JP4137645B2

JP4137645B2 - ５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンのクエン酸塩及びその医薬組成物

Info

Publication number: JP4137645B2
Application number: JP2002589481A
Authority: JP
Inventors: ジェイムスジョンソン，フィリップ; ロバートローズ，ピーター; テオフィルスウィント，レウィン; ロバートウィリアムス，グレン
Original assignee: ファイザー・プロダクツ・インク
Priority date: 2001-05-14
Filing date: 2002-04-26
Publication date: 2008-08-20
Anticipated expiration: 2022-04-26
Also published as: US20030149091A1; OA12600A; EA005529B1; DE60205888T2; HUP0304085A2; CN1509288A; EP1390366A1; GT200200081A; DE60205888D1; WO2002092597A1; MY134123A; DZ3503A1; TNSN03112A1; IS6956A; AP2002002522A0; NO20035035D0; SK13372003A3; EP1390366B1; DOP2002000390A; UY27287A1

Description

本発明は５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタン：
のクエン酸塩及びその医薬組成物に関する。本発明はその水和物（本明細書中でＡ形といわれる）及び無水物及びほぼ無水物形である（本明細書中でＢ形といわれる）他の同質異像を含む、上記クエン酸塩のさまざまな形にも関する。

上記化合物、５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンは神経性ニコチンアセチルコリン特異的受容体部位に結合し、そしてコリン性機能を調節するのに有用である。この化合物は炎症性腸疾患（非限定的に、潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症及びクローン病を含む）、過敏性腸管症候群、痙性失調症、慢性疼痛、急性疼痛、セリアックスプルー、回腸嚢炎、血管収縮、不安、パニック障害、うつ、双極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性外側硬化症（ＡＬＳ）、認識機能障害、薬物／毒−誘発性認識不全（例えば、アルコール、バルビツレート、ビタミン不足、娯楽薬物、鉛、砒素、水銀から）、疾患誘発性認識不全（例えば、アルツハイマー病（老年性痴呆）、血管性痴呆、パーキンソン病、多発性硬化症、ＡＩＤＳ、脳炎、外傷、腎性及び肝性脳障害、甲状腺機能低下症、ピック病、コルサコフ症候群及び前頭の及び皮質下の痴呆から生ずる）、高血圧、過食症、食欲不振、肥満、心臓性不整脈、胃酸過分泌、潰瘍、褐色細胞腫、進行性筋上性麻痺、化学物質依存及び嗜癖（例えば、ニコチン（及び／又はタバコ製品）、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、オピオイド又はコカインへの依存又は嗜癖）、頭痛、片頭痛、卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、失読症、統合失調症、多梗塞痴呆、年齢関連認識低下、小欠神癲癇を含む癲癇、注意血管活動亢進障害（ＡＤＨＤ）、ツレット症候群、特に、喫煙停止治療における使用を含むニコチン依存、嗜癖及び離脱の治療において有用である。

本発明に係るクエン酸塩は、ＡＤ、ＰＤ、卒中、ハンチントン舞踏病又は外傷性脳損傷（ＴＢＩ）に関連した認識不全及びうつを治療するために、例えば、三環抗うつ剤又はセロトニン再取り込み阻害抗うつ剤（ＳＲＩ）の如き抗うつ剤と共に；例えば、ＡＬＳ、認識機能障害、年齢関連認識低下、ＡＤ、ＰＤ、卒中、ハンチントン舞踏病及びＴＢＩの治療のために中枢ムスカリン性及びニコチン性受容体を刺激するために、ムスカリンアゴニストと共に；ＡＬＳ、認識機能障害、年齢関連認識低下、ＡＤ、ＰＤ、卒中、ハンチントン舞踏病及びＴＢＩの治療のためにコリン性の高めを最高にするために、ＮＧＦの如き神経栄養因子と共に；又は認識エンハンサー、アミロイド凝集阻害剤、セクレターゼ阻害剤、タウキナーゼ阻害剤、神経性抗炎症剤及びエストロゲン様治療の如きＡＤを遅延させる又は止める剤と共に、医薬組成物においても使用されうる。

５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタン、及びその塩酸塩を含む神経のニコチン受容体部位に結合する化合物は１９９９年７月１５日公開のＷＯ９９／３５１３１（１９９９年９月２８日出願の米国シリアル番号０９／４０２，０１０及び２０００年２月２５日出願の０９／５１４，００２に対応する）中において言及される。上記出願は、本出願と共に所有され、そしてそれらを全体として本明細書中に援用し、その中に言及される化合物の医薬として許容される酸添加塩を包括的に再引用する。

本発明に係るクエン酸塩は、それを以前に知られた５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンの塩に優るようにさせる、固体状態安定性及びある薬物製品調合賦形剤との融和性のものを含む特性を示す。

発明の要約
本発明は５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンのクエン酸塩に関する。

本発明の好ましい態様においては、５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンのクエン酸は、本明細書中でＡ形といわれる、クエン酸塩水和物である。上記用語「水和物」は、本明細書中でＡ形について言及されるとき、固体形において結晶中１〜５重量％の水が存在することを意味し、化学量論的な関係を暗示しない。

上記クエン酸水和物Ａ形は銅放射で計測されるとき２θ及びｄ−スペーシングとして表される以下の主要ｘ線回折パターンピーク：
により特徴付けられる（示される誤差の縁内で）。

上記クエン酸水和物Ａ形結晶は、それが一般的にプレート又はプリズムを形成することを特徴とする。さらに、上記クエン酸水和物Ａ形は、それがＰ−１スペース基に属するｔｒｉｃｌｉｎｉｃ結晶を形成することをも特徴とする。上記クエン酸水和物はさらにディファレンシャルスキャニングカロリメトリーにより計測されるとき約１６７℃の融解遷移／分解点の開始を有することをも特徴とする。さらに、本発明に係るクエン酸水和物は＞１００ｍｇ／ｍｌの水溶解性及び水溶液において３．７の天然ｐＨを有することをも特徴とする。さらに、上記クエン酸水和物は９０％比較湿度で約０．６％の吸湿性を有する。

上記クエン酸水和物Ａ形結晶は、固体状態¹³ＣＮＭＲクロス−ポーラリゼーションマジックアングルスパイニング技術により調べられるとき、それが１００万当たり１００部分から下野の以下の主要共鳴ピークを示すことを特徴とする（±０．１ｐｐｍ；２９．５ｐｐｍでのａｄａｍａｎｔａｎｅ標準に比較して）：δ１７９．８、１７４．８、１７３．７、１４５．９、１４１．８、１２４．１及び１２０．９ｐｐｍ。上記固体状態におけるクエン酸水和物Ａ形は１００万当たり１００部分から下野の以下の主要共鳴ピークを少なくとも示すはずである（±０．１ｐｐｍ；２９．５ｐｐｍでのａｄａｍａｎｔａｎｅ標準に比較して）：δ１７９．８、１４５．９及び１２４．１ｐｐｍ。

本発明の他の態様においては、５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンのクエン酸塩は、水がＡ形の結晶格子から除去されるときに形成される、本明細書中でＢ形といわれる「無水物又はほぼ無水物」の同質異像である。上記用語「無水物又はほぼ無水物」の同質異像は、Ｂ形について本明細書中で使用されるとき、０〜１重量％の水を含む同質異像をいう。

上記クエン酸水和物Ｂ形は銅照射で計測されるとき２θ及びｄ−スペーシングとして表される以下の主要ｘ線回折パターンピーク：
により特徴付けられる（示される誤差の縁内で）。

上記クエン酸塩Ｂ形はさらにディファレンシャルスキャニングカロリメトリーにより計測されるとき１６８℃での融解遷移／分解点の開始を有することを特徴とする。

上記クエン酸塩Ｂ形は固体状態¹³ＣＮＭＲクロス−ポーラリゼーションマジックアングルスパイニング技術により調べられるとき、それが１００万当たり１００部分から下野の以下の主要共鳴ピークを示すことをも特徴とする（±０．１ｐｐｍ；２９．５ｐｐｍでのａｄａｍａｎｔａｎｅ標準に比較して）：δ１８０．０、１７５．２、１７３．１、１４２．０、１３９．５、１２６．１及び１１９．４ｐｐｍ。固体状態における上記クエン酸塩Ｂ形は１００万当たり１００部分から下野の以下の主要な共鳴ピークを少なくとも示すはずである（±０．１ｐｐｍ；２９．５ｐｐｍでのａｄａｍａｎｔａｎｅ標準に比較して）：δ１８０．０、１７５．２、１７３．１、１２６．１及び１１９．４ｐｐｍ。

本発明に係る他の態様は５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンのクエン酸塩又は少なくとも１のその同質異像Ａ及びＢ形、好ましくはＡ形、及び医薬として許容される担体又は賦形剤、好ましくは炎症性腸疾患（非限定的に、潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症及びクローン病を含む）、過敏性腸管症候群、痙性失調症、慢性疼痛、急性疼痛、セリアックスプルー、回腸嚢炎、血管収縮、不安、パニック障害、うつ、双極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性外側硬化症（ＡＬＳ）、認識機能障害、薬物／毒−誘発性認識不全（例えば、アルコール、バルビツレート、ビタミン不足、娯楽薬物、鉛、砒素、水銀から）、疾患誘発性認識不全（例えば、アルツハイマー病（老年性痴呆）、血管性痴呆、パーキンソン病、多発性硬化症、ＡＩＤＳ、脳炎、外傷、腎性及び肝性脳障害、甲状腺機能低下症、ピック病、コルサコフ症候群及び前頭の及び皮質下の痴呆から生ずる）、高血圧、過食症、食欲不振、肥満、心臓性不整脈、胃酸過分泌、潰瘍、褐色細胞腫、進行性筋上性麻痺、化学物質依存及び嗜癖（例えば、ニコチン（及び／又はタバコ製品）、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、オピオイド又はコカインへの依存又は嗜癖）、頭痛、片頭痛、卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、失読症、統合失調症、多梗塞痴呆、年齢関連認識低下、小欠神癲癇を含む癲癇、注意血管活動亢進障害（ＡＤＨＤ）、及びツレット症候群の治療において使用されるためのものを含む医薬組成物に関する。本発明の他のより好ましい態様は上記医薬組成物がニコチン依存、嗜癖及び離脱の治療において；より好ましくは喫煙停止治療における使用のために有用であるものである。

本発明はさらに炎症性腸疾患（非限定的に、潰瘍性大腸炎、壊疽性膿皮症及びクローン病を含む）、過敏性腸管症候群、痙性失調症、慢性疼痛、急性疼痛、セリアックスプルー、回腸嚢炎、血管収縮、不安、パニック障害、うつ、双極性障害、自閉症、睡眠障害、時差ぼけ、筋萎縮性外側硬化症（ＡＬＳ）、認識機能障害、薬物／毒−誘発性認識不全（例えば、アルコール、バルビツレート、ビタミン不足、娯楽薬物、鉛、砒素、水銀から）、疾患誘発性認識不全（例えば、アルツハイマー病（老年性痴呆）、血管性痴呆、パーキンソン病、多発性硬化症、ＡＩＤＳ、脳炎、外傷、腎性及び肝性脳障害、甲状腺機能低下症、ピック病、コルサコフ症候群及び前頭の及び皮質下の痴呆から生ずる）、高血圧、過食症、食欲不振、肥満、心臓性不整脈、胃酸過分泌、潰瘍、褐色細胞腫、進行性筋上性麻痺、化学物質依存及び嗜癖（例えば、ニコチン（及び／又はタバコ製品）、アルコール、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、オピオイド又はコカインへの依存又は嗜癖）、頭痛、片頭痛、卒中、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、精神病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジー、運動過剰症、失読症、統合失調症、多梗塞痴呆、年齢関連認識低下、小欠神癲癇を含む癲癇、注意血管活動亢進障害（ＡＤＨＤ）、及びツレット症候群の治療方法に関し、治療の必要のある患者に治療的に有効な量の５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンのクエン酸塩又はそのＡ又はＢ形のいずれか１を投与することを含む。

本発明の他のより好ましい態様は特に、喫煙停止治療活動における使用ための、ニコチン依存、嗜癖及び離脱のための治療方法に関し、５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンのクエン酸塩又はそのＡ又はＢ形のいずれか１、好ましくはＡ形をその必要のある患者に投与することを含む。

本発明は
（ｉ）好適な溶媒中の５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンをクエン酸と接触させる；及び
（ｉｉ）形成される結晶を回収する
の段階を含む、５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンのクエン酸塩のＡ形の製造方法にも関する。

好ましい態様は上記好適な溶媒が水の存在下での（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアルコール、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルケトン又は（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルエーテルから成る群から選ばれるものである。より好ましくは、上記好適な溶媒はアセトン及び水又は２−プロパノール及び水の混合物である。最も好ましくは、上記好適な溶媒は２−プロパノール及び水の混合物である。好ましくは、本発明に係るプロセスは上記接触段階（ｉ）が溶液相中の５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンをクエン酸の溶液と接触させることにより行われるものである。好ましくは、上記接触段階は１〜２４時間、より好ましくは５〜１５時間の期間にわたり行われ、上記生ずる混合物を攪拌する又は混合することを含む。上記方法の好ましい態様は段階（ｉ）が環境温度及び上記溶媒の還流温度の間；より好ましくは、環境温度及び２−プロパノールの還流温度、すなわち、約８０℃の間で行われる；最も好ましくは、上記方法は３０〜６０℃で行われる。

本発明は５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンのクエン酸塩のＢ形の製造方法に関し、
（ｉ）無水物好適溶媒中の５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンをクエン酸と接触させること；及び
（ｉｉ）形成される結晶を回収すること
の段階を含む。

Ｂ形を調製するための好ましい態様は上記無水物好適溶媒が無水物（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアルコール、無水物（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルケトン又は無水物（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルエーテルから成る群から選ばれるものである。より好ましくは、上記好適な溶媒は無水物メタノール、無水物エタノール又は無水物２−プロパノールである。

本発明は５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンのクエン酸塩水和物を乾燥させる段階を含む、５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンのクエン酸塩のＢ形の調製用プロセスにも関する。１の態様においては、上記乾燥は（ｉ）５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンのクエン酸水和物の粒子の大きさを減少させる；及び（ｉｉ）段階（ｉ）からの生ずる固体を吸引下で乾燥させることの段階により行われる。段階（ｉ）における粒子の大きさの減少はジェット製粉、器械的製粉又は他の粒子の大きさを減少させる有効な方法により達成されうる。好ましくは、上記乾燥段階（ｉｉ）は２０〜６０℃の温度範囲で行われる。

他の態様においては、Ｂ形を調製するための乾燥プロセスは無水物溶媒、好ましくは無水物（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアルコール、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルケトン、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルエーテル又は他の好適な無水物溶媒中にＡ形を溶解し、必要な場合は共沸として水を乾燥させ、そしてＢ形を溶液から結晶化させることにより行われる。さらなる態様においては、上記乾燥プロセスは３０分間〜２４時間、好ましくは少なくとも１２時間、６０〜１２０℃までＡ形を熱することにより実現される。

発明の詳細な説明
上記化合物、５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンは、特に、ニコチン依存、嗜癖及び離脱を含むいくつかのＣＮＳ疾患、障害及び状態の治療のためのニコチン部分アゴニストである。

５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンのクエン酸塩水和物、Ａ形はわずかにのみ吸湿性であり、そして高い水溶解性を有する。これらの特性はその医薬調合において使用される一般の賦形剤に対する比較的な不活性さと合わさって、それを医薬調剤の使用に高く好適にさせる。

一般的に５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンの酸添加塩は全て結晶であるが、それらの塩の大部分は、それらを医薬調剤の使用のための劣った候補にさせるほど非常に吸湿性である。上記クエン酸塩は環境条件下で水和物として存在し、ここで、上記に示されるように、水和物は上記結晶中に１〜５重量％水の水内容量をいう。本発明に係るクエン酸水和物塩Ａ形は水分チャンバー中９０％比較湿度への暴露に際して約０．６％ｗｔ／ｗｔの吸湿性を示す。上記クエン酸水和物塩の水溶解性は１１０ｍｇ／ｍｌである。さらに、５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンのクエン酸水和物塩は高い湿度チャレンジはもちろん、軽い及び高い温度の両方で優れた固体状態安定性を示す。上記クエン酸水和物Ａ形はさまざまな条件下で調製された：

アセトン法：５０／５０アセトン／水中に溶解した５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンを５０／５０アセトン／水中のクエン酸溶液に添加する。スラリーが形成され、そして約２４時間、２０〜２５℃で攪拌させた。上記生成物は攪拌に際して結晶化し、通常約８５％収率で、溶媒で湿ったケークとして単離された所望の水和物を与える。上記生成物結晶は小さく、そして一般的に塊にされる又は共に凝集される。

２−プロパノール／水法：この手順は５０／５０〜９０／１０（ｖ／ｖ）の範囲における２−プロパノール／水混合物に好適である。５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンのクエン酸水和物形の調製は５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンの２−プロパノール／水溶液にクエン酸溶液、２−プロパノール及び水を添加し、２０〜２５℃で溶解するまで攪拌することにより行われた。上記溶液を何時間か、好ましくは２〜６時間、４５〜５５℃で保った。上記混合物を１〜４時間、０〜５℃まで冷却させた。一般的に、大きなプリズムの結晶が単離され、顕著により大きい、及び上記のアセトン−水手順からのものよりもよく形成された、観察される厚いプレート様結晶を伴った。

低い湿度及び高い温度の下で、Ａ形は巨視的な結晶形に因り水を失うであろう。Ａ形の製粉されていないサンプルは顕著な水の損失なしに（＜１％水損失）４５℃の吸引オーブン内で何日間か乾燥されうる。しかしながら、Ａ形の微小化されたサンプルは湿度及び温度が変化するとき容易に水を失う及び回復する。低い湿度及び熱の条件下で、Ａ形は完全に又はほとんど脱水され、本明細書中でＢ形といわれる結晶格子を維持する顕著な不正規形を形成する。Ｂ形は０〜１重量％の水を含む。

Ｂ形は無水物溶媒を用いることを除いてはＡ形が作出されるものと同様の様式で独立に調製されうる。好ましくは、無水物メタノール、無水物エタノール又は無水物２−プロパノールの如き溶媒が有用である。

５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンのクエン酸塩のＢ形は５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンのクエン酸塩水和物を乾燥させることにより調製されうる。

上記結晶格子から水を乾燥させるためにいくつかの方法が使用されうる。Ｂ形は、ジェット製粉、器械的製粉等を含む当業者に知られた技術を介して、Ａ形の粒子の大きさを減少させること、及び上記格子中の水を除去するのに十分な条件下で上記減少した粒子の大きさのクエン酸塩Ａ形を乾燥させることにより調製されうる。上記粒子の大きさが減少されたクエン酸水和物Ａ形は４５℃で１時間未満後及び水分バランス系において乾燥周期（吸引、乾燥Ｎ₂）の間、水の損失を示す。２０〜６０℃の範囲の温度での吸引乾燥は３０分間〜１０時間の過程においてＢ形を産出するであろう。

あるいは、Ｂ形を調製するためのＡ形の乾燥は無水物溶媒、好ましくは無水物（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアルコール、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルケトン、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルエーテル又は他の好適な無水物溶媒中にＡ形を溶解し（及び必要な場合は、共沸として今や上記溶媒中に溶解した結晶から存在する水を乾燥させ）、そしてその後Ｂ形を溶液から結晶化させることにより行われうる。さらなる態様においては、上記乾燥プロセスはＡ形を３０分間〜２４時間、好ましくは、少なくとも１２時間、６０〜１２０℃まで熱することにより単純に実行される。

ディファレンシャルスキャニングカロリメトリー
Ａ及びＢ形の固体状態熱動態はディファレンシャルカロリメトリー（ＤＳＣ）により調査された。Ａ及びＢ形についてのトレースは、それぞれ図９及び１０中に示される。上記ＤＳＣサーモグラムはＭｅｔｔｌｅｒＴｏｌｅｄｏＤＳＣ^C ８２１（ＳＴＡＲ^e Ｓｙｓｔｅｍ）上で得られた。一般的に、１〜１０ｍｇのサンプルが小さな穴を有する波形のアルミニウム鍋中に調製された。上記計測は３０〜３００℃の範囲で１分間当たり５℃の加熱速度で行われた。

図９中に見られるように、上記クエン酸塩水和物Ａ形は約１６７〜８℃での融解遷移の開始を示し、そして分解が伴う。実際に、Ａ形を熱する行為はその脱水を生じ、そしてそれゆえ、Ｂ形を形成し、それまでにそれは上記融解遷移点に達していた。したがって、図９において観察される融解遷移は実際に始めのＡ形サンプルからのｉｎｓｉｔｕで形成されるＢ形の融解遷移である。図１０中に見られるように、上記クエン酸塩Ｂ形の実際のサンプルをＤＳＣにより計測するとき、Ａ形について見られるもののように、約１６７〜８℃での分解を伴う融解遷移の開始が観察される。当業者は、しかしながら、ＤＳＣ計測においては、過熱速度、結晶形及び純度、及び他の計測パラメーターに因り起こる実際に計測された開始及びピーク温度におけるある程度の変化があることに気づくであろう。

粉末Ｘ線回折パターン
Ａ及びＢ形についての粉末Ｘ線回折パターンは、銅放射ＣｕＫ_α、固定したスリット（１．０、１．０、０．６ｍｍ）、及びＫｅｖｅｘ固体状態検出器で装備したＢｒｕｋｅｒＤ５０００ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ（ＢｒｕｋｅｒＡＸＳ，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）を用いて回収された。データを０．０４ディグリーのステップサイズ及び１．０秒のステップ時間を用いて２シータ（２θ）で３．０〜４０．０ディグリー回収した。

上記水和物クエン酸塩Ａ形のｘ線粉末回折パターンは１．５４０５６で波長１で及び１．５４４３９で波長２で銅陽極で行われた（比較強度：０．５００）。２θの範囲は０．０４ディグリーのステップサイズ、１．００秒のステップ時間、０．３００のスムージング幅及び１．０の閾値で３．０〜４０．０ディグリーであった。

Ａ形についての計測された粉末Ｘ線回折分析における回折角度（２θ）での回折ピークは表Ｉ中に示される。上記比較強度は、しかしながら、結晶サイズ及び形態に因り変化しうる。実際に計測された粉末ディフラクトグラムは図２中に示される。

表ＩＩはＡ形の代表的な粉末ｘ線回折パターンについての２θ、ｄ−スペーシング及び比較強度並びにピーク位置を示す。列挙される数はコンピューターで作られる。

上記クエン酸塩Ｂ形のｘ線粉末回折パターンはＡ形の計測について上記に使用されるものと同じ装置で及び同じパラメーター下で計測された。Ｂ形についての計測された粉末Ｘ線回折分析における回折角度（２θ）での回折ピークは表ＩＩＩ中に示される。再び、上記比較強度は、しかしながら、結晶の大きさ及び形態に因り変化しうる。上記実際の計測された粉末ディフラクトグラムは図４中に示される。

表ＩＶはＢ形の代表的な粉末ｘ線回折パターンについての２θ、ｄ−スペーシング及び比較強度並びにピーク位置を示す。列挙される数はコンピューターで作られる。

図５中に示されるように、上記水和物クエン酸塩Ａ形の無水物又はほぼ無水物の不正規形Ｂ形上への重ね合わせはいくつかのｘ線粉末回折ピークシフティングを示す。

単結晶Ｘ線分析
上記クエン酸塩水和物Ａ形についての単結晶が得られ、そしてｘ線回折により調べられた。代表的な結晶が調査され、そして１Åデータセット（最高ｓｉｎ θ／λ＝０．５）はＳｉｅｍｅｎｓＲ４ＲＡ／ｖディフラクトメーター上に集められた。原子分散因子はＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＴａｂｌｅｓｆｏｒＸ−ＲａｙＣｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，Ｖｏｌ．ＩＶ，ｐｐ．５５，９９及び１４９（Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ：ＫｙｎｏｃｈＰｒｅｓｓ，１９７４）から取られた。上記単結晶について集められたデータから、Ａ形についての粉末Ｘ線回折パターンが計算され、実際の計測された回折パターンに対しての比較を提供した。

構造は直接法を用いて解明された。ＢｒｕｋｅｒＡＸＳ，Ｉｎｃにより提供されるＳＨＥＬＸＴＬ（商標）コンピューターライブラリーは全ての必要な結晶学的な計算法及び分子表示を簡便にした（ＳＨＥＬＸＴＬ（商標）ＲｅｆｅｒｅｎｃｅＭａｎｕａｌ，Ｖｅｒｓｉｏｎ５．１，ＢｒｕｋｅｒＡＸＳ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ１９９７）。適切な結晶、データ収集、及び改良は表Ｖ中に要約される。

試験的構造は直接法により得られ、そしてその後通常どおり改良された。水素位置は可能な限り計算された。相違マップはカルボキシ基（Ｃ１１ｘ、Ｏ１２ｘ、Ｏ１３ｘ）の１はわずかに乱れていることを示した。この乱れを合わせようとする試みは実施を立証しなかった（１０％の割合）。通常の熱パラメーターよりも大きいものが上記乱れをあわせるために使用された。窒素及び酸素上の水素は異なるＦｏｕｒｉｅｒ技術により位置づけられた。上記水素パラメーターは構造因子計算に加えられたが、改善はされなかった。最小スクエア改善の最終周期において計算されたシフトは全て対応する標準誤差の０．１未満であった。上記最終Ｒ−インデックスは５．３１％であった。最終相違Ｆｏｕｒｉｅｒは失われた又は誤って位置づけられた電子濃度を示さなかった。上記改善された構造はＳＨＥＬＸＴＬプロッティングパッケージを用いてプロットされ、そして図８中に示される。

表ＶＩはＡ形についての原子配位（×１０⁴）及び当量の等方性の置換パラメーター（Å²×１０³）を示す。表ＶＩＩはＡ形についての観察された結合長［Å］及び角度［°］を列挙する。表ＶＩＩＩにおいて、Ａ形についての上記非等方性置換パラメーター（Å²×１０³）は式：−２π²［ｈ²ａ^*2Ｕ₁₁＋．．．＋２ｈｋａ^*ｂ^*Ｕ₁₂］を有する非等方性置換因子指数の計算をさせるために示される。最後に、表ＩＸ中において、以下に、Ａ形についての水素配位（×１０⁴）及び等方性置換パラメーター（Å²×１０³）が列挙される。

上記粉末Ｘ線回折パターンは上記ＳＨＥＬＸＴＬ（商標）コンピューターライブラリーの部分として提供されるＸＦＯＧ及びＸＰＯＷコンピュータープログラムの使用を介して上記クエン酸塩水和物Ａ形について集められた単結晶データから計算された。Ａ形についての計算された粉末パターンは図１中に示される。観察されたＡ形粉末パターン及び計算されたパターン結果の比較は図３の重ね合わせた粉末Ｘ線回折パターン中に示される。下側パターンは（単結晶結果からの）計算された粉末パターンに対応し、上側パターンは代表的な実験粉末パターンに対応する。上記２のパラメーターの一般的な適合は粉末サンプル及び対応する単結晶構造の間の一致を示す。

固体状態ＮＭＲ
上記クエン酸塩水和物Ａ形及び上記無水物又はほぼ無水物Ｂ形は固体状態ＮＭＲ技術により特徴付けられた。それぞれについて、約３００ｍｇのサンプルは７ｍｍのＺｒＯスピナー中にきつく詰められた。上記¹³Ｃスペクトルをｗｉｄｅ−ｂｏｒｅＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅＤＲＸ５００ＭＨｚＮＭＲスペクトロメーター中に位置づけられたＢｒｕｋｅｒ７ｍｍＷＢＭＡＳプローブ上で２９５Ｋでクロス−ポーラリゼーションマジックアングルスパイニング（ＣＰＭＡＳ）を用いて回収した。上記サンプルを７ｋＨｚで回転させた。上記クロス−ポーラリゼーション接触時間は１ｍｓに設定された。５１２スキャンの総量は上記サンプルのほとんどについて得られ、約３０分間の取得時間になった。上記スペクトルは２９．５ｐｐまでのほとんどのｕｐｆｉｅｌｄメチルシグナルと共にａｄａｍａｎｔａｎｅの外部サンプルを用いて引用された。

Ａ形についての生ずる¹³ＣＮＭＲＣＰＭＡＳスペクトルは図６中に、及びＢ形は図７中に示される。上記クエン酸塩同質異像のサンプルは固体状態スペクトルの質の観点からよく理にかなって行動した。上記分解は良く、そして感度は許容可能であった。全ての化合物のスペクトル特性は互いに実質的に異なり、そのことは固体状態ＮＭＲは上記サンプル間の小さな物理的／化学的差異を容易に分解しうることを示す。アステリスク（^*）で印される全てのピークは図６及び７中のスパイニングサイドバンドである。上記スパイニングサイドバンドは現実のピーク（中心のバンド）の両側に沿った複数のスパイニング頻度で置き換えられる。上記スパイニングスピードは７ｋＨｚに設定され、それは５００ＭＨｚ磁気で５５．７ｐｐｍに変換する。上記サイドバンド強度はスパイニングスピードに（上記スピードが高ければ高いほど、上記サイドバンド強度は低くなる）、及び与えられた炭素についての化学遮蔽の非等方性寄与の大きさに因る。それらは変動するスパイニングスピード実験により中心バンドから容易に区別されうる。カルボニル及び芳香族部位はそれらの大きな化学遮蔽の非等方性のために非常に強いサイドバンドを有する傾向がある。ＣＨ及びＣＨ₂型の炭素は比較的小さいスパイニングサイドバンドへの起源を与える。メチル基（ＣＨ₃）は通常いかなるサイドバンドも作出しない。

１００ｐｐｍからの５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンクエン酸塩Ａ及びＢ形ダウンフィールドの固体状態炭素スペクトルについての主要な共鳴ピークは表Ｘ中に列挙される。

本発明に係るクエン酸塩（本明細書中後に「活性塩」）は経口、経皮（例えば、パッチの使用をとおして）、鼻内、舌下、直腸の、非経口の又は局所の経路のいずれかを介して投与されうる。経皮及び経口投与は好ましい。上記活性塩は、最も好ましくは、単一で又は別々の用量で１日当たり約０．０１〜約１５００ｍｇまで、好ましくは１日当たり約０．１〜約３００ｍｇの範囲の投与量で投与されるが、変形は治療される患者の体重及び状態及び選択される特定の投与経路に因り必然的に起こるであろう。

しかしながら、１日当たり体重ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲内である投与値は最も好ましく使用される。変形はしかしながら、選択される医薬調剤の型及び上記投与が行われる時間及び間隔はもちろん、治療される人の体重及び状態及び彼らの前記医薬への個々の応答に因り起こりうる。いくつかの場合には、上記範囲のより低い限界以下の投与値は十分以上であることができ、一方で他の場合においては、上記より大きな用量が１日をとおした投与のためにはじめにいくつかの小用量に分けられて提供されて、さらに大きな用量が有害な副作用を引き起こすことなしに使用されうる。

上記活性塩は以前に示されたいくつかの経路のいずれかにより単一で又は医薬として許容される担体又は希釈剤と共に投与されうる。より特には、上記活性塩は広くさまざまな異なる投与形態で投与されうる、例えば、それらは錠剤、カプセル、経皮パッチ、舐剤、トローチ、硬い飴、粉末、スプレイ、クリーム、軟膏、坐剤、ゼリー、ジェル、ペースト、ローション、軟膏、水性懸濁物、注入可能な溶液、エリキシル剤、シロップ等の形態でさまざまな医薬として許容される不活性担体と混合されうる。

上記担体は固体希釈剤又は充填剤、滅菌水性媒体及びさまざまな非毒性有機溶媒を含む。さらに、経口医薬組成物は好適に甘くされ及び／又は香り付けられうる。一般的に、上記活性塩は約５．０重量％〜約７０重量％の範囲の濃度値で上記投与形態中に存在する。

経口投与のために、微晶質セルロース、クエン酸ナトリウム、カルシウムカーボネート、リン酸ニカルシウム及びグリシンの如きさまざまな賦形剤を含む錠剤は、デンプン（好ましくはトウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカデンプン）、アルギン酸及びいくつかの複合体シリカの如きさまざまな崩壊剤と共に、ポリヴィニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアカシアの如き粒状化結合剤と共に使用されうる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクの如き潤滑剤は錠剤化目的のために使用されうる。同じ型の固体組成物はゼラチンカプセル中の充填剤として使用されうる；この関係における好ましい材料は高分子量ポリエチレングリコールはもちろん、ラクトース又は乳糖を含む。水性懸濁物及び／又はエリキシル剤が経口投与に所望されるとき、上記活性成分は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びそれらのさまざまな組み合わせの如き希釈剤と共に、さまざまな甘味又は香味剤、着色料及び、所望の場合、乳化及び／又は懸濁剤と混合されうる。

非経口投与のために、ゴマ又はピーナッツ油中の又は水性プロピレングリコール中の活性塩の溶液が使用されうる。上記水性溶液は必要であれば、好適に（好ましくは８超のｐＨに）緩衝されるべきであり、そして上記液体希釈剤ははじめに等張にされる。これらの水性溶液は静脈内注入目的に好適である。上記油っぽい溶液は関節内、筋内及び皮下の注入目的に好適である。滅菌条件下での全てのこれらの溶液の調製は当業者に周知の標準の医薬技術により容易に達成される。

上記活性塩を局所的に投与することも可能であり、そしてこれは標準の医薬の実施にしたがって、クリーム、パッチ、ゼリー、ジェル、ペースト、軟膏等の方法により行われうる。

実施例
以下の実施例は本発明に係る方法及び化合物を例示する。しかしながら、本発明は特定の実施例に限定されないことが理解されるであろう。

実施例１
５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０ ^2,11 ．０ ^4,9 ］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンのクエン酸塩水和物（Ａ形）
２００ｍｌのリアクターを遊離塩基５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタン（９ｇ；０．０４７ｍｏｌ）、２−プロパノール（９０ｍｌ、１０ｍｌ／ｇ）及び水（４．５ｍｌ、０．５ｍｌ／ｇ）でチャージした。上記混合物を５０〜５５℃まで温め、溶液を与えた。上記混合物を存在するスッペク及び繊維を除去するためにろ過した。上記浄化した溶液（５０〜５５℃で）を水（１８ｍｌ）及び２−プロパノール（１８ｍｌ）中に溶解したクエン酸の浄化した溶液（１１．５ｇ、０．０５９８ｍｏｌ、１．４当量）で約５〜１５分間にわたり処理した。上記混合物を約１時間５０〜５５℃で攪拌し、結晶化を起こらせた。上記結晶スラリーを０〜５℃まで１時間にわたり冷却し、そして上記最終スラリーを約１時間攪拌した。上記生成物をろ過により単離し、２−プロパノール（１８ｍｌ）で洗浄し、そして吸引下で約２４時間、２０〜３０℃で乾燥させた。Ａ形の同一性は粉末ｘ線回折により確定された。

実施例２
５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０ ^2,11 ．０ ^4,9 ］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンのクエン酸塩同質異像（Ｂ形）
実施例１からのクエン酸塩水和物Ａ形（７１０．６ｇ）を２のパスを用いてジェット製粉し、吸引下で１時間未満４５℃で乾燥させた。上記粒子の大きさを減少させたクエン酸水和物Ａ形はＢ形を産出し、それは粉末Ｘ線回折により確定された。

図１は５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンのクエン酸塩水和物の計算された粉末Ｘ線回折パターンである（Ａ形）（ｙ軸は秒当たりの直線カウントである；Ｘは２シータ度）。図２は５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンのクエン酸塩水和物の観察された粉末Ｘ線回折パターンである（Ａ形）（ｙ軸は秒当たりの直線カウントである；Ｘは２シータ度）。図３はＡ形についての計算された粉末Ｘ線回折パターンに上に重ね合わせた、５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンのクエン酸塩水和物（Ａ形）（上側トレース）の観察されたＸ線回折パターンである（ｙ軸は秒当たりの直線カウントである；Ｘは２シータ度）。図４は５，８，１４−トリアザテトラ−シクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンの脱水された無水物又はほぼ無水物のクエン酸塩の観察された粉末Ｘ線回折である（Ｂ形）（ｙ軸は秒当たりの直線カウントである；Ｘは２シータ度）。図５は上記クエン酸塩水和物の観察された粉末Ｘ線回折（Ａ形）（下側トレース）の上に重ね合わせた、５，８，１４−トリアザテトラ−シクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンのクエン酸無水物又はほぼ無水物形の観察された粉末Ｘ線回折である（Ｂ形）（上側トレース）（ｙ軸は秒当たりの直線カウントである；Ｘは２シータ度）。図６はＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅＤＲＸ５００ＭＨｚＮＭＲＳｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ中に位置されるＢｒｕｋｅｒ７ｍｍｗｉｄｅ−ｂｏｒｅマジックアングルスパイニング（ＷＢＭＡＳ）プローブ上で２９５Ｋでクロス−ポーラリゼーションマジックアングルスパイニング（ＣＰＭＡＳ）により計測される、固相におけるクエン酸塩Ａ形の¹³ＣＮＭＲスペクトルである。アステリスク（^*）で印されるピークは現実のピーク（中心のバンド）の両側に沿った複数のスパイニング頻度で置き換えられるスパイニングサイドバンドである。図７はＢｒｕｋｅｒＡｖａｎｃｅＤＲＸ５００ＭＨｚＮＭＲＳｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ中に位置されるＢｒｕｋｅｒ７ｍｍｗｉｄｅ−ｂｏｒｅマジックアングルスパイニング（ＷＢＭＡＳ）プローブ上で２９５Ｋでクロス−ポーラリゼーションマジックアングルスパイニング（ＣＰＭＡＳ）により計測される、固相におけるクエン酸塩Ｂ形の¹³ＣＮＭＲスペクトルである。アステリスク（^*）で印されるピークは現実のピーク（中心のバンド）の両側に沿った複数のスパイニング頻度で置き換えられるスパイニングサイドバンドである。図８は５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンのクエン塩水和物（Ａ形）のＸ線結晶構造である。図９は５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンのクエン酸塩水和物（Ａ形）のディファレンシャルスキャニングカロリメトリックトレースである。図１０は５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンの無水物又はほぼ無水物のクエン酸塩（Ｂ形）のディファレンシャルスキャニングカロリメトリックトレースである。

Claims

５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０^2,11．０^4,9］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンのクエン酸塩。
１〜５重量％の水が存在する水和物である、請求項１に記載の化合物。
２θの銅照射で計測されるとき９．７のｘ線回折パターンピークにより特徴付けられるｘ線回折パターンを有する、請求項２に記載の化合物。
銅照射で計測されるとき２θ及びｄ−スペーシングとして表現される以下の主要なｘ線回折パターンピーク：
により特徴付けられるｘ線回折パターンを有する、請求項２に記載の化合物。
１６７〜８℃での融解／分解遷移の開始により特徴付けられる、請求項２に記載の化合物。
固体状態¹³ＣＮＭＲクロス−ポーラリゼーションマジックアングルスパイニング技術により調べられるとき、それが以下の主要共鳴ピーク：１７９．８、１４５．９及び１２４．１を示すことを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
固体状態¹³ＣＮＭＲクロス−ポーラリゼーションマジックアングルスパイニング技術により調べられるとき、それが以下の主要共鳴ピーク：１７９．８、１７４．８、１７３．７、１４５．９、１４１．８、１２４．１及び１２０．９を示すことを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
上記結晶中に０〜１％の水が存在する、請求項１に記載の化合物。
２θの銅照射で計測されるとき９．９のｘ線回折パターンピークにより特徴付けられるｘ線回折パターンを有する、請求項８に記載の化合物。
銅照射で計測されるとき２θ及びｄ−スペーシングとして表現される以下の主要ｘ線回折パターンピーク：
により特徴付けられるｘ線回折パターンを有する、請求項８に記載の化合物。
１６７〜８℃での融解／分解遷移の開始により特徴付けられる、請求項８に記載の化合物。
固体状態¹³ＣＮＭＲにより調べられるとき、それが以下の主要な共鳴ピーク：１８０．０、１７５．２、１７３．１、１２６．１及び１１９．４を示すことを特徴付とする、請求項９に記載の化合物。