JPH0624962A - 腸溶徐放性製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 水分を含むとゲル化する親水性ゲル剤と５−
アミノサリチル酸類等の薬物とを含む組成物からなり、
その表面が胃液には不溶であるが腸液には容易に溶解す
る腸溶性皮膜で被覆されている腸溶徐放性製剤。 【効果】 本発明の腸溶徐放性製剤は胃内で溶解するこ
となく腸管内に到達、崩壊し、内容薬物が吸水してゲル
化することにより、溶解速度が遅延し、更に腸内に付着
滞留して持続的・徐放的に有効成分が放出される腸溶徐
放性製剤であり、クローン病や潰瘍性大腸炎の治療薬５
−ＡＳＡにこの投与剤形を応用することによって、吸収
効果を改善し薬効を十分発揮せしめる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、経口用の新規腸溶徐放
性製剤に関する。より詳細には、経口投与すると、胃を
通過後、腸内にて当該製剤中の薬物が徐放的に溶出、溶
解し、持続的に薬効を呈するような新規製剤に関する。

【０００２】

【従来技術・発明が解決しようとする課題】従来、経口
用医薬品に関して、胃液又は胃内容物と接触すると目的
薬効が変化してしまう薬物、局所刺激性が強く胃粘膜を
障害する薬物、或いは腸管内で高濃度に作用させる必要
のある薬物については、プロドラッグ化等の手段で薬物
自体に化学構造上修飾を施し腸溶性を与える以外に、通
常錠剤、丸剤、顆粒剤の母核の表面を腸溶性皮膜等で被
覆し、胃液によって変化をうけることなく腸管内で崩
壊、溶解、吸収されるように投与剤形の工夫がなされて
いる。さらに、少ない投与回数で、必要な血中濃度を保
持するため或いは作用部位での効果を持続させることを
目的として、薬物の崩壊・溶出を遅延させるような剤形
が徐放性製剤として工夫されている。

【０００３】腸溶性カプセル剤としては、顆粒状にした
薬物組成物に腸溶性を与える為のコーティングを施し、
それを内容物としてカプセルに充填したものが一般的で
あるが、その他、カプセル原料ゼラチンにセルロースア
セテートフタレート等を添加したり、化学的処理を施し
てゼラチンカプセル自体に耐酸性・腸溶性を付与したも
の、あるいは薬物を充填したカプセルの表面にポリビニ
ル・ピロリドンのエタノール溶液を下掛けし、その上に
腸溶性のセルロースアセテートフタレート皮膜を被覆し
たもの（特公昭４４−２２８３５）などが知られてい
る。

【０００４】更に一般に知られている徐放性カプセル剤
は、カプセル充填内容物である顆粒状の薬物に持続性を
持たせる為の皮膜を施し、それらのそれぞれ異なった厚
さの皮膜を持つ顆粒剤を適当な割合で混合してカプセル
に充填するか、複数の溶出特性を有するコーティング顆
粒剤を適当な比率で混合してカプセルに充填して、主成
分を徐々に放出させることにより持効性を持たせたもの
である。

【０００５】ところで、５−アミノサリチル酸（以下５
−ＡＳＡという）またはその医薬上許容される塩、もし
くはそのエステルは、限局性腸炎、回腸末端炎などと呼
ばれる慢性炎症性腸疾患（クローン病）及び潰瘍性大腸
炎の治療薬として有効であり、その効果は腸粘膜での局
所作用に起因する。この薬物は構造から明らかであるよ
うに酸性物であり、特に遊離５−ＡＳＡは胃粘膜に対す
る局所刺激性が極めて強く、更にこの薬物は経口投与す
ると小腸から速やかに吸収、代謝され直ちに尿中排泄さ
れてしまうため、活性成分が回腸末端部や結腸の目的患
部にまで到達しない。その上、遊離５−ＡＳＡは水溶液
状態で非常に不安定である。以上の点において本薬物を
経口的に投与して回腸や結腸の疾病部位に治療効果を生
じせしめるためには、投与剤形上解決すべき様々な問題
を含んでいる。このため、例えば滞留浣腸等といった経
直腸的投与による処方が行われているのが実情である
が、患者にとって経直腸投与より経口投与のほうが快適
であることは言うまでもなく、更に薬理効果についても
経口投与のほうが優れている。このため、５−ＡＳＡ、
その医薬上許容される塩またはそのエステルを経口的に
投与する目的で、５−ＡＳＡ製剤が胃内で溶解せず、胃
管を通過して腸、結腸末端の炎症部位に到達すると速や
かに溶解、有効成分を徐放的に放出し、腸中での薬理効
果が持続的に続くいわゆる経口用の腸溶徐放性製剤の開
発が望まれている。

【０００６】５−ＡＳＡ腸溶徐放性錠剤としては、ＥＰ
148811記載のものが知られており、これは核となる薬物
５−ＡＳＡを、エチルセルロース及び／またはポリ−エ
チルメタクリレート−メチルメタクリレート−トリメチ
ルアンモニウムエチルメタクリレートクロライドのコポ
リマーから成る拡散性の第１層と、pka ４．５〜７であ
る陰イオン性ポリマーから成る第２層とで被覆した２層
錠である。第２層（外層）は胃液中で不溶解性であり、
pHが比較的高い小腸中で溶解する。更に小腸中で、薬物
は第１層（内層）のいわゆる浸透性改善効果により、ゆ
っくりと制御されながら放出される。

【０００７】更にクラバーサル〔Claversal(登録商
標）〕、メササール〔Mesasal(登録商標）〕は５−ＡＳ
Ａ腸溶徐放性錠剤であり、本剤は５−ＡＳＡと徐放効果
のある緩衝剤と崩壊剤等とを混合した核の回りが、pH感
受性の腸溶解性ポリマー（メタクリリックアシッドコポ
リマー, タイプA)で被覆されたものである。

【０００８】以上述べたように５−ＡＳＡに関する腸溶
徐放性錠剤は数種類知られているが、今回本発明者らは
鋭意研究の結果、新たに優れた腸溶徐放性をもつ製剤を
開発し、更にこの剤形を５−ＡＳＡに応用したいわゆる
５−ＡＳＡ腸溶徐放性製剤が潰瘍性大腸炎並びにクロー
ン病の治療製剤としてその薬理効果を十分発揮しえる投
与剤形であることを見出して本発明を完成した。

【０００９】本発明の目的は、胃内で溶解せず、腸管内
に到達後速やかに溶解して薬物を徐放的に放出し、薬効
に持続性を付与する腸溶徐放性製剤を提供するものであ
る。更に、本発明の目的はこの投与剤形を５−ＡＳＡに
応用した経口用の５−ＡＳＡ腸溶徐放性製剤を提供する
ものである。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明は、親水性ゲル剤
と薬物とを含む組成物からなり、その表面が腸溶性皮膜
で被覆されていることを特徴とする腸溶徐放性製剤を提
供するものである。また本発明は、カプセル製剤の態様
であって、カプセル内容物が親水性ゲル剤と薬物とを含
む組成物からなり、かつカプセル表面が腸溶性皮膜で被
覆されていることを特徴とする腸溶徐放性製剤を提供す
るものである。さらに、本発明は上記の製剤であって、
薬物が５−アミノサリチル酸、その医薬上許容される塩
またはそのエステルである腸溶徐放性製剤を提供するも
のである。

【００１１】本発明製剤は、その表面が腸溶性の皮膜で
被覆されているため、胃液等の酸媒体に対して不溶性で
あり胃内で溶解することなく腸管内に達する。更に中性
からアルカリ性の媒体中、つまり溶解が望まれる小腸中
央部付近で急速に溶解し、カプセル内容物を溶出せしめ
る。

【００１２】更に本発明製剤の徐放性は、充填薬物に添
加される親水性ゲル剤によるものであり、この点で従来
の徐放性カプセル製剤とは本質的に異なる製剤といえ
る。当該製剤の徐放性効果は、腸管内において腸溶性皮
膜が溶解し、カプセル殻等が溶解した後、親水性ゲル剤
と薬物とを含む組成物が消化液等を吸収してゲル状とな
ることによる。即ち、ゲル化することにより薬物の溶解
・溶出速度が遅延し、薬理作用が持続する。更に粘着性
を有するゲル状薬物を含む組成物が、吸収部位並びに炎
症・疾患部位であるところの腸管内に付着滞留し、持続
的、かつ徐放的に薬物を放出する。このことから当該製
剤形は、薬物に徐放性、作用の持続性を付与するのみな
らず、腸疾患治療薬等、腸自体に作用させる必要のある
薬物に、局所（病巣）集中性をあたえる極めて有用な剤
形であるといえる。

【００１３】本発明の剤型としてはカプセル剤、顆粒剤
等が例示され、特にカプセル剤が好ましい。カプセル剤
は、成型が不必要であることから添加剤の選択や製造条
件の決定が容易であり、さらにカプセル内容物は粉末状
又は顆粒状であるため、ゼラチンカプセルが溶解すると
内容薬物が速やかに崩壊する等といった利点がある。

【００１４】本発明で使用される薬物には特に制限はな
いが、特に５−ＡＳＡ、その医薬上許容される塩または
そのエステルが好ましい。

【００１５】５−ＡＳＡの医薬上許容される塩として
は、酸付加塩、特に塩酸塩等を挙げることができるが、
他に薬理学上許容される有機及び無機酸塩を用いること
ができる。例えば臭化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、シュ
ウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩等が例示される。そ
の他、５−ＡＳＡのカルボキシル基が形成する塩、例え
ばアルカリ金属塩（Ｋ、Ｎａ等）やアルカリ土類金属塩
（Ｃａ、Ｍｇ等）等が用いられる。好ましくはＮａ塩、
Ｃａ塩である。

【００１６】５−ＡＳＡのエステルとしては、Ｃ₁ 〜Ｃ
₁₈からなる直鎖状または分岐状のアルキルエステル（例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、アミル、ヘキシル、ヘプチル、オクチ
ル、ノエル、デシル、ラウリル及びステアリル等）、Ｃ
₂ 〜Ｃ₁₈からなる直鎖状または分岐状のアルケニルエス
テル（例えばビニル、アリル、ウンデセニル、オレイル
及びリルニル等）、Ｃ₃〜Ｃ₈ からなるシクロアルキル
エステル（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシク
ロオクチル等）、アリールエステル（例えばフェニル、
トルイル、キシリル、ナフチル等）、脂環式エステル
（メンチルエステル等）、並びにアルアルキルエステル
（ベンジル等）等が挙げられる。

【００１７】本発明でいう腸溶性とは、胃液などの酸媒
体に対して不溶性であり胃内で溶解することなく腸内に
達し、中性からアルカリ性の媒体中つまり小腸中央部付
近で急速に溶解する性質をさす。厳密には、薬局方規定
の腸溶性製剤の崩壊試験に適合する性質、即ち約pH1.2
からなる第１液中（人工胃液）で１２０分間上下運動し
た際に異状が認められず、引き続き約ｐＨ６．８からな
る第２液中（人工腸液）で６０分間上下運動を行った後
観察するとき、試料残留物を認めないか、認めても僅か
であるような性質をいう。

【００１８】腸溶性皮膜層は周知慣用のコーティング技
術、例えばパンコーティングまたはポリマーの水及び／
または適当な有機溶媒の溶液を用いる方法等で、親水性
ゲル化剤と薬物を含む組成物よりなる製剤の表面に施さ
れる。

【００１９】腸溶皮膜ポリマーとしては、公知のものが
挙げられ、例えばセルロースアセテートフタレート、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビ
ニルアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセ
ルロース、メタクリル酸／メタクリル酸メチルエステル
共重合体、例えばEudragit L100（登録商標：レームフ
ァルマ）として公知の化合物等が使用される。好ましく
は、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースフタレートである。腸溶皮膜層は
任意に、医薬上許容される可塑剤、例えばグリセリント
リアセテート、グリセリンモノアセテート、ポリエチレ
ングリコール、セタノール、クエン酸エステル、フター
ル酸エステル、コハク酸ジブチル等を含むことができ
る。可塑剤は、通常各腸溶皮膜に応じて適量添加でき、
通常は腸溶皮膜ポリマーの５〜２０％の範囲である。ま
た、タルク、着色剤、色素など医薬上許容される分散剤
が腸溶皮膜層に含有されていてもよい。

【００２０】腸溶性皮膜の被覆には、公知方法が用いら
れ、例えば特公昭44-22835号に開示された方法が例示さ
れる。この方法によると、予めカプセル表面にポリビニ
ル・ピロリドンの５〜１５％エタノール溶液で下掛け
し、次にセルロースアセテートフタレートを例えばメタ
ノール、エタノール、アセトン、またはメチルエチルケ
トンなどの有機溶媒に溶かした溶液でコーティングし、
皮膜を形成する。以上の下掛け、皮膜形成コーティング
はコーティングパンを１０〜３０ rpmで回転させて実施
する。コーティング後、３０〜５０℃で約１〜４０時間
通気乾燥し、皮膜中に残存する溶媒を完全に乾燥蒸発除
去して腸溶性カプセル製剤とする。

【００２１】腸溶性皮膜の厚さは、例えばカプセル剤の
場合、通常８０〜１２０μｍである。しかし、内容薬物
の性質または治療部位によって薬物の溶解時間を制御す
ることが必要な場合には、皮膜の厚さを変えることによ
って目的を達成することができる。例えば５−ＡＳＡ腸
溶徐放性カプセル製剤をクローン病の治療薬として使用
する場合には、患部である小腸で早く溶出するために比
較的薄く８０〜９０μｍの厚さに被覆することが好まし
く、潰瘍性大腸炎の治療薬として使用する場合には、患
部の結腸に到達するまで溶出しないことが望まれるため
比較的厚く１１０〜１２０μｍの厚さに被覆することが
好ましい。

【００２２】本発明でいう親水性ゲル剤とは、通常は粉
末状または顆粒状等の乾燥した固体形態をとるが、一旦
水に接すると速やかに吸水し、適容量含水すると本来の
運動性を失って集合してゲルとなるものを意味する。ゲ
ル化することによって、弾性が増加し粘度が上昇する
が、この弾性・粘度はゲル剤の含水量、即ちコロイド濃
度に依存する。コロイド濃度が高いと弾性・粘度も高
く、濃度が低くなるにつれて粘度の低い溶液状になる。

【００２３】親水性ゲル剤としては、投与量で無害でか
つ有効薬物の治療効果を障害しないものが使用され、例
えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げら
れる。好適には、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースであり、粉末状で薬物
に添加し均一混合することが好ましい。

【００２４】薬物への親水性ゲル剤の配合比率を変える
ことによって、薬物の腸内での溶出挙動、吸収速度並び
に薬物血中濃度や作用持続時間をコントロールすること
が可能である。更に、腸に薬理効果を求める場合には薬
物に局所（病巣）集中性を与えることができる。これら
のことは、内容薬物の薬理作用や患者の病状に合わせて
適宜親水性ゲル剤の配合比率を変えることにより、より
有効な製剤とすることができることを意味している。製
剤に遅延性・徐放性を付与させるためには通常、親水性
ゲル剤がカプセル内容物１００重量部中に２５〜９５重
量部含有していることが好ましい。一般にカプセル内容
物１００重量部に対し、親水性ゲル剤を３０〜５０重量
部含有せしめることで溶解が約１〜２時間遅延し、更に
５０〜７５重量部含有せしめることで溶解が約２〜３時
間遅延する。

【００２５】５−ＡＳＡ腸溶徐放性カプセル製剤に関し
て、クローン病治療薬として使用する場合と潰瘍性大腸
炎治療薬として使用する場合とでは、親水性ゲル剤の配
合比率を変えるのが好ましい。クローン病が小腸、回腸
疾患であるのに対し、潰瘍性大腸炎はさらに下位部の結
腸疾患であり、親水性ゲル剤の配合量を増やし結腸部位
にまで薬効が到達する必要がある。クローン病治療薬と
して使用する場合はカプセル内容物１００重量部に対し
親水性ゲル剤を３０〜５０重量部配合させることが好ま
しく、潰瘍性大腸炎治療薬として使用する場合は、カプ
セル内容物１００重量部に対し親水性ゲル剤を５０〜７
５重量部配合させることが好ましい。

【００２６】必要に応じて、親水性ゲル剤と薬物とを含
む組成物に、所望とする製剤に応じて適宜の賦形剤（例
えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、澱粉、結晶セルロース
等）や、更に製剤学上許容される添加剤、例えば結合剤
（例えば、ブドウ糖、澱粉、結晶セルロース等）や、崩
壊剤（例えば、澱粉、カルメロースカルシウム等）等を
添加してもよい。その他、所望の放出パターン、作用部
位に応じた適当な緩衝剤（pHシフト剤) 、例えばクエン
酸、フタル酸等を添加してもよい。

【００２７】例えば、カプセル剤にあっては、それらを
適宜薬物に添加し、均等に混和した後、慣用方法に従っ
て粉末状、もしくは顆粒状とする。これをそのまま、あ
るいは軽く成型してカプセル殻に充填しカプセル剤とす
る。

【００２８】カプセル殻としては、例えばゼラチン、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレートよりなるものが例示され
る。

【００２９】

【実施例】以下、本発明を実施例及び参考例に基づき詳
細に説明するが、本発明はこれに限定されるものでな
く、種々の変形が可能である。

【００３０】実施例１ 腸溶徐放性カプセル剤の製造 模擬薬物として塩化ナトリウムを用い、更に賦形剤とし
てトウモロコシデンプン及び親水性ゲル剤であるヒドロ
キシプロピルセルロースを様々な比率で添加、均等に混
和した調合末をを１号カプセルに約400mg/Cap になるよ
うに手詰め充填して、表１に示すカプセル剤１、２、３
及び４を調製した。カプセル剤１は賦形剤ヒドロキシプ
ロピルセルロースの代わりに乳糖を添加配合した。この
カプセル剤1000カプセルを直径25cmのコーティングパン
に入れて３０rpm で回転し、これに先ずヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースフタレートの８％エタノール液を
１０mlずつ２回添加して下掛けコーティングを行った。
次にヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの
８％エタノール溶液をスプレーしてカプセルの表面に皮
膜を形成した。この場合室温は２５℃に、相対湿度は５
０％ＲＨ以下に保った。コーティングが終わった後、５
０℃で約１時間通気乾燥し、皮膜中に残存する溶媒を完
全に蒸発除去して製品とした。

【００３１】

【表１】

【００３２】表の各数値は、カプセル内容組成物を１０
０重量部とした時の配合量を重量％で示す。

【００３３】実施例２ ５−ＡＳＡ腸溶徐放性カプセル
剤 薬物５−ＡＳＡと親水性ゲル剤ヒドロキシプロピルセル
ロース、又はトウモロコシデンプン、乳糖とを様々な比
率で配合し、更に滑沢剤として１重量％量のステアリン
酸マグネシウムを添加、均等に混和した調合末をそれぞ
れ調製し、常法に従い自動カプセル充填機を用いて１号
カプセルに充填し、表２に示す組成を持つカプセル剤５
-1、６-1、７-1及び８-1を得た。得られたカプセル剤
（腸溶性皮膜未コーティング）の平均重量(mg)並びに充
填内容物の平均重量(mg/Cap)を表３に示す。

【００３４】

【表２】

【００３５】表内の各数値は、カプセル内容組成物を１
００重量部とした時の配合量を重量％で示す。

【００３６】

【表３】

【００３７】このカプセル剤各々１０００カプセルを直
径２５cmのコーティングパンに入れて３０rpm で回転さ
せ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの
８％エタノール溶液を１０ｍｌづつ２回添加して下掛け
コーティングを行い、１Cap当たりの皮膜量が５ｍｇに
なるように調製した。更に表４に示す組成からなるコー
ティング液をスプレーして硬カプセルの表面に皮膜を形
成した。室温は２５℃で、相対湿度は５０％ＲＨ以下に
保った。コーティングが終わった後、５０℃で約１時間
通気乾燥し、皮膜中に残存する溶媒を完全に蒸発除去し
て１Cap 当たり被覆皮膜が４０mgである（皮膜の厚さは
約９０μｍ）腸溶徐放性カプセルを得た（カプセル剤 5
-2、6-2 、7-2 及び8-2 ) 。表５に１Cap 当たりの腸溶
性皮膜の成分分量を示した。

【００３８】

【表４】

【００３９】

【表５】

【００４０】参考例 徐放性カプセル剤の製造 塩化ナトリウムと水溶性色素とを９：１の割合で混合し
た組成物を模擬薬物とし、更に賦形剤としてトウモロコ
シデンプン及び親水性ゲル剤ヒドロキシプロピルセルロ
ースを表６に示す割合で配合、調合してそれぞれの調合
末を１号カプセルに約400mg/Cap になるよう充填し、カ
プセル剤９、１０及び１１を調製した。

【００４１】

【表６】

【００４２】表内の各数値は、カプセル内容組成物を１
００重量部とした時の配合量を重量％で示す。

【００４３】５−ＡＳＡ類腸溶徐放性カプセル製剤の効
果的な経口投与量は、疾病の程度や年齢によって異なる
が、通常成人の場合には、５−ＡＳＡとして０．１〜１
０ｇを１日に２回投与する。一般的に最初の１日当たり
の投与量は、５−ＡＳＡとして体重１kgあたり５〜５０
mg程度が勧められる。その後の投与量は治療の効果によ
って調節する。特に子供に対する投与量は血中濃度測定
によって調節する必要がある。

【００４４】以下に、試験例をあげて具体的に本発明の
腸溶徐放性カプセル製剤の作用・効果を説明する。

【００４５】試験例１ 徐放性カプセル剤の崩壊試験 参考例で得られた徐放性カプセル剤９、１０及び１１を
それぞれ日本薬局方規定の崩壊試験に基づき試験を行
い、崩壊特性を調べた。試験液に水を用い、試料６個を
試験器のガラス管に１個ずつ入れ、その上から補助盤を
静かに入れた後、試験器をあらかじめ液量及び温度（３
７±２℃）を調節したビーカー中の試験液に浸し、１分
間29〜32往復、振幅53〜57mmで滑らかに上下運動を行っ
た。一定時間後、試験器を静かに試験液から取り出し、
ガラス管内の試料の状態を観察して、カプセル内容薬物
の崩壊挙動を観察した。徐放性カプセル剤の崩壊試験結
果を表７に示す。 尚、ここでいう崩壊時間とは、カプ
セルが崩壊し、内容薬剤が放出されて消失するまでの時
間をさし、試料６個が崩壊するのに要した平均時間を表
す。

【００４６】

【表７】

【００４７】−カプセル製剤の崩壊挙動− 試料を試験液に浸して、約３〜５分後にゼラチンカプセ
ルの溶解、開口が生じ開口部からの薬物の溶出が始まっ
た。内容薬剤は試験液を吸水してゲル化し、徐々に溶解
した。

【００４８】この結果、ヒドロキシプロピルセルロース
の配合割合が増加すると明らかにカプセル剤の崩壊時間
が遅延し、目的とした充填薬剤の徐放化現象が生じるこ
とが分かった。

【００４９】試験例２ 腸溶徐放性カプセル剤の崩壊試
験 実施例１で得られた腸溶徐放性カプセル剤１、２、３及
び腸溶性カプセル剤４を日本薬局方で規定の腸溶性製剤
の崩壊試験に基づき試験を行い、崩壊特性を調べた。試
験液に第１液として約pH 1.2からなる人工胃液（塩化ナ
トリウム2.0gに希塩酸24.0ml及び水を加えて溶解し1000
mlとする。) を使用し、第２液として約pH 6.8からなる
人工腸液（0.2M リン酸二水素カリウム試液250ml に0.
2N 水酸化ナトリウム試液118ml 及び水を加えて溶解し
1000mlとする。) を使用した。先ず、試料６個を試験器
のガラス管に１個ずつ入れ、その上から補助盤を静かに
入れた後、試験器をあらかじめ液量及び温度（３７±２
℃）を調節したビーカー中の第１試験液に浸し、120 分
間にわたり１分間29〜32往復、振幅53〜57mmで滑らかに
上下運動を行った。第１液による試験に適合後、引き続
き直ちに第２液による試験を行った。即ち第１液から試
験器を静かに引き上げた後、温度（３７±２℃）及び液
量を調節したビーカー中の第２液に浸し、補助盤を入
れ、同様に上下運動を行い、内容薬物の溶解時間を測定
した。この第１液による試験において異状とは、薬剤の
崩壊、腸溶性皮膜の開口、剥離又は破損等のため内容薬
物の放出を認める場合をいう。溶解時間とは、ガラス管
内に試料の残留物を認めなくなるか、又は認めても海綿
状の物質であるか若しくは軟質の物質が僅か認められる
程度まで溶解するのに要する時間をいう。結果を表８に
示す。

【００５０】

【表８】

【００５１】本発明で得られた腸溶性カプセル剤１〜４
は、第１液（人工胃液）に２時間浸漬振盪しても全く変
化がなく、酸性溶液中での耐溶解性が認められた。更に
内容物に親水性ゲル剤を含まぬ腸溶性カプセル剤１に関
しては、第２液（人工腸液）における浸漬振盪によって
速やかに１０〜１５分間で完全に溶解し、第１液に２時
間耐え、第２液には速やかに崩壊することが望ましいと
する薬局方規定の腸溶性製剤に適合する。このことは、
即ちカプセル剤２〜４が所望の腸溶性皮膜を被覆してい
ることを示す。更に内容薬物に親水性ゲル剤ヒドロキシ
プロピルセルロースを添加した場合、その配合割合が増
加するにつれて明らかにカプセル剤の崩壊・溶解時間が
遅延し、目的とする充填薬物の腸管内での徐放化現象が
生じることが分かった。この結果は、本発明の腸溶徐放
性カプセル剤は、ヒドロキシプロピルセルロース等の親
水性ゲル剤の配合比率を変えることによって、腸管内で
の崩壊、溶解及び薬物の溶解速度を制御することがで
き、親水性ゲル剤を増量配合するとゲル化物の付着・粘
着性が増し、薬物の腸管内滞留時間を延長させること
（作用持続性）が可能であることを示唆するものであ
る。

【００５２】試験例３ ５−ＡＳＡ腸溶徐放性カプセル
剤 実施例２で得られた腸溶性皮膜被覆前の５−ＡＳＡ徐放
性カプセル剤５-1、６-1、７-1及び８-1に関して試験例
１の方法に準じて崩壊試験を行い、崩壊特性を調べた。
試験液に水を用い、試料６個を試験器のガラス管に１個
ずつ入れ、その上から補助盤を静かに入れた後、試験器
をあらかじめ液量及び温度（３７±２℃）を調節したビ
ーカー中の試験液に浸し、１分間29〜32往復、振幅53〜
57mmで滑らかに上下運動を行った。試料の残留物をガラ
ス管内に認めないか、又は認めても皮膜であるか若しく
は軟質の物質が僅かとなるまでの時間を崩壊時間とし
て、結果を表９に示す。

【００５３】

【表９】

【００５４】更にこの５−ＡＳＡ徐放性カプセル剤５-
1、６-1、７-1及び８-1を実施例２に記載の腸溶性皮膜
被覆方法に準じて１Cap 当たり約40mg皮膜が形成するよ
うにフィルムコーティングを行った。得られた５−ＡＳ
Ａ腸溶徐放性カプセル剤 5-2、6-2 、7-2 及び8-2 （そ
れぞれ徐放性カプセル剤５-1、６-1、７-1及び８-1に対
応）を試験例２の方法に準じて崩壊試験を行い崩壊特性
を調べた。結果を表１０に示す。

【００５５】

【表１０】

【００５６】本発明で得られた５−ＡＳＡ腸溶徐放性カ
プセル剤 5-2〜8-2 は、第１液（人工胃液）に２時間浸
漬振盪しても全く変化がなく、酸性溶液中での耐溶解性
が認められた。また、内容物に親水性ゲル剤を含まぬカ
プセル製剤 5-2、及び親水性ゲル剤を２４％含有するカ
プセル製剤 6-2においては、薬局方の腸溶性製剤の規定
に適合した。カプセル製剤 6-2において、第２液で外皮
（腸溶性皮膜、ゼラチンカプセル）溶解後、若干の内容
薬物徐放化傾向（崩壊時間の遅延）が見られ、更に４９
％の親水性ゲル剤を配合したカプセル製剤 7-2、及びに
７４％の親水性ゲル剤を配合したカプセル製剤 8-2にお
いては、親水性ゲル剤の配合量に依存して明らかなる内
容薬物の溶解時間遅延現象（徐放性）が認められた。

【００５７】

【発明の効果】本発明の腸溶徐放性製剤は、例えばカプ
セル製剤にあっては、カプセル内容物が、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス等の親水性ゲル剤と薬物とを任意割合で含む組成物か
らなり、かつカプセル表面が、胃液で溶解しない腸溶性
皮膜で被覆されていることを特徴とするものであり、こ
れにより当該製剤は、胃内で溶解することなく腸管内に
至り崩壊する。更に腸内で溶出した内容薬物は消化管内
の水分を吸収してゲル状となり、この結果有効成分の溶
出が遅延し、溶解速度を制御することができ、内容薬物
にいわゆる徐放性を与えることができる。当該腸溶性と
徐放性とを兼ね備えたカプセル製剤は、胃内で溶解する
ことが好ましくない薬物（例えば、胃液等の酸性下で極
めて不安定である薬物、胃障害をもたらす薬物、並びに
腸管内での作用が期待される薬物等）で、かつその薬理
効果が持続的に働くことが望まれる薬物に対し、広く応
用できる投与剤形である。

【００５８】本発明のもう１つの態様である５−ＡＳＡ
腸溶徐放性カプセル製剤は、５−ＡＳＡに腸溶性と徐放
性とを付与した新規製剤形であり、経口投与で５−ＡＳ
Ａの治療効果を十分発揮することができる。即ち、腸管
内疾患部位で崩壊し、ゲル化して付着することにより、
薬物は病巣集中的に溶出・吸収される。その上腸管内滞
留時間を延長させることで薬物は長時間に渡り十分吸収
され効果を発揮する。

【００５９】さらに、本発明の腸溶徐放性製剤は、従来
の腸溶徐放性製剤のような複雑な製剤化工程を経ること
なく、工業的に容易に製造することができる。

【００６０】また、本発明の腸溶徐放性カプセル製剤
は、腸溶性皮膜の厚さ、及び薬物に添加する親水性ゲル
剤の配合比率を任意に変えることによって溶解、放出時
間を調節することができる。このため、本投与剤形は内
容薬物のより良い薬理作用を期待し、更に薬物吸収の改
善を図ることを目的としてその治療目的や薬物の薬理作
用に合わせて、様々な薬物に応用することが可能であ
る。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 親水性ゲル剤と薬物とを含む組成物から
   なり、その表面が腸溶性皮膜で被覆されていることを特
   徴とする腸溶徐放性製剤。
2. 【請求項２】 カプセル製剤の態様であって、カプセル
   内容物が親水性ゲル剤と薬物とを含む組成物からなり、
   かつカプセル表面が腸溶性皮膜で被覆されていることを
   特徴とする請求項１記載の腸溶徐放性製剤。
3. 【請求項３】 薬物が５−アミノサリチル酸、その医薬
   上許容される塩またはそのエステルであることを特徴と
   する請求項１または２記載の腸溶徐放性製剤。