendendo um princípio ativo em associação com um ou vários excipientes e uma fase não ativa, compre- endendo um sistema gerador de gás (CO>) e um polímero hidrófilo ou um composto mineral poroso. De preferência, esse sistema gerador compreen-

- de, em mistura íntima, um carbonato de metal alcalino ou alcalino-terroso ou um bicarbonato de metal alcalino, em associação com um ácido escolhido ' notadamente dentre os ácidos mono- e policarboxílicos. Essa mistura íntima forma um par efervescente.

O pedido internacional WO 01/80822 se refere aos granulados efervescentes e o respectivo processo de preparo. Esses granulados são constituídos de um par efervescente e de um ligante extrudável termo- fusível. O par efervescente é uma combinação de um agente ácido e de um agente alcalino, isto provocando a formação de um gás em presença de á- gua Assim, as formulações descritas em WO 01/80822 compreendem uma combinação agente ácido / agente básico. ' O pedido internacional WO 02/085336 se refere aos comprimi- : dos orodispesíveis, compreendendo pelo menos um princípio ativo, uma mistura de excipientes, grânulos efervescentes constituídos de uma mistura de um agente ácido, de um agente alcalino e de um ligante extrudável a quente. Esses comprimidos se desagregam na cavidade bucal em contato com a saliva em menos de 60 segundos.

Os trabalhos de Goole (International Journal of Phramaceutics, 334, 2007, 35-41) descrevem eles minicomprimidos flutuantes, de natureza matricial ou revestida, de liberação prolongada. Esses minicomprimidos contêm sistematicamente no mínimo um agente ativo, um agente ligante e uma mistura efervescente (ácido tartárico, bicarbonato de sódio, e carbonato de cálcio).

Sheth et Tossounian (USUÁRIO 4 424 235) descrevem eles uma cápsula flutuante de liberação prolongada baseada na intumescência de um derivado celulósico em presença de líquido.

Assim, até hoje, a grande maioria das composições listadas a- cima se refere aos comprimidos, compreendendo uma mistura ácido/base para a efervescência.

Todavia, a escolha da forma comprimido no desenvolvimento de uma forma flutuante não é ótima, pois se trata de uma forma monolítica que é, portanto submetida a um fenômeno de todo ou nada, quando do esvazia-

. mento gástrico o que acrescenta ainda à grande variabilidade.

O esvaziamento gástrico depende com efeito da natureza, do ' volume, do tamanho e da digestibilidade dos elementos sólidos presentes no estômago.

Os líquidos, mas também as partículas sólidas de diâmetro inferi- ora3-5mm passam facilmente o piloro e serão, portanto, esvaziados rapi- damente, quando da fase digestiva.

Esse tipo de partículas é, portanto, a priori penalizante para os princípios ativos absorvidos muito alto no tubo di- gestivo.

Para as partículas de tamanho mais consideráveis como as formas monolíticas, eles são retidas pela barreira pilórica e só serão esvaziadas nos períodos interdigestivos.

Finalmente, em função do momento do dia (em je- jum ou período pós-prandial), o trânsito gástrico para essas formas monolíti- ' cas será muito mais consequente e poderá variar de algumas dezenas de . minutos a várias horas.

Também por sua forma e seu peso intrínsecos, o comprimido se mostra problemática para se conseguir uma boa flutuação da forma medi- camentosa.

Torna-se necessário, nesse caso, utilizar uma quantidade consi- derável de agente efervescente para se obter a flutuação desejada.

Os sistemas mencionados acima devem então utilizar um par agente ácido / agente básico capaz de provocar essa efervescência, o que acrescenta ainda ao peso e ás dimensões do comprimido e, portanto, final- mente incomoda a flutuação desejada.

Assim, os trabalhos de Giile mencio- nados a- cima consistem em desenvolver minicomprimidos de um diâmetro de três milímetros, mas utilizando um par ácido / base para a efervescência.

A proximidade de um agente ácido e de um agente básico no meiode uma mesma forma medicamentosa é problemática em termos de estabilidade e notadamente em condições de umidade relativa elevada.

Isto supõe utilizar acondicionamentos adaptados (alumínio ou PVDC, até mesmo frascos com desidratante). A presente invenção tem por finalidade fornecer uma solução a todos os inconvenientes mencionados acima.

Ela tem, portanto, por finalidade fornecer uma forma oral, permi- tindo melhorar a biodisponibilidade e a reprodutibilidade do efeito terapêutico

- para os princípios ativos com janela de absorção estreita ou absorvidos alto no tubo digestivo. ' Uma outra finalidade da invenção consiste em fornecer uma forma multiparticular flutuante de liberação prolongada, particularmente útil párea diminuir a variabilidade e, portanto, a reprodutibilidade e permitindo se pré-munir inconvenientes observados com as formas monolíticas que são as cápsulas ou os comprimidos.

Uma outra finalidade da presente invenção consiste em fornecer uma forma multiparticular flutuante preservando a parede do estômago, di- —minuindo os riscos de intolerância local.

A presente invenção consiste, portanto, em fornecer uma com- posição especificamente elaborada para se conseguir uma forma medica- : mentosa suficientemente titulada em princípio ativo, mantendo um tamanho suficientemente restrita para se conseguir uma flutuação satisfatória e, mais particularmente, para os princípios ativos que apresentam uma absorção alta no trato digestivo.

A presente invenção se refere, portanto, aos granulados flutuan- tes compreendendo um núcleo sólido sobre o qual é suportado um princípio ativo, esses granulados sendo caracterizados pelo fato de compreenderem também um composto capaz de gerar um desprendimento gasoso constituí- do de um agente alcalino.

A presente invenção se refere, portanto, aos granulados flutuan- tes, compreendendo um núcleo sólido sobre o qual é suportado um princípio ativo, esses granulados sendo caracterizados pelo fato de compreenderem unicamente um agente alcalino a título de composto capaz de gerar um des- prendimento gasoso.

A presente invenção se refere, portanto aos granulados flutuan- tes, compreendendo um núcleo sólido sobre o qual é suportado um princípio ativo, esses granulados sendo caracterizados pelo fato de compreenderem u agente alcalino e pelo fato de não compreenderem agente ácido a título de composto capaz de gerar um desprendimento gasoso.

Os granulados flutuantes, de acordo com a invenção, são carac-

GESSO ENADE SENA ANS 160 SRA AESA SOON 5/18 . terizados pelo fato de compreenderem, depositado sobre um suporte ou nú- cleo sólido, pelo menos um princípio ativo, e pelo fato de compreenderem ' um agente capaz de gerar um desprendimento gasoso constituído unica- mente de um agente alcalino.

Os granulados flutuantes não utilizam, portanto, mistura agente ácido / agente alcalino, conforme habitualmente no estado da técnica. No âmbito da presente invenção, a flutuação é obtida por reação do líquido es- tomacal ácido, quando ele se propaga no meio da forma medicamentosa.

Os granulados flutuantes, de acordo com a invenção, são capa- zesde flutuar suficientemente durante muito tempo no estômago e a formu- lação multicamada assegura, além disso, uma difusão prolongada do princí- ' pio ativo. . De acordo com a presente invenção, o agente alcalino mencio- nado acima pode ser suportado também sobre esse suporte sólido. Assim, esses granulados flutuantes, de acordo com a invenção, compreendem, su- portados sobre esse núcleo sólido, pelo menos um princípio ativo e um a- gente alcalino que é capaz de gerar um desprendimento gasoso. Segundo a presente invenção, o agente alcalino mencionado pode ser também utilizado diretamente como suporte. Assim, esses granula- dos flutuantes, de acordo com a invenção, compreendem, suportado sobre um núcleo sólido constituído de um agente alcalino, pelo menos um princípio ativo. Segundo a presente invenção, o agente alcalino é utilizado co- mo núcleo sólido, sobre o qual são suportados os princípios ativos, ou é in- corporado nas camadas constitutivas do granulado, a saber depositado so- bre um suporte sólido com o(s) princípio(s) ativo(s) ou presente(s) em uma camada depositada por cima aquela formada pelo(s) para(s). Os granulados flutuantes da invenção são, portanto, caracteriza- dos pelo fato de não compreenderem agente ácido capaz de gerar um des- prendimento gasoso. Por “agente ácido”, designa-se qualquer ácido mineral ou orgânico, sob a forma de ácido livre, de anidrido de ácido ou de sal de ácido capaz de gerar um desprendimento gasoso. Os granulados flutuantes

. da invenção não compreendem, portanto, ácido carboxílico capaz de gerar um desprendimento gasoso (isto é, não de ácido mono- ou policarboxílico). : De preferência, os granulados flutuantes da invenção não com- preendem agente ácido em uma quantidade suficiente para permitir um des- prendimento gasoso.

Os granulados flutuantes da invenção são, portanto, de prefe- rência, caracterizados pelo fato de não compreenderem ácido que apresenta um pH inferior ou igual a 4,5 á temperatura ambiente.

De preferência, os granulados flutuantes da invenção não com- preendem ácido tartárico, nem ácido tártrico, nem ácido cítrico, nem ácido maléico, nem ácido fumárico, nem de ácido málico, nem de ácido adípico, ] nem de ácido succínico, nem de ácido láctico, nem de ácido láctico, nem de ácido glicólico, nem de alfa-hidróxi ácido, nem de ácido ascórbico, nem de ácidos aminados, nem os sais e derivados desses ácidos.

Os granulados flutuantes, segundo a presente invenção, apre- sentam uma estrutura multicamada na qual o princípio ativo é depositado sobre um suporte e os outros excipientes são, por sua vez, depositados em torno desse núcleo.

Os granulados flutuantes, segundo a presente invenção, são ca- racterizados pelo fato de o agente alcalino, utilizado a título de composto capaz de gerar um desprendimento gasoso, não está em contato com um composto ácido.

Assim, quando os granulados flutuantes, segundo a invenção, compreendem um composto ácido, o agente alcalino e esse composto ácido —sãodeparados por uma camada intermediária.

Os granulados flutuantes, segundo a presente invenção, são granulados nos quais não He nenhum contato direto entre um composto de caráter ácido e o agente alcalino utilizado a título de composto capaz de ge- rar um desprendimento gasoso, ou qualquer outro composto alcalino. Com efeito, se os granulados da presente invenção compreenderem um compos- to de caráter ácido (como princípio ativo ou como excipiente), eles compre- endem então películas (ou camadas) intermediárias entre esse ácido e esse

. agente alcalino para evitar qualquer contato entre eles, e, portanto, qualquer reação entre eles. A presença dessas películas intermediárias permite, por- ' tanto, obter granulados estáveis. Essas películas (ou camadas intermediá- rias) exercem o papel de películas protetoras para melhorar a estabilidade.

Os granulados da invenção são, portanto, caracterizados pela presença de camadas “barreiras” aumentando a estabilidade desses granu- lados. Essas camadas são utilizadas para impedir qualquer reação entre os diferentes constituintes desses granulados. Elas permitem assim evitar o aparecimento do fenômeno de efervescência antes da colocação em contato dosgranulados com o meio estomacal. De acordo comum modo de realização dos granulados flutuan- Ú tes, segundo a presente invenção, o agente alcalino é depositado sobre o . suporte sólido: nesse caso, as partículas de princípio ativo e do agente alca- lino são repartidas indiferentemente sobre o suporte. De acordo com um ou- tro modo de realização dos granulados flutuantes, segundo a presente in- venção, o agente alcalino forma uma outra camada independente da cama- da formada pelo princípio ativo.

O agente alcalino pode, portanto, ser incorporado em diferentes níveis dos granulados. Pode também ser diretamente utilizado como suporte dogranulado.

A expressão “granulado” designa um preparo constituído de grãos sólidos secos, formando, cada um, um agregado de partículas de pó de uma solidez suficiente para permitir diversas manipulações.

Do ponto de vista físico, os granulados são agregados de partí- culasde pós diversos cristalizados ou amorfos.

Os granulados da presente invenção são notadamente destina- dos a uma administração por via oral, e, mais particularmente, a serem inge- ridos tais quais.

Os granulados da presente invenção apresentam uma estrutura característica de tipo núcleo- casca, o núcleo não sendo de mesma natureza que os compostos que formam a casca.

Assim, esses granulados apresentam uma estrutura multicama-

. da. Com efeito, o princípio ativo é depositado sobre o núcleo e, portanto, forma uma camada (ou casca) depositada em torno desse núcleo (ou supor- Ú te). O núcleo dos granulados pode também ser considerado como sendo um suporte sobre o qual vão se fixar as partículas do princípio ativo. O núcleo é constituído de partículas sólidas e o princípio ativo suportado por esse núcleo é também sob forma sólida. A presente invenção é, portanto, baseada no mesmo desenvol- vimento de uma nova forma oral multiparticular.

Os granulados da invenção apresentam uma camada de princí- pio ativo.

Ú Em função dos parâmetros farmacológicos finais desejados, es- . sa primeira camada pode ser recoberta por outras camadas poliméricas utili- zando diferentes polímeros de revestimento, assim como os diferentes polí- meros de revestimento, assim como os diferentes adjuvantes comumente utilizados (plastificante, solubilizantes, lubrificantes, anti-aderentes, etc...). Essas camadas podem, portanto, conforme descrito anteriormente exercer o papel de camadas de proteção, evitando o contato entre os compostos áci- dos e alcalinos.

Os granulados flutuantes da invenção compreendem um núcleo sólido escolhido, de preferência, dentre os suportes insolúveis, e mais parti- cularmente escolhido no grupo constituído dos polióis, das gomas, dos deri- vados da sílica, dos derivados do cálcio ou de potássio, dos compostos mi- nerais, tais como os fosfatos dicálcicos e os fosfatos tricálcicos, sacarose, dos derivados de celulose, notadamente da celulose microcristalina, da etil celulose e da hidróxi propil metil celulose, do amido, dos gluconatos, dos silicatos, dos cristais de açúcar, e das misturas destes.

De acordo com um modo de realização particular, conforme indi- cado acima, o núcleo sólido pode ser constituído do agente alcalino. Uma família particular de granulados, segundo a invenção, é, portanto, constituída de granulados flutuantes, tais como definidos acima nos quais os princípios ativos são depositados sobre o bicarbonato de sódio (constituindo, ao mes-

SERRAS RONCAR ANAL 9/18 . mo tempo, o núcleo dos granulados e o agente alcalino capaz de gerar um desprendimento gasoso). ' O núcleo sólido dos granulados também pode ser constituído de uma mistura de compostos, notadamente de uma mistura de suportes inso- lúveis.

Assim, pode-se notadamente citar a mistura formada de sacarose e de amido ou de compostos minerais derivados da sílica ou do cálcio.

O núcleo sólido pode também ser constituído de suportes solú- veis dentre os quais se podem citar graus sólidos de PEG (notadamente PEG 4000 ou PEG 6000). A expressão “derivados da sílica” designa a sílica, assim como as sílicas precipitadas obtidas a partir de silicatos alcalinos, notadamente Aerosil &, ou ainda o talco, a bentonita ou o caulim. ' A expressão “derivados de cálcio” designa excipientes cristalinos derivados do hidróxido de cálcio, produtos insolúveis na água utilizados em medicina como diluentes ou agentes de cargas e também abrasivos.

A expressão “derivados de potássio” designa-se notadamente o bicarbonato de potássio e o cloreto de potássio.

Dentre os suportes insolúveis que formam o núcleo dos granula- dos da invenção, podem-se também citar os derivados do magnésio (nota- damente carbonatos ou óxidos). De preferência, nos granulados flutuantes, de acordo com a in- venção, o agente alcalino é escolhido no grupo constituído dos carbonatos e bicarbonatos, e é notadamente escolhido no grupo constituído do bicarbona- to de sódio, do bicarbonato de potássio, do carbonato de magnésio, do car- —bonatode cálcioe suas misturas.

Os granulados da invenção podem também compreender um |i- gante.

O papel do ligante é de ligar entre si as partículas, isto é, perfa- zer a coesão do granulado.

Assim, os ligantes permitem assegurar uma boa coesão do princípio ativo e do núcleo nos granulados.

Assim, os ligantes se acham, como o princípio ativo, depositados em torno do núcleo dos granulados.

. Como ligantes, pode-se citar a maior parte dos excipientes hidró- filos que dão soluções viscosas: gomas arábica e adragante, metil celulose e ' carbóxi metil celulose, gelatina, amidos, maltodextrinas, PEG 4000 e 6000 em solução alcoólica, polividona em solução aquosa ou alcoólica e também soluções de sacarose, de glicose ou de sorbitol.

Os ligantes dos granulados da invenção são, de preferência, es- colhidos no grupo constituído do amido, da sacarose, da goma arábica, da polivinil pirrolidona (PVP ou polividona), da hidróxi propil metil celulose (HPMC), da goma laca, da hidróxi propil celulose (HPC), da celulose, dos- polióis, dos glicerídeos poliglicolisados (Gelucire &) ou dos macrogolgliceri- deos, notadamente macrogolglicerídeos de estearoíla, também derivados acrílicos, assim como das misturas destes.

' Dentre os polióis, podem-se citar notadamente o manitol, o sor- bitol, o mattito! ou xilitol.

De acordo com um modo de realização particular, os ligantes são, de preferência, escolhidos no grupo constituído da polivinil pirrolidona, da goma laca, dos polióis, dos glicerídeos poliglicolisados (Gelucire &) ou dos macrogolglicerídeos, notadamente macrogolglicerídeos de estearoíla, assim como das misturas destes.

Pode-se utilizar um ligante escolhido nos grupos citados acima para propriedades particulares; por exemplo, pode ser útil utilizar como ligan- te dos excipientes pH-dependentes, tais como EUDRAGIT & L1000 ou da goma laca. Pode-se também escolher utilizar preferencialmente glicerídeos poliglicolisados (Gelucire &) por seu caráter hidrófobo.

Os granulados revestidos constituídos de grãos revestidos de uma ou de várias camadas de misturas de excipientes diversos.

Assim, os granulados revestidos preferidos, segundo a presente invenção, compreendem uma camada suplementar constituída do agente de revestimento.

De preferência, os agentes de revestimento presentes nos gra- nulados da invenção não são ácidos.

Os granulados da invenção podem também compreender um re-

STEREO SEEN ACESS E SEMETTO SME ELEONORA ASSESSORA NEN 11/18 , vestimento constituído por um agente de revestimento escolhido no grupo constituído dos derivados de cera, dos plastificantes (agentes filmógenos), ' da goma laca, da polivinil pirrolidona, do polietileno glicol, dos derivados ce- lulósicos, tais como HPMC ou HPC, da sacarose, dos glicerídeos de ácidos graxose dos polímeros metacrílicos.

A expressão “derivados de cera” designa produtos naturais ou sintéticos constituídos de ésteres de ácidos graxos e de alcoóis, em geral sólidos à temperatura ambiente, utilizados em diferentes títulos nos prepara- dos medicamentosos.

Os granulados flutuantes da invenção podem também ser reves- tidos por uma película de revestimento no qual são acrescentados um ou Ú vários excipientes, tais como lubrificantes, corantes, edulcorantes, plastifi- cantes ou agentes antiaderentes.

Os granulados da invenção podem também compreender um re- vestimento entérico, notadamente constituído de polímero metacrílicos, no- tadamente Eudragit & L, de goma laica ou de HPMCP (hidróxi propil metil - celulose ftalato — hipromelose ftalato). Esses granulados são, portanto, gas- tro-resistentes.

A presença desse revestimento entérico pode influir sobre a bio- disponibilidade do princípio ativo, notadamente evitando sua degradação em meio ácido.

Os granulados flutuantes da invenção podem, também, compre- ender um revestimento para liberação prolongada.

Esses granulados permitem uma liberação modificada ou retar- dadados princípios ativos (granulados de liberação modificada).

Esse revestimento é obtido com agentes de ver notadamente constituídos de copolímeros de metacrilatos e de acrilatos Eudragit& S100, Eudragit & RS, Eudragit & RL, Eudragit O RS, Eudragit & 30D, Eudragit O RL30D, goma laca, de derivados da celulose, notadamente de etil celulose, deceras (notadamente Gelucire &) e de derivados acrílicos.

A presença desse revestimento para liberação modificada influ- encia notadamente a semi-vida aparente do princípio ativo.

SEER SUSANA DESUSO ENERESESRRNENARIS SIERRA ONENOTE NASA SANS: 12/18 . Os granulados flutuantes, segundo a presente invenção, podem também compreender um lubrificante e/ou um aroma e/ou um edulcorante Ú e/ou um corante.

Dentre os lubrificantes utilizados no âmbito da presente inven- ção, pode-se notadamente citar o talco, o estearato de magnésio, os deriva- dos de sílica (notadamente Aerosil &)ou ceras.

Dentre os aromas utilizados no âmbito da presente invenção, podem-se citar os aromas classicamente utilizados nos aditivos alimentícios.

Os edulcorantes utilizados no âmbito da presente invenção são notadamente aqueles listados na diretiva 94/35/Ce de 30 de junho de 1994 referindo-se aos edulcorantes destinados a serem empregados nas merca- dorias alimentícias (modificada pela diretiva 2006/25/CE de 5 de julho de 2006). Assim, pode-se notadamente citar o aspartame E 951, o sorbitol E420, o manito9l E 421, a ace-sulfama-K E 950, a sacarina E 954, estévia ouataumatina.

Os corantes utilizados no âmbito da presente invenção são no- tadamente aqueles listados na diretiva 95/45/CE de 26 de julho de 1995 re- ferentes aos corantes que podem ser empregados nas mercadorias alimen- tícias (modificada pela diretiva 2006/33/CE de 20 de março de 20067. Assim, podem-se notadamente citar os corantes E 100 a E 180.

Os granulados flutuantes da invenção podem compreender qualquer princípio ativo utilizado em farmácia terapêutica, assim como asso- ciações destes. De preferência, os princípios ativos utilizados para o preparo dos granulados flutuantes da invenção são pras com janela de absorção es- treita ou absorvidos alto no tubo digestivo.

De preferência, os princípios ativos não são compostos ácidos.

Dentre os princípios ativos utilizados para o preparo dos granu- lados flutuantes, de acordo com a invenção, podem-se citar notadamente: o furossemida, o tiaprida, a alfuzosina, o captopril, o GHB ou a metformina. De preferência, o princípio ativo não é o atenolol.

Todavia, podem-se também citar os princípios ativos que apre- sentam uma absorção menos específica e, de forma não exaustiva, as subs-

ERES RNA ONA REA SESAESS AOASOS asMEac 13/18 . tâncias antivirais, os agentes antidepressivos, os agentes citostáticos, os agentes hipocolesterolemiantes, os antálgicos, os analgésicos anti- , inflamatórios, os diuréticos e qualquer outra classe terapêutica. A forma galênica descrita aqui apresenta também um interesse —nosdomínios veterinários, nutracêuticos, cosméticos e da agricultura.

Dentre os princípios ativos preferidos, podem-se citar os antálgi- cos e os analgésicos. Os analgésicos permitem eliminar a dor do paciente. Dentre as classes de analgésicos, podem-se citar notadamente os analgési- cos centrais morfínicos (derivados de morfina), os analgésicos centrais não —morfínicos, os analgésicos periféricos e outros, tais como as benzodiazepi- nas.

Ú De preferência, os princípios ativos dos granulados, de acordo com a invenção, são escolhidos no grupo constituído da nifedipina, do sulfa- to de morfina, da oxicodona, do ácido gama-hidróxi butírico ou um de seus sais, da buprenorfina, do modafinil, do dextropropoxifeno, da metadona, do tramadol, da nalbufina, do tetra-hidrocanabinol e das benzodiazepinas.

Segundo um modo de realização preferido, os granulados flutu- antes, segundo a invenção, compreendem de 0,5 % a 60 %, de preferência de 15% a 50%, em peso de princípio ativo em relação ao peso total do gra- nulado.

De preferência, os granulados flutuantes da invenção compre- endem de 15 % a 70 %, de preferência de 25 % a 50 %, em peso de agente alcalino em relação ao peso total do granulado.

De preferência, os granulados flutuantes da invenção são carac- terizados pelo fato de o núcleo sólido representar de 20 a 80 % em peso em relação ao peso total do granulado.

De acordo com um modo de realização particularmente preferi- do, os granulados flutuantes segundo a invenção apresentam um diâmetro inferior 3 mm.

Esse tamanho inferior a três milímetros permite garantir uma boa flutuação no líquido estomacal.

Em razão de pequeno diâmetro dos granulados da invenção, e a

. fortiori da respectiva massa, estes podem ser facilmente flutuar no líquido estomacal, e isto sem necessitar a presença de uma quantidade muito im- ' portante de composto capaz de gerar um desprendimento gasoso (agente alcalino). Todavia, é conhecido que formas farmacêuticas de tamanho pe- queno apresentam o inconveniente de ter u tempo de permanência muito curto no estômago.

Portanto, é inesperado que os granulados da invenção não apresentam esse inconveniente.

Com efeitos estes apresentam um tempo de permanência no estômago satisfeito, em razão de sua estrutura específica e modificações químicas efetuadas (presença das camadas “iso- lantes” entre os ácidos e as bases). Assim, os granulados flutuantes da invenção podem também ser i denominados “microgranulados flutuantes”. A presente invenção se refere também a um processo de prepa- ro de granulados flutuantes, tal como definido acima, caracterizado pelo fato de compreender uma etapa de aplicação por pulverização do princípio ativo sobre um suporte particular sólido.

O processo compreende também uma etapa que consiste em acrescentar o agente alcalino.

De acordo com um modo de realização particular, o agente alca- linoé acrescentado diretamente em mistura com o princípio ativo e pulveri- zado sobre o suporte.

Esse processo consiste, portanto, em aplicar por pul- verização o princípio ativo e o agente alcalino sobre um suporte particular sólido.

De acordo com um modo de realização particular, o agente alca- linoé utilizado como suporte sólido.

Assim, esse processo consiste, portan- to, em aplicar por pulverização o princípio ativo sobre o agente alcalino que constitui um suporte particular sólido.

O processo da invenção pode também compreender, após a e- tapa de pulverização, uma etapa de revestimento do granulado, notadamen- te depositando por revestimento com película o agente de revestimento sob a forma de película sobre o granulado, seguida, se for o caso, de uma etapa de mistura com um lubrificante e/ou um aroma e/ou um edulcorante e/ou um

. corante. A estrutura dos granulados da invenção é ligada à aplicação Í desse processo particular que permite a obtenção de granulados de estrutu- ra núcleo-casca.

A etapa de pulverização mencionada acima do processo para o preparo dos granulados da invenção pode também compreender uma etapa de pulverização de uma solução alcoólica ou hidro-alcoólica ou aquosa de um ligante.

Essa etapa de pulverização e a etapa de espalhamento de pó são, de preferência, feitas de forma simultânea ou alternada.

De preferência, a etapa de pulverização mencionada acima é fei- i ta, de forma concomitante com uma etapa de pulverização de um ligante sob a forma de solução.

A combinação dessas etapas permite assegurar uma boa coe- sãodo princípio ativo sobre o núcleo dos granulados.

Uma aplicação vantajosa do processo da invenção consiste as- sim em aplicar o princípio ativo, misturado ou não como agente alcalino, sob a forma de pó sobre o suporte particular mencionado acima (ou núcleo dos granulados), alternando sequências de pulverização do ligante sob a forma desolução.

O processo da invenção pode também compreender, após a e- tapa de pulverização, uma ou várias etapas de revestimento do granulado, notadamente depositando por colocação de película o(s) agente(s) de reves- timento sob a forma de películas sobre o granulado.

Um modo de realização preferido do processo da invenção con- siste em um processo que compreende, após a etapa de revestimento, uma etapa de mistura com um lubrificante e/ou um aroma e/ou um edulcorante e/ou um corante, estes podendo ser eles próprios preparados sob a forma de granulados, a fim de serem finalmente misturados aos granulados ativos.

Todavia, os lubrificantes, aromas, edulcorantes e corantes po- dem ser também acrescentados, antes da etapa de pulverização menciona- da acima.

" EXEMPLOS - Os exemplos a seguir se referem aos exemplos particulares de ' granulados flutuantes da invenção Exemplo 1: granulados flutuantes à base de furossemida. [matérias-primas seems | mg | % | Furossemida 60,000 18,13 Neutros tamanho 550-750 100,000 30,211 | PVP K30 20,000 6,04 Gelucire 50/02 30,000 9,06 Carbonato de cálcio 30,000 9,06 Bicarbonato de Na 60,000 18,13 Aquacoat EC30D 25,000 7,55 ' Dibutil-sebacato 6,000 1,81 | [sorvetes | Emo El Água purificada Massa teórica Qs Massa seca teórica 331,000 100,00 Teor teórico (mg/g 181,27 Os granulados mencionados acima são obtidos, seguindo-se o modo operacional apresentado a seguir: Em uma primeira etapa, realiza-se uma etapa de montagem por pulverização do princípio ativo furossemida sobre os neutros suportes com uma pulverização intermitente de uma solução alcoólica do ligante PVP.

Em seguida, efetuou-se um primeiro revestimento dos granula- dos obtidos anteriormente, acrescentando-se os agentes alcalinos (carbona- to de cálcio e bicarbonato de sódio), assim como um composto de tipo cera (Gelucire &).

Enfim, efetuou-se um segundo revestimento dos granulados com uma suspensão aquosa, compreendendo um plastificante (dibutilsebaçato) e o agente de revestimento Aquacoat & EC30D.

ESSA RES SRA SRS NNE AEREAS ASA ANSA MAS 17/18 . Exemplo 2: granulados flutuantes à base de nifedipina - | materasprimasseeas | mp | 0% | ' Nifedipina 30,000 11,26 Bicarbonato de Na 150,00 56,29 HPMC 603 40,00 15,01 Eudragit & FS30D 33,200 12,46 Trietil citrato 3,320 1,24 Talco 6,640 2,50

ESP Em ETA i Água purificada | Lo Massa teórica Qs Massa seca teórica 266,480 100,0 Teor teórica (mg/g 112,57 Os granulados mencionados acima são obtidos, seguindo-se o modo operacional apresentado a seguir: Em uma primeira etapa, preparou-se uma suspensão aquosa, contendo o princípio ativo (MOR 920) e o ligante (HPMC) Essa suspensão foi em seguida pulverizada sobre o suporte constituído de bicarbonato de sódio (agente alcalino) e os granulados foram sem seguida secados em uma camada de ar fluidizado.

Em seguida, efetuou-se um revestimento LP dos granulados ob- tidos anteriormente com uma suspensão aquosa, compreendendo um plasti- ficante (trietil citrato), do talco, o agente de revestimento Eudragit & FS30D e o corante.

Exemplo 3: granulados flutuantes à base de metformina [matérias-primas secas UU | mp jo % | Metformina 500,000 42,55 Pearlito| 400 DC 100,000 8,51 GLDB 150,000 12,77

- — materasprimas secas | mg % o | - Etil celulose /Eudragit & E100 100,000 8,51 : Bicarbonato de Na 300,000 25,53 Precirol O ATO 5 25,000 2,13 | solventes [áecarasa Ns

ER E Massa teórica Qs Massa seca teórica 1 175,000 100,00 Teor teírico (mg/g 425,53 Os granulados mencionados acima são obtidos, seguindo-se o modo operacional apresentado a seguir: . Em uma primeira etapa, realizou-se uma etapa de montagem por pulverização do princípio ativo furossemida sobre o suporte manitol (pe- arlitol 400 DC, Roquette) com uma pulverização intermitente de uma solução alcoólica do ligante (goma laca — GLDB). Os granulados foram em seguida secados em uma camada de ar fluidizado. Em seguida, efetuou-se um revestimento dos granulados obtidos anteriormente, depositando-se o agente alcalino (bicarbonato de sódio) e pulverizando uma suspensão alcoólica, compreendendo o agente de reves- timento Eudragit & E100 com etil celulose, e finalmente o composto Precirol BOATO 5 (Gattefossé).

Claims (16)

1. , REIVINDICAÇÕES ” 1. Granulado flutuante, compreendendo um núcleo sólido sobre ' o qual é suportado um princípio ativo, e compreendendo também um com- posto capaz de gerar um desprendimento gasoso constituído de um agente alcalino, esse granulado sendo caracterizado pelo fato de não compreender agente ácido capaz de gerar um desprendimento gasoso.
2. 2. Granulado flutuante, de acordo com a reivindicação 1, carac- terizado pelo fato de o agente alcalino não estar em contato com um com- posto ácido.
3. 3. Granulado flutuante, de acordo com a reivindicação 1, no qual, quando compreende um composto ácido, o agente alcalino e esse composto ácido são separados por uma camada intermediária.
4. : 4. Granulado flutuante, de acordo com a reivindicação 1, carac- terizado pelo fato de não compreender composto ácido.
5. 5. Granulado flutuante, de acordo com qualquer uma das reivin- dicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de o agente alcalino ser escolhido no grupo constituído dos carbonatos e bicarbonatos e ser notadamente escolhi- do no grupo constituído do bicarbonato de sódio, do carbonato de sódio, do carbonato de glicina de sódio, do bicarbonato de potássio, do carbonato de magnésio, e do carbonato de cálcio.
6. 6. Granulado flutuante, de acordo com qualquer uma das reivin- dicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de o núcleo sólido ser escolhido den- tre os suportes insolúveis e mais particularmente escolhido no grupo consti- tuído dos polióis, das gomas, dos derivados da sílica, dos derivados de cál- cio, oude potássio, dos compostos minerais, tais como os fosfatos dicálcicos e os fosfatos tricálcicos, da sacarose, dos derivados de celulose, notada- mente da celulose microcristalina, da etil celulose e da hidróxi propil metil- celulose, do amido, dos gluconatos, dos silicatos, dos cristais de açúcar, e das misturas destes.
7. 7. Granulado, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri- zado pelo fato de o agente alcalino constituir o núcleo sólido sobre o qual é suportado o princípio ativo.
8. ' DE 8. Granulado flutuante, de acordo com qualquer uma das reivin- | E dicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de compreender um ligante, notada- : mente escolhido no grupo constituído das maltodextrinas, do amido, da sa- | carose, da goma arábica, da polivinil pirrolidona, da hidróxi propil metil celu- | lose, da goma laca, da hidróxi propil celulose, da celulose, dos polióis ou de suas misturas.
9. 9. Granulado flutuante, de acordo com qualquer uma das reivin- | dicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de ser revestido, notadamente por um agente de revestimento escolhido no grupo constituído da goma laca, da | —polivinil pirrolidona, do polietileno glicol, dos derivados celulósicos, tais como | HPMC ou HPC, da sacarose, dos glicerídeos de ácidos graxos, e de suas º misturas. .
10. 10. Granulado flutuante, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de o princípio ativo ser escolhido —nogrupo constituído dos antálgicos e dos analgésicos. !
11. 11. Granulado flutuante, de acordo com qualquer uma das rei- | vindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de compreender 0,5 % a 60 % em | peso de princípio ativo em relação ao peso total do granulado.
12. 12. Granulado flutuante, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a10, caracterizado pelo fato de compreender de 15 % a 70 % em peso de agente alcalino em relação ao peso total do granulado.
13. 13. Granulado flutuante, de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de o núcleo sólido representar de ' 20 a 80 % em peso em relação ao peso total do granulado.
14. 14. Granulado flutuante, de acordo com qualquer uma das rei- ' vindicações 1 a 12, apresentando um diâmetro inferior a 3 um.
15. 15. Processo de preparo de um granulado flutuante como defini- do nas reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de compreender uma etapa de aplicação por pulverização do princípio ativo sobre o suporte inso- lúveleuma etapa de adição do agente alcalino.
16. 16. Processo de preparo de um granulado flutuante, como defi- nido na reivindicação 6, caracterizado pelo fato de compreender uma etapa

    SENA a de aplicação por pulverização do princípio ativo sobre o agente alcalino , constituindo o núcleo sólido sobre o qual é suportado esse princípio ativo.

    a RESUMO t Patente de Invenção: "MICROGRANULADOS FLUTUANTES". º A presente invenção refere-se a um granulado flutuante, com- preendendo um núcleo sólido sobre o qual é suportado um princípio ativo, e compreendendo também um composto capaz de gerar um desprendimento gasoso constituído de um agente alcalino.