BG108344A - ЦИТРАТНА СОЛ НА 5.8.14-ТРИАЗАТЕТРАЦИКЛО-(10.3.1.0на степен2,11 .0на степен4.9)- ХЕКСАДЕКА-2.(11),3,5,7,9-ПЕНТАЕН И НЕЙНИ ФАРМАЦЕВТИЧНИ СЪСТАВИ - Google Patents

ЦИТРАТНА СОЛ НА 5.8.14-ТРИАЗАТЕТРАЦИКЛО-(10.3.1.0на степен2,11 .0на степен4.9)- ХЕКСАДЕКА-2.(11),3,5,7,9-ПЕНТАЕН И НЕЙНИ ФАРМАЦЕВТИЧНИ СЪСТАВИ Download PDF

Info

Publication number
BG108344A
BG108344A BG108344A BG10834403A BG108344A BG 108344 A BG108344 A BG 108344A BG 108344 A BG108344 A BG 108344A BG 10834403 A BG10834403 A BG 10834403A BG 108344 A BG108344 A BG 108344A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
compound according
ray diffraction
disease
triazatetracyclo
hexadeca
Prior art date
Application number
BG108344A
Other languages
English (en)
Inventor
Phillip Johnson
Peter Rose
Lewin Wint
Glenn Williams
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23117854&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG108344(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of BG108344A publication Critical patent/BG108344A/bg

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08Bridged systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06Antimigraine agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08Antiepileptics; Anticonvulsants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16Anti-Parkinson drugs
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20Hypnotics; Sedatives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22Anxiolytics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24Antidepressants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32Alcohol-abuse
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36Opioid-abuse
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04Anorexiants; Antiobesity agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • A61P31/14Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18Antivirals for RNA viruses for HIV
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02Antidotes
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06Antiarrhythmics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до цитратната сол на 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.0на степен2,11 .0на степен4,9]-хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен с формула и до нейни фармацевтични състави. Изобретението се отнася също до различни форми на цитратната сол, по-специално неин хидрат и неин безводен/почти безводен полиморф, както и до процес за получаване на тези форми на цитратна сол. а

Description

Настоящето изобретение се отнася за цитратна сол на
5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]-хексадека-2(11 ),3,5,7,9-пен- таен:
NH
и нейни фармацевтични състави. Настоящето изобретение се отнася също за различните форми на цитратна сол, включително нейния хидрат (определен тук като Форма А ) и друг полиморф, който е безводна или почти безводна форма (определян тук като Форма В).
Съединението 5,8,14-триазатетрациклол [10.3.1.02,11.04,9] хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен, се свързва с невронални никотинови ацетилхолинови специфични рецепторни места и е използваемо при модулиране на холинергична функция. Съединението е приложимо за лечението на възпалително заболяване на червата (включително, но не ограничено до язвен колит, pyoderma gangrenosum и болест на Crohn), възбудим чревен синдром, еластична дистония, хронична болка, остра болка, celiac sprue, pouchitis, вазоконстрикция, страхово състояние, паническо разстройство, депресия, биполярно разстройство, аутизъм, разстройства на съня, смущение в биологичния часовник на организма, амиотрофична латерална склероза (ALS), когнитивни нарушения, лекарствено/токсично-индуцирано когнитивно нарушение (например от алкохол, барбитурати, витаминна *
олово, арсен, живак), болестно-индуцирано когнитивно нарушение (например предизвикано от болест на Alzheimer (сенилна деменция), съдова деменция, болест на Parkinson, множествена склероза, СПИН, енцефалит, травма, бъбречна и чернодробна енцефалопатия, хипотиреоидизъм, болест на Pick, Korsakoff’s синдром и фронтална и подкорова деменция), хипертония, булимия, анорексия, затлъстяване, сърдечни аритмии, стомашна киселинна хиперсекреция, язви, феохромоцитома, прогресивна супрамускулна парализа, химични зависимости и пристрастявания (например, зависимости или пристрастявания към никотин (и/или тютюневи произведения), алкохол, бензодиазепини, барбитурати, опиоиди или кокаин), главоболие, мигрена, инсулт, травматично мозъчно увреждане (TBI), обсесивно-компулсивно разстройство (OCD), психози, Huntington’oea хорея, забавена дискинезия, хиперкинезия, дислексия, шизофрения, мулти-инфарктна деменция, свързано с възрастта когнитивно отпадане, епилепсия, включително petit mal absence епилепсия, хиперактивно нарушение с дефицит на вниманието (ADHD), Tourette’s синдром, по-специално никотинова зависимост, пристрастяване и разстройства от отнемане; включително приложение при терапия за прекъсване на тютюнопушенето.
Цитратните соли на това изобретение могат също да бъдат използвани във фармацевтичен състав, в комбинация с антидепресант, като например, един трицикличен антидепресант или антидепресант инхибиращ серотониновото поемане (SRI), за лечение на когнитивно западане и депресия, свързана с AD, PD, инсулт, Huntington’oea хорея и травматично мозъчно увреждане (TBI); в комбинация с мускаринови агонисти за стимулиране на централни мускаринови и никотинови рецептори, за лечение например на ALS, когнитивна дисфункция, възрастово свързано например на ALS, когнитивна дисфункция, възрастово свързано когнитивно западане, AD, PD, инсулт, Huntington’oea хорея и TBI; в комбинация с невротрофни фактори като NGF за максимализиране холинергично действие за лечение, например на ALS, когнитивна дисфункция, възрастово-свързано когнитивно западане, AD, PD, инсулт, Huntington’oea хорея и TBI; или в комбинация с агенти, които забавят или спират AD, като повишаващи когнитивни функции, инхибитори на амилоидна агрегация, секретазни инхибитори, tau киназни инхибитори, невронални противовъзпалителни агенти и естрогено-подобна терапия.
© Съединения, които се свързват с места за невронален никотинов рецептор, включително 5,8,14-триазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9]-хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен, и негова хидрохлоридна сол, са цитирани в WO 99/35131, публикувана на 15 юли 1999 (съответстваща на U.S. Ser. No. 09/402,010, представена на 28 септември 1999 и 09/14,002, представена на 25 февруари 2000). Горните заявки, са признати общо с настоящата заявка и включени тук чрез цитат в тяхната цялост, генерично декларирани фармацевтично приемливи киселинни адиционни соли за съединенията цитирани тук.
Цитратната сол на настоящето изобретение проявява ® свойства, включително такива за висока стабилност на твърдото състояние и съвместимост с някои ексципиенти, за комбиниране на лекарствени продукти, които я правят по-добра в сравнение с известни от преди соли на 5,8,14-триазатетрацикло[10,3.1.0 2,11,04,9]хексадека-2(11 ),3,5,7,9-пентаен.
КРАТКО ОПИСАНИЕ НА ФИГУРИТЕ
Фигура 1 е изчислената рентгенова дифракгограма на цитратна сол хидрат на 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.0211.049]4 хексадека-2(11 ),3,5,7,9-пентаен (Форма А) (у оста в линеен мащаб са нанесени отброявания за секунда; X в градуси 2 тета).
Фигура 2 е наблюдаваната рентгенова дифрактограма на цитратната сол хидрат на 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.021.0 49]хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен (Форма А) (у оста в линеен мащаб са нанесени отброявания за секунда; X в градуси 2 тета).
Фигура 3 е наблюдаваната рентгенова дифрактограма на
5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]-хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен цитратна сол хидрат (Форма А) (горна регистрация) насложена върху изчислената рентгенова дифрактограма за Форма А (у оста е в линеен мащаб нанесени отброявания за секунда; X в градуси 2 тета).
Фигура 4 е наблюдаваната рентгенова дифрактограма на дехидратираната безводна или почти безводна сол на 5,8,14триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]-хексадека-2(11 ),3,5,7,9-пентаен (у оста е в линеен мащаб нанесени отброявания за секунда; X в градуси 2 тета).
Фигура 5 е наблюдаваната рентгенова дифрактограма на цитратната сол безводна или почти безводна форма на 5,8,14триазатетрацикпо[10.3.1.02,11.04,9]-хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен (Форма В) (горна регистрация) насложена върху наблюдаваната рентгенова дифрактограма на цитратната сол хидрат (Форма А) (долна регистрация) (у оста е в линеен мащаб нанесени отброявания за секунда; X в градуси 2 тета).
Фигура 6 е 13С NMR спектър на цитратната сол Форма А в твърда фаза, измерен при въртене на магически ъгъл с кръстосана поляризация (CPMAS) при 295 К на Bruker 7 mm широка-диафрагма въртене на магически ъгъл (WB MAS) проба, позиционирана в Bruker
Avance DRX 500 MHz NMR спектрометър. Пиковете маркирани със звездичка (*) са странични ивици на въртене, които са изместени при множество от честоти на въртене от двете страни на реалните пикове (централни ивици).
Фигури 7 е 13С NMR спектър на цитратната сол Форма В в твърда фаза измерен при въртене на магически ъгъл с кръстосана поляризация (CPMAS) при 295К на Bruker 7 mm широка-диафрагма въртене на магически ъгъл (WB MAS) проба, позиционирана в Bruker Avance DRX 500 MHz NMR спектрометър. Пиковете маркирани със звездички (*) са странични ивици на въртене, които са отместени при множество от честоти на въртене от двете страни на реалните пикове (централни ивици).
Фигура 8 е рентгенова кристална структура на цитратна сол хидрат (не-стоихиометрична) на 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]-хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен (Форма А).
Фигура 9 е диференциална сканирана калориметрична регистрация на цитратната сол хидрат на 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]-хексадека-2(11 ),3,5,7,9-пентаен (Форма А).
Фигура 10 е диференциална сканирана калориметрична регистрация на безводната или почти безводна цитратна сол на
5.8.14- триазатетрацикло[10.3.1,02'11.04,9]-хексадека-2(11 ),3,5,7,9-пентаен (Форма В).
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Настоящето изобретение се отнася за цитратната сол на
5.8.14- триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]-хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен.
В едно предпочитано изпълнение на изобретението, цитратът на 5,8)14-триазатетрацикло[10.3.1.02'11.04,9]-хексадека2(11),3,5,7,9-пентаен е цитратната сол хидрат, обозначена тук като
Форма А. Терминът “хидрат” както се отнася тук за Форма А означава, че в твърдата форма има между 1 и 5% вода, присъстваща в теглото на кристала и не предполага стоихиометрична зависимост.
Цитратната хидратна Форма А се характеризира с главните пикове на рентгеновата дифрактограма, изразени като 2Θ и междуплоскостни пространства измерени с медна радиация (в границата на указаната грешка).
ьгьл ! 23(+0.2) d-стойност (А) (+ 0.2)
9.7 9.1
12.8 6.9
14.6 6.1
I 19.7 4.5
20.0 4.4
20.5 4.3
26.1 3.4
29.1 3.1
Цитратната хидратна Форма А кристал се характеризира с това, че общо образува плочки или призми. Освен това, цитратната хидратна Форма А се характеризира също с това, че образува триклинни кристали, принадлежащи към Р-1 пространствената група. Цитратният хидрат още се характеризира с това, че има начало на топене преход/разлагане при около 167°С, измерено с диференциална сканираща калориметрия. Освен това, цитратният хидрат на изобретението се характеризира също с това, че има водна разтворимост >100 mg/ml и нативно pH 3.7 във воден разтвор. В допълнение, цитратният хидрат има хигроскопичност приблизително 0.6% при 90% относителна влажност.
Цитратната хидратна Форма А кристал също се характеризира с това, че когато се изследва с техника на твърдофазно 13С NMR въртене на магически ъгъл с кръстосана поляризация, тя проявява следните главни резонансни пикове под 100 части за милион (+ 0.1 ppm; спрямо адамантан стандарт при
29.5 ppm): δ 179.8, 174.8, 173.7, 145.9, 141.8, 124.1 и 120.9. Цитратната хидратна Форма А в твърдо състояние трябва да проявява най-малко следните главни резонансни пикове под от 100 ppm (+ 0.1 ppm; спрямо адамантан стандарт при 29.5 ppm): δ179.8, 145.9 и 124.1 ppm.
В друго изпълнение на изобретението, цитратната сол на
5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]-хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен е “безводен или почти безводен” полиморф, обозначен тук като Форма В, получен когато водата е отстранена от кристалната решетка на Форма А. Терминът “безводен или почти безводен” полиморф, както тук е използван по отношение на Форма В, се отнася за полиморф, съдържащ между 0 и 1% тегловен вода.
Цитратната хидратна Форма В се характеризира с главните пикове на рентгеновата дифрактограма, изразени като 2Θ и междуплоскостни разстояния, измерени с медна радиация (в границите на указаната грешка).
ъгъл 20(+0.2) (^стойност (А) (+ 0.2)
9.9 9.0
12.9 6.8
14.6 6.1
19.7 4.5
20.5 4.3
26.1 3.4
Цитратната сол Форма В още се характеризира с това, че има начало на топене преход/разлагане при около 168°С, измерено с диференциална сканираща калориметрия.
Цитратната Форма В кристал също се характеризира с това, че когато се изследва с техниките на твърдофазен 13С NMR при въртене на магически ъгъл с кръстосана поляризация, тя проявява
следните главни резонанс пикове под ЮОррт (+ 0.1 ррт; спрямо адамантан стандарт при 29.5 ррт): δ 180.0, 175.2, 173.1, 142.0, 139.5, 126.1 и 119.4 ррт. Цитратната солева Форма В в твърдо състояние трябва да проявява най-малко следните главни резонанс пикове надолу от 100 ррт (+ 0.1 ррт; спрямо адамантан стандарт при 29.5 ррт): δ 180.0, 175.2, 173.1,126.1 и 119.4 ррт.
Друго изпълнение на изобретението се отнася за фармацевтичен състав, съдържащ цитратната сол на 5,8,14триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]-хексадека-2(11 ),3,5,7,9-пентаен или най-малко една от техните полиморфните Форми А и В, предпочитано Форма А и фармацевтично приемлив носител или ексципиент, по-специално такъв за приложение при лечение на възпалително заболяване на червата (включително, но не ограничено до язвен колит, pyoderma gangrenosum и болест на
Crohn), възбудим чревен синдром, еластична дистония, хронична болка, остра болка, celiac sprue, pouchitis, вазоконстрикция, страхово състояние, паник разстройство, депресия, биполярно разстройство, аутизъм, разстройства на съня, смущение в биологичния часовник на организма, амиотрофична латерална склероза (ALS), когнитивна дисфункция, лекарствено/токсично-индуцирано когнитивно нарушение (например, от алкохол, барбитурати, витаминни недостатъчности, тонизиращи лекарства, олово, арсен, живак), болестно-индуцирано когнитивно нарушение (например, предизвикано от болест на Alzheimer (сенилна деменция), съдова деменция, болест на Parkinson, множествена склероза, СПИН, енцефалит, травма, бъбречна и чернодробна енцефалопатия, хипотиреоидизъм, болест на Pick, Korsakoff’s синдром и фронтална и подкорова деменция), хипертония, булимия, анорексия, затлъстяване, сърдечна хиперсекреция, язви, аритмия, стомашна киселинна феохромоцитома, прогресираща супрамускулна парализа, химични зависимости и пристрастявания (например, зависимости от или пристрастявания към никотин (и/или тютюневи изделия), алкохол, бензодиазепини, барбитурати, опиоиди и кокаин), главоболие, мигрена, инсулт, травматично мозъчно увреждане (TBI), обсесивно-компулсивно разстройство (OCD), психози, Huntington’s хорея, забавена дискинезия, хиперкинезия, дизлексия, шизофрения, мулти-инфарктна деменция, възрастово свързан когнитивен спад, епилепсия, включително petit mal и абсанс епилепсия, дефицит на вниманието хиперактивно разстройство (ADHD) и Tourette’s синдорм. Друго по-предпочитано изпълнение на изобретението е където фармацевтичният състав е използван за лечение на никотинова зависимост, пристрастяване и разстройство от отнемане; по-предпочитано, за приложение при прекъсване терапия за тютюнопушене.
Настоящето изобретение освен това е свързано с метод за лечение на възпалително заболяване на червата (включително, но не ограничено до язвен колит, pyoderma gangrenosum и болест на Crohn), възбудим чревен синдром, еластична дистония, хронична болка, остра болка, celiac sprue, pouchitis, вазоконстрикция, страхово състояние, паник разстройство, депресия, биполярно разстройство, аутизъм, разстройства на съня, смущение в биологичния часовник на организма, амиотрофична латерална склероза (ALS), когнитивна дисфункция, лекарствено/токсично-индуцирано когнитивно нарушение (например, от алкохол, барбитурати, витаминни недостатъчности, тонизиращи лекарства, олово, арсен, живак), болестно-индуцирано когнитивнто нарушение (например, предизвикано от болест на Alzheimer (сенилна деменция), съдова деменция, болест на Parkinson, множествена склероза, СПИН, енцефалит, травма, бъбречна и чернодробна енцефалопатия, хипотиреоидизъм, болест на Pick, Korsakoff’s синдром и фронтална и подкорова деменция), затлъстяване, сърдечна хиперсекреция, язви, хипертония, булимия, анорексия, аритмия, стомашна киселинна феохромоцитома, прогресираща супрамускулна парализа, химични зависимости и пристрастявания (например, зависимости от или пристрастявания към никотин (и/или тютюневи изделия), алкохол, бензодиазепини, барбитурати, опиоиди и кокаин), главоболие, мигрена, инсулт, травматично мозъчно увреждане (TBI), обсесивно-компулсивно разстройство (OCD), психози, Huntington’s хорея, забавена дискинезия, хиперкинезия, дизлексия, шизофрения, мулти-инфаркгна деменция, възрастово свързан когнитивен спад, епилепсия, включително petit mal и абсанс епилепсия, дефицит на вниманието хиперактивно разстройство (ADHD) и Tourette’s синдорм, който включва въвеждане у пациент, който се нуждае от лечение, на терапевтично ефективно количество цитратна сол на 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]-хексадека2(11),3,5,7,9-пентаен, или всяка една нейна Форма А или В. Друго по-предпочитано изпълнение на изобретението се отнася за метод за лечение на никотинова зависимост, пристрастяване и разстройство от отнемане; специално, за приложение при прекъсване терапия за тютюнопушене, включващ въвеждане на цитратната сол на 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.0211.04,9]ф хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен, или всяка една от нейните Форма А и В, предпочитано Форма А, у индивид, който се нуждае от такова лечение.
Изобретението се отнася също за процес за изготвяне на
Форма А на цитратната сол на 5,8,14-триазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9]-хексадека-2(11 ),3,5,7,9-пентаен, включващ етапите на (i) поставяне в контакт на 5,8,14-триазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9]-хексадека-2(11 ),3,5,7,9-пентаен в подходящ разтворител с лимонена киселина; и (ii) събиране на образуваните кристали.
Предпочитано изпълнение е където подходящият разтворител е подбран от групата състояща се от един (СгС6)алкил алкохол, един (СгС6)алкил кетон или един (СгС6)алкил етер в присъствието на вода. По-предпочитано, подходящият разтворител е смес от ацетон и вода или 2-пропанол и вода. Най-предпочитано, подходящият разтворител е смес от 2-пропанол и вода. Предпочитано, процесът на изобретението е където контактуването на етап (i) е проведено чрез контактуване на 5,8,14триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]-хексадека-2(11 ),3,5,7,9-пентаен във фаза на разтвор с разтвор на лимонена киселина. Предпочитано, етапът на контактуване е проведен за период от един до 24 часа, по-предпочитано между 5 и 15 часа, и включва разбъркване или размесване на получената смес. Предпочитано изпълнение на процеса е където етап (i) е протекъл между стайна температура и температура на кипене на разтворителя с обратен хладник; по-предпочитано, между стайна температура и температура на кипене на 2-пропанол, т.е. около 80°С; найпредпочитано, процесът е протекъл между 30 и 60°С.
Изобретението се отнася също за процес за получаване на Форма В на цитратната сол на 5,8,14-триазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9]-хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен, включващ етапите на:
(i) поставяне в контакт на 5,8,14-триазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9]-хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен в безводен подходящ разтворител с лимонена киселина киселина; и (ii) събиране на образуваните кристали.
Предпочитано изпълнение за получаване на Форма В е кьдето безводният подходящ разтворител е подбран от групата състояща се от безводен (СгС6)алкил алкохол, безводен (Сг С6)алкил кетон или безводен (СгС6)алкил етер. По-предпочитано, подходящият разтворител е безводен метанол, безводен етанол или безводен 2-пропанол.
Изобретението още се отнася за процес за получаване на Форма В на цитратната сол на 5,8,14-триазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9]-хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен, включващ етапа на сушене на цитратната сол хидрат на 5,8,14-триазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9]-хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен. В едно изпълнение, сушенето е проведено с етапите на (i) редуциране големината на частиците на цитратния хидрат на 5,8,14-триазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9]-хексадека-2(11 ),3,5,7,9-пентаен; и (ii) сушене на получената твърда маса от етап (i) под вакуум. Намалението на размера на частиците в етап (i) може да бъде направено със струйна мелница, механично смилане или други ефективни начини за намаляване големината на частиците. Предпочитано, етапът на сушене (ii) е проведен на температура в диапазона между 20 и 60°С.
В друго изпълнение, процесът на сушене за получаване на Форма В, е проведен чрез разтваряне на Форма А в безводен разтворител, предпочитано безводен (СгСб)алкил алкохол, (СГС6) алкил кетон, (СгС6)алкил етер или всякакъв друг подходящ безводен разтворител, отстраняване ако е необходимо водата като ацеотроп и оставяне Форма В да кристализира от разтвора. В следващо изпълнение, процесът на сушене е извършван чрез загряване на Форма А на 60 до 120°С за 30 минути до 24 часа, предпочитано за най-малко 12 часа.
ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Съединението 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.049]хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен е частичен никотинов агонист, за лечение на известен брой заболявания на централната нервна система (ЦНС), разстройства и състояния включително, поспециално никотинова зависимост, пристрастяване и разстройства поради отнемане.
Цитратната сол хидрат на 5,8,14-триазатетрацикло [10.3.1.0211.04,9]-хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен, Форма А е само леко хигроскопична и има висока водна разтворимост. Тези характеристики, комбинирани с неговата относителна инертност спрямо обичайни ексципиенти, използвани във фармацевтичните комбинации, го правят много подходящ за използване за фармацевтични комбинации.
Въпреки че общо киселинните адиционни соли на 5,8,14триазатетрацикло-[10.3.1.02,11.04,9]хексадека-2(11 ),3,5,7,9-пентаен всички са кристални, голямата част от такива соли са толкова хигроскопични, че да ги направят недобри кандидати при използване за фармацевтични комбинации. Цитратната сол съществува като хидрат при условия на стайна температура, където както бе отбелязано, хидратът се отнася за водно съдържание между 1 и 5% тегловни вода в кристала. Цитратната хидратна сол Форма А на настоящето изобретение проявява хигроскопичност от около 0.6% тегло/тегло при излагане на 90% относителна влажност във влажна камера. Водната разтворимост на цитратната хидратна сол е 110 mg/ml. Освен това, цитратната хидратна сол на 5,8,14триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]хексадека-2(11 ),3,5,7,9-пентаен показва превъзходна стабилност в твърдо състояние на светлина и при повишена температура, както и при висока влажност. Цитратната сол хидрат Форма А е получена при други условия:
Ацетонов метод. 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9] хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен , разтворен в 50/50 ацетон/вода смес, е добавен към разтвор на лимонена киселина в отношение 50/50 ацетон/вода. Образува се мътилка и е разбърквана на 20 до 25°С за около 24 часа. Продуктът кристализира при разклащане за получаване на желания хидрат, изолиран като влажна тапа на разтворителя, обикновено при приблизително 85% добив. Кристалите на продукта са малки и обикновено агломерирали или агрегирали заедно.
2-Пропанол/вода метод. Тази процедура е подходяща за 2пропанол/вода смеси в диапазона от 50/50 до 90/10 (обем/обем). Получаването на цитратната хидратна форма на 5,8,14триазатетрацикло[10.3.1.0211.04,9] хексадека-2(11 ),3,5,7,9-пентаен е проведено чрез добавяне към 2-пропанол/вода разтвор на 5,8,14триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]хексадека-2(11 ),3,5,7,9-пентаен лимонена киселина разтвор 2-пропанол и вода и е разбъркван на 20 до 25°С докато се разтвори. Разтворът е държан на 45 до 55°С за няколко часа, предпочитано между 2 и 5 часа. Сместа е охладена в продължение на 1 до 4 часа до 0 и 5°С. Общо, големи призматични кристали са изолирани, също са наблюдавани дебели плоскоизглеждащи кристали, които са значително по-големи и по-добре оформени от тези при ацетон-вода процедурата, по-горе.
При ниска влажност и повишена температура, Форма А губи вода в зависимост от макроскопската кристална форма. Несмлени проби от Форма А могат да бъдат изсушени на 45°С във вакуумна пещ за няколко дни, без значима загуба на вода (<1% загуба на вода). Обаче, микронизирани проби от Форма А директно губят и приемат вода при промяна на влажността и температурата. В условия на ниска влажност и топлина, форма А се дехидратира напълно или почти, така че образува определен псевдоморф, който подържа кристална решетка, определена тук като Форма В. Форма В съдържа между 0 и 1% тегловен вода.
Форма В може да бъде получена независимо по сходен на този начин, с който е получена Форма А, с изключение на ползване на безводен разтворител. Предпочитано, разтворител като безводен метанол, безводен етанол или безводен 2-пропанол, може да бъде използван.
Форма В на цитратната сол на 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]хексадека-2(11 ),3,5,7,9-пентаен може също да бъде получена чрез изсушаване цитратната сол хидрат на 5,8,14триазатетра-цикло[10.3.1.02,11.04,9]хексадека-2(11 ),3,5,7,9-пентаен. Могат да бъдат използвани известен брой начини за изсушаване водата от кристалната решетка. Цитратната хидратна Форма А с намален размер на частиците показва загуба на вода след по-малко от 1 час на 45°С и по време на циклите на сушене (вакуум, сух N2) в система с балансирана влажност. Сушене под вакуум при температури в диапазона от 20 до 60°С дават Форма В в рамките на 30 минути до 10 часа. Алтернативно, сушенето на Форма А за получаване на Форма В също е проведено чрез разтваряне на Форма А в безводен разтворител, предпочитано безводен (СгСе) алкил алкохол, (Сг С6)алкил кетон, (Сг С6)алкил етер или всеки друг подходящ безводен разтворител (ако е необходимо, отстраняване на водата, която присъства в кристала, разтворена в разтворителя като ацеотроп) и след това оставяне Форма В да кристализира от разтвора. В следващо изпълнение, процесът на сушене е проведен просто чрез загряване на Форма А до 60 - 120°С за 30 до 24 часа, предпочитано за най-малко 12 часа.
Диференциална сканираща калориметрия
Термичното поведение на твърдото състояние на Форми А и В е изследвано с диференциална сканираща калориметрия (DSC). Регистрациите за Форми А и В са представени във Фигури 9 и 10, съответно. DSC термограмите са получени на Mettler Toledo DSC 821е (STAR System). Общо, проби между 1 и 10 mg са получени в гофрирани алуминиеви съдчета с малка дупчица. Измерванията са проведени при степен на загряване от 5°С за минута в диапазона от 30 до 300°С.
Както се вижда от Фигура 9, цитратната сол хидрат Форма А показва начало на преход на топене при около 167-8°С и е придружено с разлагане. В действителност, действието на загряване на Форма А води до нейното дехидратиране и от това образуване на Форма В, по времето когато тя е достигнала прехода на точката на топене. Съответно, прехода на топене, наблюдаван на Фигура 9 в действителност е този на Форма В, получена in situ от първоначалната проба на Форма А. Както се вижда във Фигура 10, когато се измерва действителна проба на цитратна сол Форма В с DSC, се наблюдава начало на преход на топене, придружено с разлагане при около 167-8°С за Форма А. Специалистът в тази област обаче ще отбележи, че при DSC измерване, има известна степен на променливост в действително измереното начало и пиковите температури, което изглежда зависи от степента на загряване, кристалната форма, чистотата и други измервани параметри.
Рентгенови дифрактограми
Рентгеновите дифрактограми за двете Форми А и В са събрани като е използван Bruker D5000 diffractometer (Bruker AXS, Madison, Wisconsin), снабден c фиксирани процепи за медна радиация (CuKJ (1.0,1.0, 0.6 mm) и Kevex твърд детектор. Данните са събрани от 3.0 до 40.0 градуса в две тета (2Θ) като е използван размер на стъпката от 0.04 градуса и стъпка за времето от 1.0 секунда.
Рентгеновата дифракгограма на хидратната цитратна сол Форма А, е направена с меден анод с дължина на вълната 1 при 1.54056 и дължина на вълната 2 при 1.54439 (относителен интензитет: 0.500). Диапазонът за 2Θ е между 3.0 до 40.0 градуса с размер на стъпката от 0.04 градуса, стъпка на времето 1.0, изравнена ширина 0.300 и праг 1.0.
Дифракционните пикове при дифракционни ъгли (20) в рентгенов дифракционен анализ за Форма А, са представени в Таблица 1. Относителните интензитети, обаче могат да се променят в зависимост от големината на кристала и морфологията. Действително измерената дифракгограма е представена на Фигура
2.
Таблица I. Рентгенова дифрактограма за Форма А с интензитети и пикови локализации на дифракционните линии
ъгъл 29 d-стойност (А) I (rel.) ЪГЪЛ 2Θ d-стойност (А) I (rel.) ъгъл. 29 d-стойност (А) I (rel.)
97 9.1 100.0 21.1 4.2 16.9 31.9 2.8 8.7
12.8 6.9 23.1 23.4 3.8 5.6 32.5 2.8 3.9
13.1 6.8 Ί2 24.1 3.7 2.5 34.0 2.6 2.6
14.6 6.1 15.6 24.6 3.6 3.7 35.2 2.5 2.5
16.3 5.4 2.5 25.7 3.5 10.7 35.7 2.5 2.6
17.7 5.0 8.1 26.1 3.4 23.1 36.8 2.4 2.6
18.4 4.8 5.6 27.3 3.3 3.9 37.8 2.4 4.7
19.3 4.6 18.4 28.0 3.2 7.5 38.4 2.3 2.6
19.7 4.5 21.8 29.1 3.1 14.9 38.9 2.3 2.9
20.0 4.4 27.7 29.5 3.0 9.3 39.5 2.3 3.2
20.5 4.3 31.4 29.8 3.0 3.9 39.8 2.3 2.5
Таблица II представя 2Θ, плоскостни разстояния и относителни интензитети и пикови локализации на рентгеновата дифракгограма, представителни за Форма А. Номерата както са изброени са компютерно създадени.
Таблица II. Рентгенови дифракционни интензитети и пикови локализации, представителни за Форма А.
ЪГЪЛ 2Θ d-стойност (А) I (rel.)
9.7 9.1 100.0
12.8 6.9 23.1
14.6 6.1 15.6
19.7 4.5 21.8
20.0 4.4 27.7
20.5 4.3 31.4
26.1 3.4 23.1
29.1 3.1 14.9
Рентгеновата дифракгограма на цитратната сол Форма В е измерена със същото оборудване и при същите параметри, използвани по-горе за измерването на Форма А. Дифракционните пикове при ъгли на дифракция (2Θ) в рентгенов дифракционен анализ за Форма В, са представени в Таблица III. Отново, относителните интензитети обаче, могат да се променят в зависимост от големината на кристала и морфологията. Действително измерената дифракгограма е представена във Фигура
4.
Таблица III. Рентгенова дифрактограма за Форма В с интензитети и пикови локализации на дифракционни линии.
ъгъл 2Θ d-стойност (А) I (rel.) ъгъл * 28 d-стойност (А) I (rel.) ЪГЪЛ 1 28 d-стойност (А) I (rel.)
6.4 13.7 3.9 21.2 4.2 13.1 29.6 3.0 10.8
9.9 9.0 100.0 21.6 4.1 3.9 32.0 2.8 5.4
12.9 6.8 32.1 22.2 4.0 2.5 32.6 2.7 2.6
14.6 6.1 18.5 23.4 3.8 5.2 35.3 2.5 2.5
17.7 5.0 6.4 24.0 3.7 2.5 35.6 2.5 3.2
18.4 4.8 2.7 24.6 3.6 3.0 36.7 2.4 4.0
18.6 4.8 3.0 26.1 3.4 25.6 38.2 2.4 2.8
19.5 4.6 19.1 26.6 3.4 3.0 38.4 2.3 2.8
19.7 4.5 23.7 27.3 3.3 3.2 39.5 2.3 4.1
20.1 4.4 19.4 28.2 3.2 4.9
20.5 4.3 23.1 29.1 3.1 11.1
Таблица IV представя 2Θ, плоскостните разстояния и относителни интензитети, представителни за Форма В. Номерата както са изброени са компютерно-създадени.
Таблица IV. Рентгенови дифракционни интензитети и пикови локализации, представителни за Форма В.
F ЪГЪЛ 2Θ d-стойност (А). I (rel.)
9.9 9.0 100.0
12.9 6.8 32.1
14.6 6.1 18.5
19.7 4.5 23.7
20.5 4.3 23.1
26.1 3.4 25.6
Както е показано във Фигура 5, наслагването на хидратната цитратна сол Форма А върху това на безводната или почти безводна псевдоморфна Форма В, показва известно отместване на рентгенов дифракционен пик.
Рентгенов анализ на единичен кристал
Получен е единичен кристал за цитратната сол хидрат Форма А и е изследван с рентгенова дифракция. Представителен кристал е изследван и 1А данни (максимум sin θ/λ=0.5) са събрани на Siemens R4RA/V дифракгометър. Фактори на атомно разсейване са взети от International Tables for X-Ray Crystallography. Vol.IV, pp.55, 99 and 149 (Birmingham, Kynoch Press, 1974). От данните събрани за единичен кристал, е изчислена рентгенова дифракгограма на Форма А, за да се предложи сравнение спрямо актуално измерената дифракгограма.
Структурите са решени като са използвани преки методи. SHELXTL™ компютерната библиотека предоставена от Bruker AXS, Inc улеснява всички необходими кристапографски изчисления и молекулни прояви (SHELXTL™ Reference Manual, Version 5.1, Bruker AXS, Madison, Wl 1997). Колекцията от данни отнасящи се за кристала и уточняване, са обобщени в Таблица V.
Изпитаната структура е получена с директни методи и след това рутинно е уточнявана. Карта на разлики разкрива, че една от карбоксилните групи (С11х, О12х, О13х) е леко разбъркана. Опити да се нагласи този безпорядък не се доказаха практически (популации от 10%). Използвани са по-големи от обичайните термични параметри за нагласяване на безпорядъка. Водородите при азот и кислород са локализирани с техники на Fourier за разлики. Водородните параметри са добавени към изчисленията на структурния фактор, но не са уточнени. Изчисленото отместване в крайните цикли с метода на най-малките квадрати за уточняване, бяха всички по-малки от 0.1 на съответните стандартни отклонения. Крайният R-индекс беше 5.31%. Крайна Fourier разлика разкрива, че няма липсваща или отместена електронна плътност. Уточнената структура е начертана като е използван SHELXTL чертожен пакет и е показана във Фигура 8.
Таблица VI представя атомните координати (х104) и параметри на еквивалентно изотропно отместване (А2 хЮ3) за Форма А. Таблица VII изброява наблюдаваните дължини на връзките [А] и ъгли [°] за Форма А. В Таблица VIII, анизотропните параметри на отместване (A2 х 103) за Форма А са представени, за да позволяват изчисление на експоненциалния фактор на анизотропно отместване, който има формата: -2π2[ h2 a*2Un + ... + 2 h k a* b* U12]. Накрая, в Таблица IX, по-долу, са изброени водородни координати (х 104) и параметри на изотропно отместване (A х 103) за Форма А.
Таблица V. Данни за кристална структура и параметри на измерване: за цитратна сол хидрат Форма А
Параметър за цитратна сол хидрат (Форма А)
Кристална система Простарнствена група Големина на кристала, mm Рентгенов код а b с а
β
Обем
Плътност изчисл. р
Температура
Дължина на вълната
Ζ
Абсорбционен коефициент
F(000)
Събрани отражения Независими отражения Уточняващ метод ©
Данни/ограничения/параметри Параметър доколко е нагласено при F2
Крайни R индекси (l>2sigma(l)] Екстинкционен коефициент Най-голям диф.пик и спад Емпирична формула Молекулно тегло триклинна
Р(1)
0.08x0.30x0.22
F613
7.537 А
9.687 А
14.100 А
99.61°
106.87°
96.17°
957.97 А3
1.461 g/cm3
293(2) К
1.54178А
0.976 mm*1
444
2174
1976 [R(int) = 0.0185]
Пълно-матрично уточняване по метода за най-малките квадрати за F2
1976/0/293
0.966
R1 = 0.0531, wR2 = 0.1481
0.0165(18)
0.795 и -0.271 е.А*3
С13Н14N з+СбНуО7. Н2О
421.40
Таблица VI. Атомни координати (хЮ4) и параметри на еквивалентно изотропно отместване (A х 103) за цитратната сол хидрат. U(eq) е определено като една трета от регистрацията на ортогонализирания Uy тензор.
X У Z U(eq)
N(1) -8404(4) 4318(3) -418(2) 33(1)
С(2) -9266(5) 2945(5) -858(3) 41(1)
С(3) -8934(6) 1752(4) -507(3) 45(1)
N(4) -7745(5) 1936(3) 290(2) 40(1)
С(5) -6864(5) 3358(4) 782(2) 28(1)
С(6) -7201(5) 4558(4) 434(2) 26(1)
С(7) -6353(5) 6019(4) 976(2) 29(1)
Ю С(8) -5212(5) 6231(4) 1847(2) 25(1) ,
С(9) -4828(5) 5031(4) 2183(2) 25(1)
С(10) -5620(5) 3616(4) 1670(2) 28(1)
С(11) -3572(5) 5628(4) 3164(2) 27(1)
С(12) -4750(5) 5657(4) 3971(2) 29(1)
N(13) -6197(4) 6404(3) 3759(2) 28(1)
С(14) -5513(5) 7795(4) 3378(3) 34(1)
С(15) -4247(5) 7616(4) 2623(2) 30(1)
С(16) -2591(5) 7222(4) 3104(3) 34(1)
С(1Х) -2081(5) 2449(4) 3907(3) 24(1)
О(2Х) -1981(3) 3429(3) 4623(2) 37(1)
О(ЗХ) -3539(3) 1462(3) 3460(2) 51(1)
С(4Х) -229(4) 2424(3) 3550(2) 21(1)
С(5Х) -370(5) 2339(4) 2450(2) 30(1)
С(6Х) -477(5) 3684(4) 2067(3) 27(1)
О(7Х) 300(4) 4957(3) 2486(2) 39(1) ;
О(8Х) -1452(4) 3334(3) 1187(2) 44(1)
О(9Х) 1258(3) 3667(2) 4078(2) 27(1) 1
С(10Х) 135(4) 1017(4) 3789(3) 28(1) ί
С(11Х) 1930(6) 822(4) 3496(3) 38(1) !
0(12Х) 3425(4) 1479(3) 4100(2) 60(1)
0(13Х) 1900(4) 76(4) 2690(3) 72(1) 1
O(1W) -14195(10) 347(6) -1062(5) 133(2)
Таблица VII. Наблюдавани дължини на връзките [λ] и ъгли [°] за Форма А цитратна сол хидрат.
Дължини на връзки
N(1 )-0(2) 1.308(5) N(13)-0(14) 1.506(5)
N(1 )-0(6) 1.366(4) 0(14)-0(15) 1.525(5)
0(2)-0(3) 1.406(6) 0(15)-0(16) 1.531(5)
C(3)-N(4) 1.313(5) С(1Х)-О(2Х) 1.244(4)
N(4)-C(5) 1.368(4) С(1Х)-О(ЗХ) 1.248(4)
0(5)-0(6) 1.412(5) С(1Х)-С(4Х) 1.540(5)
0(5)-0(10) 1.419(5) С(4Х)-О(9Х) 1.414(4)
0(6)-0(7) 1.415(5) С(4Х)-С(5Х) 1.529(5)
С(7)-С(8) 1.370(5) С(4Х)-С(10Х) 1.549(5)
С(8)-С(9) 1.417(5) С(5Х)-С(6Х) 1.511(5)
С(8)-С(15) 1.516(5) С(6Х)-О(7Х) 1.215(4)
С(9)-С(10) 1.364(5) С(6Х)-О(8Х) 1.309(4)
С(9)-С(11) 1.509(5) С(10Х)-С(11Х) 1.510(5)
С(11)-С(12) 1.519(5) С(11Х)-О(13Х) 1.236(5)
С(11)-С(16) 1.527(5) С(11Х)-О(12Х) 1.263(5)
C(12)-N(13) 1.505(5)
ъгъл на връзки C(2)-N(1)-C(6) 117.2(3) C(12)-N(13)-0(14) 115.6(3)
N(1 )-0(2)-0(3) 122.4(3) N(13)-0(14)-0(15) 111.0(3)
N(4)-C(3)-C(2) 122.3(4) 0(8)-0(15)-0(14) 110.2(3)
C(3)-N(4)-C(5) 116.5(3) C(8)-C(15)-C(16) 101.2(3)
N(4)-C(5)-C(6) 121.3(3) 0(14)-0(15)-0(16) 108.2(3)
N(4)-C(5)-C(10) 118.8(3) 0(11)-0(16)-0(15) . 100.4(3)
0(6)-0(5)-0(10) 119.9(3) O(2X)-C(1X)-O(3X) 126.2(3)
N(1 )-0(6)-0(5) 120.2(3) O(2X)-C(1X)-C(4X) 117.1(3)
N(1 )-0(6)-0(7) 119.1(3) O(3X)-C(1X)-C(4X) 116.6(3)
C(5)-C(6)-C(7) 120.6(3) O(9X)-C(4X)-C(5X) 111.5(3)
C(8)-C(7)-C(6) 118.2(3) O(9X)-C(4X)-C(1X) 109.7(3)
C(7)-C(8)-C(9) 121.2(3) C(5X)-C(4X)-C(1X) 112.0(3)
C(7)-C(8)-C(15) 130.8(3) O(9X)-C(4X)-C(10X) 108.5(3)
C(9)-C(8j-C(15) 107.9(3) C(5X)-C(4X)-C(10X) 109.1(3)
C(10)-0(9)-0(8) 121.6(3) C(1X)-C(4X)-C(10X) 105.8(3)
C(10)-C(9)-C(11) 130.4(3) C(6X)-C(5X)-C(4X) 118.1(3)
C(8)-C(9)-C(11) 108.0(3) O(7X)-C(6X)-O(8X) 122.2(3)
C(9)-C(10)-C(5) 118.4(3) O(7X)-C(6X)-C(5X) 125.6(3)
0(9)-0(11)-0(12) 110.2(3) O(8X)-C(6X)-C(5X) 112.1(3)
C(9)-C(11)-C(16) 101.9(3) C(11X)-C(10X)-C(4X) 113.1(3)
0(12)-0(11)-0(16) 107.8(3) O(13X)-C(11X)-O(12X) 123.0(4)
N(13)-C(12)-C(11) 110.8(3) O(13X)-C(11X)-C(10X) 120.1(4)
O(12X)-C(11X)-C(10X) 116.8(4)
Таблица VIII. Параметри на анизотропно отместване (A х 103) за Форма А цитратна сол хидрат. Експоненциалният фактор на анизотропно отместване заема формата:-2x2[h2a*2 Un+... + 2 h k а* Ь* ВД).
Un U22 U33 U23 U13 U12
N(1) 33(2) 42(2) 22(2) 5(2) 5(2) 11(2)
С(2) 38(2) 55(3) 25(2) 4(2) 5(2) 12(2)
С(3) 52(3) 36(3) 34(3) -5(2) 1(2) 5(2)
N(4) 48(2) 31(2) 34(2) -1(2) 4(2) 8(2)
С(5) 30(2) 26(2) 28(2) 2(2) Ю(2) 9(2)
С(6) 26(2) 33(2) 19(2) 7(2) 7(2) 9(2)
С(7) 34(2) 32(2) 27(2) 12(2) 8(2) 14(2)
0(8) 29(2) 25(2) 25(2) 8(2) 8(2) 8(2)
0(9) 24(2) 30(2) 23(2) 7(2) 9(2) 10(2) '
С(10) 32(2) 28(2) 30(2) 9(2) 8(2) 14(2)
0(11) 24(2) 31(2) 27(2) 8(2) 3(2) 9(2)
0(12) 26(2) 31(2) 26(2) Ю(2) 2(2) 4(2)
N(13) 27(2) 28(2) 27(2) 4(1) 7(1) 5(1)
0(14) 42(2) 27(2) 31(2) 1(2) 3(2) 11(2)
0(15) 35(2) 25(2) 28(2) 9(2) 3(2) 3(2)
0(16) 27(2) 38(2) 33(2) 13(2) 8(2) 2(2)
С(1Х) 18(2) 22(2) 32(2) 6(2) 4(2) 5(2)
О(2Х) 33(2) 37(2) 38(2) -3(1) 14(1) 8(1)
О(ЗХ) 19(2) 48(2) 74(2) -14(2) 8(1) 7(1)
С(4Х) 18(2) 17(2) 26(2) 2(2) 1(2) 2(2)
С(5Х) 35(2) 28(2) 28(2) 4(2) 6(2) 12(2)
С(6Х) 21(2) 35(3) 28(2) 6(2) 6(2) 11(2)
О(7Х) 47(2) 28(2) 39(2) 8(1) -5(1) Ю(1)
О(8Х) 52(2) 44(2) 30(2) 7(1) -10(1) 12(1)
О(9Х) 21(1) 24(1) 31(1) 3(1) 3(1) 2(1)
С(10Х) 19(2) 31(2) 39(2) 12(2) 7(2) 11(2)
С(11Х) 40(3) 23(2) 47(3) -1(2) -6(2) 16(2)
0(12Х) 35(2) 70(2) 63(2) -18(2) 1(2) 20(2)
0(1 ЗХ) 59(2) 88(3) 66(2) -16(2) -3(2) 42(2)
0(1 W) 189(6) 85(3) 150(5) 43(3) 45(4) 66(4)
Таблица IX. Водородни координати (х 104) и параметри на изотропно отместване (A2 х 103) за Форма А цитратна сол хидрат.
X У Z U(eq)
Н(2) -10131 2752 -1425 80
Н(3) -9580 798 -852 80
Н(7) -6566 6813 747 80
Н(Ю) -5353 2838 1896 80
Н(11) -2677 5086 3266 80
Н(12А) -5374 4655 4032 80
Н(12В) -3939 6179 4586 80
Н(13Х) -7310(70) 5730(60) 3290(40) 80
H(13Y) -6630(70) 6680(60) 4340(40) 80 j
Н(14А) -4821 8605 3915 80
Н(14В) -6582 8031 3084 80
Н(15) -3834 8494 2343 80
Н(16А) -1613 7289 2703 80
Н(16В) -2059 7843 3745 80
Н(5ХА) 713 2097 2249 80
Н(5ХВ) -1476 1523 2130 80
Н(8ХХ) -1460(70) 4290(60) 920(40) 80 !
Н(9ХХ) 720(70) 4240(60) 4480(40) 80
Н(10А) 193 1062 4485 80
Н(10В) -913 162 3456 80
Н(12С) 4560(70) 1360(50) 3770(40) 80
H(1WX) -13520(70) 710(60) -270(40) 80
H(1WY) -14530(80) -450(60) -920(40) 80
Рентгеновата дифракгограма е изчислена от данни за единичен кристал, събрани за цитратната сол хидрат Форма А, като са използвани XFOG и XPOW компютрени програми, предоставени като част от SHELXTL™ компютерна библиотека. Изчислената дифракгограма за Форма А е представена на Фигура 1. Сравнение на наблюдаваната Форма А дифракгограма и изчислените резултати са представени в насложената рентгенова дифракгограма на Фигура
3. Долната регистрация съответства на изчислената дифракгограма (от резултати за единичен кристал) и горната регистрация съответства на представителна експериментална дифракгограма. Общото съвпадение между двете дифрактограми показва съответствие между проба от прах и съответна структура на единичен кристал.
Твърдофазен NMR
Цитратната сол хидрат Форма А и безводната или почти безводна Форма В са характеризирани с твърдофазни NMR техники. Приблизително 300 mg от дадена проба са плътно пакетирани в 7mm ZrO спинер. 13С NMR спектри са събирани като е използвано въртене на магически ъгъл с кръстосана поляризация (CPMAS) при 295 К на Bruker 7 mm WB MAS проба, позиционирана в широка диафрагма Bruker Avance DRX 500 MHz NMR спектрометър. Пробите са завъртани при 7 kHz. Контактното време за кръстосана поляризация е поставяно на 1 ms. Общо 512 скана са получени за повечето от пробите, което прави приблизително 30 минути време за получаване. Спектрите са отнасяни като е използвана външна проба от адамантан с най-горния метил сигнал поставен на 29.5 ppm.
Полученият 13С CPMAS спектър за Форми А е представен във Фигура 6 и Форма В във Фигура 7. Пробите на цитратните солеви полиморфи се отнасят приемливо добре от гледна точка за качество на твърдофазни спектри. Разделянето е добро и чувствителността е приемлива. Характерът на спектрите на всичките съединения се различават съществено един от друг, което насочва, че твърдофазният NMR може лесно да различи малките физични/химични разлики между пробите. Всичките пикове маркирани със звездички (*) са странични ивици на въртене във Фигури 6 и 7. Страничните ивици на въртене са отместени многократно от честотите на въртене по продължение на двете страни на реалните пикове (централни ивици). Скоростта на въртене е нагласена на 7 kHz, което при 500 MHz магнит се превръща в 55.7 ppm. Интензитетите на страничните ивици зависят от скоростта на въртене (колкото по-висока е скоростта, толкова по-нисък е интензитета на страничната ивица) и от размера на анизотропния принос за химичната защита на даден въглерод. Те могат да бъдат лесно различими от централните ивици при експерименти с различна скорост на въртене. Карбонилни и ароматни места са с тенденция да имат много интензивни странични ивици, което се дължи на техните големи защитни анизотропии. СН и СН2 тип въглероди дават начало на относително малки странични ивици от въртене. Метилови групи (СН3) обикновено не генерират никакви странични ивици.
Главните резонансни пикове за твърдофазния въглероден спектър на 5,8,14-триазатетрацикло [10.3.1.02/11.04,9 ] хексадека2(11),3,5,7,9-пентаен цитратна сол Форми А и В под ЮОррт са изброени в Таблица X.
Таблица X. Главни твърдофазни 13C-NMR резонансни пикове за 5,8,14триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен цитратна сол Форми А и В (само пикове под от 100 ppm са изброени) (Адамантан 29.5 pmm стандарт).
FORMA ,3С (ppm) твърда FORM В 13С (ppm) твърда
179.8 180.0
174.8 175.2
173.7 173.1
145.9 142.0
141.8 139.5
124.1 126.1
120.9 119.4
Цитратната сол на изобретението (от тук нататък “активната сол”) може да бъде въвеждана орално, трансдермално (например, като се използва пластир), интраназално, сублингвално, ректално, парентерално или топично. Предпочитано е трансдермалното и орално въвеждане. Активната сол найпредпочитано, е въвеждана в дозировки в границите от около 0.01 mg до около 1500 mg дневно, предпочитано от около 0.1 до около 300 mg дневно в единични или разпределени дозировки, въпреки че вариации неизбежно ще се появяват в зависимост от теглото и състоянието на индивида, който ще бъде лекуван и избрания начин на въвеждане. Обаче, едно ниво на дозировка, което е в диапазона на около 0.001 mg до около 10mg на килограм телесно тегло, дневно е най-предпочитано прилагано. Независимо от това могат да се появят вариации в зависимост от теглото и състоянието на лицата, които ще бъде лекувани и техните индивидуални отговори спрямо споменатия медикамент, както и типа фармацевтична комбинация, която е избрана и периода от време и интервала от време, на който ще бъде приложено такова въвеждане. В някои случаи, нива на дозировка под по-ниската граница на гореспоменатия диапазон могат да бъдат повече от адекватни, докато в други случаи дори повисоки могат да бъдат използвани, без да предизвикват вредни странични ефекти, като се осигурява, че такива по-големи дози най-напред са разпределени на няколко малки дози за въвеждане през целия ден.
Активните сол може да бъде въведена самостоятелно или в комбинация с фармацевтично приемливи носители или разредители, по всеки от няколкото пътища указани по-горе. Поспециално, активната сол може да бъде въвеждана в голямо разнообразие от различни дозирани форми, например, те могат да бъдат комбинирани с различни фармацевтично приемливи инертни носители във формата на таблетки, капсули, трансдермални пластири, таблетки за смукане, твърди бонбони, прахове, спрейове, кремове, унгвенти, супозитории, желета, гелове, пасти, лосиони, мазила, водни суспензии, разтвори за инжектиране, елексири, сиропи и подобни. Такива носители включват твърди разтворители или пълнители, стерилни водни среди и различни не-токсични органични разтворители. В допълнение, орални фармацевтични състави, могат подходящо да бъдат подсладени и/или ароматизирани. Общо, активната сол присъства в такива дозирани форми в концентрационни нива, в границите от около 5.0% до около70% тегловни.
За орално въвеждане, таблетки съдържащи различни ексципиенти като микрокристална целулоза, натриев цитрат, калциев карбонат, дикалциев фосфат и глицин могат да бъдат използвани заедно с различни дезинтегранти като нишесте (предпочитано царевично, картофено или от тапиока), алгинова киселина и известен комплекс силикати, заедно със свързващи вещества за гранулиране като поливинилпиролидон, захароза, желатин и арабска гума. В допълнение, смазващи агенти като магнезиев стеарат, натриев лаурил сулфат и талк могат да бъдат използвани за целите на таблетирането. Твърди състави от подобен тип, могат също да бъдат използвани като пълнители в желатинови капсули; предпочитани материали в тази връзка включват също лактоза или млечна захар, както и високомолекулни полиетилен гликоли. Когато са желателни водни суспензии и/или елексири за орално въвеждане, активната съставка може да бъде комбинирана с различни подслаждащи или ароматизиращи агенти, оцветители и, ако е желателно, емулгиращи и/или суспендиращи агенти, заедно с такива разредители като вода, етанол, пропилен гликол, гликол, глицерин и различни техни комбинации.
За парентерално въвеждане, може да бъде използван разтвор на активна сол в сусамово или фъстъчено масло, или във воден пропилен гликол. Водните разтвори трябва подходящо да бъдат буферирани (предпочитано pH по-голямо от 8), ако е необходимо, и течният разредител най-напред да е направен изотоничен. Тези водни разтвори са подходящи за интравенозно инжектиране. Маслени разтвори са подходящи за интраартикуларно, интрамускулно и подкожно инжектиране. Изготвянето на всички тези разтвори в стерилни условия се изпълнява със стандартни фармацевтични техники, добре известни на специалиста в тази област.
Възможно е също активните соли да бъдат прилагани топично и това може да бъде направено с кремове, пластири, желета, гелове, пасти, унгвенти и подобни, в съответствие със стандартната фармацевтична практика.
η
ПРИМЕРИ
Следните примери илюстрират методите и съединенията на настоящето изобретение. Ще бъде разбираемо, обаче, че изобретението не е ограничено до специфичните Примери.
Пример 1
Цитратна сол хидрат на5,8,14-Триазатетрацикло[10,3.1.02 '|1.04 91хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен ( Форма А)
Реактор от 200 ml е напълнен със свободната база 5,8,14триазатетрацикло[10.3.1.0 2,11.0 4,9]-хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен (9д; 0.047 mol), 2-пропанол (90 ml, 10 ml/g) и вода (4.5 ml, 0.5 ml/g). Сместа е загрята на 50 до 55°С за получаване на разтвор. Сместа е филтрувана за отстраняване на всякакви зърна и фибри, които присъстват. Избистреният разтвор (на 50 до 55°С) е третиран с избистрен разтвор на лимонена киселина (11.5д, 0.0598 мол, 1.4 еквив.) разтворена във вода (18ml) и 2-пропанол (18 ml) в продължение на 5 до 15 минути. Сместа е разбърквана на 50 до 55°С за около 1 час, като се оставя да се появи кристализация. Кристалната мътилка е охладена на 0 до 5°С за около 1 час и крайната мътилка е разбърквана за около 1 час. Продуктът е изолиран чрез филтруване, измит е с 2-пропанол (18 ml) и е изсушен на 20 до 30°С под вакуум за около 24 часа. Идентичността на Форма А е потвърдена с рентгенова дифракция.
Пример 2
Цитоатна сол полиморф на 5,8,14-ТриазатетрациклоИ 0.3.1 .О^.О^-хексадека-гИ 1),3,5,7,9-пентаен (Форма В)
Цитратната сол хидрат Форма А от Пример 1 (710.6 д) е смляна като са използвани две пасирания и е изсушена под вакуум за по-малко от 1 час на 45°С. Цитратната хидратна Форма А с намалена големина на частиците дава Форма В, което е потвърдено с рентгенова дифракция.

Claims (15)

1. Цитратна сол на 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.049]хексадека-2(11 ),3,5,7,9-пентаен.
2. Съединение съгласно претенция 1, което е хидрат, при което има между 1 и 5% тегловни присъстваща вода.
3. Съединение съгласно претенция 2, с рентгенова дифрактограма, характеризираща се с пик на рентгенова дифрактограма, измерен с медна радиация при 2Θ от около 9.7.
4. Съединение съгласно претенция 2, с рентгенова дифрактограма характеризираща се по същество със следните главни пикове на рентгеновата дифрактограма, изразени като 2Θ и плоскостни разстояния, измерени с медна радиация.
ъгъл 2Θ d-стойност .А) 9.7 9.1 12.8 6.9 14.6 6.1 19.7 4.5 20.0 4.4 20.5 4.3 26.1 3.4 29.1 3.1
5. Съединение съгласно претенция 2, характеризиращо се с начало на преход на разтапяне/разлагане при 167-8°С.
когато се изследва с техники на твърдофазен 13С NMR при въртене на магически ъгъл с кръстосана поляризация, то проявява следните главни резонанс пикове: 179.8,145.9 и 124.1.
6. Съединение съгласно претенция 2, характеризиращо се с това, че
7. Съединение съгласно претенция 2, характеризиращо се с това, че когато се изследва техники на твърдофазен 13С NMR при въртене на магически ъгъл с кръстосана поляризация, то проявява следните главни резонанс пикове: 179.8, 174.8, 173.7, 145.9, 141.8,
124.1 и 120.9.
8. Съединение съгласно претенция 1, където има между 0 и 1% налична вода в кристала.
9. Съединение съгласно претенция 8, притежаващо рентгенова дифракгограма, характеризираща се по същество с един пик на рентгенова дифракгограма, измерен с медна радиация при 20 от около 9.9
10. Съединение съгласно претенция 8, притежаващо рентгенова дифракгограма, характеризираща се по същество с главни пикове на рентгеновата дифракгограма, изразени като 20 и плоскостни разстояния, измерени с медна радиация:
ъгъл 2Θ d-стойност (А) 9.9 9.0 12.9 6.8 14.6 6.1 19.7 4.5 20.5 4.3 26.1 3.4
11. Съединение съгласно претенция 8, характеризиращо се с начало на преход на разтапяне/разлагане при 167-8°С.
12. Съединение съгласно претенция 9, характеризиращо се с това, че когато се изследва с твърдофазен 13С NMR, то проявява следните главни резонанс пикове: 180.0, 175.2, 173.1, 126.1 и 119.4.
13, Фармацевтичен състав съдържащ съединение, съгласно всяка от претенции 1, 2, 3,8 или 9 и фармацевтично приемлив носител.
14, Използване на съединение съгласно всяка от претенции 1, 2, 3, 8 или 9 в изготвяне на медикамент за лечение на възпалително заболяване на червата, язвен колит, pyoderma gangrenosum, болест на Crohn), възбудим чревен синдром, еластична дистония, хронична болка, остра болка, celiac sprue, pouchitis, вазоконстрикция, страхово състояние, паническо разстройство, депресия, биполярно разстройство, аутизъм, разстройства на съня, смущение в биологичния часовник на организма, амиотрофична латерална склероза (ALS), когнитивни нарушения, лекарствено/токсично-индуцирано когнитивно нарушение, предизвикано от алкохол, барбитурати, витаминна недостатъчност, тонизиращи лекарства, олово, арсен или живак; болестно-индуцирано когнитивно нарушение предизвикано от болест на Alzheimer, сенилна деменция, съдова деменция, болест на Parkinson, множествена склероза, СПИН, енцефалит, травма, бъбречна и чернодробна енцефалопатия, хипотиреоидизъм, болест на Pick, Korsakoff's синдром и фронтална и подкорова деменция, хипертония, булимия, анорексия, затлъстяване, сърдечни аритмии, стомашна киселинна хиперсекреция, язви, феохромоцитома, прогресивна супрамускулна парализа, химични зависимости и пристрастявания към никотин, тютюневи изделия, алкохол, бензодиазепини, барбитурати, опиоиди или кокаин; главоболие, мигрена, инсулт, травматично мозъчно увреждане (TBI), обсесивно-компулсивно разстройство (OCD), психози, Huntington’oea хорея, забавена дискинезия, хиперкинезия, дислексия, шизофрения, мулти-инфарктна деменция, свързано с възрастта когнитивно западане, епилепсия, включително petit mal absence епилепсия, хиперактивно нарушение с дефицит на вниманието (ADHD), Tourette’s синдром.
15. Използване на съединение съгласно всяка от претенции 1, 2 ,3, 8 или 9 за изготвяне медикамент за лечение на никотинова зависимост, пристрастяване и разстройство от отнемане, у бозайник.
BG108344A 2001-05-14 2003-11-11 ЦИТРАТНА СОЛ НА 5.8.14-ТРИАЗАТЕТРАЦИКЛО-(10.3.1.0на степен2,11 .0на степен4.9)- ХЕКСАДЕКА-2.(11),3,5,7,9-ПЕНТАЕН И НЕЙНИ ФАРМАЦЕВТИЧНИ СЪСТАВИ BG108344A (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29086301P 2001-05-14 2001-05-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG108344A true BG108344A (bg) 2004-12-30

Family

ID=23117854

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG108344A BG108344A (bg) 2001-05-14 2003-11-11 ЦИТРАТНА СОЛ НА 5.8.14-ТРИАЗАТЕТРАЦИКЛО-(10.3.1.0на степен2,11 .0на степен4.9)- ХЕКСАДЕКА-2.(11),3,5,7,9-ПЕНТАЕН И НЕЙНИ ФАРМАЦЕВТИЧНИ СЪСТАВИ

Country Status (37)

Country Link
US (1) US6787549B2 (bg)
EP (1) EP1390366B1 (bg)
JP (1) JP4137645B2 (bg)
KR (1) KR20040008175A (bg)
CN (1) CN1509288A (bg)
AP (1) AP1429A (bg)
AR (1) AR035889A1 (bg)
AT (1) ATE303386T1 (bg)
BG (1) BG108344A (bg)
CA (1) CA2446988A1 (bg)
CZ (1) CZ20032917A3 (bg)
DE (1) DE60205888T2 (bg)
DO (1) DOP2002000390A (bg)
DZ (1) DZ3503A1 (bg)
EA (1) EA005529B1 (bg)
EE (1) EE200300557A (bg)
ES (1) ES2245731T3 (bg)
GT (1) GT200200081A (bg)
HR (1) HRP20030911A2 (bg)
HU (1) HUP0304085A3 (bg)
IL (1) IL157874A0 (bg)
IS (1) IS6956A (bg)
MA (1) MA27021A1 (bg)
MX (1) MXPA03010365A (bg)
MY (1) MY134123A (bg)
NO (1) NO20035035L (bg)
NZ (1) NZ528209A (bg)
OA (1) OA12600A (bg)
PA (1) PA8545001A1 (bg)
PE (1) PE20021095A1 (bg)
PL (1) PL366774A1 (bg)
SK (1) SK13372003A3 (bg)
TN (1) TNSN03112A1 (bg)
UA (1) UA73421C2 (bg)
UY (1) UY27287A1 (bg)
WO (1) WO2002092597A1 (bg)
ZA (1) ZA200307234B (bg)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6410550B1 (en) * 1997-12-31 2002-06-25 Pfizer Inc Aryl fused azapolycyclic compounds
MXPA04003807A (es) * 2001-11-30 2004-07-30 Pfizer Prod Inc Formulaciones farmaceuticas de 5, 7, 14-trianzatetraciclo [10.3.1.02, 11, 04, 9]-hexadeca -2 (11), 3, 5, 7, 9-pentaeno.
EP1633358A1 (en) * 2003-05-20 2006-03-15 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of varenicline
US20050043407A1 (en) * 2003-08-22 2005-02-24 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of addiction in a mammal
AU2007319951A1 (en) * 2006-11-09 2008-05-22 Pfizer Products Inc. Polymorphs of nicotinic intermediates
WO2009109651A1 (en) * 2008-03-06 2009-09-11 Medichem, S.A. SALTS OF A PYRAZINO[2,3-h][3]BENZAZEPINE DERIVATIVE
CA2709774C (en) 2008-05-22 2012-10-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Varenicline tosylate, an intermediate in the preparation process of varenicline l-tartrate
US20090318460A1 (en) * 2008-05-26 2009-12-24 Glenmark Amorphous varenicline tartrate and process for the preparation thereof
WO2009155403A2 (en) * 2008-06-19 2009-12-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the preparation of varenicline and intermediates thereof
WO2010005643A1 (en) * 2008-07-10 2010-01-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for purifying varenicline l-tartrate salt and preparing crystalline forms of varenicline l-tartrate salt
ES2536558T3 (es) * 2008-12-11 2015-05-26 Cti Biopharma Corp. Sal citrato de 11-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-14,19-dioxa-5,7,26-triaza-tetraciclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptacosa-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-deceno
US20100189791A1 (en) 2009-01-23 2010-07-29 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Delayed release rasagiline malate formulation
CA2801842A1 (en) 2009-06-10 2010-12-16 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous varenicline tartrate co-precipitates
US8178537B2 (en) 2009-06-22 2012-05-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid state forms of varenicline salts and processes for preparation thereof
WO2011140431A1 (en) 2010-05-06 2011-11-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Varenicline salts and crystal forms thereof
CN104334561B (zh) 2012-04-13 2016-06-22 连云港金康和信药业有限公司 化合物jk12a及其制备
WO2018154395A2 (en) 2018-06-11 2018-08-30 Alvogen Malta Operations (Row) Ltd Controlled release pharmaceutical composition of varenicline
EP3756653A1 (en) 2019-06-28 2020-12-30 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Microparticulate varenicline citrate

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6410550B1 (en) * 1997-12-31 2002-06-25 Pfizer Inc Aryl fused azapolycyclic compounds
IL137937A0 (en) * 1999-08-27 2001-10-31 Pfizer Prod Inc A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of nicotine addiction in a mammal

Also Published As

Publication number Publication date
AP1429A (en) 2005-06-13
DE60205888D1 (de) 2005-10-06
KR20040008175A (ko) 2004-01-28
US6787549B2 (en) 2004-09-07
EA005529B1 (ru) 2005-04-28
IL157874A0 (en) 2004-03-28
WO2002092597A1 (en) 2002-11-21
HRP20030911A2 (en) 2004-02-29
GT200200081A (es) 2003-04-22
IS6956A (is) 2003-09-15
JP2004529186A (ja) 2004-09-24
NZ528209A (en) 2004-09-24
ZA200307234B (en) 2004-09-16
HUP0304085A3 (en) 2005-09-28
MXPA03010365A (es) 2004-03-16
JP4137645B2 (ja) 2008-08-20
MY134123A (en) 2007-11-30
AP2002002522A0 (en) 2002-06-30
SK13372003A3 (sk) 2004-08-03
NO20035035D0 (no) 2003-11-13
OA12600A (en) 2006-06-09
EP1390366B1 (en) 2005-08-31
ATE303386T1 (de) 2005-09-15
CA2446988A1 (en) 2002-11-21
UA73421C2 (en) 2005-07-15
HUP0304085A2 (en) 2004-04-28
NO20035035L (no) 2003-11-13
DOP2002000390A (es) 2003-03-15
EE200300557A (et) 2004-04-15
DZ3503A1 (bg) 2002-11-21
CZ20032917A3 (cs) 2004-07-14
PE20021095A1 (es) 2002-12-14
EP1390366A1 (en) 2004-02-25
ES2245731T3 (es) 2006-01-16
PA8545001A1 (es) 2003-09-05
MA27021A1 (fr) 2004-12-20
PL366774A1 (en) 2005-02-07
DE60205888T2 (de) 2006-07-06
AR035889A1 (es) 2004-07-21
CN1509288A (zh) 2004-06-30
TNSN03112A1 (fr) 2005-12-23
UY27287A1 (es) 2003-02-28
EA200301120A1 (ru) 2004-02-26
US20030149091A1 (en) 2003-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1392307B1 (en) Tartrate salts of 5,8,14-triazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene
BG108344A (bg) ЦИТРАТНА СОЛ НА 5.8.14-ТРИАЗАТЕТРАЦИКЛО-(10.3.1.0на степен2,11 .0на степен4.9)- ХЕКСАДЕКА-2.(11),3,5,7,9-ПЕНТАЕН И НЕЙНИ ФАРМАЦЕВТИЧНИ СЪСТАВИ
AU2002253482A1 (en) Tartrate salts of 5,8,14-triazatetracyclo (10.3.102,11.04.9)-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof
EP1461040B1 (en) Succinic acid salts of 5,8,14-triazatetracyclo[10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ]-hexadeca-2(11),3,5,7,9,-pentaene and pharmaceutical compositions thereof
AU2002255219A1 (en) The citrate salt of 5, 8, 14-triazatetracyclo(10.3.1.02,11,04.9)-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof
WO2011140431A1 (en) Varenicline salts and crystal forms thereof