BG108344A - ЦИТРАТНА СОЛ НА 5.8.14-ТРИАЗАТЕТРАЦИКЛО-(10.3.1.0на степен2,11 .0на степен4.9)- ХЕКСАДЕКА-2.(11),3,5,7,9-ПЕНТАЕН И НЕЙНИ ФАРМАЦЕВТИЧНИ СЪСТАВИ - Google Patents
ЦИТРАТНА СОЛ НА 5.8.14-ТРИАЗАТЕТРАЦИКЛО-(10.3.1.0на степен2,11 .0на степен4.9)- ХЕКСАДЕКА-2.(11),3,5,7,9-ПЕНТАЕН И НЕЙНИ ФАРМАЦЕВТИЧНИ СЪСТАВИ Download PDFInfo
- Publication number
- BG108344A BG108344A BG108344A BG10834403A BG108344A BG 108344 A BG108344 A BG 108344A BG 108344 A BG108344 A BG 108344A BG 10834403 A BG10834403 A BG 10834403A BG 108344 A BG108344 A BG 108344A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- compound according
- ray diffraction
- disease
- triazatetracyclo
- hexadeca
- Prior art date
Links
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 35
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 14
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 claims description 12
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 11
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 claims description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 claims description 10
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims description 9
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 8
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 8
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 8
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 8
- 230000007704 transition Effects 0.000 claims description 8
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 claims description 7
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 7
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 claims description 7
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 7
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 claims description 6
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 claims description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 5
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 claims description 5
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 claims description 5
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 4
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 4
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 4
- 206010020651 Hyperkinesia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 4
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010034759 Petit mal epilepsy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002389 Pouchitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 claims description 4
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims description 4
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 claims description 4
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010013932 dyslexia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 4
- 208000007386 hepatic encephalopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 4
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 claims description 4
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 4
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 claims description 4
- 208000016153 withdrawal disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000412 Avitaminosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 3
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 claims description 3
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims description 3
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 claims description 3
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 claims description 2
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 claims description 2
- 208000003554 absence epilepsy Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 206010021135 Hypovitaminosis Diseases 0.000 claims 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 1
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 claims 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000009954 pyoderma gangrenosum Diseases 0.000 claims 1
- 208000030401 vitamin deficiency disease Diseases 0.000 claims 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical group OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 7
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical group C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 12
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 8
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- -1 (C 1 -C 6 ) alkyl ketone Chemical class 0.000 description 5
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000007000 age related cognitive decline Effects 0.000 description 4
- 238000005384 cross polarization magic-angle spinning Methods 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006264 Korsakoff syndrome Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 3
- 201000008485 Wernicke-Korsakoff syndrome Diseases 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 208000035127 classic pyoderma gangrenosum Diseases 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017164 Chronobiology disease Diseases 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 2
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010047627 Vitamin deficiencies Diseases 0.000 description 2
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000013275 serotonin uptake Effects 0.000 description 2
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 235000019505 tobacco product Nutrition 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 description 1
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006933 amyloid-beta aggregation Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006949 cholinergic function Effects 0.000 description 1
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000005624 silicic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000005586 smoking cessation Effects 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000000547 structure data Methods 0.000 description 1
- 230000002739 subcortical effect Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
- A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до цитратната сол на 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.0на степен2,11 .0на степен4,9]-хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен с формула и до нейни фармацевтични състави. Изобретението се отнася също до различни форми на цитратната сол, по-специално неин хидрат и неин безводен/почти безводен полиморф, както и до процес за получаване на тези форми на цитратна сол. а
Description
Настоящето изобретение се отнася за цитратна сол на
5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]-хексадека-2(11 ),3,5,7,9-пен- таен:
NH
и нейни фармацевтични състави. Настоящето изобретение се отнася също за различните форми на цитратна сол, включително нейния хидрат (определен тук като Форма А ) и друг полиморф, който е безводна или почти безводна форма (определян тук като Форма В).
Съединението 5,8,14-триазатетрациклол [10.3.1.02,11.04,9] хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен, се свързва с невронални никотинови ацетилхолинови специфични рецепторни места и е използваемо при модулиране на холинергична функция. Съединението е приложимо за лечението на възпалително заболяване на червата (включително, но не ограничено до язвен колит, pyoderma gangrenosum и болест на Crohn), възбудим чревен синдром, еластична дистония, хронична болка, остра болка, celiac sprue, pouchitis, вазоконстрикция, страхово състояние, паническо разстройство, депресия, биполярно разстройство, аутизъм, разстройства на съня, смущение в биологичния часовник на организма, амиотрофична латерална склероза (ALS), когнитивни нарушения, лекарствено/токсично-индуцирано когнитивно нарушение (например от алкохол, барбитурати, витаминна *
олово, арсен, живак), болестно-индуцирано когнитивно нарушение (например предизвикано от болест на Alzheimer (сенилна деменция), съдова деменция, болест на Parkinson, множествена склероза, СПИН, енцефалит, травма, бъбречна и чернодробна енцефалопатия, хипотиреоидизъм, болест на Pick, Korsakoff’s синдром и фронтална и подкорова деменция), хипертония, булимия, анорексия, затлъстяване, сърдечни аритмии, стомашна киселинна хиперсекреция, язви, феохромоцитома, прогресивна супрамускулна парализа, химични зависимости и пристрастявания (например, зависимости или пристрастявания към никотин (и/или тютюневи произведения), алкохол, бензодиазепини, барбитурати, опиоиди или кокаин), главоболие, мигрена, инсулт, травматично мозъчно увреждане (TBI), обсесивно-компулсивно разстройство (OCD), психози, Huntington’oea хорея, забавена дискинезия, хиперкинезия, дислексия, шизофрения, мулти-инфарктна деменция, свързано с възрастта когнитивно отпадане, епилепсия, включително petit mal absence епилепсия, хиперактивно нарушение с дефицит на вниманието (ADHD), Tourette’s синдром, по-специално никотинова зависимост, пристрастяване и разстройства от отнемане; включително приложение при терапия за прекъсване на тютюнопушенето.
Цитратните соли на това изобретение могат също да бъдат използвани във фармацевтичен състав, в комбинация с антидепресант, като например, един трицикличен антидепресант или антидепресант инхибиращ серотониновото поемане (SRI), за лечение на когнитивно западане и депресия, свързана с AD, PD, инсулт, Huntington’oea хорея и травматично мозъчно увреждане (TBI); в комбинация с мускаринови агонисти за стимулиране на централни мускаринови и никотинови рецептори, за лечение например на ALS, когнитивна дисфункция, възрастово свързано например на ALS, когнитивна дисфункция, възрастово свързано когнитивно западане, AD, PD, инсулт, Huntington’oea хорея и TBI; в комбинация с невротрофни фактори като NGF за максимализиране холинергично действие за лечение, например на ALS, когнитивна дисфункция, възрастово-свързано когнитивно западане, AD, PD, инсулт, Huntington’oea хорея и TBI; или в комбинация с агенти, които забавят или спират AD, като повишаващи когнитивни функции, инхибитори на амилоидна агрегация, секретазни инхибитори, tau киназни инхибитори, невронални противовъзпалителни агенти и естрогено-подобна терапия.
© Съединения, които се свързват с места за невронален никотинов рецептор, включително 5,8,14-триазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9]-хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен, и негова хидрохлоридна сол, са цитирани в WO 99/35131, публикувана на 15 юли 1999 (съответстваща на U.S. Ser. No. 09/402,010, представена на 28 септември 1999 и 09/14,002, представена на 25 февруари 2000). Горните заявки, са признати общо с настоящата заявка и включени тук чрез цитат в тяхната цялост, генерично декларирани фармацевтично приемливи киселинни адиционни соли за съединенията цитирани тук.
Цитратната сол на настоящето изобретение проявява ® свойства, включително такива за висока стабилност на твърдото състояние и съвместимост с някои ексципиенти, за комбиниране на лекарствени продукти, които я правят по-добра в сравнение с известни от преди соли на 5,8,14-триазатетрацикло[10,3.1.0 2,11,04,9]хексадека-2(11 ),3,5,7,9-пентаен.
КРАТКО ОПИСАНИЕ НА ФИГУРИТЕ
Фигура 1 е изчислената рентгенова дифракгограма на цитратна сол хидрат на 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.0211.049]4 хексадека-2(11 ),3,5,7,9-пентаен (Форма А) (у оста в линеен мащаб са нанесени отброявания за секунда; X в градуси 2 тета).
Фигура 2 е наблюдаваната рентгенова дифрактограма на цитратната сол хидрат на 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.021.0 49]хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен (Форма А) (у оста в линеен мащаб са нанесени отброявания за секунда; X в градуси 2 тета).
Фигура 3 е наблюдаваната рентгенова дифрактограма на
5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]-хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен цитратна сол хидрат (Форма А) (горна регистрация) насложена върху изчислената рентгенова дифрактограма за Форма А (у оста е в линеен мащаб нанесени отброявания за секунда; X в градуси 2 тета).
Фигура 4 е наблюдаваната рентгенова дифрактограма на дехидратираната безводна или почти безводна сол на 5,8,14триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]-хексадека-2(11 ),3,5,7,9-пентаен (у оста е в линеен мащаб нанесени отброявания за секунда; X в градуси 2 тета).
Фигура 5 е наблюдаваната рентгенова дифрактограма на цитратната сол безводна или почти безводна форма на 5,8,14триазатетрацикпо[10.3.1.02,11.04,9]-хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен (Форма В) (горна регистрация) насложена върху наблюдаваната рентгенова дифрактограма на цитратната сол хидрат (Форма А) (долна регистрация) (у оста е в линеен мащаб нанесени отброявания за секунда; X в градуси 2 тета).
Фигура 6 е 13С NMR спектър на цитратната сол Форма А в твърда фаза, измерен при въртене на магически ъгъл с кръстосана поляризация (CPMAS) при 295 К на Bruker 7 mm широка-диафрагма въртене на магически ъгъл (WB MAS) проба, позиционирана в Bruker
Avance DRX 500 MHz NMR спектрометър. Пиковете маркирани със звездичка (*) са странични ивици на въртене, които са изместени при множество от честоти на въртене от двете страни на реалните пикове (централни ивици).
Фигури 7 е 13С NMR спектър на цитратната сол Форма В в твърда фаза измерен при въртене на магически ъгъл с кръстосана поляризация (CPMAS) при 295К на Bruker 7 mm широка-диафрагма въртене на магически ъгъл (WB MAS) проба, позиционирана в Bruker Avance DRX 500 MHz NMR спектрометър. Пиковете маркирани със звездички (*) са странични ивици на въртене, които са отместени при множество от честоти на въртене от двете страни на реалните пикове (централни ивици).
Фигура 8 е рентгенова кристална структура на цитратна сол хидрат (не-стоихиометрична) на 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]-хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен (Форма А).
Фигура 9 е диференциална сканирана калориметрична регистрация на цитратната сол хидрат на 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]-хексадека-2(11 ),3,5,7,9-пентаен (Форма А).
Фигура 10 е диференциална сканирана калориметрична регистрация на безводната или почти безводна цитратна сол на
5.8.14- триазатетрацикло[10.3.1,02'11.04,9]-хексадека-2(11 ),3,5,7,9-пентаен (Форма В).
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Настоящето изобретение се отнася за цитратната сол на
5.8.14- триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]-хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен.
В едно предпочитано изпълнение на изобретението, цитратът на 5,8)14-триазатетрацикло[10.3.1.02'11.04,9]-хексадека2(11),3,5,7,9-пентаен е цитратната сол хидрат, обозначена тук като
Форма А. Терминът “хидрат” както се отнася тук за Форма А означава, че в твърдата форма има между 1 и 5% вода, присъстваща в теглото на кристала и не предполага стоихиометрична зависимост.
Цитратната хидратна Форма А се характеризира с главните пикове на рентгеновата дифрактограма, изразени като 2Θ и междуплоскостни пространства измерени с медна радиация (в границата на указаната грешка).
ьгьл ! 23(+0.2) | d-стойност (А) (+ 0.2) |
9.7 | 9.1 |
12.8 | 6.9 |
14.6 | 6.1 |
I 19.7 | 4.5 |
20.0 | 4.4 |
20.5 | 4.3 |
26.1 | 3.4 |
29.1 | 3.1 |
Цитратната хидратна Форма А кристал се характеризира с това, че общо образува плочки или призми. Освен това, цитратната хидратна Форма А се характеризира също с това, че образува триклинни кристали, принадлежащи към Р-1 пространствената група. Цитратният хидрат още се характеризира с това, че има начало на топене преход/разлагане при около 167°С, измерено с диференциална сканираща калориметрия. Освен това, цитратният хидрат на изобретението се характеризира също с това, че има водна разтворимост >100 mg/ml и нативно pH 3.7 във воден разтвор. В допълнение, цитратният хидрат има хигроскопичност приблизително 0.6% при 90% относителна влажност.
Цитратната хидратна Форма А кристал също се характеризира с това, че когато се изследва с техника на твърдофазно 13С NMR въртене на магически ъгъл с кръстосана поляризация, тя проявява следните главни резонансни пикове под 100 части за милион (+ 0.1 ppm; спрямо адамантан стандарт при
29.5 ppm): δ 179.8, 174.8, 173.7, 145.9, 141.8, 124.1 и 120.9. Цитратната хидратна Форма А в твърдо състояние трябва да проявява най-малко следните главни резонансни пикове под от 100 ppm (+ 0.1 ppm; спрямо адамантан стандарт при 29.5 ppm): δ179.8, 145.9 и 124.1 ppm.
В друго изпълнение на изобретението, цитратната сол на
5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]-хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен е “безводен или почти безводен” полиморф, обозначен тук като Форма В, получен когато водата е отстранена от кристалната решетка на Форма А. Терминът “безводен или почти безводен” полиморф, както тук е използван по отношение на Форма В, се отнася за полиморф, съдържащ между 0 и 1% тегловен вода.
Цитратната хидратна Форма В се характеризира с главните пикове на рентгеновата дифрактограма, изразени като 2Θ и междуплоскостни разстояния, измерени с медна радиация (в границите на указаната грешка).
ъгъл 20(+0.2) | (^стойност (А) (+ 0.2) |
9.9 | 9.0 |
12.9 | 6.8 |
14.6 | 6.1 |
19.7 | 4.5 |
20.5 | 4.3 |
26.1 | 3.4 |
Цитратната сол Форма В още се характеризира с това, че има начало на топене преход/разлагане при около 168°С, измерено с диференциална сканираща калориметрия.
Цитратната Форма В кристал също се характеризира с това, че когато се изследва с техниките на твърдофазен 13С NMR при въртене на магически ъгъл с кръстосана поляризация, тя проявява
следните главни резонанс пикове под ЮОррт (+ 0.1 ррт; спрямо адамантан стандарт при 29.5 ррт): δ 180.0, 175.2, 173.1, 142.0, 139.5, 126.1 и 119.4 ррт. Цитратната солева Форма В в твърдо състояние трябва да проявява най-малко следните главни резонанс пикове надолу от 100 ррт (+ 0.1 ррт; спрямо адамантан стандарт при 29.5 ррт): δ 180.0, 175.2, 173.1,126.1 и 119.4 ррт.
Друго изпълнение на изобретението се отнася за фармацевтичен състав, съдържащ цитратната сол на 5,8,14триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]-хексадека-2(11 ),3,5,7,9-пентаен или най-малко една от техните полиморфните Форми А и В, предпочитано Форма А и фармацевтично приемлив носител или ексципиент, по-специално такъв за приложение при лечение на възпалително заболяване на червата (включително, но не ограничено до язвен колит, pyoderma gangrenosum и болест на
Crohn), възбудим чревен синдром, еластична дистония, хронична болка, остра болка, celiac sprue, pouchitis, вазоконстрикция, страхово състояние, паник разстройство, депресия, биполярно разстройство, аутизъм, разстройства на съня, смущение в биологичния часовник на организма, амиотрофична латерална склероза (ALS), когнитивна дисфункция, лекарствено/токсично-индуцирано когнитивно нарушение (например, от алкохол, барбитурати, витаминни недостатъчности, тонизиращи лекарства, олово, арсен, живак), болестно-индуцирано когнитивно нарушение (например, предизвикано от болест на Alzheimer (сенилна деменция), съдова деменция, болест на Parkinson, множествена склероза, СПИН, енцефалит, травма, бъбречна и чернодробна енцефалопатия, хипотиреоидизъм, болест на Pick, Korsakoff’s синдром и фронтална и подкорова деменция), хипертония, булимия, анорексия, затлъстяване, сърдечна хиперсекреция, язви, аритмия, стомашна киселинна феохромоцитома, прогресираща супрамускулна парализа, химични зависимости и пристрастявания (например, зависимости от или пристрастявания към никотин (и/или тютюневи изделия), алкохол, бензодиазепини, барбитурати, опиоиди и кокаин), главоболие, мигрена, инсулт, травматично мозъчно увреждане (TBI), обсесивно-компулсивно разстройство (OCD), психози, Huntington’s хорея, забавена дискинезия, хиперкинезия, дизлексия, шизофрения, мулти-инфарктна деменция, възрастово свързан когнитивен спад, епилепсия, включително petit mal и абсанс епилепсия, дефицит на вниманието хиперактивно разстройство (ADHD) и Tourette’s синдорм. Друго по-предпочитано изпълнение на изобретението е където фармацевтичният състав е използван за лечение на никотинова зависимост, пристрастяване и разстройство от отнемане; по-предпочитано, за приложение при прекъсване терапия за тютюнопушене.
Настоящето изобретение освен това е свързано с метод за лечение на възпалително заболяване на червата (включително, но не ограничено до язвен колит, pyoderma gangrenosum и болест на Crohn), възбудим чревен синдром, еластична дистония, хронична болка, остра болка, celiac sprue, pouchitis, вазоконстрикция, страхово състояние, паник разстройство, депресия, биполярно разстройство, аутизъм, разстройства на съня, смущение в биологичния часовник на организма, амиотрофична латерална склероза (ALS), когнитивна дисфункция, лекарствено/токсично-индуцирано когнитивно нарушение (например, от алкохол, барбитурати, витаминни недостатъчности, тонизиращи лекарства, олово, арсен, живак), болестно-индуцирано когнитивнто нарушение (например, предизвикано от болест на Alzheimer (сенилна деменция), съдова деменция, болест на Parkinson, множествена склероза, СПИН, енцефалит, травма, бъбречна и чернодробна енцефалопатия, хипотиреоидизъм, болест на Pick, Korsakoff’s синдром и фронтална и подкорова деменция), затлъстяване, сърдечна хиперсекреция, язви, хипертония, булимия, анорексия, аритмия, стомашна киселинна феохромоцитома, прогресираща супрамускулна парализа, химични зависимости и пристрастявания (например, зависимости от или пристрастявания към никотин (и/или тютюневи изделия), алкохол, бензодиазепини, барбитурати, опиоиди и кокаин), главоболие, мигрена, инсулт, травматично мозъчно увреждане (TBI), обсесивно-компулсивно разстройство (OCD), психози, Huntington’s хорея, забавена дискинезия, хиперкинезия, дизлексия, шизофрения, мулти-инфаркгна деменция, възрастово свързан когнитивен спад, епилепсия, включително petit mal и абсанс епилепсия, дефицит на вниманието хиперактивно разстройство (ADHD) и Tourette’s синдорм, който включва въвеждане у пациент, който се нуждае от лечение, на терапевтично ефективно количество цитратна сол на 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]-хексадека2(11),3,5,7,9-пентаен, или всяка една нейна Форма А или В. Друго по-предпочитано изпълнение на изобретението се отнася за метод за лечение на никотинова зависимост, пристрастяване и разстройство от отнемане; специално, за приложение при прекъсване терапия за тютюнопушене, включващ въвеждане на цитратната сол на 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02’11.04,9]ф хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен, или всяка една от нейните Форма А и В, предпочитано Форма А, у индивид, който се нуждае от такова лечение.
Изобретението се отнася също за процес за изготвяне на
Форма А на цитратната сол на 5,8,14-триазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9]-хексадека-2(11 ),3,5,7,9-пентаен, включващ етапите на (i) поставяне в контакт на 5,8,14-триазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9]-хексадека-2(11 ),3,5,7,9-пентаен в подходящ разтворител с лимонена киселина; и (ii) събиране на образуваните кристали.
Предпочитано изпълнение е където подходящият разтворител е подбран от групата състояща се от един (СгС6)алкил алкохол, един (СгС6)алкил кетон или един (СгС6)алкил етер в присъствието на вода. По-предпочитано, подходящият разтворител е смес от ацетон и вода или 2-пропанол и вода. Най-предпочитано, подходящият разтворител е смес от 2-пропанол и вода. Предпочитано, процесът на изобретението е където контактуването на етап (i) е проведено чрез контактуване на 5,8,14триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]-хексадека-2(11 ),3,5,7,9-пентаен във фаза на разтвор с разтвор на лимонена киселина. Предпочитано, етапът на контактуване е проведен за период от един до 24 часа, по-предпочитано между 5 и 15 часа, и включва разбъркване или размесване на получената смес. Предпочитано изпълнение на процеса е където етап (i) е протекъл между стайна температура и температура на кипене на разтворителя с обратен хладник; по-предпочитано, между стайна температура и температура на кипене на 2-пропанол, т.е. около 80°С; найпредпочитано, процесът е протекъл между 30 и 60°С.
Изобретението се отнася също за процес за получаване на Форма В на цитратната сол на 5,8,14-триазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9]-хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен, включващ етапите на:
(i) поставяне в контакт на 5,8,14-триазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9]-хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен в безводен подходящ разтворител с лимонена киселина киселина; и (ii) събиране на образуваните кристали.
Предпочитано изпълнение за получаване на Форма В е кьдето безводният подходящ разтворител е подбран от групата състояща се от безводен (СгС6)алкил алкохол, безводен (Сг С6)алкил кетон или безводен (СгС6)алкил етер. По-предпочитано, подходящият разтворител е безводен метанол, безводен етанол или безводен 2-пропанол.
Изобретението още се отнася за процес за получаване на Форма В на цитратната сол на 5,8,14-триазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9]-хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен, включващ етапа на сушене на цитратната сол хидрат на 5,8,14-триазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9]-хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен. В едно изпълнение, сушенето е проведено с етапите на (i) редуциране големината на частиците на цитратния хидрат на 5,8,14-триазатетрацикло [10.3.1.02,11.04,9]-хексадека-2(11 ),3,5,7,9-пентаен; и (ii) сушене на получената твърда маса от етап (i) под вакуум. Намалението на размера на частиците в етап (i) може да бъде направено със струйна мелница, механично смилане или други ефективни начини за намаляване големината на частиците. Предпочитано, етапът на сушене (ii) е проведен на температура в диапазона между 20 и 60°С.
В друго изпълнение, процесът на сушене за получаване на Форма В, е проведен чрез разтваряне на Форма А в безводен разтворител, предпочитано безводен (СгСб)алкил алкохол, (СГС6) алкил кетон, (СгС6)алкил етер или всякакъв друг подходящ безводен разтворител, отстраняване ако е необходимо водата като ацеотроп и оставяне Форма В да кристализира от разтвора. В следващо изпълнение, процесът на сушене е извършван чрез загряване на Форма А на 60 до 120°С за 30 минути до 24 часа, предпочитано за най-малко 12 часа.
ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Съединението 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04’9]хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен е частичен никотинов агонист, за лечение на известен брой заболявания на централната нервна система (ЦНС), разстройства и състояния включително, поспециално никотинова зависимост, пристрастяване и разстройства поради отнемане.
Цитратната сол хидрат на 5,8,14-триазатетрацикло [10.3.1.02’11.04,9]-хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен, Форма А е само леко хигроскопична и има висока водна разтворимост. Тези характеристики, комбинирани с неговата относителна инертност спрямо обичайни ексципиенти, използвани във фармацевтичните комбинации, го правят много подходящ за използване за фармацевтични комбинации.
Въпреки че общо киселинните адиционни соли на 5,8,14триазатетрацикло-[10.3.1.02,11.04,9]хексадека-2(11 ),3,5,7,9-пентаен всички са кристални, голямата част от такива соли са толкова хигроскопични, че да ги направят недобри кандидати при използване за фармацевтични комбинации. Цитратната сол съществува като хидрат при условия на стайна температура, където както бе отбелязано, хидратът се отнася за водно съдържание между 1 и 5% тегловни вода в кристала. Цитратната хидратна сол Форма А на настоящето изобретение проявява хигроскопичност от около 0.6% тегло/тегло при излагане на 90% относителна влажност във влажна камера. Водната разтворимост на цитратната хидратна сол е 110 mg/ml. Освен това, цитратната хидратна сол на 5,8,14триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]хексадека-2(11 ),3,5,7,9-пентаен показва превъзходна стабилност в твърдо състояние на светлина и при повишена температура, както и при висока влажност. Цитратната сол хидрат Форма А е получена при други условия:
Ацетонов метод. 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9] хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен , разтворен в 50/50 ацетон/вода смес, е добавен към разтвор на лимонена киселина в отношение 50/50 ацетон/вода. Образува се мътилка и е разбърквана на 20 до 25°С за около 24 часа. Продуктът кристализира при разклащане за получаване на желания хидрат, изолиран като влажна тапа на разтворителя, обикновено при приблизително 85% добив. Кристалите на продукта са малки и обикновено агломерирали или агрегирали заедно.
2-Пропанол/вода метод. Тази процедура е подходяща за 2пропанол/вода смеси в диапазона от 50/50 до 90/10 (обем/обем). Получаването на цитратната хидратна форма на 5,8,14триазатетрацикло[10.3.1.02’11.04,9] хексадека-2(11 ),3,5,7,9-пентаен е проведено чрез добавяне към 2-пропанол/вода разтвор на 5,8,14триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]хексадека-2(11 ),3,5,7,9-пентаен лимонена киселина разтвор 2-пропанол и вода и е разбъркван на 20 до 25°С докато се разтвори. Разтворът е държан на 45 до 55°С за няколко часа, предпочитано между 2 и 5 часа. Сместа е охладена в продължение на 1 до 4 часа до 0 и 5°С. Общо, големи призматични кристали са изолирани, също са наблюдавани дебели плоскоизглеждащи кристали, които са значително по-големи и по-добре оформени от тези при ацетон-вода процедурата, по-горе.
При ниска влажност и повишена температура, Форма А губи вода в зависимост от макроскопската кристална форма. Несмлени проби от Форма А могат да бъдат изсушени на 45°С във вакуумна пещ за няколко дни, без значима загуба на вода (<1% загуба на вода). Обаче, микронизирани проби от Форма А директно губят и приемат вода при промяна на влажността и температурата. В условия на ниска влажност и топлина, форма А се дехидратира напълно или почти, така че образува определен псевдоморф, който подържа кристална решетка, определена тук като Форма В. Форма В съдържа между 0 и 1% тегловен вода.
Форма В може да бъде получена независимо по сходен на този начин, с който е получена Форма А, с изключение на ползване на безводен разтворител. Предпочитано, разтворител като безводен метанол, безводен етанол или безводен 2-пропанол, може да бъде използван.
Форма В на цитратната сол на 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]хексадека-2(11 ),3,5,7,9-пентаен може също да бъде получена чрез изсушаване цитратната сол хидрат на 5,8,14триазатетра-цикло[10.3.1.02,11.04,9]хексадека-2(11 ),3,5,7,9-пентаен. Могат да бъдат използвани известен брой начини за изсушаване водата от кристалната решетка. Цитратната хидратна Форма А с намален размер на частиците показва загуба на вода след по-малко от 1 час на 45°С и по време на циклите на сушене (вакуум, сух N2) в система с балансирана влажност. Сушене под вакуум при температури в диапазона от 20 до 60°С дават Форма В в рамките на 30 минути до 10 часа. Алтернативно, сушенето на Форма А за получаване на Форма В също е проведено чрез разтваряне на Форма А в безводен разтворител, предпочитано безводен (СгСе) алкил алкохол, (Сг С6)алкил кетон, (Сг С6)алкил етер или всеки друг подходящ безводен разтворител (ако е необходимо, отстраняване на водата, която присъства в кристала, разтворена в разтворителя като ацеотроп) и след това оставяне Форма В да кристализира от разтвора. В следващо изпълнение, процесът на сушене е проведен просто чрез загряване на Форма А до 60 - 120°С за 30 до 24 часа, предпочитано за най-малко 12 часа.
Диференциална сканираща калориметрия
Термичното поведение на твърдото състояние на Форми А и В е изследвано с диференциална сканираща калориметрия (DSC). Регистрациите за Форми А и В са представени във Фигури 9 и 10, съответно. DSC термограмите са получени на Mettler Toledo DSC 821е (STAR System). Общо, проби между 1 и 10 mg са получени в гофрирани алуминиеви съдчета с малка дупчица. Измерванията са проведени при степен на загряване от 5°С за минута в диапазона от 30 до 300°С.
Както се вижда от Фигура 9, цитратната сол хидрат Форма А показва начало на преход на топене при около 167-8°С и е придружено с разлагане. В действителност, действието на загряване на Форма А води до нейното дехидратиране и от това образуване на Форма В, по времето когато тя е достигнала прехода на точката на топене. Съответно, прехода на топене, наблюдаван на Фигура 9 в действителност е този на Форма В, получена in situ от първоначалната проба на Форма А. Както се вижда във Фигура 10, когато се измерва действителна проба на цитратна сол Форма В с DSC, се наблюдава начало на преход на топене, придружено с разлагане при около 167-8°С за Форма А. Специалистът в тази област обаче ще отбележи, че при DSC измерване, има известна степен на променливост в действително измереното начало и пиковите температури, което изглежда зависи от степента на загряване, кристалната форма, чистотата и други измервани параметри.
Рентгенови дифрактограми
Рентгеновите дифрактограми за двете Форми А и В са събрани като е използван Bruker D5000 diffractometer (Bruker AXS, Madison, Wisconsin), снабден c фиксирани процепи за медна радиация (CuKJ (1.0,1.0, 0.6 mm) и Kevex твърд детектор. Данните са събрани от 3.0 до 40.0 градуса в две тета (2Θ) като е използван размер на стъпката от 0.04 градуса и стъпка за времето от 1.0 секунда.
Рентгеновата дифракгограма на хидратната цитратна сол Форма А, е направена с меден анод с дължина на вълната 1 при 1.54056 и дължина на вълната 2 при 1.54439 (относителен интензитет: 0.500). Диапазонът за 2Θ е между 3.0 до 40.0 градуса с размер на стъпката от 0.04 градуса, стъпка на времето 1.0, изравнена ширина 0.300 и праг 1.0.
Дифракционните пикове при дифракционни ъгли (20) в рентгенов дифракционен анализ за Форма А, са представени в Таблица 1. Относителните интензитети, обаче могат да се променят в зависимост от големината на кристала и морфологията. Действително измерената дифракгограма е представена на Фигура
2.
Таблица I. Рентгенова дифрактограма за Форма А с интензитети и пикови локализации на дифракционните линии
ъгъл 29 | d-стойност (А) | I (rel.) | ЪГЪЛ 2Θ | d-стойност (А) | I (rel.) | ъгъл. 29 | d-стойност (А) | I (rel.) |
97 | 9.1 | 100.0 | 21.1 | 4.2 | 16.9 | 31.9 | 2.8 | 8.7 |
12.8 | 6.9 | 23.1 | 23.4 | 3.8 | 5.6 | 32.5 | 2.8 | 3.9 |
13.1 | 6.8 | Ί2 | 24.1 | 3.7 | 2.5 | 34.0 | 2.6 | 2.6 |
14.6 | 6.1 | 15.6 | 24.6 | 3.6 | 3.7 | 35.2 | 2.5 | 2.5 |
16.3 | 5.4 | 2.5 | 25.7 | 3.5 | 10.7 | 35.7 | 2.5 | 2.6 |
17.7 | 5.0 | 8.1 | 26.1 | 3.4 | 23.1 | 36.8 | 2.4 | 2.6 |
18.4 | 4.8 | 5.6 | 27.3 | 3.3 | 3.9 | 37.8 | 2.4 | 4.7 |
19.3 | 4.6 | 18.4 | 28.0 | 3.2 | 7.5 | 38.4 | 2.3 | 2.6 |
19.7 | 4.5 | 21.8 | 29.1 | 3.1 | 14.9 | 38.9 | 2.3 | 2.9 |
20.0 | 4.4 | 27.7 | 29.5 | 3.0 | 9.3 | 39.5 | 2.3 | 3.2 |
20.5 | 4.3 | 31.4 | 29.8 | 3.0 | 3.9 | 39.8 | 2.3 | 2.5 |
Таблица II представя 2Θ, плоскостни разстояния и относителни интензитети и пикови локализации на рентгеновата дифракгограма, представителни за Форма А. Номерата както са изброени са компютерно създадени.
Таблица II. Рентгенови дифракционни интензитети и пикови локализации, представителни за Форма А.
ЪГЪЛ 2Θ | d-стойност (А) | I (rel.) |
9.7 | 9.1 | 100.0 |
12.8 | 6.9 | 23.1 |
14.6 | 6.1 | 15.6 |
19.7 | 4.5 | 21.8 |
20.0 | 4.4 | 27.7 |
20.5 | 4.3 | 31.4 |
26.1 | 3.4 | 23.1 |
29.1 | 3.1 | 14.9 |
Рентгеновата дифракгограма на цитратната сол Форма В е измерена със същото оборудване и при същите параметри, използвани по-горе за измерването на Форма А. Дифракционните пикове при ъгли на дифракция (2Θ) в рентгенов дифракционен анализ за Форма В, са представени в Таблица III. Отново, относителните интензитети обаче, могат да се променят в зависимост от големината на кристала и морфологията. Действително измерената дифракгограма е представена във Фигура
4.
Таблица III. Рентгенова дифрактограма за Форма В с интензитети и пикови локализации на дифракционни линии.
ъгъл 2Θ | d-стойност (А) | I (rel.) | ъгъл * 28 | d-стойност (А) | I (rel.) | ЪГЪЛ 1 28 | d-стойност (А) | I (rel.) |
6.4 | 13.7 | 3.9 | 21.2 | 4.2 | 13.1 | 29.6 | 3.0 | 10.8 |
9.9 | 9.0 | 100.0 | 21.6 | 4.1 | 3.9 | 32.0 | 2.8 | 5.4 |
12.9 | 6.8 | 32.1 | 22.2 | 4.0 | 2.5 | 32.6 | 2.7 | 2.6 |
14.6 | 6.1 | 18.5 | 23.4 | 3.8 | 5.2 | 35.3 | 2.5 | 2.5 |
17.7 | 5.0 | 6.4 | 24.0 | 3.7 | 2.5 | 35.6 | 2.5 | 3.2 |
18.4 | 4.8 | 2.7 | 24.6 | 3.6 | 3.0 | 36.7 | 2.4 | 4.0 |
18.6 | 4.8 | 3.0 | 26.1 | 3.4 | 25.6 | 38.2 | 2.4 | 2.8 |
19.5 | 4.6 | 19.1 | 26.6 | 3.4 | 3.0 | 38.4 | 2.3 | 2.8 |
19.7 | 4.5 | 23.7 | 27.3 | 3.3 | 3.2 | 39.5 | 2.3 | 4.1 |
20.1 | 4.4 | 19.4 | 28.2 | 3.2 | 4.9 | |||
20.5 | 4.3 | 23.1 | 29.1 | 3.1 | 11.1 |
Таблица IV представя 2Θ, плоскостните разстояния и относителни интензитети, представителни за Форма В. Номерата както са изброени са компютерно-създадени.
Таблица IV. Рентгенови дифракционни интензитети и пикови локализации, представителни за Форма В.
F ЪГЪЛ 2Θ | d-стойност (А). | I (rel.) |
9.9 | 9.0 | 100.0 |
12.9 | 6.8 | 32.1 |
14.6 | 6.1 | 18.5 |
19.7 | 4.5 | 23.7 |
20.5 | 4.3 | 23.1 |
26.1 | 3.4 | 25.6 |
Както е показано във Фигура 5, наслагването на хидратната цитратна сол Форма А върху това на безводната или почти безводна псевдоморфна Форма В, показва известно отместване на рентгенов дифракционен пик.
Рентгенов анализ на единичен кристал
Получен е единичен кристал за цитратната сол хидрат Форма А и е изследван с рентгенова дифракция. Представителен кристал е изследван и 1А данни (максимум sin θ/λ=0.5) са събрани на Siemens R4RA/V дифракгометър. Фактори на атомно разсейване са взети от International Tables for X-Ray Crystallography. Vol.IV, pp.55, 99 and 149 (Birmingham, Kynoch Press, 1974). От данните събрани за единичен кристал, е изчислена рентгенова дифракгограма на Форма А, за да се предложи сравнение спрямо актуално измерената дифракгограма.
Структурите са решени като са използвани преки методи. SHELXTL™ компютерната библиотека предоставена от Bruker AXS, Inc улеснява всички необходими кристапографски изчисления и молекулни прояви (SHELXTL™ Reference Manual, Version 5.1, Bruker AXS, Madison, Wl 1997). Колекцията от данни отнасящи се за кристала и уточняване, са обобщени в Таблица V.
Изпитаната структура е получена с директни методи и след това рутинно е уточнявана. Карта на разлики разкрива, че една от карбоксилните групи (С11х, О12х, О13х) е леко разбъркана. Опити да се нагласи този безпорядък не се доказаха практически (популации от 10%). Използвани са по-големи от обичайните термични параметри за нагласяване на безпорядъка. Водородите при азот и кислород са локализирани с техники на Fourier за разлики. Водородните параметри са добавени към изчисленията на структурния фактор, но не са уточнени. Изчисленото отместване в крайните цикли с метода на най-малките квадрати за уточняване, бяха всички по-малки от 0.1 на съответните стандартни отклонения. Крайният R-индекс беше 5.31%. Крайна Fourier разлика разкрива, че няма липсваща или отместена електронна плътност. Уточнената структура е начертана като е използван SHELXTL чертожен пакет и е показана във Фигура 8.
Таблица VI представя атомните координати (х104) и параметри на еквивалентно изотропно отместване (А2 хЮ3) за Форма А. Таблица VII изброява наблюдаваните дължини на връзките [А] и ъгли [°] за Форма А. В Таблица VIII, анизотропните параметри на отместване (A2 х 103) за Форма А са представени, за да позволяват изчисление на експоненциалния фактор на анизотропно отместване, който има формата: -2π2[ h2 a*2Un + ... + 2 h k a* b* U12]. Накрая, в Таблица IX, по-долу, са изброени водородни координати (х 104) и параметри на изотропно отместване (A х 103) за Форма А.
Таблица V. Данни за кристална структура и параметри на измерване: за цитратна сол хидрат Форма А
Параметър за цитратна сол хидрат (Форма А)
Кристална система Простарнствена група Големина на кристала, mm Рентгенов код а b с а
β
Обем
Плътност изчисл. р
Температура
Дължина на вълната
Ζ
Абсорбционен коефициент
F(000)
Събрани отражения Независими отражения Уточняващ метод ©
Данни/ограничения/параметри Параметър доколко е нагласено при F2
Крайни R индекси (l>2sigma(l)] Екстинкционен коефициент Най-голям диф.пик и спад Емпирична формула Молекулно тегло триклинна
Р(1)
0.08x0.30x0.22
F613
7.537 А
9.687 А
14.100 А
99.61°
106.87°
96.17°
957.97 А3
1.461 g/cm3
293(2) К
1.54178А
0.976 mm*1
444
2174
1976 [R(int) = 0.0185]
Пълно-матрично уточняване по метода за най-малките квадрати за F2
1976/0/293
0.966
R1 = 0.0531, wR2 = 0.1481
0.0165(18)
0.795 и -0.271 е.А*3
С13Н14N з+СбНуО7. Н2О
421.40
Таблица VI. Атомни координати (хЮ4) и параметри на еквивалентно изотропно отместване (A х 103) за цитратната сол хидрат. U(eq) е определено като една трета от регистрацията на ортогонализирания Uy тензор.
X | У | Z | U(eq) | ||
N(1) | -8404(4) | 4318(3) | -418(2) | 33(1) | |
С(2) | -9266(5) | 2945(5) | -858(3) | 41(1) | |
С(3) | -8934(6) | 1752(4) | -507(3) | 45(1) | |
N(4) | -7745(5) | 1936(3) | 290(2) | 40(1) | |
С(5) | -6864(5) | 3358(4) | 782(2) | 28(1) | |
С(6) | -7201(5) | 4558(4) | 434(2) | 26(1) | |
С(7) | -6353(5) | 6019(4) | 976(2) | 29(1) | |
Ю | С(8) | -5212(5) | 6231(4) | 1847(2) | 25(1) , |
С(9) | -4828(5) | 5031(4) | 2183(2) | 25(1) | |
С(10) | -5620(5) | 3616(4) | 1670(2) | 28(1) | |
С(11) | -3572(5) | 5628(4) | 3164(2) | 27(1) | |
С(12) | -4750(5) | 5657(4) | 3971(2) | 29(1) | |
N(13) | -6197(4) | 6404(3) | 3759(2) | 28(1) | |
С(14) | -5513(5) | 7795(4) | 3378(3) | 34(1) | |
С(15) | -4247(5) | 7616(4) | 2623(2) | 30(1) | |
С(16) | -2591(5) | 7222(4) | 3104(3) | 34(1) | |
С(1Х) | -2081(5) | 2449(4) | 3907(3) | 24(1) | |
О(2Х) | -1981(3) | 3429(3) | 4623(2) | 37(1) | |
О(ЗХ) | -3539(3) | 1462(3) | 3460(2) | 51(1) | |
С(4Х) | -229(4) | 2424(3) | 3550(2) | 21(1) | |
С(5Х) | -370(5) | 2339(4) | 2450(2) | 30(1) | |
С(6Х) | -477(5) | 3684(4) | 2067(3) | 27(1) | |
О(7Х) | 300(4) | 4957(3) | 2486(2) | 39(1) ; | |
О(8Х) | -1452(4) | 3334(3) | 1187(2) | 44(1) | |
О(9Х) | 1258(3) | 3667(2) | 4078(2) | 27(1) 1 | |
С(10Х) | 135(4) | 1017(4) | 3789(3) | 28(1) ί | |
С(11Х) | 1930(6) | 822(4) | 3496(3) | 38(1) ! | |
0(12Х) | 3425(4) | 1479(3) | 4100(2) | 60(1) | |
0(13Х) | 1900(4) | 76(4) | 2690(3) | 72(1) 1 | |
O(1W) | -14195(10) | 347(6) | -1062(5) | 133(2) |
Таблица VII. Наблюдавани дължини на връзките [λ] и ъгли [°] за Форма А цитратна сол хидрат.
Дължини на връзки
N(1 )-0(2) | 1.308(5) | N(13)-0(14) | 1.506(5) |
N(1 )-0(6) | 1.366(4) | 0(14)-0(15) | 1.525(5) |
0(2)-0(3) | 1.406(6) | 0(15)-0(16) | 1.531(5) |
C(3)-N(4) | 1.313(5) | С(1Х)-О(2Х) | 1.244(4) |
N(4)-C(5) | 1.368(4) | С(1Х)-О(ЗХ) | 1.248(4) |
0(5)-0(6) | 1.412(5) | С(1Х)-С(4Х) | 1.540(5) |
0(5)-0(10) | 1.419(5) | С(4Х)-О(9Х) | 1.414(4) |
0(6)-0(7) | 1.415(5) | С(4Х)-С(5Х) | 1.529(5) |
С(7)-С(8) | 1.370(5) | С(4Х)-С(10Х) | 1.549(5) |
С(8)-С(9) | 1.417(5) | С(5Х)-С(6Х) | 1.511(5) |
С(8)-С(15) | 1.516(5) | С(6Х)-О(7Х) | 1.215(4) |
С(9)-С(10) | 1.364(5) | С(6Х)-О(8Х) | 1.309(4) |
С(9)-С(11) | 1.509(5) | С(10Х)-С(11Х) | 1.510(5) |
С(11)-С(12) | 1.519(5) | С(11Х)-О(13Х) | 1.236(5) |
С(11)-С(16) | 1.527(5) | С(11Х)-О(12Х) | 1.263(5) |
C(12)-N(13) | 1.505(5) |
ъгъл на връзки C(2)-N(1)-C(6) | 117.2(3) | C(12)-N(13)-0(14) | 115.6(3) |
N(1 )-0(2)-0(3) | 122.4(3) | N(13)-0(14)-0(15) | 111.0(3) |
N(4)-C(3)-C(2) | 122.3(4) | 0(8)-0(15)-0(14) | 110.2(3) |
C(3)-N(4)-C(5) | 116.5(3) | C(8)-C(15)-C(16) | 101.2(3) |
N(4)-C(5)-C(6) | 121.3(3) | 0(14)-0(15)-0(16) | 108.2(3) |
N(4)-C(5)-C(10) | 118.8(3) | 0(11)-0(16)-0(15) . | 100.4(3) |
0(6)-0(5)-0(10) | 119.9(3) | O(2X)-C(1X)-O(3X) | 126.2(3) |
N(1 )-0(6)-0(5) | 120.2(3) | O(2X)-C(1X)-C(4X) | 117.1(3) |
N(1 )-0(6)-0(7) | 119.1(3) | O(3X)-C(1X)-C(4X) | 116.6(3) |
C(5)-C(6)-C(7) | 120.6(3) | O(9X)-C(4X)-C(5X) | 111.5(3) |
C(8)-C(7)-C(6) | 118.2(3) | O(9X)-C(4X)-C(1X) | 109.7(3) |
C(7)-C(8)-C(9) | 121.2(3) | C(5X)-C(4X)-C(1X) | 112.0(3) |
C(7)-C(8)-C(15) | 130.8(3) | O(9X)-C(4X)-C(10X) | 108.5(3) |
C(9)-C(8j-C(15) | 107.9(3) | C(5X)-C(4X)-C(10X) | 109.1(3) |
C(10)-0(9)-0(8) | 121.6(3) | C(1X)-C(4X)-C(10X) | 105.8(3) |
C(10)-C(9)-C(11) | 130.4(3) | C(6X)-C(5X)-C(4X) | 118.1(3) |
C(8)-C(9)-C(11) | 108.0(3) | O(7X)-C(6X)-O(8X) | 122.2(3) |
C(9)-C(10)-C(5) | 118.4(3) | O(7X)-C(6X)-C(5X) | 125.6(3) |
0(9)-0(11)-0(12) | 110.2(3) | O(8X)-C(6X)-C(5X) | 112.1(3) |
C(9)-C(11)-C(16) | 101.9(3) | C(11X)-C(10X)-C(4X) | 113.1(3) |
0(12)-0(11)-0(16) | 107.8(3) | O(13X)-C(11X)-O(12X) | 123.0(4) |
N(13)-C(12)-C(11) | 110.8(3) | O(13X)-C(11X)-C(10X) | 120.1(4) |
O(12X)-C(11X)-C(10X) | 116.8(4) |
Таблица VIII. Параметри на анизотропно отместване (A х 103) за Форма А цитратна сол хидрат. Експоненциалният фактор на анизотропно отместване заема формата:-2x2[h2a*2 Un+... + 2 h k а* Ь* ВД).
Un | U22 | U33 | U23 | U13 | U12 | |
N(1) | 33(2) | 42(2) | 22(2) | 5(2) | 5(2) | 11(2) |
С(2) | 38(2) | 55(3) | 25(2) | 4(2) | 5(2) | 12(2) |
С(3) | 52(3) | 36(3) | 34(3) | -5(2) | 1(2) | 5(2) |
N(4) | 48(2) | 31(2) | 34(2) | -1(2) | 4(2) | 8(2) |
С(5) | 30(2) | 26(2) | 28(2) | 2(2) | Ю(2) | 9(2) |
С(6) | 26(2) | 33(2) | 19(2) | 7(2) | 7(2) | 9(2) |
С(7) | 34(2) | 32(2) | 27(2) | 12(2) | 8(2) | 14(2) |
0(8) | 29(2) | 25(2) | 25(2) | 8(2) | 8(2) | 8(2) |
0(9) | 24(2) | 30(2) | 23(2) | 7(2) | 9(2) | 10(2) ' |
С(10) | 32(2) | 28(2) | 30(2) | 9(2) | 8(2) | 14(2) |
0(11) | 24(2) | 31(2) | 27(2) | 8(2) | 3(2) | 9(2) |
0(12) | 26(2) | 31(2) | 26(2) | Ю(2) | 2(2) | 4(2) |
N(13) | 27(2) | 28(2) | 27(2) | 4(1) | 7(1) | 5(1) |
0(14) | 42(2) | 27(2) | 31(2) | 1(2) | 3(2) | 11(2) |
0(15) | 35(2) | 25(2) | 28(2) | 9(2) | 3(2) | 3(2) |
0(16) | 27(2) | 38(2) | 33(2) | 13(2) | 8(2) | 2(2) |
С(1Х) | 18(2) | 22(2) | 32(2) | 6(2) | 4(2) | 5(2) |
О(2Х) | 33(2) | 37(2) | 38(2) | -3(1) | 14(1) | 8(1) |
О(ЗХ) | 19(2) | 48(2) | 74(2) | -14(2) | 8(1) | 7(1) |
С(4Х) | 18(2) | 17(2) | 26(2) | 2(2) | 1(2) | 2(2) |
С(5Х) | 35(2) | 28(2) | 28(2) | 4(2) | 6(2) | 12(2) |
С(6Х) | 21(2) | 35(3) | 28(2) | 6(2) | 6(2) | 11(2) |
О(7Х) | 47(2) | 28(2) | 39(2) | 8(1) | -5(1) | Ю(1) |
О(8Х) | 52(2) | 44(2) | 30(2) | 7(1) | -10(1) | 12(1) |
О(9Х) | 21(1) | 24(1) | 31(1) | 3(1) | 3(1) | 2(1) |
С(10Х) | 19(2) | 31(2) | 39(2) | 12(2) | 7(2) | 11(2) |
С(11Х) | 40(3) | 23(2) | 47(3) | -1(2) | -6(2) | 16(2) |
0(12Х) | 35(2) | 70(2) | 63(2) | -18(2) | 1(2) | 20(2) |
0(1 ЗХ) | 59(2) | 88(3) | 66(2) | -16(2) | -3(2) | 42(2) |
0(1 W) | 189(6) | 85(3) | 150(5) | 43(3) | 45(4) | 66(4) |
Таблица IX. Водородни координати (х 104) и параметри на изотропно отместване (A2 х 103) за Форма А цитратна сол хидрат.
X | У | Z | U(eq) | |
Н(2) | -10131 | 2752 | -1425 | 80 |
Н(3) | -9580 | 798 | -852 | 80 |
Н(7) | -6566 | 6813 | 747 | 80 |
Н(Ю) | -5353 | 2838 | 1896 | 80 |
Н(11) | -2677 | 5086 | 3266 | 80 |
Н(12А) | -5374 | 4655 | 4032 | 80 |
Н(12В) | -3939 | 6179 | 4586 | 80 |
Н(13Х) | -7310(70) | 5730(60) | 3290(40) | 80 |
H(13Y) | -6630(70) | 6680(60) | 4340(40) | 80 j |
Н(14А) | -4821 | 8605 | 3915 | 80 |
Н(14В) | -6582 | 8031 | 3084 | 80 |
Н(15) | -3834 | 8494 | 2343 | 80 |
Н(16А) | -1613 | 7289 | 2703 | 80 |
Н(16В) | -2059 | 7843 | 3745 | 80 |
Н(5ХА) | 713 | 2097 | 2249 | 80 |
Н(5ХВ) | -1476 | 1523 | 2130 | 80 |
Н(8ХХ) | -1460(70) | 4290(60) | 920(40) | 80 ! |
Н(9ХХ) | 720(70) | 4240(60) | 4480(40) | 80 |
Н(10А) | 193 | 1062 | 4485 | 80 |
Н(10В) | -913 | 162 | 3456 | 80 |
Н(12С) | 4560(70) | 1360(50) | 3770(40) | 80 |
H(1WX) | -13520(70) | 710(60) | -270(40) | 80 |
H(1WY) | -14530(80) | -450(60) | -920(40) | 80 |
Рентгеновата дифракгограма е изчислена от данни за единичен кристал, събрани за цитратната сол хидрат Форма А, като са използвани XFOG и XPOW компютрени програми, предоставени като част от SHELXTL™ компютерна библиотека. Изчислената дифракгограма за Форма А е представена на Фигура 1. Сравнение на наблюдаваната Форма А дифракгограма и изчислените резултати са представени в насложената рентгенова дифракгограма на Фигура
3. Долната регистрация съответства на изчислената дифракгограма (от резултати за единичен кристал) и горната регистрация съответства на представителна експериментална дифракгограма. Общото съвпадение между двете дифрактограми показва съответствие между проба от прах и съответна структура на единичен кристал.
Твърдофазен NMR
Цитратната сол хидрат Форма А и безводната или почти безводна Форма В са характеризирани с твърдофазни NMR техники. Приблизително 300 mg от дадена проба са плътно пакетирани в 7mm ZrO спинер. 13С NMR спектри са събирани като е използвано въртене на магически ъгъл с кръстосана поляризация (CPMAS) при 295 К на Bruker 7 mm WB MAS проба, позиционирана в широка диафрагма Bruker Avance DRX 500 MHz NMR спектрометър. Пробите са завъртани при 7 kHz. Контактното време за кръстосана поляризация е поставяно на 1 ms. Общо 512 скана са получени за повечето от пробите, което прави приблизително 30 минути време за получаване. Спектрите са отнасяни като е използвана външна проба от адамантан с най-горния метил сигнал поставен на 29.5 ppm.
Полученият 13С CPMAS спектър за Форми А е представен във Фигура 6 и Форма В във Фигура 7. Пробите на цитратните солеви полиморфи се отнасят приемливо добре от гледна точка за качество на твърдофазни спектри. Разделянето е добро и чувствителността е приемлива. Характерът на спектрите на всичките съединения се различават съществено един от друг, което насочва, че твърдофазният NMR може лесно да различи малките физични/химични разлики между пробите. Всичките пикове маркирани със звездички (*) са странични ивици на въртене във Фигури 6 и 7. Страничните ивици на въртене са отместени многократно от честотите на въртене по продължение на двете страни на реалните пикове (централни ивици). Скоростта на въртене е нагласена на 7 kHz, което при 500 MHz магнит се превръща в 55.7 ppm. Интензитетите на страничните ивици зависят от скоростта на въртене (колкото по-висока е скоростта, толкова по-нисък е интензитета на страничната ивица) и от размера на анизотропния принос за химичната защита на даден въглерод. Те могат да бъдат лесно различими от централните ивици при експерименти с различна скорост на въртене. Карбонилни и ароматни места са с тенденция да имат много интензивни странични ивици, което се дължи на техните големи защитни анизотропии. СН и СН2 тип въглероди дават начало на относително малки странични ивици от въртене. Метилови групи (СН3) обикновено не генерират никакви странични ивици.
Главните резонансни пикове за твърдофазния въглероден спектър на 5,8,14-триазатетрацикло [10.3.1.02/11.04,9 ] хексадека2(11),3,5,7,9-пентаен цитратна сол Форми А и В под ЮОррт са изброени в Таблица X.
Таблица X. Главни твърдофазни 13C-NMR резонансни пикове за 5,8,14триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен цитратна сол Форми А и В (само пикове под от 100 ppm са изброени) (Адамантан 29.5 pmm стандарт).
FORMA ,3С (ppm) твърда | FORM В 13С (ppm) твърда |
179.8 | 180.0 |
174.8 | 175.2 |
173.7 | 173.1 |
145.9 | 142.0 |
141.8 | 139.5 |
124.1 | 126.1 |
120.9 | 119.4 |
Цитратната сол на изобретението (от тук нататък “активната сол”) може да бъде въвеждана орално, трансдермално (например, като се използва пластир), интраназално, сублингвално, ректално, парентерално или топично. Предпочитано е трансдермалното и орално въвеждане. Активната сол найпредпочитано, е въвеждана в дозировки в границите от около 0.01 mg до около 1500 mg дневно, предпочитано от около 0.1 до около 300 mg дневно в единични или разпределени дозировки, въпреки че вариации неизбежно ще се появяват в зависимост от теглото и състоянието на индивида, който ще бъде лекуван и избрания начин на въвеждане. Обаче, едно ниво на дозировка, което е в диапазона на около 0.001 mg до около 10mg на килограм телесно тегло, дневно е най-предпочитано прилагано. Независимо от това могат да се появят вариации в зависимост от теглото и състоянието на лицата, които ще бъде лекувани и техните индивидуални отговори спрямо споменатия медикамент, както и типа фармацевтична комбинация, която е избрана и периода от време и интервала от време, на който ще бъде приложено такова въвеждане. В някои случаи, нива на дозировка под по-ниската граница на гореспоменатия диапазон могат да бъдат повече от адекватни, докато в други случаи дори повисоки могат да бъдат използвани, без да предизвикват вредни странични ефекти, като се осигурява, че такива по-големи дози най-напред са разпределени на няколко малки дози за въвеждане през целия ден.
Активните сол може да бъде въведена самостоятелно или в комбинация с фармацевтично приемливи носители или разредители, по всеки от няколкото пътища указани по-горе. Поспециално, активната сол може да бъде въвеждана в голямо разнообразие от различни дозирани форми, например, те могат да бъдат комбинирани с различни фармацевтично приемливи инертни носители във формата на таблетки, капсули, трансдермални пластири, таблетки за смукане, твърди бонбони, прахове, спрейове, кремове, унгвенти, супозитории, желета, гелове, пасти, лосиони, мазила, водни суспензии, разтвори за инжектиране, елексири, сиропи и подобни. Такива носители включват твърди разтворители или пълнители, стерилни водни среди и различни не-токсични органични разтворители. В допълнение, орални фармацевтични състави, могат подходящо да бъдат подсладени и/или ароматизирани. Общо, активната сол присъства в такива дозирани форми в концентрационни нива, в границите от около 5.0% до около70% тегловни.
За орално въвеждане, таблетки съдържащи различни ексципиенти като микрокристална целулоза, натриев цитрат, калциев карбонат, дикалциев фосфат и глицин могат да бъдат използвани заедно с различни дезинтегранти като нишесте (предпочитано царевично, картофено или от тапиока), алгинова киселина и известен комплекс силикати, заедно със свързващи вещества за гранулиране като поливинилпиролидон, захароза, желатин и арабска гума. В допълнение, смазващи агенти като магнезиев стеарат, натриев лаурил сулфат и талк могат да бъдат използвани за целите на таблетирането. Твърди състави от подобен тип, могат също да бъдат използвани като пълнители в желатинови капсули; предпочитани материали в тази връзка включват също лактоза или млечна захар, както и високомолекулни полиетилен гликоли. Когато са желателни водни суспензии и/или елексири за орално въвеждане, активната съставка може да бъде комбинирана с различни подслаждащи или ароматизиращи агенти, оцветители и, ако е желателно, емулгиращи и/или суспендиращи агенти, заедно с такива разредители като вода, етанол, пропилен гликол, гликол, глицерин и различни техни комбинации.
За парентерално въвеждане, може да бъде използван разтвор на активна сол в сусамово или фъстъчено масло, или във воден пропилен гликол. Водните разтвори трябва подходящо да бъдат буферирани (предпочитано pH по-голямо от 8), ако е необходимо, и течният разредител най-напред да е направен изотоничен. Тези водни разтвори са подходящи за интравенозно инжектиране. Маслени разтвори са подходящи за интраартикуларно, интрамускулно и подкожно инжектиране. Изготвянето на всички тези разтвори в стерилни условия се изпълнява със стандартни фармацевтични техники, добре известни на специалиста в тази област.
Възможно е също активните соли да бъдат прилагани топично и това може да бъде направено с кремове, пластири, желета, гелове, пасти, унгвенти и подобни, в съответствие със стандартната фармацевтична практика.
η
ПРИМЕРИ
Следните примери илюстрират методите и съединенията на настоящето изобретение. Ще бъде разбираемо, обаче, че изобретението не е ограничено до специфичните Примери.
Пример 1
Цитратна сол хидрат на5,8,14-Триазатетрацикло[10,3.1.02 '|1.04 91хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен ( Форма А)
Реактор от 200 ml е напълнен със свободната база 5,8,14триазатетрацикло[10.3.1.0 2,11.0 4,9]-хексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен (9д; 0.047 mol), 2-пропанол (90 ml, 10 ml/g) и вода (4.5 ml, 0.5 ml/g). Сместа е загрята на 50 до 55°С за получаване на разтвор. Сместа е филтрувана за отстраняване на всякакви зърна и фибри, които присъстват. Избистреният разтвор (на 50 до 55°С) е третиран с избистрен разтвор на лимонена киселина (11.5д, 0.0598 мол, 1.4 еквив.) разтворена във вода (18ml) и 2-пропанол (18 ml) в продължение на 5 до 15 минути. Сместа е разбърквана на 50 до 55°С за около 1 час, като се оставя да се появи кристализация. Кристалната мътилка е охладена на 0 до 5°С за около 1 час и крайната мътилка е разбърквана за около 1 час. Продуктът е изолиран чрез филтруване, измит е с 2-пропанол (18 ml) и е изсушен на 20 до 30°С под вакуум за около 24 часа. Идентичността на Форма А е потвърдена с рентгенова дифракция.
Пример 2
Цитоатна сол полиморф на 5,8,14-ТриазатетрациклоИ 0.3.1 .О^.О^-хексадека-гИ 1),3,5,7,9-пентаен (Форма В)
Цитратната сол хидрат Форма А от Пример 1 (710.6 д) е смляна като са използвани две пасирания и е изсушена под вакуум за по-малко от 1 час на 45°С. Цитратната хидратна Форма А с намалена големина на частиците дава Форма В, което е потвърдено с рентгенова дифракция.
Claims (15)
1. Цитратна сол на 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.049]хексадека-2(11 ),3,5,7,9-пентаен.
2. Съединение съгласно претенция 1, което е хидрат, при което има между 1 и 5% тегловни присъстваща вода.
3. Съединение съгласно претенция 2, с рентгенова дифрактограма, характеризираща се с пик на рентгенова дифрактограма, измерен с медна радиация при 2Θ от около 9.7.
4. Съединение съгласно претенция 2, с рентгенова дифрактограма характеризираща се по същество със следните главни пикове на рентгеновата дифрактограма, изразени като 2Θ и плоскостни разстояния, измерени с медна радиация.
5. Съединение съгласно претенция 2, характеризиращо се с начало на преход на разтапяне/разлагане при 167-8°С.
когато се изследва с техники на твърдофазен 13С NMR при въртене на магически ъгъл с кръстосана поляризация, то проявява следните главни резонанс пикове: 179.8,145.9 и 124.1.
6. Съединение съгласно претенция 2, характеризиращо се с това, че
7. Съединение съгласно претенция 2, характеризиращо се с това, че когато се изследва техники на твърдофазен 13С NMR при въртене на магически ъгъл с кръстосана поляризация, то проявява следните главни резонанс пикове: 179.8, 174.8, 173.7, 145.9, 141.8,
124.1 и 120.9.
8. Съединение съгласно претенция 1, където има между 0 и 1% налична вода в кристала.
9. Съединение съгласно претенция 8, притежаващо рентгенова дифракгограма, характеризираща се по същество с един пик на рентгенова дифракгограма, измерен с медна радиация при 20 от около 9.9
10. Съединение съгласно претенция 8, притежаващо рентгенова дифракгограма, характеризираща се по същество с главни пикове на рентгеновата дифракгограма, изразени като 20 и плоскостни разстояния, измерени с медна радиация:
11. Съединение съгласно претенция 8, характеризиращо се с начало на преход на разтапяне/разлагане при 167-8°С.
12. Съединение съгласно претенция 9, характеризиращо се с това, че когато се изследва с твърдофазен 13С NMR, то проявява следните главни резонанс пикове: 180.0, 175.2, 173.1, 126.1 и 119.4.
13, Фармацевтичен състав съдържащ съединение, съгласно всяка от претенции 1, 2, 3,8 или 9 и фармацевтично приемлив носител.
14, Използване на съединение съгласно всяка от претенции 1, 2, 3, 8 или 9 в изготвяне на медикамент за лечение на възпалително заболяване на червата, язвен колит, pyoderma gangrenosum, болест на Crohn), възбудим чревен синдром, еластична дистония, хронична болка, остра болка, celiac sprue, pouchitis, вазоконстрикция, страхово състояние, паническо разстройство, депресия, биполярно разстройство, аутизъм, разстройства на съня, смущение в биологичния часовник на организма, амиотрофична латерална склероза (ALS), когнитивни нарушения, лекарствено/токсично-индуцирано когнитивно нарушение, предизвикано от алкохол, барбитурати, витаминна недостатъчност, тонизиращи лекарства, олово, арсен или живак; болестно-индуцирано когнитивно нарушение предизвикано от болест на Alzheimer, сенилна деменция, съдова деменция, болест на Parkinson, множествена склероза, СПИН, енцефалит, травма, бъбречна и чернодробна енцефалопатия, хипотиреоидизъм, болест на Pick, Korsakoff's синдром и фронтална и подкорова деменция, хипертония, булимия, анорексия, затлъстяване, сърдечни аритмии, стомашна киселинна хиперсекреция, язви, феохромоцитома, прогресивна супрамускулна парализа, химични зависимости и пристрастявания към никотин, тютюневи изделия, алкохол, бензодиазепини, барбитурати, опиоиди или кокаин; главоболие, мигрена, инсулт, травматично мозъчно увреждане (TBI), обсесивно-компулсивно разстройство (OCD), психози, Huntington’oea хорея, забавена дискинезия, хиперкинезия, дислексия, шизофрения, мулти-инфарктна деменция, свързано с възрастта когнитивно западане, епилепсия, включително petit mal absence епилепсия, хиперактивно нарушение с дефицит на вниманието (ADHD), Tourette’s синдром.
15. Използване на съединение съгласно всяка от претенции 1, 2 ,3, 8 или 9 за изготвяне медикамент за лечение на никотинова зависимост, пристрастяване и разстройство от отнемане, у бозайник.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US29086301P | 2001-05-14 | 2001-05-14 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG108344A true BG108344A (bg) | 2004-12-30 |
Family
ID=23117854
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG108344A BG108344A (bg) | 2001-05-14 | 2003-11-11 | ЦИТРАТНА СОЛ НА 5.8.14-ТРИАЗАТЕТРАЦИКЛО-(10.3.1.0на степен2,11 .0на степен4.9)- ХЕКСАДЕКА-2.(11),3,5,7,9-ПЕНТАЕН И НЕЙНИ ФАРМАЦЕВТИЧНИ СЪСТАВИ |
Country Status (37)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6787549B2 (bg) |
EP (1) | EP1390366B1 (bg) |
JP (1) | JP4137645B2 (bg) |
KR (1) | KR20040008175A (bg) |
CN (1) | CN1509288A (bg) |
AP (1) | AP1429A (bg) |
AR (1) | AR035889A1 (bg) |
AT (1) | ATE303386T1 (bg) |
BG (1) | BG108344A (bg) |
CA (1) | CA2446988A1 (bg) |
CZ (1) | CZ20032917A3 (bg) |
DE (1) | DE60205888T2 (bg) |
DO (1) | DOP2002000390A (bg) |
DZ (1) | DZ3503A1 (bg) |
EA (1) | EA005529B1 (bg) |
EE (1) | EE200300557A (bg) |
ES (1) | ES2245731T3 (bg) |
GT (1) | GT200200081A (bg) |
HR (1) | HRP20030911A2 (bg) |
HU (1) | HUP0304085A3 (bg) |
IL (1) | IL157874A0 (bg) |
IS (1) | IS6956A (bg) |
MA (1) | MA27021A1 (bg) |
MX (1) | MXPA03010365A (bg) |
MY (1) | MY134123A (bg) |
NO (1) | NO20035035L (bg) |
NZ (1) | NZ528209A (bg) |
OA (1) | OA12600A (bg) |
PA (1) | PA8545001A1 (bg) |
PE (1) | PE20021095A1 (bg) |
PL (1) | PL366774A1 (bg) |
SK (1) | SK13372003A3 (bg) |
TN (1) | TNSN03112A1 (bg) |
UA (1) | UA73421C2 (bg) |
UY (1) | UY27287A1 (bg) |
WO (1) | WO2002092597A1 (bg) |
ZA (1) | ZA200307234B (bg) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6410550B1 (en) * | 1997-12-31 | 2002-06-25 | Pfizer Inc | Aryl fused azapolycyclic compounds |
MXPA04003807A (es) * | 2001-11-30 | 2004-07-30 | Pfizer Prod Inc | Formulaciones farmaceuticas de 5, 7, 14-trianzatetraciclo [10.3.1.02, 11, 04, 9]-hexadeca -2 (11), 3, 5, 7, 9-pentaeno. |
EP1633358A1 (en) * | 2003-05-20 | 2006-03-15 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions of varenicline |
US20050043407A1 (en) * | 2003-08-22 | 2005-02-24 | Pfizer Inc | Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of addiction in a mammal |
AU2007319951A1 (en) * | 2006-11-09 | 2008-05-22 | Pfizer Products Inc. | Polymorphs of nicotinic intermediates |
WO2009109651A1 (en) * | 2008-03-06 | 2009-09-11 | Medichem, S.A. | SALTS OF A PYRAZINO[2,3-h][3]BENZAZEPINE DERIVATIVE |
CA2709774C (en) | 2008-05-22 | 2012-10-02 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Varenicline tosylate, an intermediate in the preparation process of varenicline l-tartrate |
US20090318460A1 (en) * | 2008-05-26 | 2009-12-24 | Glenmark | Amorphous varenicline tartrate and process for the preparation thereof |
WO2009155403A2 (en) * | 2008-06-19 | 2009-12-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for the preparation of varenicline and intermediates thereof |
WO2010005643A1 (en) * | 2008-07-10 | 2010-01-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for purifying varenicline l-tartrate salt and preparing crystalline forms of varenicline l-tartrate salt |
ES2536558T3 (es) * | 2008-12-11 | 2015-05-26 | Cti Biopharma Corp. | Sal citrato de 11-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-14,19-dioxa-5,7,26-triaza-tetraciclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptacosa-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-deceno |
US20100189791A1 (en) | 2009-01-23 | 2010-07-29 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Delayed release rasagiline malate formulation |
CA2801842A1 (en) | 2009-06-10 | 2010-12-16 | Actavis Group Ptc Ehf | Amorphous varenicline tartrate co-precipitates |
US8178537B2 (en) | 2009-06-22 | 2012-05-15 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Solid state forms of varenicline salts and processes for preparation thereof |
WO2011140431A1 (en) | 2010-05-06 | 2011-11-10 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Varenicline salts and crystal forms thereof |
CN104334561B (zh) | 2012-04-13 | 2016-06-22 | 连云港金康和信药业有限公司 | 化合物jk12a及其制备 |
WO2018154395A2 (en) | 2018-06-11 | 2018-08-30 | Alvogen Malta Operations (Row) Ltd | Controlled release pharmaceutical composition of varenicline |
EP3756653A1 (en) | 2019-06-28 | 2020-12-30 | Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) | Microparticulate varenicline citrate |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6410550B1 (en) * | 1997-12-31 | 2002-06-25 | Pfizer Inc | Aryl fused azapolycyclic compounds |
IL137937A0 (en) * | 1999-08-27 | 2001-10-31 | Pfizer Prod Inc | A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of nicotine addiction in a mammal |
-
2002
- 2002-04-26 CA CA002446988A patent/CA2446988A1/en not_active Abandoned
- 2002-04-26 SK SK1337-2003A patent/SK13372003A3/sk unknown
- 2002-04-26 UA UA20031110265A patent/UA73421C2/uk unknown
- 2002-04-26 MX MXPA03010365A patent/MXPA03010365A/es active IP Right Grant
- 2002-04-26 HU HU0304085A patent/HUP0304085A3/hu unknown
- 2002-04-26 DZ DZ023503A patent/DZ3503A1/fr active
- 2002-04-26 AT AT02724553T patent/ATE303386T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-04-26 IL IL15787402A patent/IL157874A0/xx unknown
- 2002-04-26 EA EA200301120A patent/EA005529B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-04-26 OA OA1200300290A patent/OA12600A/en unknown
- 2002-04-26 JP JP2002589481A patent/JP4137645B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-26 EP EP02724553A patent/EP1390366B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-26 EE EEP200300557A patent/EE200300557A/xx unknown
- 2002-04-26 KR KR10-2003-7014752A patent/KR20040008175A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-04-26 DO DO2002000390A patent/DOP2002000390A/es unknown
- 2002-04-26 WO PCT/IB2002/001450 patent/WO2002092597A1/en active IP Right Grant
- 2002-04-26 PL PL02366774A patent/PL366774A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-04-26 DE DE60205888T patent/DE60205888T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-26 CZ CZ20032917A patent/CZ20032917A3/cs unknown
- 2002-04-26 NZ NZ528209A patent/NZ528209A/en unknown
- 2002-04-26 ES ES02724553T patent/ES2245731T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-26 CN CNA028099117A patent/CN1509288A/zh active Pending
- 2002-05-06 US US10/139,449 patent/US6787549B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-09 AP APAP/P/2002/002522A patent/AP1429A/en active
- 2002-05-09 GT GT200200081A patent/GT200200081A/es unknown
- 2002-05-10 PE PE2002000392A patent/PE20021095A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-05-13 MY MYPI20021725A patent/MY134123A/en unknown
- 2002-05-13 UY UY27287A patent/UY27287A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-05-13 AR ARP020101735A patent/AR035889A1/es unknown
- 2002-05-14 PA PA20028545001A patent/PA8545001A1/es unknown
-
2003
- 2003-07-08 TN TNPCT/IB2002/001450A patent/TNSN03112A1/fr unknown
- 2003-09-15 IS IS6956A patent/IS6956A/is unknown
- 2003-09-16 ZA ZA200307234A patent/ZA200307234B/en unknown
- 2003-11-10 MA MA27390A patent/MA27021A1/fr unknown
- 2003-11-10 HR HR20030911A patent/HRP20030911A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-11-11 BG BG108344A patent/BG108344A/bg unknown
- 2003-11-13 NO NO20035035A patent/NO20035035L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1392307B1 (en) | Tartrate salts of 5,8,14-triazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene | |
BG108344A (bg) | ЦИТРАТНА СОЛ НА 5.8.14-ТРИАЗАТЕТРАЦИКЛО-(10.3.1.0на степен2,11 .0на степен4.9)- ХЕКСАДЕКА-2.(11),3,5,7,9-ПЕНТАЕН И НЕЙНИ ФАРМАЦЕВТИЧНИ СЪСТАВИ | |
AU2002253482A1 (en) | Tartrate salts of 5,8,14-triazatetracyclo (10.3.102,11.04.9)-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof | |
EP1461040B1 (en) | Succinic acid salts of 5,8,14-triazatetracyclo[10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ]-hexadeca-2(11),3,5,7,9,-pentaene and pharmaceutical compositions thereof | |
AU2002255219A1 (en) | The citrate salt of 5, 8, 14-triazatetracyclo(10.3.1.02,11,04.9)-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof | |
WO2011140431A1 (en) | Varenicline salts and crystal forms thereof |