SK13372003A3 - 5,8,14-Triazatetracyklo (10.3.1.02,11.04,9)-hexadeka- 2(11),3,5,7,9-pentaén citrát - Google Patents

5,8,14-Triazatetracyklo (10.3.1.02,11.04,9)-hexadeka- 2(11),3,5,7,9-pentaén citrát Download PDF

Info

Publication number
SK13372003A3
SK13372003A3 SK1337-2003A SK13372003A SK13372003A3 SK 13372003 A3 SK13372003 A3 SK 13372003A3 SK 13372003 A SK13372003 A SK 13372003A SK 13372003 A3 SK13372003 A3 SK 13372003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
compound according
ray diffraction
diffraction pattern
hexadeca
triazatetracyclo
Prior art date
Application number
SK1337-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Philip James Johnson
Peter Robert Rose
Lewin Theophilus Wint
Glenn Robert Williams
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23117854&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK13372003(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of SK13372003A3 publication Critical patent/SK13372003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)

Description

Predložený vynález sa týka 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.O2,11. O4,9] -hexadeka-2 (11) ,3,5,7,9-pentaén-citrátu
NH a farmaceutických kompozícií s jeho obsahom. Predložený vynález sa ďalej týka rôznych foriem citrátovej soli, vrátane jej hydrátu (ktorý je tu označovaný ako Forma A) a ďalej polymorfu, ktorý je v bezvodnej alebo takmer bezvodnej forme (označovanej tu ako Forma B).
Zlúčenina, 5,8,14-triazatetracyklo [10.3.1.O2,11. O4,9] -hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén, sa viaže na miesta neuronálneho špecifického nikotínového receptora pre acetylcholín a je užitočná pri modulácii cholinergných funkcií. Táto zlúčenina je užitočná pri liečení zápalovej choroby čreva (vrátane, ale nie ako obmedzenie, ulceratívnej kolitídy, pyoderma gangrenosum a Crohnovej choroby), syndrómu dráždivého čreva, spastickej dystónie, chronickej bolesti, akútnej bolesti, celiakálnej sprue, pouchitídy, vazokonštrikcie, úzkosti, panickej poruchy, depresie, bipolárnej poruchy, autizmu, porúch spánku, jet lag, amyotrofnej laterálnej sklerózy (ALS), kognitívnej dysfunkcie, liekom/toxínom-indukovanej poruchy orientácie (ako alkoholom, barbiturátmi, nedostatkami vitamínov, rekreačnými drogami, olovom, arzénom, ortuťou), chorobami indukovaných porúch orientácie (ako porúch spôsobených Alzheimerovou chorobou (senilná demencia), vaskulárnou demenciou, Parkinsonovou chorobou, roztrúsenou sklerózou, AIDS, encefalitídou, traumou, renálnou a hepatickou encefalopatiou, hypotyroidizmom, Pickovou chorobou, Korsakoffovým syndrómom a frontálnou a subkortikálnou demenciou), hypertenzie, bulímie, anorexie, obezity, arytmie srdca, gastrickej kyslej hypersekrécie, vredov, feochrómocytmi, progresívnej supramuskulárnej obrny, chemických závislostí a návykov (ako, závislosti alebo návyku na nikotín (a/alebo tabakových výrobkoch), alkohole, benzodiazepínoch, barbiturátoch, opiátoch alebo kokaíne), bolestí hlavy, migrén, mŕtvice, traumatického mozgového poranenia (TBI), obsesívne-kompulzívnej poruchy(OCD), psychóz, Huntingtonovej chorey, tardovanej dyskinézie, hyperkinézie, dyslexie, schizofrénie, multiinfarktovéj demencie, s vekom spojeného poklesu orientácie, epilepsie, vrátane petit mal absencie epilepsie, hyperaktívnej poruchy deficitu pozornosti (ADHD), Tourettovho syndrómu, najmä, závislosti alebo návyku na nikotín a ich odstránenia; vrátane použitia pri terapii na odvykanie fajčenia.
Citrátové soli podľa tohto vynálezu môžu byť použité vo farmaceutických kompozíciách v kombinácii s antidepresívami ako je, napríklad, tricyklické antidepresívum alebo serotonín reuptake inhibujúce antidepresívum (SRI), za účelom liečenia poklesu orientácie a depresie spojenej s AD, PD, mŕtvicou, Huntingtonovou choreou alebo traumatickým mozgovým poranením (TBI) ; v kombinácii s muskarínovými agonistami za účelom stimulácie centrálnych muskarinových a nikotínových receptorov na liečenie, napríklad, ALS, orientačnej dysfunkcie, s vekom spojeného poklesu orientácie, AD, PD, mŕtvice, Huntingtonovej chorey a TBI ; v kombinácii s neurotrofnými faktormi ako je NGF za účelom maximalizovať cholinergné posilnenie na liečenie, napríklad, ALS, poruchy orientácie, s vekom spojeného poklesu orientácie, AD, PD, mŕtvice, Huntingtonovej chorey a TBI ; alebo v kombinácii s činidlami, ktoré spomalujú alebo zastavujú AD, napríklad na zlepšenie orientácie, inhibítormi amyloidnej agregácie, inhibítormi sekretázy, inhibítormi tau kinázy, neuronálnymi protizápalovými činidlami a estrogén-like terapiou.
Zlúčeniny, ktoré sa viažu na miesta neuronálnych nikotínových receptorov, vrátane 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1. O2,11. O4'9]-hexadeka-2 (11) , 3,5,7,9-pentaénu a jeho hydrochloridovej soli, sú opísané vo WO 99/35131, zverejnenej
15.júna 1999 (zodpovídajúci US č.09/402 010, podanej 28. septembra 1999 a 09/514002 podanej 25. februára 2000). Predbežné prihlášky vlastnené spoločne s touto prihláškou a začlenené tu odkazom ako celok všeobecne uvádzajú farmaceutický prijatelné adičné soli zlúčenín tu uvedených s kyselinami.
Citrátová soľ podlá predloženého vynálezu vykazuje vlastnosti, vrátane stability v pevnom stave a kompatibility s určitými excipientmi na prípravu liekových produktov, ktoré ich robia kvalitnejšie ako skôr známe soli 5,8,14-triazatetracyklo [10.3.1. O2,11. O4,9] -hexadeka-2 (11) ,3,5,7,9-pentaénu.
Stručný opis obrázkov
Obrázok 1 je vypočítaný práškový róntgenový difrakčný vzor 5,8,14-triazatetracyklo [10.3.1.O2'11.O4'9] -hexadeka2 (11),3,5,7,9-pentaén-citrátu (Forma A) (y os predstavuje lineárne impulzy za sekundu; X v stupňoch 2 théta).
Obrázok 2 je nameraný práškový róntgenový difrakčný vzor 5,8,14 - triazatetracyklo [10.3 .1. O2'11. O4,9] -hexadeka2(11),3,5,7,9-pentaén-citrátu (Forma A) (y os predstavuje lineárne impulzy za sekundu; X v stupňoch 2 théta).
Obrázok 3 je nameraný róntgenový difrakčný vzor hydrátu 5,8,14 - triazatetracyklo [10.3.1.O2,11. O4,9] -hexadeka2 (11),3,5,7,9-pentaén-citrátu (Forma A) (horná stopa) superponovaného na vypočítaný práškový róntgenový difrakčný vzor pre Formu A (y os predstavuje lineárne impulzy za sekundu; X v stupňoch 2 théta).
Obrázok 4 je nameraná prášková róntgénová difrakcia dehydrátovaného bezvodného alebo takmer bezvodného 5,8,14triaza-tetracyklo [10.3.1.O2'11.O4,9] -hexadeka-2 (11) ,3,5,7,9pentaén-citrátu (Forma B) (y os predstavuje lineárne impulzy za sekundu; X v stupňoch 2 théta).
Obrázok 5 je nameraná prášková róntgénová difrakcia bezvodného alebo takmer bezvodného 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.O2,11.O4'9) -hexadeka-2 (11) ,3,5,7,9-pentaén-citrátu (Forma B) (horná stopa) superponovaného na nameranú práškovú róntgénová difrakciu citrátovej soli hydrátu (Forma A) (dolná stopa) (y os predstavuje lineárne impulzy za sekundu; X v stupňoch 2 théta).
Obrázok 6 je NMR spektrum citrátovej soli Formy A v pevnej fáze merané krížovou polarizáciou pri rotácii pod magickým uhlom (CPMAS) na prístroji Bruker Avance DRX 500 MHz NMR Spektrometer, pri 295 K, vzorka na Bruker-7mm svetlosť s magickým uhlom rotácie (WB MAS). Piky označené hviezdičkami (*) sú rotačné bočné pásy, ktoré sú presunuté pri násobkoch rotačných frekvencií pozdĺž obidvoch strán skutočných píkov (stredových pásov).
Obrázok 7 je 13C NMR spektrum citrátovej soli Forma B v pevnej fáze merané krížovou polarizáciou pri rotácii magickým uhlom (CPMAS) na prístroji Bruker Avance DRX 500 MHz NMR Spektrometer pri 295 K, vzorka Bruker-7mm svetlosť s magickým uhlom rotácie (WB MAS) . Piky označené hviezdičkami (*) sú rotačné bočné pásy, ktoré sú presunuté pri násobkoch rotačných frekvenciách pozdĺž obidvoch strán skutočných píkov (stredových pásov).
Obrázok 8 je rôntgen kryštálovej štruktúry citrátovej soli hydrátu (nestechiometrického) 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1. O2,11. O4,9] -hexadeka-2 (11) ,3,5,7,9-pentaén-citrátu (Forma A)
Obrázok 9 je záznam diferenčnej skenovacej kalorimetrie hydrátu 5,8,14-triazatetracyklo [10.3.1. O2'11.04'9]-hexadeka2 (11),3,5,7,9-pentaén-citrátu (Forma A).
Obrázok 10 je diferenčná skenovacia kalorimetrická stopa bezvodného alebo takmer bezvodného 5,8,14-triaza-tetracyklo [10.3 .1. O2'11. O4,9] -hexadeka-2 (11),3,5,7,9-pentaén-citrátu (Forma B).
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka 5,8,14-triazatetracyklo [10.3.1. O2 1.O4,9] -hexadeka-2 (11) ,3,5,7,9 -pentaén-citrátu.
Vo výhodnom uskutočnení vynález, 5,8,14 -triazatetracyklo- [10.3.1.O2'11.O4,9] -hexadeka-2 (11) ,3,5,7,9-pentaén-citrátu je hydrát citrátovej soli, označovaný tu ako forma A. Termín hydrát ako je tu používaný pre Formu A znamená, že v pevnej forme obsahuje medzi 1 až 5 % hmotn. vody v kryštáli a neznamená ktorýkoľvek stechiometrický vzťah.
Hydrát citrátu Forma A je charakterizovaný hlavnými píkmi rôntgenového difrakčného vzoru vyjadrenými pomocou 20 a drozostupov, ako bolo namerané so žiarením medi (v rozmedzí indikovanej chyby):
Uhol 20 (±0,2) d-hodnota (Ä) (±0,2)
9,7 9,1
12,8 6,9
14,6 6,1
19, 7 4,5
20,0 4,4
20,5 4,3
26,1 3,4
29,1 3,1
Kryštál hydrátu citrátu Forma A je charakteristický tým, že všeobecne tvorí doštičky alebo prizmy. Ďalej, hydrát citrátu Forma A je tiež charakteristický tým, že tvorí trojklonné kryštály patriace do priestorovej skupiny P-l. Hydrát citrátu je ďalej charakterizovaný teplotou počiatku prechodu tavenie/rozklad asi 167 °C, merané diferenčným skenovacím kalorimetrom. Ďalej je hydrát citrátu podlá vynálezu tiež charakterizovaný rozpustnosťou vo vode > 100 mg/ml a prirodzeným pH 3,7 vo vodnom roztoku. Ďalej, hydrát citrátu má a hygroskopičnosť približne 0,6 % pri 90% relatívnej vlhkosti.
Hydrát citrátu kryštálová Forma A je tiež charakterizovaný tým, že pri analýze v pevnom stave metódou
NMR krížovou-polarizáciou pri magickom uhlu rotácie vykazuje nasledujúce hlavné piky odozvy pod 100 parts per million (+ 0.1 ppm; vztiahnuté na adamantanový štandard pri
29,5 ppm): δ 179,8, 174,8, 173,7, 145,9, 141,8 ,124,1 a 120,9 ppm.
Hydrát citrátu Forma A v pevnom stave by mal vykazovať najmenej nasledujúce hlavné piky odozvy pod 100 parts per million (± 0,1 ppm; vztiahnuté na adamantanový štandard pri
29,5 ppm):δ 179,8,145,9 a 124,1 ppm.
V ďalšom uskutočnení vynálezu, hydrát 5,8,14-triazatetracyklo [10.3.1. O2'11. O4,9] -hexadeka-2 (11) ,3,5,7,9-pentaén7 citrát je bezvodný alebo takmer bezvodný polymorf, nazývaný tu Forma B, vytvorený odstránením vody z kryštálovej mriežky Formy A. Termín bezvodný alebo takmer bezvodný polymorf, ako je tu používaný pre Formu B označuje polymorf obsahujúci medzi 0 a 1 % hmotn. vody.
Hydrát cítrátu Forma B je charakterizovaný hlavnými píkmi róntgenového difrakčného vzoru vyjadrenými pomocou 2θ a drozostupov ako bolo namerané so žiarením medi (v rozmedzí indikovanej chyby) .
Uhol 20 (±0,2) d-hodnota (Á) (±0,2)
9,9 9,0
12,9 6,8
14,6 6,1
19,7 4,5
20,5 4,3
26,1 3,4
Citrátová sol Forma B je ďalej charakterizovaná teplotou počiatku prechodu tavenie/rozklad asi 168 ’C, merané diferenčným skenovacím kalorimetrom.
Citrátová sol kryštálová Forma B je ďalej charakterizovaná tým, že pri analýze v pevnom stave metódou 13C NMR krížovou polarizáciou pri magickom uhlu rotácie vykazuje nasledujúce hlavné piky odozvy pod 100 parts per million (±0,1 ppm; vo vzťahu k adamantanovému štandardu pri 29,5 ppm): δ 180,0, 175,2, 175,1, 142,0, 139,5, 126,1 a 119,4 ppm. Citrátová sol Forma B v pevnom stave by mala vykazovať najmenej nasledujúce hlavné piky odozvy pod 100 parts per million (±0,1 ppm; vztiahnuté na adamantanový štandard pri
29,5 ppm): δ 180,0, 175,2, 173,1, 126,1 a 119,4 ppm.
V ďalšom uskutočnení sa vynález týka farmaceutickej kompozície zahŕňajúcej citrátovú soľ 5,8,14-triazatetracyklo [10.3.1. O2,11.04'9] -hexadeka-2 (11),3,5,7,9-pentaénu alebo najmenej jednu z jeho polymorfných foriem A a B, výhodne Formu A a farmaceutický prijateľný nosič alebo excipient, najmä na použitie pri liečení zápalovej choroby čreva (vrátane, ale nie ako obmedzenue, ulceratívnej kolitídy, pyoderma gangrenosum a Crohnovej choroby), syndrómu dráždivého čreva, spastickej dystónie, chronickej bolesti, akútnej bolesti, celiakálnej sprue, pouchitídy, vazokonštrikcie, úzkosti, panickej poruchy, depresie, bipolárnej poruchy, autizmu, porúch spánku, jet lag, amyotrofnej laterálnej sklerózy (ALS), kognitivnej dysfunkcie, liekom/toxínomindukovanej poruchy orientácie (ako alkoholom, barbiturátmi, nedostatkami vitamínov, rekreačnými drogami, olovom, arzénom, ortuťou), chorobami indukovaných porúch orientácie (ako porúch spôsobených Alzheimerovou chorobou (senilná demencia), vaskulárnou demenciou, Parkinsonovou chorobou, roztrúsenou sklerózou, AIDS, encefalitídou, traumou, renální a hepatickou encefalopatiou, hypothyroidizmom, Pickovou chorobou, Korsakoffovým syndrómom a frontálnou a subkortikálnou demenciou), hypertenzie, bulímie, anorexie, obezity, arytmie srdca, gastrickej kyslej feochromocytmi, progresívnej chemických závislostí a sklonov (ako, závislosti na alebo návyku na nikotíne (a/alebo tabakové výrobky), alkohole, hypersekrécie, supramuskulárnej vredov, obrny, benzodiazepínom, barbiturátoch, opiátoch alebo kokaíne), bolestí hlavy, migrén, mŕtvice, traumatického mozgového poranenia (TBI), obsesívne-kompulzívnej poruchy(OCD), psychóz, Huntingtonovej chorey, tardovanej dyskinézie, hyperkinézie, dyslexie, schizofrénie, multiinfarktovej demencíe, s vekom spojeného poklesu orientácie, epilepsie, vrátane petit mal absencie epilepsie, hyperaktívnej poruchy deficitu pozornosti (ADHD), Tourettovho syndrómu, najmä, závislosti alebo návyku na nikotín a ich odstránenia,· vrátane použitia pri terapii na odvykanie fajčenia.
Predložený vynález sa ďalej týka spôsobu liečenia zápalovej choroby čreva (vrátane, ale nie ako obmedzenue, ulceratívnej kolitídy, pyoderma gangrenosum a Crohnovej choroby), syndrómu dráždivého čreva, spastickej dystónie, chronickej bolesti, akútnej bolesti, celiakálnej sprue, pouchitídy, vazokonštríkcie, úzkosti, panickej poruchy, depresie, bipolárnej poruchy, autizmu, porúch spánku, jet lag, amyotrofnej laterálnej sklerózy (ALS), kognitívnej dysfunkcie, liekom/toxinom-indukovanej poruchy orientácie (ako alkoholom, barbiturátmi, nedostatkami vitamínov, rekreačnými drogami, olovom, arzénom, ortuťou), chorobami indukovaných porúch orientácie (ako porúch spôsobených Alzheimerovou chorobou (senilná demencia), vaskulárnou demenciou, Parkinsonovou chorobou, roztrúsenou sklerózou, AIDS, encefalítídou, traumou, renální a hepatickou encefalopatiou, hypothyroidizmom, Pickovou chorobou, Korsakoffovým syndrómom a frontálnou a subkortikálnou demenciou), hypertenzie, bulímie, anorexie, obezity, arytmie srdca, gastrickej kyslej hypersekrécie, vredov, f eochrotnocytmi, progresívnej supramuskulárnej obrny, chemických závislostí a sklonov (ako, závislosti na alebo návyku na nikotíne (a/alebo tabakové výrobky), alkohole, benzodiazepínom, barbituracoch, opiátoch alebo kokaíne), bolestí hlavy, migrén, mŕtvice, traumatického mozgového poranenia (TBI), obsesívne-kompulzívnej poruchy(OCD), psychóz, Huntingtonovej chorey, tardovanej dyskinézie, hyperkinézie, dyslexie, schizofrénie, multiinfarktovej demencie, s vekom spojeného poklesu orientácie, epilepsie, vrátane petit mal absencie epilepsie, hyperaktívnej poruchy deficitu pozornosti (ADHD), Tourettovho syndrómu, zahŕňajúceho podávanie subjektu, ktorý takú liečbu potrebuje, terapeuticky účinného množstva 5,8,14-triazatetracyklo [10.3.1. O2’11. O4'9] -hexadeka2(11),3,5,7,9-pentaén-citrátu alebo ktorejkolvej z jeho foriem A alebo B. Ďalším, ešte výhodnejším uskutočnením vynálezu je spôsob liečenia závislosti na nikotíne, návyku a odstránenia, konkrétne na použitie v terapii na skončenie fajčenia, zahŕňajúci podávanie 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1. O2,11. O4,9] -hexadeka-2 (11) ,3,5,7,9-pentaén-citrátu alebo ktorejkoľvek z jeho foriem A alebo B, výhodne Formy A, subjektu, ktorý takú liečbu potrebuje.
Vynález sa tiež týka spôsobu výroby Formy A 5,8,14- triazatetracyklo [10.3.1.O2,11. O4,9] -hexadeka-2 (11) ,3,5,7,9-pentaén-citrátu zahŕňajúceho kroky (i) reakcia 5,8,14-triazatetracyklo-hexadeka-2 (11),3,5,7,9-pentaénu vo vhodnom rozpúšťadle s kyselinou citrónovou (ii) získanie vytvorených kryštálov
Vo výhodnom uskutočnení je vhodné rozpúšťadlo vybrané zo skupiny, ktorú tvorí (0χ-06) alkylalkohol, (Ci-C6) alkylketón alebo (Ci-C6) alkyléter za prítomnosti vody. V ešte výhodnejšom uskutočnení je vhodným rozpúšťadlom zmes acetónu a vody alebo 2-propanolu a vody. V najvýhodnejšom uskutočnení je vhodným rozpúšťadlom zmes 2-propanolu a vody. Výhodne, spôsob podlá vynálezu sa postup v kroku (i) uskutočňuje reakciou 5,8,14-triazatetracyklo [10.3.1.O2,11.O4'9] -hexadeka-2 (11) ,3,5,7,9-pentaénu v roztoku s roztokom kyseliny citrónovej. Výhodne sa reakcia uskutočňuje počas medzi 1 a 24 hodinami, ešte výhodnejšie medzi 5 a 15 hodinami, a zahŕňa miešanie alebo mixovanie výslednej zmesi.
Vo výhodnom uskutočnení spôsobu sa krok (i) uskutočňuje pri teplote medzi teplotou prostredia a teplotou refluxu rozpúšťadla; v ešte výhodnejšom uskutočnení, medzi teplotou prostredia a teplotou refluxu 2-propanolu, to je asi 80 °C;
najvýhodnejšie, spôsob prebieha medzi 30 a 60 °C.
Vynález sa tiež týka spôsobu výroby Formy B 5,8,14- triazatetracyklo [10.3.1. O2,11. O4'9] -hexadeka-2 (11) ,3,5,7,9-pentaén-citrátu ktorý zahŕňa kroky (i) reakciu 5,8,14-triazatetracyklo [10.3.1. O2'11.04's] -hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaénu vo vhodnom bezvodnom rozpúšťadle s kyselinou citrónovou; a (ii) získanie vytvorených kryštálov.
Vo výhodnom uskutočnení spôsobu výroby Formy B je vhodné bezvodné rozpúšťadlo vybrané zo skupiny, ktorú tvorí bezvodný (Ci-C5) alkylalkohol, bezvodný (Ci-Cs) alkylketón alebo bezvodný (Ci-C6) alkyléter. V ešte výhodnejšom uskutočnení je vhodným rozpúšťadlom bezvodný metanol, bezvodný etanol alebo bezvodný 2-propanol.
Vynález sa tiež týka spôsobu výroby Formy B 5,8,14-triazatetracyklo [10.3.1. O2,11. O4'9] hexadeka-2 (11),3,5,7,9-pentaén-citrátu zahŕňajúceho krok sušenia hydrátu 5,8,14 - triazatetracyklo [10.3.1. O2,11. O4'9] -hexadeka2 (11),3,5,7,9-pentaénu. V jednom uskutočnení, sušenie sa uskutočňuje krokmi (i) zmenšením velkosti častíc hydrátu 5,8,14- triazatetracyklo [10.3.1.O2,11. O4,9] -hexadeka-2 (11) ,3,5,7,9-pentaén-citrátu; a (ii) vysušením vzniknutej pevnej látky z kroku (i) za vákua.
Zmenšenie velkosti častíc v kroku (i) môže byť uskutočňované tryskovým mletím, mechanickým alebo iným účinným spôsobom zmenšenia velkosti častíc. Výhodne, krok sušenia (ii) sa uskutočňuje pri teplote medzi 20 a 60 ’C.
V ďalšom uskutočnení sa uskutočňuje proces sušenia na výrobu Formy B rozpustením Formy A v bezvodnom rozpúšťadle, výhodne v bezvodnom (Ci-C6) alkylalkohole, (Ci-C6) alkylketóne, (Ci-C6) alkyléteri alebo inom vhodnom bezvodnom rozpúšťadle, pričom sa odstráni, keď to nutné, voda ako azeotrop a Forma B sa nechá kryštalizovať z roztoku. V ďalšom uskutočnení sa sušiaci proces uskutoční zahrievaním Formy A na 60 až 120 °C počas medzi 30 minútami a 24 hodinami, výhodne počas najmenej 12 hodín.
Detailný opis vynálezu
Zlúčenina, 5,8,14 -triazatetracyklo [10.3.1.O2,11.O4,9] hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén je parciálnym nikotínovým agonistom na liečenie množstva chorôb a porúch CNS a stavov vrátane, konkrétne, nikotínovej závislosti, návyku a ich odstránenia.
Hydrát 5,8,14-triazatetracyklo [10.3.1. O2,11.O4,9] -hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén-citrátu, Forma A, je len mierne hygroskopický a má vysokú rozpustnosť vo vode. Tieto charakteristiky kombinované s jeho relatívnou inertnosťou k bežným excipientom používaným vo farmaceutických prípravkoch ho robia vysoko vhodnými na použitie vo farmaceutických prípravkoch.
Aj keď všeobecne adičné soli s kyselinami 5,8,14- triazatetracyklo [10.3.1.O2,11. O4,9] -hexadeka-2 (11) ,3,5,7,9pentaénu sú všetky kryštalické, väčšinou tieto solí sú hygroskopické, čo ich robí bezvýznamnými na použitie vo farmaceutických prostriedkoch. Citrátová sol existuje ako hydrát za podmienok okolného prostredia, kde, ako je uvedené vyššie, hydrát znamená obsah vody medzi 1 a 5 % hmotn. v kryštáli. Hydrát citrátovej soli Forma A podľa predloženého vynálezu vykazuje hygroskopičnosť približne 0,6 % hmotn. Pri vystavení 90% relatívnej vlhkosti vo zvlhčovacej komore. Rozpustnosť vo vode hydrátu citrátovej soli je 110 mg/ml. Ďalej hydrát 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02'1:i.04'9]-hexadeka-2(ll),3,5,7,9-pentaén-citrátu vykazuje výbornú stabilitu pevného stavu oboje na svete a pri zvýšených teplotách rovnako ako pri podmienkach vysokej vlhkosti. Hydrát citrátovej soli Forma A bol pripravený za rôznych podmienok:
Acetónová metóda: 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1. O2,11. O4,9] -hexadeka-2 (11) , 3,5,7,9-pentaén rozpustený v zmesi 50/50 acetón/voda bol pridaný do roztoku kyseliny citrónovej v zmesi 50/50 acetón/voda. Vzniknutá zmes sa nechala miešať pri 20 až 25 °C počas približne 24 hodín.
Produkt kryštalizoval pri trepaní za vzniku požadovaného hydrátu, ktorý bol izolovaný vo forme rozpúšťadlom vlhkého koláča, obvykle približne vo výťažku 85 %. Kryštály produktu sú malé a všeobecne aglomerované alebo agregované dohromady.
2-Propanol/voda metóda : Tento postup je vhodný pre zmesi 2-propanol/voda v rozmedzí od 50/50 do 90/10 (V/V).
Výroba hydrátu citrátu 5,8,14-triazatetracyklo[10.3.1.02'11.04'9] -hexadeka-2 (11) ,3,5,7,9-pentaén-citrátu bola uskutočňovaná pridaním roztoku kyseliny citrónovej 2-propanolu a vody do roztoku 5,8,14-triazatetracyklo [10.3.1. O2,11.04'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaénu v zmesi 2-propanol/voda a miešaním pri 20 až 25 °C až do rozpustenia.
Roztok bol udržiavaný pri 45 až 55 °C po niekoľko hodín, výhodne medzi 2 a 5 hodinami. Zmes bola ochladená počas 1 až 4 hodiny na 0 až 5 °C. Všeobecne, izolované veľké prizmatické kryštály, so silnými doskovítými kryštálmi, ktoré tiež boli pozorované, boli významne väčšie a lepšie formované ako kryštály vytvorené acetonóvou metódou uvedenou vyššie.
Pri nízkej vlhkosti a zvýšenej teplote Forma A stráca vodu v závislosti na makroskopickej kryštalickej forme. Rozomleté vzorky Formy A môžu byť sušené pri 45 °C vo vákuovej piecke po niekoľko dní bez významného úbytku vody (úbytok vody < 1%) . Ale mikronizované vzorky Formy A jednoducho strácajú a znovu získavajú vodu, keď vlhkosť a teplota sú rôzne. Za podmienok nízkej vlhkosti a zahrievania, sa Forma A úplne alebo takmer dehydratuje za vzniku formy zreteľne pseudomorfnej, ktorá zachováva kryštalickú mriežku, označovanej tu ako Forma B. Forma B obsahuje medzi 0 a 1 % hmotn. vody.
Forma B môže byť pripravená nezávisle rovnakým spôsobom ako Forma A s výnimkou použitia bezvodného rozpúšťadla. Výhodne sa použije rozpúšťadlo ako bezvodný metanol, bezvodný etanol alebo bezvodný 2-propanol.
Forma B 5,8/14-triazatetracyklo-[10.3.1.02'11.04'9]-hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén-citrátu môže byť tiež pripravená sušením hydrátu 5,8,14-triazatetracyklo[10.3 .1. O2,11. O4,9] -hexadeka-2 (11) ,3,5,7,9-pentaén-citrátu .
Na sušenie vody z kryštálovej mriežky môže byť použité množstvo prostriedkov. Forma B môže byť pripravená redukciou velkosti častíc Formy A, s použitím techník, ktoré sú odborníkom v odbore známe, vrátane tryskového mletia, mechanického mletia, atď. a sušením častíc citrátovej soli Formy A s redukovanou veľkosťou za podmienok dostačujúcich na odstránenie vody v kryštálovej mriežke. Hydrát citrátovej soli Formy s redukovanou veľkosťou častíc vykazuje úbytok vody po menej ako 1 hodine pri 45 °C počas trvania sušicích cyklov (vákuum, suchý N2) v systéme s rovnovážnou vlhkosťou. Vákuové sušenie pri teplote v rozmedzí 20 až 60 °C prináša výťažok Formy B v priebehu 30 minút až 10 hodín. Alternatívne, sušenie Formy A na prípravu Formy B môže byť uskutočnené rozpustením Formy A v bezvodnom rozpúšťadle, výhodne bezvodnom (C^-Cg) alkylalkohole, a(Ci-C6) alkylketóne, (Ci-C6) alkyléteri alebo inom vhodnom bezvodnom rozpúšťadle (a keď je to nevyhnutné, odstránením vody prítomnej z rozpusteného kryštálu v rozpúšťadle ako azeotropu), a potom sa nechá Forma B kryštalizovať z roztoku. V ďalšom uskutočnení sa proces sušenia uskutočňuje jednoducho zahrievaním Formy A na 60 až 120 °C počas medzi 30 minútami a 24 hodinami, výhodne, najmenej počas 12 hodín.
Diferenčná skenovacia kalorimetria
Tepelné chovanie pevného stavu obidvoch foriem A a B bolo skúmané diferenčnou skenovacou kalorimetriou (DSC). Záznamy pre Formy A a B sú ukázané na Obrázku 9 a 10 v uvedenom poradí. DSC termogramy boli získané na prístroji Mettler Toledo DSC821e (STARe System). Všeobecne, vzorky s hmotnosťou medzi 1 a 10 mg boli pripravené v oblúčkovitých hliníkových miskách s malým otvorom. Merania prebiehali pri zahrievaní rýchlosťou 5 °C za minútu v rozmedzí 30 až 300 °C.
Ako je vidieť na Obrázku 9, hydrát citrátovej soli Forma A vykazuje počiatok tavenia pri asi 167-8 °C a tavenia je sprevádzané rozkladom. V skutočnosti zahrievanie Formy A vedie na jej dehydratáciu, a teda na vytvorenie Formy B, ako dosiahne teplotu tavenia. Preto teplota tavenia pozorovaná na Obrázku 9 je v skutočnosti teplota tavenia Formy B vytvorenej in situ z pôvodnej vzorky Formy A. Ako je vidieť na Obrázku 10, keď je meraná skutočná vzorka citrátovej soli Formy B pomocou DSC, je pozorovaný počiatok prechodu na tavenine sprevádzaný rozkladom pri asi 167-8 °C, ako je to vidieť pre Formu A. Odborník v odbore zaznamená, že pri meraní s DSC je určitý stupeň variability v skutočne zmeraných teplotách počiatku tavenia a piky teploty sa vyskytujú v závislosti na rýchlosti zahrievania, tvaru kryštálov a čistote a ďalších parametroch meraní.
Práškové rontgenové diŕrakčné vzory
Práškové rontgenové difrakčné vzory pre obidve Formy A a B boli získané s použitím prístroja Bruker D5000 difraktometer (Bruker AXS, Madison, Wisconsin) vybaveného žiarením medi CuKa, pevnými štrbinami(1,0, 1,0, 0,6 mm), a detektorom pevného stavu Kevex. Dáta sa získali od 3,0 do 40,0 stupňov pri dve théta (2 Θ) s použitím veľkosti kroku 0,04 stupňov a kroku času 1,0 sekúnd.
Práškový róntgenový difrakčný vzor hydrátu citrátovej soli Forma A bol meraný s medenou anódou s vlnovou dĺžkou 1 pri 1,54056 a vlnovou dĺžkou 2 pri 1,54439 (relatívnej intenzite: 0,500) . Rozmedzie pre 2 Θ bolo medzi 3,0 až 40,0 stupňami s krokom s veľkosťou 0,04 stupňov krokom času 1,00 sekunda, vyhadzovacou šírkou 0,300 a prahom 1,0.
Difrakčné piky pri difrakčných uhloch (20) pri meraní rôntgenovou práškovou difrakčnou analýzou Formy A sú uvedené v tabulke I. Relatívne intenzity sa ale môžu meniť v závislosti na veľkosti a morfológii kryštálov. Skutočne nameraný práškový difraktogram je uvedený na Obrázku 2.
Tabulka I. Práškový rontgenový difrakčný vzor pre Formu A s intenzitami a polohou píkov difrakčnou líniou.
Uhol 2θ d-hod- nota (A) I (rel.) Uhol 2Θ d-hod- nota (A) I (rel.) Uhol 2Θ d-hod- nota (A) I (rel.)
9,7 9,1 100,0 21,1 4,2 16,9 31,9 2 , 8 8,7
12,8 6,9 23,1 23,4 3,8 5,6 32,5 2,8 3,9
13,1 6,8 7,2 24,1 3,7 2,5 34,0 2,6 2,6
14,6 6,1 15,6 24,6 3,6 3,7 35,2 2,5 2,5
16,3 5,4 2,5 25,7 3,5 10,7 35,7 2,5 2,6
17,7 5,0 8,1 26,1 3,4 23,1 36,8 2,4 2,6
18,4 4,8 5,6 27,3 3,3 3,9 37,8 2,4 4,7
19,3 4,6 18,4 28,0 3,2 7,5 38,4 2,3 2,6
19,7 4,5 21,8 29,1 3,1 14,9 38,9 2,3 2,9
20,0 4,4 27,7 29,5 3,0 9,3 29,5 2,3 3,2
20,5 4,3 31,4 29,8 3,0 3,9 39,8 2,3 2,5
Tabuľka II uvádza ďalej 2 Θ, d-rozostupy a relatívne intenzity a polohy píkov práškového rôntgenového difrakčného vzoru reprezentatívneho pre Formu A. Uvedené čísla sú vygenerované počítačom.
Tabuľka II. Intenzity práškovej róntgenovej difrakcie a polohy píkov reprezentatívne pre Formu A.
Uhol 20 d-hodnota (Ä) I (rel.)
9,7 9,1 100,0
12,8 6,9 23,1
14,6 6,1 15,6
19,7 4,5 21,8
20,0 4,4 27,7
20,5 4,3 31,4
26,1 3,4 23 , 1
29,1 3,1 14,9
Práškový rôntgenový difrakčný vzor citrátovej soli Formy B bol meraný s rovnakým vybavením a s rovnakými parametrami, ako boli použité vyššie na meranie Formy A.
Difrakčné piky pri difrakčných uhloch (20) pri meraní Formy B rôntgenovou difrakčnou analýzou B sú uvedené v tabuľke III. Opäť, relatívne intenzity sa ale môžu meniť v závislosti na veľkosti a morfológii kryštálov. Skutočne nameraný práškový difraktogram je uvedený na Obrázku 4.
Tabulka III. Práškový rôntgenový difrakčný vzor pre Formu B s intenzitami a polohou píkov difrakčných línií
Uhol 20 d-hod- nota (Ä) I (rel.) Uhol 20 d-hod- nota (Á) I (rel.) Uhol 20 d-hod- nota (Á) I (rel.)
6,4 13,7 3,9 21,2 4,2 13,1 29,6 3,0 10,8
9,9 9,0 100,0 21,6 4,1 3,9 32,0 2,8 5,4
12,9 6,8 32,1 22,2 4,0 2,5 32,6 2,7 2,6
14 , S 6,1 18,5 23,4 3,8 5,2 35,3 2,5 2,5
17,7 5,0 6,4 24,0 3,7 2,5 35,6 2,5 3,2
18,4 4,8 2,7 24,6 3,6 3,0 36,7 2,4 4,0
18,6 4,8 3,0 26,1 3,4 25,6 38,2 2,4 2,8
19,5 4,6 19,1 26,6 3,4 3,0 38,4 2,3 2,8
19,7 4,5 23,7 27,3 3,3 3,2 39,5 2,3 4,1
20,1 4,4 19,4 28,2 3,2 4,9
20,5 4,3 23,1 29,1 3,1 11,1
Tabuľka IV uvádza ďalej 2 Θ, d-rozostupy a relatívne intenzity a polohy píkov práškového rôntgenového difrakčného vzoru reprezentatívneho pre Formu B. Uvedené čísla sú vygenerované počítačom.
rôntgenovej difrakcie a polohy
Tabulka IV
Intenzity práškovej píkov reprezentatívne pre Formu B.
Uhol 20 d-hodnota CA) I (rel.)
9,9 9,0 100,0
12,9 6,8 32,1
14,6 6,1 18,5
19,7 4,5 23,7
20,5 4,3 23,1
26, 1 3,4 25,6
Ako je znázornené na Obrázku 5, prekrytie hydrátu citrátovej soli Formy A a jeho bezvodné alebo takmer bezvodné pseudomorfné Formy B ukazuje, že niektoré rontgenové práškové difrakčné piky sa posúvajú.
Rôntgénová analýza jednotlivého kryštálu
Bol získaný jednotlivý kryštál hydrátu citrátovej soli Formy A a preskúmaný róntgenovou difrakciou. Reprezentatívny kryštál bol preskúmaný a sada hodnôt 1 A (maximum sin θ/λ =0,5) sa získala na prístroji Siemens R4RA/v difraktometer. Faktory atómového rozptylu boli prevzaté z International Tables for X-Ray Crystallography, Vol. IV, pp.55, 99 and 149 (Birmingham: Kynoch Press, 1974). Z hodnôt zhromaždených pre jednotlivý kryštál, bol vypočítaný práškový róntgenový difrakčný vzor pre Formu A na porovnanie so skutočne zmeraným difrakčným vzorom.
Štruktúry boli vyriešené s použitím priamych metód. Počítačová knižnica SHELXTL ™ poskytnutá Bruker AXS, Inc podporila všetky potrebné kryštalografické výpočty a molekulárne zobrazenia (SHELXTL Tm Reference Manual, Version 5.1, Bruker AXS, Madison,WI 1997). Príslušný súbor kryštálových dát a upresnení bol sumarizovaný v tabulke V.
Štruktúra vzorky bola získaná priamymi metódami a potom bola rutinne upravená.
Boli vypočítané pozície vodíka kdekoľvek to bolo možné. Zistené rozdiely indikujú, že jedna z karboxyskupín (Cllx, 012x, 013x) bola mierne porušená. Pokusy upraviť túto poruchu neboli prakticky uskutočnené (súbory 10%) . Na úpravu porúch boli použité vyššie ako obvyklé termické parametre. Vodíky na dusíku a kyslíku boli umiestnené diferenčnými Fourierovými technikami. Parametry vodíka boli pridané k výpočtu faktora štruktúry, ale neboli upravené. Posuny vypočítané v konečných cykloch spresnením metódou najmenších štvorcov boli všetky menšie ako 0,1 zodpovedajúcich štandardných odchýliek. Konečný R-index bol 5,31 %. Konečný rozdiel podlá Fouriera neodhalil žiadnu chýbajúcu alebo nevhodnú elektrónovú hustotu. Upravená štruktúra bola skonštruovaná s použitím SHELXTL kresliacich programov a je ukázaná na Obrázku 8.
Tabulka VI uvádza súbor atómových koordinát (xlO4) a zodpovedajúce parametry izotropných posunov (A2 x 103) pre Formu A. Tabulka VII uvádza zistené dĺžky väzieb [Á] a uhly [°] pre Formu A. V tabuľke VIII, sú uvedené parametre anizotropného posunu (Á2 x 103) pre Formu A, na umožnenie výpočtu exponentu faktora anizotropného posunu, ktorý má tvar:-2n2 [h2 a*2Uxl +... + 2 h k a* b*Ui2] . Konečne, v tabuľke IX, nižšie, sú uvedené vodíkové koordináty (x 104) a parametre izotropných posunov (A2 x 103) pre Formu A.
Tabulka V. Hodnoty kryštálovej štruktúry a meraní Parametre pre hydrát citrátovej soli Forma A
Parameter Pre hydrát citrátovej soli (Forma A)
Kryštalická sústava Troj klonná
Priestorová skupina P-l
Veľkosť kryštálu, mm 0,08 x 0,30 x 0,22
Róntgenový kód F613
a 7,537 A
b 9,687 A
C 14,100 A
a 99,61 °
7 106,87 °
β 96,17 0
Obj em 957.97 A3
Hustota vypočítaná, p 1,461 g/cm3
Teplota 293(2) K
Vlnová dĺžka 1,54178 A
Z 2
Absorpčný koeficient 0,976 mm’1
F (000) 444
Zachytené odrazy 2174
Nezávislé odrazy 1976 [R (int) =0,0185]
Spresňovacia metóda Plná matr. Metóda najmenších
Dáta/reštrikcia/parametre štvorcov na F2 1976/0/293
Vhodnosť preloženia na F2 0.966
Konečné R ukazovatele?? [1 > Rl=0,0531, wR2=0,1481
2 s igma (1) ] Extinkčný koeficient 0,0165 (18)
Najväčší diferenčný pík a Empirický vzorec Molekulová hmotnosť
0,795 a -0,271 e.A-3
Ci3H14N3+C5H7O7 . H2O 421,40
Tabulka VI. Atómové koordináty(xlO4) ekvivalentného izotropného posunu ( 2x citrátovej soli.
(U(eq) je definovaný ako jedna ortogonalizovaného Ujj tenzora.) a parametre 103) pre hydrát tretina stopy
x y z U (eq)
N(l) -8404 (4) 4318 (3) -418 (2) 33 (1)
C (2) -9266(5) 2945 (5) -858 (3) 41(1)
C (3) -8934(6) 1752 (4) -507 (3) 45(1)
N (4) -7745(5) 1936 (3) 290 (2) 40 (1)
C (5) -6864(5) 3358 (4) 782 (2) 28 (1)
C(6) -7201(5) 4558 (4) 434 (2) 26(1)
C (7) -6353(5) 6019 (4) 976 (2) 29(1)
C (8) -5212 (5) 6231 (4) 1847 (2) 25 (1)
C(9) -4828(5) 5031 (4) 2183 (2) 25 (1)
C(10) -5620(5) 3616 (4) 1670 (2) 28(1)
C(ll) -3572(5) 5628(4) 3164 (2) 27(1)
C(12) -4750 (5) 5657 (4) 3971 (2) 29 (1)
N(13) -6197(4) 6404 (3) 3759 (2) 28 (1)
C(14) -5513(5) 7795 (4) 3378 (3) 34 (1)
C (15 ) -4247 (5) 7616 (4) 2623 (2) 30(1)
C(16) -2591(5) 7222 (4) 3104 (3) 34 (1)
C (IX) -2081(5) 2449 (4) 3907 (3) 24 (1)
0 (2X) -1981 (3) 3429 (3) 4623 (2) 37(1)
0 (3X) -3539(3) 1462 (3) 3460 (2) 51(1)
C (4X) -229 (4) 2424 (3) 3550 (2) 21(1)
C (5X) -370 (5) 2339 (4) 2450 (2) 30(1)
C (6X) -477 (5) 3684 (4) 2067 (3) 27(1)
0(7X) 300(4) 4957 (3) 2486 (2) 39(1)
0 (8X) -1452 (4) 3334 (3) 1187 (2) 44 (1)
0 (9X) 1258 (3) 3667 (2) 4078 (2) 27(1)
C (10X) 135 (4) 1017 (4) 3789 (3) 28(1)
C(11X) 1930(6) 822 (4) 3496 (3) 38 (1)
0(12X) 3425 (4) 1479 (3) 4100 (2) 60 (1)
0 (13X) 1900 (4) 76 (4) 2690 (3) 72 (1)
0 (1W) -14195 (10) 347 (6 -1062 (5) 133 (2)
Tabulka VIX. Zistené dĺžky väzieb [A] a uhly?? [°] pre Formu A hydrátu citrátovej soli.
Dĺžky väzieb
N(l)-C(2) 1,308 (5) N(13)-C(14) 1,506 (5)
N(X)-C <6) 1,356(4) C(14)-C(15) 1,525 (5)
C(2)-C(3) 1,406(6) C(15)-C(16) 1,531 (5)
C(3)-N(4) 1,313(5) C(1X)-O(2X) 1,244 (4)
N(4)-C(5) 1,368 (4) C(1X)-O(3X) 1,248 (4)
C(5)-C(6) 1,412(5) C(1X)-C(4X) 1,540 (5)
C(5)-C(10) 1,419(5) C(4X)-0(9X) 1,414 (4)
C(S)-C (7) 1,415(5) C(4X)-C(5X) 1,529 (5)
C(7)-C(8) 1,370(5) C(4X)-C(10X) 1,549 (5)
C {8) -C(9) 1,417(5) C(5X)-C(6X) 1,511 (5)
C(8) -C(15) 1,516(5) C(6X)-O(7X) 1,215 (4)
CO! -C(10) 1,364(5) C(6X)-0(8X) 1,309 (4)
co: -ctil) 1,509(5) C(10X)-C(11X) 1,510(5)
C(11)-C(12) 1,519(5) C(11X)-O(13X) 1,236(5)
C(11)-C(16) 1,527(5) C(11X)-0<12X) 1,263(5)
C (12)-N(13) 1,505(5)
Väzbové uhly
C(2)-N(l)-C(6) 117,2 (3) C(12)-N(13)-C(14) 115,6(3)
N(l) -C(2)-C(3) 122,4 (3) N (13)-C(14)-C(15) 111,0(3)
N(4 ) -C(3)-C(2) 122,3 (4) C(8)-C(15)-C(14) 110,2 (3)
c ί3) -N (4) -C (5) 116,5(3) CO) -C(15) -C (16) 101,2(3)
N í4)-C(5)-C(6) 121,3 (3) C(14)-C(15)-C(16) 108,2 (3)
M(4)-CCS)-(10) 118,8 (3) C(ll)-C C16)-C 15) 100,4 (3)
C(6)-C(5)- C(10) 119,9 (3) 0(X)-C(1X)-O(3X) 126,2(3)
N(l)-C(6)-C(5) 120,2 (3) O(2X)-C(1X)-C(4X) 117,1(3)
N'l) -C(6)-C (7) 119,1 (3) 0(3X)-C(IX)-C(4X) 116,6 (3)
C(5)-C(6)-C(7) 120,6 (3) O(9X)-C(4X)-C(5X) 111,5 (3)
C(8)-C(7)-C(6) 118,2 (3) O(9X)-C (4X)-(1X) 109,7 (3)
C(7)-C (8)-C(9) 121,2 (3) C(5X)-C (4X)-IX) 112,0(3)
C (7)-C(8)-(15) 130,8 (3) O(9X)-C(4X)-10X) 108,5 (3)
C(9)-C(8)-(15) 107,9(3) C(5X)-C(4X)-10X) 109,1(3)
C (10 ) - C (9) - (8) 121,S(3) C(1X)-C(4X)-(10X) 105,8 (3)
C(1O) -C(9) - (11) 130,4 (3) C t ex)~C(5X)-C(4X) 118,1(3)
C(8)-C(9)-C(ll) 108,0(3) 0(7X)-C(6X)-0(8X) 122,2 (3)
C'9)-C(10)-C(5) 118,4 (3) 0(7X)-C(6X)-C(5X) 125,6(3)
C'9)-C(ll)-C(12) 110,2 (3) 0(8X)-C(6X)-C(5X) 112,1(3)
C(9)-C'll)-C(1S) 101,9 (3) C(11X)-C(10X)-(4X) 113,1 (3)
C C12 )-C(ll)-C(16) 107,8(3) 0(13X)-C(11X)-(12X) 123,0(4)
N(13)-C(12)-C(ll) 110,8 (3) 0(13X)-C(11X)-C(10X) 120,1(4)
0I12X)-C(11X)-C(10X) 116,8(4)
Tabulka VIII Parametre anizotropuého posunu (A2*x 103) pre Formu A hydrátu citrátovej soli. Exponent faktora anizotropného posunu má tvar:
-2π2 [h2a*2Un + . . . + 2 h k a* b* uX2]
Un u22 u33 u23 UX3 u12
N(l) 33 (2) 42 (2) 22(2) 5 (2) 5(2) 11 (2)
C (2) 38 (2) 55 (3) 25 (2) 4 (2) 5 (2) 12 (2)
C (3) 52 (3) 36 (3) 34 (3) - 5(2) 1(2) 5(2)
N(4) 48 (2) 31 (2) 34 (2) -1(2) 4 (2) 8 (2)
C (5) 30 (2) 26 (2) 28 (2) 2 (2) 10 (2) 9 (2)
C(6) 26 (2) 33 (2) 19 (2) 7 (2) 7(2) 9 (2)
C (7) 34 (2) 32 (2) 27 (2) 12(2) 8 (2) 14 (2)
C (8) 29 (2) 25(2) 25 (2) 8 (2) 8(2) 8 (2)
C (9) 24 (2) 30(2) 23 (2) 7 (2) 9(2) 10 (2)
C(10) 32 (2) 28 (2) 30(2) 9(2) 8 (2) 14 (2)
C(ll) 24(2) 31(2) 27 (2) 8 (2) 3 (2) 9 (2)
C (12) 26(2) 31(2) 26 (2) 10(2) 2(2) 4 (2)
N (13) 27(2) 28 (2) 27 (2) 4 (1) 7(1) 5 (1)
C (14) 42 (2) 27 (2) 31(2) 1(2) 3 (2) 11 (2)
C(15) 35(2) 25 (2) 28 (2) 9(2) 3 (2) 3 (2)
C(16) 27(2) 38 (2) 33 (2) 13 (2) 8 (2) 2 (2)
C(1X) 18 (2) 22 (2) 32 (2) 6(2) 4 (2) 5 (2)
0 (2X) 33 (2) 37(2) 38 (2) -3(1) 14 (1) 8 (1)
0(3X) 19(2) 48 (2) 74 (2) -14(2) 8 (1) 7 (1)
C{4X) 18(2) 17(2) 26 (2) 2(2) 1(2) 2 (2)
C (5X) 35(2) 28 (2) 28 (2) 4 (2) 6 (2) 12 (2)
C(6X) 21 (2) 35(3) 28 (2) 6(2) 6(2) 11 (2)
0 (7X) 47(2) 28 (2) 39(2) 8(1) -5(1) 10 (1)
0 (8X) 52 (2) 44 (2) 30 (2) 7(1) -10 (1) 12 (1)
0(9X) 21(1) 24 (1) 31(1) 3 (1) 3(1) 2 (1)
C (10X) 19(2) 31 (2) 39(2) 12(2) 7(2) 11 (2)
C(11X) 40 (3) 23 (2) 47(3) -1(2) -6 (2) 16 (2)
0(12X) 35 (2) 70 (2) 63 (2) -18 (2) 1(2) 20(2)
0(13X) 59 (2) 88 (3) 66 (2) -16(2) -3 (2) 42 (2)
o (iw; 189(6) 85 (3) 150(5) 43 (3) 45(4) c 66 (4)
Tabulka IX Vodíkové koordináty (xlO4) a parametre izotropného posunu (Á2*x 103) pre Formu A Hydrátu citrátovej soli.
x y Z U (eq)
H (2) -10131 2752 -1425 80
H (3) -9580 798 -852 80
H(7) -6566 6813 747 80
11(10) -5353 2838 1896 80
H(ll) -2677 5086 3266 80
H (12A) -5374 4655 4032 80
H(12B) -3939 6179 4586 80
H(13X) -7310(70) 5730 (60) 3290 (40) 80
H(13Y) -6630(70) 6680 (60) 4340 (40) 80
H(14A) -4821 8605 3915 80
H(14B) -6582 8031 3084 80
H(15) -3834 8494 2343 80
H(16A) -1613 7289 2703 80
H(16B) -2059 7843 3745 80
H(5XA) 713 2097 2249 80
H(5XB) -1476 1523 2130 80
H(8XX) -1460(70) 4290 (60) 920 (40) 80
H(9XX) 720(70) 4240 (60) 4480 (40) 80
H(10A) 193 1062 4485 80
H(10B) -913 1623 456 80
H(12C) 4560 (70) 1360 (50) 3770 (40) 80
H(1WX) -13520(70) 710 (60) -270 (40) 80
H(1WY) -14530(80) -450 (60) -920 (40) 80
Práškový róntgenový difrakčný vzor bol vypočítaný z hodnôt pre jednotlivý kryštál získaných pre hydrát citrátovej soli Forma A s použitím XFOG a XPOW počítačových programov, ktoré sú poskytované ako súčasť počítačovej knižnice SHELXTL™. Vypočítaný práškový vzor pre Formu A je ukázaný na Obr. 1. Porovnanie stanoveného práškového vzoru Formy A a výsledkov vypočítaného vzoru je znázornené na prekrytom práškovom róntgenovom difrakčnom vzoru na Obr. 3. Dolný pás zodpovedá vypočítanému práškovému vzoru (z výsledkov pre jednotlivý kryštál) a horný pás zodpovedá reprezentatívnemu experimentálnemu práškovému vzoru. Všeobecné porovnanie medzi dvoma pásmi ukazuje zhodu medzi práškovou vzorkou a zodpovedajúcou štruktúrou jednotlivého kryštálu.
NMR pevného stavu
Hydrát citrátovej soli Forma A a bezvodná alebo takmer bezvodná Forma B boli charakterizované metódou NMR pevného stavu. Vždy bola vzorka, približne a 300 mg, uzavretá do 7 mm ZrO rúrky. 13C NMR spektrá sa získali s použitím krížovej polarizácie pri magickom uhlu rotácie (CPMAS) pri 295 K na prístroji Bruker 7 mm WB MAS vzorka umiestnená do širokého otvoru Bruker Avance DRX 500 MHz NMR spektrometra. Vzorky boli podrobené rotácii 7 kHz. Kontaktná doba trvania krížovej polarizácie bola 1 ms. Celkový počet 512 snímaní (skenov) bol získaný pre väčšinu vzoriek v čase približne 30 minút.
Ako referenčná, externá vzorka bol použitý adamantan so signálom metylu väčšinou nad 29,5 ppm.
Výsledné 13C NMR CPMAS spektrum pre Formu A je ukázané na Obr. 6 a pre Formu B na Obr. 7. Vzorky polymorf nej citrátovej soli sa chovali dobre z hľadiska kvality spektra pevného stavu. Rozlíšenie bolo dobré a citlivosť bola prijatelná.
Znaky spektier všetkých zlúčenín sa podstatne líšili od všetkých ostatných, čo ukazuje, že NMR pevného stavu môže jednoducho odhaliť malé fyzikálno/chemické rozdiely medzi vzorkami. Všetky piky označené hviezdičkami (*) sú bočné rotačné pásy na Obrázkoch 6 a 7. Bočné rotačné pásy sú posunuté v násobkoch rotačných frekvenciách po obidvoch stranách skutočných píkov (stredových pásov). Rýchlosť rotácie bola nastavená na 7 kHz, ktorá pri 500 MHz magnete prevádza na 55,7 ppm. Intenzity bočných pásov závisia na rýchlosti rotácie (zvýšenie rýchlosti, zníženie intenzity bočných pásov) a na velkosti anizotropného prínosu chemického tienenia pre daný uhlík. Jednoducho môžu byť rozlíšené od stredových pásov pokusy s rôznou rotačnou rýchlosťou. Karbonyl a aromatické miesta majú tendenciu k veľmi intenzívnym bočným pásom, vzhladom k ich veľkej anizotropii chemického tienenia. CH a CH2 typy uhlíkov dávajú vznik reatívne malým rotačným bočným pásom. Metylové skupiny (CH3) obvykle nevytvárajú žiadne bočné pásy.
Hlavné piky odozvy pre spektrum uhlíka v pevnom stave foriem A a B 5,8,14-triazatetracyklo-[10.3.l.02-11.04'9]hexadeka-2(11),3,5,7,9-pentaén-citrátu pod 100 ppm sú uvedené v tabulke X.
Tabuľka X Hlavné piky odozvy 13C-NMR pevného stavu pre Formy A a B 5,8,14 - triazatetracyklo-[10.3.1. O2'11. O4'9]-hexadeka2 (11),3,5,7,9-pentaén-citrátu (Uvedené sú len piky pod 10 0 ppm) (Adamantanový Štandard 29,5 ppm).
FORMA A FORMA B
13C (ppm) 13C (ppm)
Pevný stav Pevný stav
179,8 180,0
174,8 175,2
173,7 173,1
145,9 142,0
141,8 139,5
124,1 126,1
120,9 119,4
Citrátová sol podľa vynálezu (ďalej aktívna soľ) môže byť podávaná orálne, transdermálne (napríklad pomocou náplasti), intranasálne, sublinguálne, rektálne, parenterálne alebo topikálne. Výhodné je podávanie transdermálne a orálne.
Aktívna soľ je, najvhodnejšie podávaná v rozmedzí dávkovania od asi 0,01 mg až do asi 1500 mg na deň, výhodne od asi 0,1 do asi 300 mg na deň v jednej alebo v rozdelených dávkach, aj keď odchýlky môžu byť potrebné v závislosti na hmotnosti a stave subjektu, ktorý je liečený a najmä na vybranom spôsobe podávania. Ale najvhodnejšie je používaná úroveň dávkovania, ktorá je v rozmedzí od asi 0,001 mg do asi 10 mg na kg telesnej hmotnosti na deň. Odchýlky sa môžu napriek tomu vyskytovať v závislosti na hmotnosti a stave osôb, ktoré sú liečené a ich individuálnej odpovedi na uvedené liečivo, rovnako ako na type zvoleného farmaceutického prostriedku a časovej perióde a intervale, počas ktorého prebieha podávanie. V niektorých prípadoch, úroveň dávkovania pod dolnou hranicou vyššie uvedeného rozmedzia môže byť viac ako zodpovedajúca, zatial čo v iných prípadoch môže byť použité ešte vyššie dávkovanie, a ani to nespôsobí nejaké škodlivé vedľajšie účinky, za predpokladu, že takéto vyššie dávky sú najprv rozdelené do niekolkých malých dávok podávaných počas dňa.
Aktívna sol môže byť podávaná samotná alebo v kombinácii s farmaceutický prijateľnými nosičmi alebo riedidlami, niektorým z vyššie uvedených spôsobov. Najma je možné aktívnu sol podávať v širokej rozmanitosti rôznych dávkovacích foriem, ako napríklad môžu byť kombinované s rôznymi farmaceutický prijateľnými inertnými nosičmi vo forme tabliet, toboliek, transdermálnych náplastí, pastiliek, piluliek, tvrdých bombónov, práškov, sprejov, krémov, balzámov, čapíkov, želé, gélov, pást, lótiónov, mastí, vodných suspenzií, injekčných roztokov, elixírov, syrupov, a podobne. Takéto nosiče zahŕňajú pevné riedidlá alebo plnivá, sterilné vodné médiá a rôzne netoxické organické rozpúšťadlá. Prídavné, orálne farmaceutické kompozície môžu byť vhodne osladené a/alebo ochutené. Všeobecne, aktívna soľ je prítomná v týchto dávkovacích formách v koncentráciách v rozmedzí od asi 5,0 % do asi 70 % hmotn.
Na orálne podávanie tablety obsahujúcej rôzne excipienty ako je mikrokryštalická celulóza, citrát sodný, uhličitan vápenatý, dikalcium fosfát a glycín môžu byť použité vedľa rôznych disintegrantov, ako je škrob (výhodne kukuričný, zemiakový alebo tapiokový škrob), kyselina alginová a niektoré komplexy silikátov, spoločne s granulačnými spojivami ako polyvinylpyrrolidón, sacharóza, želatína a živica. Prídavné, lubrikačné činidlá ako je stearát horečnatý, laurylsíran sodný a mastenec môžu byť použité na účely tabletizácie. Pevné kompozície podobného typu môžu byť použité tiež ako náplne v želatínových tobolkách; výhodne materiály v tomto spojení tiež zahŕňajú laktózu alebo mliečny cukor, rovnako ako polyetylénglykoiy s vysokou molekulovou hmotnosťou. Keď sú požadované vodné suspenzie a/alebo elixíry, na orálne podávanie aktívna zložka môže byť kombinovaná s rôznymi sladidlami alebo ochucovadlami, farbiacimi látkami a, keď je to žiadúce, emulzifikátormi a/alebo suspendačnými činidlami, spoločne s riedidlami, ako je voda, etanol, propylénglykol, glycerín a ich rôzne kombinácie.
Na parenterálne podávanie môže byť použitý roztok aktívnej soli buď v sezamovom alebo podzemnicovom oleji alebo v vodnom propylénglykole. Vodné roztoky by mali byť vhodne pufrované (výhodne pH vyššie ako 8) , keď je to nutné, a kvapalné riedidlo sa upraví na izotonické. Tieto vodné roztoky sú vhodné na intravenózne injekčné účely. Olejové roztoky sú vhodné na intraartikulárne, intramuskulárne a subkutánne injekčné účely. Príprava všetkých týchto roztokov za sterilných podmienok je jednoducho uskutočniteľná štandardnými farmaceutickými technikami, ktoré sú odborníkom v odbore známe.
Tiež je možné podávať aktívnu soľ topikálne čo môže byť uskutočňované pomocou krémov, náplastí, želé, gélov, pást, masti a podobne, v súlade so štandardnou farmaceutickou praxou.
Príklady
Nasledujúce príklady ilustrujú metódy a zlúčeniny podlá predloženého vynálezu.
Vynález ale nie je obmedzený týmito špecifickými príklady
Príklad 1
Hydrát 5,8,14-triazatetra-cyklo [10.3.1·02,11.04,9] hexadeka2(11),3,5,7,9-pentaén-citrátu (Forma A)
N Kyselina citrónová
2-propanol voda
CO2H
Reaktor s objemom 200 ml bol naplnený voľnou bázou 5,8,14-triazatetracyklo [10.3.1.O2,11.O4,9] hexadeka2(11) ,3,5,7,9-pentaénu (9 g ; 0,047 mol), 2-propanol (90 ml, 10ml/g) a vodou (4,5 ml, 0,5 ml/g) . Zmes sa zahriala na 50 až 55 °C za vzniku roztoku. Zmes sa prefiltrovala na odstránenie prítomných nečistôt a vlákien. Vyčistený roztok (pri 50 až 55 °C) sa nechal reagovať s prečisteným roztokom kyseliny citrónovej (11,5 g., 0,0598 mol, 1,4 ekv.) zriedený vodou (18 ml) a 2-propanolom (18 ml) po asi 5 až 15 minútach.
Zmes bola miešaná pri 50 až 55 °C počas asi 1 hodiny a nastala kryštalizácia. Kryštálová zmes sa nechala ochladiť asi na 0 až 5 °C podobu asi 1 hodiny a konečná zmes sa miešala asi počas 1 hodiny. Produkt bol izolovaný filtráciou, proprán 2-propanolom (18 ml) a sušený pri 20 až 30 °C za vákua počas asi 24 hodín. Identita Formy A bola overená práškovou róntgenovou difrakciou.
Príklad 2
Polymorf 5,8,14-triazatetracyklo [10.3.1.02,11.04,9]-hexadeka2(11),3,5,7,9-pentaén-citrátu (Forma B)
Hydrát citrátovej soli Formy A z Príkladu 1 (710,6 g) bol dvakrát podrobený tryskovému mletiu a bol sušený za vákua menej ako 1 hodinu pri 45 °C. Zmenšenie velkosti častíc hydrátu citrátu Formy A poskytlo Formu B, ktorá bola overená práškovou róntgenovou difrakciou.

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Citrátová sol 5,8,14-triazatetracyklo[10 . 3 .1. O2,11. O4,9] -hexadeka-2 (11),3,5,7,9pentaénu.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá obsahuje medzi 1 a 5 % hmotn. vody.
  3. 3. Zlúčenina podlá nároku 2, ktorá má róntgenový práškový difrakčný vzor charakterizovaný v podstate práškovým rontgenovým difrakčným píkom meraným so žiarením medi 20 asi 9,7.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 2, ktorá má práškový róntgenový difrakčný vzor charakterizovaný v podstate nasledujúcimi hlavnými píkmi rôntgenového difrakčného vzoru vyjadrené v 20 a d-rozostupoch pri meraní so žiarením medi:
    Uhol 20 d-hodnota (Ä) 9,7 9,1 12,8 6,9 14,6 6,1 19,7 4,5 20,0 4,4 20,5 4,3 26,1 3,4 29,1 3,1
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 2 charakterizovaná počiatkom prechodu tavenie/rozklad pri 167-8 °C.
  6. 6. Zlúčenina podlá nároku 2 charakterizovaná tým, že pri meraní nC NMR pevného stavu krížovou polarizáciou pri magickom uhlu rotácie vykazuje nasledujúce hlavné piky odozvy: 179,8, 145,9 a 124,1.
  7. 7. Zlúčenina podlá nároku 2 charakterizovaná tým, že pri meraní 13C NMR pevného stavu krížovou polarizáciou pri magickom uhlu rotácie vykazuje nasledujúce hlavné piky odozvy: 179,8, 174,8, 173,7, 145,9, 141,8, 124,1 a 120,9.
  8. 8. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorá obsahuje medzi 0 a 1 % vody v kryštáli.
  9. 9. Zlúčenina podía nároku 8, ktorá má rôntgenový difrakčný vzor charakterizovaný v podstate píkom rontgenového difrakčného vzoru meraného so žiarením medi 20 asi 9,9.
  10. 10. Zlúčenina podľa nároku 8, ktorá má rôntgenový difrakčný vzor charakterizovaný najmä hlavnými píkmi rontgenového difrakčného vzoru vyjadreného v 20 a d-rozostupmi meranými pri žiarení medi:
    Uhly 20 d-hodnoty (Á) 9,9 9,0 12,9 6,8 14,6 6,1 19,7 4,5 20,5 4,3 26,1 3,4
  11. 11. Zlúčenina podľa nároku 8, ktorá je charakterizovaná tým, že má počiatok prechodu tavenie/rozklad pri 167-8 °C.
  12. 12. Zlúčenina podľa nároku 9 , ktorá pri analýze 13C NMR pevného stavu vykazuje nasledujúce hlavné piky odozvy: 180,0, 175,2, 173,1, 126,1 a 119,4.
  13. 13. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že zahŕňa zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 2, 3, 8 alebo 9 a farmaceutický prijateľný nosič.
  14. 14. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 2, 3, 8 alebo 9 pri výrobe liečiva na liečenie zápalovej choroby čreva, ulceratívnej kolitídy, pyoderma gangrenosum, Crohnovej choroby, syndrómu dráždivého čreva, spastickej dystónie, chronickej bolesti, akútnej bolesti, celiakálnej sprue, pouchitídy, vazokonštríkcie, úzkosti, panickej poruchy, depresie, bipolárnej poruchy, autizmu, porúch spánku, jet lag, amyotrofnej laterálnej sklerózy (ALS), kognitívnej dysfunkcie, liekom/toxinom-indukovanej poruchy orientácie vyvolanej alkoholom, barbiturátmi, nedostatkami vitamínov, rekreačnými drogami, olovom, arzénom alebo ortuťou? chorobami indukovaných porúch orientácie vyvolaných Alzheimerovou chorobou, senilnou demenciou, vaskulárnou demenciou, Parkinsonovou chorobou, roztrúsenou sklerózou, AIDS, encefalitidou, traumou, renálnou a hepatickou encefalopatiou, hypotyroidizrnom, Pickovou chorobou, Korsakoffovým syndrómom a frontálnou a hypertenzie, bulímie, anorexie, gastrickej kyslej hypersekrécie, subkortikálnou demenciou; obezity, arytmie srdca, vredov, feochromocytmi, progresívnej supramuskulárnej obrny;
    chemických závislostí a návykov na nikotín, tabakové výrobky, alkohol, benzodiazepíny, barbituráty, opiáty alebo kokaín; bolestí hlavy, migrén, mŕtvice, traumatického mozgového poranenia (TBI), obsesívne-kompulzívnej poruchy (OCD), psychóz, Huntingtonovej chorey, tardovanej dyskinézie, hyperkinézie, dyslexie, schizofrénie, multiinfarktovej demencie, s vekom spojeného poklesu orientácie, epilepsie, vrátane petit mal absencie epilepsie, hyperaktívnej poruchy, deficitu pozornosti (ADHD), Tourettovho syndrómu.
  15. 15. Použitie zlúčeniny podlá ktoréhokolvek z nárokov 1, 2, 3, 8 alebo 9 pri výrobe liečiva na liečenie závislosti na nikotíne, návyku alebo pre jeho odstránenie u cicavcov.
SK1337-2003A 2001-05-14 2002-04-26 5,8,14-Triazatetracyklo (10.3.1.02,11.04,9)-hexadeka- 2(11),3,5,7,9-pentaén citrát SK13372003A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29086301P 2001-05-14 2001-05-14
PCT/IB2002/001450 WO2002092597A1 (en) 2001-05-14 2002-04-26 The citrate salt of 5, 8, 14-triazatetracyclo(10.3.1.0?2,11.04.9¿)-hexadeca-2.(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK13372003A3 true SK13372003A3 (sk) 2004-08-03

Family

ID=23117854

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1337-2003A SK13372003A3 (sk) 2001-05-14 2002-04-26 5,8,14-Triazatetracyklo (10.3.1.02,11.04,9)-hexadeka- 2(11),3,5,7,9-pentaén citrát

Country Status (37)

Country Link
US (1) US6787549B2 (sk)
EP (1) EP1390366B1 (sk)
JP (1) JP4137645B2 (sk)
KR (1) KR20040008175A (sk)
CN (1) CN1509288A (sk)
AP (1) AP1429A (sk)
AR (1) AR035889A1 (sk)
AT (1) ATE303386T1 (sk)
BG (1) BG108344A (sk)
CA (1) CA2446988A1 (sk)
CZ (1) CZ20032917A3 (sk)
DE (1) DE60205888T2 (sk)
DO (1) DOP2002000390A (sk)
DZ (1) DZ3503A1 (sk)
EA (1) EA005529B1 (sk)
EE (1) EE200300557A (sk)
ES (1) ES2245731T3 (sk)
GT (1) GT200200081A (sk)
HR (1) HRP20030911A2 (sk)
HU (1) HUP0304085A3 (sk)
IL (1) IL157874A0 (sk)
IS (1) IS6956A (sk)
MA (1) MA27021A1 (sk)
MX (1) MXPA03010365A (sk)
MY (1) MY134123A (sk)
NO (1) NO20035035L (sk)
NZ (1) NZ528209A (sk)
OA (1) OA12600A (sk)
PA (1) PA8545001A1 (sk)
PE (1) PE20021095A1 (sk)
PL (1) PL366774A1 (sk)
SK (1) SK13372003A3 (sk)
TN (1) TNSN03112A1 (sk)
UA (1) UA73421C2 (sk)
UY (1) UY27287A1 (sk)
WO (1) WO2002092597A1 (sk)
ZA (1) ZA200307234B (sk)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA003190B1 (ru) * 1997-12-31 2003-02-27 Пфайзер Продактс Инк. Азаполициклические соединения, конденсированные с арилом
DE60218885T2 (de) 2001-11-30 2008-01-17 Pfizer Products Inc., Groton Orale pharmazeutische Arzneiformen bzw. Dosierungsformen von 5,8,14-Triazatetra-cyclo-(10.3.1.0 (2,11).0(4,9)-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaen mit kontrollierter Freisetzung
EP1633358A1 (en) * 2003-05-20 2006-03-15 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of varenicline
US20050043407A1 (en) * 2003-08-22 2005-02-24 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of addiction in a mammal
WO2008060487A2 (en) * 2006-11-09 2008-05-22 Pfizer Products Inc. Polymorphs of nicotinic intermediates
US8440825B2 (en) 2008-03-06 2013-05-14 Medichem S.A. Fumaric acid salt of varenicline
WO2009143347A2 (en) 2008-05-22 2009-11-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Varenicline tosylate, an intermediate in the preparation process of varenicline l-tartrate
US20090318460A1 (en) * 2008-05-26 2009-12-24 Glenmark Amorphous varenicline tartrate and process for the preparation thereof
WO2009155403A2 (en) * 2008-06-19 2009-12-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the preparation of varenicline and intermediates thereof
US20100010221A1 (en) * 2008-07-10 2010-01-14 Revital Lifshitz-Liron Processes for purifying varenicline l-tartrate salt and preparing crystalline forms of varenicline l-tartrate salt
DK2376499T3 (en) * 2008-12-11 2015-05-04 Cti Biopharma Corp 11-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-14,19-dioxa-5,7,26-triaza-tetracyclo[19,3,1,1(2,6)1(8,12)]heptacosa-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-decaencitratsalt
US20100189790A1 (en) 2009-01-23 2010-07-29 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Delayed release rasagiline formulation
EP2440187A2 (en) 2009-06-10 2012-04-18 Actavis Group PTC ehf. Amorphous varenicline tartrate co-precipitates
WO2010151524A1 (en) 2009-06-22 2010-12-29 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Solid states forms of varenicline salts and processes for preparation thereof
WO2011140431A1 (en) 2010-05-06 2011-11-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Varenicline salts and crystal forms thereof
EP2837632B1 (en) 2012-04-13 2016-05-18 Lianyungang Jinkang Hexin Pharmaceutical Co. Ltd. Derivatives of triazabicyclo[3.2.1]octane useful for the treatment of proliferative diseases
WO2018154395A2 (en) 2018-06-11 2018-08-30 Alvogen Malta Operations (Row) Ltd Controlled release pharmaceutical composition of varenicline
EP3756653A1 (en) * 2019-06-28 2020-12-30 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Microparticulate varenicline citrate

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA003190B1 (ru) * 1997-12-31 2003-02-27 Пфайзер Продактс Инк. Азаполициклические соединения, конденсированные с арилом
IL137937A0 (en) * 1999-08-27 2001-10-31 Pfizer Prod Inc A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of nicotine addiction in a mammal

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200307234B (en) 2004-09-16
DZ3503A1 (sk) 2002-11-21
EA200301120A1 (ru) 2004-02-26
EP1390366A1 (en) 2004-02-25
MY134123A (en) 2007-11-30
JP4137645B2 (ja) 2008-08-20
KR20040008175A (ko) 2004-01-28
EE200300557A (et) 2004-04-15
AR035889A1 (es) 2004-07-21
HRP20030911A2 (en) 2004-02-29
IL157874A0 (en) 2004-03-28
MA27021A1 (fr) 2004-12-20
AP1429A (en) 2005-06-13
US6787549B2 (en) 2004-09-07
DOP2002000390A (es) 2003-03-15
GT200200081A (es) 2003-04-22
HUP0304085A3 (en) 2005-09-28
EA005529B1 (ru) 2005-04-28
PE20021095A1 (es) 2002-12-14
JP2004529186A (ja) 2004-09-24
MXPA03010365A (es) 2004-03-16
WO2002092597A1 (en) 2002-11-21
CN1509288A (zh) 2004-06-30
BG108344A (bg) 2004-12-30
DE60205888D1 (de) 2005-10-06
CZ20032917A3 (cs) 2004-07-14
NO20035035D0 (no) 2003-11-13
DE60205888T2 (de) 2006-07-06
UY27287A1 (es) 2003-02-28
HUP0304085A2 (en) 2004-04-28
ES2245731T3 (es) 2006-01-16
US20030149091A1 (en) 2003-08-07
NO20035035L (no) 2003-11-13
UA73421C2 (en) 2005-07-15
AP2002002522A0 (en) 2002-06-30
NZ528209A (en) 2004-09-24
EP1390366B1 (en) 2005-08-31
ATE303386T1 (de) 2005-09-15
CA2446988A1 (en) 2002-11-21
PL366774A1 (en) 2005-02-07
IS6956A (is) 2003-09-15
TNSN03112A1 (fr) 2005-12-23
PA8545001A1 (es) 2003-09-05
OA12600A (en) 2006-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7265119B2 (en) Tartrate salts of 5,8,14-triazatetracyclo[10.3.1.02,11.04.9]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof
AU2002253482A1 (en) Tartrate salts of 5,8,14-triazatetracyclo (10.3.102,11.04.9)-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof
SK13372003A3 (sk) 5,8,14-Triazatetracyklo (10.3.1.02,11.04,9)-hexadeka- 2(11),3,5,7,9-pentaén citrát
EP1461040B1 (en) Succinic acid salts of 5,8,14-triazatetracyclo[10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ]-hexadeca-2(11),3,5,7,9,-pentaene and pharmaceutical compositions thereof
AU2002255219A1 (en) The citrate salt of 5, 8, 14-triazatetracyclo(10.3.1.02,11,04.9)-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof

Legal Events

Date Code Title Description
FB9A Suspension of patent application procedure