KR0155563B1 - 대장 붕괴성 경질 캡슐 - Google Patents

Abstract

1중량%의 아세트산 수용액에 1중량%농도로 용해한 용액의 20℃에서 점도가 100cps 이하이고 탈 아세틸화도가 60몰% 이상 98몰% 이하인 키토산을 주제로 한 캡슐의 표면에 P^H가 5이상의 용액에서 용해하는 중합체의 피복층을 갖는 것을 특징으로 하는 대장 붕괴성 경질 캡슐.

Description

[발명의 명칭]

대장 붕괴성 경질 캡슐

[발명의 상세한 설명]

[발명의 분야]

본 발명은 대장 붕괴성 경질 캡슐에 관한 것이다. 특히 본 발명은 경구 투여한 경우 구강에서 소장까지의 소화기관 내에서는 분해가 되지 않고 대장내에서 분해되어 캡슐내에 함유된 약 성분을 방출하는 대장 붕괴성 경질 캡슐에 관한 것이다.

[발명의 배경]

지금까지는 주로 쓰거나 자극성이 강한 약제의 복용을 쉽게 하기 위해 젤라틴을 주제로 한 경질 캡슐을 사용하여 왔다. 또한 이들 캡슐은 위에서 용해하는 통상의 위 용해성 경질 캡슐과 위에서 용해하지 않고 소장에서 용해하는 장용해성 경질 캡슐로 분류된다. 장용해성 캡슐로서는 젤라틴을 기제로한 캡슐의 표면을 알칼리 가용성 중합체로 피복한 것과 알칼리 가용성 중합체 그 자체를 기제로한 것등이 알려져 있다. 이들 캡슐은 소화기관내의 P^H차이에 따라 캡슐의 용해성의 차이를 이용한 것으로서 이를테면 P^H가 1~3의 강산성인 위에서는 용해하지 않지만 P^H가 7.5~9.3의 약알칼리성인 십이지장, 공장, 회장과 같은 소장내에서는 용해하는 것이 있다. 반면에 최근에 이르러 소화기관내에서는 흡수가 잘 일어나지 않는 인슐린이나 칼시토닌과 같은 펩타이드가 결장, 직장과 같은 대장에서는 아주 잘 흡수된다는 것이 알려지게 되었다. 그러나 통상의 젤라틴 캡슐에 함유된 펩타이드 제제를 단순히 경구 투여하는 경우 젤라틴 캡슐이 위에서 용해하여 약성분이 용출되어 위액이나 펩신, 트립신과 같은 장내 프로테아제에 의해 분해 되므로서 대장에 도달되기 전에 약효를 상실하게 된다.

또한 전술한 바와같이 약성분을 장용해성 경질 캡슐에 함유시켜 투여한다 하더라도 이들 캡슐제제는 위에서는 용해하지 않고 통과는 가능하지만 십이지장과 소장내에서 비교적 쉽게 용해하기 때문에 여기서 약 성분이 방출되어 장내 프로테아제에 의해 분해되는 것을 피할 수 없게 되어 유효한 약리효과는 기대할 수 없다. 더우기, 대장 질환의 투약치료에 있어서도 비슷한 문제가 있다.

예를들면, 궤양성 대장염의 치료에는 5-아미노살리실산이나 프레도니솔론이 이용되지만 이들 항염증제를 종래의 캡슐에 내포시켜 경구 투여하는 경우 이들 대부분이 소장에서 흡수되기 때문에 약리 효과를 얻기 위해서는 다량 투여가 되어야 되고 부작용이 따를 위험성이 크다.

이와같은 문제를 해결하기 위하여 대장에 약제의 국소투여를 가능하게 하는 대장 붕괴성 캡슐의 개발이 요망된다.

[발명의 요약]

본 발명의 목적은 화학적으로 불안정하고 대장에서 흡수성이 큰 약제를 확실하게 대장까지 이송해 줄 수 있는 대장 붕괴성 경질 캡슐을 제공해 주는 것이다. 상술한 목적은 다음에 설명한 본 발명에 따라 성취될 수 있다.

본 발명은 1중량%의 아세트산 수용액에 1중량%의 농도로 용해시킨 용액의 점도가 20℃에서 100cps이하이고 탈 아세틸화도가 60몰%이상 98몰% 이하인 키토산을 주제로한 캡슐의 표면에 P^H5이상의 용액에서 용해하는 중합체의 피복층을 형성하는 것으로 이루어진 대장 붕괴성 경질 캡슐에 관한 것이다.

상기의 목적을 달성하기 위하여 검토한 결과, 본 연구의 발명자들은 1중량%의 아세트산수용액에 1중량%의 농도로 용해시킨 용액의 점도가 20℃에서 100cps 이하이고 탈 아세틸화도가 60몰%이상 98몰% 이하인 키토산을 주제로한 캡슐의 표면에 P^H가 5이상의 용액에서 용해하는 중합체의 피복층을 형성한 캡슐이 대장 붕괴성 경질 캡슐로서 최적이라는 것을 알았다. 키토산은 게나 가재와 같은 갑각(甲殼)류의 외각에 다량 함유되어있는 키틴의 아세틸기를 완전히 또는 부분적으로 탈아세틸화시킨 것이지만 본 발명에서 사용한 키토산은 1중량%의 아세트산수용액에 1중량%의 농도로 용해시킨 용액의 점도가 20℃에서 100cps이하, 더욱 구체적으로는 100에서 3cps사이이고 탈 아세틸화도가 60몰%에서 98몰% 사이인 것을 사용한다. 1중량% 용액의 점도가 100cps를 넘는 키토산을 사용하게 되면 캡슐을 성형하는 용액의 농도가 너무 낮아 캡슐의 성형이 매우 곤란하다. 캡슐을 잘 성형하기 위해서는 용액에서 키토산의 농도가 적어도 2중량%는 되어야 하고 더욱 좋기로는 5중량% 이상의 농도가 바람직하다. 또한 키토산의 탈 아세틸화도가 60몰%이하이면 산용액에서 키토산의 용해성이 떨어져 캡슐 성형성이 나빠진다. 더욱이, 1중량% 키토산 용액의 점도가 100cps를 넘거나 또는 키토산의 탈 아세틸화도가 60몰% 이하인 어떤 경우에도 대장내의 P^H범위내에서 캡슐의 용해성이나 대장에 생존하는 미생물 또는 효소에 의한 분해성이 나빠 캡슐이 분해되어 거기에 함유된 약제가 방출될 수가 없다.

본 발명에서 캡슐의 표면을 코팅하는데 사용되고, P^H가 5이상인 용액에 용해하는 중합체는 위액과 같이 P^H5 이하인 소화액에는 전혀 녹지 않는 반면 P^H가 5 이상인 소화액에는 잘 용해하는 피막 형성능이 있는 것으로서 이는 종래의 장용해성 캡슐 또는 정제의 코팅에 사용된 중합체이다.

이와같은 중합체의 예로는 메타크릴산-메틸메타크리레이트 공중합체, 메타크릴산-에틸아크릴레이트공중합체와 같은 음이온형 아크릴수지와 히드록시 프로필메틸셀룰로오즈아세테이트석시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈프탈레이트, 셀룰로오즈아세테이트프탈레이트와 같은 음이온성 셀룰로오즈 유도체들이다.

본 발명에서는 이들 중합체를 에탄올, 이소프로판올과 같은 알코올 또는 알코올과 메틸렌클로라이드의 혼합액에 용해시킨 용액을 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 용액의 제조에서 가소제로서 피마자유와 같은 유지를 가하면 중합체 피막층의 균열을 방지하는 효과를 얻는다.

본 발명의 대장 붕괴성 경질 캡슐을 제조하기 위해서는 먼저 키토산을 아세트산, 개미산과 같은 산 용액에 용해시켜 키토산 용액을 만들고 여기에 끝이 캡슐의 형을 갖는 봉상의 형을 침지한 다음 일정 속도로 끌어당긴다. 이를 열풍으로 건조시킨 다음 캡슐을 형에서 떼어내어 희망하는 크기로 절단하여 키토산 캡슐을 제조한다. 이와같이 성형한 키토산 캡슐은 약 알칼리성인 십이지장과 소장내에서는 용해하지 않으나 건조성형 후 캡슐을 가성소다, 가성카리, 탄산소다와 같은 알칼리수용액에 잠깐 동안 침지시켜 유리된 산을 중화시키는 알칼리 처리를 해주므로서 내수강도를 높이는 것이 바람직하다. 또한 알칼리 처리는 상기의 캡슐성형공정에서 형을 키토산 용액에서 끄집어 낸 후 계속해서 알칼리용액에 침지시켜 얻을 수 있으며 이 경우 캡슐제 조정이 단축될 수 있다.

또한, 키토산용액에 필요에 따라 착색제, 차광제, 향료등을 적당히 첨가해도 좋다. 더욱이 대장에서 캡슐의 붕괴성을 높여 주기 위해 셀룰로오즈계 분말, 곡류분말, 전분, 가공전분, 올리고당분과 같은 다당류를 키토산 용액에 첨가할 수도 있고 그리고 캡슐의 강성을 향상시키기 위해서는 무기나 유기 필러를 혼합할 수 있다.

특히, 캡슐의 분해성을 향상시키기 위하여 다당류를 첨가하는 경우 키토산에 대해서 20에서 100중량%를 첨가하는 것이 좋다. 캡슐은, 이를테면 다른 직경을 갖는 원통형 보디와 컵 그리고 구 형상의 끝부분의 조합과 그들을 서로 결합시킨 것으로 된 것이다. 이와같이 성형된 캡슐의 표면에 내 위액성을 부여하기 위하여 표면에 P^H가 5이상의 용액에서 용해하는 중합체를 피복하므로서 본 발명의 대장 붕괴성 경질 캡슐을 얻을 수 있다. 캡슐에 내위액성의 특성을 부여하기 위한 피복을 하는 것에는 표면 피복에 일반적으로 사용되는 스프레이 피복기가 가장 적합하지만 침지에 의한 피복법도 이용할 수 있다. 내위액성 피복은 전술한 상태의 보디와 컵 유니트에서 행할 수 있지만 보디 유니트에 약제를 충전시키고 보디 유니트와 컵 유니트를 조합시킨 후 피복을 행하는 방법이 밀폐를 완전히 할 수 있어서 더 좋다.

본 발명의 캡슐에 인슐린과 같은 약제를 충전하기 위해서는 약제를 증류수, 생리식염수 또는 완충용액에 용해하고 이 용액에 유당, 히드록시 프로필셀룰로오즈, 폴리에틸렌 글리콜, 각종 전분과 같은 결합제, 더욱이 필요하다면 소화기관에서 약제를 쉽게 흡수할 수 있도록 하는 흡수 촉진제나 안정제를 첨가한 후 세립제 또는 과립제와 같은 고형제로 한 다음 고형인 약제를 캡슐에 충전한다. 이와같이 만들어진 경질 캡슐이 대장에서 분해되는 기구는 아직 상세하게 밝혀져 있지는 않지만 대장에 다량 존재하는 혐기성 미생물이 내놓는 리소짐과 같은 효소 또는 산성대사물에 의해서 키토산이 분해 또는 용해하여 분해하는 것으로 생각된다.

본 발명의 대장 붕괴성 경질 캡슐을 이용하면 지금까지는 주사법에 의해서만 투여가 될 수 있었던 이를테면 인슐린과 카르시토닌과 같은 펩타이드계의 약제, 5-아미노살리실산, 프리도니솔론과 같은 항 염증제를 경구 투여 할 수가 있다. 또한 캡슐화 약제의 제방성(除放性)에 의한 약효의 지속성이 얻어질 수 있을 뿐만아니라, 주사에 의한 환자의 부담을 감소시킬 수 있다.

본 발명 및 효과를 더욱 구체적으로 설명하기 위하여 다음에 실시예를 든다.

[실시예 1]

1중량%의 아세트산 수용액에 1중량%농도로 용해한 용액의 20℃에서 점도가 8cps이고 탈 아세틸화도가 82몰%인 키토산 11g을 4중량%의 아세트산 수용 약 85g에 용해하고 캡슐성형용 원료로 하였다. 이 원액에 캡슐형을 침지시키고 천천히 끌어낸 다음 2% 수산화나트륨 수용액에 1분간 침지하고 다음에 70℃에서 20분간 온풍으로 건조시켜 키토산 캡슐을 만들었다. 캡슐의 막 두께는 전체적으로 약 70㎛ 정도였다.

먼저 대장내 세균에 의한 캡슐의 분해성 시험을 실시하였다. 시험세균에는 대장내에 있는 우선균종인 Bacteroides Vulgatus IFO 14291을 사용하였다. 상기 키토산 캡슐에 적색염료인 콩고레드를 충전하고 캡슐의 보디와 뚜껑의 접합부를 캡슐 성형에 사용한 키토산 용액으로 봉하였다. 이 캡슐을 시스테인 티오글리코레이트 함유 생리식염수에 상기 세균을 현탁시킨 액에 투입하고 혐기조건하 37℃에서 9시간 동안 진탕시켰다. 그 결과 3시간 후에는 현탁 액중에 염료의 용출이 관측되었고 6시간 후에는 캡슐의 붕괴가 확인되었다.

또한, 비교를 위하여 세균을 현탁시키지 않은 시스테인 티오글리코레이트 함유 생리식염수에서 동일하게 실험을 하였으나 9시간 후에도 염료의 용출이나 캡슐의 붕괴가 관측되지 않아 키토산 캡슐이 대장내의 세균에 의해서 붕괴된다는 것을 알 수 있었다. 후 캡슐을 상기와 같이 봉하고 이를 P^H6 이상에서 용해하는 메타크릴산-메타크릴메틸공중합체 [롬 파마사제 유드라짓트 L(상품명)] 10g, 피마자유 2g을 에탄올 90g에 용해시킨 용액에 침지하여 표면에 두께가 약 50㎛의 내위액성 피복을 하였다. 이 캡슐을 사냥개의 위내에 경구 투여하고 시간에 따른 X-선 사진 촬영을 하여 캡슐의 붕괴 위치를 조사하였다.

그 결과 캡슐은 투여 2시간 후에 위를 통과하여 소장의 상부 위치에 도달하였으며, 4~6시간 후 대장에 도달하기까지 캡슐의 붕괴는 관측되지 않았다. 또한 투여 10시간 후에는 황산 바륨의 상이 분산되어 나타나므로서 캡슐이 붕괴되었음을 알 수 있었다.

[실시예 2]

1중량%의 아세트산 수용액에 1중량% 농도로 용해한 용액의 20℃에서 점도가 8cps이고 탈 아세틸화도가 82몰%인 키토산의 아세트산 수용액 [교와 테크노사제 플로낙 C-1(상품명)]에 입도가 400 메쉬인 분말상 셀룰로오즈와 키토산 동 중량을 균일하게 분산시킨 것을 원액으로 하고 이로부터 실시예1에서와 동일한 방법으로 캡슐을 성형하였다. 이 캡슐에 황산바륨분말을 충전하고 원액으로 봉한 다음 캡슐의 표면에 내위액성 코팅을 하였다. 이들 캡슐을 굶긴 사냥개 6마리 (한마리에 3개의 캡슐)에 경구 투여하고 시간에 따른 X-선 사진촬영을 하여 캡슐의 붕괴 위치를 조사하였다.

그 결과 캡슐이 대장에 도달하는 시간은 시험한 개에 따라서 2시간에서 6시간까지 큰 차이가 있었으나 어느 경우에도 대장에 도달되기 전 소화기관에서 붕괴되지는 않았으며 모든 캡슐은 대장에서 붕괴되었다.

[실시예 3]

1중량%의 아세트산수용액에 1중량%농도로 용해한 용액의 20℃에서 점도가 33cps이고 탈 아세틸화도가 76몰%인 키토산에 [Flonac C-2(상품명), Kyowa Tecnos Co. 제 ] 쌀 전분을 키토산 100 중량부에 대하여 70 중량부 첨가한 조성의 캡슐을 실시예1의 성형 방법에 따라 만들었다. 이 캡슐의 대장내 세균에 의한 붕괴성 시험을 실시예1과 동일하게 행하였을 때 2시간 후에 염료의 용출이 관측되었고 6시간 후에 캡슐이 분해되었다.

또한, 이 캡슐의 표면에 내 위액성 코팅을 하고 사냥개를 이용하여 캡슐의 붕괴 위치를 조사한 결과 투여 7시간 후에 대장에서 처음으로 캡슐의 붕괴가 관찰되었다.

[실시예 4]

2중량% 폴리옥시에틸렌(9)옥틸페틸에테르 [시그마사제, 노니데트 P-40(상품명)] 수용액 750㎕, 1중량% 소디움 카프레이트 수용액 150㎕ 그리고 0.3중량% 소혈청 알브민 수용액 1500㎕로 이루어진 혼합수용액에 인체 칼시토닌 15㎎을 용해하여 칼시토닌 수용액을 얻었다. 다음에, 이 수용액에 유당 0.8g 히드록시프로필셀룰로오즈 0.3g 및 X-선 투시용 추적자로서 입도 200메쉬의 납분말 소량을 첨가하고 잘 혼합하여 칼시토닌 제제의 원액을 만들었으며 이 원액을 미립상으로 만든 후 진공건조하여 직경 1㎜의 과립상의 칼시토닌 제제를 제조하였다. 이와같이하여 얻은 칼시토닌 제제를 실시예1에서와 동일한 방법으로 만든 캡슐에 채우고 봉한 다음 내위액성 코팅을 하여 칼시토닌 캡슐제제를 만들었다. 이 캡슐을 사냥개의 위내에 경구 투여하고 시간에 따른 X-선 사진 촬영을 하여 캡슐의 붕괴 위치를 조사함과 동시에 혈청 중의 칼시토닌 농도를 추적하였다. 칼시토닌의 투여량은 360㎍이었다.

시험결과, 캡슐은 위에서 소장까지의 소화기관에서는 분해하지 않았고 투여 4~6시간 후에 대장에 도달한 후 붕괴하였다. 또한 혈청중의 칼시토닌 농도는 다음 표에 나타낸바와 같이 캡슐의 붕괴시간에 따라 급격하게 증가된다는 것을 알 수 있었다.

[비교예 1]

1중량% 아세트산 수용액에 1중량%농도로 용해한 용액의 20℃에서 점도가 1500cp이고 탈 아세틸화도가 85몰%인 키토산 [교와 테크노사제 플로낙 N(상품명)] 으로 캡슐을 만들기 위하여 이 키토산을 아세트산 수용액에 용해하였을 때 캡슐의 제조 가능한 점도 범위에서의 최고 농도는 1.7중량%였다.

이 용액을 성형 원액으로 하여 캡슐을 제조하는 경우형의 침지끌어올림건 조 공정을 1회만 하였을 경우 막의 두께가 매우 얇은 캡슐이 얻어지고 형상을 유지시킬 수 있는 경질 캡슐을 얻기 위해서는 상기 공정을 수회 되풀이 하여야 되는데 이 경우 성형 효율이 매우 낮고 캡슐의 막 두께도 불균일하게 된다. 이 캡슐을 대장내 세균에 의한 분해시험을 실시예 1에서와 동일하게 행하였을 때 9시간 후에도 염료의 용출, 캡슐의 붕괴가 확인되지 않았고 사냥개에 경구 투여시킨 경우에도 소화기관내에서의 붕괴는 관측되지 않았다.

[비교예 2]

1중량%의 아세트산 수용액에 1중량% 농도로 용해한 용액의 20℃에서 점도가 36cp이고 탈 아세틸화도가 99몰%인 키토산 [카토키치사제 키토산 10B(상품명)] 을 이용하여 실시예1의 성형 방법에 따라 캡슐을 만들었다.

이 캡슐을 대장내 세균에 의한 분해성 시험을 실시예1에서와 동일하게 행하였을 때 9시간 후에도 염료의 용출, 캡슐의 붕괴가 확인되지 않았고 사냥개에 경구 투여시킨 경우에도 소화기관내에서의 붕괴는 관측되지 않았다.

[비교예 3]

시판의 젤라틴 경질 캡슐에 황산 바륨을 충전하고 표면에 실시예 1에서와 동일하게 내위액성 피막을 입힌 것에 대하여 사냥개에 경구 투여 시험을 행하였다. 그 결과 캡슐은 위내에서는 붕괴되지 않았으나 투여 5시간 후 십이지장내에서 붕괴하였다.

Claims (5)

1중량%의 아세트산 수용액에 1중량%농도로 용해한 용액의 20℃에서 점도가 100cps이하이고 탈 아세틸화도가 60몰% 이상 98몰% 이하인 키토산을 주제로한 캡슐의 표면에 P^H가 5이상의 용액에 용해할 수 있는 중합체의 피복층을 갖는 것을 특징으로 하는 대장 붕괴성 경질 캡슐.

캡슐이 1중량%의 아세트산 수용액에 1중량%농도로 용해한 용액의 20℃에서 점도한 100cps 이하이고 탈 아세틸화도가 60몰%이상에서 98몰% 이하인 키토산 및 캡슐분해제로 이루어진 것인 청구범위 제1항의 대장 붕괴성 경질 캡슐.

캡슐붕괴제로서 셀룰로오즈계 분말, 곡분, 전분, 가공전분 및 올리고당으로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종이상의 다당류를 첨가하여서 된 청구범위 제1항의 대장 붕괴성 경질 캡슐.

P^H가 5이상의 용액에 용해하는 중합체가 메타크릴산-메틸메타크리레이트 공중합체, 메타크릴산-에틸아크릴레이트공중합체, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈아세테이트석시네이트, 및 히드록시프로필메틸셀룰로오즈프탈레이트로부터 선택된 1종 또는 2종이상의 중합체인 청구범위 제1항의 대장 붕괴성 경질 캡슐.

1중량%의 아세트산 수용액에 1중량%의 농도로 용해한 용액의 20℃에서 점도가 100cps이하이고 탈아세틸화도가 60몰%이상 98몰%이하인 키토산을 주제로 한 캡슐의 표면이 알칼리처리 된 것인 청구 범위 제1항의 대장 붕괴성 경질 캡슐.