EA005529B1 - Цитрат 5,8,14-триазатетрацикло-(10.3.1.0.0)-гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена - Google Patents
Цитрат 5,8,14-триазатетрацикло-(10.3.1.0.0)-гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена Download PDFInfo
- Publication number
- EA005529B1 EA005529B1 EA200301120A EA200301120A EA005529B1 EA 005529 B1 EA005529 B1 EA 005529B1 EA 200301120 A EA200301120 A EA 200301120A EA 200301120 A EA200301120 A EA 200301120A EA 005529 B1 EA005529 B1 EA 005529B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound according
- citrate
- pentaene
- disease
- hexadeca
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 19
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 12
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 10
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 10
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 9
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 claims description 8
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 8
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 claims description 8
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 claims description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 8
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 230000007704 transition Effects 0.000 claims description 7
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 6
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 6
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 claims description 6
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000010287 polarization Effects 0.000 claims description 6
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 claims description 6
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 5
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 claims description 5
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000412 Avitaminosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 4
- 206010020651 Hyperkinesia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 4
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006264 Korsakoff syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 4
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 4
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 4
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 claims description 4
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 claims description 4
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007784 diverticulitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 4
- 206010013932 dyslexia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037902 enteropathy Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 4
- 208000007386 hepatic encephalopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 4
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 claims description 4
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 claims description 4
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000005586 smoking cessation Effects 0.000 claims description 4
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000002739 subcortical effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 4
- 235000019505 tobacco product Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000003053 toxin Substances 0.000 claims description 4
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 claims description 4
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 claims description 4
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 4
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 claims description 4
- MDNRBNZIOBQHHK-KWBADKCTSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-methylbutanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N MDNRBNZIOBQHHK-KWBADKCTSA-N 0.000 claims description 3
- 241000702660 Rice gall dwarf virus Species 0.000 claims description 3
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 206010021135 Hypovitaminosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030401 vitamin deficiency disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 claims 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 1
- 208000006311 Pyoderma Diseases 0.000 claims 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 claims 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 claims 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical group OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 24
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- -1 for example Substances 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 230000007000 age related cognitive decline Effects 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 3
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 208000035127 classic pyoderma gangrenosum Diseases 0.000 description 3
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 3
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 3
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047627 Vitamin deficiencies Diseases 0.000 description 2
- 201000008485 Wernicke-Korsakoff syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 description 1
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 235000012766 Cannabis sativa ssp. sativa var. sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000012765 Cannabis sativa ssp. sativa var. spontanea Nutrition 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000714203 Rabbit hemorrhagic disease virus Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 241001577299 Vindex Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006933 amyloid-beta aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 235000009120 camo Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 235000005607 chanvre indien Nutrition 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006949 cholinergic function Effects 0.000 description 1
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 1
- 239000002475 cognitive enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 239000010460 hemp oil Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000010951 particle size reduction Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000003237 recreational drug Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000000697 serotonin reuptake Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000000547 structure data Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
- A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Addiction (AREA)
- Virology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Psychology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Obesity (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
Abstract
Данное изобретение относится к цитрату 5,8,14-триазатетрацикло-[10.3.1.0.0]-гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена, формула 1, и его фармацевтическим композициям. Данное изобретение также относится к различным формам цитрата, особенно, его гидрату и его безводному/практически безводному полиморфу. Данное изобретение также относится к способу получения указанных форм цитрата.
Description
Данное изобретение относится к цитрату 5,8,14-триазатетрацикло-[10.3.1.02’11.04’9]-гексадека2(11),3,5,7,9-пентаена
и его фармацевтическим композициям. Данное изобретение также относится к различным формам цитрата, включая гидрат (обозначенный далее как форма А) и другой полиморф, который является безводной или почти безводной формой (обозначенный далее как форма В).
Соединение, цитрат 5,8,14-триазатетрацикло-[10.3.1.02,11.04,9]-гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена, связывается с нейронными никотиновыми ацетилхолин-специфическими рецепторами и полезно в модулировании холинергической функции. Это соединение применяется при лечении воспалительных заболеваний кишечника (включая, но не ограничиваясь ими, язвенный колит, гангренозную пиодермию и болезнь Крона), синдрома раздраженного кишечника, спастической дистонии, хронической боли, острой боли, брюшной энтеропатии, дивертикулита, вазоконстрикции, тревоги, панического расстройства, депрессии, биполярного расстройства, аутизма, расстройства сна, задержки реакции, бокового амиотрофического склероза (БАС), расстройства познавательной способности, ухудшения познавательной способности при дефиците витаминов и вследствие приема наркотиков/токсинов (например, алкоголя, барбитуратов, рекреационных средств, свинца, мышьяка, ртути), ухудшения познавательной способности вследствие заболевания, например, вследствие: болезни Альцгеймера (старческое слабоумие), сосудистой деменции, болезни Паркинсона, рассеянного склероза, СПИД, энцефалита, травмы, почечной и печеночной энцефалопатии, гипотиреоза, болезни Пика, синдрома Корсакова и фронтальной и субкортикальной деменции; гипертензии, булимии, анорексии, ожирения, сердечной аритмии, гиперсекреции желудочной кислоты, язв, феохромоцитомы, прогрессивного надмышечного паралича, химической зависимости и привыкания (например, зависимости от или привычки к никотину (и/или табачным продуктам), алкоголю, бензодиазепинам, барбитуратам, опиоидам или кокаину), головной боли, мигрени, удара, травматического повреждения мозга (ТПМ), навязчивого компульсивного расстройства (НКР), психоза, хореи Хантингтона, поздней дискинезии, гиперкинезии, дислексии, шизофрении, мультиинфарктной деменции, возрастного ухудшения познавательной способности, эпилепсии, включая эпилепсию по типу отсутствия малых эпилептических припадков, расстройства гиперактивности при дефиците внимания (РГДВ), синдрома Туретта, особенно, зависимости от никотина, привыкания и абстиненции; включая применение при терапии прекращения курения.
Цитраты в соответствии с данным изобретением также могут применяться в фармацевтической композиции в сочетании с антидепрессантами, такими как, например, трициклические антидепрессанты или антидепрессанты, ингибирующие повторное поглощение серотонина (ИПС), для лечения как нарушения познавательной способности, так и депрессии, связанной с ΑΌ, ΡΌ, ударом, хореей Хантингтона или травматическим повреждением мозга (ТПМ); в сочетании с мускариновыми агонистами для стимулирования как центральных мускариновых, так и никотиновых рецепторов для лечения, например, БАС, дисфункции познавательной способности, возрастного ухудшения познавательной способности, ΑΌ, ΡΌ, удара, хореи Хантингтона и ТПМ; в сочетании с нейротрофическими факторами, такими как ФРНТ для максимизации холинергического улучшения для лечения, например, БАС, дисфункции познавательной способности, возрастного ухудшения познавательной способности, ΑΌ, ΡΌ, удара, хореи Хантингтона и ТПМ; или в сочетании с агентами, которые замедляют или задерживают ΑΌ, такими, как средства, улучшающие познавательную способность, ингибиторы агрегации амилоидов, ингибиторы секретазы, ингибиторы тау киназы, нейронные противовоспалительные агенты и препараты эстрогеноподобной терапии.
Соединения, которые связываются с нейронными никотиновыми рецепторными участками, включая цитрат 5,8,14-триазатетрацикло-[10.3.1.02,11.04’9]-гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен и его соль хлористоводородной кислоты описаны в ^О 99/35131, опубликованной 15 июля 1999 (соответствует США № 09/402010, поданной 28 сентября 1999 и 09/514002, поданной 25 февраля 2000). Представленные выше заявки являются родственными с данной заявкой и включены в данное описание в качестве ссылок в полном объеме, в целом относясь к фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям описанных здесь соединений.
Цитрат в соответствии с данным изобретением обладает свойствами, включающими стабильность в твердом состоянии и совместимость с определенными наполнителями для получения лекарственных средств, которые обеспечивают его превосходство по отношению к известным солям 5,8,14триазатетрацикло-[10.3.1.02,11. 04,9]-гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 представлена рассчитанная рентгенограмма дифракции гидрата цитрата 5,8,14триазатетрацикло-[10.3.1.02,11.04’9]-гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена (форма А) (ось у - линейные значения в секунду; ось х - градусы 2 тэта).
-1005529
На фиг. 2 представлена полученная рентгенограмма гидрата цитрата 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04’9]-гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена (форма А) (ось у - линейные значения в секунду; ось х градусы 2 тэта).
На фиг. 3 представлена полученная рентгенограмма гидрата цитрата 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]-гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена (форма А) (верхний след), наложенная на рассчитанную рентгенограмму формы А (ось у - линейные значения в секунду; ось х - градусы 2 тэта).
На фиг. 4 представлена полученная рентгенограмма дегидрированного безводного или почти безводного цитрата 5,8,14-триазатетрацикло-[10.3.1.02,11.04,9]-гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена (форма В) (ось у - линейные значения в секунду; ось х - градусы 2 тэта).
На фиг. 5 представлена полученная рентгенограмма цитрата безводного или почти безводного
5.8.14- триазатетрацикло-[10.3.1.02,11.04,9]-гексадека-2 (11),3,5,7,9-пентаена (форма В) (верхний след), наложенная на рассчитанную порошковую рентгенограмму гидрата цитрата (форма А) (ось у - линейные значения в секунду; ось х - градусы 2 тэта).
На фиг. 6 представлен 13С ЯМР спектр цитрата формы А в твердом состоянии, измеренный поперечно-поляризационным вращением под магическим углом (ПЛВМУ) при 295 К в 7 мм кювете для вращения под магическим углом Вгикег (АВ МА8), помещенной в ЯМР спектрометр Вгикег Ауапее ΌΒΧ 500 МГц с широким каналом. Пики, отмеченные звездочками (*), представляют собой боковые полосы вращения, которые смещены при умножении частот вращения в обе стороны от реальных пиков (центральные полосы).
На фиг. 7 представлен 13С ЯМР спектр цитрата формы В в твердом состоянии, измеренный поперечно-поляризационным вращением под магическим углом (ППВМУ) при 295 К в 7 мм кювете для вращения под магическим углом Вгикег (АВ МА8), помещенной в ЯМР спектрометр Вгикег Ауапее ΌΚΧ 500 МГц с широким каналом Пики, отмеченные звездочками (*), представляют собой боковые полосы вращения, которые смещены при умножении частот вращения в обе стороны от реальных пиков (центральные полосы).
На фиг. 8 представлена рентгенограмма кристаллической структуры гидрата цитрата (не стехиометрической) 5,8,14-триазатетрацикло-[10.3.1.02,11.04,9]-гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена (форма А).
На фиг. 9 представлена кривая дифференциальной сканирующей калориметрии гидрата цитрата
5.8.14- триазатетрацикло-[10.3.Г02,11.04’9]-гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена (форма А).
На фиг. 10 представлена кривая дифференциальной сканирующей калориметрии безводного или почти безводного цитрата 5,8,14-триазатетрацикло-[10.3.1.02,11.04,9]-гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена (форма В).
Краткое описание изобретения
Данное изобретение относится к цитрату 5,8,14-триазатетрацикло-[10.3.1.02,11.04,9]-гексадека2(11),3,5,7,9-пентаена.
В предпочтительном варианте данного изобретения цитрат 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]-гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена представляет собой гидрат цитрата, обозначенный в данном описании как форма А. Термин «гидрат», применяемый для формы А, означает, что в твердой форме присутствует от 1 до 5% воды в массе кристалла, и не подразумевает каких-либо стехиометрических отношений.
Гидрат цитрата формы А характеризуется пиками основной рентгенограммы, выраженных в 2θ и ιΙинтервалами, измеренными при облучении медью (в пределах допустимой ошибки):
Кристалл гидрата цитрата формы А характеризуется тем, что он обычно образует пластинки или призмы. Далее, гидрат цитрата формы А также характеризуется тем, что он образует триклинные кристаллы, принадлежащие к пространственной группе Р-1. Гидрат цитрата также характеризуется тем, что он имеет точку размягчения/разложения около 167°С, измеренную дифференциальной сканирующей калориметрией. Далее, гидрат цитрата в соответствии с данным изобретением также характеризуется тем, что он имеет растворимость в воде >100 мг/мл и исходный рН 3,7 в водном растворе. Кроме того, гидрат цитрата имеет гигроскопичность приблизительно 0,6% при 90% относительной влажности.
-2005529
Кристалл гидрата цитрата формы А также отличается тем, что при исследовании 13С ЯМР твердого вещества методом поперечно-поляризационного вращения под магическим углом, он демонстрирует следующие основные резонансные пики химсдвига от 100 м.д. в сторону слабого поля (± 0,1 м.д.; по отношению к стандарту адамантана 29,5 м.д.): δ 179,8, 174,8, 173,7, 145,9, 141,8, 124,1 и 120,9 м.д. Гидрат цитрата формы А в твердом состоянии должен демонстрировать, по меньшей мере, следующие основные резонансные пики от 100 м.д. в сторону слабого поля (± 0,1 м.д.; по отношению к стандарту адамантана 29,5 м.д.): δ 179,8, 145,9 и 124,1 м.д.
В другом варианте данного изобретения цитрат 5,8,14-триазатетрацикло-[10.3.1.02,11.04,9]-гексадека2(11),3,5,7,9-пентаена представляет собой «безводный или практически безводный» полиморф, обозначенный в данном описании как форма В, образующийся при удалении воды из кристаллической решетки формы А. Термин «безводный или практически безводный» полиморф, применяемый в данном описании по отношению к форме В, означает полиморф, содержащий от 0 до 1 мас.% воды.
Гидрат цитрата формы В характеризуется следующими основными пиками рентгенограммы, выраженными в 2θ и 4-интервалами, измеренными при облучении медью (в пределах допустимой ошибки):
Цитрат формы В также характеризуется тем, что он имеет точку размягчения/разложения около 168°С, измеренную дифференциальной сканирующей калориметрией.
Кристалл цитрата формы В также отличается тем, что при исследовании 13С ЯМР твердого вещества методом поперечно-поляризационного вращения под магическим углом, он демонстрирует следующие основные резонансные пики сдвига от 100 м.д. в сторону слабого поля (± 0,1 м.д.; по отношению к стандарту адамантана 29,5 м.д.): δ 180,0, 175,2, 173,1, 142,0, 139,5, 126,1 и 119,4 м.д. Цитрат формы В в твердом состоянии должен демонстрировать, по меньшей мере, следующие основные резонансные пики от 100 м.д. в сторону слабого поля (± 0,1 м.д.; по отношению к стандарту адамантана 29,5 м.д.): δ 180,0, 175,2, 173,1, 126,1 и 119,4 м.д.
Другой вариант данного изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей цитрат 5,8,14-триазатетрацикло-[10.3.1.02,11.04,9]-гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена или по крайней мере одну из его полиморфных форм А или В, предпочтительно, форму А, и фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель, особенно для применения при лечении воспалительных заболеваний кишечника (включая, но не ограничиваясь ими, язвенный колит, гангренозную пиодермию и болезнь Крона), синдрома раздраженного кишечника, спастической дистонии, хронической боли, острой боли, брюшной энтеропатии, дивертикулита, вазоконстрикции, тревоги, панического расстройства, депрессии, биполярного расстройства, аутизма, расстройства сна, задержки реакции, бокового амиотрофического склероза (БАС), расстройства познавательной способности при дефиците витаминов и ухудшения познавательной способности вследствие приема наркотиков/токсинов (например, алкоголя, барбитуратов, рекреационных средств, свинца, мышьяка, ртути), ухудшения познавательной способности вследствие заболевания, например, вследствие: болезни Альцгеймера (старческое слабоумие), сосудистой деменции, болезни Паркинсона, рассеянного склероза, СПИД, энцефалита, травмы, почечной и печеночной энцефалопатии, гипотиреоза, болезни Пика, синдрома Корсакова и фронтальной и субкортикальной деменции; гипертензии, булимии, анорексии, ожирения, сердечной аритмии, гиперсекреции желудочной кислоты, язв, феохромоцитомы, прогрессивного надмышечного паралича, химической зависимости и привыкания (например, зависимости от или привычки к никотину (и/или табачным продуктам), алкоголю, бензодиазепинам, барбитуратам, опиоидам или кокаину), головной боли, мигрени, удара, травматического повреждения мозга (ТПМ), навязчивого компульсивного расстройства (НКР), психоза, хореи Хантингтона, поздней дискинезии, гиперкинезии, дислексии, шизофрении, мультиинфарктной деменции, возрастного ухудшения познавательной способности, эпилепсии, включая эпилепсию по типу отсутствия малых эпилептических припадков, расстройства гиперактивности при дефиците внимания (РГДВ), синдрома Туретта. Другим более предпочтительным вариантом данного изобретения является применение указанной выше фармацевтической композиции для лечения никотиновой зависимости, привыкания и абстиненции; наиболее предпочтительно, применение для отвыкания от курения.
Данное изобретение также относится к способу лечения воспалительных заболеваний кишечника (включая, но не ограничиваясь ими, язвенный колит, гангренозную пиодермию и болезнь Крона), синдрома раздраженного кишечника, спастической дистонии, хронической боли, острой боли, брюшной
-3005529 энтеропатии, дивертикулита, вазоконстрикции, тревоги, панического расстройства, депрессии, биполярного расстройства, аутизма, расстройства сна, задержки реакции, бокового амиотрофического склероза (БАС), расстройства познавательной способности, ухудшения познавательной способности при дефиците витаминов и вследствие приема наркотиков/токсинов (например, алкоголя, барбитуратов, рекреационных средств, свинца, мышьяка, ртути), ухудшения познавательной способности вследствие заболевания, например, вследствие: болезни Альцгеймера (старческое слабоумие), сосудистой деменции, болезни Паркинсона, рассеянного склероза, СПИД, энцефалита, травмы, почечной и печеночной энцефалопатии, гипотиреоза, болезни Пика, синдрома Корсакова и фронтальной и субкортикальной деменции; гипертензии, булимии, анорексии, ожирения, сердечной аритмии, гиперсекреции желудочной кислоты, язв, феохромоцитомы, прогрессивного надмышечного паралича, химической зависимости и привыкания (например, зависимости от, или привычки к, никотину (и/или табачным продуктам), алкоголю, бензодиазепинам, барбитуратам, опиоидам или кокаину), головной боли, мигрени, удара, травматического повреждения мозга (ТПМ), навязчивого компульсивного расстройства (НКР), психоза, хореи Хантингтона, поздней дискинезии, гиперкинезии, дислексии, шизофрении, мультиинфарктной деменции, возрастного ухудшения познавательной способности, эпилепсии, включая эпилепсию по типу отсутствия малых эпилептических припадков, расстройства гиперактивности при дефиците внимания (РГДВ), синдрома Туретта, включающему введение пациенту, при необходимости такого лечения, терапевтически эффективного количества цитрата 5,8,14-триазатетрацикло-[10.3.1.02,11.04’9]-гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена или одной из его форм А или В. Другим более предпочтительным вариантом данного изобретения является способ лечения зависимости от никотина, привыкания и абстиненции, в частности, применение при терапии прекращения курения, включающий введение цитрата 5,8,14-триазатетрацикло-[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена или его форм А или В, предпочтительно, формы А, пациенту при необходимости такого лечения.
Изобретение также относится к способу получения формы А цитрата 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]-гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена, включающему стадии (ί) взаимодействия 5,8,14-триазатетрацикло-[10.3.1.02,11.04,9]-гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена в подходящем растворителе с лимонной кислотой; и (ίί) сбора образующихся кристаллов.
Предпочтительным вариантом является тот, в котором подходящий растворитель выбирают из группы, включающей (С1-С6)алкиловый спирт, (С1-С6)алкилкетон или (С1-С6)алкиловый эфир в присутствии воды. Более предпочтительно подходящий растворитель представляет собой смесь ацетона и воды или 2-пропанола и воды. Наиболее предпочтительно, подходящий растворитель представляет собой смесь 2-пропанола и воды. Предпочтительно в способе в соответствии с данным изобретением стадию взаимодействия (ί) проводят взаимодействием 5,8,14-триазатетрацикло-[10.3.1.02,11.04,9]-гексадека2(11),3,5,7,9-пентаена в виде раствора с раствором лимонной кислоты. Предпочтительно стадию взаимодействия проводят в течение от 1 до 24 ч, более предпочтительно от 5 до 15 ч, и она включает перемешивание или смешивание полученной смеси. Предпочтительным вариантом способа является тот, в котором стадию (ί) проводят при температуре от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя с обратным холодильником; более предпочтительно, от температуры окружающей среды до температуры кипения с обратным холодильником 2-пропанола, например, при 80°С; наиболее предпочтительно, способ проводят при температуре от 30 до 60°С.
Данное изобретение также относится к способу получения формы В цитрата 5,8,14-триазатетрацикло - [10.3.1.02,11.04,9]-гексадека-2 (11),3,5,7,9 -пентаена, включающему стадии (ί) взаимодействия 5,8,14-триазатетрацикло-[10.3.1.02,11.04’9]-гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена в подходящем безводном растворителе с лимонной кислотой; и (ίί) сбора образующихся кристаллов.
Предпочтительный вариант получения формы В включает тот, в котором подходящий растворитель выбирают из группы, безводный (С1-С6)алкиловый спирт, безводный (С1-С6)алкилкетон или безводный (С1-С6)алкиловый эфир. Более предпочтительно, подходящим растворителем является безводный метанол, безводный этанол или безводный 2-пропанол.
Изобретение также относится к способу получения формы В цитрата 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]-гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена, включающему стадию сушки гидрата цитрата 5,8,14триазатетрацикло-[10.3.1.02,11.04’9]-гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена. В одном варианте, сушку проводят на стадии (ί), уменьшая размер частиц гидрата цитрата 5,8,14-триазатетрацикло-[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2 (11),3,5,7,9-пентаена; и (ίί) высушивая полученное твердое вещество со стадии (ί) в вакууме. Уменьшение размера частиц на стадии (ί) может осуществляться струйным измельчением, механическим измельчением или другими эффективными способами снижения размера частиц. Предпочтительно, стадию сушки (ίί) проводят при температуре от 20 до 60°С.
В другом варианте процесс сушки для получения формы В проводят растворением формы А в безводном растворителе, предпочтительно, безводном (С1-С6)алкиловом спирте, безводном (С1-С6)алкилкетоне, безводном (С1-С6)алкиловом эфире или любом другом подходящем безводном растворителе, отгоняя, при необходимости, воду в виде азеотропа, и кристаллизацией формы В из раствора. В предпочти
-4005529 тельном варианте сушку проводят нагреванием формы А при температуре от 60 до 120°С в течение от 30 мин до 24 ч, предпочтительно по крайней мере 12 ч.
Подробное описание изобретения
Соединение 5,8,14-триазатетрацикло-[10.3.1.02,11.04’9]-гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаен представляет собой частичный агонист никотина для лечения множества заболеваний, расстройств и состояний ЦНС, включая, в частности, никотиновую зависимость, привыкание и абстиненцию.
Гидрат цитрата 5,8,14-триазатетрацикло-[10.3.1.02,11.04’9]-гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена, форма А, является слабогигроскопичной и имеет высокую растворимость в воде. Эти характеристики вместе с относительной инертностью по отношению к обычным наполнителям, применяемым для фармацевтических композиций, делает его весьма подходящим для получения фармацевтических композиций.
Хотя в общем кислотно-аддитивные соли 5,8,14-триазатетрацикло-[10.3.1.02,11.04,9]-гексадека2(11),3,5,7,9-пентаена все является кристаллическими, большинство этих солей настолько гигроскопичны, что это делает их плохими кандидатами для получения фармацевтических композиций. Цитрат существует в виде гидрата в условиях окружающей среды, причем, как отмечено выше, гидрат означает содержание воды от 1 до 5 мас.ч. воды по отношению к массе кристалла. Гидрат цитрата формы А в соответствии с данным изобретением имеет гигроскопичность приблизительно 0,6% мас./мас., при 90% относительной влажности во влажной камере. Растворимость в воде гидрата цитрата составляет 110 мг/мл. Далее, гидрат цитрата 5,8,14-триазатетрацикло-[10.3.1.02,11.04,9]-гексадека-2 (11),3,5,7,9-пентаена обладает превосходной стабильностью в твердом состоянии как на свету, так и при повышенных температурах, а также при высокой влажности. Гидрат цитрата формы А получают при различных условиях:
Способ с применением ацетона: 5,8,14-триазатетрацикло-[10.3.1.02,11.04’9]-гексадека-2(11),3,5,7,9пентаен, растворенный в 50/50 смеси ацетона/воды, добавляют к раствору лимонной кислоты в 50/50 ацетоне/воде. Получают суспензию и перемешивают при температуре от 20 до 25°С в течение приблизительно 24 ч. Продукт кристаллизуется при перемешивании с получением желаемого гидрата, выделенного в виде лепешки, увлажненной растворителем, обычно с выходом приблизительно 85%. Кристаллы продукта мелкие и обычно агломерируются или агрегируются вместе.
Способ с применением 2-пропанола/воды: Эту методику применяют для смесей 2-пропанола/воды в интервале от 50/50 до 90/10 (об./об.). Получение гидрата цитрата 5,8,14-триазатетрацикло[10.3.1.02,11.04,9]-гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена осуществляют добавлением к раствору 5,8,14триазатетрацикло-[10.3.1.02,11.04,9]-гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена в 2-пропаноле/воде раствора лимонной кислоты в 2-пропаноле и воде, и перемешиванием при температуре от 20 до 25°С до растворения. Раствор выдерживают при температуре от 45 до 55°С в течение нескольких часов, предпочтительно, от 2 до 5 ч. Смесь охлаждают в течение от 1 до 4 ч до температуры от 0 до 5°С. Обычно выделяют большие призматические кристаллы, также образуются кристаллы в виде толстых пластин, которые значительно больше и лучше образуются по сравнению с кристаллами, полученными способом с применением ацетона-воды, описанным выше.
При низкой влажности и повышенной температуре форма А теряет воду в зависимости от макроскопической кристаллической формы. Неизмельченные образцы формы А могут сушиться при температуре 45°С в вакуумной печи в течение нескольких дней без значительной потери воды (потеря воды <1%). Однако измельченные образцы формы А легко теряют и вновь набирают воду при изменении влажности и температуры. В условиях низкой влажности и тепла форма А будет дегидрироваться полностью или почти полностью с образованием определенного псевдоморфа, который сохраняет кристаллическую решетку, и обозначенного в данном описании как форма В. Форма В содержит от 0 до 1 мас.% воды.
Форма В может быть получена независимо способом, сходным со способом получения формы А, но с использованием безводного растворителя. Предпочтительно, применяют растворитель, такой как безводный метанол, безводный этанол или безводный 2-пропанол.
Форма В цитрата 5,8,14-триазатетрацикло-[10.3.1.02,11.04’9]-гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена также может быть получена высушиванием гидрата цитрата 5,8,14-триазатетрацикло-[10.3.1.02,11.04·9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена. Может применяться множество методов удаления воды из кристаллической решетки. Форма В может быть получена уменьшением размера частиц формы А любым методом, известным специалисту в данной области техники, включая измельчение струей, механическое измельчение и так далее, и сушкой цитрата формы А в пониженным размером частиц в условиях, достаточных для удаления воды из решетки. Гидрат цитрата формы А с пониженным размером частиц теряет воду менее чем через 1 ч при температуре 45°С и во время циклов сушки (вакуум, сухой N2) в системе баланса влажности. Сушка в вакууме при температуре в интервале от 20 до 60°С дает форму В в течение от 30 мин до 10 ч.
Альтернативно, сушка формы А с получением формы В также может проводиться растворением формы А в безводном растворителе, предпочтительно, безводном (С1-С6)алкиловом спирте, безводном (С1-С6)алкилкетоне, безводном (С1-С6)алкиловом эфире или любом другом подходящем безводном растворителе (и, при необходимости, отгонкой имеющейся воды из кристалла растворенного в растворителе в виде азеотропа), и затем кристаллизацией формы В из раствора. В другом варианте сушку проводят
-5005529 простым нагреванием формы А до температуры от 60 до 120°С в течение от 30 мин до 24 ч, предпочтительно в течение по меньшей мере 12 ч.
Дифференциальная сканирующая калориметрия
Тепловое поведение твердого вещества форм А и В исследуют дифференциальной сканирующей калориметрией (ДСК). Кривые форм А и В показаны на фиг. 9 и 10, соответственно. ДСК термограммы получают на Мей1ег То1ейо Э8С 821е (8ТАКе 8уз1еш). Обычно образцы от 1 до 10 мг получают в гофрированных алюминиевых кристаллизаторах с небольшими точечными отверстиями. Измерения осуществляют при скорости нагревания 5°С в минуту в интервале от 30 до 300°С.
Как показано на фиг. 9, гидрат цитрата формы А имеет точку перехода в расплавленное состояние при температуре 167-8°С и это сопровождается разложением. В действительности, процесс нагревания формы А приводит к ее дегидрированию и, следовательно, образованию формы В, к тому времени, как она достигает точки перехода в расплавленное состояние. Следовательно, переход к расплавленному состоянию, изображенный на фиг. 9, в действительности является переходом для формы В, образованной ίη зйи из исходной формы А. Как показано на фиг. 10, при измерении образца цитрата формы В с помощью ДСК получают точку перехода в расплавленное состояние, сопровождаемого разложением, при температуре около 167-8°С, как и для формы А. Для специалиста в данной области техники, однако, понятно, что при измерении ДСК имеет место определенная степень вариабельности для полученных точек и пиковых температур, которая зависит от скорости нагревания, формы кристалла и чистоты, и других параметров измерения.
Порошковые рентгенограммы
Порошковые рентгенограммы для обоих форм А и В получают с применением Вгикег Ώ5000 дифрактометра (Вгикег АХ8, МаФзоп, ХУАеопмп), оборудованного фиксированными головками для облучения медью СиКа (1,0, 1,0, 0,6 мм) и детектором (определителем) твердого вещества Кеуех. Данные собирают при от 3,0 до 40,0 градусах в два тэта (2θ), применяя размер шага 0,04 градуса и время шага 1,0 с.
Порошковую рентгенографию гидрата цитрата формы А проводят с медным анодом с длиной волны 1 при 1,54056 и длиной волны 2 при 1,54439 (относительная интенсивность: 0,500). Интервал для 2θ составляет от 3,0 до 40,0 градусов при размере шага 0,04 градуса, времени шага 1,00 с, сглаживающей шириной 0,300 и порогом 1,0.
Дифракционные пики при углах дифракции (2θ) в полученной порошковой рентгенограмме для формы А показаны в табл. I. Относительная интенсивность, однако, может меняться в зависимости от размера кристалла и морфологии. Полученная порошковая рентгенограмма показана на фиг. 2.
Таблица I. Порошковые рентгенограммы для формы А с интенсивностью и расположением пиков дифракционных линий
Угол 2Θ | Значение ά (А) | И (отн.) | Угол 2Θ | Значение ά (А) | и (отн.) | Угол 2Θ | Значение ά (А) | И (отн.) |
9,7 | 9,1 | 100,0 | 21,1 | 4,2 | 16, 9 | 31,9 | 2,8 | 8,7 |
12,8 | 6,9 | 23,1 | 23,4 | 3,8 | 5,6 | 32,5 | 2,8 | 3,9 |
13,1 | 6, 8 | 7,2 | 24,1 | 3,7 | 2,5 | 34,0 | 2,6 | 2,6 |
14,6 | 6,1 | 15, 6 | 24,6 | 3, 6 | 3,7 | 35,2 | 2,5 | 2,5 |
16, 3 | 5,4 | 2,5 | 25, 7 | 3,5 | 10,7 | 35, 7 | 2,5 | 2, 6 |
17,7 | 5,0 | 8,1 | 26, 1 | 3,4 | 23,1 | 36, 8 | 2,4 | 2,6 |
18,4 | 4,8 | 5, 6 | 27,3 | 3,3 | 3,9 | 37,8 | 2,4 | 4,7 |
19, 3 | 4,6 | 18,4 | 28,0 | 3, 2 | 7,5 | 38,4 | 2,3 | 2,6 |
19, 7 | 4,5 | 21,8 | 29, 1 | 3,1 | 14,9 | 38,9 | 2,3 | 2,9 |
20,0 | 4,4 | 27,7 | 29, 5 | 3, 0 | 9,3 | 39,5 | 2,3 | 3,2 |
20,5 | 4,3 | 31,4 | 29, 8 | 3,0 | 3,9 | 39, 8 | 2,3 | 2,5 |
В табл. II указаны 2θ, расстояние ά и относительная интенсивность и расположение пиков для порошковой рентгенограммы образца формы А. Перечисленные номера присвоены компьютером.
-6005529
Таблица II. Интенсивность порошковой дифракционной рентгенографии и расположение пиков образца формы А
Угол 2Θ | Значение ά (А) | И (отн.) |
9,7 | 9,1 | 100,0 |
12,8 | 6,9 | 23, 1 |
14,6 | 6,1 | 15, 6 |
19, 7 | 4,5 | 21,8 |
20,0 | 4,4 | 27,7 |
20,5 | 4,3 | 31,4 |
26, 1 | 3,4 | 23,1 |
29, 1 | 3,1 | 14,9 |
Порошковую рентгенограмму цитрата формы В получают на том же оборудовании и при тех же параметрах, которые применяют для измерения формы А. Дифракционные пики при углах дифракции (2θ) и полученной порошковой рентгенограмме для формы В показаны в табл. III. Так же относительная интенсивность, однако, может меняться в зависимости от размера кристалла и морфологии. Полученная порошковая рентгенограмма показана на фиг. 4.
Таблица III. Порошковые рентгенограммы для формы В с интенсивностью и расположением пиков на дифракционных линиях
Угол 2Θ | Значение ά (А) | И (отн.) | Угол 2Θ | Значение ά (А) | и (отн.) | Угол 2Θ | Значение ά (А) | И (отн.) |
6,4 | 13,7 | 3, 9 | 21,2 | 4,2 | 13,1 | 29, 6 | 3, 0 | 10, 8 |
9,9 | 9,0 | 100,0 | 21,6 | 4,1 | 3,9 | 32,0 | 2,8 | 5,4 |
12,9 | 6,8 | 32,1 | 22,2 | 4,0 | 2,5 | 32,6 | 2,7 | 2,6 |
14,6 | 6,1 | 18, 5 | 23,4 | 3,8 | 5,2 | 35,3 | 2,5 | 2,5 |
17,7 | 5, 0 | 6,4 | 24,0 | 3,7 | 2,5 | 35,6 | 2,5 | 3,2 |
18,4 | 4,8 | 2,7 | 24,6 | 3, 6 | 3, 0 | 36, 7 | 2,4 | 4,0 |
18,6 | 4,8 | 3, 0 | 26,1 | 3,4 | 25,6 | 38,2 | 2,4 | 2,8 |
19,5 | 4,6 | 19, 1 | 26, 6 | 3,4 | 3,0 | 38,4 | 2,3 | 2,8 |
19, 7 | 4,5 | 23, 7 | 27,3 | 3,3 | 3,2 | 39,5 | 2,3 | 4,1 |
20,1 | 4,4 | 19, 4 | 28,2 | 3,2 | 4,9 | |||
20,5 | 4,3 | 23, 1 | 29,1 | 3,1 | 11,1 |
В табл. IV указаны 2θ, расстояние ά и относительная интенсивность и расположение пиков для порошковой рентгенограммы образца формы В. Перечисленные номера присвоены компьютером.
Таблица IV. Интенсивность порошковой рентгенографии и расположение пиков образца формы В
Угол 2Θ | Значение ά (А) | И (отн.) |
9,9 | 9,0 | 100,0 |
12,9 | 6, 8 | 32,1 |
14,6 | 6,1 | 18, 5 |
19, 7 | 4,5 | 23, 7 |
20,5 | 4,3 | 23, 1 |
26, 1 | 3,4 | 25, 6 |
Как показано на фиг. 5, накладывание кривой гидрата цитрата формы А на кривую безводного или практически безводного псевдоморфа формы В показывает некоторый сдвиг дифракционных пиков порошковой рентгенограммы.
-7005529
Рентгеновский анализ отдельного кристалла
Получают одиночный кристалл гидрата цитрата формы А и исследуют его с помощью дифракции рентгеновских лучей. Образец кристалла осматривают и собирают данные 1А (максимальный зш θ/λ=0,5) на 81етеп8 КДКА/ν дифрактометре. Коэффициенты атомного рассеяния берут из 1п1егпа1юпа1 ТаЫез Гог Х-Вау Сгу81а11одгарйу, том IV, стр. 55, 99 и 149 (В1гтшдйат: Купосй Ргезз, 1974). Исходя из данных, собранных для одного кристалла, рассчитывают порошковую рентгенограмму для формы А для того, чтобы провести сравнение с реально полученной рентгенограммой.
Структуры разрешают (объясняют) с применением прямых методов. Компьютерная библиотека 8НЕЬХТЬ™, предоставленная Вгикег АХ8, 1пс помогает провести все необходимые кристаллографические компьютерные процессы и получить молекулярные изображения (8НЕЕХТЬ™ КеГегепсе Мапиа1, Уег81оп 5.1, Вгикег АХ8, МаФзоп, VI 1997). Соответствующий кристалл, собранные данные и уточненные данные суммированы в табл. V.
Прямыми методами получают пробную структуру и затем ее уточняют обычным образом. Положения водорода рассчитывают, где это возможно. Разностная карта показывает, что одна из карбоксильных групп (С11х, О12х, О13х) несколько неупорядочена. Попытки устранить эту неупорядоченность оказались практически неосуществимыми (степень заполнения 10%). Тепловые параметры, превышающие обычные, применяют для устранения беспорядка. Атомы водорода на азоте и кислороде размещают по методике разности Фурье. Параметры водорода добавляют к расчетам структурного фактора, но они не были уточнены. Все сдвиги, рассчитанные в конечных циклах при уточнении по методу наименьших квадратов, были меньше 0,1 по отношению к соответствующим стандартным отклонениям. Конечный Виндекс был 5,31%. Конечная разность по Фурье не обнаружила пропусков или неуместной плотности электронов. Усовершенствованная структура была нанесена на график с помощью графического редактора 8НЕЕХТЬ и показана на фиг. 8.
В табл. VI представлены атомные координаты (х104) и эквивалентные параметры изотропного замещения (А 2 х 103) для формы А. В табл. VII перечисленные наблюдаемые длины полос [А] и углы [°] для формы А. В табл. VIII представлены параметры анизотропного замещения (А 2 х 103) для формы А для расчета экспоненты коэффициента анизотропного замещения, который имеет форму: -2п2[й2а*2иц+...+2йка*й*и12]. Наконец, в таблТХ ниже представлены координаты водорода (х 104) и параметры изотропного замещения (А2х103) для формы А.
Таблица V. Данные структуры кристалла и параметры измерения для гидрата цитрата формы А
Параметр | Для гидрата цитрата формы А |
Система кристалла | Триклинная |
Пространственная группа | Р-1 |
Размер кристалла, мм | 0,08x0,30x0,22 |
Рентгеновский код | Г613 |
а | 7,537А |
ь | 9,687А ' |
с | 14,100А |
а | 99,61° |
Ϊ | 106,87° |
β | 96,17° |
Объем | 957, 97А3 |
Рассчитанная плотность, р | 1,461 г/см^ |
Температура | 293(2) К |
Длина волны | 1,54178 А |
Ζ | 2 |
Коэффициент абсорбции | 0, 976 мм-1 |
Г (000) | 444 |
Собранные отражения | 2174 |
Независимые отражения | 1976 [К(вн) = 0,0185] |
Метод уточнения | наименьшие квадраты с полной матрицей на Е2 |
Данные/ограничения/параметры | 1976/0/293 |
Критерий согласия на Е2 | 0, 966 |
Конечные индексы К [1>2сигма(I)] | Р.1 - 0,0531, мК2 - 0, 1481 |
Коэффициент погашения (затухания) | 0,0165(18) |
Наибольший дифф, пик и впадина | 0,795 и -0,271 е.А^ |
Эмпирическая формула | С13НиЦз+СбН7О7‘'Н2О |
Масса формулы | 421,40 |
-8005529
Таблица VI. Атомные координаты (х104) и эквивалентные параметры изотропного замещения (А2 х 103) для гидрата цитрата. (и(экв.) определен как одна треть от кривой ортогонализированного тензора Ж) ____________________________________________________
X | У | ζ | и(экв.) | |
N(1) | -8404 (4) | 4318 (3) | -418 (2) | 33(1) |
С (2) | -9266(5) | 2945(5) | -858 (3) | 41(1) |
С (3) | -8934(6) | 1752 (4) | -507 (3) | 45 (1) |
N(4) | -7745 (5) | 1936(3) | 290 (2) | 40(1) |
С (5) | -6864(5) | 3358(4) | 782 (2) | 28(1) |
С(6) | -7201(5) | 4558 (4) | 434 (2) | 26(1) |
С(7) | -6353(5) | 6019 (4) | 976(2) | 29(1) |
С (8) | -5212(5) | 6231 (4) | 1847 (2) | 25 (1) |
С (9) | -4828(5) | 5031(4) | 2183 (2) | 25(1) |
С (10) | -5620(5) | 3616 (4) | 1670(2) | 28 (1) |
С (11) | -3572(5) | 5628(4) | 3164 (2) | 27 (1) |
С (12) | -4750 (5) | 5657(4) | 3971 (2) | 29(1) |
N(13) | -6197 (4) | 6404(3) | 3759(2) | 28 (1) |
С (14) | -5513(5) | 7795 (4) | 3378 (3) | 34 (1) |
С (15) | -4247 (5) | 7616(4) | 2623 (2) | 30 (1) |
С (16) | -2591 (5) | 7222 (4) | 3104 (3) | 34 (1) |
С(1Х) | -2081(5) | 2449(4) | 3907(3) | 24 (1) |
0 (2Х) | -1981 (3) | 3429(3) | 4623 (2) | 37 (1) |
О(ЗХ) | -3539(3) | 1462(3) | 3460(2) | 51 (1) |
С (4Х) | -229 (4) | 2424 (3) | 3550(2) | 21 (1) |
С(5Х) | -370 (5) | 2339(4) | 2450 (2) | 30(1) |
С (6Х) | -477 (5) | 3684(4) | 2067 (3) | 27 (1) |
О(7Х) | 300 (4) | 4957(3) | 2486(2) | 39(1) |
0 (8Х) | -1452 (4) | 3334(3) | 1187 (2) | 44 (1) |
0 (9Х) | 1258 (3) | 3667 (2) | 4078 (2) | 27 (1) |
С(10Х) | 135(4) | 1017 (4) | 3789(3) | 28 (1) |
С (ИХ) | 1930(6) | 822 (4) | 3496(3) | 38 (1) |
О(12Х) | 3425 (4) | 1479(3) | 4100 (2) | 60 (1) |
О(13Х) | 1900(4) | 76(4) | 2690(3) | 72 (1) |
О(1И) | -14195(10) | 347 (6) | -1062(5) | 133 (2) |
-9005529
Таблица VII. Полученные длины полос [А] и углы [°]для формы А гидрата цитрата
Длина полос | |
Ц(1)-С(2) | 1,308 (5) |
N(1) -С(6) | 1,366 (4) |
N(13)-С{14) | 1, 506(5) |
С(14) -С(15) | 1,525 (5) |
С(2)-С(3) | 1,406(6) |
С(3)-Ы(4) | 1,313(5) |
Ы(4)-С(5) | 1,368 (4) |
С(5)-С(6) | 1,412(5) |
С(5)-С(10) | 1,419(5) |
С(6)-С(7) | 1,415(5) |
С(7)-С(8) | 1,370 (5) |
С(8)-С(9) | 1,417(5) |
С(8)-С(15) | 1,516(5) |
С(9)-С(10) | 1,364 (5) |
С(9)-С(11) | 1,509(5) |
С(11)-С(12) | 1,519(5) |
С(11)-С(16) | 1,527 (5) |
С(12)-N(13) | 1,505(5) |
Углы полос | |
С(2)-Ν(1)-С(6) | 117,2 (3) |
N(1)-С(2)-С (3) | 122,4 (3) |
N(4)-С(3)-С(2) | 122,3(4) |
С (3)-Ν (4)-С (5) | 116,5(3) |
N(4)-С (5)-С (6) | 121,3 (3) |
N(4)-С(5)-С(10) | 118,8 (3) |
С (6) -С (5) -С (10) | 119,9 (3) |
N(1)-С(6)-С(5) | 120,2 (3) |
N (1)-С (6)-С (7) | 119,1(3) |
С(5)-С(6)-С (7) | 120,6 (3) |
С (8) -С (7) -С (6) | 118,2 (3) |
С(7)-С(8)-С(9) | 121,2 (3) |
С <7)-С(8)-С(15) | 130,8 (3) |
С(9)-С(8)-С(15) | 107,9(3) |
С(10)-С(9)-С(8) | 121,6 (3) |
С(10)-С(9)-С(И) | 130,4(3) |
С(8)-С(9)-С(11) | 108,0 (3) |
С(9)-С(10)-С(5) | 118,4 (3) |
С(9)-С(11)-С(12) | 110,2 (3) |
С(15)-С(16) | 1,531(5) |
С(IX)-О(2Х) | 1,244 (4) |
С(IX)-О(ЗХ) | 1,248 (4) |
С(IX)-С(4Х) | 1,540 (5) |
С(4Х)-О(9Х) | 1,414 (4) |
С(4Х)-С(5Х) | 1, 529(5) |
С(4Х)-С(10Х) | 1,549 (5) |
С(5Х)-С(6Х) | 1,511 (5) |
С(6Х)-О(7Х) | 1,215(4) |
С(6Х)-О(8Х) | 1,309 (4) |
С(10Х)-С(ИХ) | 1,510(5) |
С (ИХ) -О(13Х) | 1,236(5) |
С (ИХ) -О(12Х) | 1,263(5) |
С(12)-N(13)-С(14) | 115,6(3) |
N (13) -С (14) -С (15) | 111,0(3) |
С(8)-С(15)-С (14) | 110,2 (3) |
С(8)-С(15)-С(16) | 101,2 (3) |
С(14)-С(15)-С(16)) | 108,2(3) |
С (И) -С (16) -с (15) | 100,4 (3) |
0(2Х)-С(IX)-О(ЗХ) | 126,2 (3) |
0(2Х)-С(IX)-С(4Х) | 117,1(3) |
0(ЗХ)-С(IX)-С(4Х) | 116,6(3) |
0(9Х)-С(4Х)-С(5Х) | 111,5(3) |
0(9Х)-С(4Х)-С(IX) | 109,7 (3) |
С(5Х)-С(4Х)-С(IX) | 112,0 (3) |
О(9Х)-С(4Х)-С(10Х) | 108,5 (3) |
С(5Х)-С(4Х)-С(10Х) | 109,1 (3) |
С(IX)-С(4Х)-С(10Х) | 105,8 (3) |
С(6Х)-С(5Х)-С(4Х) | 118,1 (3) |
0(7Х)-С(6Х)-0(8Х) | 122,2 (3) |
О(7Х)-С(6Х)-С(5Х) | 125,6(3) |
0(8Х)-С(6Х)-С(5Х) | 112,1(3) |
С(9)-С(11)-С(16) | 101,9 (3) |
С(12)-С(11)-С(16) | 107,8 (3) |
N (13)-С (12)-С (И) | 110,8 (3) |
С (ИХ)-С (10Х)-С (4Х) | ИЗ, 1 (3) |
О(13Х)-С(ИХ)-О(12Х) | 123,0 (4) |
О(13Х)-С(ИХ)-С(ЮХ) | 120,1 (4) |
О(12Х)-С(ИХ)-С(ЮХ) | 116,8 (4) |
-10005529
Таблица VIII. Параметры анизотропного замещения (А2 х 103) для гидрата цитрата формы А. Экспонента коэффициента анизотропного замещения принимает форму: -2π2|1ι2 а*2и11 +...+2йка*Ь*И12]
ϋη | и22 | и33 | и23 | 413 | Щ2 | |
N(1) | 33(2) | 42 (2) | 22 (2) | 5(2) | 5 (2) | 11 (2) |
С (2) | 38 (2) | 55 (3) | 25(2) | 4 (2) | 5 (2) | 12 (2) |
С (3) | 52 (3) | 36(3) | 34 (3) | -5 (2) | 1 (2) | 5 (2) |
N(4) | 48 (2) | 31 (2) | 34 (2) | -1 (2) | 4 (2) | 8(2) |
С (5) | 30 (2) | 26(2) | 28 (2) | 2 (2) | 10 (2) | 9(2) |
С (6) | 26(2) | 33(2) | 19(2) | 7 (2) | 7 (2) | 9(2) |
С (7) | 34 (2) | 32 (2) | 27 (2) | 12 (2) | 8 (2) | 14 (2) |
С (8) | 29 (2) | 25 (2) | 25 (2) | 8(2) | 8 (2) | 8(2) |
С (9) | 24 (2) | 30 (2) | 23 (2) | 7(2) | 9(2) | 10 (2) |
С (10) | 32 (2) | 28 (2) | 30(2) | 9(2) | 8 (2) | 14 (2) |
С (11) | 24 (2) | 31 (2) | 27 (2) | 8(2) | 3 (2) | 9(2) |
С (12) | 26(2) | 31(2) | 26(2) | 10(2) | 2 (2) | 4 (2) |
N(13) | 27 (2) | 28 (2) | 27 (2) | 4(1) | 7(1) | 5(1) |
С (14) | 42(2) | 27(2) | 31(2) | 1(2) | 3 (2) | 11 (2) |
С (15) | 35(2) | 25(2) | 28 (2) | 9(2) | 3 (2) | 3 (2) |
С (16) | 27 (2) | 38 (2) | 33(2) | 13 (2) | 8 (2) | 2 (2) |
С (IX) | 18 (2) | 22 (2) | 32(2) | 6(2) | 4 (2) | 5(2) |
О(2Х) | 33 (2) | 37 (2) | 38(2) | -3(1) | 14(1) | 8(1) |
О(ЗХ) | 19(2) | 48 (2) | 74(2) | -14(2) | 8 (1) | 7(1) |
С(4Х) | 18 (2) | 17 (2) | 26(2) | 2 (2) | 1 (2) | 2 (2) |
С (5Х) | 35 (2) | 28 (2) | 28 (2) | 4 (2) | 6(2) | 12 (2) |
С(6Х) | 21 (2) | 35(3) | 28 (2) | 6(2) | 6(2) | 11 (2) |
о (7Х) | 47(2) | 28 (2) | 39(2) | 8 (1) | -5 (1) | 10(1) |
О(8Х) | 52(2) | 44 (2) | 30(2) | 7 (1) | -10 (1) | 12 (1) |
О(9Х) | 21 (1) | 24(1) | 31(1) | 3(1) | 3 (1) | 2(1) |
С(10Х) | 19(2) | 31(2) | 39(2) | 12 (2) | 7 (2) | 11 (2) |
С (ИХ) | 40 (3) | 23 (2) | 47 (3) | -1 (2) | -6(2) | 16(2) |
0(12Х) | 35 (2) | 70 (2) | 63(2) | -18 (2) | 1 (2) | 20 (2) |
О(13Х) | 59 (2) | 88 (3) | 66(2) | -16(2) | -3(2) | 42 (2) |
О(1И) | 189 (6) | 85 (3) | 150 (5) | 43 (3) | 45(4) | 66(4) |
Таблица IX. Координаты водорода (х 104) и параметры изотропного замещения (А2 х 103) для гидрата цитрата формы А________________________________________________
X | Υ | ζ | и (ед) | |
Н (2) | -10131 | 2752 | -1425 | 80 |
Н (3) | -9580 | 798 | -852 | 80 |
Н (7) | -6566 | 6813 | 747 | 80 |
Н (10) | -5353 | 2838 | 1896 | 80 |
Н(11) | -2677 | 5086 | 3266 | 80 |
Η (12А) | -5374 | 4655 | 4032 | 80 |
Η(12В) | -3939 | 6179 | 4586 | 80 |
Η (13Х) | -7310(70) | 5730 (60) | 3290(40) | 80 |
Η(13Υ) | -6630(70) | 6680(60) | 4340(40) | 80 |
Η(14А) | -4821 | 8605 | 3915 | 80 |
Η(14В) | -6582 | 8031 | 3084 | 80 |
Н (15) | -3834 | 8494 | 2343 | 80 |
Η(16А) | -1613 | 7289 | 2703 | 80 |
Η(16В) | -2059 | 7843 | 3745 | 80 |
Η(5ХА) | 713 | 2097 | 2249 | 80 |
Η (5ХВ) | -1476 | 1523 | 2130 | 80 |
Η(8ХХ) | -1460(70) | 4290(60) | 920 (40) | 80 |
Η(9ХХ) | 720 (70) | 4240 (60) | 4480(40) | 80 |
Η(10Ά) | 193 | 1062 | 4485 | 80 |
Η(10В) | -913 | 162 | 3456 | 80 |
Н(12С) | 4560(70) | 1360(50) | 3770 (40) | 80 |
Η(1ΝΧ) | -13520(70) | 710(60) | -270 (40) | 80 |
Η(1ΝΥ) | -14530(80) | -450(60) | -920 (40) | 80 |
-11005529
Порошковую рентгенограмму рассчитывают из данных для одиночного кристалла, собранных для гидрата цитрата формы А с применением ΧΓΟΘ и ХРОА компьютерных программ, предоставленных как часть ЗНЕЕХТЬ™ компьютерной библиотеки. Рассчитанная порошковая рентгенограмма для формы А показана на фиг.1. Сравнение полученной порошковой рентгенограммы формы А и рассчитанной рентгенограммы показаны как наложенные друг на друга рентгенограммы на фиг.3. Нижняя рентгенограмма соответствует рассчитанной рентгенограмме (из результатов для одиночного кристалла) и верхняя рентгенограмма соответствует экспериментальной рентгенограмме. Общее соответствие между двумя рентгенограммами показывает согласие между структурами порошкового образца и соответствующего отдельного кристалла.
ЯМР твердого вещества
Гидрат цитрата формы А и безводный или практически безводная форма В характеризуются ЯМР анализом твердого вещества. Для каждого соединения образцы весом приблизительно 300 г плотно укладывают в 7 мм ΖγΟ спиннер. Данные 13С ЯМР спектра собирают с помощью поперечнополяризационного вращения под магическим углом (ППВМУ) при 295 К в 7 мм кювете Вгикег АВ МА8, расположенной в ЯМР спектрометре с широким каналом Вгикег Ауапее ΏΚΧ 500 МГц. Образцы вращают при 7 кГц. Время контакта поперечной поляризации устанавливают на 1 мс. Для большинства образцов было проведено всего 512 сканирований, что дало время обнаружения приблизительно 30 мин. Спектр оценивают, используя внешний образец адамантана с наибольшим сдвигом сигнала метила в сторону сильного поля на 29,5 м.д.
Полученный 13С ЯМР ППВМУ спектр для формы А показан на фиг. 6 и для формы В - на фиг. 7. Образцы полиморфов цитрата достаточно нормальны с точки зрения качества спектра твердого вещества. Разрешение является хорошим и чувствительность приемлемой. Характеристики спектра для всех соединений значительно отличаются друг от друга, что дает возможность предположить что ЯМР твердого вещества легко различает незначительные физические/химические различия между образцами. Все пики, отмеченные звездочками (*), представляют собой боковые полосы вращения на фиг. 6 и 7. Боковые полосы вращения смещены при умножении частот вращения в обе стороны от реальных пиков (центральных полос). Скорость вращения установлена на 7 кГц, что при 500 МГц магните переводится в 55,7 м.д. Интенсивность боковых полос зависит от скорости вращения (чем выше скорость, тем ниже интенсивность боковых полос) и от размера анизотропного вклада химического экранирования для данного атома углерода. Их можно легко отличить от центральных полос с помощью экспериментов со скоростью вращения. Карбонильные и ароматические участки имеют тенденцию к очень интенсивным побочным полосам из-за их анизотропов с большим химическим экранированием. Углерод в СН и СН2 дает относительно небольшие боковые полосы вращения. Метильные группы (СН3) обычно не образуют побочных полос.
Большинство резонансных пиков для углеродного спектра твердого вещества цитрата 5,8,14триазатетрацикло-[10.3.1.02,11.04’9]-гексадека-2 (11),3,5,7,9-пентаена форм А и В, свыше 100 м.д. перечислены в табл. Х.
Таблица Х. Основные резонансные пики 13С ЯМР твердого вещества для цитрата 5,8,14триазатетрацикло-[10.3.1.02’11.04’9]-гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена форм А и В (только пики свыше 100
м.д.) (стандарт адамантана 29,5 м.д.)
Цитрат в соответствии с данным изобретением (далее обозначенный как «активная соль») может вводиться пероральным, чрескожным (например, с помощью пластыря), интраназальным, подъязычным, ректальным, парентеральным или местным способом.
Чрескожное и пероральное введение является предпочтительным. Активную соль, наиболее желательно, вводят в дозах, варьирующихся от 0,01 мг до около 1500 мг в день, предпочтительно от около 0,1 до около 300 мг в день одной или несколькими дозами, хотя необходимо вносить корректировки в соответствии с весом и состоянием лечимого пациента и определенного способа введения. Однако наиболее желательно придерживаться уровня доз в интервале от около 0,001 до около 10 мг на кг массы тела в день. Тем не менее, могут быть сделаны корректировки в зависимости от веса и состояния пациента и его индивидуальной реакции на указанное лекарственное средство, а также от типа применяемой фармацев
-12005529 тической композиции и периода времени и интервалов, с которыми осуществляют указанное введение. В некоторых случаях уровни дозирования ниже нижнего предела указанного выше интервала могут быть наиболее приемлемы, в то время как в других случаях могут применяться большие дозы без возникновения побочных эффектов, при условии, что такие большие дозы делят на несколько небольших доз для введения в течение дня.
Активная соль может вводиться в чистом виде или в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями любым из путей, описанных выше. Более конкретно, активная соль может вводиться в различных стандартных лекарственных формах, например, они могут быть объединены с различными фармацевтически приемлемыми инертными носителями в виде таблеток, капсул, чрескожных пластырей, пастилок, лепешек, твердых конфет, порошков, спреев, кремов, мазей, суппозиториев, желе, гелей, паст, лосьонов, мазей, водных суспензий, растворов для инъекций, эликсиров, сиропов и подобных. Такие носители включают разбавители или наполнители, стерильные растворы и различные не токсичные органические растворители. Кроме того, пероральные фармацевтические композиции могут быть подслащены и/или иметь вкус. В общем, активная соль присутствует в таких фармацевтических формах в концентрации от около 0,5% до около 70 мас.%.
Для перорального введения применяют таблетки, содержащие различные наполнители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и глицин, вместе с различными разрыхлителями, такими как крахмал (предпочтительно, кукурузный, картофельный или тапиоковый), альгиновая кислота и определенные комплексные силикаты, вместе со связующими гранулы веществами, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и акация. Кроме того, для таблеток могут применяться смазывающие агенты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Такие композиции или композиции подобного типа также могут применяться в качестве наполнителей для желатиновых капсул; предпочтительные материалы для данной формы также включают лактозу или молочный сахар, а также полиэтиленгликоли с высоким молекулярным весом. Если для перорального введения желательно применение водных суспензий и/или эликсиров, активный ингредиент может быть объединен с различными подсластителями или вкусовыми агентами, красителями и, при желании, эмульгирующими и/или суспендирующими агентами, вместе с такими разбавителями как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и их различные комбинации.
Для парентерального введения применяют раствор активной соли в конопляном или арахисовом масле или в водном пропиленгликоле. Водный растворы должны иметь соответствующий буфер (предпочтительно, рН более 8), при необходимости, и водный разбавитель исходно должен быть изотоническим. Такие водные растворы подходят для внутривенного введения. Масляные растворы подходят для внутрисуставного, внутримышечного и подкожного введения. Получение все этих растворов в стерильных условиях легко осуществляется стандартными фармацевтическими методами, хорошо известными специалистам в данной области техники.
Также возможно вводить активную соль местно, это может быть осуществлено с помощью кремов, пластырей, желе, гелей, паст, мазей и подобных, в соответствии со стандартной фармацевтической практикой.
Примеры
Представленные ниже примеры иллюстрируют способы и соединения в соответствии с данным изобретением. Однако должно быть понятно, что данное изобретение не ограничено определенными примерами.
Пример 1. Гидрат цитрата 5,8,14-триазатетрацикло-[10.3.1.02,11.04,9]-гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена (форма А).
В 200 мл реактор загружают свободное основание 5,8,14-триазатетрацикло-[10.3.1.02,11.04,9]гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена (9 г, 0,047 моль), 2-пропанол (90 мл, 10 мл/г) и воду (4,5 мл, 0,5 мл/г). Смесь нагревают до температуры от 50 до 55°С с получением раствора. Смесь фильтруют для удаления присутствующих загрязнений и волокон. Очищенный раствор (при температуре от 50 до 55°С) обрабатывают очищенным раствором лимонной кислоты (11,5 г, 0,0598 моль, 1,4 эквив.), растворенной в воде (18 мл) и 2-пропаноле (18 мл) в течение от около 5 до 15 мин. Смесь перемешивают при температуре от 50 до 55°С в течение около 1 ч с кристаллизацией. Суспензию кристаллов охлаждают до температуры от 0 до 5°С в течение около 1 ч и конечную суспензию перемешивают в течение 1 ч. Продукт выделяют фильтрацией, промывают 2-пропанолом (18 мл) и сушат при температуре от 20 до 30°С в вакууме в течение около 24 ч. Идентичность формы А подтверждают порошковой рентгенографией.
Пример 2. Полиморф цитрата 5,8,14-триазатетрацикло-[10.3.1.02,11.04,9]-гексадека-2(11),3,5,7,9пентаена (форма В).
-13005529
Гидрат цитрата формы А и примера 1 (710,6 г) измельчают струей в два подхода и сушат в вакууме менее 1 ч при температуре 45°С. Гидрат цитрата формы А с уменьшенным размером частиц дает форму В, что подтверждают порошковой рентгенографией.
Claims (15)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Цитрат 5,8,14-триазатетрацикло-[10.3.1.02’11.04’9]-гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена.
- 2. Соединение по п.1, представляющее собой гидрат, содержащий от 1 до 5 мас.% воды.
- 3. Соединение по п.2, имеющее дифракционную рентгенограмму, характеризующуюся основным пиком 2θ при около 9,7.
- 4. Соединение по п.2, имеющее дифракционную рентгенограмму, характеризующуюся следующими основными пиками, выраженными в 2θ и б-интервалах:
- 5. Соединение по п.2, имеющее точку перехода плавления/разложения при 167-8°С.
- 6. Соединение по п.2, отличающееся тем, что в 13С ЯМР спектре твердого вещества, измеренном с поперечно-поляризационным вращением под магическим углом, присутствуют основные резонансные пики при 179,8, 145,9 и 124,1 м.д.
- 7. Соединение по п.2, отличающееся тем, что в 13С ЯМР спектре твердого вещества, измеренном с поперечно-поляризационным вращением под магическим углом, присутствуют основные резонансные пики при 179,8, 174,8, 173,7, 145,9, 141,8, 124,1 и 120,9 м.д.
- 8. Соединение по п.1, в кристалле которого присутствует от 0 до 1% воды.
- 9. Соединение по п.8, имеющее дифракционную рентгенограмму, характеризующуюся основным пиком при 2θ при около 9,9.
- 10. Соединение по п.8, имеющее дифракционную рентгенограмму, характеризующуюся следующими основными пиками, выраженными в 2θ и б-интервалах:
- 11. Соединение по п.8, имеющее точку перехода плавления/разложения при 167-8°С.
- 12. Соединение по п.9, отличающееся тем, что в 13С ЯМР спектре твердого вещества, измеренном с поперечно-поляризационным вращением под магическим углом, присутствуют основные резонансные пики при 180,0, 175,2, 173,1, 126,1 и 119,4 м.д.
- 13. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1, 2, 3, 8 или 9 и фармацевтически приемлемый носитель.
- 14. Применение соединения по любому из пп.1, 2, 3, 8 или 9 для получения лекарственного средства для лечения воспалительных заболеваний кишечника, язвенного колита, гангренозной пиодермии, болезни Крона, синдрома раздраженного кишечника, спастической дистонии, хронической боли, острой боли, брюшной энтеропатии, дивертикулита, вазоконстрикции, тревоги, панического расстройства, депрессии, биполярного расстройства, аутизма, расстройства сна, задержки реакции, бокового амиотрофического склероза (БАС), расстройства познавательной способности: ухудшения познавательной способности вследствие приема наркотиков/токсинов, таких как алкоголь, барбитураты, рекреационные средства, свинец, мышьяк, ртуть, и дефицита витаминов; ухудшения познавательной способности вследствие заболевания, такого как болезнь Альцгеймера, старческое слабоумие, сосудистая деменция, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, СПИД, энцефалит, травма, почечная и печеночная энцефалопатия, гипоти-14005529 реоз, болезнь Пика, синдром Корсакова, фронтальная и субкортикальная деменция; гипертензии, булимии, анорексии, ожирения, сердечной аритмии, гиперсекреции желудочной кислоты, язв, феохромоцитомы, прогрессивного надмышечного паралича; химической зависимости и привыкания к никотину, табачным продуктам, алкоголю, бензодиазепинам, барбитуратам, опиоидам или кокаину; головной боли, мигрени, удара, травматического повреждения мозга (ТИМ), навязчивого компульсивного расстройства (НКР), психоза, хореи Хантингтона, поздней дискинезии, гиперкинезии, дислексии, шизофрении, мультиинфарктной деменции, возрастного ухудшения познавательной способности, эпилепсии, включая эпилепсию по типу отсутствия малых эпилептических припадков, расстройства гиперактивности при дефиците внимания (РГДВ), синдрома Туретта.
- 15. Применение соединения по любому из пп.1, 2, 3, 8 или 9 для получения лекарственного средства для лечения зависимости от никотина, привыкания и абстиненции, включая применение при терапии прекращения курения у млекопитающих.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US29086301P | 2001-05-14 | 2001-05-14 | |
PCT/IB2002/001450 WO2002092597A1 (en) | 2001-05-14 | 2002-04-26 | The citrate salt of 5, 8, 14-triazatetracyclo(10.3.1.0?2,11.04.9¿)-hexadeca-2.(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200301120A1 EA200301120A1 (ru) | 2004-02-26 |
EA005529B1 true EA005529B1 (ru) | 2005-04-28 |
Family
ID=23117854
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200301120A EA005529B1 (ru) | 2001-05-14 | 2002-04-26 | Цитрат 5,8,14-триазатетрацикло-(10.3.1.0.0)-гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена |
Country Status (37)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6787549B2 (ru) |
EP (1) | EP1390366B1 (ru) |
JP (1) | JP4137645B2 (ru) |
KR (1) | KR20040008175A (ru) |
CN (1) | CN1509288A (ru) |
AP (1) | AP1429A (ru) |
AR (1) | AR035889A1 (ru) |
AT (1) | ATE303386T1 (ru) |
BG (1) | BG108344A (ru) |
CA (1) | CA2446988A1 (ru) |
CZ (1) | CZ20032917A3 (ru) |
DE (1) | DE60205888T2 (ru) |
DO (1) | DOP2002000390A (ru) |
DZ (1) | DZ3503A1 (ru) |
EA (1) | EA005529B1 (ru) |
EE (1) | EE200300557A (ru) |
ES (1) | ES2245731T3 (ru) |
GT (1) | GT200200081A (ru) |
HR (1) | HRP20030911A2 (ru) |
HU (1) | HUP0304085A3 (ru) |
IL (1) | IL157874A0 (ru) |
IS (1) | IS6956A (ru) |
MA (1) | MA27021A1 (ru) |
MX (1) | MXPA03010365A (ru) |
MY (1) | MY134123A (ru) |
NO (1) | NO20035035D0 (ru) |
NZ (1) | NZ528209A (ru) |
OA (1) | OA12600A (ru) |
PA (1) | PA8545001A1 (ru) |
PE (1) | PE20021095A1 (ru) |
PL (1) | PL366774A1 (ru) |
SK (1) | SK13372003A3 (ru) |
TN (1) | TNSN03112A1 (ru) |
UA (1) | UA73421C2 (ru) |
UY (1) | UY27287A1 (ru) |
WO (1) | WO2002092597A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200307234B (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2527970C2 (ru) * | 2008-12-11 | 2014-09-10 | Селл Терапьютикс,Инк. | Цитрат 11-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-14,19-диокса-5,7,26-триазатетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-декаена |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL136727A0 (en) * | 1997-12-31 | 2001-06-14 | Pfizer Prod Inc | Aryl fused azapolycyclic compounds |
JP2005528330A (ja) * | 2001-11-30 | 2005-09-22 | ファイザー・プロダクツ・インク | 5,7,14−トリアザテトラシクロ[10.3.1.02,11.04,9]−ヘキサデカ−2(11)3,5,7,9−ペンタエンの医薬組成物 |
WO2004103372A1 (en) * | 2003-05-20 | 2004-12-02 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions of varenicline |
US20050043407A1 (en) * | 2003-08-22 | 2005-02-24 | Pfizer Inc | Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of addiction in a mammal |
AU2007319951A1 (en) * | 2006-11-09 | 2008-05-22 | Pfizer Products Inc. | Polymorphs of nicotinic intermediates |
WO2009109651A1 (en) * | 2008-03-06 | 2009-09-11 | Medichem, S.A. | SALTS OF A PYRAZINO[2,3-h][3]BENZAZEPINE DERIVATIVE |
EP2268639A2 (en) | 2008-05-22 | 2011-01-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Varenicline tosylate, an intermediate in the preparation process of varenicline l-tartrate |
US20090318460A1 (en) * | 2008-05-26 | 2009-12-24 | Glenmark | Amorphous varenicline tartrate and process for the preparation thereof |
WO2009155403A2 (en) * | 2008-06-19 | 2009-12-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for the preparation of varenicline and intermediates thereof |
US20100010221A1 (en) * | 2008-07-10 | 2010-01-14 | Revital Lifshitz-Liron | Processes for purifying varenicline l-tartrate salt and preparing crystalline forms of varenicline l-tartrate salt |
US20100189790A1 (en) | 2009-01-23 | 2010-07-29 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Delayed release rasagiline formulation |
CA2801842A1 (en) | 2009-06-10 | 2010-12-16 | Actavis Group Ptc Ehf | Amorphous varenicline tartrate co-precipitates |
WO2010151524A1 (en) | 2009-06-22 | 2010-12-29 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Solid states forms of varenicline salts and processes for preparation thereof |
WO2011140431A1 (en) | 2010-05-06 | 2011-11-10 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Varenicline salts and crystal forms thereof |
EP2837632B1 (en) | 2012-04-13 | 2016-05-18 | Lianyungang Jinkang Hexin Pharmaceutical Co. Ltd. | Derivatives of triazabicyclo[3.2.1]octane useful for the treatment of proliferative diseases |
WO2018154395A2 (en) | 2018-06-11 | 2018-08-30 | Alvogen Malta Operations (Row) Ltd | Controlled release pharmaceutical composition of varenicline |
EP3756653A1 (en) * | 2019-06-28 | 2020-12-30 | Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) | Microparticulate varenicline citrate |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL136727A0 (en) * | 1997-12-31 | 2001-06-14 | Pfizer Prod Inc | Aryl fused azapolycyclic compounds |
IL137937A0 (en) * | 1999-08-27 | 2001-10-31 | Pfizer Prod Inc | A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of nicotine addiction in a mammal |
-
2002
- 2002-04-26 IL IL15787402A patent/IL157874A0/xx unknown
- 2002-04-26 DE DE60205888T patent/DE60205888T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-26 EA EA200301120A patent/EA005529B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-04-26 CA CA002446988A patent/CA2446988A1/en not_active Abandoned
- 2002-04-26 ES ES02724553T patent/ES2245731T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-26 AT AT02724553T patent/ATE303386T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-04-26 DZ DZ023503A patent/DZ3503A1/fr active
- 2002-04-26 EP EP02724553A patent/EP1390366B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-26 KR KR10-2003-7014752A patent/KR20040008175A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-04-26 UA UA20031110265A patent/UA73421C2/uk unknown
- 2002-04-26 MX MXPA03010365A patent/MXPA03010365A/es active IP Right Grant
- 2002-04-26 WO PCT/IB2002/001450 patent/WO2002092597A1/en active IP Right Grant
- 2002-04-26 CN CNA028099117A patent/CN1509288A/zh active Pending
- 2002-04-26 CZ CZ20032917A patent/CZ20032917A3/cs unknown
- 2002-04-26 SK SK1337-2003A patent/SK13372003A3/sk unknown
- 2002-04-26 DO DO2002000390A patent/DOP2002000390A/es unknown
- 2002-04-26 PL PL02366774A patent/PL366774A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-04-26 HU HU0304085A patent/HUP0304085A3/hu unknown
- 2002-04-26 NZ NZ528209A patent/NZ528209A/en unknown
- 2002-04-26 OA OA1200300290A patent/OA12600A/en unknown
- 2002-04-26 EE EEP200300557A patent/EE200300557A/xx unknown
- 2002-04-26 JP JP2002589481A patent/JP4137645B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-06 US US10/139,449 patent/US6787549B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-09 AP APAP/P/2002/002522A patent/AP1429A/en active
- 2002-05-09 GT GT200200081A patent/GT200200081A/es unknown
- 2002-05-10 PE PE2002000392A patent/PE20021095A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-05-13 UY UY27287A patent/UY27287A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-05-13 AR ARP020101735A patent/AR035889A1/es unknown
- 2002-05-13 MY MYPI20021725A patent/MY134123A/en unknown
- 2002-05-14 PA PA20028545001A patent/PA8545001A1/es unknown
-
2003
- 2003-07-08 TN TNPCT/IB2002/001450A patent/TNSN03112A1/fr unknown
- 2003-09-15 IS IS6956A patent/IS6956A/is unknown
- 2003-09-16 ZA ZA200307234A patent/ZA200307234B/en unknown
- 2003-11-10 HR HR20030911A patent/HRP20030911A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-11-10 MA MA27390A patent/MA27021A1/fr unknown
- 2003-11-11 BG BG108344A patent/BG108344A/bg unknown
- 2003-11-13 NO NO20035035A patent/NO20035035D0/no not_active Application Discontinuation
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2527970C2 (ru) * | 2008-12-11 | 2014-09-10 | Селл Терапьютикс,Инк. | Цитрат 11-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-14,19-диокса-5,7,26-триазатетрацикло[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]гептакоза-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-декаена |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6890927B2 (en) | Tartrate salts of 5,8, 14-triazateracyclo[10.3.1.02,11 04.9]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof | |
EA005529B1 (ru) | Цитрат 5,8,14-триазатетрацикло-(10.3.1.0.0)-гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаена | |
EP1461040B1 (en) | Succinic acid salts of 5,8,14-triazatetracyclo[10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ]-hexadeca-2(11),3,5,7,9,-pentaene and pharmaceutical compositions thereof | |
AU2002253482A1 (en) | Tartrate salts of 5,8,14-triazatetracyclo (10.3.102,11.04.9)-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof | |
AU2023203345A1 (en) | Polymorphic forms of a substituted-quinoxaline-type bridged-piperidine compound | |
AU2002255219A1 (en) | The citrate salt of 5, 8, 14-triazatetracyclo(10.3.1.02,11,04.9)-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |