KR20040008175A - 5,8,14-트리아자테트라시클로(10.3.1.02,11.04,9)-헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔의 시트르산염 및 그의 제약 조성물 - Google Patents
5,8,14-트리아자테트라시클로(10.3.1.02,11.04,9)-헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔의 시트르산염 및 그의 제약 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 화학식 1의 5,8,14-트리아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]-헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔의 시트르산염 및 그의 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 다양한 형태의 시트르산염, 특히 그의 수화물 및 그의 무수/거의 무수 다형체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 시트르산염 형태의 제조 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 하기 5,8,14-트리아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]-헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔의 시트르산염 및 그의 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 그의 수화물 (본원에서 형태 A로서 나타냄) 및 무수 또는 거의 무수 형태 (본원에서 형태 B로서 나타냄)인 또다른 다형체를 비롯한 시트르산염의 다양한 형태에 관한 것이다.
화합물 5,8,14-트리아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]-헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔은 신경 니코틴성 아세틸콜린 특이적 수용체 부위에 결합하여, 콜린성 기능을 개선하는데 유용하다. 이 화합물은 염증성 장 질환 (궤양성 결장염, 괴저농피증 및 크론병이 포함되나 이에 제한되지는 않음), 과민성 대장 증후군, 경직 근긴장이상, 만성 동통, 급성 동통, 비열대성 스프루, 맹낭염, 혈관수축, 불안, 공황 장애, 우울증, 양극성 장애, 자폐증, 수면 장애, 비행 시차 증후군, 근위축 측삭 경화증 (ALS), 인지 기능장애, 약물/독성-유도성 인지 손상 (예를 들어, 알콜, 바르비투르산염, 비타민 결핍, 오락성 약물, 납, 비소, 수은으로부터 유도됨), 질환-유도성 인지 손상 (예를 들어, 알쯔하이머병 (노인성 치매), 혈관성 치매, 파킨슨병, 다발성 경화증, AIDS, 뇌염, 외상, 신장 및 간 뇌병증, 갑상선저하증, 피크 (Pick)병, 코르사코프 증후군 및 전두 및 피질하 치매로부터 발병함), 고혈압, 병적과식증, 거식증, 비만, 심장 부정맥, 위산 과다분비증, 궤양, 크롬친화세포종, 진행성 핵상마비, 화학물질 의존 및 중독 (예를 들어, 니코틴 (및(또는) 담배 제품), 알콜, 벤조디아제핀, 바르비투르산염, 오피오이드 또는 코카인에 대한 또는 이들에의 의존 또는 중독), 두통, 편두통, 졸중, 외상성 두뇌 손상 (TBI), 강박성 장애 (OCD), 정신병, 헌팅톤 무도병, 지연성 운동장애, 운동과다증, 독서장애, 정신분열증, 다발 경색 치매, 연령 관련 인지 저하, 소발작 결신 간질을 비롯한 간질, 주의력 결핍 과다활동 장애 (ADHD), 뚜렛 증후군의 치료, 특히 금연 요법에서의 사용을 비롯한 니코틴 의존, 중독 및 금단의 치료에 유용하다.
본 발명의 시트르산염은 또한 제약 조성물 중에서 AD, PD, 졸중, 헌팅톤 무도병 또는 외상성 두뇌 손상 (TBI)에 연관된 인지 저하 및 우울증 모두를 치료하기 위해 항우울제, 예를 들어 트리시클릭 항우울제 또는 세로토닌 재흡수를 억제하는 항우울제 (SRI)와 함께 사용될 수 있거나; 예를 들어 ALS, 인지 기능장애, 연령 관련 인지 저하, AD, PD, 졸중, 헌팅톤 무도병 및 TBI의 치료를 위해 중추신경 무스카린 및 니코틴 수용체 모두를 자극하기 위하여 무스카린 아고니스트와 함께 사용될 수 있거나; 예를 들어 ALS, 인지 기능장애, 연령 관련 인지 저하, AD, PD, 졸중, 헌팅톤 무도병 및 TBI의 치료를 위해 콜린성 증진을 극대화하기 위하여 NGF와 같은 향신경 인자와 함께 사용될 수 있거나; 인지 증진제, 아밀로이드 응집 억제제, 세크레타제 억제제, 타우 키나제 억제제, 신경 항염증제 및 에스트로겐 유사체 요법과 같이 AD를 지연시키거나 제지시키는 약물과 함께 사용될 수 있다.
5,8,14-트리아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]-헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔 및 그의 염산염을 비롯한, 신경 니코틴성 수용체 부위에 결합하는 화합물이 1999년 7월 15일에 발행된 WO 99/35131 (1999년 9월 28일에 출원한 미국 일련 번호 제09/402,010호 및 2000년 2월 25일에 출원한 동 제09/514,002호에 상응함)에 나타나 있다. 상기 출원들은 본 출원과 공동 소유되며 그 전문이 본원에 참고로 포함되는 것으로서, 일반적으로 상기 출원에 나타난 화합물에 대한 제약상 허용되는 산 부가염을 인용한다.
본 발명의 시트르산염은 고체-상태 안정성 및 특정 약품 제제 부형제와의 융화성을 비롯한 성질을 나타내며, 이 성질 때문에 이전에 공지된 5,8,14-트리아자테트라시클로 [10.3.1.02,11.04,9]-헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔의 염보다 우수하다.
도 1은 5,8,14-트리아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]-헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔의 시트르산염 수화물 (형태 A)의 계산된 분말 X-선 회절 패턴이다 (y 축은 초 당 선형 카운트이고; X는 2 쎄타도임).
도 2는 5,8,14-트리아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]-헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔의 시트르산염 수화물 (형태 A)의 관찰된 분말 X-선 회절 패턴이다 (y 축은 초 당 선형 카운트이고; X는 2 쎄타도임).
도 3은 5,8,14-트리아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]-헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔의 시트르산염 수화물 (형태 A)의 계산된 분말 X-선 회절 패턴 상에 중첩된 형태 A에 대해 관찰된 X-선 회절 패턴 (상부 기록)이다 (y 축은 초 당 선형 카운트이고; X는 2 쎄타도임).
도 4는 5,8,14-트리아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]-헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔의 탈수된 무수 또는 거의 무수 시트르산염 (형태 B)의 관찰된 분말 X-선 회절이다 (y 축은 초 당 선형 카운트이고; X는 2 쎄타도임).
도 5는 5,8,14-트리아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]-헥사데카-2(11),3, 5,7,9-펜타엔의 시트르산염 수화물 (형태 A)의 관찰된 분말 X-선 회절 (하부 기록) 상에 중첩된 시트르산염 무수 또는 거의 무수 형태 (형태 B)의 관찰된 분말 X-선 회절 (상부 기록)이다 (y 축은 초 당 선형 카운트이고; X는 2 쎄타도임).
도 6은 브루커 아밴스 (Bruker Avance) DRX 500 MHz NMR 분광계에 위치한 브루커 7 mm 넓은 내경 매직 각 회전 (magic angle spinning)(WB MAS) 프로브 상에서 295 K하에 교차-분극화 매직 각 회전 (CPMAS)에 의해 측정된 고체상 중 시트르산염 형태 A의13C NMR 스펙트럼이다. 별표 (*)로 표시된 피크는 실제 피크 (중앙밴드)양 옆을 따라 다중 회전 빈도에서 나타나는 회전 측밴드이다.
도 7은 브루커 아밴스 DRX 500 MHz NMR 분광계에 위치한 브루커 7 mm 넓은 내경 매직 각 회전 (WB MAS) 프로브 상에서 295 K하에 교차-극성화 매직 각 회전 (CPMAS)에 의해 측정된 고체상 중 시트르산염 형태 B의13C NMR 스펙트럼이다. 별표 (*)로 표시된 피크는 실제 피크 (중앙밴드) 양 옆을 따라 다중 회전 빈도에서 나타나는 회전 측밴드이다.
도 8은 5,8,14-트리아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]-헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔의 시트르산염 수화물 (형태 A)의 X-선 결정 구조 (비화학양론적)이다.
도 9은 5,8,14-트리아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]-헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔의 시트르산염 수화물 (형태 A)의 시차 주사 열량측정 기록이다.
도 10은 5,8,14-트리아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]-헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔의 무수 또는 거의 무수 시트르산염 (형태 B)의 시차 주사 열량측정 기록이다.
<발명의 요약>
본 발명은 5,8,14-트리아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔의 시트르산염에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 5,8,14-트리아자테트라시클로[10.3.1. O2,11.04,9]-헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔의 시트르산염은 본원에서 형태 A로서 나타낸 시트르산염 수화물이다. 본원에서 형태 A로 나타내는 용어 "수화물"은 결정 중에 1 내지 5 중량%의 물이 존재하고 어떠한 화학양론적 관계도 함축하지 않는 고체 형태를 의미한다.
시트르산염 수화물 형태 A는 구리 방사로 (나타낸 오차 한계 내에서) 측정된 바와 같은 2θ 및 d-공간배치에 관하여 표현된 하기 주요 X-선 회절 패턴 피크를 특징으로 한다:
시트르산염 수화물 형태 A 결정은 일반적으로 플레이트 또는 프리즘을 형성하는 것을 특징으로 한다. 추가로, 시트르산염 수화물 형태 A는 또한 P-1 공간 그룹에 속하는 삼사정계 결정을 형성하는 것을 특징으로 한다. 시트르산염 수화물은 추가로 시차 주사 열량측정에 의해 측정된 바와 같이 약 167℃에서 용융 전이/분해 점을 개시하는 것을 특징으로 한다. 추가로, 본 발명의 시트르산염 수화물은 또한 수용해도 100 mg/ml 초과 및 수용액 중 원래 pH가 3.7인 것을 특징으로 한다. 추가로, 시트르산염 수화물은 90% 상대 습도에서 대략 0.6%의 흡습도를 갖는다.
시트르산염 수화물 형태 A 결정은 또한 고체 상태13C NMR 교차-분극화 매직 각 회전 기술에 의해 검사된 경우 하기 주요 공명 피크가 100 백만 당 부 (ppm)로부터 낮은장에 나타나는 것을 특징으로 한다 (±0.1 ppm; 29.5 ppm에서 아다만탄 표준에 상대적임): δ 179.8, 174.8, 173.7, 145.9, 141.8, 124.1 및 120.9 ppm. 고체 상태 중의 시트르산염 수화물 형태 A는 적어도 하기된 주요 공명 피크가 100 ppm으로부터 낮은장에 나타내야 한다 (±0.1 ppm; 29.5 ppm에서 아다만탄 표준에 상대적임): δ 179.8, 145.9 및 124.1 ppm.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 5,8,14-트리아자테트라시클로 [10.3.1.02,11.04,9]-헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔의 시트르산염은 본원에서 형태 B로서 나타나는 "무수 또는 거의 무수" 다형체이고, 형태 A의 결정 격자로부터 물을 제거한 경우 형성된다. 본원에서 형태 B에 대해 사용되는 바와 같은 용어 "무수 또는 거의 무수" 다형체는 물 0 내지 1 중량%를 함유하는 다형체를 나타낸다.
시트르산염 수화물 형태 B는 구리 방사로 (나타낸 오차 한계 내에서) 측정된 바와 같은 2θ 및 d-공간배치에 관하여 표현된 하기 주요 X-선 회절 패턴 피크를 특징으로 한다:
시트르산염 형태 B는 추가로 시차 주사 열량측정으로 측정된 바와 같이 약 168℃에서 용융 전이/분해 점을 개시하는 것을 특징으로 한다.
시트르산염 형태 B 결정은 또한 고체 상태13C NMR 교차-분극화 매직 각 회전 기술에 의해 검사된 경우 하기 주요 공명 피크가 100 ppm으로부터 낮은장에 나타나는 것을 특징으로 한다 (±0.1 ppm; 29.5 ppm에서 아다만탄 표준에 상대적임): δ 180.0, 175.2, 173.1, 142.0, 139.5, 126.1 및 119.4 ppm. 고체 상태 중의 시트르산염 형태 B는 적어도 하기된 주요 공명 피크가 100 ppm으로부터 낮은장에 나타내야 한다 (±0.1 ppm; 29.5 ppm에서 아다만탄 표준에 상대적임): δ 180.0, 175.2, 173.1, 126.1 및 119.4 ppm.
본 발명의 또다른 실시양태는 5,8,14-트리아자테트라시클로 [10.3.1.02,11.04,9]-헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔의 시트르산염, 또는 그의 다형체 형태 A 및 B 중 하나 이상, 바람직하게는 형태 A 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며, 특히 염증성 장 질환 (궤양성 결장염, 괴저농피증 및 크론병이 포함되나 이에 제한되지는 않음), 과민성 대장 증후군, 경직 근긴장이상, 만성 동통, 급성 동통, 비열대성 스프루, 맹낭염, 혈관수축, 불안, 공황 장애, 우울증, 양극성 장애, 자폐증, 수면 장애, 비행 시차 증후군, 근위축 측삭 경화증 (ALS), 인지 기능장애, 약물/독성-유도성 인지 손상 (예를 들어, 알콜, 바르비투르산염, 비타민 결핍, 오락성 약물, 납, 비소, 수은으로부터 유도됨), 질환-유도성 인지 손상 (예를 들어, 알쯔하이머병 (노인성 치매), 혈관성 치매, 파킨슨병, 다발성 경화증, AIDS, 뇌염, 외상, 신장 및 간 뇌병증, 갑상선저하증, 피크병, 코르사코프 증후군 및 전뇌 및 피질하 치매로부터 발병함), 고혈압, 병적과식증, 거식증, 비만, 심장 부정맥, 위산 과다분비증, 궤양, 크롬친화세포종, 진행성 핵상마비, 화학물질 의존 및 중독 (예를 들어,니코틴 (및(또는) 담배 제품), 알콜, 벤조디아제핀, 바르비투르산염, 오피오이드 또는 코카인에 대한 또는 이들에의 의존 또는 중독), 두통, 편두통, 졸중, 외상성 두뇌 손상 (TBI), 강박성 장애 (OCD), 정신병, 헌팅톤 무도병, 지연성 운동장애, 운동과다증, 독서장애, 정신분열증, 다발 경색 치매, 연령 관련 인지 저하, 소발작 결신 간질을 비롯한 간질, 주의력 결핍 과다활동 장애 (ADHD), 및 뚜렛 증후군의 치료에 사용되는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 또다른 더욱 바람직한 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 니코틴 의존, 중독 및 금단 치료에 유용하며, 가장 바람직하게는 금연 요법에 사용된다.
본 발명은 추가로 염증성 장 질환 (궤양성 결장염, 괴저농피증 및 크론병이 포함되나 이에 제한되지는 않음), 과민성 대장 증후군, 경직 근긴장이상, 만성 동통, 급성 동통, 비열대성 스프루, 맹낭염, 혈관수축, 불안, 공황 장애, 우울증, 양극성 장애, 자폐증, 수면 장애, 비행 시차 증후군, 근위축 측삭 경화증 (ALS), 인지 기능장애, 약물/독성 유도성 인지 손상 (예를 들어, 알콜, 바르비투르산염, 비타민 결핍, 오락성 약물, 납, 비소, 수은으로부터 유도됨), 질환-유도성 인지 손상 (예를 들어, 알쯔하이머병 (노인성 치매), 혈관성 치매, 파킨슨병, 다발성 경화증, AIDS, 뇌염, 외상, 신장 및 간 뇌병증, 갑상선저하증, 피크병, 코르사코프 증후군및 전뇌 및 피질하 치매으로부터 발병함), 고혈압, 병적과식증, 거식증, 비만, 심장 부정맥, 위산 과다분비증, 궤양, 크롬친화세포종, 진행성 핵상마비, 화학물질 의존 및 중독 (예를 들어, 니코틴 (및(또는) 담배 제품), 알콜, 벤조디아제핀, 바르비투르산염, 오피오이드 또는 코카인에 대한 또는 이들에의 의존 또는 중독), 두통, 편두통, 졸중, 외상성 두뇌 손상 (TBI), 강박성 장애 (OCD), 정신병, 헌팅톤 무도병, 지연성 운동장애, 운동과다증, 독서장애, 정신분열증, 다발 경색 치매, 연령 관련 인지 저하, 소발작 결신 간질을 비롯한 간질, 주의력 결핍 과다활동 장애 (ADHD) 및 뚜렛 증후군을 치료하는 방법에 관한 것인데, 여기에는 치료를 필요로 하는 대상체에게 5,8,14-트리아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]-헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔의 시트르산염 또는 그의 형태 A 또는 B 중 하나의 치료상 유효량을 투여하는 것이 포함된다. 본 발명의 또다른 더욱 바람직한 실시양태는 5,8,14-트리아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]-헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔의 시트르산염 또는 그의 형태 A 또는 B 중 하나, 바람직하게는 형태 A를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 니코틴 의존, 중독 및 금단의 치료, 특히 금연 요법 작용에 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한
(i) 적합한 용매 중에서 5,8,14-트리아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]-헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔을 시트르산과 접촉시키는 단계; 및
(ii) 형성된 결정을 수집하는 단계를 포함하는, 5,8,14-트리아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]-헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔의 시트르산염의 형태 A의 제조 방법에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 적합한 용매는 물 존재하의 (C1-C6)알킬 알콜, (C1-C6)알킬 케톤 또는 (C1-C6) 알킬 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 적합한 용매는 아세톤과 물 또는 2-프로판올과 물의 혼합물이다. 가장 바람직하게는, 적합한 용매는 2-프로판올과 물의 혼합물이다. 바람직하게는, 본 발명의 방법에서, 접촉 단계 (i)은 용액상의 5,8,14-트리아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]-헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔을 시트르산 용액과 접촉시킴으로써 수행된다. 바람직하게는, 접촉 단계가 1 내지 24 시간, 더욱 바람직하게는 5 내지 15 시간의 기간에 걸쳐 수행되며, 생성된 혼합물을 교반하거나 혼합하는 것을 포함한다. 상기 방법의 바람직한 실시양태에서, 단계 (i)은 주위 온도 내지 용매의 환류 온도, 더욱 바람직하게는 주위 온도 내지 2-프로판올의 환류 온도, 즉 약 80℃에서 수행되고, 가장 바람직하게는 상기 방법이 30 내지 60℃에서 수행된다.
본 발명은 또한
(i) 적합한 무수 용매 중에서 5,8,14-트리아자테트라시클로 [10.3.1.02,11.04,9]-헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔을 시트르산과 접촉시키는 단계; 및
(ii) 형성된 결정을 수집하는 단계를 포함하는, 5,8,14-트리아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]-헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔의 시트르산염의 형태 B의 제조 방법에 관한 것이다.
형태 B를 제조하기 위한 바람직한 실시양태에서, 적합한 무수 용매는 무수 (C1-C6)알킬 알콜, 무수 (C1-C6)알킬 케톤 또는 무수 (C1-C6)알킬 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 적합한 용매는 무수 메탄올, 무수 에탄올 또는 무수 2-프로판올이다.
본 발명은 또한 5,8,14-트리아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]-헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔의 시트르산염 수화물을 건조시키는 단계를 포함하는, 5,8,14-트리아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]-헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔의 시트르산염의 형태 B의 제조 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 건조는 (i) 5,8,14-트리아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]-헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔의 시트르산염 수화물의 입도를 감소시키는 단계; (ii) 단계 (i)로부터 생성된 고체를 진공하에 건조시키는 단계로 수행된다. 단계 (i)의 입도 감소는 제트 제분, 기계 제분 또는 입도를 감소시키는 다른 효과적인 수단으로 달성될 수 있다. 바람직하게는, 건조 단계 (ii)가 20 내지 60℃ 범위의 온도에서 수행된다.
다른 실시양태에서, 형태 B를 제조하기 위한 건조 방법은 무수 용매, 바람직하게는 무수 (C1-C6)알킬 알콜, (C1-C6)알킬 케톤, (C1-C6)알킬 에테르 또는 임의의다른 적합한 무수 용매 중에 형태 A를 용해시키고, 필요하다면 공비혼합물로서의 물을 제거하고, 용액으로부터 형태 B를 결정화함으로써 수행된다. 추가 실시양태에서, 건조 방법은 형태 A를 60 내지 120℃로 30 분 내지 24 시간동안, 바람직하게는 12 시간 이상동안 가열함으로써 달성된다.
화합물 5,8,14-트리아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]-헥사데카-2(1 1),3,5,7,9-펜타엔은 특히 니코틴 의존, 중독 및 금단을 비롯한 수많은 CNS 질환, 장애 및 증상을 치료하기 위한 니코틴성 부분 아고니스트이다.
5,8,14-트리아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]-헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔의 시트르산염 수화물인 형태 A는 약간만 흡습성이고 높은 수용해도를 갖는다. 이러한 특징들은 제약 제제에 사용되는 일반적 부형제에 대한 상대적 불활성과 합해져서, 제약 제제 용도에 매우 적합하게 된다.
일반적으로 5,8,14-트리아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]-헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔의 산 부가염이 모두 결정질이지만, 대부분의 그러한 염들은 제약 제제 용도에 대해 이들이 불량한 후보물질이 되게 할 만큼 흡습성이다. 상기 제시한 바와 같이, 시트르산염은 주위 조건하에 수화물로서 존재하고, 수화물은 결정 중 물 함량이 1 내지 5 중량%로 나타난다. 본 발명의 시트르산염 수화물염 형태 A는 수분 챔버 중에서 상대 습도 90%에 노출되는 경우 흡습도가 대략 0.6% 중량/중량으로 나타난다. 시트르산염 수화물 염의 수용해도는 110 mg/ml이다. 추가로, 5,8,14-트리아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]-헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔의 시트르산염 수화물염은 빛 및 승온에서 뿐만 아니라 고습 상태에서 모두 우수한 고체 상태 안정성을 나타낸다. 시트르산염 수화물 형태 A는 하기된 상이한 조건하에 제조되어 왔다:
아세톤 방법: 50/50 아세톤/물 혼합물 중에 용해시킨 5,8,14-트리아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]-헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔을 50/50 아세톤/물 중의 시트르산 용액에 가한다. 슬러리를 형성하여 20 내지 25℃에서 대략 24 시간동안 교반한다. 생성물을 교반하면서 결정화시켜 목적하는 수화물을 용매 습윤 케이크로서, 일반적으로 대략 85%의 수율로 단리한다. 생성물 결정은 작고 일반적으로 함께 집적되거나 응집된다.
2-프로판올/물 방법: 이 절차는 50/50 내지 90/10 (v/v) 범위의 2-프로판올/물 혼합물에 대해 적절하다. 5,8,14-트리아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]-헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔의 시트르산염 수화물 형태의 제조는 5,8,14-트리아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]-헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔의 2-프로판올/물 용액에 2-프로판올과 물 중의 시트르산 용액을 가하고, 20 내지 25℃에서 용해될 때까지 교반함으로써 수행되었다. 상기 용액을 45 내지 55℃에서 수 시간동안, 바람직하게는 2 내지 5 시간동안 방치하였다. 혼합물을 1 내지 4 시간에 걸쳐 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 일반적으로, 큰 프리즘형 결정이 관찰되는 두꺼운 플레이트형결정과 함께 또한 단리되는데, 상기 아세톤-물 절차로부터의 결정보다 상당히 크고 더 양호하게 형성되었다.
저습 및 승온하에, 형태 A는 거시적 결정질 형태에 따라 물을 손실할 것이다. 형태 A의 비제분 샘플을 45℃ 진공 오븐 내에서 수일동안 상당한 물 손실없이 (1% 미만의 물 손실) 건조시킬 수 있다. 그러나, 형태 A의 미분화된 샘플은 온도 및 습도가 변함에 따라 물을 용이하게 상실하고 회복한다. 저습 및 저온의 조건하에, 형태 A는 완전히 또는 거의 탈수되어 결정질 격자를 유지하는 별개의 부정형 (본원에서 형태 B로서 나타냄)을 형성한다. 형태 B는 0 내지 1 중량%의 물을 함유한다.
무수 용매를 사용하는 것을 제외하고, 형태 A를 제조하는 방식과 유사한 방식으로 형태 B를 독립적으로 제조할 수 있다. 바람직하게는, 용매, 예를 들어 무수 메탄올, 무수 에탄올 또는 무수 2-프로판올이 유용하다.
5,8,14-트리아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]-헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔의 시트르산염의 형태 B는 또한 5,8,14-트리아자테트라시클로 [10.3.1.02,11.04,9]-헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔의 시트르산염 수화물을 건조시킴으로써 제조될 수 있다. 결정 격자로부터 물을 건조시키기 위해 다수의 수단이 사용될 수 있다. 형태 B는 제트 제분, 기계 제분 등을 비롯한 당업자들에게 공지된 임의의 기술을 통해 형태 A의 입도를 감소시키고, 감소된 입도의 시트르산염 형태 A를 격자로부터 물을 제거하기에 충분한 조건하에서 건조시킴으로써 제조될 수 있다. 입도가 감소된 시트르산염 수화물 형태 A는 45℃에서 1 시간 미만 후 및 수분 균형 시스템내 건조 순환 (진공, 건조 N2)동안 물 손실을 나타낸다. 20 내지 60℃ 범위의 온도에서 30 분 내지 10 시간의 과정동안 진공 건조시켜 형태 B를 수득할 것이다.
별법으로, 또한 무수 용매, 바람직하게는 무수 (C1-C6)알킬 알콜, (C1-C6)알킬 케톤, (C1-C6)알킬 에테르 또는 임의의 다른 적합한 무수 용매 (및 필요하다면, 용매 중에 현재 용해된 결정으로부터 존재하는 물을 공비혼합물로서 제거함) 중에 형태 A를 용해시키고, 이어서 형태 B를 용액으로부터 결정화시킴으로써 형태 B를 제조하기 위한 형태 A의 건조를 수행할 수 있다. 추가 실시양태에서, 건조 방법은 형태 A를 60 내지 120℃로 30 분 내지 24 시간동안, 바람직하게는 12 시간 이상동안 가열함으로써 간단히 달성된다.
시차 주사 열량측정
형태 A 및 B 모두의 고체 상태 열 거동을 시차 주사 열량측정 (DSC)으로 연구하였다. 형태 A 및 B에 대한 기록을 도 9 및 10에 각각 나타내고 있다. DSC 온도기록도를 메틀러 톨레도 (Mettler Toledo) DSC 821e(STARe시스템) 상에서 얻었다. 일반적으로, 1 내지 10 mg의 샘플을 작은 바늘구멍을 가진 크림핑된 알루미늄 팬에서 제조하였다. 30 내지 300℃ 범위내에 1분당 5℃의 가열 속도에서 측정하였다.
도 9에 나타낸 바와 같이, 시트르산염 수화물 형태 A는 약 167 내지 168℃에서 용융 전이가 개시되고 분해가 수반된다. 실제로, 형태 A를 가열하는 작용으로 이것이 탈수되어, 따라서 형태 B를 형성하며, 이 때까지 용융 전이 점에 도달한다. 따라서, 도 9에서 관찰되는 용융 전이는 실제로 동일계 내에서 초기 형태 A 샘플로부터 형성되는 형태 B의 용융 전이이다. 도 10에 나타낸 바와 같이, 시트르산염 형태 B의 실제 샘플을 DSC로 측정하는 경우, 형태 A에서 나타난 바와 같이 약 167 내지 168℃에서 분해가 수반되는 용융 전이의 개시가 관찰된다. 그러나, 당업자는 DSC 측정에서 가열 속도, 결정 형상 및 순도, 및 다른 측정 파라미터에 따라 발생하는 실제 측정된 개시 및 피크 온도에서 어느 정도의 변화가 있다는 점을 인지할 것이다.
분말 X-선 회절 패턴
구리 방사 CuKα, 고정된 슬릿 (1.0, 1.0, 0.6 mm) 및 케벡스 (Kevex) 고체 상 검출기가 장치된 브루커 (Bruker) D5000 회절측정기 (브루커 AXS, 매디슨 (Madison), 위스콘신 (Wisconsin))를 이용하여 형태 A 및 B 둘다의 분말 X-선 회절 패턴을 수집하였다. 데이타를 단계 크기 0.04 도 및 단계 시간 1.0 초를 이용하여 2 쎄타 (2θ)에서 3.0 내지 40.0 도로부터 수집하였다.
수화물 시트르산염 형태 A의 X-선 분말 회절 패턴은 1.54056에서의 파장 1 및 1.54439에서의 파장 2 (상대 강도: 0.500)를 갖는 구리 애노드를 이용하여 수행하였다. 단계 크기 0.04 도, 단계 시간 1.00 초, 평탄 넓이 0.300 및 역치 1.0과 함께 2θ에 대한 범위는 3.0 내지 40.0 도였다.
형태 A에 대해 측정된 분말 X-선 회절 분석에서 회절 각 (2θ)에서의 회절 피크를 표 I에 나타내고 있다. 그러나, 상대 강도는 결정 크기 및 형태에 따라서 변화할 수 있다. 실제 측정된 분말 회절패턴을 도 2에 나타내고 있다.
표 II는 형태 A에 대해 표시된 분말 X-선 회절 패턴에 대한 2θ, d-공간배치 및 상대 강도 및 피크 위치를 나타내고 있다. 열거된 숫자들은 컴퓨터로 얻었다.
시트르산염 형태 B의 X-선 분말 회절 패턴을 형태 A의 측정을 위해 상기 이용된 동일 기구를 이용하여 동일 파라미터 하에 측정하였다. 형태 B에 대해 측정된 분말 X-선 회절 분석에서 회절 각 (2θ)에서의 회절 피크는 표 III에 나타나 있다. 그러나 또한, 상대 강도는 결정 크기 및 형태에 따라 변화될 수 있다. 실제 측정된 분말 회절패턴은 도 4에 나타나 있다.
표 IV는 형태 B에 대해 표시되는 분말 X-선 회절 패턴에 대한 2θ, d-공간배치 및 상대 강도, 및 피크 위치를 나타내고 있다. 열거된 숫자들은 컴퓨터로 얻었다.
도 5에 나타낸 바와 같이, 무수 또는 거의 무수 부정형 형태 B의 회절 피크 상에 수화물 시트르산염 형태 A의 피크의 오버레이는 약간의 X-선 분말 회절 피크 이동을 나타낸다.
단일 결정 X-선 분석
시트르산염 수화물 형태 A에 대한 단일 결정을 얻고 X-선 회절로 연구하였다. 대표적인 결정을 조사하고, 1 Å 데이타 세트 (최대 sin θ/λ = 0.5)를 지멘스 (Siemens) R4RA/v 회절측정기 상에서 수집하였다. 원자 산란 인자는 문헌[International Tables for X-Ray Crystallography, Vol. IV, pp. 55, 99 및 149 (Birmingham: Kynoch Press, 1974)]으로부터 발췌하였다. 단일 결정상에서 모은 데이타로부터, 형태 A의 분말 X-선 회절 패턴을 실제 측정된 회절 패턴과 비교하여 계산하였다.
구조를 직접 방법을 사용하여 풀었다. 필요한 모든 결정학 수치 및 분자 표시를 용이하게 하는 셀렉틀 (SHELXTL:상표명) 컴퓨터 라이브러리는 브루커 AXS 인크.가 제공한다 (셀렉틀 (상표명) 참고 메뉴얼, 버전 5.1, 브루커 AXS, 매디슨, WI1997). 관련된 결정, 데이타 수집 및 정밀화를 표 V에 요약하였다.
실험 구조를 직접 방법으로 얻고, 이어서 통상적으로 정밀화하였다. 수소 위치는 가능한 모든 곳을 계산하였다. 카르복시기 중 하나 (C11x, 012x, 013x)를 표시하는 시차 지도는 약간 무질서한 상태이다. 이 무질서를 적합하게 하기 위한 시도는 실용성을 입증하지 못했다 (모집단의 10%). 보통 열 파라미터보다 큰 것이 무질서를 적합하게 하기 위해 사용되었다. 질소 및 산소 상의 수소를 차분 푸리에 (Fourier) 기법으로 위치시켰다. 수소 파라미터를 구조 인자 계산에 추가하였으나 정밀화하지는 않았다. 최소 제곱 정밀화의 최종 순환에서 계산된 이동은 모두 상응하는 표준 편차의 0.1 미만이었다. 최종 R-지수는 5.31%였다. 최종 차분 푸리에는 전자 밀도를 잃거나 잘못 위치시키지 않는 것으로 나타났다. 정밀화된 구조를 셀렉틀 플로팅 패키지를 이용하여 플로팅하였고, 이는 도 8에 나타나 있다.
표 VI은 형태 A에 대한 원자 배위 (x 104) 및 등가 등방성 변위 파라미터 (Å2X 103)를 표시한다. 표 VII은 형태 A에 대해 관찰된 결합 길이[Å] 및 각[°]을 열거한다. 표 VIII에서, 형태 A에 대한 이방성 변위 파라미터 (Å2x 103)는 식 -2π2[h2a*2U11+... + 2hka*b*U12]의 형태를 갖는 이방성 변위 인자 지수를 계산하도록 하였다. 최종적으로, 하기 표 IX에서는, 형태 A에 대한 수소 배위 (x 104) 및 등방성 변위 파라미터 (Å2x 103)를 열거하고 있다.
분말 X-선 회절 패턴은 시트르산염 수화물 형태 A에 대하여 수집된 단일 결정 데이타로부터 셀렉틀(상표명) 컴퓨터 라이브러리의 부분으로서 제공되는 XFOG 및 XPOW 컴퓨터 프로그램을 이용하여 계산되었다. 형태 A에 대해 계산된 분말 패턴을 도 1에 나타내고 있다. 관찰된 형태 A 분말 패턴과 계산된 패턴 결과의 비교는 도 3의 겹쳐진 분말 X-선 회절 패턴에 나타낸다. 보다 하부의 패턴이 (단일 결정 결과로부터) 계산된 분말 패턴에 상응하고, 상부 패턴은 대표적인 실험 분말 패턴에 상응한다. 두가지 패턴 간의 일반적 매칭은 분말 샘플 및 그 상응하는 단일 결정 구조 간의 일치를 나타낸다.
고체 상태 NMR
시트르산염 수화물 형태 A 및 무수 또는 거의 무수 형태 B를 고체 상태 NMR기술로 특징화하였다. 각각에 대하여, 대략 300 mg의 샘플을 치밀하게 7 mm ZrO 회전기에 패킹하였다.13C NMR 스펙트럼을 넓은 내경 브루커 아반스 DRX 500 MHz NMR 분광계 내에 위치시킨 브루커 7mm WB MAS 프로브 상의 295 K에서 가교-분극화 매직 각 회전 (CPMAS)을 이용하여 수집하였다. 샘플을 7 kHz에서 회전시켰다. 가교-분극화 접촉 시간은 1 ms로 설정하였다. 대부분의 샘플에 대해 총 512 스캔이 얻어져서 획득 시간은 대략 30 분이었다. 스펙트럼은 아다만탄 외부 샘플을 기준 물질로 하였고 가장 높은장 메틸 신호를 29.5 ppm로 설정하였다.
형태 A에 대해 생성된13C NMR CPMAS 스펙트럼을 도 6에 나타냈고, 형태 B는 도 7에 나타냈다. 시트르산염 다형체의 샘플은 고체 상태 스펙트럼 질의 관점으로부터 무리없이 잘 거동하였다. 해상도가 양호하고, 감도는 허용가능하였다. 화합물의 스펙트럼 모양은 실질적으로 상이하며, 고체 상태 NMR이 샘플 간의 미미한 물리적/화학적 차이를 쉽게 해석할 수 있다고 생각된다. 별표 (*)로 표시된 모든 피크는 도 6 및 7에서의 회전 측밴드이다. 회전 측밴드는 실제 피크 (중앙밴드)의 양옆을 따라 다중 회전 빈도에서 나타난다. 회전 속도는 500 MHz 자석이 55.7 ppm 내로 병진되는 7 kHz로 맞추었다. 측밴드 강도는 회전 속도 (속도가 빠를 수록 측밴드 강도가 낮음) 및 주어진 탄소에 대한 화학적 차폐의 이방성 기여도의 크기에 의존한다. 이들은 다양한 회전 속도 실험에 의해 중앙밴드로부터 쉽게 식별될 수 있다. 카르보닐 및 방향족 부위는 이들의 큰 화학적 차폐 이방성 때문에 매우 강한 측밴드를 갖는 경향이 있다. 탄소의 CH 및 CH2유형은 비교적 작은 회전 측밴드를 발생시키는 원인이다. 메틸기 (CH3)는 일반적으로 어떠한 측밴드도 발생시키지 않는다.
5,8,14-트리아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]-헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔의 시트르산염 형태 A 및 B의 고체 상태 탄소 스펙트럼에 대한 100 ppm로부터 낮은장의 주요 공명 피크는 표 X에 열거되어 있다.
본 발명의 시트르산염 (이하 "활성 염")은 경구, 경피 (예를 들어, 패치를 사용하는 것을 통함), 비강, 설하, 직장, 비경구 또는 국부 경로로 투여될 수 있다. 경피 및 경구 투여가 바람직하다. 활성염은 가장 바람직하게는, 하루에 약 0.01 mg 내지 약 1500 mg 이하, 바람직하게는 하루에 약 0.1 내지 약 300 mg의 범위의 단일 또는 분할 투여량으로 투여되지만, 치료하고자 하는 대상체의 체중 및 증상, 및 선택된 특정 투여 경로에 따라 변화될 것이다. 그러나, 하루에 체중 kg 당 약 0.001 mg 내지 약 10 mg 범위의 투여량 수준이 가장 바람직하게 사용된다. 그럼에도 불구하고, 치료하고자 하는 사람의 체중 및 증상, 및 상기 의약에 대한그들 개인의 반응에 따라서, 및 선택된 제약 제제의 유형 및 상기 투여가 수행되는 동안의 시간 기간 및 간격에 따라서 다양해질 수 있다. 일부의 예에서, 상술된 범위의 하한보다 낮은 투여량 수준이 보다 적절할 수 있고, 반면에 다른 경우에는 여전히 보다 많은 투여량이 어떠한 해로운 부작용을 일으키지 않고 사용될 수 있는데, 단 상기의 보다 많은 투여량은 하루동안 투여를 위하여 우선 몇몇 작은 투여량으로 분할된다.
활성염은 단독으로 또는 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 상기 나타낸 임의의 몇몇 경로로 투여될 수 있다. 더욱 구체적으로, 활성염은 매우 다양한 상이한 투여 형태로 투여될 수 있으며, 예를 들어 이들은 다양한 제약상 허용되는 불활성 담체와 함께 정제, 캡슐제, 경피 패치, 로젠지제, 트로키제, 경질 캔디, 산제, 스프레이, 크림, 고약, 좌약, 젤리, 겔, 페이스트, 로션, 연고, 수성 현탁액, 주사용 용액, 엘리시르, 시럽 등의 형태로 합해질 수 있다. 상기 담체에는 고체 희석제 또는 충전제, 멸균 수성 매질 및 다양한 비독성 유기 용매가 포함된다. 추가적으로, 경구 제약 조성물은 적합하게는 감미되고(되거나) 향미될 수 있다. 일반적으로, 활성염이 상기 투여 형태로서 약 5.0 중량% 내지 약 70 중량% 범위의 농도 수준으로 존재한다.
경구 투여를 위해, 미세결정질 셀룰로스, 시트르산나트륨, 탄산칼륨, 인산이칼슘 및 글리신과 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제는 다양한 붕괴제, 예를 들어 전분 (바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 알긴산 및 특정 복합 규산염과, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 같은 과립화 결합제와 함께 사용될 수 있다. 추가적으로, 윤활제, 예를 들어 스테아르산 마그네슘, 나트륨 라우일 술페이트 및 활석이 정제화 목적을 위해 사용될 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 젤라틴 캡슐제 내 충전제로서 사용될 수 있고; 이와 관련하여 바람직한 물질에는 또한 락토스 또는 유당 뿐 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 수성 현탁액 및(또는) 엘리시르가 경구 투여를 위해 바람직한 경우, 활성 성분은 다양한 감미제 또는 향미제, 착색 물질 및, 바람직하다면, 에멀젼화제 및(또는) 현탁제와, 상기 희석제, 예를 들어 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 다양한 그의 조합물과 함께 합해질 수 있다.
비경구 투여를 위해, 참깨유 또는 땅콩유 중, 또는 수성 프로필렌 글리콜 중의 활성염 용액이 사용될 수 있다. 적합하게는, 수성 용액이 완충될 수 있고 (바람직하게는 pH 8 초과), 필요하다면 액체 희석제가 먼저 등장성이 되게 할 수도 있다. 이러한 수성 용액은 정맥내 주사 목적에 적합하다. 유성 용액은 관절내, 근육내 및 피하 주사 목적에 적합하다. 멸균 조건 하에 상기 모든 용액의 제조는 당업자들에게 잘 공지된 표준 제약 기술에 의해 용이하게 달성된다.
활성염을 국부적으로 투여하는 것도 또한 가능하고, 이것은 표준 제약 수행에 따라 크림, 패치, 젤리, 겔, 페이스트, 연고 등의 방법으로 수행될 수 있다.
하기 실시에는 본 발명의 방법 및 화합물을 설명한다. 그러나, 본 발명이 하기된 구체적인 실시예에만 한정되지 않음을 이해할 것이다.
실시예 1
5,8,14-트리아자테트라시클로[10.3.1.0
2,11
.0
4,9
]헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔의 시트르산염 수화물 (형태 A)
200 ml 들이 반응기에 유리 염기인 5,8,14-트리아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]-헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔 (9 g; 0.047 mol), 2-프로판올 (90 ml, 10 ml/g) 및 물 (4.5 ml, 0.5 ml/g)을 충전시켰다. 혼합물을 50 내지 55℃로 가온하여 용액을 얻었다. 혼합물을 여과하여 존재하는 어떠한 얼룩 및 섬유도 제거하였다. (50 내지 55℃에서) 투명해진 용액을 물 (18 ml)과 2-프로판올 (18 ml) 중에 용해된 시트르산 (11.5 g, 0.0598 mol, 1.4 당량)의 투명 용액으로 약 5 내지 15 분에 걸쳐 처리하였다. 혼합물을 50 내지 55℃에서 약 1 시간동안 교반하여 결정화가 일어나게 하였다. 결정 슬러리를 0 내지 5℃로 약 1 시간에 걸쳐 교반하고, 최종 슬러리를 약 1 시간동안 교반하였다. 생성물을 여과로 단리하고 2-프로판올 (18 ml)로 세척하고 20 내지 30℃의 진공하에서 약 24 시간동안 건조시켰다. 형태 A의 본질은 분말 X-선 회절로 입증되었다.
실시예 2
5,8,14-트리아자테트라시클로[10.3.1.0
2,11
.0
4,9
]-헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔의 시트르산염 다형체 (형태 B)
실시예 1로부터의 수화물 시트르산염 형태 A (710.6 g)를 2가지 경로를 이용하여 제트 분쇄하고 진공하에 1 시간 미만으로 45℃에서 건조시켰다. 입도가 감소된 시트르산염 수화물 형태 A가 형태 B로 수득되고, 이는 분말 X-선 회절로 입증되었다.
Claims (15)
- 5,8,14-트리아자테트라시클로[10.3.1.02,11.04,9]-헥사데카-2(11),3,5,7,9-펜타엔의 시트르산염.
- 제1항에 있어서, 1 내지 5 중량%의 물이 존재하는 수화물인 화합물.
- 제2항에 있어서, 2θ가 약 9.7인 구리 방사로 측정된 바와 같은 X-선 회절 패턴 피크를 실질적으로 특징으로 하는 X-선 회절 패턴을 갖는 화합물.
- 제2항에 있어서, 구리 방사로 측정된 바와 같은 2θ 및 d-공간배치에 관하여 표현된 하기 주요 X-선 회절 패턴 피크를 실질적으로 특징으로 하는 화합물:
- 제2항에 있어서, 용융/분해 전이가 167 내지 168℃에서 개시되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제2항에 있어서, 고체 상태13C NMR 교차-분극화 매직 각 회전 기술에 의해 검사된 경우 179.8, 145.9 및 124.1 ppm의 주요 공명 피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제2항에 있어서, 고체 상태13C NMR 교차-분극화 매직 각 회전 기술에 의해 검사된 경우 179.8, 174.8, 173.7, 145.9, 141.8, 124.1 및 120.9 ppm의 주요 공명 피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서, 결정 내에 0 내지 1%의 물이 존재하는 화합물.
- 제8항에 있어서, 2θ가 약 9.9인 구리 방사로 측정된 바와 같은 X-선 회절 패턴 피크를 실질적으로 특징으로 하는 X-선 회절 패턴을 갖는 화합물.
- 제8항에 있어서, 구리 방사로 측정된 바와 같은 2θ 및 d-공간배치에 관하여 표현된 하기 주요 X-선 회절 패턴 피크를 실질적으로 특징으로 하는 X-선 회절 패턴을 갖는 화합물:
- 제8항에 있어서, 용융/분해 전이가 167 내지 168℃에서 개시되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제9항에 있어서, 고체 상태13C NMR에 의해 검사된 경우 180.0, 175.2, 173.1, 126.1 및 119.4 ppm의 주요 공명 피크를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항, 제2항, 제3항, 제8항 또는 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
- 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 괴저농피증, 크론병, 과민성 대장 증후군, 경직 근긴장이상, 만성 동통, 급성 동통, 비열대성 스프루, 맹낭염, 혈관수축, 불안, 공황 장애, 우울증, 양극성 장애, 자폐증, 수면 장애, 비행 시차 증후군, 근위축 측삭 경화증 (ALS), 인지 기능장애; 알콜, 바르비투르산염, 비타민 결핍, 오락성 약물, 납, 비소 또는 수은으로부터 발병되는 약물/독성 유도성 인지 손상; 알쯔하이머병, 노인성 치매, 혈관성 치매, 파킨슨병, 다발성 경화증, AIDS, 뇌염, 외상, 신장 및 간 뇌병증, 갑상선저하증, 피크병, 코르사코프 증후군, 전두 치매 또는 피질하 치매로부터 발병되는 질환-유도성 인지 손상; 고혈압, 병적과식증, 거식증, 비만, 심장 부정맥, 위산 과다분비증, 궤양, 크롬친화세포종, 진행성 핵상마비; 니코틴, 담배 제품, 알콜, 벤조디아제핀, 바르비투르산염, 오피오이드 또는 코카인에 대한 또는 이들에의 화학물질 의존 및 중독; 두통, 편두통, 졸중, 외상성 두뇌 손상 (TBI), 강박성 장애 (OCD), 정신병, 헌팅톤 무도병, 지연성 운동장애, 운동과다증, 독서장애, 정신분열증, 다발 경색 치매, 연령 관련 인지 저하, 소발작 결신 간질을 비롯한 간질, 주의력 결핍 과다활동 장애 (ADHD) 및 뚜렛 증후군의 치료를 위한 의약 제조에 있어서 제1항, 제2항, 제3항, 제8항 또는 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 포유동물에 있어서의 니코틴 의존, 중독 또는 금단의 치료를 위한 의약 제조에 있어서 제1항, 제2항, 제3항, 제8항 또는 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
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