CZ20032917A3 - Citrátová sůl 5,8,14-triazatetracyklo(10,3,1,0 na druhou, na jedenáctou, 0 na čtvrtou, na devátou)-hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu - Google Patents

Citrátová sůl 5,8,14-triazatetracyklo(10,3,1,0 na druhou, na jedenáctou, 0 na čtvrtou, na devátou)-hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu Download PDF

Info

Publication number
CZ20032917A3
CZ20032917A3 CZ20032917A CZ20032917A CZ20032917A3 CZ 20032917 A3 CZ20032917 A3 CZ 20032917A3 CZ 20032917 A CZ20032917 A CZ 20032917A CZ 20032917 A CZ20032917 A CZ 20032917A CZ 20032917 A3 CZ20032917 A3 CZ 20032917A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound according
diffraction pattern
ray diffraction
hexadeca
triazatetracyclo
Prior art date
Application number
CZ20032917A
Other languages
English (en)
Inventor
Philip James Johnson
Peter Robert Rose
Lewin Theophilus Wint
Glenn Robert Williams
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23117854&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ20032917(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of CZ20032917A3 publication Critical patent/CZ20032917A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)

Description

5,8,14-TRIAZATETRACYKLO(10.3.1.02,11.04,9)-HEXADEKA-2(11),3,5,7,9-PENTAEN CITRÁT
Předložený vynález se týká 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1. O2'11. O4'9] -hexadeka-2 (11) ,3,5,7,9-pentaen-citrátu
a farmaceutických kompozic s jeho obsahem. Předložený vynález se dále týká různých forem citrátové soli, včetně jejího hydrátu (který je zde označován jako Forma A) a dále polymorfu, který je v bezvodé nebo téměř bezvodé formě (označované zde jako Forma B).
Sloučenina, 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04'9]-hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen, se vážek místům neuronálního specifického nikotinového receptoru pro acetylcholin a je užitečná při modulaci cholinergních funkcí. Tato sloučenina je užitečná při léčení zánětlivé nemoci střeva (včetně, ale ne jako omezeni, ulcerativní kolitidy, pyoderma,gangrenosum a Crohnovy choroby), syndromu dráždivého střeva, spastické dystonie, chronické bolesti, akutní bolesti,. celiakální sprue, pouchitidy, vasokonstrikce, úzkosti, panické poruchy, deprese, bipolární poruchy, autismu,.poruch spánku, jet lag, amyotrofní laterální sklerózy (ALS), kognitivní dysfunkce, lékem/toxinem-indukované poruchy orientace (jako alkoholem, barbituráty, nedostatky vitamínů, rekreačními drogami, •· ···· ·· · • « · · · · • · · · · · ··· ·· · · * · ····· olovem, arsenem, rtutí), nemocemi indukovaných poruch orientace (jako poruch způsobených Alzheimerovou nemocí (senilní demence) , vaskulámí demencí, Parkinsonovou nemocí, roztroušenou sklerózou, AIDS, encefalitidou, traumatem, renální a hepatickou encefalopatií, hypothyroidismem, Pickovou nemocí, Korsakoffovým syndromem a frontální a subkortikální demencí), hypertenze, bulimie, anorexie, obezity, srdeční arytmie, gastrické kyselé hypersekrece, vředů, feochromocytoma, progresivní supramuskulární obrny, chemických závislostí a návyků (jako, závislostí nebo návyku na nikotin (a/nebo tabákových výrobcích), alkoholu, benzodiazepinech, barbiturátech, opiátech nebo kokainu), bolesti hlavy, migrén, mrtvice, traumatického mozkového poranění (TBI), obsesivněkompulsivní poruchy(OCD), psychóz, Huntingtonovy chorey, tardované dyskinesie, hyperkinesie, dyslexie, schizofrenie, multiinfarktové demence, s věkem spojeného poklesu orientace, epilepsie, včetně petit mal absence epilepsie, hyperaktivní poruchy deficitu pozornosti (ADHD), Tourettova syndromu, zejména, závislosti nebo návyku na nikotin a jejich odstranění; včetně použití při terapii pro odvykání kouření.
Citrátové soli podle tohoto vynálezu mohou být použity ve farmaceutických kompozicích v kombinaci s antidepresivy jako je, např., tricyklické antidepresivum nebo serotonin reuptake inhibující antidepresivum (SRI), za účelem léčení poklesu orientace a deprese spojené s AD, PD, mrtvicí, Huntingtonovou choreou nebo traumatickým mozkovým poraněním (TBI); v kombinaci s muskarinovými agonisty za účelem stimulace centrálních muskarinových a nikotinových receptoru pro léčení, například, ALS, orientační dysfunkce, s věkem spojeného poklesu orientace, AD, PD, mrtvice,
Huntingtonovy chorey a TBI ; v kombinaci s neurotrofními faktory jako je NGF za účelem maximalizovat cholinergní posílení pro léčení, například, ALS, poruchy orientace, s věkem spojeného poklesu orientace, AD, PD, mrtvice, Huntingtonovy chorey a TBI ; nebo v kombinaci s činidly, která zpomalují nebo zastavují AD, např. pro zlepšení orientace, inhibitory amyloidní agregace, inhibitory sekretázy, inhibitory tau kinázy, neuronálními protizánětlivými činidly a estrogen-like terapií.
Sloučeniny, které se vážou k místům neuronálních nikotinových receptorů, včetně 5,8,14-triazatetra.cyklo[10.3.1. O2'11. O4'9]-hexadeka-2 (11) , 3,5,7,9-pentaenu a jeho hydrochloridové soli, jsou popsány ve WO 99/35131, zveřejněné 15.června 1999 (odpovídající US č.09/402 010, podané 28. září 1999 a 09/514002 podané 25. února 2000). Předběžné přihlášky vlastněné společně s touto přihláškou a začleněné zde odkazem jako celek obecně uvádějí farmaceuticky přijatelné adiční soli sloučenin zde uvedených s kyselinami.
Citrátová sůl podle předloženého vynálezu vykazuje vlastnosti, včetně stability v pevném stavu a kompatibility s určitými excipienty pro přípravu lékových produktů, které je činí kvalitnější než dříve známé soli. 5,8,14-triazatetracyklo [10 . 3 . 1 . O2' 11 . 04'9) -hexadeka-2(11),3,5, 7,9-pentaenu.
Stručný popis obrázků
Obrázek 1 je vypočtený práškový rentgenový difrakční vzor 5,8,14-triazatetracyklo [10.3.1. O2'11.O4'9] -hexadeka2(11),3,5,7,9-pentaen-citrátu (Forma A) (y osa představuje lineárně impulsy za sekundu; X ve stupních 2 theta).
Obrázek 2 je změřený práškový rentgenový difrakční vzor 5,8,14-triazatetracyklo [10.3.1. O2,11. O4'9] -hexadeka2(11),3,5,7,9-pentaen-citrátu (Forma A) (y osa představuje lineárně impulsy za sekundu; X ve stupních 2 theta).
Obrázek 3 je změřený rentgenový difrakční vzor hydrátu
5,8,14-triazatetracyklo [10.3.1. O2'11. O4'9] -hexadeka2(11),3,5,7,9-pentaen-citrátu (Forma A) (horní stopa) superponovaná na vypočtený práškový rentgenový difrakční vzor pro Formu A (y osa představuje lineárně impulsy za sekundu; X ve stupních 2 theta).
Obrázek 4 je naměřená prášková rentgenová difrakce dehydratované bezvodé nebo téměř bezvodého 5,8,14-triazatetracyklo [10.3.1. O2,11. O4,9] -hexadeka-2 (11),3,5,7,9-pentaencitrátu (Forma B) (y osa představuje lineárně impulsy za sekundu; X ve stupních 2 theta).
Obrázek 5 je naměřená prášková rentgenová difrakce bezvodé nebo téměř bezvodého 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1. O2,11. O4'9] -hexadeka-2 (11) , 3, 5, 7,9-pentaen-citrátu (Forma B) (horní stopa) superponované na naměřenou práškovou rentgenovou difrakci citrátové soli hydrátu (Forma A) (dolní stopa) (y osa představuje lineárně impulsy za sekundu; X ve stupních 2 theta).
Obrázek 6 je NMR spektrum citrátové soli Formy A v pevné fázi změřené křížovou polarizací při rotaci pod magickým úhlem (CPMAS) na přístroji Bruker Avance DRX 500 MHz NMR Spektrometr, při 295 K, vzorek na Bruker-7mm
světlost s magickým úhlem rotace(WB MAS). Píky označené hvězdičkami (*) jsou rotační postranní pásy, které jsou přesunuty při násobcích rotačních frekvencí podél obou stran skutečných plků (středových pásů).
Obrázek 7 je 13C NMR spektrum citrátové soli Forma B v pevné fázi měřené křížovou polarizací při rotaci magickým úhlem (CPMAS) na přístroji Bruker Avance DRX 500 MHz NMR Spektrometr při 295 K, vzorek Bruker-7mm světlost s magickým úhlem rotace(WB MAS). Píky označené hvězdičkami(*) jsou rotační postranní pásy, které jsou přesunuty při násobcích rotačních frekvencí podél obou stran skutečných píku (středových pásů).
Obrázek 8 je rentgen krystalové struktury citrátové soli hydrátu (nestechiometrického) 5,8,14-triazatetracyklo[ 10.3.1. O2'11. O4'9] -hexadeka-2 (11) ,3,5,7,9-pentaen-citrátu (Forma A)
Obrázek 9 je záznam diferenční skenovací kalorimetrie hydrátu 5,8,14-triazatetracyklo [10.3.1. O2'11. O4'9]-hexadeka2(11),3,5,7,9-pentaen-citrátu (Forma A).
Obrázek 10 je diferenční skenovací kalorimetrická stopa bezvodého nebo téměř bezvodého 5,8,14-triazatetracyklo [10.3.1. O2'11. O4'9] -hexadeka-2 (11) ,3,5,7,9-pentaen-citrátu (Forma B).
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká 5,8,14-triazatetracyklo [ 10 . 3 . 1 . O2' 11 . O4' 9] -hexadeka-2(11),3,5,7, 9-pentaen-citrátu.
• · · · · ·
Ve výhodném provedení vynález, 5,8,14-triazatetracyklo- [ 10.3.1. O2'11. O4'9] -hexadeka-2 (11),3,5,7,9-pentaen-citrátu je hydrát citrátové soli, označovaný zde jako forma A. Termín hydrát jak je zde používán pro Formu A znamená, že v pevné formě obsahuje mezi 1 až 5 % hmotn. vody.v krystalu a neznamená jakýkoliv stechiometrický vztah.
Hydrát citrátu Forma A je charakterizován hlavními píky rentgenového difrakčniho vzoru vyjádřenými pomocí 20 a d-rozestupů, jak bylo naměřeno se zářením mědi (v rozmezí indikované chyby):
Úhel 20 (±0,2) d-hodnota (Á) (±0,2)
9,7 9,1
12,8 6,9
14,6 6,1
19, 7 4,5
20, 0 4,4
20,5 4,3
26,1 3,4
29, 1 3,1
Krystal hydrátu citrátu Forma A je charakteristický tím, že obecně tvoří destičky nebo prizmata. Dále, hydrát citrátu Forma A je rovněž charakteristický tím, že tvoří trojkionné krystaly patřící do prostorové skupiny P-l. Hydrát citrátu je dále charakterizován teplotou počátku přechodu tání/rozklad asi 167 °C, měřeno diferenčním skenovacím kalorimetrem. Dále je hydrát citrátu podle vynálezu rovněž charakterizován rozpustností ve ·· ··#· vodě > 100 mg/ml a přirozeným pH 3,7 ve vodném roztoku.
Dále, hydrát citrátu má a hygroskopičnost přibližně 0,6 % při 90% relativní vlhkosti.
•·· ···
Hydrát citrátu krystalová Forma A je rovněž charakterizován tím, že při analýze v pevném stavu metodou 13C NMR křížovou-polarizací při magickém úhlu rotace vykazuje následující hlavní píky odezvy pod 100 parts per million (+ 0.1 ppm; vztaženo na adamantanový standard při
29,5 ppm): δ 179,8, 174,8, 173,7, 145,9, 141,8 ,124,1 a 120,9 ppm.
Hydrát citrátu Forma A v pevném stavu by měl vykazovat nejméně následující hlavní píky odezvy pod 100 parts per million (± 0,1 ppm; vztaženo na adamantanový standard při
29,5 ppm):5 179,8,145,9 a 124,1 ppm.
V dalším provedení vynálezu, hydrát 5,8,14-triazatetracyklo [10.3.1. O2'11. O4'9] -hexadeka-2 (11) ,3,5,7,9-pentaencitrátu je bezvodý nebo téměř bezvodý polymorf, nazývaný zde Forma B, vytvořený odstraněním vody z krystalové mřížky Formy A. Termín bezvodý nebo téměř bezvodý polymorf, jak je zde používán pro Formu B označuje polymorf obsahující mezi 0 a 1 % hmotn. vody.
Hydrát citrátu Forma B je charakterizován hlavními píky rentgenového difrakčního vzoru vyjádřenými pomocí 2Θ a d-rozestupů jak bylo naměřeno se zářením mědi (v rozmezí indikované chyby):
9
9
Úhel 2Θ (±0,2) d-hodnota (Á) (±0,2)
9,9 9,0
12,9 6, 8
14,6 6, 1
19,7 4,5
20,5 4,3
26,1 3,4
Citrátová sůl Forma B je dále charakterizována teplotou počátku přechodu tání/rozklad asi 168 °C, měřeno diferenčním skenovacím kalorimetrem.
Citrátová sůl krystalová Forma B je dále charakterizována tím, že při analýze v pevném stavu metodou 13C NMR křížovou polarizací při magickém úhlu rotace vykazuje následující hlavní píky odezvy pod 100 parts per million (±0,1 ppm; ve vztahu k adamantanověrnu standardu při
29,5 ppm): δ 180, 0, 175,2, 173, 1, 142,0, 139, 5, 126, 1 a 119,4 ppm. Citrátová sůl Forma B v pevném stavu by měla vykazovat nejméně následující hlavní píky odezvy pod 100 parts per million (±0,1 ppm; vztaženo na adamantanový standard při 29,5 ppm): δ 180,0, 175,2, 173,1, 126,1 a 119,4 ppm.
V dalším provedení se vynález týká farmaceutické kompozice zahrnující citrátovou sůl 5,8,14-triazatetracyklo [ 10.3.1.02'11. O4'9] -hexadeka-2 (11) , 3,5, 7,9-pentaenu nebo nejméně jednu z jeho polymorfních Forem A a B, výhodně Formu A a farmaceuticky přijatelný nosič nebo excipient, zejména pro použití při léčení zánětlivé nemoci střeva (včetně, ale ne. jako omezení, ulcerativní kolitidy, pyoderma gangrenosum a Crohnovy choroby), syndromu • · • · · · 9 ·· dráždivého střeva, spastické dystonie, chronické bolesti, akutní bolesti, celiakální sprue, pouchitidy, vasokonstrikce, úzkosti, panické poruchy, deprese, bipolární poruchy, autismu, poruch spánku, jet lag, amyotrofní laterální sklerózy (ALS), kognitivní dysfunkce, lékem/toxinem-indukované poruchy orientace (jako alkoholem, barbituráty, nedostatky vitamínů, rekreačními drogami, olovem, arsenem, rtutí), nemocemi indukovaných poruch orientace (jako poruch způsobených Alzheimerovou nemocí (senilní demence), vaskulámí demencí, Parkinsonovou nemocí, roztroušenou sklerózou, AIDS, encefalitidou, traumatem, renální a hepatickou encefalopatií, hypothyroidismem, Pickovou nemocí, Korsakoffovým syndromem a frontální a subkortikální demencí), hypertenze, bulimie, anorexie, obezity, srdeční arytmie, gastrické kyselé hypersekrece, vředů, feochromocytoma, progresivní supramuskulární obrny, chemických závislostí a sklonů (jako, závislosti na nebo návyku na nikotinu (a/nebo tabákové výrobky), alkoholu, benzodiazepinům, barbiturátům, opiátům nebo kokainu), bolesti hlavy, migrén, mrtvice, traumatického mozkového poranění (TBI), obsesivněkompulsivní poruchy(OCD), psychóz, Huntingtonovy chorey, tardované dyskinesie, hyperkinesie, dyslexie, schizofrenie, multiinfarktové demence, s věkem spojeného poklesu orientace, epilepsie, včetně petit mal absence epilepsie, hyperaktivní poruchy deficitu pozornosti (ADHD), Tourettova syndromu, zejména, závislosti nebo návyku na nikotin a jejich odstranění; včetně použití při terapii pro odvykání kouření.
Předložený vynález se dále týká způsobu léčení zánětlivé nemoci střeva (včetně, ale ne jako omezení, ulcerativní kolitidy, pyoderma gangrenosum a Crohnovy choroby), • « · φ • φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ »··· φ φ · φ » · φ φ
.....* ........
syndromu dráždivého střeva, spastické dystonie, chronické bolesti, akutní bolesti, celiakální sprue, pouchitidy, vasokonstrikce, úzkosti, panické poruchy, deprese, bipolární poruchy, autismu, poruch spánku, jet lag, amyotrofní laterální sklerózy (ALS), kognitivní dysfunkce, lékem/toxinem-indukované poruchy orientace (jako alkoholem, barbituráty, nedostatky vitamínů, rekreačními drogami, olovem, arsenem, rtutí), nemocemi indukovaných poruch orientace (jako poruch způsobených Alzheimerovou nemocí (senilní demence) , vaskulámí demencí, Parkinsonovou nemocí, roztroušenou sklerózou, AIDS, encefalitidou, traumatem, renální a hepatickou encefalopatií, hypothyroidismem, Pickovou nemocí, Korsakoffovým syndromem a frontální a subkortikální demencí), hypertenze, bulimie, anorexie, obezity, srdeční arytmie, gastrické kyselé hypersekrece, vředů, feochromocytoma, progresivní supramuskulární obrny, chemických závislostí a návyků (jako, závislosti nebo návyku na nikotin (a/nebo tabákové výrobky), alkoholu, benzodiazepinům, barbiturátům, opiátům nebo kokainu), bolesti hlavy, migrén, mrtvice, traumatického mozkového poranění (TBI), obsesivněkompulsivní poruchy(OCD), psychóz, Huntingtonovy chorey, tardované dyskinesie, hyperkinesie, dyslexie, schizofrenie, multiinfarktové demence, s věkem spojeného poklesu orientace, epilepsie, včetně petit mal absence epilepsie, hyperaktivní poruchy deficitu pozornosti (ADHD), Tourettova syndromu, zahrnujícího podávání subjektu, který takovou léčbu potřebuje, terapeuticky účinného množství 5,8,14-triazatetracyklo [10.3.1. O2'11.O4'9] -hexadeka-2 (11) ,3,5,7,9-pentaen-citrátu nebo kterékoliv z jeho Forem A nebo B. Dalším, ještě výhodnějším provedením vynálezu je způsob léčení závislosti na nikotinu, návyku a odstranění, konkrétně pro použití v terapii pro ukončení kouření, • · ·· ···· »· · • · · · · · • · ··· « · · · · · « » · ····· • · · · · · • ·· ··· ·* * zahrnující podávání 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1. O2,11. O4'9] -hexadeka-2 (11) ,3,5,7,9-pentaen-citrátu nebo kterékoliv z jeho Forem A nebo. B, výhodně Formy A, subjektu, který takovou léčbu potřebuje.
Vynález se také týká způsobu výroby Formy A 5,8,14-triazatetracyklo [10.3.1. O2'11. O4'9] -hexadeka-2 (11),3,5,7,9-pentaen-citrátu zahrnujícího kroky (i) reakce 5,8,14-triazatetracyklo-hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu ve vhodném rozpouštědle s kyselinou citrónovou (ii) získání vytvořených krystalů
Ve výhodném provedení je vhodné rozpouštědlo vybráno ze skupiny, kterou tvoří (Ci-Có) alkylalkohol, (Ci-Có) alkylketon nebo (Ci-Có) alkylether v přítomnosti vody. V ještě výhodnějším provedení je vhodným rozpouštědlem směs acetonu a vody nebo 2-propanolu a vody.
V nejvýhodnějším provedení je vhodným rozpouštědlem směs 2-propanolu a vody. Výhodně, způsob podle vynálezu se postup v kroku (i) provádí reakcí 5,8,14-triazatetracyklo [ 10.3.1. O2'11. O4'9] -hexadeka-2 (11) ,3,5,7,9-pentaenu v roztoku s roztokem kyseliny citrónové. Výhodně, se reakce provádí po dobu mezi 1 a 24 hodinami, ještě výhodněji mezi 5 a 15 hodinami, a zahrnuje míchání nebo mixování výsledné směsi.
Ve výhodném provedení způsobu se krok (i) provádí při teplotě mezi teplotou prostředí a teplotou refluxu rozpouštědla; v ještě výhodnějším provedení, mezi teplotou prostředí a teplotou refluxu 2-propanolu, tj. asi 80 °C; nejvýhodněji, způsob probíhá mezi 30 a 60 °C.
Vynález se také týká způsobu výroby Formy B 5,8,14• · · · • · · · · · • ···· · · · · • · · ··· ····
-triazatetracy.klo [10.3.1. O2'11. O4'9] -hexadeka-2 (11) ,3,5,7,9-pentaen-citrátu který zahrnuje kroky (i) reakce 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04'9]-hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu ve vhodném bezvodém rozpouštědle s kyselinou citrónovou; a (ii) získání vytvořených krystalů.
Ve výhodném provedení způsobu výroby Formy B je vhodné bezvodé rozpouštědlo vybráno ze skupiny, kterou tvoří bezvodý ('Ci-Cg) alkylalkohol, bezvodý (Οχ-ϋβ) alkylketon nebo bezvodý (Ci-Cg) alkylether. V ještě výhodnějším provedení je vhodným rozpouštědlem bezvodý methanol, bezvodý ethanol nebo bezvodý 2-propanol.
Vynález se také týká způsobu výroby Formy B 5,8,14-triazatetracyklo [ 10.3.1. O2'11. O4'9] hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-citrátu zahrnujícího krok sušení hydrátu 5,8,14-triazatetracyklo [10.3.1. O2'11. O4'9] -hexadeka2(11),3,5,7,9-pentaenu. V jednom provedení, sušení se provádí kroky (i) zmenšením velikosti částic hydrátu 5,8,14-triazatetracyklo [ 10.3.1. O2'11. O4'9] -hexadeka-2 (11),3,5,7,9-pentaen-citrátu; a (ii) vysušením vzniklé pevné látky z kroku (i) za vakua.
Zmenšení velikosti částic v kroku (i) může být prováděno tryskovým mletím, mechanickým nebo jiným účinným způsobem zmenšení velikosti částic. Výhodně, krok sušení (ii) se provádí při teplotě mezi 20 a 60. °C.
V dalším provedení, se provádí proces sušení pro výrobu Formy B rozpuštěním Formy A v bezvodém rozpouštědle, výhodně v bezvodém (Ci-C6) alkylalkoholu, ·· · • · · © © · · • · · · · (Ci—C6) alkylketonu, (Ci~C6) alkylether nebo jiném vhodném bezvodém rozpouštědle, přičemž se odstraní, je li to zapotřebí, voda jako azeotrop a Forma B se ponechá krystalizovat z roztoku. V dalším provedení, se sušicí proces uskuteční zahříváním Formy A na 60 až 120 °C po dobu mezi 30 minutami a 24 hodinami, výhodně po dobu nejméně 12 hodin.
Detailní popis vynálezu
Sloučenina, 5,8,14-triazatetracyklo [10.3.1.02,11.04'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen je parciálním nikotinovým agonistou pro léčení množství nemocí a poruch CNS a stavů včetně, konkrétně, nikotinové závislosti, návyku a jejich odstranění.
Hydrát 5,8,14-triazatetracyklo [10.3.1.02,11.04'9]-hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-citrátu, Forma A, je pouze mírně hygroskopický a má vysokou rozpustnost ve vodě. Tyto charakteristiky kombinované s jeho relativní inertností k běžným excipientům používaným ve farmaceutických přípravcích jej činí vysoce vhodnými pro použití ve farmaceutických přípravcích.
Ačkoliv obecně adiční soli s kyselinami 5,8,14-triazatetracyklo [10.3.1. O2'11. O4'9] -hexadeka-2 (11) , 3,5,7,9pentaenu jsou všechny krystalické, většinou tyto soli jsou hygroskopické, což je činí bezvýznamnými pro použití ve farmaceutických prostředcích. Citrátová sůl existuje jako hydrát za podmínek okolního prostředí, kde, jak je uvedeno výše, hydrát znamená obsah vody mezi 1 a 5 % hmotn.v krystalu. Hydrát citrátové soli Forma A podle předloženého • · · · • · • · a • · vynálezu vykazuje hygroskopičnost přibližně 0,6 % hmotn. při vystavení 90% relativní vlhkosti ve zvlhčovači komoře. Rozpustnost ve vodě hydrátu citrátové soli je 110 mg/ml. Dále hydrát 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04'9)-hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-citrátu vykazují výbornou stabilitu pevného stavu obojí na světe a při zvýšených teplotách stejně jako při podmínkách vysoké vlhkosti.
Hydrát citrátové soli Forma A byl připraven za různých podmínek:
Acetonová metoda: 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1. O2'11. O4,9] -hexadeka-2 (11) ,3,5,7,9-pentaen rozpuštěný ve směsi 50/50 aceton/voda byl přidán k roztoku kyseliny citrónové ve směsi 50/50 aceton/voda. Vzniklá směs se nechala míchat při 20 až 25 °C po dobu přibližně 24 hodin.
Produkt krystalizoval při třepání za vzniku požadovaného hydrátu, který byl izolován ve formě rozpouštědlem vlhkého koláče, obvykle přibližně ve výtěžku 85 %. Krystaly produktu jsou malé a obecné aglomerované nebo agregované dohromady.
2-Propanol/voda metoda : Tento postup je vhodný pro směsi 2-propanol/voda v rozmezí od 50/50 do 90/10 (V/V). Výroba hydrátu citrátu 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1. O2'11. O4'9] -hexadeka-2 (11) ,3,5,7,9-pentaen-citrátu byla prováděna přidáním roztoku kyseliny citrónové 2propanolu a vody k roztoku 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02,11.04'9] -hexadeka-2 (11),3,5,7,9-pentaenu ve směsi 2-propanol/voda a mícháním při 20 až 25 °C až do rozpuštění.
Roztok byl udržován pří 45 až 55 °C po několik hodin, výhodně mezi 2 a 5 hodinami. Směs byla ochlazena po dobu 1 až 4 hodiny na 0 až 5 °C. Obecně, izolované velké • · φ · · φ φφ φ φφφ φφφ φ φφφφ φ φφφ φφ φ φφφ φφφφφ prizmatické krystaly, se silnými deskovitými krystaly, které také byly také pozorovány, byly významně větší a lépe formované než krystaly vytvořené acetonovou metodou uvedenou výše.
Při nízké vlhkosti a zvýšené teplotě Forma A ztrácí vodu v závislosti na makroskopické krystalické formě. Rozemleté vzorky Formy A mohou být sušeny při 45 °C ve vakuové pícce po několik dní bez významného úbytku vody (úbytek vody < 1%). Avšak mikronizované vzorky Formy A snadno ztrácejí a znovu získávají vodu, když vlhkost a teplota jsou různé. Za podmínek nízké vlhkosti a zahřívání, se Forma A úplně nebo téměř dehydratuje za vzniku formy zřetelně pseudomorfní, která zachovává krystalickou mřížku, označované zde jako Forma B. Forma B obsahuje mezi 0 a 1 % hmotn. vody.
Forma B může být připravena nezávisle stejným způsobem jako Forma A s výjimkou použití bezvodého rozpouštědla. Výhodně se použije rozpouštědlo jako bezvodý methanol, bezvodý ethanol nebo bezvodý 2-propanol.
Forma B 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02'u.04'9]-hexadeka-2 (11),3,5,7,9-pentaen-citrátu může být rovněž připravena sušením hydrátu 5,8,14-triazatetracyklo- [10.3.1. O2'11.O4'9] -hexadeka-2 (11),3,5,7,9-pentaen-citrátu. Pro sušení vody z krystalové mřížky může být použito množství prostředků. Forma B může být připravena redukcí velikosti částic Formy A, s použitím technik, které jsou odborníkům v oboru známé, včetně tryskového mletí, mechanického mletí, atd. a sušením částic citrátové soli Formy A s redukovanou velikostí za podmínek dostačujících k odstranění vody v krystalové mřížce. Hydrát citrátové soli Formy s redukovanou velikostí částic • · · ·
vykazuje úbytek vody po méně než 1 hodině při 45 °C během trvání sušicích cyklů (vakuum, suchý N2) v systému s rovnovážnou vlhkostí. Vakuové sušení při teplotě v rozmezí 20 až 60 °C přináší výtěžek Formy B v průběhu 30 minut až 10 hodin. Alternativně, sušení Formy A pro přípravu Formy B může být provedeno rozpuštěním Formy A v bezvodém rozpouštědle, výhodně bezvodém (Ci-C6) alkylalkoholu, a(Ci-Cg) alkylketonu, (Ci—C6) alkyletheru nebo jiného vhodného bezvodého rozpouštědla (a je-li to nezbytné, odstraněním vody přítomné z rozpuštěného krystalu v rozpouštědle jako azeotropu), a potom se nechá Forma B krystalizovat z roztoku. V dalším provedení, se proces sušení provádí jednoduše zahříváním Formy A na 60 až 120 °C po dobu mezi 30 minutami a 24 hodinami, výhodně, nejméně po dobu 12 hodin.
Diferenční skenovací kalorimetrie
Tepelné chování pevného stavu obou Forem A a B bylo zkoumáno diferenční skenovací kalorimetrií (DSC). Záznamy pro Formy A a B jsou ukázány na Obrázku 9 a 10 v uvedeném pořadí. DSC termogramy byly získány na přístroji Mettler Toledo DSC821e (STARe System). Obecně, vzorky o hmotnosti mezi 1 a 10 mg byly připraveny v obloučkovitých hliníkových miskách s malým otvorem. Měření probíhala při zahřívání rychlostí 5 °C za minutu v rozmezí 30 až
300 °C.
Jak je vidět na Obrázku 9, hydrát citrátové soli Forma A vykazuje počátek tání při asi 167-8 °C a tání je doprovázeno rozkladem. Ve skutečnosti, zahřívání Formy A vede k k její dehydrataci, a tedy k vytvoření Formy B, než • · · · dosáhne teploty tání. Proto, teplota tání pozorovaná na Obrázku 9 je ve skutečnosti teplota tání Formy B vytvořené in šitu z původního vzorku Formy A. Jak je vidět na Obrázku 10, když je měřen skutečný vzorek citrátové soli Formy B pomocí DSC, je pozorován počátek přechodu k tavenině doprovázený rozkladem při asi 167-8 °C, jak je to vidět pro Formu A. Odborník v oboru zaznamená, že při měření s DSC je určitý stupeň variability ve skutečně změřených teplotách počátku tání a píky teploty se vyskytují v závislosti na rychlosti zahřívání, tvaru krystalů a čistotě a dalších parametrech měření.
Práškové rentgenové difrakční vzory
Práškové rentgenové difrakční vzory pro obě Formy A a B byly získány s použitím přístroje Bruker D5000 difraktometr (Bruker AXS, Madison, Wisconsin) vybaveného zářením mědi CuKa, pevnými štěrbinami(1,0, 1,0, 0,6 mm), a detektorem pevného stavu Kevex. Data byla získána od 3,0 do 40,0 stupňů při dvě theta(2 Θ) s použitím velikosti kroku 0,04 stupňů a kroku času 1,0 sekund.
Práškový rentgenový difrakční vzor hydrátu citrátové soli Forma A byl změřen s měděnou anodou s vlnovou délkou 1 při 1,54056 a vlnovou délkou 2 při 1,54439 (relativní intensita: 0,500). Rozmezí pro 2 Θ bylo mezi 3,0 až 40,0 stupni s krokem o velikosti 0,04 stupňů krokem času 1,00 sekunda, vyhazovači šířkou 0,300 a prahem 1,0.
Difrakční píky při difrakčních úhlech (2Θ) při měření rentgenovou práškovou difrakční analýzou Formy A jsou uvedeny v Tabulce I. Relativní intenzity se však mohou
A A A A · · · A · · • · A · · · · · · A · • A · A A AAA A A A A A
AAA AAA AA AAA AA A měnit v závislosti na velikosti a morfologii krystalů. Skutečně naměřený práškový difraktogram je uveden na Obrázku 2.
Tabulka I. Práškový rentgenový difrakční vzor pro Formu A s intenzitami a polohou píků difrakční linií.
Úhel 2G d-hod- nota (A) I (rel.) Úhel 2θ d-hod- nota (A) I (rel.) Úhel 2θ d-hod- nota (A) I (rel.)
9,7 9,1 100, 0 21,1 4,2 16, 9 31,9 2,8 8,7
12,8 6,9 23,1 23,4 3,8 5, 6 32,5 2,8 3,9
13,1 6,8 7,2 24,1 3,7 2,5 34,0 2,6 2,6
14,6 6,1 15, 6 24,6 3, 6 3,7 35,2 2,5 2,5
16, 3 5,4 2,5 25,7 3,5 10,7 35,7 2,5 2, 6
17,7 5,0 8,1 26,1 3,4 23, 1 36, 8 2,4 2,6
18,4 4,8 5, 6 27,3 3,3 3,9 37,8 2,4 4,7
19,3 4,6 18,4 28,0 3,2 7,5 38,4 2,3 2,6
19,7 4,5 21,8 29,1 . 3,1 14,9 38,9 2,3 2,9
20,0 4,4 27,7 29,5 3,0 9,3 29,5 2,3 3,2
20,5 4,3 31,4 29,8 3,0 3,9 39,8 2,3 2,5
• · · · · ·
9 · · »99 9 9 9 • * 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9 9 9 · 99999 · 9 9 9999
...........
Tabulka II uvádí dále 2 Θ, d-rozestupy a relativní intenzity a polohy píku práškového rentgenového difrakčního vzoru reprezentativního pro Formu A. Uvedená čísla jsou vygenerována počítačem.
Tabulka II. Intenzity práškové rentgenové difrakce a polohy píků reprezentativní pro Formu A.
Úhel d-hodnota I
2Θ (Á) (rel.)
9,7 9,1 100,0
12,8 6,9 23,1
14,6 6,1 15, 6
19,7 4,5 21,8
20,0 4,4 27,7
20,5 4,3 31, 4
26,1 3,4 23,1
29,1 3,1 14,9
Práškový rentgenový difrakční vzor citrátové soli Formy B byl měřen se stejným vybavením a se stejnými parametry, jak byly použity výše pro měření Formy A.
Difrakční píky při difrakčních úhlech (2Θ) při měření Formy B rentgenovou difrakční analýzou B jsou uvedeny v Tabulce III. Opět, relativní intenzity se však mohou měnit v závislosti na velikosti a morfologii krystalů. Skutečně naměřený práškový difraktogram je uveden na Obrázku 4.
Tabulka III. Práškový rentgenový difrakční vzor pro Formu B s intenzitami a polohou píku difrakčních linií
9 · · 9· 99 9
9 · 9 ·
9999 9 999
999 9999
9 9 9 9 •99·· «9 ·
Úhel d-hod- I Úhel d-hod- I Úhel d-hod- I
nota nota nota
2Θ (A) (rel.) 2Θ (A) (rel.) 2Θ (A) (rel.)
6,4 13,7 3,9 21,2 4,2 13,1 29, 6 3, 0 10, 8
9,9 9,0 100,0 21,6 4,1 3,9 32,0 2, 8 5,4
12,9 6, 8 32,1 22,2 4,0 2,5 32,6 2,7 2, 6
14,6 6,1 18,5 23,4 3,8 5,2 35,3 2,5 2,5
17,7 5,0 6,4 24,0 3,7 2,5 35, 6 2,5 3,2
18,4 4,8 2,7 24,6 3,6 3,0 36,7 2,4 4,0
18,6 4,8 3,0 26,1 3,4 25,6 38,2 2,4 2,8
19,5 4,6 ' 19,1 26, 6 3,4 3,0 38,4 2, 3 2,8
19, 7 4,5 23,7 27,3 3,3 3,2 39, 5 2,3 4,1
20,1 4,4 19,4 28,2 3,2 4,9
20,5 4,3 23,1 29,1 3,1 11,1
Tabulka IV uvádí dále 2 Θ, d-rozestupy a relativní intenzity a polohy píku práškového rentgenového difrakčního vzoru reprezentativního pro Formu B. Uvedená čísla jsou vygenerována počítačem.
Tabulka IV. Intenzity práškové rentgenové difrakce a polohy píků reprezentativní pro Formu B.
Úhel 2Θ d-hodnota (A) I (rel.)
9,9 . 9,0 100,0
12,9 6,8 32,1
14,6 6,1 18,5
19,7 4,5 23,7
20,5 4,3 23, 1
26, 1 3,4 25, 6
·♦ · · · · tt© · • · · « · · • ©tttt© · ©tttt •tt · ··· ····· • · tttttttt • ·*··· ©tt ·
Jak je znázorněno na Obrázku 5, překrytí hydrátu citrátové soli Formy A a jeho bezvodé nebo téměř bezvodé pseudomorfní Formy B ukazuje, že některé rentgenové práškové difrakční píky se posouvají.
Rentgenová analýza jednotlivého krystalu
Byl získán jednotlivý krystal hydrátu citrátové soli Formy A a prozkoumán rentgenovou difrakcí. Representativní krystal byl prozkoumán a sada hodnot 1 Á (maximum sin θ/λ =0,5) byla získána na přístroji Siemens R4RA/v difraktometr. Faktory atomového rozptylu byly převzaty z
International Tables for X-Ray Crystallography, Vol. IV, pp.55, 99 and 149 (Birmingham: Kynoch Press, 1974) Z hodnot shromážděných pro jednotlivý krystal, byl vypočten práškový rentgenový difrakční vzor pro Formu A pro porovnání se skutečně změřeným difrakčním vzorem.
Struktury byly vyřešeny s použitím přímých metod.
Počítačová knihovna SHELXTL ™ poskytnutá Bruker AXS, lne podpořila všechny nezbytné krystalografické výpočty a molekulární zobrazení (SHELXTL Tm Reference Manual, Version 5.1, Bruker AXS, Madison,WI 1997). Příslušný soubor krystalových dat a upřesnění byl sumarizován v Tabulce V.
Struktura vzorku byla získána přímými metodami a potom byla rutinně upravena.
Byly vypočteny pozice vodíku kdekoli to bylo možné.
Zjištěné rozdíly indikují, že jedna z karboxyskupin(Cllx,
012x, 013x) byla mírně porušena. Pokusy upravit tuto poruchu nebyly prakticky provedeny (soubory 10%). Pro ·♦ ··»·
• · • · · 9 • · • ··· úpravu poruch byly použity vyšší než obvyklé termické parametry. Vodíky na dusíku a kyslíku byly umístěny diferenčními Fourierovými technikami. Parametry vodíku byly přidány k výpočtu faktoru struktury, ale nebyly upraveny. Posuny vypočtené v konečných cyklech zpřesněním metodou nejmenších čtverců byly všechny menší než 0,1 odpovídajících standardních odchylek. Konečný R-index byl 5,31 %. Konečný rozdíl podle Fouriera neodhalil žádnou chybějící nebo nevhodnou elektronovou hustotu. Upravená struktura byla zkonstruována s použitím SHELXTL kreslicích programů a je ukázána na Obrázku 8.
Tabulka VI uvádí soubor atomových koordinát(xlO4) a odpovídající parametry isotropních posunů(A2 χ 103) pro Formu A. Tabulka VII uvádí zjištěné délky vazeb [A] a úhly [°] pro Formu A. V Tabulce VIII, jsou uvedeny parametry anisotropního posunu (A2 χ 103) pro Formu A, pro umožnění výpočtu exponentu faktoru anisotropního posunu, který má tvar:-2K2 [h2 a*2Uu +... + 2 h k a* b*Ui2] . Konečně, v Tabulce IX,níže, jsou uvedeny vodíkové koordináty (χ 104) a parametry isotropních posunů (A2 χ 103) pro Formu A.
Tabulka V. Hodnoty krystalové struktury a měřeni
Parametry pro hydrát citrátové soli Forma A
Parametr Pro.hydrát citrátové soli (Forma A)
Krystalická soustava Prostorová skupina Velikost krystalu, mm Rentgenový kód
Troj klonná P-l
0,08 x 0,30 x 0,22
F613 a
7,537 A φφφφ • · φφ φ φ
ΦΦ
Μ ·· · φ Φ Φ · • Φ Φ Φ Φ φ Φ φ Φ • Φ Φ Φ Φ ΦΦΦΦ • Φ ΦΦ φφφφ • ΦΦ ··· ΦΦ ΦΦΦ ΦΦ Φ b c α
γ β
Obj em
Hustota vypočtená, ρ
Teplota
Vlnová délka
Z
Absorpční koeficient F(000)
Zachycené odrazy Nezávislé odrazy Zpřesňovací metoda
Data/restrikce/parametry Vhodnost proložení na F2 Konečné R ukazatele[1 > 2 sigma (1)]
Extinkční koeficient Největší diferenční pík a Empirický vzorec Molekulová hmotnost
9,687 A
14,100 A
99,61 °
106,87 °
96,17 °
957.97 A3
1,461 g/cm3
293(2) K
1,54178 A
0, 976 mm-1
444
2174
1976 [R (int) =0,0185]
Plná matr. metoda nejmenších čtverců na F2
1976/0/293
0.966
Rl=0,0531, wR2=0,1481
0,0165 (18)
0,795 a -0,271 e.Á-3
Ci3H14N3+C6H7O7 . H2O
421,40
Tabulka VI. Atomové koordináty (xlO4) a parametry ekvivalentního isotropního posunu ( 2x 103) pro hydrát citrátové soli.
(U(eq) je definován jako jedna třetina stopy ortogonalizovaného Ujj tenzoru.) • · ·♦···· ·· · ·· ·· · · · · « · • · « ♦ *·* * · · · ♦ · · · · ···· ···* • · ·· ♦··♦ ··· ··· ·· ··· ·« ·
X y z U(eq)
N(l) -8404 (4) 4318 (3) -418(2) 33(1)
C(2) -9266(5) 2945(5) -858(3) 41(1)
C(3) -8934(6) 1752 (4) -507 (3) 45(1)
N (4) -7745 (5) 1936(3) 290(2) 40(1)
C(5) -6864(5) 3358 (4) 782 (2) 28 (1)
C(6) -7201(5) 4558 (4) 434 (2) 26(1)
C (7) -6353(5) 6019(4) 976(2) 29(1)
C (8) -5212(5) 6231(4) 1847(2) 25(1)
C (9) -4828 (5) 5031(4) 2183 (2) 25(1)
C(10) -5620(5) 3616(4) 1670 (2) 28 (1)
C(ll) -3572(5) 5628(4) 3164 (2) 27 (1)
C (12) -4750(5) 5657 (4) 3971(2) 29(1)
N (13) -6197 (4) 6404 (3) 3759 (2) 28 (1)
C(14) -5513(5) 7795(4) 3378(3) 34 (1)
C(15) -4247(5) 7616(4) 2623 (2) 30 (1)
C(16) -2591 (5) 7222 (4) 3104(3) 34 (1)
C(1X) -2081(5) 2449(4) 3907(3) 24 (1)
0(2X) -1981(3) 3429(3) 4623(2) 37 (1)
0(3X) -3539 (3) 1462(3) 3460(2) 51(1)
C (4X) -229 (4) 2424 (3) 3550(2) 21(1)
C (5X) -370(5) 2339(4) 2450(2) 30(1)
C(6X) -477 (5) 3684(4) 2067(3) 27 (1)
0(7X) 300 (4) 4957 (3) 2486(2) 39 (1)
0(8X) -1452 (4) 3334 (3) 1187 (2) 44 (1)
0(9X) 1258 (3) 3667 (2) 4078 (2) 27 (1)
C(1OX) 135(4) 1017 (4) 3789(3) 28 (1)
C(11X) 1930(6) 822 (4) 3496(3) 38 (1)
0(12X) 3425 (4) 1479(3) 4100 (2) 60 (1)
0(13X) 1900 (4) 76(4) 2690(3) 72 (1)
O(1W) -14195(10) 347 (6 -1062(5) 133 (2)
9· 9999
9
999
9
9
999
999
Tabulka VII. Zjištěné délky vazeb [A] a úhly[ ] pro Formu A hydrátu citrátové soli.
Délky vazeb
N(l)-C(2) 1,308(5)
N(l)-C(6) 1,366(4)
C(2)-C(3) 1,406(6)
C(3)-N(4) 1,313(5)
N(4)-C(5) 1,368(4)
C(5)-C(6) 1,412(5)
C(5)-C(10) 1,419(5)
C(6)-C{7) 1,415(5)
C(7)-C(8) 1,370(5)
C(8)-C(9) 1,417(5)
C(8)-C(15) 1,516(5)
C(9) -C{10) 1,364(5)
C(9) -C(11) 1,509(5)
C(11)-C(12) 1,519(5)
C(ll)-C(16) 1,527(5)
C(12)-N(13) 1,505(5)
Vazebné úhly
C (2)-N(l)-C(6) 117,2(3)
N(1)-C(2)~C(3) 122,4(3)
N (4)-C (3)-C (2) 122,3 (4)
C(3)-N(4)-C(5) 116,5(3)
N(4)-C(5)-C ( 6> 121,3(3)
N(13)-C(14) 1,506 (5)
C(14)-C(15) 1,525 (5)
C(15)-C(16) 1,531 (5)
C(1X)-O(2X) 1,244 (4)
C(1X)-O(3X) 1, 248 (4)
C(1X)-C(4X) 1,540 (5)
C(4X)-O(9X) 1,414 (4)
C(4X)-C(5X) 1,529 (5)
C(4X)-C(10X) 1,549 (5)
C(5X)-C(6X) 1,511 (5)
C(6X)-O(7X) 1, 215 (4)
C(6X)-0(8X) 1,309 (4)
C(10X)-C(llX) 1,510(5)
C(1IX)-O(13X) 1,236(5)
C(11X)-O(12X) 1,263(5)
C(12)-N(13)-C (14) 115,6(3)
N(13)-C(14)-C(15) 111,0(3)
C(8)-C(15)-C(14) 110,2(3)
C(8)-C(15)-C(16) 101,2(3)
C(14)-C(15)-C(16) 108,2(3)
·« ···· ·· · • · ··· 9 · · · • · · 9 · 9 · ···· •9 · · 9 9 ·· ··« ·· ·
C(2)-Ν(1)-C(6) 117,2(3) C(12)-N(13)-C (14) 115,6(3)
N(l)-C(2)-C(3) 122,4(3) N(13)-C(14)-C(15) 111,0(3)
N (4 ) -C (3) -C (2) 122,3 (4) C(8)-C(15)-C(14) 110,2(3)
C(3)-N(4)-C(5) 116,5(3) C(8)-C(15)-C(16) 101,2(3)
N(4)-C(5)-C(6) 121,3(3) C(14)-C(15)-C(16) 108,2(3)
N(4)-C(5)-(10) 118,8(3) C(11)-C(16)-C 15) 100,4(3)
C(6)-C(5)- C(10) 119,9(3) O(X)-C(1X)-O(3X) 126,2(3)
N (1)-C (6)-C (5) 120,2(3) 0(2X)-C(IX)-C (4X) 117,1(3)
N (1) -C (6) -C (7) 119,1(3) O(3X)-C(1X)-C(4X) 116,6(3)
C (5) -C (6) -C (7) 120,6(3) O(9X)-C(4X)-C(5X) 111,5(3)
C (8)-C(7)-C (6) 118,2 (3) O(9X)-C (4X)-(1X) 109,7(3)
C(7)-C(8)-C(9) 121,2(3) C(5X)-C (4X.)-1X) 112,0(3)
C(7)-C(8)-(15) 130, 8(3) 0(9X)-C(4X)-10X) 108,5(3)
C (9)-C (8) - (15) 107,9(3) C(5X)-C(4X)-10X) 109,1(3)
C(10)-C(9)-(8) 121,6(3) C (IX)-C (4X) - (10X) 105,8(3)
C(10)-C(9)-(11) 130,4(3) C(6X)-C(5X)-C(4X) 118,1(3)
C(8)-C (9)-C(11) 108,0(3) 0(7X,-C(6X)-0(8X) 122,2(3)
C (9) -C (10) -C (5) 118,4(3) 0(7X)-C(6X)-C(5X) 125,6(3)
C(9)-C(11)-C(12) 110,2(3) 0 (8X)-C ( 6X)-C (5X) 112,1(3)
C(9)-C(11)-C(16) 101,9(3) C(11X)-C(10X)-(4X) 113,1(3)
C(12)-C(11)-C(16) 107,8(3) 0 (13X)-C (11X) - (12X) 123,0(4)
N(13)-C(12)-C(11) 110,8(3) 0(13X)-C(11X)-C(10X) 120,1(4)
O(12X)-C(llX)-C(10X) 116,8(4) •4 ···· ·· · • ♦ · • · 4 · • 4 44444
4 4
Tabulka VIII Parametry anisotropního posunu (A2*x 103) pro Formu A hydrátu citrátové soli.
Exponent faktoru anisotropního posunu má tvar:
444
-2π2 [h2a*2Uu + . . . + 2 h k a* b* U12]
Un U22 U33 U23 U13 U12
N (1) 33 (2) 42 (2) 22 (2) 5(2) 5(2) 11(2)
C (2) 38 (2) 55(3) 25(2) 4 (2) 5(2) 12 (2)
C(3) 52 (3) 36(3) 34 (3)- 5(2) 1(2) 5(2)
N(4) 48 (2) 31(2) 34 (2) -1(2) 4(2) 8 (2)
C (5) 30 (2) 26(2) 28 (2) 2(2) 10 (2) 9(2)
C (6) 26(2) 33 (2) 19 (2) 7(2) 7(2) 9 (2)
C (7) 34 (2) 32 (2) 27 (2) 12 (2) 8(2) 14(2)
C(8) 29(2) 25(2) 25(2) 8(2) 8(2) 8(2)
C (9) 24 (2) 30 (2) 23 (2) 7(2) 9(2) 10(2)
C (10) 32 (2) 28 (2) 30 (2) 9(2) 8 (2) 14 (2)
C(11) 24 (2) 31 (2) 27 (2) 8 (2) 3(2) 9(2)
C(12) 26(2) 31 (2) 26(2) 10 (2) 2(2) 4 (2)
N(13) 27 (2) 28 (2) 27 (2) 4(1) 7(1) 5(1)
C (14) 42 (2) 27 (2) 31(2) 1(2) 3(2) 11 (2)
C(15) 35(2) 25(2) 28 (2) 9(2) 3(2) 3(2)
C(16) 27 (2) 38 (2) 33 (2) 13 (2) 8(2) 2 (2)
C(1X) 18 (2) 22 (2) 32 (2) 6(2) 4(2) 5(2)
O(2X) 33 (2) 37 (2) 38 (2) -3(1) 14(1) 8 (1)
0(3X) 19(2) 48 (2) 74 (2) -14 (2) 8(1) 7 (1)
C(4X) 18 (2) 17 (2) 26(2) 2(2) 1(2) 2 (2)
C(5X) 35(2) 28 (2) 28 (2) 4(2) 6(2) 12 (2)
C(6X) 21(2) 35(3) 28 (2) 6(2) 6(2) 11 (2)
0(7X) 47 (2) 28 (2) 39 (2) 8(1) -5(1) 10 (1)
O(8X) 52(2) 44 (2) 30 (2) 7 (1) -10(1) 12(1)
O(9X) 21(1) 24(1) 31(1) 3(1) 3(1) 2 (1)
C (10X) 19 (2) 31 (2) 39(2) 12(2) 7 (2) 11 (2)
C(11X) 40(3) 23 (2) 47 (3) -1(2) -6(2) 16(2)
O(12X) 35(2) 70 (2) 63 (2) -18(2) 1 (2) 20 (2)
0(13X) 59(2) 88 (3) 66 (2) -16(2) -3(2) 42 (2)
O(1W) 189(6) 85(3) 150(5) 43(3) 45(4) c 66(4)
Tabulka IX Vodíkové koordináty (xlO4) a parametry isotropního posunu(A2*x 103) pro Formu A Hydrátu citrátové soli.
• Β *♦ ΒΒΒΒ BB Β • Β ·· · ♦ · BBB • Β Β · BBB B BBB • ΒΒΒΒ ΒΒΒΒΒΒΒΒ • Β ΒΒ ΒΒΒΒ
ΒΒΒ ΒΒΒ ΒΒΒΒΒ ΒΒ Β
X y z U (eq)
H(2) -10131 2752 -1425 80
H (3) -9580 798 -852 80
H(7) -6566 6813 747 80
H(10) -5353 2838 1896 80
H(ll) -2677 5086 3266 80
Η (12A) -5374 4655 4032 80
Η(12B) -3939 6179 4586 80
H(13X) -7310 (70) 5730(60) 3290(40) 80
H(13Y) -6630(70) 6680(60) 4340 (40) 80
H(14A) -4821 8605 3915 80
Η(14B) -6582 8031 3084 80
H(15) -3834 8494 2343 80
H(16A) -1613 7289 2703 80
H(16B) -2059 7843 3745 80
Η (5XA) 713 2097 2249 80
Η(5XB) -1476 1523 2130 80
Η(8XX) -1460(70) 4290 (60) 920 (40) 80
H(9XX) 720 (70) 4240 (60) 4480 (40) 80
H(10A) 193 1062 4485 80
Η(10B) -913 1623 456 80
H(12C) 4560(70) 1360(50) 3770 (40) 80
H(1WX) -13520(70) 710(60) -270(40) 80
H(1WY) -14530 (80) -450(60) -920 (40) 80
···· ·· A • · · « *·· · · ♦ ♦ • · · · Α··· • · · · ··· >· A
Práškový rentgenový difrakční vzor byl vypočten z hodnot pro jednotlivý krystal získaných pro hydrát citrátové soli Forma A s použitím XFOG a XPOW počítačových programů, které jsou poskytovány jako součást počítačové knihovny SHELXTL™. Vypočtený práškový vzor pro Formu A je ukázán na Obr. 1. Porovnání stanoveného práškového vzoru Formy A a výsledků vypočteného vzoru je znázorněno na překrytém práškovém rentgenovém difrakčním vzoru na Obr. 3.
Dolní pás odpovídá vypočtenému práškovému vzoru (z výsledků pro jednotlivý krystal) a horní pás odpovídá reprezentativnímu experimentálnímu práškovému vzoru. Obecné srovnání mezi dvěma pásy ukazuje shodu mezi práškovým vzorkem a odpovídající strukturou jednotlivého krystalu.
NMR pevného stavu
Hydrát citrátové soli Forma A a bezvodá nebo téměř bezvodá Forma B byly charakterizovány metodou NMR pevného stavu. Pokaždé byl vzorek, přibližně o 300 mg, uzavřen do 7 mm ZrO trubičky. 13C NMR spektra byla získána s použitím křížové polarizace při magickém úhlu rotace (CPMAS) při 295 K na přístroji Bruker 7 mm WB MAS vzorek umístěný do širokého otvoru Bruker Avance DRX 500 MHz NMR spektrometru, vzorky byly podrobeny rotaci 7 kHz. Kontaktní doba trvání křížové polarizace byla 1 ms. Celkový počet 512 snímání (skenů) byl získán pro většinu vzorků v čase přibližně 30 minut.
Jako referenční, externí vzorek byl použit adamantan se signálem methylu většinou nad 29,5 ppm.
Výsledné 13C NMR CPMAS spektrum pro Formu A je ukázáno na Obr. 6 a pro Formu B na Obr. 7. Vzorky polymorfní citrátové • * ·· ···· φ ·· ·· 9 9 9 9 9 9 • ♦ « · 999 9 9 9 9 • ···« · · · · 9999
9 9 9 9 9 9 9
999 999 99 999 99 9 soli se chovaly dobře z hlediska kvality spektra pevného stavu. Rozlišení bylo dobré a citlivost byla přijatelná. Znaky spekter všech sloučenin se podstatně lišily od všech ostatních, což ukazuje, že NMR pevného stavu může snadno odhalit malé fyzikálně/chemické rozdíly mezi vzorky.
Všechny píky označené hvězdičkami (*) jsou postranní rotační pásy na Obrázcích 6 a 7. Postranní rotační pásy jsou posunuty ve násobcích rotačních frekvencích po obou stranách skutečných píků (středových pásů).Rychlost rotace byla nastavena na 7 kHz, která při 500 MHz magnetu převádí na 55,7 ppm. Intenzity postranních pásů závisí na rychlosti rotace (zvýšení rychlosti snížení intenzity postranních pásů) a na velikosti anisotropního přínosu chemického stínění pro daný uhlík. Snadno mohou být rozlišeny od středových pásů pokusy s různou rotační rychlostí. Karbonyl a aromatická místa mají tendenci k velmi intenzivním postranním pásům, vzhledem k jejich velké anisotropii chemického stínění. CH a CH2 typy uhlíků dávají vznik reativně malým rotačním postranním pásům. Methylové skupiny (CH3) obvykle nevytvářejí žádné postranní pásy.
Hlavní píky odezvy pro spektrum uhlíku v pevném stavu Forem A a B 5,8,14-triazatetracyklo-[ 10.3.1. O2'11. O4'9] hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-citrátu pod
100 ppm jsou uvedeny v Tabulce X.
• ·
Tabulka X Hlavní píky odezvy 13C-NMR pevného stavu pro
Formy A a B 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.1.02,11.04'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaen-citrátu (Uvedeny jsou pouze píky pod 100 ppm) (Adamantanový Standard 29,5 ppm) .
·· ···· A • · · · A ft • · ··· · · · 4» • · · · · · · ···· • · · · · « • ·· ··· ·· ·
FORMA A FORMA B
13C (ppm) 13C (ppm)
Pevný stav Pevný stav
179,8 180, 0
174,8 175,2
173,7 173,1
145, 9 142, 0
141,8 139,5
124,1 126,1
120, 9 119,4
Citrátová sůl podle vynálezu (dále aktivní sůl) může být podávána orálně, transdermálně (např. pomocí náplasti), intranasálně, sublinguálně, rektálně, parenterálně nebo topikálně. Výhodné je podávání transdermální a orální. Aktivní sůl je, nejvhodněji podávána v rozmezí dávkování od asi 0,01 mg až do asi 1500 mg na den, výhodně od asi 0,1 do asi 300 mg na den v jedné nebo v rozdělených dávkách, i když odchylky mohou být nezbytné v závislosti na hmotnosti a stavu subjektu, který je léčen a zejména na vybraném způsobu podávání. Avšak nej vhodněji je používána úroveň dávkování, která je v rozmezí od asi 0,001 mg do asi 10 mg na kg tělesné hmotnosti na den. Odchylky se mohou přesto vyskytovat v závislosti na hmotnosti a stavu osob, které jsou léčeny a jejich individuální odpovědi na uvedené léčivo, stejně jako na typu zvoleného farmaceutického prostředku a časové periodě a intervalu, během kterého • · a · · · · · · * · · · . *··· ···· ···· • · ·· · · · * probíhá podávání. V některých případech, úroveň dávkování pod dolní hranicí výše uvedeného rozmezí může být více než odpovídající, zatímco v jiných případech může být použito ještě vyšší dávkování, aniž by způsobilo nějaké škodlivé vedlejší účinky, za předpokladu, že takové vyšší dávky jsou nejprve rozděleny do několika malých dávek podávaných během dne.
Aktivní sůl může být podávána samotná nebo v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředidly, některým z výše uvedených způsobů. Zejména je možno aktivní sůl podávat v široké rozmanitosti různých dávkovačích forem, jako např. mohou být kombinovány s různými farmaceuticky přijatelnými inertními nosiči ve formě tablet, tobolek, transdermálních náplastí, pastilek, pilulek, tvrdých bombónů, prášků, sprejů, krémů, balzámů, čípků, želé, gelů, past, lotionů, mastí, vodných suspenzí, injekčních roztoků, elixírů, syrupů, a pod.. Takové nosiče zahrnují pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodná média a různá netoxická organická rozpouštědla. Přídavné, orální farmaceutické kompozice mohou být vhodně oslazeny a/nebo ochuceny.
Obecně, aktivní sůl je přítomna v v těchto dávkovačích formách v koncentracích v rozmezí od asi 5,0 % do asi 70 % hmotn..
Pro orální podávání tablety obsahující různé excipienty jako je mikrokrystalická celulóza, citrát sodný, uhličitan vápenatý,.dikalcium fosfát a glycin mohou být použity vedle různých disintegrantů, jako je škrob (výhodně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), kyselina alginová a některé komplexy silikátů, společně s granulačními pojivý jako polyvinylpyrrolidon, sacharóza, želatina a klovatina. Přídavně, lubrikační činidla jako je . · ······ ··· • · ·· ··· ··· • © · ···· · ··· z · ·· · · · · · · · · · • · ·· ····
..............
stearát horečnatý, laurylsíran sodný a talek mohou být použity pro účely tabletizace. Pevné kompozice podobného typu mohou být použity také jako náplně v želatinových tobolkách; výhodně materiály v tomto spojení také zahrnují laktózu nebo mléčný cukr, stejně jako polyethylenglykoly s vysokou molekulovou hmotností. Když jsou požadovány vodné suspenze a/nebo elixíry pro orální podávání aktivní složka může být kombinována s různými sladidly nebo ochucovadly, barvicími látkami a, je-li to žádoucí, emulzifikátory a/nebo suspendačními činidly, společně s ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerin a jejich různé kombinace.
Pro parenterální podávání, může být použit roztok aktivní soli buď v sezamovém nebo podzemnicovém oleji nebo v vodném propylenglykolu. Vodné roztoky by měly být vhodně pufrované (výhodně pH vyšší než 8), je-li to nutné, a kapalné ředidlo se upraví na izotonické. Tyto vodné roztoky jsou vhodné pro intravenózní injekční účely. Olejové roztoky jsou vhodné pro intraartikulární, intramuskulámí a subkutánní injekční účely. Příprava všech těchto roztoků za sterilních podmínek je snadno proveditelná standardními farmaceutickými technikami, které jsou odborníkům v oboru známé.
Rovněž je možno podávat aktivní sůl topikálně což může být prováděno pomocí krémů, náplastí, želé, gelů, past, mastí a podobně, v souladu se standardní farmaceutickou praxí.
9
Φ ·
Následující příklady ilustrují metody a sloučeniny předloženého vynálezu.
Vynález však není omezen těmito specifickými příklady
Příklady podle
Příklad 1
Hydrát 5,8,14-triazatetra-cyklo[10.3.1. O2,11. O4'9] hexadeka2(11),3,5,7,9-pentaen-citrátu (Forma A)
voda
Reaktor o objemu 200 ml byl naplněn volnou bází
5,8,14-triazatetracyklo [ 10.3.1. O2'11. O4,9] hexadeka2(11),3,5,7,9-pentaenu (9 g ; 0,047 mol), 2-propanol (90 ml, lOml/g) a vodou (4,5 ml, 0,5 ml/g). Směs byla zahřáta na 50 až 55 °C za vzniku roztoku. Směs byla zfiltrována pro odstranění přítomných nečistot a vláken. Vyčištěný roztok (při 50 až 55 °C) se nechal reagovat s přečištěným roztokem kyseliny'citrónové (11,5 g.,
0,0598 mol, 1,4 ekv.) zředěn vodou (18 ml) a 2-propanolem (18 ml) po asi 5 až 15 minutách. Směs byla míchána při 50 až 55 °C po dobu asi 1 hodiny a nastala krystalizace. Krystalová směs se nechala ochladit asi na 0 až 5 °C podobu asi 1 hodiny a konečná směs byla míchána asi po dobu 1 hodiny. Produkt byl izolován filtrací, proprán • · ·«
.............
2-propanolem (18 ml) a sušen při 20 až 30 °C za vakua po dobu asi 24 hodin. Identita Formy A byla ověřena práškovou rentgenovou difrakci.
Příklad 2
Polymorf 5,8,14-triazatetracyklo [10.3.1.02,11.04'9]hexadeka-2 (11),3,5,7,9-pentaen-citrátu (Forma B)
Hydrát citrátové soli Formy A z Příkladu 1 (710,6 g) byl dvakrát podroben tryskovému mletí a byl sušen za vakua méně než 1 hodinu při 45 °C. Zmenšení velikosti částic hydrátu citrátu Formy A poskytlo Formu B, která byla ověřena práškovou rentgenovou difrakci.

Claims (15)

1. Citrátová sůl 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1. O2,11.O4'9] -hexadeka-2 (11) ,3,5,7, 9pentaenu.
2. Sloučenina podle nároku 1, která obsahuje mezi 1 a 5 % hmotn. vody.
3. Sloučenina podle nároku 2, která má rentgenový práškový difrakční vzor charakterizovaný v podstatě práškovým rentgenovým difrakčním pikem měřeným se zářením mědi 2Θ asi 9,7.
4. Sloučenina podle nároku 2, která má práškový rentgenový difrakční vzor charakterizovaný v podstatě následujícími hlavními píky rentgenového difrakčního vzoru vyjádřeno v 2Θ a d-rozestupech při měření se zářením mědi:
Úhel 2Θ d-hodnota (Á) 9,7 9,1 12,8 6, 9 14,6 6,1 19,7 4,5 20,0 4,4 20, 5 4,3 26,1 3,4 29,1 3,1
5. Sloučenina podle nároku přechodu tání/rozklad při 167-8
2 charakterizovaná počátkem °C.
6. Sloučenina podle nároku 2 charakterizovaná tím, že při měření 13C NMR pevného stavu křížovou polarizcí při magickém úhlu rotace vykazuje následující hlavní píky odezvy: 179,8, 145,9 and 124,1.
7. Sloučenina podle nároku 2 charakterizovaná tím, že při měření 13C NMR pevného stavu křížovou polarizcí při magickém úhlu rotace vykazuje následující hlavní píky odezvy: 179,8, 174,8, 173,7, 145,9, 141,8, 124,1 a 120,9.
8. Sloučenina podle nároku 1, která obsahuje mezi 0 a 1 % vody v krystalu.
9. Sloučenina podle nároku 8, která má rentgenový difrakční vzor charakterizovaný v podstatě pikem rentgenového difrakčního vzoru měřeného se zářením mědi 2Θ asi 9,9.
10. Sloučenina podle nároku 8, která má rentgenový difrakční vzor charakterizovaný zejména hlavními píky rentgenového difrakčního vzoru vyjádřeného v 2Θ a d-rozestupy měřenými při záření mědi:
Úhly 2Θ d-hodnoty (Á) 9, 9 9,0 12,9 6,8 14,6 6,1 19,7 4,5 20,5 4,3 26,1 3,4
11. Sloučenina podle nároku 8, která je charakterizována tím, že má počátek přechodu tání/rozklad při 167-8 °C.
• ·
12. Sloučenina podle nároku 9 , která při analýze 13C NMR pevného stavu vykazuje následující hlavní píky odezvy: 180,0, 175,2, 173,1, 126,1 a 119,4.
13. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že zahrnuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1, 2, 3, 8 nebo 9 a farmaceuticky přijatelný nosič.
14. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1, 2, 3, 8 nebo 9 při výrobě léčiva pro léčení zánětlivé nemoci střeva, ulcerativní kolitidy, pyoderma gangrenosum Crohnovy choroby, syndromu dráždivého střeva, spastické dystonie, chronické bolesti, akutní bolesti, celiakální sprue, pouchitidy, vasokonstrikce, úzkosti, panické poruchy, deprese, bipolární poruchy, autismu, poruch spánku, jet lag, amyotrofní laterální sklerózy (ALS), kognitivní dysfunkce, lékem/toxinem-indukované poruchy orientace vyvolané alkoholem, barbituráty, nedostatky vitamínů, rekreačními drogami, olovem, arsenem nebo rtutí; nemocemi indukovaných poruch orientace vyvolaných Alzheimerovou nemocí senilní demencí, vaskulární demencí, Parkinsonovou nemocí, roztroušenou sklerózou, AIDS, encefalitidou, traumatem, renální a hepatickou encefalopatií, hypothyroidismem, Pickovou nemocí,
Korsakoffovým syndromem a frontální a subkortikální demencí; hypertenze, bulimie, anorexie, obezity, srdeční arytmie, gastrické kyselé hypersekrece, vředů, feochromocytoma, progresivní supramuskulární obrny; chemických závislostí a návyků na nikotin tabákové výrobky, alkohol, benzodiazepinů, barbituráty, opiáty nebo kokain; bolesti hlavy, migrén, mrtvice, traumatického mozkového poranění (TBI), obsesivně-kompulsivní poruchy (OCD), • · ., . . ...
. .... · · • · ...
39 ...........
psychóz, Huntingtonovy chorey, tardované dyskinesie, hyperkinesie, dyslexie, schizofrenie, multiinfarktové demence, s věkem spojeného poklesu orientace, epilepsie, včetně petit mal absence epilepsie, hyperaktivní poruchy deficitu pozornosti (ADHD), Tourettova syndromu.
15. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1, 2, 3, 8 nebo 9 při výrobě léčiva pro léčení závislosti na nikotinu, návyku nebo pro jeho odstranění u savců.
CZ20032917A 2001-05-14 2002-04-26 Citrátová sůl 5,8,14-triazatetracyklo(10,3,1,0 na druhou, na jedenáctou, 0 na čtvrtou, na devátou)-hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu CZ20032917A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29086301P 2001-05-14 2001-05-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20032917A3 true CZ20032917A3 (cs) 2004-07-14

Family

ID=23117854

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032917A CZ20032917A3 (cs) 2001-05-14 2002-04-26 Citrátová sůl 5,8,14-triazatetracyklo(10,3,1,0 na druhou, na jedenáctou, 0 na čtvrtou, na devátou)-hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu

Country Status (37)

Country Link
US (1) US6787549B2 (cs)
EP (1) EP1390366B1 (cs)
JP (1) JP4137645B2 (cs)
KR (1) KR20040008175A (cs)
CN (1) CN1509288A (cs)
AP (1) AP1429A (cs)
AR (1) AR035889A1 (cs)
AT (1) ATE303386T1 (cs)
BG (1) BG108344A (cs)
CA (1) CA2446988A1 (cs)
CZ (1) CZ20032917A3 (cs)
DE (1) DE60205888T2 (cs)
DO (1) DOP2002000390A (cs)
DZ (1) DZ3503A1 (cs)
EA (1) EA005529B1 (cs)
EE (1) EE200300557A (cs)
ES (1) ES2245731T3 (cs)
GT (1) GT200200081A (cs)
HR (1) HRP20030911A2 (cs)
HU (1) HUP0304085A3 (cs)
IL (1) IL157874A0 (cs)
IS (1) IS6956A (cs)
MA (1) MA27021A1 (cs)
MX (1) MXPA03010365A (cs)
MY (1) MY134123A (cs)
NO (1) NO20035035L (cs)
NZ (1) NZ528209A (cs)
OA (1) OA12600A (cs)
PA (1) PA8545001A1 (cs)
PE (1) PE20021095A1 (cs)
PL (1) PL366774A1 (cs)
SK (1) SK13372003A3 (cs)
TN (1) TNSN03112A1 (cs)
UA (1) UA73421C2 (cs)
UY (1) UY27287A1 (cs)
WO (1) WO2002092597A1 (cs)
ZA (1) ZA200307234B (cs)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA003190B1 (ru) * 1997-12-31 2003-02-27 Пфайзер Продактс Инк. Азаполициклические соединения, конденсированные с арилом
DE60218885T2 (de) 2001-11-30 2008-01-17 Pfizer Products Inc., Groton Orale pharmazeutische Arzneiformen bzw. Dosierungsformen von 5,8,14-Triazatetra-cyclo-(10.3.1.0 (2,11).0(4,9)-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen mit kontrollierter Freisetzung
EP1633358A1 (en) * 2003-05-20 2006-03-15 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of varenicline
US20050043407A1 (en) * 2003-08-22 2005-02-24 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of addiction in a mammal
WO2008060487A2 (en) * 2006-11-09 2008-05-22 Pfizer Products Inc. Polymorphs of nicotinic intermediates
US8440825B2 (en) 2008-03-06 2013-05-14 Medichem S.A. Fumaric acid salt of varenicline
WO2009143347A2 (en) 2008-05-22 2009-11-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Varenicline tosylate, an intermediate in the preparation process of varenicline l-tartrate
US20090318460A1 (en) * 2008-05-26 2009-12-24 Glenmark Amorphous varenicline tartrate and process for the preparation thereof
WO2009155403A2 (en) * 2008-06-19 2009-12-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the preparation of varenicline and intermediates thereof
US20100010221A1 (en) * 2008-07-10 2010-01-14 Revital Lifshitz-Liron Processes for purifying varenicline l-tartrate salt and preparing crystalline forms of varenicline l-tartrate salt
DK2376499T3 (en) * 2008-12-11 2015-05-04 Cti Biopharma Corp 11-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-14,19-dioxa-5,7,26-triaza-tetracyclo[19,3,1,1(2,6)1(8,12)]heptacosa-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-decaencitratsalt
US20100189790A1 (en) 2009-01-23 2010-07-29 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Delayed release rasagiline formulation
EP2440187A2 (en) 2009-06-10 2012-04-18 Actavis Group PTC ehf. Amorphous varenicline tartrate co-precipitates
WO2010151524A1 (en) 2009-06-22 2010-12-29 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Solid states forms of varenicline salts and processes for preparation thereof
WO2011140431A1 (en) 2010-05-06 2011-11-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Varenicline salts and crystal forms thereof
EP2837632B1 (en) 2012-04-13 2016-05-18 Lianyungang Jinkang Hexin Pharmaceutical Co. Ltd. Derivatives of triazabicyclo[3.2.1]octane useful for the treatment of proliferative diseases
WO2018154395A2 (en) 2018-06-11 2018-08-30 Alvogen Malta Operations (Row) Ltd Controlled release pharmaceutical composition of varenicline
EP3756653A1 (en) * 2019-06-28 2020-12-30 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Microparticulate varenicline citrate

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA003190B1 (ru) * 1997-12-31 2003-02-27 Пфайзер Продактс Инк. Азаполициклические соединения, конденсированные с арилом
IL137937A0 (en) * 1999-08-27 2001-10-31 Pfizer Prod Inc A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of nicotine addiction in a mammal

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200307234B (en) 2004-09-16
DZ3503A1 (cs) 2002-11-21
EA200301120A1 (ru) 2004-02-26
EP1390366A1 (en) 2004-02-25
MY134123A (en) 2007-11-30
JP4137645B2 (ja) 2008-08-20
KR20040008175A (ko) 2004-01-28
EE200300557A (et) 2004-04-15
AR035889A1 (es) 2004-07-21
HRP20030911A2 (en) 2004-02-29
IL157874A0 (en) 2004-03-28
MA27021A1 (fr) 2004-12-20
AP1429A (en) 2005-06-13
US6787549B2 (en) 2004-09-07
DOP2002000390A (es) 2003-03-15
GT200200081A (es) 2003-04-22
HUP0304085A3 (en) 2005-09-28
EA005529B1 (ru) 2005-04-28
PE20021095A1 (es) 2002-12-14
JP2004529186A (ja) 2004-09-24
MXPA03010365A (es) 2004-03-16
WO2002092597A1 (en) 2002-11-21
CN1509288A (zh) 2004-06-30
BG108344A (bg) 2004-12-30
DE60205888D1 (de) 2005-10-06
NO20035035D0 (no) 2003-11-13
DE60205888T2 (de) 2006-07-06
UY27287A1 (es) 2003-02-28
HUP0304085A2 (en) 2004-04-28
ES2245731T3 (es) 2006-01-16
US20030149091A1 (en) 2003-08-07
NO20035035L (no) 2003-11-13
UA73421C2 (en) 2005-07-15
SK13372003A3 (sk) 2004-08-03
AP2002002522A0 (en) 2002-06-30
NZ528209A (en) 2004-09-24
EP1390366B1 (en) 2005-08-31
ATE303386T1 (de) 2005-09-15
CA2446988A1 (en) 2002-11-21
PL366774A1 (en) 2005-02-07
IS6956A (is) 2003-09-15
TNSN03112A1 (fr) 2005-12-23
PA8545001A1 (es) 2003-09-05
OA12600A (en) 2006-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1392307B1 (en) Tartrate salts of 5,8,14-triazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene
CZ20032917A3 (cs) Citrátová sůl 5,8,14-triazatetracyklo(10,3,1,0 na druhou, na jedenáctou, 0 na čtvrtou, na devátou)-hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaenu
AU2002253482A1 (en) Tartrate salts of 5,8,14-triazatetracyclo (10.3.102,11.04.9)-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof
EP1461040B1 (en) Succinic acid salts of 5,8,14-triazatetracyclo[10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ]-hexadeca-2(11),3,5,7,9,-pentaene and pharmaceutical compositions thereof
AU2020213989B2 (en) Polymorphic forms of a substituted-quinoxaline-type bridged-piperidine compound
AU2002255219A1 (en) The citrate salt of 5, 8, 14-triazatetracyclo(10.3.1.02,11,04.9)-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof
EP2154137A1 (en) Crystalline form of moxifloxacin base