PT1448235E - Composições farmacêuticas orais de libertação controlada de 5,8,14-triazatetraciclo ( 10.3.1.0(2,11).0(4,9) ) - hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaeno. - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS ORAIS DE LIBERTAÇÃO CONTROLADA DE 5,8,14-TRIAZATETRACICLO[10.3.1.0(2,11).0(4,9)]-HEXADECA- 2(11),3,5,7,9-PENTAENO"

CAMPO DA INVENÇÃO O presente invento é dirigido a formas galénicas farmacêuticas orais de libertação controlada (LC) de 5,8,14-triazatetraciclo [10.3.1.O2'11.O4'9] -hexadeca-2 (11),3, 5,7,9-pentaeno, 1, e compostos relacionados, e a métodos de utilização daqueles para reduzir o vicio de nicotina ou ajudar a cessar ou atenuar o uso de tabaco reduzindo o efeito adverso de náuseas. O presente invento também se refere a uma composição de baixa dosagem de libertação imediata (LI) de formulação estável com distribuição e potência uniformes do fármaco.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO O composto 1, também conhecido como 7,8,9,10-tetra-hidro-6,10-metano-6H-pirazino[2.3-h][3]-benzazepina, liga-se a sítios de receptores específicos nicotínicos neuronais da acetilcolina e é útil na modulação da função colinérgica. Em conformidade, este composto é útil no tratamento de doença inflamatória do intestino (incluindo mas não se limitando a colite ulcerativa, pioderma gangrenoso e doença de Crohn), síndroma do intestino 2 irritável, distonia espástica, dor crónica, dor aguda, doença celíaca, bolsite, vasoconstrição, ansiedade, perturbação de pânico, depressão, perturbação bipolar, autismo, perturbações do sono, cansaço devido à diferença horária, esclerose lateral amiotrófica (ALS), disfunção cognitiva, hipertensão, bulimia, anorexia, obesidade, arritmias cardíacas, hiper-secreção de ácido gástrico, úlceras, feocromocitoma, paralisia supranuclear progressiva, dependências e vícios de produtos químicos (por exemplo, dependências ou vícios de nicotina (e/ou produtos de tabaco), álcool, benzodiazepinas, barbituratos, opióides ou cocaína), dor de cabeça, enxaqueca, acidente vascular cerebral, lesão cerebral traumática (TBI), perturbação obsessiva-compulsiva (OCD), psicose, coreia de Huntington, discinesia tardia, hipercinesia, dislexia, esquizofrenia, demência de multienfartes, enfraquecimento cognitivo relacionado com a idade, epilepsia, incluindo epilepsia de ausência de pequeno mal, demência senil do tipo de Alzheimer (AD), doença de Parkinson (PD), perturbação de hiperactividade com deficiência de atenção (ADHD) e Síndroma de Tourette. 0 composto 1 e respectivos sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis são referidos na Publicação de Patente Internacional WO 99/35131, publicada em 15 de Julho de 1999, que é aqui incorporada por referência na sua totalidade. 0 Pedido de Patente Internacional N° PCT/IB01/00153 revela compostos azapolicíclicos fundidos com arilo que se 3 ligam a sítios de receptores específicos nicotínicos neuronais da acetilcolina e que são úteis na modulação da função colinérgica. 0 Pedido de Patente Internacional N° PCT/IB02/01437 revela os sais tartarato de 5,8,14-triazatetraciclo[10.3.1.02,11.04'9] -hexadeca-2 (11),3, 5,7,9- pentaeno que se ligam a sítios de receptores específicos nicotínicos neuronais da acetilcolina e que são úteis na modulação da função colinérgica. 0 Pedido de Patente Internacional N° PCT/IB02/01450 revela o sal citrato de 5,8,14-triazatetraciclo [10.3.1.O2'11.O4'9] -hexa-deca-2(11) , 3,5, 7,9-pentaeno que se liga a sítios de receptores específicos nicotínicos neuronais da acetilcolina e que é útil na modulação da função colinérgica. Não obstante formas galénicas de libertação imediata (LI) do composto acima mencionado, isto é, formas galénicas concebidas para fornecerem o fármaco numa forma dissolvida, depois de engolido, em menos de cerca de 30 minutos, proporcionarem níveis terapeuticamente úteis do fármaco no sangue e no cérebro, foi observado que se manifesta um nível significativo de náuseas em pacientes, especialmente em doses suficientemente elevadas para serem terapeuticamente úteis para alguns pacientes. Uma vez que as náuseas podem conduzir a fraca concordância do paciente com um regime de dosagem, é necessário fornecer 1 numa forma que reduza a incidência de náuseas.

Em conformidade, o presente invento proporciona formas galénicas orais LC de 1 que reduzem ou eliminam as náuseas mantendo um nível terapêutico do fármaco no sangue e no sistema nervoso central (SNC). Apesar de haver 4 exemplos na área que sugerem que formas galénicas LC podem proporcionar, nalguns casos, uma redução dos efeitos secundários de náuseas (por exemplo, oxicodona (J. R. Caldwell et al., J. of Rheumatology 1999, 2_6, 862-869), venlafaxina (R. Entsuah e R. Chitra, Psychopharmacology Bulletin, 1997, 33_, 671-676) e paroxetina (R. N. Golden et al., J. Clin. Psychiatry, 2002, _63_, 577-584)), também há contra-exemplos que indicam que formas galénicas LC por vezes não são melhores do que formas galénicas de libertação imediata para a redução de náuseas e, assim, ensinam a falta de utilidade da forma LC como meio de redução de efeitos secundários. Exemplos destes ensinamentos de falta de utilidade incluem sulfato de morfina (T. D. Walsh et al., J. Clin. Oncology, 1992, 15, 268-272), hidromorfona (H. Hays et al., Câncer, 1994, 74, 1808-1816), tartarato de di-hidrocodeína (G. Xu et al., Zhongguo Yaowu Yilaixing Zazhi, 1999, 8_, 52-57) e carbidopa /levodopa (G. Block et al., European Neurology, 1997, 37, 23-27). Adicionalmente, em muitos casos, formas galénicas LC reduzem a biodisponibilidade em comparação com a forma galénica LI, sendo necessário aumentar a dose ou mesmo tornando impraticável a utilização de uma forma galénica LC. Em consequência, continua a ser impossível prever a priori quais dos fármacos que provocam náuseas irão beneficiar realmente de formas galénicas LC. Além disso, a velocidade à qual o fármaco é disponibilizado, isto é, a sua velocidade de dissolução, pode variar consideravelmente desde ligeiramente mais lenta do que a forma galénica LI até distribuição durante um período prolongado (até cerca de 24 horas). Os inventores descobriram que, para 1, formas galénicas LC com uma certa gama de velocidades de 5 distribuição proporcionarão níveis terapêuticos do fármaco no sangue e SNC reduzindo a incidência de náuseas, em comparação com a forma galénica LI. Os inventores também descobriram vias específicas preferidas de formulação de 1 para obter as velocidades desejadas de administração do fármaco. Os inventores também descobriram regimes de dosagem preferidos que proporcionam níveis terapêuticos do fármaco mantendo níveis baixos de náuseas. A potência elevada do composto 1 como ligando de receptores nicotínicos permite utilizar baixas potências de dosagem para administração. Por facilidade de manuseamento, fabrico e conveniência para o paciente, os fármacos com baixa potência de dosagem são muitas vezes formulados em diluições elevadas com excipientes. No entanto, na preparação e armazenamento dessas formulações diluídas surgem desafios únicos. Em primeiro lugar, a diluição elevada pode permitir que excipientes ou mesmo impurezas de excipientes provoquem degradação significativa do fármaco durante o armazenamento. Exemplos de propriedades de excipientes que podem exercer um impacto na degradação do fármaco incluem teor de humidade e mobilidade da humidade (ver J. T. Carstensen, "Drug Stability: Principies and Practices", 2a Edição, Mareei Dekker, N.I., 1995, 449-452) e acidez do excipiente que afecta micro-ambientes de pH local (ver K. Waterman et al., Pharm. Dev. Tech., 2002, 2(2), 113-146). Exemplos de impurezas de excipientes que afectam a degradação do fármaco incluem quantidades vestigiais de metais, peróxidos e ácido fórmico (ver K. Waterman et al., Pharm. Dev. Tech., 2002, ]_(1), 1-32). Apesar de se poderem utilizar considerações acerca da 6 estrutura química e identificação de fracções reactivas presentes para teorizar potenciais vias de degradação, continua a ser impossível prever a priori se um excipiente particular irá formar uma formulação aceitavelmente estável com um dado fármaco. Além disso, foi observado que 1 reage com muitos excipientes comuns e impurezas de excipientes. Em consequência, continua a ser necessário fornecer excipientes e combinações de excipientes que possam dar origem a formulações aceitáveis (no que se refere a propriedades tais como formação de pastilhas) e conferindo a 1 estabilidade adequada. Os inventores descobriram vias específicas preferidas de formulação de 1 para obter a estabilidade desejada. Mais especificamente, para uma pastilha revestida com filme, os inventores descobriram formulações e processos específicos para obter a estabilidade desejada.

Uma segunda questão que surge, por vezes, com fármacos potentes preparados em diluição elevada é a variabilidade da potência devido a segregação e adesão a equipamento durante o fabrico. Verificou-se que esta questão constitui um problema com formulações de 1. Um método recentemente relatado para obter uma distribuição uniforme do fármaco numa combinação de um fármaco em dose baixa utiliza um excipiente transportador, lactose, para formar uma mistura ordenada com um fármaco micronizado (L. Wu et ai., AAPS PharmSciTech, 2000, 1_(3), artigo 26). Apesar de ser possível implementar eficazmente um passo de escovagem manual para recuperar ingrediente activo segregado por fluidificação ou que aderiu às superfícies metálicas em equipamento de pequena escala, um passo de 7 escovagem manual não é eficiente nem desejável num ambiente à escala de produção. Processos líquidos podem minimizar as questões de perda de fármaco durante o fabrico da substância medicamentosa; no entanto, compostos que sofrem alterações da forma (por exemplo, alterações polimórficas, de hidratação ou solvatação) tornam muito difícil implementar processos líquidos mantendo a estabilidade (física e química) do ingrediente fármaco. Não obstante terem sido utilizadas muitas técnicas para resolver estes problemas gerais, continua a ser impossível prever que técnicas particulares serão eficazes para um dado conjunto de fármacos e excipientes. Em consequência, devido à diluição elevada necessária com 1, é necessário um processo adequado para a comercialização de 1 pelo qual seja possível manter potência e uniformidade adequadas de forma galénica (por exemplo, pastilha) para forma galénica e de lote para lote. Os inventores também descobriram vias preferidas de processamento de formulações de 1 para obter a potência uniforme do fármaco e distribuição uniforme do fármaco desejadas.

RESUMO DO INVENTO 0 presente invento refere-se a certas formas galénicas farmacêuticas orais de libertação controlada (LC) de 1 ou respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis, administradas a um sujeito necessitado, em que a referida forma galénica LC compreende o composto, ou respectivo sal farmaceuticamente aceitável, e um meio para distribuir o composto, ou respectivo sal farmaceuticamente aceitável, ao referido sujeito a uma velocidade inferior a cerca de 6 8 mgA/hora (em que mgA se refere a miligramas de fármaco activo equivalente à base livre), de modo que pelo menos cerca de 0,1 mgA do composto, ou respectivo sal farmaceuticamente aceitável, são administrados oralmente durante um período de 24 horas. Em certos sujeitos poderá ser vantajoso, após a administração oral da forma galénica LC numa série de doses, administrar uma forma galénica de libertação imediata (LI) que compreende o composto, ou respectivo sal farmaceuticamente aceitável, como descrito aqui.

Em particular, o presente invento refere-se a métodos de tratamento que utilizam formas galénicas farmacêuticas LC de 1 que reduzem o efeito adverso de náuseas. Essas formas galénicas LC caracterizam-se por distribuírem fármaco no tracto gastrointestinal (GI) numa forma dissolvida a uma velocidade que varia desde cerca de 0,03 mgA/hora até cerca de 6 mgA/hora, mais preferivelmente desde cerca de 0,06 mgA/hora até cerca de 3 mgA/hora e muito preferivelmente desde cerca de 0,10 mgA/hora até cerca de 1 mgA/hora. O presente invento também proporciona formas galénicas LC que atingem uma redução da concentração sanguínea máxima (Cmax) média do fármaco, pela primeira administração da dosagem a um sujeito, entre 10 e 80% da Cmax média para uma administração inicial de bolus de libertação imediata, mais preferivelmente entre 30 e 70%. O presente invento também proporciona formas galénicas que aumentam o tempo necessário para atingir esta concentração máxima do nível sanguíneo, Tmax. Em particular, foi descoberto que um aumento do Tmax médio em 50%, comparado com a média registada para um bolus de libertação imediata, 9 reduz as náuseas. 0 presente invento também proporciona uma forma galénica pela qual a velocidade de libertação de 1, determinada por um método de dissolução de tipo II da USP, resulta numa velocidade de libertação inferior a 6 mgA/hora e de modo que o tempo necessário para a dissolução de 50% p/p desse fármaco se situa entre 1 e 15 horas, mais preferivelmente entre 2 e 10 horas. O presente invento também proporciona composições farmacêuticas para obter estas velocidades de distribuição. Em particular, o presente invento refere-se a formas galénicas de 1 que compreendem meios de distribuição tais como matrizes hidrófilas, matrizes hidrófobas, pastilhas LC revestidas e sistemas de múltiplas partículas, sistemas bucais, sistemas transdérmicos, supositórios e sistemas de depósito. Entre as pastilhas revestidas, uma forma galénica particularmente preferida consiste num sistema de tecnologia de membranas assimétricas (como descrito nas Patentes U.S. N°s 5 612 059 e 5 698 220). O presente invento proporciona suplementarmente uma dessas formas galénicas de libertação controlada que é uma forma de combinação de libertação retardada mais prolongada que exibe um período de retardamento de até oito horas antes do início da libertação prolongada, em que o pentaeno é libertado a uma velocidade não superior a cerca de 0,1 mgA/hora durante o período de retardamento e em que o período de retardamento é controlado no tempo ou no espaço pela posição no tracto gastrointestinal. 10

Também é objectivo do presente invento proporcionar a redução de náuseas quando o composto 1 é administrado a pacientes começando um decurso do tratamento com a forma galénica LC seguido de um decurso do tratamento com uma forma galénica LI.

Tal como é aqui utilizado, o termo "libertação controlada" (LC) refere-se a formas galénicas que libertam ou distribuem lentamente o fármaco ao paciente a uma velocidade tal que pelo menos uma porção do fármaco não está disponível na primeira hora. Um sistema LC pode distribuir o fármaco a uma velocidade constante (ordem zero), a uma velocidade regularmente decrescente (primeira ordem) ou a uma velocidade não uniforme ou pulsátil. A distribuição do fármaco também pode envolver um tempo de atraso da libertação inicial do fármaco. Este atraso pode ser temporal ou pode estar relacionado com a posição do fármaco no corpo. Por exemplo, pode preparar-se uma forma galénica LC explorando um revestimento entérico em que o fármaco é libertado depois de atingir o pH do intestino após a administração oral.

No presente invento, uma forma galénica LC adequada de 1 pode ser identificada por um ou ambos de dois métodos. (1) O primeiro método envolve medir o comportamento do fármaco na forma galénica por amostragem e análise do sangue após a administração inicial do fármaco a um sujeito (desse modo gerando um perfil farmacocinético). Administração inicial refere-se a fármaco administrado a um sujeito pela primeira vez ou com pelo menos quatro dias de 11 intervalo desde uma dosagem prévia de qualquer forma de 1. Foi descoberto que o nível sanguíneo máximo de 1 atingido após a administração inicial do fármaco (Cmax) e o tempo necessário para atingir esse máximo (Tmax) são particularmente importantes na redução de náuseas provocadas por 1. Ao medir Cmax e Tmax, os experimentados na área reconhecerão que ocorre uma variabilidade significativa entre dosagens e entre sujeitos. Para se obter uma comparação adequada de Cmax e Tmax e, assim, determinar se uma dada forma galénica terá êxito na redução desejada de náuseas, é necessário medir estes parâmetros pelo menos para 10 sujeitos numa experiência cruzada (isto é, cada sujeito recebe ambas as formas galénicas, LI e LC) com pelo menos 7 dias entre os ramos experimentais. Em particular, foi descoberto ser necessário, para reduzir náuseas, uma redução da Cmax inicial média para um valor de 10 até 80% do atingido com uma administração de bolus LI inicial média, sendo mais preferido entre 30 e 70%. Para Tmaxr o aumento do Tmax inicial médio para uma forma galénica LC, em comparação com um bolus LI, deve ser pelo menos 50% (isto é, 1,5 vezes o número de horas para a dosagem LC média versus a dosagem de bolus LI média). (2) O segundo método de análise da forma galénica LC para determinar se reduzirá náuseas envolve um teste in vitro. Os inventores descobriram que gerar um gráfico da percentagem de 1 dissolvido versus tempo é o melhor modo de determinar o tempo necessário para a dissolução de 50% do fármaco. Obtêm-se os dados necessários para gerar este gráfico utilizando um aparato padrão de dissolução de Tipo 11 da USP (Farmacopeia dos Estados Unidos) (50 rpm; 500 ml 12 de ácido clorídrico 0,01 N; 37°C), como Hanson modelo SR8. Analisam-se as amostras utilizando HPLC de fase reversa. Foi descoberto que as náuseas são reduzidas quando a forma galénica exibe 50% p/p da dose total dissolvida entre cerca de 1 e 15 horas, mais preferivelmente entre 2 e 10 horas.

Em conformidade, o presente invento refere-se suplementarmente a formas galénicas de libertação imediata, adequadas para administração oral a um sujeito, que são formas galénicas estáveis com distribuição e potência uniformes do fármaco, que compreendem um núcleo que contém um composto de fórmula 1, ou respectivo sal farmaceuticamente aceitável, e um diluente substancialmente sem hidratos de carbonos redutores farmaceuticamente aceitável. O invento proporciona especificamente essa forma galénica de libertação imediata em que a forma galénica LI compreende o sal L-tartarato ou citrato de 5,8,14-triazatetraciclo [10.3.1.O2'1.O4'9] -hexadeca-2 (11) ,3,5,7,9-pentaeno.

Tal como é aqui utilizado, "substancialmente sem hidratos de carbono redutores" significa menos de aproximadamente 20% p/p de um açúcar redutor (incluindo, mas não se limitando a lactose) . Preferivelmente, formas galénicas preparadas de acordo com o presente invento conterão menos de 10% p/p de um açúcar redutor e, mais preferivelmente, menos de 5% p/p. A forma galénica de libertação imediata do invento pode compreender suplementarmente um agente deslizante, desintegrador e/ou um lubrificante. O presente invento 13 também se refere a processos para a produção destas formas galénicas de libertação imediata. A forma galénica de libertação imediata do invento também pode compreender um revestimento de filme. 0 presente invento também se refere a processos para a produção destas formas galénicas de libertação imediata revestidas com filme. 0 presente invento também proporciona uma formulação adequada para o revestimento com filme de formas galénicas de libertação imediata de 1, em que o aglutinante polimérico para esses revestimentos compreende substancialmente um polímero celulósico. Um polímero celulósico particularmente preferido é hidroxipropilmetil-celulose (HPMC). Este revestimento também compreende um opacificante (particularmente dióxido de titânio), plastificante e/ou agente deslizante, em que todos contêm menos de cerca de 20% p/p de hidratos de carbono redutores. Formulações de revestimento particularmente preferidas compreendem HPMC, dióxido de titânio e triacetina ou PEG. O presente invento também proporciona métodos que produzem combinações como descritas aqui com boa potência e uniformidade do conteúdo. Estes métodos incluem o processo de diluição geométrica do fármaco com excipientes antes da formação de pastilhas. Estes métodos também incluem a utilização de combinação com cisalhamento moderado. O processo de combinação preferido utiliza um "misturador de contentor" ("bin blender"); contudo, também podem ser 14 utilizados outros misturadores que produzam cisalhamentos semelhantes.

Os métodos de tratamento revelados utilizando formas galénicas farmacêuticas LC de 1 que reduzem o efeito adverso de náuseas caracterizam-se por distribuir fármaco no tracto gastrointestinal (GI) numa forma dissolvida a uma velocidade que varia desde cerca de 0,03 mgA/hora até cerca de 8 mgA/hora, mais preferivelmente desde cerca de 0,06 mgA/hora até cerca de 3 mgA/hora e muito preferivelmente desde cerca de 0,10 mgA/hora até cerca de 1 mgA/hora.

Em particular, o presente invento proporciona a utilização da forma galénica de libertação controlada ou da forma galénica de libertação imediata de 1, que é eficaz para reduzir o vicio de nicotina ou ajudar a cessar ou atenuar o uso de tabaco, para a preparação de um medicamento destinado a reduzir o vicio de nicotina ou ajudar a cessar ou atenuar o uso de tabaco num sujeito. O invento proporciona especificamente essa utilização em que a forma galénica LC ou LI compreende o sal L-tartarato ou citrato de 5,8,14-triazatetraciclo [10.3.1. O2'11. O4'9] -hexa-deca-2 (11),3,5,7,9-pentaeno. O presente invento também proporciona a utilização da forma galénica de libertação controlada ou da forma galénica de libertação imediata de 1 para a preparação de um medicamento que é eficaz no tratamento de uma perturbação ou estado seleccionado de entre doença inflamatória do intestino, colite ulcerativa, pioderma gangrenoso, doença de Crohn, sindroma do intestino 15 irritável, distonia espástica, dor crónica, dor aguda, doença celíaca, bolsite, vasoconstrição, ansiedade, perturbação de pânico, depressão, perturbação bipolar, autismo, perturbações do sono, cansaço devido à diferença horária, esclerose lateral amiotrófica (ALS), disfunção cognitiva, hipertensão, bulimia, anorexia, obesidade, arritmias cardíacas, hiper-secreção de ácido gástrico, úlceras, feocromocitoma, paralisia supranuclear progressiva, dependências e vícios de produtos químicos, dependências ou vícios de nicotina, produtos de tabaco, álcool, benzodiazepinas, barbituratos, opióides ou cocaína, dor de cabeça, acidente vascular cerebral, lesão cerebral traumática (TBI), perturbação obsessiva-compulsiva (OCD), psicose, Coreia de Huntington, discinesia tardia, hipercinesia, dislexia, esquizofrenia, demência de multienfartes, enfraquecimento cognitivo relacionado com a idade, epilepsia, epilepsia de ausência de pequeno mal, demência senil do tipo de Alzheimer (AD), doença de Parkinson (PD), perturbação de hiperactividade com deficiência de atenção (ADHD) e Síndroma de Tourette num sujeito necessitado desse tratamento. 0 invento proporciona especificamente essa utilização em que a forma galénica LC ou LI compreende o sal L-tartarato ou citrato de 5,8,14-triazatetraciclo [10.3.1.0211.04'9] -hexadeca-2 (11) ,3,5,7,9-pentaeno. O presente invento também proporciona composições farmacêuticas para obter estas velocidades de administração. Em particular, o presente invento refere-se a formas galénicas de 1 que compreendem meios de administração tais como matrizes hidrófilas, matrizes 16 hidrófobas, sistemas osmóticos, sistemas de múltiplas partículas, formas de dosagem controlada com revestimento permeável, supositórios, sistemas bucais, sistemas transdérmicos e sistemas implantáveis. Entre os sistemas osmóticos, uma forma galénica particularmente preferida consiste num sistema de tecnologia de membranas assimétricas (como descrito nas Patentes U.S. N°s 5 612 059 e 5 698 220). O presente invento também proporciona métodos de administração que reduzem o efeito adverso de náuseas quando o composto 1 é administrado a pacientes iniciando um decurso do tratamento com a forma galénica LC seguido de um decurso do tratamento com uma forma galénica LI.

Tal como é aqui utilizado, uma forma galénica de "libertação imediata" (LI) refere-se a uma forma galénica que, quando é administrada oralmente, distribui substancialmente o fármaco numa forma disponível para ser absorvida num período de cerca de uma hora.

Um sistema de "matriz" refere-se a uma forma galénica LC particular em que o fármaco é misturado com excipientes, muitas vezes em forma comprimida ou extrudada, de modo que a libertação do fármaco a partir da forma galénica seja controlada por uma combinação de erosão e difusão. O controlo da distribuição do fármaco por erosão envolve a remoção lenta do material da matriz pelos fluidos do GI, expondo e libertando gradualmente o fármaco a partir da matriz. O controlo da distribuição do fármaco por difusão envolve a difusão do fármaco solúvel pela rede dos 17 excipientes da matriz de um modo controlado. Na prática, muitas formas galénicas de matriz envolvem algum grau de combinação dos dois mecanismos.

Uma "matriz hidrófila" é uma forma galénica LC de matriz em que os polímeros solúveis em água ou dilatáveis em água formam uma rede que contém o fármaco. A velocidade da difusão do fármaco para a superfície da forma galénica e a velocidade da desagregação da matriz controlam a velocidade da disponibilização do fármaco para o sistema GI.

Uma "matriz hidrófoba" é uma forma galénica LC de matriz em que materiais insolúveis em água ou apenas parcialmente solúveis em água diminuem a velocidade da exposição do fármaco ao ambiente fluido do sistema GI, desse modo controlando a velocidade da disponibilização do fármaco para absorção.

Um sistema LC com "revestimento permeável" refere-se a vários revestimentos de pastilhas ou sistemas de partículas que actuam como barreiras para o fármaco que é libertado de uma pastilha ou para a água que atinge o fármaco. Estes revestimentos incluem revestimentos entéricos que se tornam permeáveis à medida que o pH aumenta quando uma forma galénica sai do estômago. Exemplos desses revestimentos incluem Eudragits™, vendido pela Rohm GmbH Pharma Polymers (Darmstadt, Alemanha), e acetato de hidrogenoftalato de celulose (CAP), vendido pela Eastman Chemical (Kingsport, TN) . Um grupo desses sistemas LC revestidos inclui sistemas osmóticos. Essas formas 18 galénicas LC envolvem uma membrana semi-permeável que recobre um núcleo de fármaco com pressão osmótica suficiente para conduzir água através da membrana no sistema GI. A pressão osmótica pode então forçar o fármaco a sair do núcleo através de orifícios ou poros pré-formados ou produzidos in situ no revestimento. Esses sistemas envolvem muitas vezes a adição de agentes (agentes osmóticos) concebidos para aumentar a pressão osmótica no núcleo. Uma revisão que descreve esses sistemas encontra-se em G. Santus e R. W. Baker, J. Control. Rei., 1995, 35_, 1-21. "Tecnologia de membranas assimétricas", AMT, descreve um sistema LC osmótico particular em que o revestimento é tornado poroso por um processo de separação de fases durante a operação de revestimento, como descrito nas Patentes U.S. N°s 5 612 059 e 5 698 220. "Sistemas de distribuição transdérmica" são dispositivos de distribuição de fármacos concebidos para distribuírem fármacos de forma sistémica a um paciente através da pele. Esses sistemas envolvem habitualmente uma camada de material que contém fármaco num suporte com um adesivo, para fixar o material na pele do sujeito. "Sistemas de distribuição bucal" são formas galénicas que proporcionam um método para a absorção do fármaco através do tecido bucal (superfície interna da face) . 19

Um "depósito" é uma forma de dosagem de fármaco de libertação controlada em que um fármaco e excipientes apropriados são injectados subcutaneamente ou intramuscularmente e formam uma massa (matriz) que distribui lentamente o fármaco na circulação sistémica. 0 fármaco, 1, para os objectivos do presente invento, refere-se ao fármaco paterno e a todos os seus sais e pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis. 0 termo "mgA" refere-se ao número de miligramas de fármaco activo baseado na forma de base livre do fármaco. A frase "farmaceuticamente aceitável" indica que a substância ou composição deve ser química, física e/ou toxicologicamente compatível com os outros ingredientes que constituem uma formulação e/ou com o mamífero a ser tratado com aquela. 0 termo "ingrediente activo" refere-se a um composto terapeuticamente activo, bem como a quaisquer pró-fármacos daquele, e sais, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do composto e dos pró-fármacos . 0 termo "período de tempo apropriado" ou "período de tempo adequado" refere-se ao período de tempo necessário para obter um efeito ou resultado desejado. Por exemplo, uma mistura pode ser combinada até se atingir uma distribuição de potência que se situe numa gama qualitativa 20 aceitável para uma dada aplicação ou utilização da mistura combinada.

Tal como é aqui utilizado, o termo "dose unitária" ou "dosagem unitária" refere-se a uma unidade fisicamente discreta que contém uma quantidade predeterminada de ingrediente activo calculada para produzir um efeito terapêutico desejado. A dose unitária ou dosagem unitária pode tomar a forma de uma pastilha, cápsula, saqueta, etc., referida aqui como "forma galénica unitária".

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DO INVENTO

Procedimentos para preparar o composto 1 são descritos na Patente U.S. N° 6 410 550, cujo conteúdo é aqui incorporado por referência, e a resolução de misturas racémicas daquele é descrita em WOOl/62736. De acordo com o presente invento, as composições farmacêuticas LC de 1 são desejavelmente administradas em doses que variam desde cerca de 0,1 mgA até cerca de 6 mgA por dia, mais preferivelmente desde cerca de 0,5 até 4 mgA/dia e muito preferivelmente desde cerca de 1 até 4 mgA por dia, numa única dose ou em doses divididas, apesar de haver necessariamente variações, dependendo do peso e estado do sujeito a ser tratado. Dependendo das respostas individuais poderão ser mais do que adequados níveis de dosagem mais baixos do que o limite inferior da gama acima mencionada, ao passo que, noutros casos, poderão ser empregues doses ainda maiores sem causar quaisquer efeitos secundários nocivos. 21

Apesar de se poder utilizar qualquer forma de 1 farmaceuticamente aceitável no que se refere ao presente invento, é preferível utilizar uma forma de sal do fármaco. Uma forma de sal particularmente preferida do fármaco é o sal L-tartarato.

Para controlar náuseas utilizando uma forma galénica LC de 1, a velocidade de libertação do fármaco deve ser tal que o fármaco seja disponibilizado ao sistema GI de um modo calibrado numa forma que permita a absorção do fármaco a uma velocidade significativamente mais baixa do que para a forma galénica LI. Utilizando dosagens LI divididas num ensaio clinico, verificou-se que, se o fármaco for libertado a uma velocidade correspondente a cerca de 12 mgA/hora (para uma dose total de 3 mgA), a incidência dos relatos de náuseas excede 50% dos sujeitos testados. Em contraste, a uma velocidade de dosagem correspondente a cerca de 8 mgA/hora (para uma dose total de 2 mgA), o nivel de incidência de náuseas baixou para cerca de 13%. Assim, estes resultados determinam um limite superior de 8 mgA/hora para a velocidade de administração do fármaco necessária para que uma forma galénica LC reduza as náuseas. Considerando o presente invento, antecipa-se que se obterão melhorias ainda maiores na redução de náuseas utilizando velocidades de libertação menores. Em geral, é expectável que formas galénicas LC orais não sofram mais de cerca de 18 horas de absorção do fármaco, dependendo da motilidade da forma galénica para o indivíduo. Com base nos níveis sanguíneos do fármaco necessários para serem eficazes, antecipa-se que a dose total necessária do fármaco é cerca de 0,5 mgA até 6 mgA 22 por dia. Com base nesta consideração, o limite inferior da velocidade de administração do fármaco é, aproximadamente, 0,03 mgA/hora. Apesar destes valores extremos proporcionarem certamente os benefícios descritos no presente invento, os inventores descobriram que, para atingir os níveis sanguíneos terapêuticos desejados mantendo a redução das náuseas, o fármaco deve ser administrado a uma velocidade entre cerca de 0,06 e 3 mgA/hora e mais preferivelmente entre 0,1 e 1 mgA/hora.

Verificou-se que alguns meios fazem com que esse sistema LC proporcione a velocidade desejada de administração do fármaco. Um desses meios é uma matriz. Em particular, pode preparar-se uma pastilha de matriz ou sistema de múltiplas partículas de matriz de 1 de acordo com este invento. No caso de um sistema de múltiplas partículas, pode preparar-se a apresentação final da forma galénica adicionando as partículas a uma cápsula, ou fornecendo uma saqueta ou outra apresentação semelhante. Estas formas galénicas de matriz podem ser preparadas utilizando técnicas tradicionais, tais como por compressão com uma prensa de formação de pastilhas ou por processos tais como extrusão ou congelação do fundido. São apropriados para 1 dois tipos de forma galénica de matriz: hidrófila e hidrófoba. Uma formulação de matriz hidrófila consiste geralmente em misturas de polímeros solúveis em água de peso molecular elevado e baixo. Em particular, estes materiais de matriz consistem em combinações de diferentes pesos moleculares de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), óxido de polietileno (PEO), hidroxipropilcelulose (HPC), poliacrilatos, alginato, goma de xantano e outros 23 polímeros semelhantes. Polímeros particularmente preferidos incluem HPMC e PEO. Uma formulação particularmente preferida consiste numa mistura de HPMC, comercializada com a marca registada K4M Methocel™ (disponibilizado pela Dow Corp., Midland, MI), e fosfato de cálcio dibásico, comercializado com a marca registada D-tab™ (disponibilizado pela Rhodia Inc., Cranbury, NJ) . Podem preparar-se formulações de matriz hidrófoba de 1 utilizando materiais hidrófobos para diminuir a velocidade do contacto da água com 1, respectivamente. Materiais hidrófobos particularmente preferidos incluem cera de carnaúba, beenato de glicerilo e ácido esteárico. No entanto, será apreciado pelos versados na área que outros materiais cerosos semelhantes funcionarão de modo equivalente.

Formas galénicas osmóticas também podem proporcionar a velocidade de libertação desejada de 1. Exemplos dessas formas galénicas são descritos em G. Santus e R. W. Baker, J. Control. Rei., 1995, _35, 1-21, incorporado aqui por referência. Uma forma galénica osmótica particularmente preferida de 1 é a forma de um sistema AMT, como descrito, por exemplo, nas Patentes U.S. N°s 5 612 059 e 5 698 220 (ver também S. M. Herbig, J. Control. Rei., 1995, 35^, 127-136). Esses sistemas proporcionam bom controlo da libertação do fármaco ao longo do sistema GI. Os inventores descobriram que formulações preferidas consistem em núcleos constituídos pelo sal L-tartarato do fármaco, manitol, celulose microcristalina, fosfato dicálcico e estearato de magnésio. Estes núcleos podem ser preparados por compressão directa, granulação a húmido (com um granulador a húmido de cisalhamento elevado 24 ou baixo ou granulador de leito fluido), granulação por extrusão, granulação rotacional ou compactação por rolo compressor. É especialmente preferida a compactação por rolo compressor devido à sua capacidade para prevenir segregação do fármaco mantendo a estabilidade do fármaco (em contraste com granulações a húmido em ambiente aquoso, que podem conduzir à formação de hidratos do fármaco). As pastilhas podem ser preparadas em prensas comuns (rotativas) para formação de pastilhas. Em seguida, os núcleos das pastilhas são revestidos utilizando um dispositivo de revestimento num agitador de alta velocidade. 0 revestimento consiste favoravelmente numa mistura de acetato de celulose (CA) e polietilenoglicol (PEG) revestido a partir de acetona e água. A razão entre os componentes é seleccionada de modo que a combinação CA/PEG produza um revestimento poroso e semi-permeável que administre o fármaco, através dos poros, no tracto GI à velocidade desejada. Muito preferivelmente, a razão entre CA e PEG é escolhida de modo que o PEG e o CA estejam numa única fase, pois verificou-se que o PEG presente numa fase separada conduz à degradação do fármaco a temperaturas elevadas na forma galénica final. Para a finalidade deste invento, pode determinar-se a compatibilidade de fases utilizando um calorimetro diferencial de varrimento comum para testar a combinação desejada de CA e PEG. A ausência de uma transição de fusão de PEG entre 30°C e 50°C indica a presença de uma única fase e, assim, indica que essa razão formará um filme preferido. Em consequência, é muito preferido que a razão CA/PEG permaneça superior a 4. 25

Com todas as formas galénicas LC, o fármaco é preferivelmente distribuído a uma velocidade entre cerca de 0,0 6 e 3 mgA/hora e mais preferivelmente entre 0,1 e 1 mgA/hora. Pode determinar-se a conveniência para o presente invento por realização de testes in vivo ou in vitro. Em particular, é preferido que a Cmax inicial média seja reduzida para atingir um valor de 10 até 80% do atingido com uma administração de bolus LI inicial média, sendo mais preferido entre 30 e 70%. Para Tmax, é preferido que o aumento do Tmax inicial médio para uma forma galénica LC, em comparação com um bolus LI inicial médio, seja pelo menos 50%. Formas galénicas preferidas para o presente invento proporcionam 50% p/p da dose total em solução entre cerca de 1 e 15 horas, mais preferivelmente entre 2 e 10 horas.

Os sistemas LC para o presente invento podem envolver um período de retardamento ou atraso entre a altura em que a dose é administrada e a altura em que o fármaco é disponibilizado para absorção. Esses retardamentos podem ser temporais ou podem estar relacionados com a posição no tracto gastrointestinal. Estes sistemas serão eficazes para os objectivos do presente invento conquanto, assim que começarem a distribuir fármaco para absorção, a velocidade diminua dentro dos limites descritos acima. Um sistema de libertação retardada particularmente preferido é uma pastilha ou sistema de múltiplas partículas com revestimento entérico. Podem preparar-se sistemas entéricos preferidos revestindo pastilhas ou sistemas de múltiplas partículas com materiais tais como acetato de ftalato de celulose ou poliacrílicos entéricos, como os 26 comercializados com a família de marcas registadas Eudragit (disponibilizados pela Rohm Pharmaceuticals).

Podem preparar-se formulações úteis para o presente invento utilizando uma gama ampla de materiais e processos conhecidos na área. Contudo, os inventores descobriram que a presença de hidratos de carbono redutores é prejudicial para a estabilidade do fármaco por armazenamento. Em particular, são preferidas formulações LC com menos de 20% p/p de hidratos de carbono redutores; são ainda mais preferidas formulações LC com menos de 10% p/p de hidratos de carbono redutores, e são muito preferidas formulações LC com menos de 5% p/p de hidratos de carbono redutores. Um açúcar redutor particular que é preferivelmente evitado é lactose.

Para a preparação das formas galénicas de libertação controlada e libertação imediata, o ingrediente activo pode ser utilizado per se ou na forma do seu sal, solvato e/ou hidrato farmaceuticamente aceitável. O termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a sais de adição de ácido não tóxicos derivados de ácidos inorgânicos e orgânicos. Derivados de sais adequados incluem haletos, tiocianatos, sulfatos, bissulfatos, sulfitos, bissulfitos, arilsulfonatos, alquilsulfatos, fosfonatos, mono-hidrogeno-fosfatos, di-hidrogenofosfatos, metafosfatos, piro-fosfonatos, alcanoatos, cicloalquilalcanoatos, aril-alcanoatos, adipatos, alginatos, aspartatos, benzoatos, fumaratos, gluco-heptanoatos, glicerofosfatos, lactatos, maleatos, nicotinatos, oxalatos, palmitatos, pectinatos, picratos, pivalatos, succinatos, tartaratos, citratos, 27 canforatos, canforsulfonatos, digluconatos, trifluoro-acetatos e afins. A composição farmacêutica final é processada numa forma galénica unitária (por exemplo, pastilha, cápsula ou saqueta) e depois é empacotada para distribuição. 0 passo de processamento irá variar, dependendo da forma galénica unitária particular. Por exemplo, uma pastilha é geralmente comprimida, sob pressão, numa forma desejada, e uma cápsula ou saqueta emprega uma simples operação de enchimento. Os experimentados na área conhecem bem os procedimentos utilizados para o fabrico das várias formas galénicas unitárias. A combinação activa de uma forma galénica de libertação imediata inclui geralmente um ou mais excipientes, transportadores ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis. 0 transportador, diluente ou excipiente particular utilizado dependerá do meio e da finalidade para a qual é aplicado o ingrediente activo. Em geral, uma formulação de pastilha de libertação imediata inclui materiais tais como diluentes, aglutinantes, lubrificantes, agentes deslizantes, desintegradores e misturas destes. Se bem que muitos desses excipientes sejam conhecidos dos experimentados na área, os inventores descobriram que apenas um subconjunto daqueles proporciona as formulações mais estáveis. Em particular, os inventores descobriram que formulações preferidas contêm menos de cerca de 20% p/p de hidratos de carbono redutores. Hidratos de carbono redutores são açúcares, e seus derivados, que contêm um grupo aldeído ou acetona livre que é capaz de actuar como 28 agente redutor através da doação de electrões. Exemplos de hidratos de carbono redutores incluem monossacáridos e dissacáridos e, mais especificamente, incluem lactose, glucose, frutose, maltose e outros açúcares semelhantes. Os inventores também descobriram que formulações com fosfato dicálcico são particularmente estáveis. Mais especificamente, produzem-se formulações estáveis com mais de cerca de 20% p/p de fosfato dicálcico. Outros excipientes aceitáveis incluem amido, manitol, caulino, sulfato de cálcio, sais inorgânicos (por exemplo, cloreto de sódio), derivados de celulose em pó, fosfato de cálcio tribásico, sulfato de cálcio, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, poloxâmeros, como óxido de polietileno e hidroxipropilmetilcelulose. Para assegurar a uniformidade do conteúdo da combinação utiliza-se preferivelmente uma dimensão das partículas da substância medicamentosa com um diâmetro médio volúmico inferior ou igual a cerca de 30 micrones. Diluentes preferidos consistem em celulose microcristalina (por exemplo, Avicel® PH200, PH102 ou PH101, disponibilizados pela FMC Pharmaceutical, Filadélfia, PA) e fosfato de cálcio dibásico ou fosfato dicálcico (por exemplo, A-Tab®, disponibilizado pela Rhodia, Chicago Heights, IL) . A dimensão média das partículas da celulose microcristalina varia geralmente desde cerca de 90 μιη até cerca de 200 μπι. Qualidades adequadas de fosfato dicálcico incluem anidro (média de cerca de 135 até 180 μιη, disponibilizado pela PenWest Pharmaceuticals Co., Patterson, N.I., ou Rhodia, Cranbury, NJ) e dihidratado (cerca de 180 μιη, disponibilizado pela PenWest Pharmaceuticals Co., Patterson, N.I., ou Rhodia, Cranbury, NJ) . Em geral, a celulose microcristalina está 29 presente numa quantidade desde cerca de 10% por peso até cerca de 70% por peso e o fosfato dicálcico está presente numa quantidade desde cerca de 10% por peso até cerca de 50% por peso; mais preferivelmente, a celulose microcristalina está presente numa quantidade de cerca de 30-70% por peso e o fosfato dicálcico está presente numa quantidade de cerca de 20-40% por peso.

Se desejado, pode adicionar-se um aglutinante. Aglutinantes adequados incluem substâncias como celuloses (por exemplo, celulose, metilcelulose, etilcelulose, hidroxipropilcelulose e hidroximetilcelulose), polipropil-pirrolidona, polivinilpirrolidona, gelatina, goma-arábica, polietilenoglicol, amido, gomas naturais e sintéticas (por exemplo, acácia, alginatos e goma-arábica) e ceras.

Utiliza-se tipicamente um lubrificante numa formulação de pastilha para evitar que a pastilha e punções adiram ao orifício. Lubrificantes adequados incluem estearato de cálcio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, óleo vegetal hidrogenado, óleo mineral leve, estearato de magnésio, óleo mineral, polietilenoglicol, benzoato de sódio, laurilsulfato de sódio, estearilfumarato de sódio, ácido esteárico, talco e estearato de zinco. Um lubrificante preferido é estearato de magnésio. O estearato de magnésio está geralmente presente numa quantidade desde cerca de 0,25% por peso até cerca de 4,0% por peso.

Também podem adicionar-se à composição desintegradores para desagregar a forma galénica e libertar 30 o composto. Desintegradores adequados incluem glicolato de amido sódico, carboximetilcelulose sódica, carboximetil-celulose de cálcio, croscarmelose sódica, polivinil-pirrolidona, metilcelulose, celulose microcristalina, celulose em pó, hidroxipropilcelulose substituída com alquilo de cadeia curta, polacrilina potássica, amido, amido pré-gelatinizado e alginato de sódio. Destes são preferidos croscarmelose sódica e glicolato de amido sódico, sendo o mais preferido croscarmelose sódica. A croscarmelose sódica está geralmente presente numa quantidade desde cerca de 0,5% por peso até cerca de 6,0% por peso. A quantidade do desintegrador incluída na forma galénica dependerá de vários factores, incluindo as propriedades da dispersão, as propriedades do porosígeno (discutidas abaixo) e as propriedades do desintegrador seleccionado. Em geral, o desintegrador constituirá desde 1% por peso até 15% por peso, preferivelmente desde 1% por peso até 10% por peso da forma galénica.

Exemplos de agentes deslizantes incluem dióxido de silício, talco e amido de milho.

Um revestimento de filme na forma galénica de libertação imediata pode proporcionar facilidade de engolir, redução do sabor ou odor desagradável durante a administração, fotoestabilidade melhorada por utilização de um opacificante, maior elegância, fricção reduzida durante o empacotamento a alta velocidade, ou pode actuar como barreira entre substâncias incompatíveis (G. Cole, J. Hogan e M. Aulton, "Pharmaceutical Coating Technology" Taylor and Francis Ltd., Capítulo 1, 1995). Os inventores descobriram 31 que revestimentos, quando utilizados, que contêm uma maioria de polímeros celulósicos conferem ao fármaco estabilidade química superior. Compostos celulósicos são polímeros derivados da celulose. Exemplos de polímeros incluem compostos celulósicos como hidroxipropilmetil-celulose, hidroxipropilcelulose, hidroxietilcelulose, metil-hidroxietilcelulose, metilcelulose e carboximetil-celulose sódica. Um polímero preferido é hidroxipropil-metilcelulose. Os revestimentos do presente invento compreendem um polímero, um opacificante, um plastificante, um diluente/agente de enchimento farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, um corante. Um opacificante é um excipiente que ajuda a diminuir a transmissão de luz através do revestimento até ao núcleo da pastilha. Exemplos de opacificantes incluem dióxido de titânio e talco. Um opacificante preferido é dióxido de titânio. Um plastificante é um material que diminui a temperatura de transição vítrea do polímero, desse modo melhorando tipicamente propriedades físicas. Exemplos de plastificantes incluem alcoóis polihídricos, como glicerol e polietilenoglicóis, e ésteres de acetato, como triacetato de glicerilo (triacetina) e citrato de trietilo. Opcionalmente, as composições do presente invento podem incluir um corante. Esses corantes são disponibilizados por alguns vendedores comerciais e são bem conhecidos dos experimentados na área. Formulações de revestimento particularmente preferidas compreendem HPMC, triacetina e dióxido de titânio, ou HPMC, PEG e dióxido de titânio.

Para obter uma distribuição uniforme de fármaco numa combinação antes da produção de pastilhas ou cápsulas 32 inventaram-se dois métodos. No primeiro método utiliza-se um processo de diluição geométrica. Neste processo prepara-se uma pré-combinação do fármaco e uma porção dos excipientes, que é subsequente e suplementarmente diluida com os restantes excipientes em 2-5 passos adicionais. No primeiro passo de diluição, o fármaco é misturado com 10-30% por peso do(s) excipiente (s). Na segunda diluição, a primeira pré-combinação é suplementarmente diluida com 10-40% por peso do(s) excipiente(s). Na terceira até à quinta diluições, a combinação da segunda diluição é suplementarmente diluida com 10-75% por peso do(s) excipiente (s), para formar a combinação final. Um esquema de diluição preferido envolve diluir primeiramente o fármaco com o fosfato dicálcico em dois incrementos e depois misturar este sistema com uma combinação dos restantes excipientes. O segundo processo para obter uma distribuição uniforme do fármaco envolve combinar a formulação com um nivel particular de cisalhamento. Os inventores descobriram inesperadamente que se o cisalhamento for demasiado elevado ou baixo resulta em fraca uniformidade ou potência total. Os inventores descobriram que se obtém o cisalhamento desejável utilizando um misturador de contentor ou um misturador de cisalhamento elevado operado em condições de cisalhamento baixo (menos de 200 rpm). O tempo de combinação tipico para a combinação no misturador de contentor vai desde cerca de 20 minutos até cerca de 30 minutos. Apesar de ser possível utilizar tempos de combinação superiores a 30 minutos, deve ter-se o cuidado de não desfazer a mistura da combinação. Após o passo de 33 mistura inicial, a combinação activa pode ser peneirada utilizando um moinho cónico (Comil 197, Quadro Engineering, Inc., Waterloo, Ontário, Canadá) equipado com uma malha de 0,8 mm. Em seguida, o lubrificante é adicionado à combinação activa e é misturado durante cerca de 3 minutos no misturador com tambor em "V" ou de contentor antes da granulação a seco.

Os processos descritos acima proporcionam uma mistura eficiente e uma distribuição mais uniforme do ingrediente activo sem degradação significativa do ingrediente activo; no entanto, a perda de ingrediente activo devido a segregação ou aderência do composto às superfícies metálicas do equipamento (por exemplo, malhas e superfícies de recipientes) constituiu um desafio adicional, especialmente para formulações de baixa dosagem (por exemplo, menos de 4 mg por dose unitária). Os inventores descobriram um terceiro modo de obter uma potência aceitável da combinação, que envolve utilizar um excipiente abrasivo, como fosfato dicálcico. Mais especificamente, formulações preferidas contêm 10-50% por peso de fosfato dicálcico. A composição farmacêutica pode ser utilizada para produzir formas galénicas unitárias que contêm cerca de 0,1 mg até cerca de 10,0 mg de ingrediente activo por dosagem unitária, preferivelmente cerca de 0,2 mg até cerca de 5,0 mg de ingrediente activo por dosagem unitária. A dimensão das pastilhas (isto é, forma galénica unitária) situa-se tipicamente entre cerca de 100 mg e 600 mg. 34

As pastilhas são geralmente preparadas por compressão numa prensa rotativa. Contudo, o método particular utilizado para a formação de pastilhas não está limitado e é bem conhecido dos experimentados na área. Após a formação das pastilhas, as pastilhas são muitas vezes revestidas com um ou mais revestimentos. A pastilha pode ser revestida com um revestimento para disfarçar o sabor, para actuar como agente de selagem e/ou para actuar como receptor para imprimir na superfície da pastilha um logótipo ou marca registada. Alternativamente, a pastilha pode ser revestida com agente(s) de protecção formador(es) de filme, para modificar as propriedades de dissolução da pastilha. Por exemplo, a pastilha pode ser revestida com um revestimento formador de filme que resista à dissolução durante um período de tempo previsível, desse modo resultando em libertação retardada ou prolongada do ingrediente activo. Agentes protectores formadores de filme adequados incluem celuloses (por exemplo, hidroxipropil-metilcelulose, hidroxipropilcelulose, metilcelulose), poli-vinilpirrolidona e copolímeros de acrilato de etilo-metacrilato de metilo. As formulações de revestimento também podem incluir aditivos, como plastificantes (por exemplo, polietilenoglicol ou triacetina), conservantes, adoçantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e outros aditivos conhecidos para permitir uma apresentação elegante do fármaco. Uma formulação de revestimento preferida contém 40-70% por peso de polímero (s) celulósico (s) . Preferivelmente, o revestimento aquoso da forma galénica de libertação imediata do presente invento compreende Opadry® (YS-1-18202-A) e Opadry Clear® (YS-2-19114-A), fabricados pela Colorcon, West Point, Pensilvânia. Opadry®, útil como 35 revestimento opacificante, contém hidroxipropilmetil-celulose, dióxido de titânio e polietilenoglicol ou triacetina. Opadry Clear®, útil como revestimento de polimento, contém hidroxipropilmetilcelulose e triacetina.

Os inventores descobriram que formulações preferidas consistem em núcleos constituídos pelo sal L-tartarato do fármaco, manitol, celulose microcristalina, fosfato dicálcico e estearato de magnésio. Formulações mais preferidas consistem em núcleos constituídos pelo sal L-tartarato do fármaco, celulose microcristalina, fosfato dicálcico e estearato de magnésio. Formulações ainda mais preferidas consistem em núcleos constituídos pelo sal L-tartarato do fármaco, celulose microcristalina, fosfato dicálcico, croscarmelose sódica, dióxido de silício e estearato de magnésio. Estes núcleos podem ser preparados por compressão directa, granulação a húmido (com um granulador a húmido de cisalhamento elevado ou baixo ou granulador de leito fluido), granulação por extrusão, granulação rotacional ou compactação por rolo compressor. É especialmente preferida a compactação por rolo compressor devido à sua capacidade para prevenir segregação do fármaco mantendo a estabilidade do fármaco (em contraste com granulações a húmido em ambiente aquoso, que podem conduzir à formação de hidratos do fármaco). As pastilhas podem ser preparadas em prensas comuns (rotativas) para formação de pastilhas. Em seguida, os núcleos das pastilhas são revestidos utilizando um dispositivo de revestimento num agitador de alta velocidade. 0 revestimento preferido consiste numa mistura de hidroxipropilmetilcelulose, 36 dióxido de titânio, polietilenoglicol ou triacetina e, opcionalmente, um corante.

Alternativamente, com a combinação farmacêutica activa podem encher-se cápsulas de invólucro endurecido, também referidas como cápsulas de enchimento a seco (DFC). A formulação e processo de fabrico de cápsulas são semelhantes à formulação e processo de fabrico relatados do núcleo de pastilhas. Uma cápsula de invólucro endurecido pode consistir em gelatina e água, ou hidroxipropilmetil-celulose, água e um agente gelificante (goma de gelano ou carragenano). A composição (ou formulação) farmacêutica pode ser empacotada de uma variedade de modos. Em geral, um artigo a ser distribuído inclui um recipiente que contém a composição farmacêutica numa forma apropriada. Recipientes adequados são bem conhecidos dos experimentados na área e incluem materiais tais como garrafas (de plástico e vidro), saquetas, embalagens alveolares de folha metálica e afins. 0 recipiente também pode incluir uma montagem inviolável para evitar o acesso indiscriminado ao conteúdo da embalagem. Adicionalmente, o recipiente tem tipicamente uma etiqueta que descreve o conteúdo do recipiente e quaisquer avisos ou instruções apropriados.

As composições farmacêuticas que contêm composto 1 descritas aqui são úteis no tratamento ou prevenção, inter alia, de doença inflamatória do intestino (incluindo mas não se limitando a colite ulcerativa, pioderma gangrenoso e doença de Crohn), síndroma do intestino irritável, distonia 37 espástica, dor crónica, dor aguda, doença celiaca, bolsite, vasoconstrição, ansiedade, perturbação de pânico, depressão, perturbação bipolar, autismo, perturbações do sono, cansaço devido à diferença horária, esclerose lateral amiotrófica (ALS), disfunção cognitiva, hipertensão, bulimia, anorexia, obesidade, arritmias cardíacas, hiper-secreção de ácido gástrico, úlceras, feocromocitoma, paralisia supranuclear progressiva, dependências e vícios de produtos químicos (por exemplo, dependências ou vícios de nicotina (e/ou produtos de tabaco), álcool, benzodiazepinas, barbituratos, opióides ou cocaína), dor de cabeça, enxaqueca, acidente vascular cerebral, lesão cerebral traumática (TBI), perturbação obsessiva-compulsiva (OCD), psicose, coreia de Huntington, discinesia tardia, hipercinesia, dislexia, esquizofrenia, demência de multienfartes, enfraquecimento cognitivo relacionado com a idade, epilepsia, incluindo epilepsia de ausência de pequeno mal, demência senil do tipo de Alzheimer (AD), doença de Parkinson (PD), perturbação de hiperactividade com deficiência de atenção (ADHD) e Síndroma de Tourette.

Em conformidade, as formulações farmacêuticas que contêm composto 1 e processos descritos aqui podem ser utilizados no fabrico de um medicamento destinado às aplicações terapêuticas descritas acima.

Uma quantidade terapeuticamente eficaz do medicamento produzido pode ser administrada a um humano necessitado desse tratamento ou prevenção. Tal como é aqui utilizado, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se a uma quantidade do ingrediente activo que é 38 capaz de inibir ou prevenir os vários estados patológicos, ou respectivos sintomas, e sequelas referidos acima. Os termos "inibem" ou "inibir" referem-se a impedir, tratar, atenuar, melhorar, interromper, restringir, abrandar ou inverter a progressão, ou reduzir a gravidade de um estado patológico ou sintoma relacionado ou resultante do estado respectivo a ser tratado. Como tal, as formulações farmacêuticas podem ser utilizadas para administração médica terapêutica (aguda ou crónica) e/ou profiláctica (prevenção), consoante o apropriado. A dose, frequência e duração irão variar, dependendo de factores tais como a natureza e gravidade do estado a ser tratado, a idade e estado geral de saúde do hospedeiro e a tolerância do hospedeiro ao ingrediente activo. A composição farmacêutica ou medicamento pode ser administrado numa única dose diária, em múltiplas doses durante o dia ou mesmo numa dose semanal. 0 regime pode durar desde cerca de 2-3 dias até várias semanas ou mais. Tipicamente, a composição é administrada a um paciente humano uma ou duas vezes por dia com uma dosagem unitária de cerca de 0,25 mg até cerca de 10,0 mg, mas a dosagem acima pode ser apropriadamente alterada, dependendo da idade, peso do corpo e condição médica do paciente e do tipo de administração.

Apresentam-se os exemplos seguintes para fins ilustrativos.

Apresenta-se a seguinte lista de materiais utilizados nos Exemplos, que podem ser preparados ou adquiridos à fonte correspondente. 39 0 composto 1 (sal L-tartarato) pode ser preparado pelos métodos descritos nas candidaturas de patentes W09935131A1 ou WO0162736A1, incorporadas aqui por referência.

Celulose microcristalina (Avicel™ PH200), disponibilizada pela FMC Pharmaceutical (Filadélfia, PA).

Manitol (granular 2080), disponibilizado pela SPI Polyols, Inc. (New Castle, DE).

Fosfato dicálcico anidro (A-tab™), disponibilizado pela Rhodia Inc. (Chicago Heights, IL).

Croscarmelose sódica (Ac-Di-Sol™), disponibilizada pela FMC BioPolymer (Filadélfia, PA).

Glicolato de amido sódico (Explotab™), disponibilizado pela Penwest (Patterson, NJ).

Dióxido de silício coloidal (Cab-O-Sil™), disponibilizado pela Cabot Corporation (Boston, MA).

Celulose Microcristalina Silicificada (ProSolv™), disponibilizada pela Penwest (Patterson, NJ).

Hidroxipropilcelulose (Klucel™), disponibilizada pela Hercules, Inc. (Hopewell, VA) .

Lactose anidra, disponibilizada pela Quest International (Norwich, N.I.). 40

Estearato de magnésio, de fonte animal ou vegetal, disponibilizado pela Mallinckrodt (St. Louis, MO).

Revestimentos de filme Opadry™, disponibilizados pela Colorcon (West Point, PA).

Acetato de celulose (398-10 NF), disponibilizado pela Eastman Chemicals (Kingsport, TN).

Polietilenoglicol (PEG3350), disponibilizado pela Union Carbide Corp. (filial da Dow Chemical Co., Midland, MI) .

Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC, K4M Methocel™), disponibilizada pela Dow Chemical Co., Midland, MI. EXEMPLO 1

Preparação de uma Forma Galénica LC AMT para o Sal L-

Tartarato de 1

Preparou-se do modo seguinte um lote de 3 kg de granulação para formação de pastilhas. Misturaram-se 450 g de celulose microcristalina e 1602 g de fosfato de cálcio dibásico num misturador V de 7,6 litros de capacidade dO minutos. Metade da combinação foi descarregada num saco de polietileno, deixando a restante metade da combinação no misturador. A uma garrafa de vidro de 1250 cm3 adicionaram-se 450 g de manitol e 10,3 g do fármaco. A mistura foi combinada utilizando um misturador Turbula™ 41 (disponibilizado pela Geln Mills Inc., Clifton, NJ). Adicionou-se este material ao misturador V que continha os materiais listados acima. Adicionou-se à garrafa uma quantidade suplementar de 450 g de manitol, seguido de 5 minutos de operação de combinação no misturador Turbula, para enxaguar da garrafa qualquer fármaco remanescente. Este material também foi adicionado ao misturador V e a mistura foi combinada durante 20 minutos. O material que tinha sido descarregado no saco de polietileno foi então adicionado ao misturador V e a mistura foi combinada durante 20 minutos adicionais. Depois adicionou-se ao misturador V uma aliquota de 22,5 g de estearato de magnésio e combinou-se a mistura durante 5 minutos. A mistura foi compactada por rolo compressor utilizando um compactador por rolo compressor TF-Mini (disponibilizado pela Vector Corp., Marion, IA) com rolos compressores DSP, utilizando uma pressão dos rolos compressores de 30 kg/cm2, uma velocidade dos rolos compressores de 4,0 rpm e uma velocidade do parafuso sem-fim de 15,6 rpm. As tiras formadas foram moídas utilizando um moinho M5A (disponibilizado pela Fitzpatrick Corp., Elmhurst, IL) com um crivo de raspagem Conidur de malha 18 a 300 rpm. Em seguida, o pó foi novamente colocado no misturador V e adicionaram-se mais 15 g de estearato de magnésio, seguido de 5 minutos adicionais de operação de combinação. A granulação foi transformada em pastilhas utilizando uma prensa de formação de pastilhas Kilian T100 (disponibilizada pela Kilian & Co. Inc., Horsham, PA), usando um equipamento de SRC de 9/32" (11 mm), para produzir pastilhas de 250 mg/pastilha (0,5 mgA). A força de 42 pré-compressão utilizada foi 2,8 kN, a força de compressão principal foi 8 kN, operando a 74 rpm com uma velocidade do agitador de pás da alimentação de 20 rpm. As pastilhas resultantes exibiram durezas de 7-9 kp, sem friabilidade mensurável.

Revestiram-se as pastilhas preparando, em primeiro lugar, uma solução de revestimento que consistiu em 538 g de acetato de celulose e 134,5 g de PEG em 4506 g de acetona e 1547 g de água. Efectuaram-se os revestimentos utilizando um HCT-30EX Hicoater (disponibilizado pela Vector Corp., Marian, IA). Manteve-se uma velocidade de pulverização de 20,0 g/minuto, com uma temperatura na descarga de 28°C, até se ter obtido o peso-alvo do revestimento de 27,5% de ganho. Em seguida, as pastilhas foram secas, em tabuleiro num forno a 40°C, durante 24 horas.

As pastilhas exibiram um comportamento de dissolução in vitro independente do pH utilizando a dissolução de tipo II da USP (37°C, pás agitadoras a 50 rpm, análise por ensaio de potência de HPLC). A percentagem de fármaco dissolvido, em função do tempo, no meio de dissolução foi a seguinte: 2 horas, 1%; 5 horas, 8%; 8 horas, 35%; 10 horas, 52%; 12 horas, 65%; 16 horas, 81%; 24 horas, 95%. Assim, o sistema distribui 0,03 mg/hora após um período de atraso de 5 horas. 43 EXEMPLO 2

Resultados de um Ensaio Clínico para Avaliar Náuseas Utilizando AMT do Exemplo 1

Utilizando 1 num estudo clinico de uma única dose da forma galénica LI com não fumadores em jejum, foram relatadas náuseas para 50% dos sujeitos (2/4) a uma dose de 1 mgA e para 75% dos sujeitos (3/4) a uma dose de 3 mgA. Com estudos de doses múltiplas, 1 mgA por dia foi bem tolerado; no entanto, as náuseas persistentes foram suficientemente más (7/12 sujeitos) com 2 mgA/dia, de modo que se interrompeu este ramo do estudo. Num teste de uma única dose com fumadores saudáveis nutridos, foram relatadas náuseas ou queixas relacionadas para 2 de 16 sujeitos que receberam a dose máxima de 2 mgA da LI. Em contraste, uma dose de 3 mgA e 4 mgA da forma galénica AMT acima resultou em níveis de náuseas semelhantes aos observados com uma dose mais baixa da forma galénica LI (2/16 para cada caso) . Em estudos de múltiplas doses, os níveis de náuseas para pastilhas AMT 3 mgA foram comparáveis aos de pastilhas LI 1 mgA administradas duas vezes por dia e significativamente superiores a pastilhas LI 2 mgA administradas uma vez por dia. EXEMPLO 3

Preparação da Forma Galénica LC AMT Preferida para o Sal L-Tartarato de 1 44

Preparou-se do modo seguinte um lote de 7 kg de granulação para formação de pastilhas. Misturaram-se 1050 g de celulose microcristalina e 3340 g de fosfato de cálcio dibásico num misturador V de 15,2 litros de capacidade durante 20 minutos. A um misturador V de 7,6 litros de capacidade adicionaram-se 2450 g de manitol e 71,8 g do fármaco. A mistura foi combinada durante 30 minutos. Adicionou-se este material ao misturador V de 15,2 litros (com a combinação do primeiro processo de mistura) e a mistura foi combinada durante 30 minutos (a combinação pode ser utilizada para enxaguar o misturador, com a finalidade de assegurar transferências completas). Depois adicionou-se ao misturador V uma aliquota de 52,5 g de estearato de magnésio e combinou-se a mistura durante 5 minutos. A mistura foi compactada por rolo compressor utilizando um compactador por rolo compressor TF-Mini com rolos compressores DSP, usando uma pressão dos rolos compressores de 30 kg/cm2, uma velocidade dos rolos compressores de 4,0 rpm e uma velocidade do parafuso sem-fim de 15 rpm, dando origem a tiras com espessura de 0,06 até 0,08". As tiras foram moídas utilizando um moinho M5A (disponibilizado pela Fitzpatrick Corp., Elmhurst, IL) com um crivo de raspagem Conidur de malha 18 a 300 rpm. Em seguida, o pó foi novamente colocado no misturador V e adicionaram-se mais 35 g de estearato de magnésio, seguido de 5 minutos adicionais de operação de combinação. A granulação foi transformada em pastilhas utilizando uma prensa de formação de pastilhas Kilian T100 usando um equipamento de SRC de 9/32" (11 mm), para produzir pastilhas de 250 mg/pastilha (1,5 mgA). A força de 45 pré-compressão utilizada foi 1,2 kN, a força de compressão principal foi 8 kN, operando a 74 rpm com uma velocidade do agitador de pás da alimentação de 20 rpm. As pastilhas resultantes exibiram durezas de 5-8 kp, sem friabilidade mensurável.

Revestiram-se as pastilhas preparando, em primeiro lugar, uma solução de revestimento que consistiu em 4095 g de acetato de celulose e 405 g de PEG em 30,6 kg de acetona e 9,9 kg de água. Efectuaram-se revestimentos em 40 000 até 48 000 pastilhas por lote utilizando um HCT-60 Hicoater (disponibilizado pela Vector Corp., Marian, IA). Manteve-se uma velocidade de pulverização de 180 g/minuto, com uma temperatura na descarga de 27°C, até se ter obtido o peso-alvo do revestimento de 13% de ganho. Em seguida, as pastilhas foram secas, em tabuleiro num forno a 40°C, durante 16 horas.

As pastilhas exibiram um comportamento de dissolução in vitro independente do pH utilizando a dissolução de tipo II da USP (37°C, pás agitadoras a 50 rpm, análise por ensaio de potência de HPLC). A percentagem de fármaco dissolvido, em função do tempo, no meio de dissolução foi a seguinte: 2 horas, 5%; 5 horas, 30%; 7 horas, 50%; 10 horas, 70%; 12 horas, 80%; 24 horas, 97%. Assim, o sistema distribui 0,1 mg/hora após um período de atraso de 2 horas. 46 EXEMPLO 4

Preparação de uma Forma Galénica LC de Matriz Hidrófila para o Sal L-Tartarato de 1 HPMC K4M (45,000 g) e 50,575 g de fosfato de cálcio dibásico foram combinados num misturador Turbula numa garrafa durante 10 minutos. Aproximadamente 10 g desta combinação foram combinados com 3,425 g do sal L-tartarato de 1 e foram combinados no misturador Turbula durante 10 minutos. Em seguida, o pó remanescente da primeira mistura foi adicionado à combinação que continha o fármaco e a combinação foi misturada no misturador Turbula durante 20 minutos. Depois adicionou-se estearato de magnésio (1,000 g) e a combinação foi misturada durante 3 minutos adicionais. Prepararam-se pastilhas utilizando uma Prensa F Manesty™ (máquina de formação de pastilhas de punção simples, disponibilizada pela Manesty Corporation, Liverpool, R.U.) usando um equipamento de SRC de 1/4". O peso médio das pastilhas foi 102 mg/pastilha, correspondente a 0,5 mgA, e a dureza das pastilhas foi 5-7 kp. Efectuaram-se experiências de dissolução in vitro utilizando fluido intestinal simulado (pH 6,8) a 37°C utilizando caixas com pesos nas pastilhas e pás agitadoras com rotação a 50 rpm. Mediu-se a quantidade de fármaco dissolvido ao longo do tempo utilizando um ensaio de potência de HPLC; os resultados foram os seguintes: 2 horas, 59%; 4 horas, 85%; 8 horas, 94%; 16 horas, 97%. Assim, o sistema distribuiu 0,10 mg/hora. 47 EXEMPLO 5

Preparação de uma Forma Galénica LC de Matriz Hidrófoba para o Sal L-Tartarato de 1

Fez-se passar uma mistura de 0,86 g de 1 e 42,25 g de manitol por um crivo #30, tendo depois sido combinada num misturador Turbula durante 2 minutos. Cera de carnaúba (6,04 g) e ácido esteárico (0,61 g) foram adicionados a um copo e fundidos utilizando um banho de água a 90°C.

Enquanto se misturavam, adicionou-se a combinação de manitol e fármaco à mistura fundida de cera e ácido esteárico. Em seguida, o material morno foi peneirado num crivo de malha #20 e foi deixado arrefecer durante a noite. O material foi combinado com 0,09 g de dióxido de silício e foi combinado no misturador Turbula durante 2 minutos. Adicionou-se estearato de magnésio (0,17 g), seguido de combinação no misturador Turbula durante 0,5 minutos adicionais. Prepararam-se pastilhas utilizando um equipamento de SRC de 5/16" e uma prensa F, dando origem a um peso de pastilha de 200 mg (2 mgA). EXEMPLO 6

Selecção de processos com base na estabilidade das pastilhas e desempenho do método de fabrico

Este exemplo compara processos convencionais de compressão directa e granulação a húmido com a granulação a seco, que é o método de processamento preferido. Apresenta- 48 se o processamento de granulação a seco utilizando uma formulação de diluente binário e ternário.

Granulação a Seco

Adicionaram-se os ingredientes seguintes a um misturador de contentor, com fármaco disposto em camadas entre os excipientes:

Sistema de Diluente Ingrediente Binário Ternário L-Tartarato de 1 0,87% 0,57% Manitol 0% 26,02% Celulose microcristalina (PH200) 62,55% 33,33% Fosfato de cálcio dibásico 33,33% 33,33% Croscarmelose sódica 2,00% 5,00% Dióxido de silício (coloidal) 0,50% 0,50% Estearato de magnésio 0,25% 0,75% Estearato de magnésio 0,50% 0,50%

Combinou-se a mistura durante 30 minutos. Adicionou-se estearato de magnésio à mistura e depois combinou-se o sistema durante 3 minutos. A combinação lubrificada foi compactada em tiras por rolo compressor utilizando uma pressão dos rolos compressores de 30 kgf/cm2, uma velocidade dos rolos compressores de 4 rpm e uma velocidade do parafuso sem-fim de 15 rpm (utilizando um Compactador por Rolo Compressor TF-Mini (disponibilizado pela Vector Corp., Marion, IA)). As tiras foram moídas através de um crivo de malha 20 (Granulador Rotacional da Vector) para produzir a granulação. A granulação foi combinada durante 10 minutos. Adicionou-se à granulação a segunda porção do estearato de magnésio e combinou-se o 49 sistema durante 3 minutos. A combinação final foi comprimida em pastilhas de 200 mg utilizando uma prensa de formação de pastilhas Kilian T100 (Kilian & Co., Inc., Horsham, PA) equipada com punções côncavas redondas comuns de 5/16 polegadas.

Compressão Directa (Processo Comparativo) de diluente binário fosfato dicálcico) com

Preparou-se uma formulação (isto é, celulose microcristalina e os níveis listados abaixo: L-Tartarato de 1 8,68g

Celulose microcristalina 621,27g

Fosfato de cálcio dibásico 333,30g

Croscarmelose sódica 20.00g

Dióxido de silício (coloidal) 5,00g

Prepararam-se duas combinações diferentes, referidas como "pré-combinação de excipientes" e "pré-combinação activa". A "pré-combinação de excipientes" consistiu em celulose microcristalina, dióxido de silício e croscarmelose sódica. Estes ingredientes foram adicionados a um misturador V e foram combinados durante 20 minutos. A pré-combinação activa consistiu em fármaco e metade do fosfato dicálcico. Os ingredientes da pré-combinação activa foram adicionados a um misturador V, foram combinados durante 30 minutos e descarregados. Adicionou-se metade da "pré-combinação de excipientes" a um misturador adequadamente dimensionado, seguido de adição de toda a 50 "pré-combinação activa", e combinou-se o sistema durante 20 minutos. Adicionou-se a segunda parte do fosfato dicálcico ao misturador vazio utilizado para misturar a "pré-combinação activa" e misturou-se durante 5 minutos. Este e a segunda metade da "pré-combinação de excipientes" foram adicionados ao misturador que continha a activa. Combinou-se a mistura durante 20 minutos. Adicionou-se à mistura estearato de magnésio (5,00 g) e depois combinou-se durante 5 minutos. A combinação final foi comprimida em pastilhas de 200 mg utilizando uma prensa de formação de pastilhas Kilian T100 (Kilian & Co., Inc., Horsham, PA) equipada com punções côncavas redondas comuns de 5/16 polegadas.

Granulação a Húmido (Formulações e Processos Comparativos)

Avaliou-se o processamento de granulação a húmido com dois agentes de granulação diferentes, incluindo água e álcool isopropilico. As formulações preparadas para cada um dos agentes de granulação estão listadas abaixo:

Agente de Granulação Ingrediente Isopropilo L-tartrato de 1 5,70 g 5,70 g Manitol 255,20 g 260,20 g Celulose silicificada silicificada 333,30 g - Celulose microcristalina (PH200) - 333,30 g Fosfato cálcico dibásico 333,30 g 333,30 g Hidroxipropilcelulose 10,00 g - Croscarmelosa sódica 50,00 g 50,00 g Água 533,30 g - Álcool isopropilico - 533,30 g Dióxido de silício (coloidal) 5,00 g 5,00 g Estearato de magnésio 7,50 g 12,50 g 51

Os ingredientes inactivos listados acima do agente de granulação (água ou álcool isopropilico) na tabela de formulações foram adicionados a misturador de cisalhamento elevado e foram misturados a seco durante 1 minuto a velocidade do impulsor de 100 rpm. Removeu-se da taça metade da combinação de excipientes e adicionou-se ao misturador a quantidade total de L-tartarato de 1, que foi recoberta com a combinação removida. Misturou-se esta combinação durante 1 minuto a 100 rpm. Continuando o processo de combinação, adicionou-se o agente de granulação durante 1 minuto com velocidade das lâminas de corte de 1000 rpm e velocidade do impulsor de 300 rpm. A granulação húmida foi misturada durante 15 segundos adicionais após a adição de água ou álcool isopropilico. A massa húmida foi seca num forno a 50°C para um nivel de humidade situado na gama de 1% do valor inicial antes da granulação. A granulação seca foi moida num moinho cónico (Comil, Quadro Engineering, Inc., Waterloo, Ontário, Canadá) equipado com um crivo de 0,050 polegadas e impulsor de bordas redondas fixado a 1770 rpm. Adicionou-se a esta granulação dióxido de silício coloidal e combinou-se o sistema num misturador V durante 20 minutos. Adicionou-se ao misturador estearato de magnésio e combinou-se o sistema durante 5 minutos. A combinação final foi comprimida em pastilhas de 300 mg utilizando uma prensa de formação de pastilhas Kilian T100 (Kilian & Co., Inc., Horsham, PA) equipada com punções côncavas redondas comuns de 11/32 polegadas.

Compara-se abaixo a uniformidade da combinação dos processos de compressão directa e granulação a seco. Os 52 lotes utilizaram o mesmo lote de alimentação da substância medicamentosa em volume, carga de fármaco (0,868%) e dimensão das pastilhas (200 mg) . Os dados de potência e variabilidade estão resumidos na Tabela 5-1 abaixo para os processos de compressão directa e granulação a seco. O impacto da granulação a seco da formulação na uniformidade da combinação é demonstrado pela redução da variabilidade da combinação de 8,0% para 1,8% RSD.

Tabela 6-1

Procedimiento de Fabrico Granulação a seco (binária) Compressão Directa Carga Percentual de Fármaco 0,868 0,868 Dimensão das Pastilhas (mg) 200 200 Potência da Combinação Final (média) 99,2 99,4 Potência da Combinação Final (% RSD) 1,8 8 A variabilidade elevada (8% RSD) da potência da combinação final antes de comprimir directamente as pastilhas foi a base da selecção da granulação a seco como processo preferido.

Compararam-se os processos de granulação a húmido e a seco através do desempenho do método de fabrico, em termos das potências e variabilidades das combinações de granulação e das pastilhas (percentagem do desvio padrão relativo, ou % RSD). Estes lotes utilizaram o mesmo lote de alimentação da substância medicamentosa em volume, carga de fármaco (0,57%) e dimensão das pastilhas (300 mg). Os dados de potência e variabilidade estão resumidos na Tabela 6-2 abaixo para os três processos de granulação avaliados agui. 53

Tabela 6-2

Processo de Fabrico Granulação Granulação a Granulação a Seco Húmido com a Húmido (ternário) Água com IPO Carga Percentual de Fármaco 0,57 0, 57 0,57 Dimensão das Pastilhas (mg) 300 300 300 Potência da Granulação (média) 91,3 101,3 93, 6 Potência da Granulação (% RSD) 4,2 4,0 1,8 Potência das Pastilhas (média) Início 94,5 99,0 93, 7 Meio 95,0 100,8 96,1 Fim 96,0 99,8 94,8 Pastilhas (% RSD) Início 1,2 2, 5 2,3 Meio 0,4 0,9 0,4 Fim 1,2 2, 6 1,0

Os valores da potência das granulações e das pastilhas estão mais próximos dos 100% pretendidos para o processo de granulação a húmido que usou água como agente de granulação. Os processos de granulação a seco e 54 granulação a húmido com álcool isopropílico deram origem a resultados semelhantes do desempenho do método de fabrico. A Tabela 6-3 abaixo resume os resultados de estabilidade de pastilhas, armazenadas nas condições aceleradas durante 6 semanas e analisadas por HPLC, para os processos de granulação a húmido e a seco.

Tabela 6-3

Processo de Fabrico Granulação a Seco (ternária) Granulação a Húmido com Água Granulação a Húmido com IPO Carga Percentual de Fármaco 0,57 0,57 0,57 Dimensão das Pastilhas (mg) 300 300 300 Percentagem Total de Impurezas Após 6 Semanas: A 5°C ND 0,08 0,30 A 25°C/60% de HR ND NA NA A 30°C/60% de HR NA 0,10 0,35 A 40°C/75% de HR 0 0,12 0,40 A 50°C/20% de HR NA 0,20 0,35 Forma do Fármaco Durante o Processamento; Anidro; Hidrato; Anidro Anhidro Hidrato Anhidro 55

Verificou-se que a granulação a húmido com água como agente de granulação é fisicamente instável devido à conversão do L-tartarato de 1 do estado anidro em hidratado. 0 hidrato foi subsequentemente perdido durante a fase de secagem, dando origem à forma anidra do fármaco. Estas alterações da estabilidade física durante os processos de granulação a húmido e secagem com água ajudaram a seleccionar o processo preferido. A granulação a seco e granulação a húmido com álcool isopropílico são os modos de processamento preferidos de pastilhas de L-tartarato de 1. 0 processo que resultou nos mais baixos níveis de impurezas totais foi a granulação a seco, seguida da granulação a húmido com água e depois granulação a húmido com álcool isopropílico.

Em consequência, o processo de granulação mais preferido para preparar pastilhas de L-tartarato de 1, com base na estabilidade, uniformidade da combinação e desempenho do método de fabrico, é a granulação a seco. EXEMPLO 7

Selecção de diluentes com base na estabilidade das pastilhas

Seleccionaram-se os diluentes utilizados no fabrico de pastilhas de L-tartarato de 1 com base na estabilidade química e desempenho do método de fabrico. Avaliaram-se três diluentes (fosfato dicálcico, celulose microcristalina e manitol) utilizando o processo preferido de granulação a 56 seco e incluíram-se na formulação dois (binária) ou três (ternária) diluentes.

Diluentes Ingrediente Fosfato dicálcico/ MCC /Manitol MCC /Manitol L-tartrato de 1 0,57% 0,57% Manitol 26,02% 42,68% Celulose microcristalina (PH200) 33,33% 50,00% Fosfato cálcico dibásico 33,33% 0,0% Croscarmelose sódica 5,00% 5,00% Dióxido de silício (coloidal) 0,50% 0,50% Estearato de magnésio 0,75% 0,75% Estearato de magnésio 0,50% 0,50% A Tabela 7-1 abaixo resume os resultados de estabilidade de pastilhas preparadas pelo processamento de granulação a seco com uma formulação ternária ou binária (sem fosfato dicálcico), armazenadas durante 3 meses em condições aceleradas e analisadas por HPLC.

Tabela 7-1

Processo de Fabrico Granulação a Seco (ternária) Granulação a Seco (binária MCC/Manitol - sem Dicálcico) Carga Percentual de Fármaco 0,57 0,57 Dimensão das Pastilhas (mg) 300 300 57

Percentagem Total de Impurezas Após 6 Semanas/3 Meses: A 5°C ND/0 0/0,05 A 25°C/60% de HR ND/0 NA A 30°C/60% de HR NA 0,13/0,12 A 40°C/75% de HR 0/0,10 0,28/0,34 A 50°C/20% de HR NA 0,23/0,58 NA indica não aplicável ND indica não detectado A formulação processada por granulação a seco que deu origem aos mais baixos níveis de impurezas totais usou fosfato dicálcico. As formulações preferidas preparadas por granulação a seco contêm diluentes binários ou ternários de fosfato dicálcico, celulose microcristalina e manitol. As formulações mais preferidas preparadas por granulação a seco têm fosfato dicálcico como um dos principais diluentes. A Tabela 7-2 abaixo resume os resultados de estabilidade de pastilhas armazenadas nas condições aceleradas durante 6-12 semanas e analisadas por HPLC para as três formulações de diluentes binários e para a formulação de diluente ternário utilizando o processo preferido de granulação a seco. 58

Tabela 7-2

Diluentes Binários MCC/Dic álcico Manitol/Di cálcico Lactose/Di cálcico; Ternário (Dicálcico/MCC /Manitol) Percentagem de Fármaco 0,86 0,86 0,86 0,86 Dimensão das Pastilhas (mg) 200 200 200 300 Percentagem Total de Impurezas Após 6 e 12 Semanas: A 5°C/75% de HR 0/0 0/0 0/NA 0/0 A 30°C/60% de HR 0,1 /0,1 0/0 0,2/NA 0,1 /0,1 A 40°C/75% de HR 0,1 /0,3 0,1 /0,2 2,6/NA 0,1 /0,3 A 50°C/20% de HR 0,2/0,3 0,1 /0,2 1,3/ NA 0,2/0,3

Verificou-se que a formulação de diluente binário lactose/fosfato dicálcico é menos estável em condições aceleradas de temperatura/humidade. As pastilhas binárias de celulose microcristalina/fosfato dicálcico e manitol/ fosfato dicálcico exibiram níveis de impurezas totais semelhantes aos da formulação ternária original, como mostrado na Tabela 7-2. Em consequência, o sistema ternário e os sistemas binários MCC/Dicálcico e manitol/Dicálcico são especificações preferidas deste invento. EXEMPLO 8

Selecção de diluentes com base no desempenho do método de fabrico e uniformidade do conteúdo das pastilhas 59

Com base apenas na estabilidade quimica, as duas formulações binárias (MCC/Dicálcico e manitol/Dicálcico) listadas no Exemplo 7 são formulações adequadas de L-tartarato de 1. Para seleccionar a composição mais preferida, procedeu-se a uma avaliação do método de fabrico numa prensa Kilian T-100 com 3 estações de equipamento de SRC de 5/16 polegadas. As pastilhas foram comprimidas a uma força de 4, 8, 12, 16 e 20 kN e foram testadas, para cada condição, quanto ao peso, espessura, dureza, tempo de desintegração e % de friabilidade. Esses dados estão listados abaixo na Tabela 8-1.

Tabela 8-1

Lote # Força de Compressa o (kN) Peso (mg) Espessura (polegadas) Dureza (kP) Tempo de Desintegraçã o (minutos: segundos) Friabilid ade (%) Manitol/ Dicálcico 4,53 199,8 0,150 < 1 00:17 35,48%(a) 7,91 200,7 0,146 1,81 00:21 0,59% 11,65 200,1 0,141 2,73 00:19 0,34% 16,32 200,8 0,138 2,71 00:16 l,20%lb) 19, 69 201,0 0,136 2,88 00:20 100%lc) MCC/Dicál cico 3,94 201,5 0,156 < 1 00:04 100%ια) 7,89 201,8 0,146 3,05 00:09 0,21% 11,51 202,0 0,139 4,84 00:12 0,11% 16,08 202,7 0,136 7,17 00:23 0,14% 17,56 201,5 0,135 7,91 00:13 0,067% 60 60 (a) Duas pastilhas ficaram completamente desfeitas após os testes. (b) Para duas pastilhas, a cobertura separou-se durante os testes. (c) Para todas as pastilhas, a cobertura separou-se durante os testes. (d) Todas as pastilhas ficaram desfeitas durante os testes. A formulação binária de manitol/fosfato dicálcico exibiu questões graves de separação da cobertura e não foi possível processá-la em pastilhas para uma dureza superior a 3 kP, ao passo que a gama-alvo para manipulação nestas dimensões é 6-9 kP. A estas durezas, as pastilhas exibiram fraca integridade mecânica com base na elevada % de friabilidade (é desejado menos de 0,2%). Alternativamente, a formulação binária de MCC/fosfato dicálcico produziu pastilhas com valores de dureza e friabilidade situados nas gamas-alvo. Em consequência, a formulação binária mais preferida, com base na avaliação do método de fabrico, consiste em celulose microcristalina/fosfato dicálcico. A formulação ternária é uma formulação preferida, com base na estabilidade e método de fabrico, e também é uma especificação deste invento. EXEMPLO 9

Selecção de desintegradores com base na estabilidade das pastilhas

Pastilhas que contêm glicolato de amido sódico (SSG) como desintegrador foram analisadas quanto à pureza e comparadas com pastilhas que contêm croscarmelose sódica 61 (CS). As pastilhas foram colocadas em garrafas de HDPE/HIS de 60 cm3, a 5°C/75% HR, 40°C/75% HR e 50°C/20% HR, para serem analisadas às 6 e 12 semanas. Os resultados do grau de pureza às 6 e 12 semanas estão apresentados na Tabela 9-1.

Tabela 9-1

Condição de Altura da Croscarmelose Glicolato de Estabilidade Análise sódica Amido Sódico 5°C/75% de HR 6 Semanas 0% 0,3% 12 Semanas 0% 0,3% 40°C/75% de HR 6 Semanas 0,1% 0, 6% 12 Semanas 0,3% 0, 9% 50 °C/20% de HR 6 Semanas 0,2% 0, 9% 12 Semanas 0,3% 1,1% A degradação das pastilhas com SSG (0,3 até 1,1%) é maior do que o que foi observado para pastilhas que contêm CS como desintegrador. Estas pastilhas que contêm CS nunca excederam 0,3% de degradação total, quando a pastilha não tinha lactose, em nenhuma condição às 6 ou 12 semanas. Por este motivo escolheu-se croscarmelose sódica como desintegrador mais desejável para pastilhas de L-tartarato de 1, com base na estabilidade química melhorada em comparação com glicolato de amido sódico. 62 EXEMPLO 10

Agente deslizante incorporado para reduzir a coesividade da combinação

Avaliou-se o impacto da adição de um agente deslizante, neste caso dióxido de silício coloidal, à formulação de pastilhas utilizando um teste padrão de avalanche de pó para caracterizar as propriedades de fluxo. Para esta avaliação utilizou-se uma formulação binária de placebo, uma vez que o teor de fármaco é inferior a 1%. As formulações estão listadas na Tabela 10-1. Prepararam-se estas pastilhas pelo método de granulação a seco descrito no Exemplo 6.

Tabela 10-1

Ingrediente Teor de Agente 0% 0,5% Celulose microcristalina (PH200) 63,42 62,92% Fosfato dicálcico 33,33 33,33% Croscarmelose sódica 2,00% 2,00% Dióxido de silício (coloidal) 0,0% 0,50% Estearato de magnésio 0,75% 0,75% Estearato de magnésio 0,50% 0,50%

As combinações e granulações foram submetidas a amostragem, para análise, imediatamente antes de cada um dos passos de lubrificação. Avaliaram-se a coesividade, variabilidade do fluxo e dimensão das partículas, e os resultados estão apresentados na Tabela 10-2. A dimensão das partículas das granulações dos dois lotes foi muito semelhante, mostrando assim não exercer nenhum efeito nos 63 resultados do teste de avalanche de pó. A coesividade e variabilidade do fluxo melhoraram com a presença de dióxido de silício. A sua adição reduziu a coesividade de uma classificação "baixa" para "muito baixa" nas combinações e de uma classificação "elevada" para "baixa" nas granulações. A presença de 0,50% de dióxido de silício também reduziu a categoria de variabilidade do fluxo das granulações de moderada para baixa.

Tabela 10-2

Propriedade Combinação com Dióxido de Silício 0,5% Granulação com Dióxido de Silício 0,5% Combinação com Dióxido de Silício 0% Granulação com Dióxido de Silício 0% Coesividade (s) 3,9 Coesividade Muito Baixa LO Coesivida de Baixa 4,5 Coesivida de Baixa 6,1 Coesiv idade Elevad a Variabilid ade do Fluxo 40, 7 Variabilida de Moderada do Fluxo 31, 1 Variabili dade Baixa do Fluxo 41, 0 Variabili dade Moderada do Fluxo 41, 1 Variab ilidad de flujo modera da D[4,3] 191,5 μιη 161,0 μιη 155,5 μιη 160, 5μιη

Durante a formação das pastilhas monitorizou-se a força de ejecção em função da força de compressão. A Tabela 10-3 lista as forças de ejecção resultantes de forças de compressão situadas na gama de 5-20 kN para as formulações com dióxido de silício 0 e 0,5%. 64

Tabela 10-3

Força de 0% 0,5% Compressão (kN) Força de Força de Ejecção (N) Ejecção (N) 6,3 29,56 8,9 27,47 12,2 25,88 14,3 21,08 18,6 21,56 5,7 16,64 9,1 25,40 11,4 22,58 15,0 19,97 18,6 23,56

As pastilhas que continham Cab-O-Sil 0,50% exibiram uma força de ejecção ligeiramente inferior na maior parte desta gama de compressão. Com base nos atributos positivos de coesividade, variabilidade do fluxo e forças de ejecção reduzidas, pastilhas de L-tartarato de 1 que contêm um agente deslizante são uma formulação mais preferida. EXEMPLO 11

Selecção de revestimentos de filme com base na estabilidade das pastilhas 65

Seleccionou-se o revestimento de filme branco preferido para pastilhas de L-tartarato de 1 com base na estabilidade química utilizando condições extremas aceleradas. Numa das formulações de pastilhas granuladas a seco mais preferidas aplicaram-se quatro sistemas de revestimento de filme branco Opadry.

Os núcleos das pastilhas foram preparados utilizando um esquema de combinação com diluição geométrica antes da compactação por rolo compressor, e continham os componentes listados abaixo:

L-Tartarato de 1 10,62G

Celulose microcristalina 744,42G

Fosfato de cálcio dibásico 399,96G

Croscarmelose sódica 24,00G

Dióxido de silício (coloidal)6,00G Estearato de magnésio 9,00G

Estearato de magnésio 6,00G

Prepararam-se duas combinações diferentes, referidas como "pré-combinação de excipientes" e "pré-combinação activa". A "pré-combinação de excipientes" consistiu em celulose microcristalina, dióxido de silício e croscarmelose sódica. Estes ingredientes foram adicionados a um misturador V e foram combinados durante 20 minutos. A "pré-combinação activa" consistiu em fármaco e metade do fosfato dicálcico. Os ingredientes da "pré-combinação activa" foram adicionados a um misturador V, foram combinados durante 30 minutos e descarregados. Adicionou-se metade da "pré-combinação de excipientes" a um misturador 66 adequadamente dimensionado, seguido de adição de toda a "pré-combinação activa", e combinou-se o sistema durante 20 minutos. Adicionou-se a segunda parte do fosfato dicálcico ao misturador vazio utilizado para misturar a "pré-combinação activa" e misturou-se durante 5 minutos. Este e a segunda metade da "pré-combinação de excipientes" foram adicionados ao misturador que continha a activa. Combinou-se a mistura durante 20 minutos. Adicionou-se à mistura a primeira porção de estearato de magnésio e depois combinou-se o sistema durante 5 minutos. A combinação lubrificada foi compactada em tiras por rolo compressor utilizando uma pressão dos rolos compressores de 30 kg/cm2, uma velocidade dos rolos compressores de 4 rpm e uma velocidade do parafuso sem-fim de 15 rpm (Compactador por Rolo Compressor TF-Mini da Vector). As tiras formadas foram moidas através de um crivo de malha 20 (Granulador Rotacional da Vector) para produzir a granulação. Combinou-se a granulação durante 10 minutos. Adicionou-se à granulação a segunda porção de estearato de magnésio e combinou-se o sistema durante 5 minutos. A combinação final foi comprimida em pastilhas de 200 mg utilizando prensa de formação de pastilhas Kilian T-100 (Kilian & Co., Inc., Horsham, PA) equipada com punções côncavas redondas comuns de 5/16 polegadas.

As composições qualitativas dos quatro sistemas de revestimento estão listadas na Tabela 11-1. A composição de revestimento listada como Lote Número A consistiu em lactose, hidroxipropilmetilcelulose, ou HPMC, dióxido de titânio e triacetina. As principais diferenças entre os sistemas de revestimento sem lactose, B até D, foram o tipo 67 de polímero (hidroxipropilmetilcelulose, ou HPMC, versus álcool polivinílico, ou PVA) e o tipo de plastificante (polietilenoglicol, ou PEG, e triacetina). 0 revestimento com PVA também continha talco. As formas galénicas finais foram revestidas para 4% por peso de revestimento branco e 0,5% por peso de revestimento transparente. As pastilhas revestidas com filme foram colocadas em garrafas de HDPE/HIS de 60 cm3, foram sujeitas às condições extremas de 5°C e 70°C/75% HR durante 10 dias e depois foram avaliadas quanto à pureza. Para comparação também se avaliaram pastilhas com núcleo não revestido. Prepararam-se pastilhas de placebo, tendo sido analisadas quanto ao grau de pureza no instante inicial, como controlo. Os resultados do grau de pureza estão apresentados na Tabela 11-2.

Tabela 11-1 Número do Lote de Revestimento Componentes do Revestimento A Mono-hidrato de Lactose Hidroxipropilmetilcelulose Dióxido de Titânio Triacetina B Hidroxipropilmetilcelulose Dióxido de Titânio Triacetina C Hidroxipropilmetilcelulose Dióxido de titânio Polietilenglicol D Álcool Polivinilico Dióxido de Titânio Polietilenglicol Talco 68

Verificou-se que as pastilhas revestidas com filme à base de ingredientes sem lactose que continham HPMC (B e C) eram quimicamente mais estáveis do que as pastilhas revestidas com filme com lactose/HPMC (A) ou PVA (D) . Verificou-se que a degradação total dos lotes com HPMC variou entre 0,4 - 1,2% e 0,5 -1,0% para os plastificantes PEG e triacetina, respectivamente. Entretanto, a degradação total dos lotes de controlo de lactose e PVA foi tão elevada quanto 3,5% e 2,9%, respectivamente. Com base na estabilidade quimica melhorada, os revestimentos de filme preferidos consistem em HPMC, dióxido de titânio e triacetina ou PEG na Formulação B e C, respectivamente.

Tabela 11-2

Identificação do Revestimento de Filme Placebo Pastilha Não Revestida A B C D A 5°C 0, 0* 0,00 0,44 0,41 0, 52 0,06 A 70°C/75% de HR NA 1, 07 3,54 1,29 0, 96 2, 95 * indica que a análise foi efectuada apenas no instante inicial EXEMPLO 12

Processo - uniformidade do conteúdo da granulação a seco 69

Este exemplo demonstra o processamento de combinação mais preferido para obter potência e uniformidade de combinações e pastilhas. Avaliaram-se combinação em misturador V (com e sem diluição geométrica),

combinação em misturador de contentor (com e sem reflectores e com rotação plana versus inclinada) e combinação em misturador de cisalhamento elevado. A formulação foi composta por um sistema de diluente binário de fosfato dicálcico e celulose microcristalina, como listado abaixo:

Componente % por Peso L-tartrato de 1 0,885 Celulose microcristalina (PH200) 62,035 Fosfato dicálcico dibásico (A-Tab) 33,330 Croscarmelose sódica 2,00 Dióxido de silício (coloidal) 0,50 Estearato de magnésio 0,75 Estearato de magnésio 0,50

Combinação em Misturador V com Diluição Geométrica

Descrição da formulação e processo para o núcleo de pastilha fornecido no Exemplo 11.

Combinação em Misturador V num Único Passo A mistura (sem lubrificante) foi combinada durante 30 minutos. Adicionou-se à mistura a primeira porção de estearato de magnésio e depois combinou-se o sistema durante 5 minutos. A combinação lubrificada foi compactada em tiras por rolo compressor utilizando uma pressão dos 70 rolos compressores de 30 kgf/cm2, uma velocidade dos rolos compressores de 4 rpm e uma velocidade do parafuso sem-fim de 15 rpm (Compactador por Rolo Compressor TF-Mini da Vector) . As tiras foram moídas através de um crivo de malha 20 (Granulador Rotacional da Vector) para produzir a granulação. A granulação foi combinada durante 10 minutos. Adicionou-se à granulação a segunda porção do estearato de magnésio e combinou-se o sistema durante 5 minutos. A combinação final foi comprimida em pastilhas de 200 mg utilizando uma prensa de formação de pastilhas Kilian T100 (Kilian & Co., Inc., Horsham, PA) equipada com punções côncavas redondas comuns de 5/16 polegadas.

Combinação em Misturador de Contentor

Adicionaram-se os ingredientes (sem lubrificante) a um misturador de contentor com fármaco disposto em camadas no meio. Configurou-se o misturador (com ou sem reflectores e rotação plana ou inclinada). Combinou-se a mistura durante 30 minutos, adicionou-se a primeira porção de lubrificante e combinou-se o sistema durante 5 minutos. A combinação lubrificada foi compactada em tiras por rolo compressor utilizando uma pressão dos rolos compressores de 30 kgf/cm2, uma velocidade dos rolos compressores de 4 rpm e uma velocidade do parafuso sem-fim de 15 rpm (Compactador por Rolo Compressor TF-Mini da Vector). As tiras foram moídas através de um crivo de malha 20 (Granulador Rotacional da Vector) para produzir a granulação. A granulação foi combinada no misturador de contentor durante 10 minutos. Adicionou-se à granulação a segunda porção do estearato de magnésio e combinou-se o sistema durante 5 71 minutos. A combinação final foi comprimida em pastilhas de 200 mg utilizando uma prensa de formação de pastilhas Kilian T100 (Kilian & Co., Inc., Horsham, PA) equipada com punções côncavas redondas comuns de 5/16 polegadas.

Combinação em Misturador de Cisalhamento Elevado

Adicionaram-se os ingredientes (sem lubrificante) a um misturador de cisalhamento elevado com fármaco disposto em camadas no meio. Combinou-se a mistura durante 10 minutos com o impulsor a 200 rpm e as lâminas de corte a 0 rpm. Adicionou-se a primeira porção de lubrificante e combinou-se o sistema durante 5 minutos. A combinação lubrificada foi compactada em tiras por rolo compressor utilizando uma pressão dos rolos compressores de 30 kg/cm2, uma velocidade dos rolos compressores de 4 rpm e uma velocidade do parafuso sem-fim de 15 rpm (Compactador por Rolo Compressor TF-Mini da Vector). As tiras foram moídas através de um crivo de malha 20 (Granulador Rotacional da Vector) para produzir a granulação. A granulação foi combinada num misturador V durante 10 minutos. Adicionou-se à granulação a segunda porção do estearato de magnésio e combinou-se o sistema durante 5 minutos. A combinação final foi comprimida em pastilhas de 200 mg utilizando uma prensa de formação de pastilhas Kilian T100 (Kilian & Co., Inc., Horsham, PA) equipada com punções côncavas redondas comuns de 5/16 polegadas.

Os resultados de potência e uniformidade das granulações e pastilhas estão listados na Tabela 12-1. Os processos de combinação num misturador V num único passo e 72 de combinação num misturador de cisalhamento elevado originaram os valores de potência mais baixos para as granulações. Os processos de combinação mais preferidos, com base nos resultados de potência e uniformidade das granulações e pastilhas, são combinação com diluição geométrica e combinação em misturador de contentor sem qualquer configuração de reflectores nem de rotação. 0 misturador de cisalhamento elevado operado a baixas velocidades do impulsor (cisalhamento baixo a moderado neste misturador) também é uma especificação mais preferida deste invento.

Tabela 12-1

Processo de Combinação Granulação Pastilha Potência % RS D Potência % RS D Combinação em misturador V com Diluição Geométrica 98,3 0,3 98,8 0,8 Combinação em Misturador V num Único Passo 94,5 7,3 103, 4 1,2 Combinação em misturador de contentor; sem reflectores, rotação plana 99,1 1,2 101,7 0,8 Combinação em misturador de contentor; reflectores, rotação inclinada 100,3 0,7 102,7 1,4 Combinação em misturador de contentor; reflectores, rotação inclinada 98,3 1,0 102,1 0, 6 Combinação em misturador de cisalhamento elevado 91,1 0,4 96,2 2,3 73 EXEMPLO 13

Selecção de diluentes com base na uniformidade do conteúdo da granulação

Seleccionou-se o diluente preferido utilizado na "pré-combinação activa" para o processo de combinação por diluição geométrica com base na potência e uniformidade das granulações e pastilhas. Investigaram-se dois diluentes principais (fosfato dicálcico e manitol) quanto às suas propriedades excipientes transportadoras para ajudar a misturar o L-tartarato de 1 na formulação. Os ingredientes e níveis utilizados na formulação ternária de pastilhas (mesma composição do Exemplo 7) foram combinados de acordo com o esquema de diluição geométrica descrito no Exemplo 11. Na "pré-combinação activa" utilizou-se metade do manitol (13A) ou fosfato dicálcico (13B). Neste exemplo, o fármaco foi moído com jacto, para aproximadamente metade da dimensão média original das partículas, antes do processamento com excipientes.

Diluente na "Pré-Combinação Activa" Ingrediente Manitol (13A) Fosfato dicálcico (13B) L-Tartarato de 1 (moído com jacto) Manitol 0,86% 0,86% Manitol 25,95% 25,95% Celulose microcristalina (PH200) 33,22% 33,22% 74

Fosfato cálcico dibásico 33,22% 33,22% (A-Tab) Croscarmelose sódica 5,00% 5,00% Dióxido de silício 0,50% 0,50% (coloidal) Estearato de magnésio 0,75% 0,75% Estearato de magnésio 0,50% 0,50%

Para cada formulação de pastilhas prepararam-se duas combinações diferentes, referidas como "pré-combinação de excipientes" e "pré-combinação activa". A "pré-combinação de excipientes" consistiu em celulose microcristalina, dióxido de silicio, croscarmelose sódica e fosfato dicálcico ou manitol. Estes ingredientes foram adicionados a um misturador V e foram combinados durante 20 minutos. A "pré-combinação activa" consistiu em fármaco e aproximadamente metade do manitol (12A) ou fosfato dicálcico (12B). Os ingredientes da "pré-combinação activa" foram adicionados a um misturador V, foram combinados durante 30 minutos e descarregados. Adicionou-se metade da "pré-combinação de excipientes" a um misturador adequadamente dimensionado, seguido de adição de toda a "pré-combinação activa", e combinou-se o sistema durante 20 minutos. Adicionou-se a segunda parte do manitol ou fosfato dicálcico ao misturador vazio utilizado para misturar a "pré-combinação activa" e misturou-se durante 5 minutos. Este e a segunda metade da "pré-combinação de excipientes" foram adicionados ao misturador que continha a activa. Combinou-se a mistura durante 20 minutos. Adicionou-se à mistura a primeira porção de estearato de magnésio e depois 75 combinou-se o sistema durante 5 minutos. A combinação lubrificada foi compactada em tiras por rolo compressor utilizando uma pressão dos rolos compressores de 30 kgf/cm2, uma velocidade dos rolos compressores de 4 rpm e uma velocidade do parafuso sem-fim de 15 rpm (Compactador por Rolo Compressor TF- -Mini da Vector). As tiras foram moldas através de um crivo de malha 20 (Granulador Rotacional da Vector) para produzir a granulação.

Adicionou-se à granulação a segunda porção de estearato de magnésio e combinou-se o sistema durante 5 minutos. A combinação final foi comprimida em pastilhas de 300 mg utilizando prensa de formação de pastilhas Kilian T-100 (Kilian & Co., Inc., Horsham, PA) equipada com punções côncavas redondas comuns de 11/32 polegadas. Os resultados de potência e variabilidade (em termos de % RSD) das granulações finais e pastilhas estão listados na Tabela 13-1.

Tabela 13-1

Excipiente 13A 13B Transportador Manitol 2080, Fosfato granular de Cálcio Dibásico Anidro Potência da Global: 95,9% Global: 96,3% Granulação RSD: 0,2% RSD: 1,0% Potência das Global: 95,1% Global: 97,2% Pastilhas RSD: 2,4% RSD: 0,8%

Os valores da potência da granulação são semelhantes para o manitol e fosfato dicálcico como diluente da "pré-combinação activa". No entanto, os valores 76 de potência das pastilhas aumentaram de 95,1% para 97,2% quando o fosfato dicálcico substituiu o manitol como diluente da "pré-combinação activa" utilizado no processo de combinação por diluição geométrica. Em consequência, o diluente mais preferido utilizado na "pré-combinação activa" do processo de combinação por diluição geométrica é fosfato dicálcico.

Lisboa 14/05/2007

Claims (11)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Forma galénica de libertação controlada, adequada para administração oral a um sujeito, que compreende 5,8, 14-triazatetraciclo [10.3.1.O2'11.O1 2 3 4'9] -hexadeca-2 (11),3,5,7,9 -pentaeno, ou respectivo sal farmaceuticamente aceitável, e um meio para administrar o referido composto ou sal ao referido sujeito a uma velocidade inferior a cerca de 6 mg/hora, em que pelo menos cerca de 0,1 mg do composto, ou respectivo sal farmaceuticamente aceitável, são administrados durante um período de 24 horas.

2. Forma galénica de libertação controlada da reivindicação 1, em que o referido meio para administrar o composto, ou respectivo sal farmaceuticamente aceitável, compreende uma pastilha de matriz, sistema de múltiplas partículas ou sistema de múltiplas partículas com revestimento.

3. Forma galénica de libertação controlada da reivindicação 2, em que a referida pastilha de matriz ou sistema de múltiplas partículas compreende uma matriz hidrófila. 1 Forma galénica de libertação controlada da 2 reivindicação 1, em que o referido meio para administrar o 3 composto, ou respectivo sal farmaceuticamente aceitável, 4 compreende uma pastilha revestida. 2

5. Forma galénica de libertação controlada da reivindicação 1, em que o sal farmaceuticamente aceitável é um sal L-tartarato ou citrato.

6. Forma galénica de libertação controlada da reivindicação 1, em que o referido sujeito é humano.

7. Forma galénica de libertação controlada, adequada para administração oral a um sujeito, que compreende 5,8, 14-triazatetraciclo [10.3.1.O2'11.O4'1 2 3] -hexadeca-2 (11),3,5,7,9 -pentaeno, ou respectivo sal farmaceuticamente aceitável, e um transportador farmaceuticamente aceitável, em que a referida forma galénica, quando administrada ao referido sujeito, resulta numa concentração máxima no plasma (Cmax) do referido pentaeno numa administração inicial a esse sujeito que se situa, em média, entre 10 e 80% da Cmax correspondente determinada para uma dose igual do referido pentaeno na forma de um bolus de libertação imediata. 1 Forma galénica de libertação controlada, adequada para administração oral a um sujeito, que compreende 5,8, 2 14-triazatetraciclo [10.3.1. O2'4. O4'2] -hexadeca-2 (11),3,5,7,9 -pentaeno, ou respectivo sal farmaceuticamente aceitável, e um transportador farmaceuticamente aceitável, em que a referida forma galénica, quando administrada ao referido 3 sujeito, resulta num período de tempo para a concentração máxima no plasma (Tmax), para o referido fármaco numa administração inicial a esse sujeito, que está aumentado numa média de 50% relativamente ao Tmax correspondente determinado para uma dose igual do referido pentaeno na 4 forma de um bolus de libertação imediata. 3

9. Forma galénica de libertação controlada, adequada para administração oral a um sujeito, que compreende 5,8, 14-triazatetraciclo [10.3.1.O2'1.O4'9] -hexadeca-2 (11),3,5,7,9 -pentaeno, ou respectivo sal farmaceuticamente aceitável, e um transportador farmaceuticamente aceitável, em que a referida forma galénica liberta o referido pentaeno a uma velocidade inferior a 6 mgA/hora in vitro quando a dissolução é testada num aparato USP-2, de modo que o tempo necessário para a dissolução de 50% p/p desse fármaco se situa entre cerca de 1 e 15 horas.

10. Forma galénica de libertação imediata, adequada para administração oral a um sujeito, que compreende um núcleo que contém 5, 8,14-triazatetraciclo [10.3.1. O2'1.04'9] -hexadeca-2 (11),3,5,7,9-pentaeno, ou respectivo sal farmaceuticamente aceitável, e excipiente (s) farmaceuticamente aceitável (aceitáveis), em que o nível total de hidratos de carbono redutores é inferior a 20% por peso. 1 Forma galénica de libertação imediata da reivindicação 10, em que o referido excipiente perfaz desde cerca de 77% p/p até cerca de 91% p/p e é seleccionado do grupo que consiste em manitol, xilitol, sorbitol, celulose microcristalina, celulose em pó, amido, amido pré-gelatinizado, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico, fosfato de cálcio tribásico, sulfato de cálcio, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, poloxâmeros, como óxido de polietileno e hidroxipropilmetilcelulose. 4

12. Forma galénica de libertação imediata da reivindicação 10, em que os referidos excipientes consistem em manitol, fosfato de cálcio dibásico e celulose microcristalina.

13. Utilização de uma quantidade de uma forma galénica de libertação controlada das reivindicações 1-12, que é eficaz para reduzir o vicio de nicotina ou ajudar a cessar ou atenuar o uso de tabaco, para a preparação de um medicamento destinado a reduzir o vicio de nicotina ou ajudar a cessar ou atenuar o uso de tabaco num sujeito.

14. Utilização de uma quantidade eficaz da forma galénica das reivindicações 1-12 para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento de um estado seleccionado de entre doença inflamatória do intestino, colite ulcerativa, pioderma gangrenoso, doença de Crohn, síndroma do intestino irritável, distonia espástica, dor crónica, dor aguda, doença celíaca, bolsite, vasoconstrição, ansiedade, perturbação de pânico, depressão, perturbação bipolar, autismo, perturbações do sono, cansaço devido à diferença horária, esclerose lateral amiotrófica (ALS), disfunção cognitiva, hipertensão, bulimia, anorexia, obesidade, arritmias cardíacas, hiper-secreção de ácido gástrico, úlceras, feocromocitoma, paralisia supranuclear progressiva, dependências e vícios de produtos químicos, dependências ou vícios de nicotina, produtos de tabaco, álcool, benzodiazepinas, barbituratos, opióides ou cocaína, dor de cabeça, acidente vascular cerebral, lesão cerebral traumática (TBI), perturbação obsessiva-compulsiva (OCD), psicose, Coreia de Huntington, 5 discinesia tardia, hipercinesia, dislexia, esquizofrenia, demência de multienfartes, enfraquecimento cognitivo relacionado com a idade, epilepsia, epilepsia de ausência de pequeno mal, demência senil do tipo de Alzheimer (AD) , doença de Parkinson (PD), perturbação de hiperactividade com deficiência de atenção (ADHA) e Síndroma de Tourette num sujeito. Lisboa, 14/05/2007