PT97369B - Processo para a preparacao de formulacoes farmaceutica na qual o sabor do medicamento e disfarcado por meio de revestimento do medicamento com uma membrana polimerica - Google Patents

Processo para a preparacao de formulacoes farmaceutica na qual o sabor do medicamento e disfarcado por meio de revestimento do medicamento com uma membrana polimerica Download PDF

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Description

Resuma
O presente invento diz respeito a um processo pare a preparação de formulações farmac@uti.ces nas quais o sabor dos medicamentos ê disfarçado. 0 sabor dos medicamentes administrados oralmente è disfarçado mediante o revestimento do medicamento com uma membrana polimérica que & apenas solúvel a um valor de pH igual ou superior a 5» Uma substância ácida é incluída na formulação contendo o medicamento revestido3 a fim de reduzir ou evitar a dissolução da membrana na cavidade bucal»
J referido processo consiste em se proceder ao revestimento de um núcleo que inclui um medicamento com uma membrana polimêrica que é apenas solúvel a um valor de pH igual ou superior a 55 e a incorporação do núcleo revestido e de um composto acídico na formulação»
Este invento diz respeite a formulações farmacêuticas, era particular a preparações farmacêuticas era que a sabor de medicamentos administrados oralmente é disfarçado, ã preparação de tais formulações e a um método para disfarçar o sabor de medicamentos administrados oralmente.
A administração oral de formas sólidas, por exemple comprimidos, apresenta f requeri temente problemas de ingestão para o paciente, em especial no caso ds crianças ou pessoas idosas. A fim ds rodear este problema, recorre-se a outras formas ds formulações farmacêuticas, por exemplo comprimidos mastigáveis, comprimidos que se desintegram rapidamente na boca ou numa colher ds cheia de água s saqustas monodose, cujo conteúdo e dissolvido ou suspenso num copo com ãgua.
Xnfslizmante, porem, muitos medicamentos têm um sabor desagradável, amargo ou irritante, sendo por isso necessário disfarçar o seu sabor. Para disfarçar o sabor, partículas do medicamento podem ser revestidas com uma membrana que evita a libertação do medicamento na água (se aquele for juntado a água antes de ser ingerido) e na cavidade orofaríngica durante a ingestão, mas que liberta o medicamento após a ingestão.
As membranas mais adequadas para este fim são impermeáveis ã agua e á saliva mas dissolvem-ss em função do pH gastrointestinal , Entre as membranas mais comuns estão aquelas que são constituídas por polímeros que são insolúveis em água ou em ambientes ácidos mas que são solúveis a um valor de pH superior a 5, tal como aquele que se encontra no intestino. Todavia, o pH da saliva é também superior a este valor, pelo que a dissolução parcial da membrana se pode iniciar na cavidade orofaríngica com a consequente libertação do sabor desagradável do medicamento,
Descobriu-se agora que esta dificuldade pode ssr evitada ou minimizada per meio da adição de substâncias acídicas às formas farmac©utioas administradas oralmente, de tal modo que as substâncias acídicas se dissolvam a fim de criar um microambiente em volta das partículas revestidas, o que evita a dissolução dos polímeros que constituem a membrana. Deste modo se mantém o efeito de disfarce do sabor na cavidade bucal por meio do revestimento do medicamento.
Consequentemente, o presente invento proporciona uma formulação farmacâutica para administração oral que inclui um núcleo que compreende um medicamento, sendo esse núcleo revestido com uma membrana polimérica que é solúvel apenas a um valor de pH igual ou superior a 5 e um composto acídico para reduzir ou evitar a dissolução da membrana na cavidade bucal= núcleo pode, por exemplo, ser o próprio medicamento, por ex. numa forma cristalina, ou pode ser um granulado contendo o medicamento.
A formulação pode ser preparada revestindo o núcleo com um polímero que forma a membrana polimérica e adicionando o composto acídico ã formulação.
invento proporciona também um método para disfarçar o sabor dos medicamentos contidos em formulações farmacêuticas, em que o sabor do medicamento é disfarçado por meio de revestimento com uma membrana polimérica que é solúvel apenas a um valor de pH igual ou superior a 5, carac terizado por se adicionar um -composto acídico ã formulação a fim de reduzir ou evitar a dissolução da membrana no ambiente da cavidade bucal.
De acordo com o invento, o medicamento será apenas libertado quando os núcleos revestidos Ci.e. partículas) tiverem passada através da estômago e alcançado o intestino, onde existe um pH de valor igual ou superior a 5 (isto ocorre rapidamente sobretudo se o estômago estiver vazio, e quando estão em causa partículas de pequenas dimensões).
Uma outra proposta sugere que um efeito de disfarce do sabor pode ser obtido com uma membrana que ê insolúvel a um valor de pH elevado (superior a 5) e solúvel a um valor de pH baixo (1,2 - 1,5), tal como, por exemplo, Eudragit E; esta substância seria insolúvel na cavidade bucal (tendo assim um efeito favorável no disfarce do sabor) e solúvel no tracto gástrico. Todavia, se a passagem do produto for particularmente rápida, como pode acontecer com partículas de pequenas dimensões ou num estômago vazio, existe o risco de se obter uma dissolução incompleta da membrana e portanto uma absorção incompleta do medicamento» presente invento difere também daquele que è descrito na patente EF'--A--©i0i4í8 em que substâncias, por ex. carbohidratcs e polissacáridos, são adicionados a formulações contendo medicamentos revestidos com, por exemplo, membranas semi-permeáveis e pH-independentes, Estas substâncias evitam au atrasam a libertação do medicamento através da membrana, enquanto que no presente invento os compostos acídicos evitam a dissolução da membrana que reveste o medicamento, em vez da dissolução do medicamento.
invento é particularmente adequado para medicamentos com um sabor particularmente desagradável ou que irritam a cavidade bucais são exemplos destes medicamentos, referidos a titulo ilustrativo mas que não devem ser entendidos como constituindo uma limitação, ibuprofen, diclofenac de sódio, ácido acstilsalicílico, paracetamol, cimetidina, carhoximetilcisteína.
tiopronina, hitírobrometo de dsxtromstorfano, codeína s os seus sais, buflomedi1, morfina e os seus sais, ácido 5-aminossaIicííicq5 macrólidos ε antibióticos tais corno penicilina e os seus derivados, sritromicina e os seus ésteres e éteres (por ex» roxitromicina), cefalosporinas s tetraciclinas»
Antes do revestimento, ê conveniente granular o medicamento, embora a granulação não seja essencial»
A granulação s todavia útil para optimizar a distribuição granulométrica das partículas ε pode ser levada a cabo usando técnicas secas (compsctação) ou húmidas conhecidas» núcleo (por ex, incluindo o medicamento numa forma cristalina ou granular) apresenta, de preferência, uma gama de dimensões entre 50, 1.00 ou 20© μο e 150©, 12©® ou 70® um» São gamas de dimensões preferidas as de 100 a 12®® μ®, em particular 20©“·7©0 um»
A fim ds disfarçar o sabor desagradável do medicamento, este é revestido com uma memoraria que inclui polímeros com i_?ma solubilidade pH-dependente, e mais particuiarmente polímeros insolúveis num meio acídico e soláveis a um valor ds pH igual ou superior a 5»
Referem-se a título ilustrativo os seguintes exemplos de polímeros, que não devem contudo ser entendidos como constituindo uma limitação; copolímeros de ácido metacrílico e éster metílico de ácido metacrílico (por ex» Eudragit L, Eudragit S), e copolímeros de éster etilico de ácido metacrílico (por ex» Eudragit L3©D a LÍ00-55), ftalato de acetato de celulose, ftalato de hidroxipropilmetiIcelulose, ftalato de acetato de polivinilo, goma-laca» succínato ds acetato ds hidroxiprQpilmetilcelulose, carboximetilceiuiose, trimelitato de acetato ds celulose ou um copolímero de derivados de ácido ftálico e ácido maleico» □ revestimento do medicamento com estes polímeros pode ser realizado mediante procedimentos conhecidos, tais como os seguintes;
- etapas individuais ou uma sua combinação, tal como se exemplifica nas Patentes dos E.LhA» 3,415,758 e 3,341,416 e na Patente Europeia 0038585;
·- revestimento em recipientes de revestimento í“coating pans), tal como se exemplifica na Patente Italiana 929112 e na Patente Canadiana 879042;
- revestimento em leito fluido, tal como se exemplifica nas Patentes dos E.U.A» 3,196,827 e 3,253,944 de D E Wurster.
Ds grânulos de medicamento revestidos são muito pequenos a irregulares, tendo por isso uma grande área de superfície. Consequentemente, a membrana tem apenas alguns pm de espessura, mesmo quando a percentagem em peso da membrana è elevada, e assim no curto espaço de tempo em que permanecem todas ou algumas das partículas, totslmente ou parcialmente na cavidade bucal, pode ocorrer uma dissolução ou inchaço, mesmo parcial, da membrana, com a consequente libertação do sabor desagradável»
Descobriu~ss agora que esta dificuldade pode ser evitada ou minimizada de acordo com o presente invento, se for adicionada á formulação uma substância scídica numa quantidade tal que possa ser mantido um microambiente a um valor de pH inferior a 5 durante a fase em trânsito na cavidade orofaríngica. è óbvio que o microambiente será tanto melhor quanto mais scídico for, embora um excesso de ácido possa ele mesmo dar origem a um sabor desagradável»
Descobriu-ss que a quantidade óptima de ãcido varia sm função do peso da formulação farmacêutica final. Usa-se tíe preferência entre IX © 20X em peso de composto ácido. Citam-se os seguintes exemplos de compostos ácidos, a titulo ilustrativo mas que não devem de modo algum ser entendidos como constituindo uma limitação: ácido fumârico» ácido cítrico e ácido tartárico»
As formulações do inventa podem apresentar-ss numa forma farmacêutica que seja facilmente tomada por crianças» pessoas idosas ou pacientes coo dificuldade em ingerir» São exemplos os comprimidos e as formulações em saquetas monodose» •São exemplos de comprimidos aqueles que podem ser ínastigados ou dissolvidos na boca ou que se desintegram rapidamente (por sx» no espaço de um minuto) num pouco (uma colher) de ãgua; as saquetas monodose podem ser tomadas directamente ou suspensas numa pequena quantidade de água (por εχ» 20-50 ml)»
Os Exemplos que se seguem ilustram o invento»
Ex®sisia_l (A) Preparação do (Sranulado
Coloque 20Θθ g de roxitromicina num aparelho misturador de laboratório, misture com uma solução aquosa constituída por 257 g de polietilenoglico 6000 e 680 g de água purificada»
Granule com uma malha de 600 pm e seque o granulado a cerca de 45*C» Utilize a fracção entre 50® e 210 pm» <B) Revestimento em Leito Fluido do Granulado
Coloque 360 g de Eudragit L. 1®®~55, 12! g de hidróxido ds sódio 1!M, 12251 g ds talco, 36 g de trietilcitrato, 57,3 g de aroma de alcaçuz e 19!® q de áqua purificada num recipiente ds aço inoxidável equipado coo um agitador.
Coloque ISO® g de granulado (A) num recipiente de leito fluido Sranu-GIatt equipado com uma inserção de Wurster e pulverize 225® g da suspensão previamente preparada através do atomi-zador.
Seque os grânulos a cerca de 5®;':C e peneire através da malha de 6Θ® pm.
A libertação dos grânulos revestidos é determinada em sucos artificiais ds acordo com o método descrito em USP XXII (Pâ, 2®® rpm)
TEMPO DADOS DE LIBERTAÇÃO (Minutos) pH 4,5 pH 6 ~ 15 12,3% 42,5%
- 6® - 3®s6%
CC5 Preparação dos Comprimidos
Coloque 346,3 g de celulose microcristalina. 66 g ds Kollidon CL, 13 g de sacarina ds sódio. 9® g ds ácido fumárico, 6 g de laurilsulfato ds sódio. 12 g de aerosil, 3® g ds aroma de morango, 12 g de estearato de magnésio e 451,2 g de granulado CB) num misturador de cubos.
Misture durante 2® - 25 minutos e comprima.
Um comprimido da 172 mg contém 5® mg de roxitromicína
A formulação destes comprimidos foi estudada ds modo a desintegrarem em menos de 30 segundos numa colher cheia com água ou directamente na boca. Com a finalidade de conservar o disfarce do gosto, adicionou-se ácido fumárico que mantém um microambiente a um valor de pH inferior ao da solubilidade da membrana,
A protecção obtida é satisfatória ;í ds facto, e como se pode ver nos dados apresentados no parágrafo CB), a libertação a um pH relativamente ácido s reduzida, não se notando assim o sabor dssaoradâvel do medicamento, >
A libertação ê total e completa a um valor ds pH superior a 5, sendo por isso o ingrediente activo libertado no tracto intestinal logo que este valor è atingido? como o demonstraram os testes ds biodisponibil idade.,
Edismfi.lo..„2
CA) Preparação do Granulado
Coloque 1400 g de ibuprofen num aparelho misturador de laboratório e misture com uma solução constituída por 210 g ds . álcool etílico a 95% s 37 α de etileslulose..
>
Granule com uma malha ds 500 ym e seque o granulado a cerca ds 45 °C, Use a fracção compreendida entre 500 e 210 μ nu i
CB) Revestimento tío Granulado por Coacervação
Forme uma solução a partir de J.37S g de água purificada, 100 g de ftalato de acetato de celulose e 25,7 g da bicarbonato de sódio.
Prepara uma solução contendo 60® g de sulfato ds sódio em 28@® g de água purificada. Coloque num recipiente a solução da ftalato da acetato de celulose previamente preparada, 15®® g de solução de sulfato de sódio e 6®® g de granulado CA). Misture durante cerca de 5 minutos e adicione o que resta da solução de sulfato de sódio.
Filtre a microcápsula obtida s lave com água até ser eliminado o sulfato ds sódio. Seque as microcápsulas a cerca de 5®*C durante 3 - 4 horas e oensire através da malha ds 6®® um»
J
A libertação do granulado revestido toi determinada em sucos artificiais ds acordo com o método descrito em USP XXII (Pá, 15® rpm).
TEMPO íMinutos)
- 3®
DADOS DE LIBERTAÇÃO pH 1,2 pH 7,2 < í%
9®%
CC) Preparação dos Comprimidos
Coloque num misturador de cubos 6® q ds celulose microcristalina, 7® g de Kollidon CL, 4 g de aspartame» 5® g de ácido fumárico, 1 g tíe aerosil, 56 g de aroma de morango, 4 g de aroma de alcaçuz, 8 g de estearato de magnésio, 48® g ds granulado CB) e 8® g ds amido ds milho granulado com 27 ds PVP f< 3®,
Misture durante 2® - 25 minutos e coniprima.
Um comprimido ds 4®6,5 mg contém 2®® mg de ibuprofen.
De modo análogo ao Exemplo 1, a formulação dos comprimidos foi estudada de modo ser obtida uma desintegração rápida na boca ou numa colher cheia con? água e o ácido fumárico foi adicionado a fim de manter o microambiente a um valor de pH ácido.
Ex.emalo_3.
CA) Preparação do Granulado
Coloque 2000 g de eritromicina num misturador de laboratório © misture durante cerca de 2© minutos com Í3S© g de uma solução aquosa ds hidroxipropilmetilcelulose a 15%,=
Granule através de uma malha de 720 um e seque num forno a cerca de 4©°C durante 15 - 2® horas.
Utilize a fracção incluída entre 5©® e 21® μπι„
CB) Revestimento do Granulado em Leito Fluido
Coloque 55© g do granulado (A) <%®®~2Í0 p.m) num recipiente de leito fluido UNI Glait equipado com uma inserção de Wurster e pulverize,, através do atomisador, 714© g ds uma solução com a seguinte composiçãos 423,7 g de ftalato de hidroxipropilmstilcelulose, 21,3 g de agentes plastificantes,, 134© g ds álcool etílico, 535© g de cloreto ds metileno»
Seque os grânulos a cerca ds SO^C e peneire através ds uma malha de 6©® pm»
A libertação dos grânulos revestidos foi determinada em sucos artificiais de acordo com o método descrito em USP XXII (Pá, IO© rpm5
TEMPO (Minutos)
DADOS DE LIBERTAÇÃO pH lf2 pH 6 < 1% < 1% 947
CC) Preparação das Saquetas Monodose
J
Num misturador de cubos, coloque 249© q tíe sorbitol,

Claims (8)

  1. Num misturador de cubos, coloque 249© q tíe sorbitol, 165 g de goma de xsntano, Í8 g de PVP K3®, 1,5 g ds sacarina de sódio, 37,5 g de ácido cítrico, 112,5 g de aroma de toranja, 22,5 g de talco, ©,4 g de tíocusato de sódio e 873 g de granulado (B) „
    Mistura durante 2© - 25 minutos e divida em saquetas ds papel/alumínio/polietileno atóxioo e sele termicemente»
    Uma saquefca monodose de 24©® g contém 2b@ mg de eritromieina«
    De modo análogo ao procedimento dos Exemplos í e 2, o ácido cítrico è adicionado â formulação da saquefca para manter o pH acido e desse modo taiRbém o disfarce do sabor na cavidade orofsríngica.
    SSo obtidos resultados análogos para a manutenção do disfarce do sabor mediante a adição de ácidos na formulação final» quando se substitui a eritromicina com cefalosporina ou penicilina e seus derivados»
    REIV1NDICAÇQES
    1S = - Processo para a preparação de uma formulação farmacêutica para administração oral, caracterizado por compreender o revestimento ds um núcleo que inclui um medicamento com uma membrana polimérica que é apenas solúvel a um valor de pH igual ou superior a 5, s a incorporação do núcleo revestido e ds um composto acidico na foraulaçSo.
  2. 2ê. - processo de acordo com a Reivindicação i, carscterizado por o composto ácido ser ácido fumárico, ácido cítrico ou ácido tartárico ou uma mistura de um ou mais destes ácidos»
  3. 3ã» - Processo de acordo com a Reivindicação í ou 2, caracterizado por o composto ácido constituir entre 1 e em peso da formulação farmacêutica»
  4. 4â» - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações í a 3, caracterizado por a membrana polimérica compreender um copolímero ds ácido mstacrílico e éster metilico de ácido metacrílico ou éster etílico de ácido metacrílico» ftalato tíe acetato ds celulose, ftalato de hidroxipropiimefiicelulose, ftalato de acetato ds polivinilo, gcma-Iacs, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilceluloss, trimelitato de acetato de celulose ou um copolímero de ácido maleico e um derivado ds ácido ftálico»
    Sã» - Processo ds acorda com qualquer uma das Reivindicações 1 a 4« caracterizado por o medicamento ser um antibiótico ou ibuprofeno.
  5. 6â„ - Processo ds acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 5, caracterizado por as dimensões do núcleo se situarem entre 100 e 1200 μοι» (
  6. 7ã» - Processo ds acordo com Reivindicação 6„ caracterizado por as dimensões do núcleo se situarem entre 200 e 700 μπη,
  7. 8ã« - Processo de acordo com qualquer una das Reivindicações anteriores, caracterizsdo por a formulação se apresentar sob a forma de um comorimido ou saqueta»
    J
  8. 9ã. - Método para disfarçar o sabor de medicamentos incluídos est formulações farmacsuticas, em que o sabor do medicamento é disfarçado mediante o revestimento com uma membrana poiimérica que é apenas solúvel a uai valor de pH igual ou superior a 5,0, caracterizado por se adicionar um composto ácido è formulação a fim ds reduzir ou evitar a dissolução da membrana no ambiente da cavidade bucal»
    Lisboa, 13 de Abril de 1991
PT97369A 1990-04-17 1991-04-15 Processo para a preparacao de formulacoes farmaceutica na qual o sabor do medicamento e disfarcado por meio de revestimento do medicamento com uma membrana polimerica PT97369B (pt)

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