WO2003030874A1 - Composition pharmaceutique destinee a liberer une substance active au niveau du colon - Google Patents

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WO2003030874A1
WO2003030874A1 PCT/FR2002/003426 FR0203426W WO03030874A1 WO 2003030874 A1 WO2003030874 A1 WO 2003030874A1 FR 0203426 W FR0203426 W FR 0203426W WO 03030874 A1 WO03030874 A1 WO 03030874A1
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coated
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colon
capsule
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PCT/FR2002/003426
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Thierry Vandamme
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Universite Louis Pasteur
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Definitions

  • composition for releasing an active substance in the colon
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition, more particularly intended for the oral route, making it possible to specifically release at least one pharmaceutical active agent in the colon.
  • the digestive tract of a human or monogastric animal includes the stomach, the small intestine (the duodenum, the ileum, the jejunum), and the large intestine (the cecum, the colon, the rectum). These different parts of the digestive tract are characterized by the presence of enzymes and their own pH.
  • the colon is characterized by an anaerobic environment in which Clostridium, bacteroids fecalis, anaerobic lactobacilli, biphidobacteria develop, among others.
  • the bacterial flora ferments a wide variety of non-absorbable disaccharides, oligosaccharides and polysaccharides.
  • non- ⁇ -glucan polymers, of natural origin, such as cellulose, hemicellulose and pectic substances are capable of fermenting in the large intestine. In the process of digestion, the colon absorbs water from the intestinal lumen.
  • the colon is the site of many diseases such as constipation, irritation, Crohn's disease, ulcerative colitis, carcinoma and infections.
  • the treatment recommended in the case of these diseases generally consists of administering anti-inflammatory agents, chemotherapeutic agents and / or antibiotics which must be specifically released in the colon. It may also be advantageous to specifically release, at this level of the digestive tract, for example, peptides, proteins, dewormers and diagnostic agents.
  • the pharmaceutical formulation must take into account the obstacles of the gastrointestinal system to allow an intact release of the active ingredients at this level and to allow these active ingredients to be subsequently absorbed.
  • the galenical forms developed must take into account the pH of the gastrointestinal tract, the intestinal flora, the reducing medium present in the colon and the gastrointestinal transit time.
  • the colon and in particular the ascending colon is also an interesting site of absorption for certain active principles with systemic aim.
  • the absorption is relatively weaker there than in the small intestine, but is compensated by a slower transit.
  • the colon is a more selective absorption site which tends to favor the absorption of hydrophobic molecules by the transcellular route.
  • the techniques developed to selectively release an active ingredient in the colon are essentially based on (i) the gastrointestinal transit time, (ii) the presence of azoreductases in the colon, (iii) the pH of the colon and (iv) '' the selective degradation of certain polysaccharides in the colon.
  • polysaccharides are in fact known to be specifically degraded by bacteria present in the colon. These polysaccharides (pectins, pectic acid, amylose, alginic acid, ...) are therefore ideal substances for selectively bringing an active ingredient into the colon. However, these polysaccharides have the disadvantage of being water-soluble in most of the digestive tract and therefore prematurely release the active ingredient (s) associated with them. In order to reduce the solubility of polysaccharides, US Pat. No.
  • 5,525,634 solves this problem by covalently attaching oligosaccharides (cellobiose, lactulose, raffinose, stachyose) to acrylic polymers or by chemically modifying polymers such as chondroitin sulfate and pectin.
  • the pectin is crosslinked firstly in the presence of polyvalent cations (Ca 2+ , Mg 2+ , Sr 2 *, ...) in aqueous solution in which an active principle can also be present.
  • the crosslinked polymer precipitates, is dried, sieved, then is compressed into tablets.
  • Watanabe et al. (WO 95/28963) described a system for the specific delivery of drugs to the colon, consisting of an active ingredient coated with a macromolecular substance soluble in acidic organic solvents and a saccharide which rapidly generates organic acids under the action of enteric bacteria present in the lower part of the gastrointestinal tract.
  • the pharmaceutical forms described can also be coated using enteric-resistant macromolecules to increase the specificity of the release in the colon.
  • enteric-resistant macromolecules to increase the specificity of the release in the colon.
  • the simultaneous or consecutive coating of active ingredients included in granules or tablets with highly carboxylated polysaccharides and multivalent ions leads to the formation of non-reproducible agglomerates, due to crosslinking during the coating operation. .
  • copolymers described can be prepared either directly by copolymerization of the monomers in proportions such that a copolymer having the specified ratio can be obtained, or starting from a copolymer having a ratio of the different monomers of between 1: 1 and 1: 3 and whose free carboxylic functions will be partially esterified so as to obtain the desired ratio.
  • Patent EP 0 513 035 describes how a similar result can be achieved by using polymers which specifically degrade in the colonic environment, this being due to the presence of specific reducing conditions there.
  • Other methods have also been described to ensure specific colonic release. These methods are, in a non-exhaustive manner, the Time Clock Release System TM (Pozzi et al., APV course on Pulsatile Drug Delivery, Koningswinter, May 20, 1992) which is a tablet whose core is coated with a thickness of pharmaceutical excipients . After a determined time of hydration necessary for this coating, the core of the tablet can be released.
  • TM Time Clock Release System
  • the Pulsincap TM System is an oral pharmaceutical form intended to release its content at a predetermined time in the gastrointestinal tract.
  • This system consists essentially of a waterproof capsule which contains the active ingredient and sealed at one end with a plug made of a hydrogel.
  • the device is introduced into an ordinary capsule. After ingestion, the gelatin shell dissolves and the hydrogel plug begins to hydrate.
  • the inflated stopper is ejected from the body of the device and thus makes it possible to release the contents of the capsule (Wilding et al., Pharma Res. 9, 654, 1992 and Binns et al., 3 rd Eur. Symp. Contrai. Drug Del., Abstract Book, 1994, page 124).
  • Another system which can be used is that of the controlled explosion of a pharmaceutical form, such as that described in US Pat. No. 4,871,549.
  • Patent application WO 97/25980 discloses the use of hollow polymer beads consisting of styrene-divinylbenzene and methyl methacrylateethylene glycol dimethacrylate within which an active principle can be occluded. These beads can be coated with pectin to ensure a specific release in the colon.
  • a polymer hydrogel system which makes it possible to administer drugs based on peptides and proteins specifically in a site and, more particularly, in the colon, has been described in patent application WO 98/01421.
  • the hydrogel described will protect the drug from the acidic environment of the stomach, then swell at a chemically controlled rate in the environment of the small intestine which has a higher pH.
  • the hydrogel is then degraded in the colon by enzymes and, more specifically, by azoreductases.
  • These pH-sensitive hydrogels are obtained from N-substituted (meth) acrylamide monomers, acrylic or methacrylic acid, a crosslinking agent containing an aromatic azo bond, and an N, 0-diacylhydroxylamine.
  • the chemical regulation of the swelling can be carried out by initially introducing fragments of N, 0-diacylhydroxylamine into the hydrogel. These fragments remain stable in the acidic environment of the stomach, but are subject to hydrolysis when they are subjected to the pH of the intestine, namely to a pH greater than about 6.5. During hydrolysis, there is the generation of ionized -COOH groups attached to the polymer network. The swelling is greatest when the hydrogel reaches the colon where degradation occurs by cleavage of the azoreductases from the azoaromatic crosslinking agent.
  • Delayed release pharmaceutical forms for specific release in the colon have been described in WO 91/07949. These pharmaceutical forms consist of an active principle mixed with amorphous amylose, constituting the core of the tablet coated with amorphous amylose and a coating film of cellulose or an acrylic polymer or a mixture mixed. Allwood et al. (WO 89/11269) also suggest using the same concept with glassy amylose as a matrix agent and as a coating agent.
  • WO 96/08261 A1 In order to selectively bring probiotic microorganisms such as bifidobacteria, Brown and Coll. (WO 96/08261 A1) have suggested using modified starches (hydroxypropylated, acetylated, cotenyl succinate, carboxymethylated or succinate). Bronsted and Hovgaard (WO 94/011 36) have claimed specific drug delivery systems in which the drug is included in or deposited on a matrix system.
  • the matrix element consists of a crosslinked dextran type polymer degradable by dextranases. D. Friend and D.
  • Wrong (WO 96/400 78) have prepared tablets containing a mixture of active principles such as corticosteroids, 5-amino salicylic acid, peptides or a laxative stimulant and hydrocolloid gums obtained at from plants such as locust bean gum, tragacanth gum or karaya gum.
  • active principles such as corticosteroids, 5-amino salicylic acid, peptides or a laxative stimulant and hydrocolloid gums obtained at from plants such as locust bean gum, tragacanth gum or karaya gum.
  • the compositions of the claimed tablets make it possible to ensure, after oral administration, an effective therapeutic release of the active ingredient in the colon without premature release in the upper part of the digestive tract.
  • Friend and Fedorak describe the synthesis of prodrugs in which the sweet part is linked to the corticosteroid by an ether or thioether bond at position 21 of the corticosteroid and which is specifically degraded by colonic bacteria , thereby releasing the corticosteroid.
  • Newton and Siew describe a method for producing controlled release forms in the colon. This is ensured by coating solid forms using a film consisting of a mixture of a polymer having film-forming properties and amylose.
  • the aim of the present invention is to propose a solid pharmaceutical form allowing a release in the colon specifically of active principles which it contains.
  • a pharmaceutical composition comprising at least one capsule, the interior of which is essentially anhydrous and the external envelope of which is capable of being chemically or enzymatically degraded in the colon, said capsule. containing:
  • composition according to the invention is thus intended to specifically release at least one active substance in the colon.
  • Figure 1 corresponds to a diagram of a capsule (1) according to the invention, particles, granules or tablets (2) containing the active ingredient (s) (3) coated with polysaccharides having carboxylic functions (4) .
  • the multivalent cations are in the form of particles, granules or tablets (5) introduced as such into the capsule in which the particles, granules or tablets of active principles coated with the polysaccharide (s) are also found.
  • these are preferably coated with gastro-resistant polymers (6) and which dissolve or degrade at a pH ⁇ 6.5, i.e. the pH observed in the last part of the small intestine.
  • the dissolution or the degradation of the coating of the capsule dissolves, allows the entry of water of biological origin into the capsule.
  • This water dissolves the particles, granules or tablets containing the crosslinking agents (Ca 2+ , Sr 2+ , Mg 2+ , Al 3+ , Fe 2+ or Fe 3+ ) which react with the carboxylated polysaccharide coating of the particles, granules, tablets containing the active principle (s).
  • This reaction leads to the formation of a hydrogel on the surface of the particles, granules or tablets.
  • the hydrogels being insoluble and highly crosslinked, do not allow the molecules of active principles to diffuse.
  • the active ingredients are released into the colon by selective enzymatic degradation of the crosslinked polysaccharide macromolecules.
  • active substance or active principle is meant according to the invention any pharmaceutical or physiological agent or a mixture of pharmaceutical or physiological agents. It can be intended for a systemic or local pharmacological action in the colon.
  • agents there may be mentioned in particular anti-inflammatory agents, chemotherapeutic agents, antibiotics, peptides, proteins, dewormers and diagnostic agents.
  • the amount of the active substance in the capsule is an effective amount. This quantity to be established is within the reach of those skilled in the art and depends essentially on the active substance and the desired effect.
  • the active substance is usually in the form of powder, minigranules, granules, tablets or capsules.
  • the specific release of the active substance in the colon is in particular ensured by using polysaccharide macromolecules which can be degraded specifically in the colon.
  • the water solubility of the polysaccharides is reduced, after opening the capsules, by crosslinking these using polyvalent ions. This crosslinking cannot take place before opening of the capsules, the interior of the latter being essentially anhydrous.
  • essentially anhydrous is understood to mean, according to the invention, a medium in which the amount of water is insufficient to allow a crosslinking reaction between the cations and the polysaccharides present in the composition.
  • the water to allow crosslinking must be essentially provided by the biological fluids of the gastrointestinal tract of the human or animal organism. More specifically, the maximum percentage by weight of water is 1% relative to the total weight of the content of the capsule.
  • the polyvalent cations in the form of salts or of base, are preferably divalent or trivalent cations, such as the Ca 2+ , Sr 2+ , Mg 2+ , Al 3+ , Fe 2+ , Fe 3+ ions or their mixture .
  • Examples of salts are especially chosen from chlorides, iodides, fluorides, sulfites, sulfates, phosphates, nitrites and nitrates.
  • bases are in particular hydroxides or carbonates.
  • the cations are present in the present invention in an amount generally between 0.0001 and 50% by weight, preferably between 0.0001 and 20% by weight relative to the total weight of the composition according to the invention.
  • the polyvalent cations are present in the capsule in the form of powder, minigranules, granules, tablets or capsules.
  • Polysaccharides having carboxylic functions are polymers whose osidic units have carboxylic functions. Preferably, at least 25% of the units of the polysaccharide have a carboxylic function. Advantageously, at least 50% of the units of the polysaccharide have a carboxylic function.
  • polysaccharides having carboxylic functions there may be mentioned more particularly pectic acid, alginic acid, polygalacturonic acid and pectinic acid.
  • the capsules of the present invention are generally based on gelatin, a cellulose derivative, starch or a gum.
  • the thickness of the coating is generally between 80 ⁇ m and 300 ⁇ m.
  • the thickness of the coating will be chosen according to the mechanism by which it is dissolved.
  • the preferred coating materials are those which dissolve or degrade at a pH greater than or equal to 5, preferably at a pH greater than or equal to 6.5. Thus, the coatings only begin to dissolve or degrade when they leave the stomach and enter the small intestine. A significant thickness of the coating dissolves in a period of about 3-4 hours, allowing the capsule under the coating to open or dissolve only when it has reached the ileum or colon.
  • Such a coating can be prepared from numerous polymers, such as cellulose acetate trimellitate (CAT), hydroxypropyl methyl cellulose phthalate (HPMCP), polyvinyl acetate phthalate (PVAP), phthalate cellulose acetate (CAP) and shellac (described in Healy's “Enteric Coatings and Dealyed Release”, Chapter 7, in Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract, editors Hardy et al. Ellis Horwood, Chichester, 1989).
  • CAT cellulose acetate trimellitate
  • HPMCP hydroxypropyl methyl cellulose phthalate
  • PVAP polyvinyl acetate phthalate
  • CAP phthalate cellulose acetate
  • shellac described in Healy's “Enteric Coatings and Dealyed Release”, Chapter 7, in Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract, editors Hardy et al. Ellis Horwood, Chichester, 1989.
  • a thickness of 200 to 250 ⁇ m is advantageously used.
  • the preferred compounds are methyl methacrylates or methacrylic acid copolymers. Such compounds are available under the name of Eudragit® polymers (from Rohm Pharma). Eudragit polymers are copolymers of methacrylic acid and methylmethacrylate. The preferred compounds are based on Eudragit S100 and / or Eudragit L100.
  • This coating of the capsule is generally obtained by spraying, by film-coating or by soaking a solution comprising the polymers, followed by drying.
  • caffeine was used as a tracer in the various examples.
  • Other active ingredients can be used, without any difference in the studies of release or of provision in the colon being observed.
  • As a crosslinking agent calcium was included in the examples above. No difference in the crosslinking of the polysaccharides was observed when choosing other multivalent ions.
  • Example 1 formulation of granules of active principle
  • Example 2 formulation of multivalent ion granules
  • Example 3 formulation of tablets of active principle
  • the coating of minigranules and tablets is carried out in a similar manner.
  • the preparation of coating solutions for different highly carboxylated polysaccharides are similar.
  • minigranules or tablets are dusted by sieving.
  • the coating of minigranules and tablets is carried out in an Aeromatic Fielder type MP1.
  • the coating parameters are as follows: - Lifting air flow: 80 m 3 / hour
  • the coating liquid In order to reduce the viscosity of the coating liquid, it is heated to 75 ° C.
  • Example 7 Study of release and kinetics of the active principle
  • Release tests were carried out in release media at pH 1.5 (stomach pH); 6 (pH of the beginning of the small intestine); 6.5 without pectinase and 6.5 with pectinases.
  • Buffer medium pH 1, 5 European Pharmacopoeia 2001.
  • Buffer medium pH 6 European Pharmacopoeia 2001.
  • Buffer medium pH 6.5 without pectinase 6.8 g of monopotassium phosphate and 1.4 g of sodium hydroxide are dissolved in 1000 ml of deionized water. The pH is adjusted if necessary.
  • Buffer medium pH 6.5 with pectinases 6.8 g of potassium phosphate and 1.4 g of sodium hydroxide are dissolved in 997 ml of deionized water. 3 ml of pectinase solution are added.
  • coated capsules containing 100 mg of minigranules coated with pectic acid (2) coated capsules containing 100 mg of minigranules coated with alginic acid.

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Abstract

La présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant au moins une gélule dont l'intérieur est essentiellement anhydre et dont l'enveloppe externe est susceptible d'être dégradée chimiquement ou enzymatiquement dans le côlon, ladite gélule contenant; d'une part (i) au moins une substance active et éventuellement un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, enrobée d'au moins un polysaccharide présentant des fonctions carboxyliques ; et d'autre part (ii) au moins un cation polyvalent et éventuellement un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, ces deux parties (i) et (ii) étant séparées physiquement. La composition selon l'invention est ainsi destinée à libérer spécifiquement au moins une substance active dans le côlon.

Description

Composition pharmaceutique destinée à libérer une substance active au niveau du côlon
La présente invention concerne une composition pharmaceutique, plus particulièrement destinée à la voie orale, permettant de libérer spécifiquement au moins un actif pharmaceutique au niveau du côlon.
Le tube digestif d'un être humain ou d'un animal monogastrique comprend l'estomac, l'intestin grêle (le duodénum, l'iléon, le jéjunum), et le gros intestin (le cécum, le côlon, le rectum). Ces différentes parties du tube digestif sont caractérisées par la présence d'enzymes et de pH qui leur sont propres.
Le côlon est caractérisé par un milieu anaérobie où se développent entre autres des Clostridium, des bactéroïdes fecalis, des lactobacilles anaérobies, des biphidobactéries. La flore bactérienne fermente une large variété de disaccharides non absorbables, d'oligosaccharides et de polysaccharides. De plus, les polymères non-α-glucans, d'origine naturelle, tels que la cellulose, l'hémicellulose et les substances pectiques sont susceptibles de fermenter dans le gros intestin. Dans le processus de digestion, le côlon absorbe l'eau de la lumière intestinale. Il régule les volumes et concentrations d'électrolytes dans les matières fécales (Na+ et CI" sont résorbés ; K+ et HC03 " sont sécrétés par la muqueuse) et abrite une population de micro-organismes qui évolue dans un milieu anaérobie et réducteur.
Le côlon est le siège de nombreuses maladies telles que la constipation, les irritations, la maladie de Crohn, les colites ulcératives, les carcinomes et les infections. Le traitement préconisé dans le cas de ces maladies consiste généralement à administrer des agents anti-inflammatoires, des agents chimiothérapeutiques et/ou des antibiotiques qui doivent être libérés spécifiquement dans le côlon. Il peut également être intéressant de libérer de façon spécifique, à ce niveau du tube digestif, par exemple, des peptides, des protéines, des vermifuges et des agents de diagnostic.
Pour que l'administration colique soit satisfaisante et donc efficace, il est nécessaire d'amener les substances intactes et en concentrations suffisantes dans le côlon ascendant. Des études de formulations ont été entreprises depuis plus de vingt années pour administrer par voie orale des médicaments et pouvoir en assurer une libération de manière spécifique dans le côlon. Malheureusement, les principes actifs administrés par voie orale sont généralement dégradés et/ou absorbés avant d'atteindre le côlon.
L'administration par voie rectale de principes actifs à l'aide de suppositoires ou de lavements ne permettent généralement pas d'atteindre les sites généraux des maladies coliques et d'absorption coliques. C'est la raison pour laquelle la voie orale pour l'administration de médicaments destinés à être libérés et absorbés au niveau de côlon est privilégiée et constitue un axe de recherche dans le domaine de la pharmacie galénique.
La formulation galénique doit tenir compte des obstacles du système gastro-intestinal pour permettre une libération intacte des principes actifs à ce niveau et pour permettre à ces actifs d'être ensuite absorbés. Pour ce faire, les formes galéniques développées doivent tenir compte du pH du tractus gastro-intestinal, de la flore intestinale, du milieu réducteur présent dans le côlon et du temps de transit gastro-intestinal.
Outre le fait que la libération spécifique de principes actifs nécessaires à traiter des pathologies du côlon puisse présenter un intérêt non négligeable, le côlon et en particulier le côlon ascendant est également un site intéressant d'absorption pour certains principes actifs à visée systémique. L'absorption y est relativement plus faible que dans l'intestin grêle, mais est compensée par un transit plus lent. De plus, le côlon est un site d'absorption plus sélectif qui tend à favoriser l'absorption de molécules hydrophobes par la route transcellulaire.
Les techniques développées pour libérer un principe actif sélectivement dans le côlon sont essentiellement basées sur (i) le temps de transit gastro-intestinal, (ii) la présence d'azoréductases dans le côlon, (iii) le pH du côlon et (iv) ' la dégradation sélective de certains polysaccharides dans le côlon.
Certains polysaccharides sont en effet connus pour être dégradés spécifiquement par les bactéries présentes dans le côlon. Ces polysaccharides (pectines, acide pectique, amylose, acide alginique, ...) sont par conséquent des substances idéales pour amener sélectivement un principe actif au niveau du côlon. Néanmoins, ces polysaccharides présentent le désavantage d'être hydrosolubles dans la majeure partie du tube digestif et libèrent par conséquent prématurément le ou les principe(s) actif(s) qui leur ont été associés. Afin de diminuer la solubilité des polysaccharides, le brevet US 5 525 634 résout ce problème en attachant de manière covalente des oligosaccharides (cellobiose, lactulose, raffinose, stachyose) à des polymères acryliques ou en modifiant chimiquement des polymères tels que le sulfate de chondroïtine et de la pectine. Dans ce dernier cas, la pectine est réticulée dans un premier temps en présence de cations polyvalents (Ca2+, Mg2+, Sr2*, ...) en solution aqueuse dans laquelle un principe actif peut également être présent. Le polymère réticulé précipite, est séché, tamisé, puis est comprimé sous forme de comprimés.
L'enrobage de formes pharmaceutiques solides telles que particules, granulés, comprimés par des polysaccharides suivi d'une étape de réticulation par du formaldéhyde ou des ions Ca2+, Sr24-, Mg2+, Al3+, Fe2+ ou Fe3+ conduit à une opération qui peut être préjudiciable à la forme pharmaceutique et risquer de la dégrader (trempage dans des solutions contenant du formaldéhyde, dans des solutions contenant des ions multivalents, ...). La réticulation des polysaccharides, avant de réaliser les formes pharmaceutiques, conduit à la difficulté ultérieure d'y incorporer le ou les principes actifs à l'intérieur des polysaccharides réticulés devenus insolubles. De plus, les substances réticulés sont connues pour être difficilement comprimables et servent principalement, dans le domaine de la formulation de comprimés, d'agents désintégrants, ce qui n'est pas toujours souhaitable. Afin d'assurer une libération spécifique au niveau du côlon, Edman
P. et Coll. (WO 92/00732) ont réalisé des coacervats en utilisant des polysaccharides dégradés spécifiquement par les enzymes présentes dans le côlon. Ces coacervats permettent d'encapsuler des principes actifs et de les libérer par conséquent au niveau du côlon. Afin d'éviter une libération prématurée du principe actif, les polymères constitutifs de ces coacervats sont réticulés à l'aide de cations polyvalents tels que le Ca2+, Mg2+, Fe2+ et Fe3+. La coacervation à l'aide de polysaccharides qui sont réticulés ultérieurement conduit à l'obtention de formes pharmaceutiques solides contenant, du fait de la technique utilisée, de faibles concentrations de principes actifs. Les polysaccharides faiblement carboxylés ou hautement méthoxylés tels que les pectines donnent lieu à la formation de réticulants, en présence d'un agent de réticulation (Ca2+, Sr2+, Mg2+, Al3+, Fe2+ ou Fe3+), qui seront peu insolubles dans l'eau et laisseront diffuser aisément les molécules de principes actifs.
Watanabe et coll. (WO 95/28963) ont décrit un système de délivrance spécifique de médicaments au niveau du côlon, constitué d'un principe actif enrobé à l'aide d'une substance macromoléculaire soluble dans des solvants organiques acides et d'un saccharide qui génère rapidement des acides organiques sous l'action de bactéries entériques présentes dans la partie basse du tractus gastro-intestinal. Les formes pharmaceutiques décrites peuvent également être enrobées à l'aide de macromolécules entérorésistantes pour augmenter la spécificité de la libération dans le côlon. Mais, l'enrobage simultané ou consécutif de principes actifs inclus dans des granulés ou des comprimés avec des polysaccharides hautement carboxylés et des ions multivalents conduit à la formation d'agglomérats non reproductibles, du fait de la réticulation lors de l'opération d'enrobage.
Kinget et coll. (WO 92/07553) ont préparé des formes solides destinées à une libération spécifique de médicaments en enrobant ceux-ci à l'aide de copolymeres d'acide methacrylique et d'alkyle ou d'hydroxyalkyl(meth)acrylate qui ont la propriété d'être résistants dans les fluides gastriques et qui se dissolvent ou se désintègrent seulement dans le côlon si le rapport des groupements acides libres sur les groupements carboxyliques estérifiés dans le copolymère est compris entre 1 :4,5 et 1 :3, les valeurs limites étant exclues. Les copolymeres décrits peuvent être préparés soit directement par copolymérisatîon des monomères dans des proportions telles qu'un copolymère ayant le rapport spécifié puisse être obtenu, soit en partant d'un copolymère ayant un rapport des différents monomères compris entre 1 :1 et 1 :3 et dont les fonctions carboxyliques libres seront partiellement estérifiées de sorte à obtenir le rapport désiré.
Les méthodes générales pour assurer une libération spécifique de principes actifs dans le côlon ont été décrites dans la demande de brevet WO 95/35100 qui revendique l'enrobage de gélules d'amidon à l'aide de polymères qui se dégradent ou se dissolvent dans les conditions physiologiques rencontrées dans les différentes parties du tube digestif. L'art antérieur cité dans ce document décrit un système constitué d'une gélule en amidon enrobée à l'aide d'un mélange de polymères de type méthacrylate. Ces polymères se dissolvent uniquement à des valeurs supérieures à pH 4,5, permettant ainsi à une formulation les comprenant de rester intacte dans l'estomac. Dès son entrée dans l'intestin grêle, l'enrobage de la gélule commence à se dissoudre. En ajustant l'épaisseur de l'enrobage de telles formulations, il est possible à une gélule d'atteindre l'iléon terminal ou le côlon ascendant avant de libérer son contenu.
Le brevet EP O 513 035 décrit comment un résultat similaire peut être atteint en utilisant des polymères qui se dégradent spécifiquement dans l'environnement colique, ceci étant dû à la présence de conditions réductrices spécifiques à cet endroit. D'autres procédés ont également été décrits pour assurer une libération colique spécifique. Ces procédés sont, de manière non exhaustive, le Time Clock Release System™ (Pozzi et al., APV course on Pulsatile Drug Delivery, Koningswinter, 20 May 1992) qui est un comprimé dont le cœur est enrobé avec une épaisseur d'excipients pharmaceutiques. Après un temps déterminé d'hydratation nécessaire de cet enrobage, le cœur du comprimé peut être libéré.
Le Pulsincap™ System est une forme pharmaceutique orale destinée à libérer son contenu à un temps prédéterminé dans le tractus gastrointestinal. Ce système est constitué essentiellement d'une gélule imperméable qui contient le principe actif et scellée à une extrémité par un bouchon constitué d'un hydrogel. Le dispositif est introduit dans une gélule ordinaire. Après ingestion, l'enveloppe de gélatine se dissout et le bouchon d'hydrogel commence à s'hydrater. A un moment prédéterminé et contrôlé, le bouchon gonflé est éjecté du corps du dispositif et permet ainsi de libérer le contenu de la gélule (Wilding et al., Pharma Res. 9, 654, 1992 and Binns et al., 3rd Eur. Symp. Contrai. Drug Del., Abstract Book, 1994, page 124). . Un autre système qui peut être utilisé est celui de l'explosion contrôlée d'une forme pharmaceutique, comme celui décrit dans le brevet US 4 871 549.
La demande de brevet WO 97/25980 divulgue l'utilisation de billes polymères creuses constituées de styrène-divinylbenzène et de méthyl méthacrylateéthylène glycol diméthacrylate à l'intérieur desquelles un principe actif peut être occlu. Ces billes peuvent être enrobées de pectine de façon à assurer une libération spécifique dans le côlon.
Un système polymère d'hydrogel qui permet d'administrer des médicaments à base de peptides et de protéines de manière spécifique dans un site et, plus particulièrement, dans le côlon a été décrit dans la demande de brevet WO 98/01421. L'hydrogel décrit va protéger le médicament contre l'environnement acide de l'estomac, puis gonfler à une vitesse réglée chimiquement dans l'environnement de l'intestin grêle qui possède un pH plus élevé. L'hydrogel est ensuite dégradé dans le côlon par des enzymes et, plus précisément, par des azoréductases. Ces hydrogels sensibles au pH sont obtenus à partir de monomères de (méth)acrylamides N-substitués, d'acide acrylique ou methacrylique, d'un agent de réticulation contenant une liaison azo aromatique, et d'un N,0-diacylhydroxylamine. La régulation chimique du gonflement peut être effectuée en introduisant au départ des fragments de N,0- diacylhydroxylamine dans l'hydrogel. Ces fragments restent stables dans le milieu acide de l'estomac, mais sont sujets à l'hydrolyse lorsqu'ils sont soumis au pH de l'intestin, à savoir à un pH supérieur à 6,5 environ. Lors de l'hydrolyse, on assiste à la génération de groupements -COOH ionisés attachés au réseau polymérique. Le gonflement est maximal lorsque l'hydrogel atteint le côlon où la dégradation se produit par clivage des azoréductases de l'agent de réticulation azo-aromatique.
Des polymères azoïques et/ou bisulfures destinés à servir de systèmes de libération de médicaments spécifiquement dans le côlon ont été décrits dans la demande de brevet 91/11175.
Des mélanges de gélatine et de polysaccharides qui sont dégradables en présence d'enzymes coliques et éventuellement réticulés à l'aide d'un aldéhyde ou d'ion métallique polyvalent mais qui ne' sont pas dégradés ou désintégrés dans le tractus gastro-intestinal supérieur, ont également été décrits dans EP 0 888 778 A1.
Des formes pharmaceutiques à libération différée permettant une libération spécifique dans le côlon ont été décrites dans WO 91/07949. Ces formes pharmaceutiques sont constituées d'un principe actif en mélange avec de l'amylose amorphe, constituant le cœur du comprimé enrobé avec de l'amylose amorphe et d'un film d'enrobage en cellulose ou un polymère acrylique ou d'un mélange mixte. Allwood et Coll. (WO 89/11269) suggérèrent également d'utiliser le même concept avec de l'amylose à l'état vitreux comme agent matriciel et comme agent d'enrobage.
Afin d'amener sélectivement dans le côlon des microorganismes probiotiques tels que des bifidobactéries, Brown et Coll. (WO 96/08261 A1) ont suggéré d'utiliser des amidons modifiés (hydroxypropylé, acétylé, cotenyl succinate, carboxyméthylé ou succinate). Bronsted et Hovgaard (WO 94/011 36) ont revendiqué des systèmes à libération spécifique de médicaments dans lesquels le médicament est inclus dans un système matriciel ou en est déposé à sa surface. L'élément matriciel est constitué d'un polymère de type dextran réticulé dégradable par des dextranases. D. Friend et D. Wrong (WO 96/400 78) ont préparé des comprimés contenant en mélange des principes actifs tels que des corticostéroïdes, de l'acide 5-amino salicylique, des peptides ou un stimulant laxatif et de gommes hydrocolloïdes obtenues à partir de plantes telles que de la gomme de caroube, de la gomme tragacanthe ou de la gomme de karaya. Les compositions des comprimés revendiqués permettent d'assurer, après administration orale, une libération effectivement thérapeutique du principe actif dans le côlon sans libération prématurée dans la partie supérieure du tube digestif.
Afin d'assurer. une libération colique spécifique de corticostéroïdes, Friend et Fedorak (WO 93/22334) décrivent la synthèse de prodrogues dans lesquelles la partie sucrée est liée au corticostéroïde par une liaison éther ou thioéther en position 21 du corticostéroïde et qui est dégradée spécifiquement par les bactéries coliques, libérant ainsi le corticostéroïde. Newton et Siew (WO 99/21536) décrivent une méthode permettant de réaliser des formes à libération contrôlée dans le côlon. Celle-ci est assurée en enrobant des formes solides à l'aide d'un film constitué d'un mélange d'un polymère ayant des propriétés filmogènes et d'amylose.
Ainsi, le but de la présente invention est de proposer une forme pharmaceutique solide permettant une libération au niveau du côlon spécifiquement de principes actifs qu'elle contient.
Elle a également pour but d'obvier aux inconvénients précités. Plus particulièrement, le procédé de préparation de la forme pharmaceutique selon l'invention est facile et peu onéreux.
Ces buts et d'autres sont atteints par la présente invention qui concerne une composition pharmaceutique comprenant au moins une gélule dont l'intérieur est essentiellement anhydre et dont l'enveloppe externe est susceptible d'être dégradée chimiquement ou enzymatiquement dans le côlon, ladite gélule contenant :
- d'une part (i) au moins une substance active et éventuellement un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, enrobée d'au moins un polysaccharide présentant des fonctions carboxyliques ; et - d'autre part (ii) au moins un cation polyvalent et éventuellement un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, ces deux parties (i) et (ii) étant séparées physiquement.
La composition selon l'invention est ainsi destinée à libérer spécifiquement au moins une substance active dans le côlon.
La Figure 1 correspond à un schéma d'une gélule (1) selon l'invention, des particules, .des granulés ou des comprimés (2) contenant le ou les principes actifs (3) enrobés de polysaccharides présentant des fonctions carboxyliques (4). Les cations multivalents se trouvent sous forme de particules, de granulés ou de comprimés (5) introduits tels quels dans la gélule dans laquelle se trouvent également les particules, les granulés ou les comprimés de principes actifs enrobés du ou des polysaccharides. Afin d'éviter une libération prématurée des particules, des granulés ou des comprimés après dissolution des gélules dans l'estomac ou l'intestin grêle, celles-ci sont de préférence enrobées avec des polymères gastro-résistants (6) et qui se dissolvent ou se dégradent à un pH ≈ 6,5, soit le pH observé dans la dernière partie de l'intestin grêle. Lors de la dissolution ou de la dégradation de l'enrobage de la gélule, celle-ci se dissout, permet l'entrée d'eau d'origine biologique dans la gélule. Cette eau dissout les particules, les granulés ou les comprimés contenant les agents de réticulation (Ca2+, Sr2+, Mg2+, Al3+, Fe2+ ou Fe3+) qui réagissent avec l'enrobage polysaccharidique carboxylé des particules, des granulés, des comprimés contenant le ou les principe(s) actif(s). Cette réaction conduit à la formation d'un hydrogel en surface des particules, granulés ou comprimés. Les hydrogels étant insolubles et hautement réticulés, ne laissent pas diffuser les molécules de principes actifs. La libération des principes actifs dans le côlon est assurée par une dégradation enzymatique sélective des macromolécules polysaccharidiques réticulées.
Par substance active ou principe actif, on entend selon l'invention tout agent pharmaceutique ou physiologique ou un mélange d'agents pharmaceutiques ou physiologiques. Il peut être destiné à une action pharmacologique systémique ou locale au niveau du côlon. Parmi ces agents, on peut notamment citer des agents anti-inflammatoires, des agents chimiothérapeutiques, des antibiotiques, des peptides, des protéines, des vermifuges et des agents de diagnostic.
Bien entendu, la quantité de la substance active dans la gélule est une quantité efficace. Cette quantité à établir est à la portée de l'homme du métier et dépend essentiellement de la substance active et de l'effet souhaité.
La substance active se présente généralement sous forme de poudre, de minigranules, de granules, de comprimés ou de gélules.
Dans le cas présent, la libération spécifique de la substance active dans le côlon est notamment assurée en utilisant des macromolécules polysaccharidiques qui peuvent être dégradées spécifiquement dans le côlon. L'hydrosolubitité des polysaccharides est diminuée, après ouverture des gélules, par réticulation de ceux-ci à l'aide d'ions polyvalents. Cette réticulation ne peut pas avoir lieu avant ouverture des gélules, l'intérieur de celles-ci étant essentiellement anhydre.
Par essentiellement anhydre, on entend selon l'invention un milieu dont la quantité d'eau est insuffisante pour permettre une réaction de réticulation entre les cations et les polysaccharides présents dans la composition. Selon la présente invention, l'eau pour permettre la réticulation doit être essentiellement apportée par les liquides biologiques du tractus gastro-intestinal de l'organisme humain ou animal. Plus spécifiquement, le pourcentage maximal en poids d'eau est de 1 % par rapport au poids total du contenu de la gélule.
Les cations polyvalents, sous forme de sels ou de base, sont préférentiellement des cations divalents ou trivalents, tels que les ions Ca2+, Sr2+, Mg2+, Al3+, Fe2+, Fe3+ ou leur mélange. Des exemples de sels sont notamment choisis parmi les chlorures, iodures, fluorures, sulfites, sulfates, phosphates, nitrites et nitrates. Les exemples de bases sont notamment les hydroxydes ou les carbonates.
Les cations sont présents dans la présente invention en une quantité généralement comprise entre 0,0001 et 50% en poids, de préférence entre 0,0001 et 20 % en poids par rapport au poids total de la composition selon l'invention.
Les cations polyvalents sont présents dans la gélule sous forme de de poudre, de minigranules, de granules, de comprimés ou de gélules.
Les polysaccharides présentant des fonctions carboxyliques sont des polymères dont les unités osidiques présentent des fonctions carboxyliques. De préférence, au moins 25% des unités du polysaccharide présentent une fonction carboxylique. Avantageusement, au moins 50% des unités du polysaccharide présentent une -fonction carboxylique.
Parmi les polysaccharides présentant des fonctions carboxyliques, on peut citer plus particulièrement l'acide pectique, l'acide alginique, l'acide polygalacturonique et l'acide pectinique.
La quantité de polysaccharide présent dans la composition selon l'invention est comprise entre 0,01 et 99,99% en poids, de préférence entre 1 et 99 % en poids par rapport au poids total de la composition. Les polysaccharides enrobent donc le principe actif qui est sous forme de poudre, de minigranules, de granules, de comprimés ou de gélules. Cet enrobage peut être réalisé par pulvérisation notamment dans une turbine d'enrobage ou par pelliculage notamment dans un lit d'air fluidisé. Avantageusement, cet enrobage est réalisé de telle sorte que la quantité de polysaccharides présentant des fonctions carboxyliques représente au moins 5 % en poids par rapport à la masse enrobée exprimée en poids. De manière plus avantageuse, cette quantité représente au moins 8 %, encore plus avantageusement 9% en poids par rapport à la masse enrobée exprimée en poids. Avantageusement, la quantité de polysaccharides présentant des fonctions carboxyliques représente au plus 20 %, de préférence au plus 15 %, en poids par rapport à la masse enrobée exprimée en poids, sachant qu'au delà l'effet apporté par les polysaccharides n'est plus amélioré.
Les gélules de la présente invention sont généralement à base de gélatine, d'un dérivé cellulosique, d'amidon ou d'une gomme.
L'enveloppe externe de la gélule est de préférence résistante à la dégradation chimique et enzymatique dans l'estomac, de préférence également résistante à la dégradation chimique et enzymatique dans le jéjunum et le duodénum. Plus particulièrement, la gélule présente un revêtement qui assure à celle-ci une résistance telle que décrite ci-dessus. Ainsi ce revêtement peut correspondre à un revêtement sensible au pH, sensible à la réduction ou sensible à des enzymes particulières ou à des bactéries, de telle façon que le revêtement ne se dissolve ou ne finisse de se dissoudre que dans le côlon. Ainsi, les gélules ne relâchent le principe actif que lorsqu'elles sont parvenues au niveau du côlon.
L'épaisseur du revêtement est comprise généralement entre 80μm et 300μm. L'épaisseur du revêtement sera choisie en fonction du mécanisme par lequel il est dissout.
Les matériaux de revêtement préférés sont ceux qui se dissolvent ou se dégradent à un pH supérieur ou égal à 5, de préférence à un pH supérieur ou égal à 6,5. Ainsi, les revêtements commencent seulement à se dissoudre ou à se dégrader quand ils quittent l'estomac et entrent dans l'intestin grêle. Une épaisseur importante du revêtement se dissout en une période d'environ 3-4 heures, ce qui permet à la gélule se situant sous le revêtement de s'ouvrir ou de se dissoudre uniquement quand elle a atteint l'iléon ou le côlon.
Un tel revêtement peut être préparé à partir de nombreux polymères, tels que le trimellitate d'acétate de cellulose (CAT), le phtalate d'hydroxypropylméthyl cellulose (HPMCP), le phtalate d'acétate de polyvinyl (PVAP), le phtalate d'acétate de cellulose (CAP) et le shellac (décrit dans « Enteric Coatings and Dealyed Release » de Healy, Chapitre 7, dans Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract, éditeurs Hardy et al. Ellis Horwood, Chichester, 1989). Pour des revêtements en esters de cellulose, une épaisseur de 200 à 250 μm est avantageusement employée.
Les composés préférés sont les méthylméthacrylates ou les copolymeres de l'acide methacrylique. De tels composés sont disponibles sous le nom de polymères Eudragit® (de Rohm Pharma). Les polymères Eudragit sont des copolymeres de l'acide methacrylique et de méthylméthacrylate. Les composés préférés sont à base d'Eudragit S100 et/ou d'Eudragit L100.
Ce revêtement de la gélule est généralement obtenu par pulvérisation, par pelliculage ou par trempage d'une solution comprenant les polymères, suivi d'un séchage.
Les excipients pharmaceutiquement acceptables éventuellement présents dans la composition sont généralement des additifs classiquement utilisés. On peut notamment citer des liants, des diluants, des agents d'écoulement, des agents lubrifiants, des pigments ou des sucres, tels que l'amidon, le lactose, le saccharose, les dérivés cellulosiques ou le chitosan.
Les méthodes de préparation de poudre, de minigranules, de granules, de comprimés ou de gélules sont celles classiquement mises en œuvre dans ce domaine et sont donc à la portée de l'homme du métier.
Les exemples illustrent l'invention, sans toutefois en limiter sa portée.
Exemples A travers les différents exemples décrits, la caféine a été utilisée comme traceur dans les différents exemples. D'autres principes actifs peuvent être utilisés, sans qu'aucune différence dans les études de libération ou de mise à disposition dans le côlon n'ait été observée. Comme agent réticulant, le calcium a été repris dans les exemples ci-dessus. Aucune différence quant à la réticulation des polysaccharides n'a été observée en choisissant d'autres ions multivalents.
Exemple 1 : formulation de granulés de principe actif
Dans un mélangeur planétaire, sont introduits (pour un mélange de 500 grammes) 100 grammes de caféine, 400 grammes d'Avicel® PH 101 commercialisé par la société FMC® international et sont homogénéisés pendant 1 minute. 420 grammes d'eau désionisée sont ajoutés et l'ensemble est homogénéisé pendant 15 minutes. Une masse humide homogène est obtenue.
A chaque opération d'extrusion, environ 1 ,5 kg de masse humide est utilisé. L'extrusion est réalisée à l'aide d'un extrudeur E-140 Niro Aeromatic
Fielder commercialisé par la société Aeromatic Fielder et un sphéroniseur
S-140 Niro Aeromatic Fielder commercialisé par la société Aeromatic Fielder. La grille utilisée est perforée de trous ayant un diamètre de 1 mm. Les vitesses de rotation sont pour "l'Impeller" de 72 tours par minute et pour le "Feeder" de 82 tours par minute. L'opération de sphéronisation se fait à 500 tours par minute pendant 10 minutes. Les minigranules obtenues sont ensuite séchées pendant 10 minutes dans le lit d'air fluidisé d'un Aeromatic Fielder de type MP1 commercialisé par la société Aeromatic Fielder. Les paramètres de séchage utilisés sont :
- Débit d'air de sustentation : 150 m3/heure
- Température de l'air de séchage : 66 °C
- Température du produit à la fin du séchage : environ 45 °C. A l'issue de cette opération de séchage, des minigranuies sèches de taille homogène sont obtenues.
Exemple 2 : formulation de granulés d'ions multivalents
Dans un mélangeur planétaire, sont introduits 100 grammes de chlorure de calcium et 400 grammes d'Avicel® PH 101. L'ensemble des poudres est mélangé pendant 1 minute. 500 grammes d'eau désionisée sont ajoutés au mélange de poudres et sont homogénéisés pendant 15 minutes. Une masse humide homogène est obtenue. A chaque opération d'extrusion, environ 1 ,5 kg de masse humide est utilisée. L'extrusion est réalisée à l'aide d'un extrudeur E-140 Niro Aeromatic Fielder et un sphéroniseur S-140 Aeromatic Fielder. La grille utilisée est perforée de trous ayant un diamètre de 1 mm. Les vitesses de rotation sont pour l'Timpeller" de 70 tours par minute et pour le "Feeder" de 80 tours par minute. L'opération de sphéronisation se fait à 500 tours par minute pendant 10 minutes. Les minigranules obtenues sont ensuite séchées pendant 10 minutes dans le lit d'air fluidisé d'un Aeromatic Fielder de type MP1. Les paramètres de séchage utilisés sont :
- Débit d'air de sustentation :460 m3/heure - Température de l'air de séchage : 70°C
- Température du produit à la fin du séchage : environ 50°C
Exemple 3 : formulation de comprimés de principe actif
Dans le récipient d'un mélangeur Turbula® commercialisé par la société WAB, System Schatz, Willy A. Bachofen, Maschinefabrik, Basel, sont introduits (pour un mélange de 500 grammes) 100 grammes de caféine, 100 grammes de lactose, 2,5 grammes d'Aérosil®200 commercialisé par la société Degussa Ag, Frankfurt, et 287,5 grammes d'Avicel®PH101. L'ensemble des poudres est homogénéisé à 50 tours par minute pendant 15 minutes. 10 grammes de stéarate de magnésium sont ajoutés et l'ensemble est homogénéisé à 50 tours par minute pendant 3 minutes. Le mélangeur de poudres obtenu est introduit dans la trémie d'une machine à comprimer alternative de type Korsch EKO DMS commercialisé par la société Korsch Maschinefabrik, Berlin. Des comprimés de masses homogènes ayant un diamètre de 5 mm de diamètre sont obtenus.
Exemple 4 : formulation de comprimés d'ions multivalents Dans le récipient d'un mélangeur Turbula®, sont introduits (pour un mélange de 500 grammes) 100 grammes de chlorure de calcium, 100 grammes de lactose, 2,5 g d'Aérosil®200 et 287,5 grammes d'Avicel® PH101. L'ensemble des poudres est homogénéisé à 50 tours par minute pendant 15 minutes, 10 grammes de stéarate de magnésium sont ajoutés et l'ensemble est homogénéisé à 50 tours par minute pendant 3 minutes. Le mélange de poudres obtenu est introduit dans la trémie d'une machine à comprimer alternative de type Korsch EKO DMS. Des comprimés de masses homogènes de 5 mm de diamètre ont été obtenus.
Exemple 5 : enrobage des formes solides contenant le principe actif à l'aide de polysaccharides carboxylés.
L'enrobage des minigranules et des comprimés sont réalisés de manière similaire. La préparation des solutions d'enrobage de différents polysaccharides hautement carboxylés (acide pectique, acide alginique) sont similaires.
150 g d'acide pectique et/ou d'acide alginique sont introduits dans un bêcher. 1350 g d'eau désionisée sont ajoutés sous agitation. L'ensemble est chauffé à 50°C sous agitation pendant 1 heure. Toutes les solutions préparées continuent d'être agitées et chauffées pendant leur pulvérisation sur les minigranules ou comprimés à enrober.
Avant de commencer l'enrobage, les minigranules ou comprimés sont dépoussiérés par tamisage. L'enrobage des minigranules et des comprimés est réalisé dans un Aeromatic Fielder de type MP1. Les paramètres d'enrobage sont les suivants : - Débit d'air de sustentation : 80 m3/heure
- Température de l'air de séchage à l'entrée de la chambre d'enrobage : 80°C.
- Pression de pulvérisation du liquide d'enrobage : 2 bars
- Débit de pulvérisation du liquide d'enrobage : 18 g/min - Quantité de minigranules ou comprimés : 1 ,5 kg
- Quantité de liquide d'enrobage : 1 ,5 kg
Afin de diminuer la viscosité du liquide d'enrobage, celui-ci est chauffé à 75°C.
Exemple 6 : Enrobage des gélules
A titre d'exemples, 100 grammes d'Eudragit®S100 en poudre sont dissous dans 1000 ml d'un mélange acétone/alcool isopropylique dans un rapport 4 : 6. 10 grammes de triéthylcitrate sont ajoutés et sont dissous dans la solution précédente.
L'enrobage des gélules est réalisé soit manuellement par trempage et séchage soit automatiquement en les introduisant dans un stréa® 11 commercialisé par la société Aeromatic Fielder. Dans ce dernier cas, à titre d'exemple, 300 gélules n° 2, sont introduites dans un Stréa® Il et sont enrobées par 1000 ml d'une solution contenant 10 % p/v d'Eudragit S100 par la technique de "Top Spray" (Pharmacotechnie Industrielle φ41 , I.M.T. Editions, 1998, Chapitre 5.4, pages 328-329, Edité par Yves Rosetto et Coll.). L'opération d'enrobage est réalisée à 60°C et la vitesse de pulvérisation est de 20 grammes par minute.
Exemple 7 : étude de libération et cinétique du principe actif
Les études de libération de la caféine sont réalisées dans un dissolutest (Prolabo) à l'aide d'un spectrophotomètre UV - 2101 PC, Schimadzu.
Des essais de libération ont été réalisés dans des milieux de libération à pH 1 ,5 (pH de l'estomac) ; 6 (pH du début de l'intestin grêle); 6,5 sans pectinase et 6,5 avec pectinases.
Milieu tampon pH 1 ,5 : Pharmacopée Européenne 2001. Milieu tampon pH 6 : Pharmacopée Européenne 2001.
Milieu tampon pH 6,5 sans pectinase : 6,8 g de phosphate monopotassique et 1 ,4 gramme d'hydroxyde de sodium sont dissous dans 1000 ml d'eau désionisée. Le pH est ajusté si nécessaire.
Milieu tampon pH 6,5 avec pectinases : 6,8 g de phosphate monopotassique et 1 ,4 gramme d'hydroxyde de sodium sont dissous dans 997 ml d'eau désionisée. 3 ml de solution de pectinases sont ajoutés. Préparations galéniques
(1) gélules enrobées contenant 100 mg de minigranules enrobées avec de l'acide pectique. (2) gélules enrobées contenant 100 mg de minigranules enrobées avec de l'acide alginique.
(3) gélules enrobées contenant 100 mg de minigranules enrobées avec de l'acide pectique + 88 mg de minigranules contenant du CaCI2.
(4) gélules enrobées contenant 100 mg de minigranules enrobées avec de l'acide alginique + 88 mg de minigranules contenant du CaCI2.
(5) gélules enrobées contenant 200 mg de comprimés enrobés avec de l'acide pectique + 176 mg de comprimés contenant du CaCI2.
(6) gélules enrobées contenant 200 mg de comprimés enrobés avec de l'acide alginique + 176 mg de comprimés contenant du CaCI2.
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% en poids de libération du principe actif.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition pharmaceutique comprenant au moins une gélule dont l'intérieur est essentiellement anhydre et dont l'enveloppe externe est susceptible d'être dégradée chimiquement ou enzymatiquement dans le côlon, ladite gélule contenant :
- d'une part (i) au moins une substance active et éventuellement un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, enrobée d'au moins un polysaccharide présentant des fonctions carboxyliques ; et
- d'autre part (ii) au moins un cation polyvalent et éventuellement un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, ces deux parties (i) et (ii) étant séparées physiquement.
2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 , dans laquelle le principe actif est formulé sous forme de poudre enrobée, de minigranules enrobées, de granules enrobées, de comprimés enrobés ou de gélules enrobées.
3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle les ions divalents ou b valents sont formulés sous forme de poudre, de minigranules, de granules, de comprimés ou de gélules.
4. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 3, dans laquelle la gélule est enrobée à l'aide d'un matériau qui se dissout ou se dégrade à un pH supérieur ou égal à 5.
5. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 4, dans laquelle la gélule est enrobée à l'aide d'un matériau qui se dissout ou se dégrade à un pH supérieur ou égal à 6,5.
6. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 , dans laquelle le principe actif est destiné à une action pharmacologique systémique ou locale au niveau du côlon.
7. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 , dans laquelle le polysaccharide d'enrobage du principe actif est constitué d'acide pectique ou d'acide alginique.
8. Composition pharmaceutique suivant la revendication 7 dans laquelle le polysaccharide d'enrobage du principe actif est constitué d'acide pectique.
9. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 dans laquelle les ions inducteurs de la réticulation sont apportés par des sels ou des bases d'ions divalents ou trivalents choisis parmi le calcium, le magnésium, le zinc, le fer (11), le strontium, l'aluminium et le fer (III).
10. Composition pharmaceutique suivant la revendication 1 dans laquelle l'enveloppe de la gélule est constituée de gélatine, d'un dérivé cellulosique, d'amidon ou de gomme.
11. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 dans laquelle le ou les principes actifs peuvent être formulés en présence de liants, de diluants, d'agents d'écoulement, d'agents lubrifiants, de pigments ou de sucrés, tels que le saccharose, le lactose, la cellulose ou le chitosan.
12. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 dans laquelle le ou les sels ou bases de cations multivalents peuvent être formulés en présence de liants, de diluants, d'agents d'écoulement, d'agents lubrifiants, de pigments ou de sucres tels que le saccharose, le lactose, la cellulose ou le chitosan.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7766637B2 (en) 2006-03-03 2010-08-03 Fmc Corporation Method and apparatus for the preparation of capsules
US7972620B2 (en) 2002-04-04 2011-07-05 Fmc Biopolymer As Polysaccharide capsules and methods of preparation

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992014452A1 (fr) * 1991-02-22 1992-09-03 John Rhodes Formes pharmaceutiques orales a liberation prolongee servant au traitement de troubles intestinaux
EP0572942A2 (fr) * 1992-06-01 1993-12-08 POLI INDUSTRIA CHIMICA S.p.A. Préparations pharmaceutiques orales à délivrance spécifique dans le colon
WO1997027843A2 (fr) * 1996-01-30 1997-08-07 Advanced Polymer Systems, Inc. Apport cible de medicaments sur la partie inferieure du tractus gastro-intestinal
WO1999001115A1 (fr) * 1997-07-03 1999-01-14 Samyang Corporation Composition d'administration de medicament destine au colon

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992014452A1 (fr) * 1991-02-22 1992-09-03 John Rhodes Formes pharmaceutiques orales a liberation prolongee servant au traitement de troubles intestinaux
EP0572942A2 (fr) * 1992-06-01 1993-12-08 POLI INDUSTRIA CHIMICA S.p.A. Préparations pharmaceutiques orales à délivrance spécifique dans le colon
WO1997027843A2 (fr) * 1996-01-30 1997-08-07 Advanced Polymer Systems, Inc. Apport cible de medicaments sur la partie inferieure du tractus gastro-intestinal
WO1999001115A1 (fr) * 1997-07-03 1999-01-14 Samyang Corporation Composition d'administration de medicament destine au colon

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7972620B2 (en) 2002-04-04 2011-07-05 Fmc Biopolymer As Polysaccharide capsules and methods of preparation
US9017720B2 (en) 2002-04-04 2015-04-28 FMC Bioploymer AS Polysaccharide capsules and method of preparation
US7766637B2 (en) 2006-03-03 2010-08-03 Fmc Corporation Method and apparatus for the preparation of capsules
US8153037B2 (en) 2006-03-03 2012-04-10 Fmc Corporation Method and apparatus for the preparation of capsules
US8916192B2 (en) 2006-03-03 2014-12-23 Fmc Corporation Method and apparatus for the preparation of capsules

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