PT96078A

PT96078A - Processo de preparacao de composicoes farmaceuticas contendo cimetidina

Info

Publication number: PT96078A
Application number: PT96078A
Authority: PT
Inventors: Jacky Mention; Rene Tarral
Original assignee: Smith Kline French Lab
Priority date: 1989-12-05
Filing date: 1990-12-04
Publication date: 1991-09-30
Also published as: DK0431877T3; AU6770490A; AU629071B2; IE904364A1; ATE112961T1; JPH04145016A; EP0431877B1; EP0431877A1; ZA909685B; FR2655266B1; CA2031066A1; DE69013473D1; US5229134A; ES2062417T3; DE69013473T2; KR910011257A; NZ236326A; FR2655266A1

Description

CT/mrP/22010 _2_ Jp/l-.^y-S^eesagm r~ ·," _ MEMÓRIA DESCRITIVA S* 0 presente invento refere-se ao processo de preparação de composições farmacêuticas sólidas contendo cimetidina. A cimetidina é um antagonista da histamina H2 que foi descrita na Memória Descritiva da Patente U.K. 1 397 436. A cimetidina tem mostrado ser útil no tratamento da ulceração duodenal, gástrica, recorrente e estornai, e da esofagite de refluxo e no controlo de pacientes que estão em elevado risco de hemorragia do tracto gastrointestinal superior. A cimetidina tornou-se disponível para os pacientes numa variedade de formas de dosagem, por exemplo, comprimidos, grânulos, xaropes e suspensões. Na maioria destas formas de dosagem; senão em todas, a cimetidina está numa forma de libertação imediata; isto quer dizer que a natureza da formulação é . tal que no momento em que a cimetidina deixa o estômago, ela está ou em solução ou está na forma de uma suspensão de partículas finas, i.e. numa forma a partir da qual ela pode ser rapidamente absorvida .

Os agentes de revestimento que evitam a libertação de um ingrediente activo, no estômago, mas que permitem a libertação nos intestinos são conhecidos como agentes de revestimento entérico e são conhecidas na arte, para este fim, muitas destas substâncias. Contudo, verificou-se que, quando são utilizadas muitas destas substâncias retardadoras de libertação em conjugação com a cimetidina, embora a libertação seja retardada, a biodisponibi1i-dade da cimetidina é substancialmente reduzida.

De forma a testar a biodisponi1 idade de uma dada formulação, é geralmente necessário realizar os testes em voluntários humanos ou em animais e tais testes são»assim,demorados e dispendiosos.

De forma a proporcionar um meio de teste de biodisponibi1 idade mais barato e mais adequado, têm sido agora desenvolvidos testes in vitro. Estes testes podem prever de modo preciso a boa biodis— de cimetidina ponibilidade de formas de libertação retardada/. Os requisitos para estes testes têm sido determinados a partir de extensos estudos de biodisponibi1 idade em humanos.

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Num primeiro aspecto, o presente invento proporciona uma forma de dosagem oral de libertação retardada compreendendo cime-tidina ou um seu sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável, revestida com uma substância retardadora de libertação que não permite mais do que 10% de libertação da ciraetidina, após 2 horas em ácido clorídrico Q,1N e que satisfaz cada um dos seguintes testes de dissolução (a) a (c) num aparelho da Farmacopeia Europeia, com gá rotativa, 10Q rotações por minuto, a 37°C com 800 ml de meio/dissolução aquoso tamponado, compreendendo hidróxido de sódio e 0,04 mole de di-hidrogenofosfato de potássio: T Condições % de Libertação de Cimetidina E Após 2 horas, em áci- Fórmulas com Fórmulas com um '5 do clorídrico 0,IN e base de cime- sal de adição áci- T mais algum tempo em tidina da da cimetidina E meio de dissolução a farmaceuticamente pH 5,7; 6,0 ou 6,8 aceitável (a) 5,7 Mínimo 85% Não aplicável após 2 horas (b) 6,0 Mínimo 75% Mínimo 75% após 1 hora após 2 horas (c) 6,8 Mínimo 90% Mínimo 80% após 45 minutos após 45 minutos

Para as formas de dosagem compreendendo um sal de adição ácida da cimetidina farmaceuticamente aceitável verificou-se ser desnecessário realizar o teste (a) com a finalidade de prever a boa biodisponibi1 idade. Por consequência, foi inserida a expressão "não aplicável" na coluna da direita do teste (a), na tabela acima registada.

As formas de dosagem deste invento podem ser utilizadas para 71 889 CT/mrP/22010 -4-

prolongar a duração da acção da cimetldina assim como para manter uma boa biodisponibilidade com níveis plasmáticos superiores h concentração terapeuticamente eficaz de 0,5 mg/1. A manutenção de tais níveis plasmáticos, que resulta na supressão substancial da secreção de ácido, durante períodos de tempo prolongados, aumenta a velocidade de cicatrização da ulceração gástrica ou duodenal e é vantajosa em certos estados de doença tais como doença de ref luxo ipstroesQfágico .dispépsia ou ulceração por "stress" onde é desejado o controlo prolongado da secreção de ácido.

J

Preferivelmente, as formas de dosagem deste invento compreendem também um tampão que é capaz de auxiliar a dissolução da cimetidina, no meio alcalino do intestino.

J

Assim, num segundo aspecto, este invento proporciona uma forma de dosagem oral de libertação retardada compreendendo cimetidina ou um seu sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável e um tampão que é capaz de auxiliar a dissolução da cimetidina no intestino, revestida com uma substância retardadora de libertação que não permite mais do que 10¾ de libertação de cimetidina após 2 horas em ácido clorídrico 0,1N e que satisfaz cada um dos seguintes testes de dissolução (b) e (c) num aparelho da Farmacopeia Europeia, com pá rotativa, 100 rotações por minuto, a 37“C com 800 ml de meio de dissolução aquoso tamponado, compreendendo hidróxido de sódio e 0,04 mole de di-hidrogenofosfato de potássio: (SEGUE TABELA) -5- 71 SS3 :,-err3SSÍ CT/mrP/22010 ú T Condições % de Libertação de Cimetidina E Após 2 horas, em áci- Fórmulas com cimetidina ou S do clorídrico 0,1N e com um seu sal de adição T mais algum tempo em ácida farmaceuticamente E meio de dissolução a aceitável e com um tampão. pH 6,0 ou 6,8 (a) 6,0 Mínimo 50?á após 2 horas (b) 6,8 Mínimo 85¾ após 1 hora

As concretizações preferidas deste invento, que compreendem a cimetidina juntamente com um tampão, dão uma biodisponibilidade reprodutível com uma variação inter-paciente mínima.

Adequadamente, o tampão é capaz de gerar um pH na gama de 3,5 a 6 numa solução aquosa a 1%, preferivelmente um pH na gama de 4 a 4,5, particularmente na gama de 4 a 4,2.

Adequadamente, as formas de dosagem deste invento compreendem um sal de adição da cimetidina farmaceuticamente aceitável.

Preferivelmente, a forma de dosagem deste invento compreende um sal de adição ácida da cimetidina farmaceuticamente aceitável e um tampão que é capaz de gerar um pH na gama de 4,0 - 4,2 numa solução aquosa a 1%, revestida com uma substância retardadora de libertação que não permite mais do que 10¾ de libertação da cimetidina após 2 horas em ácido clorídrico 0,1N e que satisfaz cada um dos seguintes testes de dissolução (b) e £c) num aparelho da Farmacopeia Europeia, com pá rotativa, 100 rotações por minuto, a 37“C com 800 ml de meio aquoso tamponado compreendendo hidróxido de sódio e 0,04 mole de di-hidrogenofosfato de potássio:

Condições de Libertação de Cimetidina

Após 2 horas, em ácido clorídrico 0,1N e mais algum tempo em meio de dissolução a pH 6,0 ou 6,8 Fórmulas com um sal de adição ácida da cimetidina farmaceuticamente aceitável e um tampão.

J

6,0 j Mínimo 60¾ após 2 horas (b)| 6,8 Mínimo 90¾ após 1 hora i

I_L

As formas de dosagem particulares, do presente invento, podem ser de qualquer um dos tipos de forma de dosagem sólida geralmente utilizados. Assim, por exemplo, podem ser comprimidos revestidos, cápsulas ou grânulos.

Os exemplos de tampão que podem ser utilizados neste invento incluem aqueles formados a partir dos ácidos cítrico, tartárico, bensóico e sórbico, seus sais de metais alcalinos, fosfatos de metais alcalinos e suas misturas. Um tampão adequado compreende uma mistura de hidrogenocitrato de sódio e citrato de sódio.

Adequadamente, a quantidade de tampão em relação à cimetidina devia ser a possível para auxiliar a dissolução da cimetidina no intestino. Para um comprimido ou cápsula, a quantidade máxima será determinada pelo tamanho da forma de dosagem unitária que não deve ser demasiadamente grande para impedir a administração oral. Adequadamente, a quantidade de tampão está compreendida entre 0,01 a 5 moles por mole de cimetidina, preferivelmente entre 0,1 a 0,5 mole por mole de cimetidina.

Os exemplos de sais de adição ácida da cimetidina incluem aqueles formados com os ácidos: clorídrico, bromídrico, sulfúri-co, fosfórico, acético, cítrico, maleíco, láctico, ascórbico, fumárico, oxálico, metanossulfónico e etanossulfónico. Prefere-se o cloridrato de cimetidina. 71 889 CT/mrP/22010

Adicionalmente à cimetidina ou a um sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, a um tampão, a forma de dosagem de libertação retardada compreende, adequadamente, uma formulação de veículo farmaceuticamente aceitável. Os exemplos de excipientes para tais veículos incluem: amido, celuloses, lactose, sacarose, estearato de magnésio, polivinilpirro -lidona e lauriIsulfato de sódio. )

Adequadamente, a substância retardadora de libertação compreende um agente de revestimento seleccionado entre copolímeros de ácido metacrí1ico, metacrilatos poliméricos tais como Eudra-git^ L, E, S, RL, RS, L 30 D, NE 30 D, RL 30 D, RS 30 D ou suas misturas, ftalato de hidroxipropiImetilcelulose, ftalatoacetato de celulose, etilceluiose ou ftalato de poli(acetato de vinilo), ou suas misturas.

Assim como os agentes de revestimento acima registados, também a substância retardadora de libertação compreende, adequadamente, outros aditivos de revestimento, bem conhecidos na arte de revestimento, tais como:

J

• plastificantes, por exemplo monoglicéridos acetilados, ftalato de dietilo, triacetina, ésteres cítricos tais como citrato de trietilo, citrato de acetiltrietilo, citrato de tributilo ou citrato de acetiltributilo, propileno—glicol, tributirina, gli— colato de butiiftalilbutilo, glicerina, polietileno-glicóis, triacetato de glicerilo, sebacato de dibutilo, ftalato de dibuti— lo, óleo de rícino ou monoglicérido de acetilo; • lubrificantes, por exemplo estearato de cálcio, dióxido de silício coloidal, óleo mineral, estearato de magnésio, polietile-no-glicol ou talco; - estabilizantes e agentes emulsionantes, por exemplo, estea— rato de cálcio, monoestearato de glicerilo, hidroxipropi1celulose, hidroxipropilmetilcelulose, polisorbato, propileno-glicol, carboximetilcelulose, dextrina, álcool cetoestearílico, óleo mineral e alcoóis de lanolina, alquiléteres de polioxietileno, derivados de óleo de rícino e polioxietileno, ésteres de ácidos gordos de sorbitano e polioxietileno, estearato de polioxietileno -8- CT/mrP/22010 ou ésteres de sorbitano; • agentes desintegradores de filme, por exemplo lactose, sacarose, amido, celulose, caulino, poli(álcool vinílico) ou hidroxipropilmetilcelulose; ou • agentes corantes.

As quantidades particulares de agente de revestimento e de aditivos de revestimento, utilizadas para a substância retardadora de libertação, são variáveis dentro de limites que podem ser determinados por um trabalhador especializado utilizando os testes de dissolução in vitro como anteriormente definido.

Adequadamente a substância retardadora de libertação compreende : 3».

Agente de revestimento 40 a 100 Plastificante 0 a 20 Lubrificante 0 a 40 Agente desintegrador de filme 0 a 40

Preferivelmente o agente de revestimento utilizado é o EudragitR L 30 D. Alternativamente é utilizada uma mistura de Eudragit^ L 30 D e até 25% de Eudragit^ NE 30 D. O Eudragit^ L 30 D é uma dispersão aquosa contendo 30% (p/p) de uma resina acrílica formada a partir de um copolímero à base de poli(ácido metacrílico) e ésteres do ácido acrílico. A resina acrílica é solúvel no suco intestinal a valores do pH 5,5 ou superiores. 0 EudragitR NE 30 D é uma dispersão aquosa contendo 30% (p/p) de um copolímero neutro à base de acrilato de etilo e metacrilato de meti lo.

Um plastificante preferido é o citrato de trietilo e um lubrificante preferido é o talco.

Quando o agente de revestimento utilizado compreende uma mistura de Eudragit^ NE 30 D e Eudragit^ L 30 D, está preferivelmente também presente um agente emulsionante tal como o polissor- 71 889 CT/mrP/22010 -9-

bato.

Quando o Eudragit^ L 30 D é utilizado como agente de revestimento, a substância retardadora de libertação está adequadamente presente numa quantidade de aproximadamente de 2 a 30¾ (p/p), em relação à forma de dosagem não revestida, preferivelmente 2 a 14¾ (p/p).

J

Num outro aspecto o presente invento proporciona uma forma de dosagem oral de libertação retardada compreendendo cimetidina ou um seu sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, um tampão que é capaz de gerar um pH na gama de 3,5 a 6 numa solução aquosa a 1¾. revestida com uma substância retardadora de libertação numa quantidade de 2 a 30¾ (p/p) em relação à forma de dosagem não revestida, compreendendo a substância retardadora de libertação: % (P)

J

Para as formas de dosagem em partículas tais como pelotas ou grânulos, a substância retardadora de libertação está, preferivelmente, presente numa quantidade de 10 a 30¾ (p/p) em relação à forma de dosagem não revestida. Para formas de dosagem maiores tais como comprimidos, a substância retardadora de libertação está, preferivelmente presente numa quantidade de 2 a 20¾ (p/p) em relação à forma de dosagem não revestida.

Os exemplos de agentes de revestimento, plastificantes, lubrificantes e agentes desintegradores de filme são como anteri-ormente definidos. Os exemplos particulares de agentes de revestimento incluem: Eudragit^ L ou L 30 D, ftalato de hidroxipro— pilmetilcelulose, ftalatoacetato de celulose ou ftalato de polí-(acetato de vinilo) ou suas misturas.

Um agente de revestimento preferido é um copolimero de poli(ácido metacrilico) e de ésteres do ácido acrílico, que é -10- Μ"— Irrrsra0» CT/mrP/22010 ,<Γ~ / solúvel no suco intestinal a valores do pH de 5,5 ou superiores, tal como o Eudragit^ L 30 D.

Preferivelmente, a cimetidina está na forma do seu cloridra-to.

Preferivelmente, o tampão é capas de gerar um pH de 4 a 4,2 numa solução aquosa a 1%.

Adequadamente, o tampão compreende uma mistura de hidrogeno-citrato de sódio e citrato de sódio.

Num aspecto adicional do invento, é proporcionado um medicamento multifásico compreendendo uma fase de libertação imediata contendo cimetidina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e, pelo menos, uma fase de libertação retardada compreendendo uma composição como descrita acima.

Por exemplo, um medicamento adequado pode compreender uma fase de libertação imediata para proporcionar uma primeira dose de cimetidina, uma primeira fase de libertação retardada para proporcionar uma segunda dose de cimetidina e uma segunda fase de libertação retardada tendo uma maior quantidade de substância retardadora de libertação do que a da primeira fase de libertação retardada para proporcionar uma terceira dose de cimetidina. Desta maneira pode ser prolongada a duração da acção da cimetidina mantendo-se simultaneamente uma boa biodisponibi1 idade. Alternativamente, a primeira fase de libertação retardada pode conter um polímero que é solúvel a valores do pH 5,5 e superiores (por exemplo EudragitR L 30 D) e a segunda fase de libertação retardada pode conter um polímero que é solúvel a valores de pH 6 e superiores (por exemplo, EudragitR L). Devido às diferentes solubilidades dos polímeros, a primeira fase de libertação retardada irá libertar a cimetidina mais cedo do que a segunda fase retardada, no tracto intestinal.

As fases de libertação imediata e retardada podem ser apresentadas separadamente ou combinadas numa única forma de dosagem. Assim, por exemplo, uma combinação pode tomar a forma de um comprimido de bicamada ou de um comprimido de camadas no qual 71 889 CT/mrP/22010

-11-a fase de libertação imediata é comprimida ou revestida à volta de um núcleo de libertação retardada. Alternativamente, as fases de libertação imediata e de libertação retardada podem tomar a forma de comprimidos ou pelotas não revestidos ou revestidos contidos dentro de uma cápsula de gelatina.

J A fase de libertação imediata irá compreender, tipicamente cimetidina não revestida, ou partículas de cimetidina que estão revestidas por um agente de revestimento que se dissolve nos sucos gástricos. Preferivelmente, a cimetidina está na forma de um sal de adição ácida como anteriormente descrito. Preferivelmente, a fase de libertação imediata compreende um agente de-sintegrador tal como amido, celulose, croscarmelose de sódio, glicolato de amido e sódio, crospovidona, caulino, poli(álcaolvi-nílico)ou Mdroxipropilmetilceluloses de baixa viscosidade.

J

Adequadamente, a cimetidina de libertação retardada e a cimetidina de libertação imediata são administradas numa porção de 5:1 a 1:1, adequadamente 3:1 a 1:1, preferivelmente numa proporção de 5:3, calculada como a base livre de cimetidina. Assim, para uma única dose de 800 mg de cimetidina é possível administrar 2 comprimidos de cimetidina de libertação retardada (contendo, cada um, 250 mg de cloridrato de cimetidina calculado como a base livre) e 2 comprimidos de cimetidina de libertação imediata (contendo, cada um, 150 mg de cloridrato de cimetidina calculado como a base livre). Mais convenientemente, uma única forma de dosagem compreende 250 mg de cloridrato de cimetidina de libertação retardada rodeado por 150 mg de cloridrato de cimetidina de libertação imediata, ambos calculados como a base livre. Outras concretizações incluem uma cápsula contendo um comprimido de cimetidina de libertação imediata (300 mg) e um comprimido de cimetidina de libertação retardada (300 mg) ou uma cápsula contendo pelotas não revestidas de cimetidina (60 mg) e pelotas revestidas de cimetidina (240 mg).

Num outro aspecto do invento, é proporcionado um medicamento compreendendo uma fase de libertação retardada contendo cimetidi— na, como anteriormente definida, e um agente terapêutico adicio- CT/mrP/22010 -12-

nal que se apresenta numa forma que possibilita a sua libertação no estômago. 0 agente terapêutico adicional pode ser, por exemplo, um antiácido tal como hidróxido de magnésio ou um carbonato ou bicarbonato de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso ou um agente protector da mucosa do estômago tal como sucralfato. A fase de cimetidina e a fase conte.ndo o outro agente terapêutico podem ser apresentadas como entidades separadas ou combinadas numa única forma de dosagem de uma maneira análoga àquela descrita acima para os medicamentos de cimetidina multifásicos de libertação retardada-1ibertação imediata.

Numa concretização preferida, o medicamento compreende uma camada de sucralfato comprimida à volta de um núcleo revestido contendo cimetidina. 0 invento será agora ilustrado por meio da descrição, resultados de estudos de biodisponibi1 idade e exemplos, seguintes.

Descrição - Testes de dissolução in vitro Aparelho

Todas as partes do aparelho que entram em contacto com a amostra ou com o meio de dissolução devem ser quimicamente inertes e nem devem adsorver a substância a ser examinada nem reagir na sua presença, nem afectar o seu comportamento.

Nenhuma parte do aparelho nem do conjunto no qual está situado, deve exercer qualquer movimento de agitação ou de vibração significativo diferente dos do elemento rotativo de baixa velocidade. 0 aparelho de dissolução, denominado um aparelho de pás, consiste num vaso cilíndrico, um agitador e um banho termostati— zado. 0 vaso cilíndrico de fundo hemisférico, de capacidade nominal de 1000 ml, é feito de vidro de borossilicato ou de um outro material transparente apropriado. 0 vaso está equipado com 71 889 CT/mrP/22010 “13“

uma tampa para evitar a evaporação e tem uma abertura? central para o veio do agitador e também várias outras aberturas que permitem a introdução de um termómetro e de dispositivos de amostragem.

J 0 agitador consiste num veio vertical, à parte mais baixa do qual está ligada uma pá cuja forma corresponde à da porção de um circulo ligado por dois planos paralelos. A pá está inserida no centro do veio de tal forma que a sua base está exactamente ao nível do fim do veio. 0 veio está posicionado de modo que o seu eixo não está a mais do que 2 mm do do vaso e a parte mais baixa da pá está situada a uma distância de 25 ± 2 mm do fundo do vaso. A parte superior do veio do agitador está ligada a um motor equipado com um regulador de velocidade. A rotação do agitador deve ser uniforme, sem oscilação significativa. 0 banho termostatizado no qual o vaso está imerso deve permitir a manutenção da temperatura do meio de solução, a 37 ± 0,5“C, durante o teste.

Reagentes - Acido clorídrico Q,1N -tampão de pH 5,7:

J A 250 ml de solução de di-hidrogenofosfato de potássio 0,2M (27,22 g de KH2P04 por litro) adicionar 735 ml de água purificada, ajustar o pH a 5,7 ± 0,05 por meio de uma solução 0,2N de hidróxido de sódio (cerca de 20 ml). Perfazer 1000 ml com água purificada. Misturar. -tampão de pH 6,0 A 250 ml de solução de di-hidrogenofosfato de potássio 0,2M (27,22 g de KH2PO4 por litro) adicionar 715 ml de água purificada, ajustar o pH a 6 ± 0,05 por meio de uma solução 0,2N de hidróxido de sódio (cerca de 31 ml). Perfazer 1000 ml com água purificada. Misturar. -tampão de pH 6,8 A 250 ml de solução de di—hidrogenofosfato de potássio 0,2M (27,22 g de KH2P04 por litro) adicionar 620 ml de água purifica- 71 889 CT/mrP/22010 -14- da, ajustar o pH a 6,8 ± 0,05 por meio de uma solução 0,2N de hidróxido de sódio (cerca de 125 ml). Perfazer 1000 ml com água purificada. Misturar.

Procedimento -Solução padrão

Introduzir uma quantidade de teste Ps exactamente pesada de cerca de 79 mg da cimetidina de referência padrão num balão volumétrico de 500 ml. Dissolver e perfazer 500 ml com o tampão em estudo (tampão de pH 5,7; 6,0 ou 6,8). Misturar.

J

Diluir esta solução para, exactamente um quinto com ácido clorídrico 0,1N. -Procedimento de operação

Introduzir 800 ml do meio de dissolução no vaso. Montar o aparelho. Aquecer o meio de dissolução a 37 ± 0,5°C e retirar o termómetro.

Colocar o produto no fundo do vaso antes de se pôr a pá em movimento.

J

Aquando da colocação do produto em estudo no aparelho, ter cuidado para evitar a formação de bolhas na superfície da amostra e pôr imediatamente o aparelho em movimento à velocidade de 100 r.p.m., controlada com! uma precisão de ± 4 por cento. Em cada 15 minutos, retirar uma amostra (5 ml) numa região a meio da distância da superfície do liquido e do topo da pá e, pelo menos, a 10 mm da parede do vaso.

Compensar a quantidade removida por cálculos.

Filtrar as amostras a 37°C e realizar uma diluição para um quinto em ácido clorídrico 0,1N. Lêr a absorvância de cada diluição numa "cuvette" de 1 cm a 218 nm e a 260 nm, tomando uma diluição do tampão estudado, para um quinto em ácido clorídrico 0,1N, como o líquido de compensação. a Lêr a absorvância da solução padrão nas mesmas condições. Para a solução padrão e para cada diluição preparada.

71 889 CT/mrP/22010 partir das amostragens, calcular: Δ(OD) — OD2ignm - 0Ε*260ηιη· A partir do valor Δ(OD) encontrado para a solução padrão, do valor de Ps e dos valores de Δ(Οϋ) obtidos para cada amostragem, calcular a percentagem do princípio activo dissolvido em cada altura, tendo em consideração as quantidades experimentadas para a medição.

Resultados

Os comprimidos dos Exemplos 1 e 2 deram 0¾ de dissolução após 2 horas em ácido clorídrico 0,1N e satisfizeram cada um dos testes (a) a (c) que se seguem:

J T E S T E Condições % de Libertação de Cimetidina Após 2 horas, em ácido clorídrico 0.1N e mais algum tempo em meio de dissolução a pH 5,7; 6,0 ou 6,8 Fórmulas com base de cimetidina Exemplo 1 Exemplo 2 (a) 5,7 100 após 2 horas 100 após 2 horas (b) 6,0 91 após 1 hora 100 após 1 hora (c) 6,8 95 após 45 minutos 100 após 45 minutos

Os comprimidos dos Exemplos 3 a 6 deram 0% de dissolução após 2 horas em ácido clorídrico 0,1N e satisfizeram cada um dos testes (b) e (c) que se seguem: CT/mrP/22010

-16- T Condições % de Libertação de CimêtidiÃa 1» E Após 2 horas em áci- Fórmulas com S do clorídrico 0,IN e cloridrato de cimetidina pp mais algum tempo em E meio de dissolução a pH 6,0 ou 6,8 Ex 3 Ex 4 Ex 5 Ex 6 (b) 6,0 100 após 100 após 95,5 após 100 após 2 horas 2 horas 2 horas 2 horas (c) 6,8 100 após 100 após 99,5 após 91,4 45 minu- 45 minu- 45 minu- após 45 tos tos tos minutos

Os comprimidos dos Exemplos 7 a 9 deram 0¾ de libertação de cimetidina após 2 horas em ácido clorídrico G,1N e satisfizeram cada um dos testes (b) e (c) que se seguem: T E S T E Condições % de Libertação de Cimetidina Após 2 horas em ácido clorídrico 0,1N e mais algum tempo em meio de dissolução a pH 6,0 ou 6,8 Fórmulas com cloridrato de cimetidina e tampão Ex 7 Ex 8 Ex 9 (b) 6,0 100 após 2 horas 66,8 após 2 horas 81,0 após 2 horas (c) 6,8 100 após 1 hora 100 após 1 hora 97,1 apôs 1 hora

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Resultados dos estudos de biodisponibilidade

Foram utilizados os tratamentos seguintes para avaliar a biodisponibilidade das formulações do presente invento:

Tratamento A': Dois comprimidos de 110 mg do Exemplo 1

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Tratamento B‘: Tratamento C': Tratamento D': Tratamento A : comprimidos de Tratamento B : Tratamento C : Tratamento D : Tratamento E : Tratamento F : Tratamento G :

Dois comprimidos de 110 mg do Exemplo 2 Dois comprimidos de 110 mg do Exemplo 3 Um comprimido de Tagar imediata). Dois comprimidos de : 150 mg do Exemplo 10. ^ de 200 mg (libertação mg do Exemplo 4 + dois i mg do Exemplo 8 + dois i Exemplo 10. i mg do Exemplo 7 + dois i Exemplo 10. i mg do Exemplo 6 + dois i Exemplo 10. i mg do Exemplo 5 + dois i Exemplo 10. i mg do Exemplo 9 + dois i Exemplo 10.

Um comprimido Tagamet^ de 800 mg (libertação imediata) .

Um primeiro grupo de três pacientes recebeu, cada um, uma dose de 220 mg de cimetidina de acordo com os tratamentos A', B' e C. Um paciente, dentro deste grupo, recebeu também, subsequentemente, uma dose de 200 mg de cimetidina de acordo com o tratamento D1.

Um segundo grupo de três paciente recebeu, cada um, uma dose de 800 mg de cimetidina de acordo com os tratamentos A, C, E e G. Um terceiro grupo de três pacientes recebeu, cada um uma dose de 800 mg de cimetidina de acordo com os tratamentos B, D, F e G. 71 889 CT/mrP/22010 -18-

Passaram-se, pelo menos, sete dias entre cada tratamento. Os níveis no plasma sanguíneo foram controlados por monitor, a partir dos quais foram determinados os parâmetros seguintes: ^máx (horas) : Tempo para alcançar a concentração plasmática máxima .

Cmáx (mg/1) : Concentração plasmática máxima.

Tq 5 (horas) : Tempo durante o qual a concentração plasmática é superior a 0,5 mg/1. AUC (mg/h/1) : Area sob a curva concentração plasmática versus tempo.

J

·,**£3Ϊ*

Foram obtidos os resultados seguintes:

J

Grupo 1 Tratamento A' B' C' D' T -max. 3,66 3,02 2,28 0,75 cmáx. 0,71 0,86 1,25 1,06 TQ, 5 1,86 1,90 2,23 1,50 AUC 2,86 2,93 3,30 2,64

Grupo 2

Tratamento A C E G Tmáx. 3,44 (0,42) 4,55 (0,63) 3,58 (0,58) 1,75 (0,74) umax. 4,71 (0,74) 3,27 (0,26) 4,12 (0,55) 3,83 (0,81) T0,5 8,48 (0,22) 8,93 (0,16) 8,31 (1,00) 6,74 (0,89) AUC 17,06 (2,35) 14,36 (0,39) 15,33 (1,65) 14,17 (1,63)

*·· 71 889 CT/mrP/22010 -19-Grupo 3

Tratamento B D F G T · Amax. 5,00 (0,00) 4,50 (0,41) 4,33 (0,94) 1,33 (0,31) cmáx. 3,05 (1,12) 3,18 (0,54) 3,24 (1,15) 4,81 (0,90) TQ, 5 9,17 (1,11) 9,21 (0,08) 9,81 (1,09) 8,09 (0,67) AUC 14,76 (4,02) 14,61 (1,47) 15,38 (3,15) 17,51 (1,82)

Os números em parêntesis representam os desvios padrão. Não pode ser feita uma comparação directa dos resultados do Grupo 1 uma vez que os tratamentos A', B' e C' utilizaram 10¾ mais cimetidina que o tratamento D*. Contudo, é ainda evidente que os comprimidos dos Exemplos 1 a 3 exibem caracteristicas de libertação retardada (o Tm^x foi prolongado) mantendo simultaneamente uma biodisponibilidade adequada (como demonstrado por Tq g e AUC).

Comparando os resultados dos tratamentos A, C, E e G do grupo 2 é evidente que o tratamento que utiliza as composiçõs do presente invento prolonga a duração da acção em cerca de 1,6 a 2,2 horas (como medido pelo Tq g) e aumenta a biodisponibilidade (como medido pela AUC). Embora os resultados do grupo 3 indiquem que a biodisponibi1 idade seguindo o tratamento B, D ou F é inferior àquela seguindo o tratamento G, o tempo durante o qual as concentrações plasmáticas são superiores ao nível terapeutica-mente eficaz de 0,5 mg/1 é prolongado por mais de uma hora. (SEGUE EXEMPLO 1)

CT./mrP/2201Q -20-

EXEMPLO 1

Libertação retardada (Revestimento da base livre de Cimetidina/Euãracrit L 30 D e NE 30 D) mg./comprimido 110,000 3.685 0,887 4,443 3.685 0,275 0,670

Ingredientes Cimetidina Amido de milho Celulose microcristalina Glicolato de amido e sódio Polivinilpirrolidona Laurilsulfato de sódio Estearato de magnésio

Metade da polivinilpirrolidona foi dissolvida em água purificada para dar uma solução a 9% p/v. 0 laurilsulfato de sódio foi dissolvido nesta solução. A cimetidina, o amido e o resto da polivinilpirrolidona foram introduzidos num granulador de leito fluidificado e granulados com a solução acima. Os grânulos húmidos foram secos, para dar um teor em humidade residual de 2,2¾ (p/p), e depois peneirados através de um peneiro de malha de 1,2 mm. Os excipientes restantes foram adicionados e misturados e a mistura foi comprimida num núcleo de comprimido.

Os núcleos de comprimido foram revestidos, cada um, com uma suspensão de revestimento tendo a composição seguinte: ¾ P/P 6,67 20,00 0,40 4,00 0,90 68,03

Ingredientes Eudragit N E 30 D Eudragit L 30 D Polissorbato 80 Talco

Citrato de trietilo Água purificada

Os núcleos de comprimido foram revestidos utilizando um aparelho de leito fluidificado Uniglatt equipado com um aparelho de pulverização de fundo Wurster de 152,4 mm. As condições de operação foram as que se seguem:

Carga

Temperatura à entrada

400 g de comprimidos 60-65°C -21- -21- f-·'. . . 71 889 CT/mrP/22010

J

Quantidade de comprimidos revestidos recuperados Peso médio do comprimido revestido Peso médio do núcleo do comprimido Peso aproximado do revestimento do comprimido Espessura média do comprimido revestido Espessura média do núcleo do comprimido Espessura aproximada do revestimento do comprimido % Em peso de revestimento em relação ao núcleo do comprimido Válvula de entrada de ar Tubo

Pressão de pulverização Pré-aquecimento do núcleo Fluxo

Quantidade de suspensão de revestimento Temperatura de saída de ar durante o processo

No final da operação, os c aberta ao ar durante uma noite.

Posição 30 1 mm 210-220 kPa salda de ar a 34°C. 8,6 g/minuto 500 g

34-36°C irimidos foram secos numa estufa ; 440,og : 136,09mg : 123,26mg : 12,83mg : 4,52mm : 4,29mm : 0,115mm : 10,4

Exemplo 2

Libertação retardada (Revestimento da base com livre de Cimetidina/Eudracrit L 30 D)

Os núcleos de comprimidos, como preparados no Exemplo 1, foram revestidos, cada um, com uma suspensão de revestimento tendo a composição seguinte:

Ingredientes % (P-P) Eudragit L 30 D 26,64 Ta 1 co 4,00 Citrato de trietilo 1,20 Água purificada 68,16 com ex- G procedimento de revestimento e as condições de revestimento foram, substancialmente como descrito no Exemplo 1, -22- -22- //> C ’ 71 889 CT/mrP/22010 cepção de que, para 400 g de núcleo de comprimidos, foram utilizados 400,4 g da suspensão de revestimento.

Peso médio do comprimido revestido : I36,01mg

Peso médio do núcleo do comprimido : 123,27mg

Peso aproximado do revestimento do comprimido : 12,74mg

Espessura média do comprimido revestido : 4,58mm

Espessura média do núcleo do comprimido : 4,40mm

Espessura aproximada do revestimento do comprimido : 0,G9mm % Em peso de revestimento em relação ao núcleo do comprimido : 10,3

Exemplo 3

Libertação retardada (Revestimento da com Címetidina HCl/Eudraoit L 30 D)

Ingredientes mg /comprimido

Base de címetidina na forma do seu cloridrato 110,000 Amido de milho 3,685 Celulose microcristalina 0,887 Glicolato de amido e sódio 4,443 Polivinilpirrolidona 3,685 LauriIsulfato de sódio 0,275 Estearato de magnésio 0,670 * correspondentes a 133,76 mg de cloridrato de -hidratado. címetidina, mono-

Metade da polivinilpirrolidona foi dissolvida em água purificada para dar uma solução a 9% p/v. 0 laurilsulfato de sódio foi dissolvido nesta solução. A címetidina, o amido e o resto da polivinilpirrolidona foram misturados, humedecidos com a solução acima e, se necessário, com adicional água purificada e depois granulados através de uma rede de malha de 3,15 mm. Os grânulos húmidos foram secos num secador de leito fluidificado, para dar um teor em humidade residual de 5,0?á (p/p), e depois peneirado através de um peneiro de malha de 1,25 mm. Os excipientes restantes foram adicionados e misturados e a mistura foi comprimida -23- CT/mrP/22010 num núcleo de comprimido.

Os núcleos de comprimido foram revestidos, cada um, com uma suspensão de revestimento tendo a mesma composição que a descrita no Exemplo 2. 0 procedimento de revestimento e as condições de revestimento foram, substancialmente, como descrito no Exemplo 1, com a excepção de que, para 400 g de núcleos de comprimidos, foram uti-lisados 250,25 g da suspensão de revestimento.

Peso médio do comprimido revestido : 154,78mg

Peso médio do núcleo do comprimido ; 14ô,67mg

Peso aproximado do revestimento do comprimento : 8,1Img

Espessura média do comprimido revestido : 4,42mm

Espessura média do núcleo do comprimido : 4,29mm

Espessura aproximada do revestimento do comprimido : 0,065mm % Em peso de revestimento em relação ao núcleo do comprimido : 5,5 EXEMPLO 4

Libertação retardada (Revestimento de Cimetidi- com na HCl/Eudragit L 30 D)

Inaredientes Base de cimetidina na forma do seu mcr/comprimido cloridrato 250,0001 Amido de milho 8,374 Celulose microcristalina 2,016 Glicolato de amido e sódio 10,101 Polivinilpirrolidona 8,374 Laurilsulfato de sódio 0,624 Estearato de magnésio 2,380 1 correspondentes a 304 mg de cloridrato de cimetidina, mono--hidratado.

Metade da polivinilpirrolidona foi dissolvida em água purificada para dar uma solução a 9% p/v, O laurilsulfato de sódio foi dissolvido nesta solução. A cimetidina, o amido e o resto da 71 889 CT/mrP/22010 -24-

polivinilpirrolidona foram misturados, humedecidos com a solução acima e, se necessário, com adicional água purificada e depois granulados através de uma rede de malha de 2,5 mm. Os grânulos húmidos foram secos num secador de leito fluidificado, para dar um teor em humidade residual de 5,6¾ íp/p), e depois peneirados através de um peneiro de malha de 1 mm. Os excipientes restantes foram adicionados e misturados e a mistura foi comprimida num núcleo de comprimido.

J

Os núcleos de comprimido foram revestidos, cada um, com uma suspensão de revestimento tendo a mesma composição que a descrita no Exemplo 2.

Os núcleos de comprimido foram revestidos utilizando uma turbina de revestimento Erweka, uma pistola de secagem Master e uma pistola de revestimento Uniglatt. As condições de operação, para 400 g de núcleos de comprimido, são as que se seguem:

Pré-aquecimento velocidade da turbina temperatura do ar temperatura dos comprimidos tempo de pré-aquecimento

Revestimento distância do bico ao leito do comprimido

J 5 rotações/minuto 60°C 32 “C 5 minutos 13 cm 7 g/minuto 50 kPa 16 rotações/minuto 60 °C 26-28"C 65 minutos 413 g caudal pressão de pulverização velocidade da turbina temperatura do ar temperatura dos comprimidos tempo do processo quantidade de suspensão de revestimento pulverizada

Peso médio do comprimido revestido : 350,75mg Peso médio do núcleo do comprimido . : 336,20mg Peso aproximado do revestimento do comprimido : 14,55mg Espessura média do comprimido revestido : 5,22mm Espessura média do núcleo do comprimido : 5,13mm 71 889 CT/mrP/22010 j£f '*á r ,c· ' '** .-¾ -25-

Espessura aproximada do revestimento do comprimido : 0,045mm % Em peso de revestimento em relação ao núcleo do comprimido : 4,32

Exemplo 5

Libertação retardada (Revestimento da Ciraetidina HC1 com Eudraqit L 30 D)

Os núcleos de comprimido, como preparados no Exemplo 4, foram revestidos, cada um, com uma suspensão de revestimento tendo a mesma composição que a descrita no Exemplo 2. 0 procedimento de revestimento e as condições de revestimento foram, substancialmente, como descrito no Exemplo 4 com a excepção de que, para 500 g de núcleos de comprimido, foram utilizados 1001 g da suspensão de revestimento. : 374,10mg : 336,20mg 37,90mg : 5,34mm : 5,i3mm : 0,105mm : 11,3.

Peso médio do comprimido revestido Peso médio do núcleo do comprimido Peso aproximado do revestimento do comprimido Espessura média do comprimido revestido Espessura média do núcleo do comprimido Espessura aproximada do revestimento do comprimido % Em peso de revestimento em relação ao núcleo do comprimido

Exemplo 6

Libertação retardada (Revestimento da Cimeti-com dina HCl/Eudracrit L 30 D e NE 30 D)

Os núcleos de comprimido, como preparados no Exemplo 4, foram revestidos, cada um, com uma suspensão de revestimento tendo a mesma composição que a descrita no Exemplo 1. foram 0 procedimento de revestimento e as condições de revestimento foram, substancialmente, como descrito no Exemplo 4, com a excepção de que, para 500 g de núcleos de comprimido, utilizados 937,7 g da suspensão de revestimento. 71 889 CT/mrP/22010 -26-

Exemplo 7

Libertação retardada (Revestimento da Cimetidi- i

368,55mg 336,2Qmg 32,35mg 5,30mm 5,13mm 0,085mm : com na HC1 + tampão de Citrato/Eudracrit L 30 D)

J

Ingredientes Base de cimetidina na forma do seu cloridrato Amido de milho Celulose microcristalina Glicolato de amido e sódio PoliviniIpirrolidona Laurilsulfato de sódio Estearato de magnésio Hidrogeno citrato de sódio Citrato de sódio . 1,5 * correspondentes a 304 mg de c -hidratado. ma./comprimido 250,000* 8.374 2,01610,101 8.374 0,624 2,380 56,958 27,760 oridrato de cimetidina, mono-

Metade da poliviniIpirrolidona foi dissolvida em água purificada para dar uma solução a 9% p/v. O laurilsulfato de sódio foi dissolvido nesta solução. Ά cimetidina, o amido, o hidrogeno— -citrato de sódio e o citrato de sódio e o resto da polivinilpir-rolidona foram misturados, humedecidos com a solução acima e, se necessário, com adicional água purificada e depois granulados através de uma rede de malha de 2,5 mm. Os grânulos húmidos foram secos num secador de leito fluidificado, para dar um teor em humidade residual de 5,3¾ (p/p) e depois peneirados através de um peneiro de malha de 1 mm. Os excipientes restantes foram adicio- -27- CT/mrP/22010 nados e misturados comprimido. e a mistura foi comprimida num núcleo de

Qs núcleos de comprimido foram revestidos, cada um, com uma suspensão de revestimento tendo a mesma composição que a descrita no Exemplo 2. 0 procedimento de revestimento e as condições de revestimento foram, substancialmente, como descritos no Exemplo 4 com excepção de que, para 500 g de núcleos de comprimidos, foram utilizados 750,79 g da suspensão de revestimento. 454,lGmg 422,70mg 31,40mg 5,54mm 5,39mm 0,G75mm

Exemplo B

Libertação retardada (Revestimento da Cimetidina com HC1 + tampão de citrato/Eudraqit L 30 D)

Os núcleos de comprimido, como preparados no Exemplo 7, foram revestidos, cada um, com uma suspensão de revestimento tendo a mesma composição que a descrita no Exemplo 2. 0 procedimento de revestimento e as condições de revestimento foram, substancialmente, como descritos no Exemplo 4 com a excepção de que, para 500 g de núcleos de comprimido, foram utilizados 1001 g da suspensão de revestimento.

Peso médio do comprimido revestido : 467,6Qmg

Peso médio do núcleo do comprimido : 422,70mg

Peso aproximado do revestimento do comprimido : 44,90mg

Espessura média do comprimido revestido ; 5,60mm

Espessura média do núcleo do comprimido : 5,39mm

Espessura aproximada do revestimento do comprimido : 0,105mm 10,6 % Em peso de revestimento em relação ao núcleo do comprimido 71 889 CT/mrP/22010 -28-

Exsmplo 9

Libertação retardada (Revestimento da Cimetidina -com HC1 + tampão de citrato/Eudracrit L 30 D e NE 30 D)

Os núcleos de comprimido, como preparados no Exemplo 7, foram revestidos, cada um, com uma suspensão de revestimento tendo a mesma composição que a descrita no Exemplo 1. 0 procedimento de revestimento e as condiçSes de revestimento foram, substancialmente, como descritos no Exemplo 4 com a excepção de que, para 500 g de núcleos de comprimido, foram utilizados 937,7 g da suspensão de revestimento Eudragit.

I

: 479,40mg : 422,70mg : 55,70mg : 5,66mm : 5,39mm : 0,135mm : 13,4.

Peso médio do comprimido revestido Peso médio do núcleo do comprimido Peso aproximado do revestimento do comprimido Espessura média do comprimido revestido Espessura média do núcleo do comprimido Espessura aproximada do revestimento do comprimido ¾ Era peso de revestimento em relação ao núcleo do comprimido

Exemplo 10

Fase de libertação imediata (cloridrato de cimetidina) Inoredientes Base de cimetidina na forma mcr /comprimido do seu cloridrato 150,000* Amido de milho 9,000 Celulose microcristalina 98,000 Glicolato de amido e sódio 12,000 Polivinilpirrolidona 9,000 Laurilsulfato de sódio 0,600 Estearato de magnésio 3,144 Lactose (fluxo rápido) 35,714 Lactose (Codex) 99,286 * correspondentes a 182,4 mg de cloridrato de -hidratado. cimetidina, mono 71 889 CT/mrP/22010 -29-

Metade da polivinilpirrolidona foi dissolvida em água purificada para dar uma solução a 9% p/v. 0 laurilsulfato de sódio foi dissolvido nesta solução. A cimetidina, o amido, a lactose e o resto da polivinilpirrolidona foram misturados, humedecidos com a solução acima e, se necessário, com adicional água purificada e depois granulados através de uma rede de malha de 2,5 mm. Os grânulos húmidos foram secos num secador de leito fluidificado, para dar um teor em humidade residual de 3,0% (p/p), e depois peneirados através de um peneiro de malha de 1,25 mm. Os exci-pientes restantes foram adicionados e misturados e a mistura foi comprimida num núcleo de comprimido.

Exemplo 11

Comprimidos de libertação Retardada/1ibertacão Imediata

Uma fase de libertação imediata de cloridrato de cimetidina foi preparada como descrito no Exemplo 10 e foi comprimida à volta dos comprimidos de fase de libertação retardada preparados como no Exemplo 7. Os comprimidos compreendendo 250 mg de cimetidina de libertação retardada (na forma do seu cloridrato) e 150 mg de cimetidina de libertação imediata (na forma do seu cloridrato) foram assim obtidos.

Exemplo 12

Comprimidos de libertação Retardada/1ibertacão Imediata

Os comprimidos de libertação retardada, como preparados no Exemplo 7, foram revestidos, cada um, com uma solução de revestimento tendo a composição seguinte: % (p/p) 15,796 1,380 3,220 0,460 79,144

Cloridrato de cimetidina HidroxipropiImeti1celulose 15 cp Hidroxipropilmetilcelulose 5 cp Prop i1eno-g1i co1 Agua purificada uma

Os comprimidos foram revestidos utilizando uma turbina de revestimento Erweka, uma pistola de secagem principal e 71 8S9 CT/mrP/22010 -30-

Ϋ ./ rJ -«asilk β.

;· íl pistola de revestimento Uniglatt. As condições de operação, para os 500 g de comprimidos, são as que se seguem: Pré-aquecimento velocidade da turbima : 5 rot ações/minuto temperatura do ar : 75 °C temperatura dos comprimidos : 38 °C tempo de pré-aquecimento : 5 minutos Revestimento distância do bico ao leito do comprimido : 12 cm caudal 4 g/min pressão de pulverização 70 kPa velocidade da turbina 16 rotações/minuto temperatura do ar 75 °C temperatura dos comprimidos 38 °C tempo do processo 5 h 10 minutos quantidade da solução de revestimento pulverizada * 1232 g

Peso médio dos comprimidos antes da pulverização : 454,10 mg

Peso médio dos comprimidos após pulverização com a fase de libertação imediata : 682 mg

Peso aproximado do revestimento de libertação imediata : 227,9 mg

As condições de revestimento acima resultam em comprimidos em que a fase de libertação imediata tem a composição seguinte:

Base de cimetidina na forma do seu cloridrato Hidroxipropilmetilcelulose 15 cp Hidroxipropilmetilcelulose 5 cp Propileno—glicol * correspondentes a 171,675 mg de mcr/comprimido 150,000* 15.000 35.000 5,000 loridrato de cimetidina, ani- CT/mrP/22010 -31-

Exemplo 13

Comprimido de Cimetidina/Sucralfato

Este é preparado por compressão de uma fase de libertação imediata de sucralfato à volta dos comprimidos de cimetidina de libertação retardada do Exemplo 7.

Fase de Libertação Imediata de Sucralfato

Mct . /comprimido 500.00 15,16 90,80 3,04 609.00

Ingredientes

Sucralfato

Polietileno-glicol 6000 Amido de milho Estearato de magnésio 0 polietileno-glicol 6000 é dissolvido em água destilada suficiente para preparar uma solução a 3,5?á (p/p) . 0 amido e o sucralfato são misturados e granulados com a solução de polietileno-glicol. Os grânulos são peneirados (peneiro de malha de 2,5 mm) e secos. 0 estearato de magnésio é misturado com os grânulos secos.

Os grânulos de libertação imediata acima são então revestidos por prensagem à volta do núcleo de libertação x*etardada utilizando uma máquina de comprimidos, rotativa de multicamada, para dar os comprimidos de cimetidina de libertação retardada/su-cralfato de libertação imediata.

Em vez de se preparar um único comprimido de cimetidina/su-cralfato, a mesma dose pode ser fornecida por 2 comprimidos preparados de maneira análoga mas contendo cada um metade dos ingredientes da única forma de dosagem.

Exemplo 14 Cápsulas de Accão Repetida (Revestimento de Base Livre da Cimetidina/éuclraqit L 30 D)

Um comprimido de libertação imediata (núcleo) e um comprimido de libertação retardada (revestimento entérico) são incluídos -32- /1 889 CT/mrP/22010 dentro de uma cápsula de gelatina dura.

Fabrico do Núcleo Ingredientes mg/comnrimido Cimetidina 300,00 Amido de milho 15,00 Celulose microcristalina 5,00 Glicolato de amido e sódio 12,00 Polivinilpirrolidona 12,00 Estearato de magnésio 3.00 347.00 A cimetidina, o amido e a polivinilpirrolidona são

J zidos num misturador/granulador de alta velocidade Pharma Matrix. Os pós são conjuntamente misturados antes de serem granulados com água purificada. Os grânulos húmidos são dispersos sobre tabuleiros e secos numa estufa a 60°C para dar um teor em humidade residual . alvo de 0,8¾ p/p, dentro dos limites de 0,6 - 1,0¾ p/p. Os grânulos secos são então peneirados através de um crivo de 12 mesh e misturados com os excipientes restantes utilizando o misturador em cone. A mistura é então comprimida em núcleos de comprimido de 7,5 mm de diâmetro com um peso teórico de 347,0 mg ± 3¾. tendo uma dureza mádia de 16,1 SC.

Revestimento

J /

Os comprimidos destinados a darem uma libertação retardada são revestidos com uma suspensão de revestimento tendo a compo sição seguinte:

Ingredientes % (P/P)

Eudragít L30D 53,3

Talco 1,6

Polietileno-glicol 1,6

Emulsão anti-espuma 0,1

Agua purificada 43,4

Os núcleos de comprimido são revestidos utilizando um tabuleiro de revestimento de aço inoxidável, de fundo redondo de 609,6 mm equipado com uma pistola de pulverização Manesty e uma

As condições de operação são as que se seguem: 71 SB9 CT/mrP/22010 unidade Spraytab.

Peso médio dos comprimidos revestidos Peso médio dos núcleos de comprimidos Peso aproximado do revestimento dos comprimidos % Em peso de revestimento (relativamente ao núcleo do comprimido) Encapsulacão

Temperatura do ar de entrada Características do bico de pulverização

Velocidade do tabuleiro Pressão de pulverização Temperatura do leito do comprimido Tempo do processo 60°C (aprox.) agulha de 1,5 mm com bico de 1,8-2,0 mm 12 r.p.m. 344,5 kPa 30-33°C 180 minutos 384.3 mg 345.4 mg 38,9 mg 11,26

Os comprimidos são encapsulados utilizando uma máquina de enchimento de cápsulas. As cápsulas de gelatina vazias são separadas pela máquina e utilizando um contadoí—alimentador, de comprimidos, ligado, são cheias com um núcleo de comprimido e um comprimido revestido. Os conteúdos das cápsulas são verificados antes do fecho.

Para manter o tamanho de dosagem a um mínimo, é utilizado um tamanho e forma de cápsula óptimo, por exemplo Capsugel1s Coni--snap Supro^ Tamanho A.

Exemplo 15 Cápsulas de Acção Repetida com (Revestimento de Base Livre da Cimetidina/Eudracrit L30D)

As pelotas de cimetidina de libertação imediata não revestidas e as pelotas de cimetidina entericamente revestidas são incluídas dentro de uma cápsula de gelatina dura. 71 839 CT/mrP/22010

34- r

Fabrico de Pelotas Não Revestidas % p/p 85 12 3 qb)

Ingredientes

Cimetidina

Celulose microcristalina

Gelatina (Agua A cimetidina e parte da celulose microcristalina são misturadas a seco num misturador de elevado cisalhamento. A mistura continua enquanto for adicionada uma solução da gelatina em água. Quando homogeneamente amassado o material é feito passar através de um extrusor e recirculado através dele, uma ves. 0 extrudido é transferido para uma tigela Marumeriser e transformado em esferas. 0 resto da celulose microcristalina é utilisado como pó fino para facilitar esta fase do processo. As pelotas são descarregadas e estendidas em tabuleiros para serem secas numa estufa de ar quente. As pelotas secas são peneiradas entre 1,4 mm e 0,6 mm para remover fracções grandes demais e pequenas demais.

Revestimento de Pelotas

Composição da suspensão de revestimento p/p

Eudragit L30D 51,2

Citrato de trietilo 2,3

Dióxido de silício colóidal 1,2 45,3

Agua

As pelotas obtidas como descrito acima são revestidas por pulverização de fundo com a suspensão de revestimento em equipamento de Leito Fluidificado até ser alcançado um ganho de 20¾ no peso. Por consequência, estas pelotas revestidas contêm 85/120 = = 70,8¾ de cimetidina. As pelotas revestidas são secas in situ antes de- descarregadas, e depois deixadas curar durante a noite à temperatura ambiente, enquanto estendidas em tabuleiros. 0 peso aproximado das pelotas revestidas é cerca de 0,8 mg.

Encapsulação

As pelotas não revestidas e revestidas são introduzidas em cápsulas de tal modo que uma cápsula contém: 71 889 CT/mrP/22010 -35 í

70,6 mg de pelotas não revestidas compreendendo 60 mg de cimeti-dina 338,8 mg de pelotas revestidas compreeendendo 240 mg de cimeti-dina

Assim duas cápsulas fornecem uma dose de 600 mg de cimetidi-na em que a proporção de cimetídina de libertação retardada para cimetidina de libertação imediata é de 4:1. 0 Eudragit é uma marca comercial registada da Rohm Pharma Gmbh, Weiterstadt, D-6100 Darmstadt 1, Alemanha.

J

Claims

Ji/i- 71 889 CT/mrP/22010 -36- REIVINDICAÇÕES -36- 4Γ 1 - Processo de preparação de uma forma de dosagem oral de libertação retardada, compreendendo cimetidina ou um seu sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender o revestimento da forma de dosagem não revestida, com uma substância retardadora de libertação que não permite mais do que 10¾ de libertação da cimetidina, após 2 horas em ácido clorídrico 0,1N e que satisfaz cada um dos seguintes testes (a) a (c) num aparelho da Farmacopeia Europeia, com pá rotativa, 1G0 rota- ,de ções por minuto, a 37°C com 800 ml de meio/ dissolução aquoso tamponado, compreendendo hidróxido de sódio e 0,04 mole de di--hidrogenofosfato de potássio: T E S T E Condições % de Libertação de Cimetidina Após 2 horas, em ácido clorídrico 0,1N e mais algum tempo em meio de dissolução a pH 5,7; 6,0 ou 6,8 Fórmulas com base de cimetidina Fórmulas com um sal de adição ácida da cimetidina farmaceuticamente aceitável (a) 5,7 Mínimo 85¾ após 2 horas Não aplicável (b) 6,0 Mínimo 75¾ após 1 hora Mínimo 75¾ após 2 horas (c) 6,8 Mínimo 90¾ após 45 minutos Mínimo 80?á após 45 minutos
2 - Processo de preparação de uma forma de dosagem oral de libertação retardada, compreendendo cimetidina ou um seu sal de adição ácida, farmaceuticamente aceitável e um tampão que é capaz de auxiliar a dissolução da cimetidina no intestino, caracterisa-do por compreender o revestimento da forma de dosagem não reves- -37- -37- CT/mrP/22010 -ι- όώ 6' tida, com uma substância retardadora de libertação que não permite mais do que 10¾ de libertação de cimetidina após 2 horas em ácido clorídrico Q,1N e que satisfaz cada um dos seguintes testes de dissolução (b) e (c) num aparelho da Farmacopeia Europeia, com pá rotativa, 100 rotações por minuto, a 37°C com SOO ml de meio de dissolução aquoso tamponado, compreendendo hidróxido de sódio e 0,04 moles de di-hidrogenofosfato de potássio: T Condições ?á de Libertação de Cimetidina E Após 2 horas, em áci- Fórmulas com cimetidina ou S do clorídrico 0,1N e com um seu sal de adição T mais algum tempo em ácida farmaceuticamente E meio de dissolução a aceitável e com um tampão. pH 6,0 ou 6,8 (b) 6,0 Mínimo 50¾ após 2 horas í c) 6,8 Mínimo 85¾ após 1 hora
3 - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterisado por o tampão ser capaz de gerar um pH na gama de 3,5 a 6, numa solução aquosa a 1¾.
4 - Processo de preparação de uma forma de dosagem de acordo com a reivindicação 2 ou 3, que compreende um sai de adição ácida da cimetidina, farmaceuticarnente aceitável e um tampão capas de gerar um pH na gama de 4,0 a 4,2, numa solução aquosa a 1%, caracterizado por compreender o revestimento da forma de dosagem não revestida, com uma substância retardadora de libertação que não permite mais do que 10¾ de libertação de cimetidina, após 2 horas em ácido clorídrico 0,1 N e que satisfaz cada um dos seguintes testes de dissolução (b) e (c) num aparelho da Farmacopeia Europeia com pá rotativa, 100 rotações por minuto a 37°C, com 800 ml de meio aquoso tamponado compreendendo hidróxido de sódio e 0,04 moles de di-hidrogenofosfato de potássio:

71 889 CT/mrP/22010 J -38 T Condições % de Libertação de Cimetidina 1 E Após 2 horas em áci- Fórmulas com um sal de s do clorídrico Q,1N e adição ácida da cimetidi- T mais algum tempo em na farmaceuticamente acei- E meio de dissolução a tável seu derivado e um tam- pH 6,0 ou 6,8 pão . íb) 6,0 Mínimo 60¾ após 2 horas (c ; 6,8 Mínimo 90¾ após 1 hora
5 — Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4, caracterisado por o tampão compreender os ácidos cítrico, tartàrico, bensóico ou sórbico, os seus sais de metais alcalinos, fosfatos de metais alcalinos ou suas misturas.
6 - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterisado por o tampão compreender uma mistura de hidrogenocitrato de sódio e citrato de sódio.
7 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 6, caracterisado por a quantidade de tampão estar compreendida J entre 0,01 e 5 moles, por mole de cimetidina.
8 - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterisado por a quantidade de tampão estar compreendida entre 0,1 e 0,5 moles por mole de cimetidina.
9 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por a cimetidina se encontrar na forma do seu clorídrato.
10 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterisado por a substância de libertação retardada compreender um agente de revestimento, seleccionado entre copo-limeros de ácido metacrilico, metacrilatos poliméricos tais como EudragitR L, E, S, RL, RS, L 30 D, NE 30 D, RL 30 D, RS 30 D ou

71 889 CT/mrP/22010 suas misturas, ftalato de hidroxipropi1 metilcelulose, ftalato acetato de celulose, etil celulose ou ftalato de poli(acetato de vinilo), ou suas misturas.
11 - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracteriza-do por a substância de libertação retardada compreender 40 a 100¾ em peso de agente de revestimento, 0 a 20¾ em peso de plastifi-cante, 0 a 40¾ em peso de lubrificante e 0 a 40¾ em peso de agente desintegrador de filme.
12 - Processo de acordo com as reivindicações 10 ou 11, caracterizado por o agente de revestimento ser um copolímero de poli(ácido metacrílico) e de ésteres do ácido acrílico, que é solúvel no suco intestinal a valores do pH de 5,5 ou superiores.
13 - Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por a substância de libertação retardada estar presente numa quantidade de aproximadamente 2 a 30¾ (p/p), em relação à forma de dosagem não revestida.
14 - Processo de preparação de uma forma de dosagem oral de libertação retardada compreendendo cimetidina ou um seu sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável e, opcíonalmente, um tampão capaz de gerar um pH na gama de 3,5 a 6 numa solução aquosa a í%, caracterizado por compreender o revestimento da forma de dosagem não revestida, com uma substância retardadora de libertação, numa quantidade de 2 a 30¾ (p/p), em relação ã forma de dosagem não revescida, compreendendo a substância de libertação retardada de 40 a 100¾ em peso de agente de revestimento, de 0 a 20¾ em peso de plastificante, de 0 a 40¾ em peso de lubrificante e de 0 a 40¾ em peso de agente desintegrador de filme.
15 - Processo de acordo com a reinvindicação 14, caracterizado por o agente de revestimento ser Eudragit^ L ou L 30 D, ftalato de hidroxipropi1 metilcelulose, ftalato acetato de celulose, ou ftalato de poli(acetato de vinilo) ou uma sua mistura.
16 - Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por o agente de revestimento ser um copolímero de poli(ácido metacrílico) e de ésteres do ácido acrílico, que é solúvel no 7 71 889 CT/mrP/22010 -40-

suco intestinal a valores do pH a ou superiores.
17 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 16, caracterisado por a cimetidina se encontrar na forma de cloridrato.
18 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 17, caracterisado por compreender um tampão que é capas de gerar um pH de 4 a 4,2 numa solução aquosa a 1%.
19 - Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterisado por o tampão compreender uma mistura de hidrogenocitrato de sódio e citrato de sódio. J
20 - Processo de preparação de um medicamento multifásico, caracterisado por compreender a associação de uma fase de libertação imediata, contendo cimetidina ou um sal de adição ácida seu derivado, farmaceuticamente aceitável, e, pelo menos, uma fase de libertação retardada, compreendendo uma forma de dosagem tal como preparada em qualquer uma das reivindicações 1 a 19.
21 - Processo de acordo com a reivindicação 20, caracterisado por a fase de libertação imediata compreender cloridrato de cimetidina. J
22 - Processo de acordo com as reivindicações 20 ou 21, caracterisado por as fases de libertação imediata e retardada serem combinadas numa única forma de dosagem.
23 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 22, caracterisado por a fase de libertação retardada e a fase de libertação imediata se encontrarem presentes numa proporção de 5:1 a 1:1.
24 - Processo de preparação de um medicamento, caracterisado por compreender a associação de uma forma de dosagem de libertação retardada, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 19 e um agente terapêutico adicional que se apresenta numa forma que possibilita a sua libertação no estômago.
25 - Processo de acordo com a reivindicação 24, caracterisado por o agente terapêutico adicional ser um antiácido ou um -41- 71 889 CT/mrP/22010 agente protector da mucosa do estômago. Lisboa, -4. DEI '·'· Por LABORATOIRES SMITH KLINE & FRENCH - O AGENTE OFICIAL -