UA73421C2 - Cytrate salt 5,8,14-triazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9] hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and a pharmaceutical composition based thereon - Google Patents
Cytrate salt 5,8,14-triazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9] hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and a pharmaceutical composition based thereon Download PDFInfo
- Publication number
- UA73421C2 UA73421C2 UA20031110265A UA20031110265A UA73421C2 UA 73421 C2 UA73421 C2 UA 73421C2 UA 20031110265 A UA20031110265 A UA 20031110265A UA 20031110265 A UA20031110265 A UA 20031110265A UA 73421 C2 UA73421 C2 UA 73421C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compound according
- triazatetracyclo
- pentaene
- disease
- ray pattern
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 11
- JQSHBVHOMNKWFT-UHFFFAOYSA-N varenicline Chemical compound C12=CC3=NC=CN=C3C=C2C2CC1CNC2 JQSHBVHOMNKWFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title description 11
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 29
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 28
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 10
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 10
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 10
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 claims description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 8
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 claims description 8
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 8
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 claims description 8
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 claims description 8
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 8
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 claims description 8
- 230000007704 transition Effects 0.000 claims description 8
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 claims description 6
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 claims description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 6
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 6
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 5
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 claims description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 5
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 claims description 5
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims description 4
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 4
- 206010020651 Hyperkinesia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 4
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006264 Korsakoff syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 claims description 4
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 claims description 4
- 201000008485 Wernicke-Korsakoff syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003554 absence epilepsy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 4
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 4
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 claims description 4
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims description 4
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 claims description 4
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 claims description 4
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 206010013932 dyslexia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 4
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 claims description 4
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 4
- 208000007386 hepatic encephalopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 claims description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 claims description 4
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000002739 subcortical effect Effects 0.000 claims description 4
- 235000019505 tobacco product Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 4
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 claims description 4
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims description 3
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 1
- 208000009954 pyoderma gangrenosum Diseases 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical group OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 7
- -1 for example Substances 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 208000000412 Avitaminosis Diseases 0.000 description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 3
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 208000035127 classic pyoderma gangrenosum Diseases 0.000 description 3
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000005586 smoking cessation Effects 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 3
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 3
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 3
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021135 Hypovitaminosis Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000035874 hyperreactivity Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 208000030401 vitamin deficiency disease Diseases 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 description 1
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 description 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 206010047627 Vitamin deficiencies Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006949 cholinergic function Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010951 particle size reduction Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
- A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
Description
Опис винаходу
Представлений винахід стосується цитратної солі 9 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 2711,0591гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну
Я
СС»
М
70 і її фармацевтичних композиції. Представлений винахід також стосується різних форм цитратної солі, включаючи її гідрат (далі згадується як Форма А) і іншого поліморфу, що є безводною або майже безводною формою (далі згадується як Форма В).
Сполука, 5,8,14-триазатетрацикло/10.3.1.02.11,0191Ігексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєн, зв'язує специфічні сайти нейронного рецептору нікотинацетилхоліну і є корисною у модулюванні холінергічної функції. Ця сполука є 7/5 Корисною при лікуванні запального захворювання кишечнику (включаючи, але не обмежується, виразковий коліт, гангренозну піодермію і хворобу Крона), синдрому подразненого кишечнику, спастичної дистонії, хронічного болю, гострого болю, черевного спру, запалення порожнин, вазоконстрикції, тривоги, паніки, депресії, біполярного розладу, аутизму, розладів сну, розладів біоритму, латерального аміотрофічного склерозу (ЛАС), когнітивної дисфункції, погіршення когнітивних функцій, що обумовлено лікарськими засобами і токсинами (наприклад, алкоголем, барбітуратами, дефіцитом вітамінів, лікарськими засобами, що відновлюють сили, свинцем, арсеном, ртуттю), погіршення когнітивних функцій, що обумовлено захворюванням (наприклад, внаслідок хвороби Альцгеймера (старече недоумство), васкулярної деменції, хвороби Паркінсона, розсіяного склерозу, СНІДу, енцефаліту, травми, ренальної і гепатичної енцефалопатії, гіпотіроїдизму, хвороби Піка, синдрому Корсакофа і фронтальної і субкортикально!" деменції), гіпертензії, булімії, анорексії, ожиріння, с серцевої аритмії, гіперсекреції шлункової кислоти, виразки, феохромоцитоми, прогресуючого супрануклеарного паралічу, хімічних залежностей і схильностей (наприклад, залежності або схильності до нікотину (і/або о продуктів тютюну), алкоголю, бензодіазепінів, барбітуратів, опіоїдів або кокаїну), головного болю, мігрені, інсульту, травматичного ушкодження мозку (ТУМ), обсесивно-компульсивного розладу (ОКР), психозу, хореї
Хантінгтона, тардивної дискінезії, гіперкінезу, дислексії, шизофренії, мільтиінфарктної деменції, «- зо вікозалежного когнітивного відхилення, епілепсії, включаючи малу абсансну епілепсію, дефіциту уваги внаслідок гіперреактивності (ДУВГ), синдрому Туретта, особливо, нікотинової залежності, пристрасті і абстиненції; с включаючи використання в терапії відміни куріння. «Е
Цитратні солі цього винаходу також можуть бути використані в фармацевтичній композиції в комбінації з антидепресантами, такими як, наприклад, трициклічні антидепресанти або антидепресанти, що інгібують ме) з5 повторне поглинання серотоніну (ІППС), для того щоб лікувати як когнітивні погіршення, так як депресії ча обумовлені ХА, ХП, інсультом, хореєю Хантінгтона або травматичним ушкодженням мозку (ТУМ); в комбінації з мускаріновими антагоністами для стимулювання центральних мускаринових і нікотинових рецепторів для лікування, наприклад, ЛАС, когнітивної дисфункції, вікозалежного когнітивного відхилення, ХА, ХП, інсульту, хореї Хантінггона і ТУМ; в комбінації з нейротрофічними факторами, такими як МОБ для максимізації « холінергічного покращення для лікування, наприклад, ЛАС, когнітивної дисфункції, вікозалежного когнітивного -о с відхилення, ХА, ХП, інсульту, хореї Хантінггона і ТУМ; або в комбінації з агентами, що уповільнюють або затримують ХА, такими як агенти, що підсилюють когнітивні функції, інгібітори крохмальної агрегації, :з» інгібітори секретази, інгібітори тау-кінази, нейрональні протизапальні агенти і естрогенподбіні терапії.
Сполуками, що зв'язують сайти нейронного нікотинового рецептору, є 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 2711,019Ігексадека-2(11),3,5,7,0-пентаєн і його огідрохлоридна сіль, які -| описані в УУО 99/35131, що опублікована 15 липня 1999 (що відповідає ОЗ Мо 09/402,010, що подана 28 вересня сю 1999 і 09/514,002, що подана 25 лютого 2000). Згадані заявки, належать до даної заявки і включені сюди як посилання у всій своїй повноті, і взагалі згадують фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі сполук ї згаданих тут. т 50 Цитратна сіль представленого винаходу проявляє наступні властивості, включаючи такі як твердотільна стабільність і сумісність з деякими екціпієнтами рецептур лікарського засобу, що є значно кращими порівняно з -З раніше відомими солями 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.0211,0191гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну.
ФІГ.1 розрахована порошкова рентгенограма гідрату цитратної солі 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 2711,029гексадека-2(11),3,5,7,0-пентаєну (Форма А) (М вісь є лінійною 22 кількістю імпульсів в секунду; Х в градусах 2 тета).
ГФ) ФІГ.2 порошкова рентгенограма, що спостерігається, гідрату цитратної солі юю 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 211 д9Ігексадека-2(11),3,5,7,0-пентаєну (Форма А) (У вісь є лінійною кількістю імпульсів в секунду; Х в градусах 2 тета). во ФІГ.З порошкова рентгенограма, що спостерігається, гідрату цитратної солі 95,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 211 дл9гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну (Форма А) (над кривою) накладена на розраховану порошкову рентгенограму для Форми А (У вісь є лінійною кількістю імпульсів в секунду; Х в градусах 2 тета).
ФІГ.4 порошкова рентгенограма, що спостерігається, дегідратованої безводної або майже безводної 65 цитратної солі 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.02.11,.0291гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну (Форма В) (М вісь є лінійною кількістю імпульсів в секунду; Х в градусах 2 тета).
ФІГ.5 порошкова рентгенограма, що спостерігається, безводної або майже безводної форми цитратної солі 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 211 ,0291гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну (Форма В) (над кривою) накладена на розраховану порошкову рентгенограму для гідрату цитратної солі (Форма А) (під кривою) (У вісь є лінійною
Кількістю імпульсів в секунду; Х в градусах 2 тета).
ФІГ.б є спектром С ЯМР цитратної солі Форма А при твердофазному вимірюванні за допомогою крос-поляризаційного обертання під магічним кутом (КПОМК) при 295 К на 7 мм зонді ВгиКег з широкою амплітудою обертання під магічним кутом (ШАОМК) розташованого в ЯМР спектрометрі Вгикег Амапсе ОКХ 5ООМГЦц. Піки позначені зірочками (") є бічними смугами обертання, які зсуваються на величину кратну частоті 70 обертання по обидва боки реального піку (центральні смуги).
ФІГ.7 є спектром С ЯМР цитратної солі Форма А при твердофазному вимірюванні за допомогою крос-поляризаційного обертання під магічним кутом (КПОМК) при 295 К на 7 мм зонді ВгиКег з широкою амплітудою обертання під магічним кутом (ШАОМК) розташованого в ЯМР спектрометрі ВгиКег Амапсе ОКХ 500
МГц. Піки позначені зірочками (") є бічними смугами обертання, які зсуваються на величину кратну частоті обертання по обидва боки реального піку (центральні смуги).
ФІГ.8 є кристалічною структурою визначеною за допомогою рентгенограми гідрату цитратної солі (нестехіометричної) 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.0211,0291гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну (Форма А).
ФІГ. є кривою диференційною скануючою калориметрії гідрату цитратної солі 5Д14-триазатетрацикло!|10.3.1.0 2110291гексадека-2(11)3,5,7,9-пентаєну (Форма А).
ФІГ.1О0 є кривою диференційною скануючою калориметрії безводної або майже безводної цитратної солі 5,8,14-триазатетрацикло|10/3/1/ 9211,01-91гексадека-2,(11),3,5,7,9-пентаєну (Форма В).
Представлений винахід стосується цитратної солі 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 2и11,0191гексадека-2(11).3.5,7,9-пентаєну. сч в переважному втіленні винаходу, цитрат 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 211,04-91Ігексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну є гідратом цитратної солі, тут далі о згадується як Форма А. Термін "гідрат", як стосується тут Форми А, означає, що в твердій формі вона містить в кристалі від 1 до 5 ваг.95 води і це не означає будь-яке стехіометричне відношення.
Гідрат цитрату, Форма А, характеризується основними піками на рентгенограмі, що виражені в значеннях 29 -- і а-відстанях, як виміряно з використанням випромінювання міді (в межах вказаної мінімально допустимої сч похибки): « о зв в 158 м « т з с є» Кристал гідрату цитрату, Форма А, характеризується тим, що має форму пластинок або призм. Крім того, гідрат цитрату, Форма А, також характеризується тим, що кристали трициклічних форм належать до просторової групи Р-1. Гідрат цитрату, крім того, характеризується початком температури переходу/розкладання приблизно -і при 1672С, що було виміряно за допомогою диференціальної скануючої калориметрії. Крім того, гідрат цитрату с винаходу також характеризується розчинністю у воді »1ООмг/мл і природнім рН 3,7 у водному розчині. На додаток, гідрат цитрату має гігроскопічність приблизно 0,695 при відносній вологості 90905. т» Кристал гідрату цитрату, Форма А, також характеризуються тим, що у дослідженні за допомогою
ГІ 50 твердофазного "С ЯМР з використанням крос-поляризаційного обертання під магічним кутом, він має наступні основні піки резонансу нижче 100 мільйонних часток (40,1 М.Ч.; відносно адамантану, як стандарту, 29,5 м.ч.): 5 -6ь 179,8, 174,8, 173,7, 145,95 141,8, 124,1 ії 120,9 м.ч.. Гідрат цитрату, Форма А, у твердому стані повинен, принаймні, мати наступні основні піки резонансу нижче 100 мільйонних частках (0,1 м.ч.; відносно адамантану, як стандарту, 29,5 м.ч.): 5 179,8,145,9 і 124,1 м.ч.. в іншому втіленні винаходу, цитратна сіль
Ф) 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 2711,04.9Ігексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну є "безводним або майже безводним" ко поліморфом, тут далі згадується як Форма В, і утворюється, коли воду видаляють з кристалічної решітки Форми
А. Термін "безводний або майже безводний" поліморф, як тут використовується стосовно Форми В, стосується во поліморфу, що містить від 0 до 1 ваг.9о води.
Гідрат цитрату, Форма В, характеризується основними піками на рентгенограмі, що виражені в значеннях 29 і д-відстанях, що виміряно з використанням випромінювання міді (в межах вказаної мінімально допустимої похибки): в 9,9 9,0 в | 88 1
Цитратна сіль, Форма В, надалі характеризується початком температури переходу/розкладання приблизно при 1682С, що було виміряно за допомогою диференціальної скануючої калориметрії. 70 Кристал цитратної солі, Форма В, також характеризуються тим, що у дослідженні за допомогою твердофазного "С ЯМР з використанням крос-поляризаційного обертання під магічним кутом, він має наступні основні піки резонансу нижче 100 мільйонних часток (40,1 М.Ч.; відносно адамантану, як стандарту, 29,5 м.ч.): 5 180,0, 175,2, 173,1, 142,0, 139,5, 126,1 і 119,4 м.ч.. Цитратна сіль, Форма В, у твердому стані повинна, принаймні, мати наступні основні піки резонансу нижче 100 мільйонних частках (0,1 м.ч.; відносно адамантану, 75 як стандарту, 29,5 м.ч.): 5 180,0, 175,2, 173,1, 126,1 і 119,4 м.ч..
Інше втілення винаходу стосується фармацевтичної композиції, що містить цитратну сіль 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 2711,0791гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну, або, принаймні, одну її поліморфну форму А і В, переважно Форму А, і фармацевтично прийнятний носій або екціпієнт, зокрема, композиція використовується для лікування запального захворювання кишечнику (включаючи, але не обмежується, виразковий коліт, гангренозну піодермію і хворобу Крона), синдрому подразненого кишечнику, спастичної дистонії, хронічного болю, гострого болю, черевного спру, запалення порожнин, вазоконстрикції, тривоги, паніки, депресії, біполярного розладу, аутизму, розладів сну, розладів біоритму, латерального аміотрофічного склерозу (ЛАС), когнітивної дисфункції, погіршення когнітивних функцій, що обумовлено лікарськими засобами і токсинами (наприклад, алкоголем, барбітуратами, дефіцитом вітамінів, лікарськими засобами, що відновлюють СМ сили, свинцем, арсеном, ртуттю), погіршення когнітивних функцій, що обумовлено захворюванням (наприклад, о внаслідок хвороби Альцгеймера (старече недоумство), васкулярної деменції, хвороби Паркінсона, розсіяного склерозу, СНІДу, енцефаліту, травми, ренальної і гепатичної енцефалопатії, гіпотіроїдизму, хвороби Піка, синдрому Корсакофа і фронтальної і субкортикально!" деменції), гіпертензії, булімії, анорексії, ожиріння, серцевої аритмії, гіперсекреції шлункової кислоти, виразки, феохромоцитоми, прогресуючого супрануклеарного (87 паралічу, хімічних залежностей і схильностей (наприклад, залежності або схильності до нікотину (і/або с продуктів тютюну), алкоголю, бензодіазепінів, барбітуратів, опіоїдів або кокаїну), головного болю, мігрені, інсульту, травматичного ушкодження мозку (ТУМ), обсесивно-компульсивного розладу (ОКР), психозу, хореї «
Хантінгтона, тардивної дискінезії, гіперкінезу, дислексії, шизофренії, мільтиінфарктної деменції, со вікозалежного когнітивного відхилення, епілепсії, включаючи малу абсансну епілепсію, дефіциту уваги внаслідок
Зо гіперреактивності (ДУВГ), синдрому Туретта. Інше більш переважне втілення винаходу стосується в. фармацевтичної композиції описаної вище, яка є корисною при лікуванні нікотинової залежності, пристрасті і абстиненції; більш переважно, для використання в терапії відміни куріння.
Представлений винахід надалі стосується способу запального захворювання кишечнику (включаючи, але не « обмежується, виразковий коліт, гангренозну піодермію і хворобу Крона), синдрому подразненого кишечнику, спастичної дистонії, хронічного болю, гострого болю, черевного спру, запалення порожнин, вазоконстрикції, о) с тривоги, паніки, депресії, біполярного розладу, аутизму, розладів сну, розладів біоритму, латерального "» аміотрофічного склерозу (ЛАС), когнітивної дисфункції, погіршення когнітивних функцій, що обумовлено " лікарськими засобами і токсинами (наприклад, алкоголем, барбітуратами, дефіцитом вітамінів, лікарськими засобами, що відновлюють сили, свинцем, арсеном, ртуттю), погіршення когнітивних функцій, що обумовлено захворюванням (наприклад, внаслідок хвороби Альцгеймера (старече недоумство), васкулярної деменції, - хвороби Паркінсона, розсіяного склерозу, СНІДу, енцефаліту, травми, ренальної і гепатичної енцефалопатії, со гіпотіроїдизму, хвороби Піка, синдрому Корсакофа і фронтальної і субкортикально!" деменції), гіпертензії, булімії, анорексії, ожиріння, серцевої аритмії, гіперсекреції шлункової кислоти, виразки, феохромоцитоми, ве прогресуючого супрануклеарного паралічу, хімічних залежностей і схильностей (наприклад, залежності або г 20 схильності до нікотину (і/або продуктів тютюну), алкоголю, бензодіазепінів, барбітуратів, опіоїдів або кокаїну), головного болю, мігрені, інсульту, травматичного ушкодження мозку (ТУМ), обсесивно-компульсивного -ь розладу (ОКР), психозу, хореї Хантінггона, тардивної дискінезії, гіперкінезу, дислексії, шизофренії, мільтиінфарктної деменції, вікозалежного когнітивного відхилення, епілепсії включаючи малу абсансну епілепсію, дефіциту уваги внаслідок гіперреактивності (ДУВГ), синдрому Туретта, що полягає у введенні го суб'єкту, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості цитратної солі
Ге) 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 211,0291гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну або її Форми А або В. Інше більш переважне втілення винаходу стосується способу лікування нікотинової залежності, пристрасті і абстиненції, о зокрема, для використання в терапії відміни куріння, що полягає у введенні цитратної солі 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 211,0291гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну або її Форми А або В, переважно 60 Форми А, суб'єкту що цього потребує.
Винахід також стосується способу одержання Форми А цитратної солі 95,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 211,0491гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну, що включає наступні стадії () взаємодію 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.02.11,0291гексадека-2(11), 3,5,7,0-пентаєну в придатному 65 розчиннику з лимонною кислотою; і (ії) збирання кристалів, що утворились.
В преважному втіленні придатний розчинник вибирають з групи, що містить (4д-Св)алікіловий спирт,
(С4-Св)алкілкетон або (С4-Св)алкіловий етер в присутності води. Більш переважно, придатним розчинником є суміш ацетону і води або 2-пропанолу і води. Найбільш переважно, придатним розчинником є суміш 2-пропанолу і води. Переважно, в способі винаходу взаємодію на стадії () проводять шляхом взаємодії розчину 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 211,0291гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну з розчином лимонної кислоти.
Переважно, стадію взаємодії проводять протягом від 1 до 24 годин, більш переважно від 5 до 15 годин, і включає перемішування або змішування одержаної суміші. В переважному втіленні способу стадія (Її) відбувається при температурі від кімнатної до температури кипіння розчинника із зворотнім холодильником; більш переважно, при температурі від кімнатної до температури кипіння із зворотнім холодильником 70 2-пропанолу, тобто, приблизно 802 С; найбільш переважно, процес проводять при температурі від ЗО до 6020.
Винахід також стосується способу одержання Форми в цитратної солі 95,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 211,0491гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну, що включає наступні стадії () взаємодію /5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.02.11,059гексадека-2(11),3,5,7,0-пентаєну в придатному безводному розчиннику з лимонною кислотою; і 19 (ї) збирання кристалів, що утворились.
В переважному втіленні одержання Форми В проводять в безводному придатному розчиннику, що вибирають з групи, що містить безводний (С.--Св)алікіловий спирт, безводний (С.і-Св)алкіл кетон або безводний (С4-Св)алкіловий етер. Більш переважно, придатним розчинником є безводний метанол, безводний етанол або безводний 2-пропанол.
Винахід також стосується способу одержання Форми в цитратної солі 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 211,0729гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну, що включає стадію висушування цитратної солі гідрату 5,8,14-триазатетрацикло|(10.3.1.02711,0291гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну. В одному з втілень, висушування проводять використовуючи стадії () зменшення розміру часточок гідрату цитрату сч дов 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 211,0291гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну; і (і) висушування одержаної твердої речовини з стадії (і) у вакуумі. Зменшення розміру часточок на стадії і9) () можна здійснити шляхом струменевого розмелювання, механічного розмелювання або інших ефективних засобів зменшення розміру часточок. Переважно, стадію висушування (ії) проводять при температурі в інтервалі від 20 до 602 С «--
В іншому втіленні, процес висушування для одержання Форми В проводять шляхом розчинення Форми А в безводному розчиннику, переважно, безводному (С.--Св)алікіловому спирті, (С--Св)алкіл кетоні, сч (С4-Св)алкіловому етері або будь-якому іншому придатному безводному розчиннику, видалення, якщо необхідно, ч;Е води як азеотропу, і залишання розчину для кристалізації Форми В. В наступному втіленні, процес висушування проводять шляхом нагрівання Форми А до 60 - 120 2 С протягом від приблизно ЗО хвилин до 24 годин, о переважно, протягом, принаймні, 12 годин. - 5,8,14-Триазатетрацикло|10.3.1.0 2711,0791гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєн є частковим нікотиновим агоністом для лікування ряду захворювань розладів і станів ЦНС, зокрема, нікотинової залежності, пристрасті і абстиненції.
Гідрат цитратної солі 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.02и11.0791гексадека-2(11),3,5,7,0-пентаєну, Форма А, є «ф тільки трохи гігроскопічним і має високу розчинність у воді. Ці характеристики у поєднанні з його відносною інертністю до звичайних екціпієнтів, що використовуються в фармацевтичних рецептурах, робить його високо в с придатним для використання у фармацевтичній рецептурі. ; з» Хоча зазвичай кислотно-адитивні солі 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 2711,02.9Ігексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну всі є кристалічними, в основному ці солі є настільки гігроскопічними як і їх неякісні кандидати для використання в фармацевтичній рецептурі. - 15 Цитратна сіль існує як гідрат за нормальних умов, де як зазначено вище, термін "гідрат" стосується вмісту води від 1 до 5 ваг.о води в кристалі. Гідрат цитратної солі, Форма А, представленого винаходу має (95) гігроскопічність приблизно 0,695 ваг/ваг при витримуванні при відносні вологості 9095 у вологій камері. ї» Розчинність у воді гідрату цитратної солі становить 110 мг/мл. Крім того, гідрат цитратної солі р 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 2.11,029гексадека-2(11),3,5,7,0-пентаєну має добру стабільність як на їмо) світлі, так і підвищених температурах, також як і при високій вологості. Цитратна сіль гідрату Форма А кч одержується з використанням різних методик:
Ацетоновий спосіб: 5,8,14-триазатетрацикло|(10.3.1.07.11,059гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєн розчинений в суміші 50/50 ацетон/вода додають до розчину лимонної кислоти в 50/50 ацетон/вода. Утворюється суспензія і її перемішують при 20-252С приблизно 24 години. Продукт кристалізується при збовтуванні даючи бажаний гідрат, що виділяють як тверду речовину з домішками розчинника, зазвичай приблизно з 8595 виходом. Кристали
ІФ) продукту є маленькими і зазвичай агломерованими або агрегованими частками. ко Спосіб 2-пропанол/вода: Ця методика є прийнятною для сумішей 2-пропанол/вода в інтервалі від 50/50 до 90/10 (об/об). Одержання гідрату цитрату бо 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 211,0191гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну проводили додаючи до розчину 2-пропанол/вода 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.0211,02.9Ігексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну розчин лимонної кислоти в 2-пропанолі і воді і перемішували при 20-25 до розчинення. Розчин витримували при 45-55 протягом декількох годин, переважно від 2 до 5 годин. Суміш охолоджували протягом 1 - 4 годинпри0- 59 С
Зазвичай, виділяли великі призматичні кристали, серед яких спостерігаються товсті пластинчаті кристали, які бо були значно більшими і кращими, ніж одержані за методикою ацетон-вода, що описана вище.
При низькій вологості і підвищеній температурі Форма А буде втрачати воду в залежності від макроскопічної кристалічної форми. Незмелені зразки Форми А можуть бути висушені при 45923 у вакуумній печі протягом декількох днів без значної втрати води (втрата води «195). Однак, мікронізовані зразки Форми А легко втрачають воду і поглинають воду коли вологість і температура змінюється. При низькій вологості і нагріванні Форма А буде дігідратуватись повністю або майже повністю з утворенням особливої псевдоформи, яка зберігає кристалічну решітку, тут далі згадується як Форма В. Форма В містить від 0 до 1 ваг.9о води.
Форму В можна одержати незалежно за способом подібним тому, що був описаний при одержанні Форми А, при умові використання безводного розчинника. Переважно, таким корисним розчинником є безводний метанол, 7/0 безводний етанол або безводний 2-пропанол.
Форму В, цитратну сіль 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.02.11,0791гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну, також можна одержати шляхом висушування гідрату цитратної солі 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 2711,059гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну. Може бути використано ряд засобів для виділення води з кристалічної решітки. Форму В можна одержати шляхом зменшення розмиру часточок 75 Форми А використовуючи будь-яку відому середньому спеціалісту в цій галузі методику, включаючи струменеве розмелювання, механічне розмелювання /і т.і., Її висушування зменшених часточок цитратної солі, Форма А, за умов, що є достатніми для видалення води з решітки. Зменшені часточки гідрату цитрату, Форма А, втрачають воду за менше ніж 71 годину при 4592С і під час процесу висушування (вакуум, сухий Мо) в системі з збалансованою вологістю. Вакуумне висушування протягом від ЗО хвилин до 10 годин при температурах в інтервалі від 20 до 602С буде давати Форму В.
Альтернативно, висушування Форми А з одержанням Форми В також можна провести шляхом розчинення
Форми А в безводному розчиннику, переважно, безводному (С.--Св)алікіловому спирті, (С.--Св)алкілкетоні, (Сі-Св)алкіловому етері або будь-якому іншому придатному безводному розчиннику (і, якщо необхідно, видалення води, що була присутня в кристалах, розчинених в розчиннику, як азеотропу), і наступної с кристалізації Форми В з розчину. В наступному втіленні, процес висушування проводять шляхом простого Ге) нагрівання Форми А при 60 -1202С протягом від 30 хвилин до 24 годин, переважно, протягом, принаймні, 12 годин.
Диференціальна скануюча калориметрія
Твердотільну температурну поведінку Форм А і В досліджували за допомогою диференціальної скануючої - калориметрії (ДСК). Криві для Форм А і В показані на ФІГ.9 і 10, відповідно. ДСК термограми одержували на Ге
Мейег Тоїедо ОС 8212 (ТАК? Зузіет). Зазвичай, одержували зразки від 1 до 10мг в гофрованих алюмінієвих « лотках з маленьким отвором. Вимірювання проводили нагріваючи із швидкістю 59С на хвилину в інтервалі від
ЗО до 3002С со
Як видно з ФІГ.9, гідрат цитратної солі Форма А має початок температури переходу приблизно 167-892 і їм- супроводжується розкладанням. Дійсно, нагрівання Форми А призводить до її дегідратації і таким чином утворюється Форма В, і в той же час досягається температура переходу. Відповідно, температура переходу, що спостерігається на ФІГ.9, є фактично температурою утворення Форми В іп зйи з вихідного зразка Форми А. Як показано на ФІГ.10, коли досліджували зразок цитратної солі, Форма В, за допомогою ДСК, спостерігалась одна « температура переходу, що супроводжувалась розкладанням приблизно при 167-829, подібно до того, що Ше) с спостерігалось для Форми А. Спеціалісту в цій галузі буде зрозуміло, що вимірювання ДСК є в деякій мірі й непостійними при реальному вимірюванні початку і пікових температур, які мають місце в залежності від "» швидкості нагрівання, форми кристалу і чистоти і інших параметрів вимірювання.
Порошкова рентгенограма
Порошкову рентгенограму для Форм А і В знімали використовуючи дифрактометр Вгикег 05000 (ВгиКег АХ5, -І Мадізоп, МУіїв.) споряджений радіоактивною міддю СикК 4, з фіксованими щілинами (1,0, 1,0, О,бмм), і твердотільним детектором Кевекс. Дані знімали в інтервалі від 3,0 до 40,0 градусів в два тета (29) о використовуючи розмір кроку 0,04 градусів і час для кожної стадії 1,0 секунд. т» Порошкову дифрактограму гідрату цитратної солі Форма А проводили з мідним анодом з довжиною хвилі 1 -1,54056 і довжиною хвилі 2 - 1,54439 (відносна інтенсивність: 0,500). Інтервал для 209 знаходився в інтервалі о від 3,0 до 40,0 градусів з розміром кроку 0,04 градусів, часом стадії 1,00 секунда, смугою згладжування 0,300 - і порогом 1,0.
Аналіз дифракційних піків при кутах дифракції (29) у виміряній порошковій дифрактограмі для Форми А показаний в Таблиці І. Однак, відносна інтенсивність може змінюватись в залежності від розміру кристалу і морфології. Одержана порошкова рентгенограма показана на ФІГ.2. о ю во вва зв 56352838 в вва | ми з 25 мо 260006 бо 17,7 БО ви 261 ЗА 231 36,8 2А 2,6
В Таблиці ІІ розкриті характерні значення 2 2, а-відстані і відносні інтенсивності і розташування піків порошкової рентгенограми для Форми А. Приведені значення є згенерованими комп'ютером. ів 00101016
Порошкову рентгенограму цитратної солі, Форма В, знімали на тому ж самому обладнанні і за тих же самих умов, що використовувались вище для аналізу Форми А. Аналіз дифракційних піків при кутах дифракції (229) У с ов Виміряній порошковій дифрактограмі для Форми А показаний в Таблиці І. Однак, відносна інтенсивність може змінюватись в залежності від розміру кристалу і морфології. Одержана порошкова рентгенограма показана на о
ФІГ.4. - з с « ве 180000 61141390 32 2в0ва аа вза аа 400025 03262026 о ї- « и з с ява ва32003800000 з» в 43 |в їв | пи 111 я
В Таблиці ІМ розкриті характерні значення 2 2, а-відстані і відносні інтенсивності і розташування піків порошкової рентгенограми для Форми В. Приведені значення є згенерованими комп'ютером. -І о їч юю» в во 111681 з о Як показано на ФІГ.5, накладання кривої гідрату цитратної солі, Форма А, на криву безводної або майже ко безводної псевдо форми, Форма В, показало деякий зсув порошкової рентгенограми.
Рентгеноструктурний аналіз окремого кристалу 60 Одержували окремий кристал гідрату цитратної солі Форма А і досліджували за допомогою дифракції рентгенівських променів. Досліджували характерний кристал і знімали 1 А набір даних (максимум зіп 6/Х-0,5) уа дифрактометрі бЗіетепз КАКАА/, Атомні коефіцієнти розсіяння брали з Міжнародних таблиць для рентгенівської кристалографії, том ІМ, стор. 55, 99 і 149 (Вігппіпоапат: Купосп Ргезз, 1974). З зібраних даних для окремого кристалу, розраховували порошкову дифрактограму для Форми А для порівняння з реально виміряною 65 дифрактограмою.
Встановлювали структури використовуючи безпосередні методи. ЗНЕЇ ХТІ тм комп'ютерна бібліотека, якою споряджений ВгиКег АХ5, Іпе полегшує всі необхідні кристалографічні розрахунки і молекулярні зображення (ЗНЕЇХТІ тм Кеїегепсе Мапиаї, Мегзіоп 5,1, Вгикег АХ5, Мадізоп, Муз. 1997). Підходящий кристал, зібрані дані і уточнення зведені в Таблиці М.
Одержували контрольну структуру за допомогою безпосередніх методів і потім коригували як потрібно.
Розраховували положення воднів де це можливо. Різницева карта вказує, що одна з карбоксигруп (С11х, 012х, 01 Зх) була трохи неупорядкованою. Спроби підігнати ці відхилення не були успішними (розподілення 1090).
Використовували більші ніж звичайні термальні параметри для підгонки відхилень. Водні на азоті і кисні розташовували за допомогою різницевої методики Фур'є. Параметри воднів додавали до розрахованих 7/0 структурних факторів, але не уточнювали. Зсуви розраховані в кінцевих циклах уточнення найменших квадратів всі були менше ніж 0,1 відповідних стандартних відхилень. Кінцевий К-індекс становив 5,3195. Кінцева різнична карта Фур'є не показала жодного недостатку або невідповідності електронної густини. Виводили підігнану структуру використовуючи пакет для креслення ЗНЕЇ ХТІ і вона показана на ФІГ.8.
В Таблиці МІ приведені атомні координати (х107) і еквівалентні ізотропічні параметри зсуву (Е 2х103) для 75 Форми А. В Таблиці МІЇ приведені довжини зв'язків (А) і кути (3) для Форми А. В Таблиці МІ приведені анізотропні параметри зсуву (Е?х103) для Форми А розраховані з анізотропної експоненти фактору зсуву, який має форму: -2х 2(п?а"?О14к. 2 Кк атьу.»). На кінець, в Таблиці ІХ, нижче, приведені координати воднів (х107) і ізотропічні параметри зсуву (А2Х103) для Форми А. сч о нншшниншшшшши гишшн я - 7 сч їй пи тин по п о з м « з З с хз» й - о е ю з -ь в трьох відбитків ортогоналізованого Ці тензору.) о нн на І о п ПО І ПОН ю зо вв с(8) -АВОВ(Б) 5031(4) 2183(2) 25(1)
о ів се зв о дДовютижяж | | 1 - зо с - о зв з « т 2 с г» вазу 0ляв 00000001 дтмквян 000011 з і
Ф щ м» а зв о ю ю вв с(12)-6(113-С(16) 107,8(3) О(13Х)-(11 Х)-0(12Х) 123,0(4)
11111111 опгюосптоюспоютвсю
Параметри анізотропного зсуву (Е2 х 103) для гідрату цитратної солі, Форма А. Анізотропної експоненти фактору зсуву виводили з:
ПИ ПИЛИ ТЕО ПО УА ПОТ Я НО УНН НУ НО то сч о - сч
М со з - « - с 5 ' тт - нин о я ПО я ПО У ПОТ УНН в. анемію с 10160011 на ввв01вия1м1ю т ну 0100в00100вя00000лв60010во во 22 ну 01066010 а внаю 01108006 пи ними І НИ: НИ Но и НИ З ню 00100 000влаву 00 зону в ню 0100 сво |0вввово 00 звеошо 10 7 нм яв 1ввов 111111 о нм 10001011 ю Сн 1 в01вк01005в010ю ввю010явв00100лю01юа1ю о вав 0000жюю00100вв00000зм010ю свв 1м3рюви1аме 11 в 10001011 о нвюю 0000лавоююу00яюво0000вшу 0100 нею 00100000 аву 00 мешу в де Св 19501595 нов) -913 162 3456 56)
ває | зву 0 ззвово 010злово |в нм 10 лзвюту 0100 повно нимю 171лаваовоуо мово ему во й .
Порошкову рентгенограму розраховували з даних для окремого кристалу одержаних для гідрату цитратної солі Форма А використовуючи комп'ютерні програми ХРОС і ХРОМУ, що складають комп'ютерну бібліотеку
ЗНЕЇХТІ м. Розрахована порошкова рентгенограма для Форми А показана на ФІГ. 1. Порівняння порошкової рентгенограми Форми А, що спостерігається, і розрахованої рентгенограми приводиться в накладеній 70 порошковій рентгенограмі ФІГ. 3. Нижня крива відповідає розрахованій порошковій рентгенограмі (з сигналів одержаних для окремого кристалу) і верхня крива відповідає експериментальній порошковій рентгенограмі.
Загальне порівняння двох кривих вказує на узгодження між зразком порошку і відповідною структурою окремого кристалу.
Твердотільний ЯМР
Гідрат цитратної солі, Форма А, і безводну або майже безводну Форму В характеризували за допомогою твердотільного ЯМР. Для кожного випадку, приблизно 300 мг зразка компактно напаковували у 7тт 72гО спінер.
Спектр С ЯМР знімали використовуючи крос-поляризаційне обертання під магічним кутом (КПОМК) при 295К на 7мм зонді МВ МАБЗ ВгиКег розташованому у ЯМР спектрометрі ВгиКег Амапсе ОКХ 500МГЦц з широким отвором. Зразки обертали з частотою 7 кГц. Час крос-поляризаційного контакту становив 1мс. Загалом 2о проводили 512 сканувань для більшості зразків, що проводили приблизно за 30 хвилин. Спектр співвідносили використовуючи в якості зовнішнього зразка адамантан з найбільш низько розташованим сигналом метилу при 29,5 М.Ч..
Одержаний "С ЯМР КПОМК спектр для Форми А показаний на ФІГ.6б і Форми В на ФІГ.7. Зразки поліморфів цитратної солі ведуть себе досить добре з огляду на якість твердотільного спектру. Розрішення було добрим і с гр; чутливість була прийнятною. Спектр характеризує всі сполуки і відрізняється, по суті, один від одного за припущенням, що твердотільний ЯМР можна легко розрізнити за незначними фізичними/хімічними відмінностями о між зразками. Всі піки з зірочками () є бічними смугами обертання на ФІГ.б і 7. Бічні смуги обертання зсуваються на величину кратну частоті обертання по обидва боки реальних піків (центральні смуги). Швидкість обертання становила 7кГц при 500МГцЦ магнітних зсувів 55,7 м.ч.. Інтенсивності бічних смуг залежить від «- швидкості обертання (вища швидкість відповідає меншій інтенсивності бічної смуги) і розміру анізотропного вкладу хімічного екранування для даного атому вуглецю. їх можна легко відрізнити від центральних смуг сч змінюючи швидкість обертання в експериментах. Карбонільні і ароматичні вуглеці мають тенденцію мати дуже «Ж інтенсивні бічні смуги завдяки їх дуже сильному анізотропному хімічному екрануванню. СН і СН» типи вуглеців дають відносно маленькі бічні смуги обертання. Метилові групи (СН »з) зазвичай не генерують будь-яких бічних о смуг. -
Основні резонансні піки для твердотільного спектру вуглецю цитратної солі 95,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 211,0491гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну, Форми А і В, нижче 100м. приведені в Таблиці Х. « но) я и 5,8,14-триазатетрацикло/10.3.1.0 2,11,0.4,91гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну, Форми А і В, (Приведені тільки піки нижче 100 м.ч.) и Р. (Адамантан, як стандарт 29,5 м.ч.) 15 - м г що -ь
Цитратну сіль винаходу (тут далі "активна сіль") можна ввести будь-яким шляхом -орально, трансдермально. (наприклад, використовуючи пластир), інтраназально, сублінгвально, ректально, парентерально або місцево. Трансдермальний і оральний шлях є переважними. Загалом, активну сіль вводять у дозах в інтервалі від приблизно 0,01мг до приблизно 1500мг на день, переважно від приблизно 0,1 до приблизно ЗООмг на день в
Ф, одиничній або розподілених дозах, хоча зміни будуть траплятися в залежності від виду, ваги та стану суб'єкту, ко якого лікують, та вибраного конкретного шляху введення. Однак, найбільш бажано використовувати рівень доз, що лежить в інтервалі від приблизно О,001мг до приблизно 1Омг на кг ваги тіла. Зміни, між тим, можуть бо траплятися в залежності від ваги і стану об'єкту, що лікується, та його індивідуальної реакції на згаданий медикамент, а також від типу вибраної фармацевтичної композиції і часу та інтервалу, в яких дане введення проводять. В деяких випадках рівні доз, нижчі найнижчої межі вищезгаданого інтервалу, можуть бути більш ніж адекватними, в той час, як в інших випадках можуть бути застосовані ще вищі дози без викликання будь-якого шкідливого побічного ефекту, при умові, що такі вищі дози спочатку розподілені на декілька малих доз для 65 введення протягом дня.
Активну сіль можна вводити самостійно або в комбінації з фармацевтично прийнятними носіями або розріджувачами будь-яким з заздалегідь вказаних шляхів. Більш особливо, активну сіль можна вводити у великій кількості різних дозованих форм, тобто вона може бути скомбінована з різними фармацевтично прийнятними носіями у формі таблеток, капсул, трансдермальних пластирів, лозенгів, пігулок, твердих льодяників, порошків, спреїв, кремів, бальзамів, супозиторіїв, желе, гелів, паст, лосьйонів, мазей, водних суспензій, розчинів для ін'єкцій, еліксирів, сиропів і т.і. Такі носії включають тверді розріджувачі або наповнювачі, стерильне водне середовище та різні нетоксичні органічні розчинники і т.д. Більш того, оральні фармацевтичні композиції можуть бути прийнятно підсолоджені і/або ароматизовані. Загалом активні сполуки даного винаходу присутні в таких дозованих формах з рівнями концентрації, що лежать в межах від приблизно 5,0 ваг. 905 до 70 ваг. 95. 70 Для орального призначення, таблетки, що містять різноманітні екціпієнти, такі як мікрокристалічна целюлоза, цитрат натрію, карбонат кальцію, гідрофосфат кальцію та гліцин можуть бути використані разом з різноманітними дезінтегрантами, такими як крохмаль (переважно кукурудзяний, картопляний або тапіоковий крохмаль), алгінінова кислота та певні комплекси силікатів, разом зі зв'язуючими гранулятами, такими як полівінілпіролідон, цукроза, желатин та акація. Додатково змащуючи агенти, такі як стеарат магнію, /5 лаурилсульфат натрію та тальк, є часто дуже корисними для цілей таблетування. Тверді композиції подібного типу можуть також бути застосовані як наповнювач в желатинових капсулах; переважні матеріали, у цьому зв'язку, також включають лактозу або молочний цукор, а також поліетиленгліколі з великою молекулярною вагою. Коли для орального призначення бажані водні суспензії і/або еліксири, активна сполука може бути скомбінована з різноманітними підсолоджуючими або ароматизуючими агентами, забарвлюючими речовинами 2о або барвниками і, якщо це бажано, емульсифікуючими і/або суспендуючими агентами, а також з разом з такими розріджувачами, такими як вода, етанол, пропіленгліколь, гліцерин та різні подібні їх комбінації.
Для парентерального призначення може бути застосований активної солі або в кунжутному або арахісовому маслі, або у водному пропіленгліколі. Водні розчини повинні бути придатно забуферені (переважно, рН більше, ніж 8), якщо це необхідно, і рідкий розріджувач спочатку робиться ізотонічним. Такі водні розчини придатні сч об для призначення у вигляді внутрішньовенних ін'єкцій. Масляні розчини придатні для призначення у вигляді внутрішньосуглобових, внутрішньом'язових та підшкірних ін'єкцій. Одержання всіх цих розчинів в стерильних і) умовах виконується за стандартними фармацевтичними методиками, добре відомими фахівцю в даній галузі.
Крім того, також можливе введення активної солі місцево і це може бути зроблено шляхом застосування кремів, пластирів, желе, гелів, паст, мазей і т.і. у відповідності зі стандартною фармацевтичною практикою. «- зо ПРИКЛАДИ
Наступні приклади розкривають способи і сполуки представленого винаходу. Однак, повинно бути зрозуміло, с що винахід не обмежується специфічними Прикладами. «г
Приклад 1
Гідрат цитратної солі 5,8,14-Триазатетрацикло/10.3.1.02.11,04.91Ігексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну (Форма А) о мн ми со,
Хор / Лимонна кислота Ар юттоя ї-
М в пропанол 4 со,н но
У 200мл реактор завантажували вільну основу « 40. 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.0 2.11,019гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну (9г; 0,047моль), 2-пропанол (9Омл, Ш8З с 10Омл/г) і воду (4,5мл, 0,5мл/г). Суміш нагрівали до 50 - 559 одержуючи розчин. Суміш фільтрували видаляючи ц будь-які часточки і волокна. Очищений розчин (50 - 55223) обробляли очищеним розчином лимонної кислоти ,» (11,5г, 0,0598моль, 1,4еквів.) у воді (18мл) і 2-пропанолі (14мл) протягом приблизно 5-15 хвилин. Суміш перемішували при 50 - 552 С протягом приблизно 1 години і залишали для кристалізації. Суспензію кристалів охолоджували до 0 - 52 протягом приблизно 1 години і кінцеву суспензію перемішували протягом приблизно 1 і години. Продукт виділяли фільтруванням, промивали 2-пропанолом (18 мл) і сушили при 20 - 30 «С у вакуумі 2) протягом приблизно 24 годин. Ідентичність Форми А підтверджували за допомогою порошкової рентгенограми.
Приклад 2 е Поліморфна цитратна сіль /5,8,14-Триазатетрацикло|10.3.1.02711,02.9гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну ка 20 (Форма В) що Гідрат цитратної солі, Форма А, з Прикладу 1 (710,6г) змелювали за допомогою струменевого млина і сушили у вакуумі менше ніж 1 годину при 452 С Гідрат цитрату, Форма А, із зменшеними розмірами часточок давав
Форму В, що підтверджували за допомогою порошкової рентгенограми.
Ф) іме) 60 б5
100000 ФІГ. 1 й 90000 80000 !
Лінійна 70000 (кількість) 60000 50000 Ї 40000 30000 20000 ! 720 10000 0 А
Кк 10 20 30 40 с
Шкала - 2-Тета Ге) 11000 ФІГ. 2 10000 - 9000 с 8000 «г
Пінійна 7000 со (кількість) 6000 М
Бод 4000 « 3000 З 2000 с 1000
І» й
З 10 20 30 40
Шкапа - 2-Тета -і 4 ФІГ. З о 12000 11000 ь 10000 ! й 9000 - .- .
Лінійна 8000 (кількість) 7000 6000 Ї (ФІ 5000
ГП 4000 3000 | Ї бо 2000 шщщ- І 1000 МИ || Ї | у, ! кі 0 ЗОЗ СУ УМ СОУ ом 3 10 "ти 30 40 65 Шкала - 2-Тета
11000 ФІГ. 4 95 9000 8000 7000
Лінійна (кількість) 6000 5000 4000 3000 2000 1000 0
З 10 20 30 40
Шкала - 2-Тета 11000 ФІГ. 5 сч 10000 (о)
Ї
9000 і 800о - 7000 с
Лінійна 6000 «І (кількість) 5000 | д 4000 ї- 3000 2000 | | | ! « ! Й Ї І 1000 | і | Ї | -
А ОО и я с й ААУ Пе МУ і з З 10 20 30 ух " Шкала - 2-Тета
ФІГ. 6
В
ОО і: т» г) 50 -М | ! (Ф) о) ' 60 ! г ! | | . Її Г ІБ ! г ГІ бо 250 240 230 220 210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 мч.
ФІГ. 7 ! ї ї - 250240 230 220 210 200 190 180 170 160 150 140 130 120110 400 90 80 70 60 80 40 30 20 мм.
ФІГ. 8 о с
Ше | р (о) д), 0ІЗХ Овх ш ї- С с - ч ом у Чо свХ (у О ОО - - о СУ КІ (З 2щь с5Х сю св -х МТУ сах ) Се дз « ох сою У У ь
З (Й ах отх де Фо сах Су С сх с щи ср їм сх СВ
І С а і Є / й Й хо чо « щі все у о,
Ос» о с о му си ;» б
ФІГ. 9 їх лехо (95) чї» му І - 5
М
,
Ф) ко 60 5О 100 150 200 250 Ше 0 10 20 30 40 50 хв 65
ФІГ. 10 лВхо
5 тм
100 150 200 250 ор 0 10 20 30 40 50 хв
Claims (15)
1. Цитратна сіль 5,8,14-триазатетрацикло|10.3.1.02.11,0191гексадека-2(11),3,5,7,9-пентаєну.
2. Сполука згідно з пунктом 1, яка є гідратом і яка містить від 1 до 5 ваг.9о води. і)
З. Сполука згідно з пунктом 2, що має рентгенограму, яка характеризується, по суті, піком2 до на порошковій рентгенограмі, виміряним з використанням випромінювання міді приблизно при 9,7.
4. Сполука згідно з пунктом 2, що має рентгенограму, яка характеризується, по суті, наступними основними -- піками, вираженими в значеннях 2 й і а-відстанях, виміряними з використанням випромінювання міді: с Кут2 а-значення ( ) в і - 1 З с вв 18 . и? що
В. г ве 5. Сполука згідно з пунктом 2, що характеризується початком переходу плавлення/розкладання при ма 70 167-168 ес.
з 6. Сполука згідно з пунктом 2, що характеризується, у дослідженні за допомогою твердотільного С ЯМР з використанням методики крос-поляризаційного обертання під магічним кутом, наявністю наступних основних піків резонансу: 179,8; 145,9 і 124,1.
7. Сполука згідно з пунктом 2, що характеризується у дослідженні за допомогою твердотільного С ЯМР з використанням методики крос-поляризаційного обертання під магічним кутом, наявністю наступних основних (Ф; піків резонансу: 179,8; 174,8; 173,7; 145,9; 141,8; 124,1 і 120,9. ГІ
8. Сполука згідно з пунктом 1, кристал якої містить від 0 до 195 води.
9. Сполука згідно з пунктом 8, що має рентгенограму, яка характеризується, по суті, піком2 до на порошковій 60 рентгенограмі, виміряним з використанням випромінювання міді приблизно при 9,9.
10. Сполука згідно з пунктом 8, що має рентгенограму, яка характеризується, по суті, наступними основними піками, вираженими в значеннях 2 й і а-відстанях, виміряними з використанням випромінювання міді: б5
Кут2 а-значення ( ) ВУ т 81168
11. Сполука згідно з пунктом 8, що характеризується початком переходу плавлення/розкладання при 167-168 26.
12. Сполука згідно з пунктом 9, що характеризується у дослідженні за допомогою твердотільного С ЯМР, наявністю наступних основних піків резонансу: 180,0; 175,2; 173,1; 126,1 і 119,4.
13. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1, 2, З, 8 або 9, яку використовують у виготовленні медикаменту для лікування запального захворювання кишечнику, виразкового коліту, гангренозної піодермії, хвороби Крона, синдрому подразненого кишечнику, спастичної дистонії, хронічного болю, гострого болю, черевного спру, запалення порожнин, вазоконстрикції, тривоги, паніки, депресії, біполярного розладу, аутизму, розладів сну, сч розладів біоритму, латерального аміотрофічного склерозу (ЛАС), когнітивної дисфункції, погіршення когнітивних функцій, що обумовлено вживанням алкоголю, барбітуратів, дефіцитом вітамінів, лікарських засобів, що Ге) відновлюють сили, свинцю, арсену або ртуті, погіршення когнітивних функцій, що обумовлено хворобою Альцгеймера, старечим недоумством, васкулярною деменцією, хворобою Паркінсона, розсіяним склерозом, СНІДом, енцефалітом, травмою, ренальною і гепатичною енцефалопатією, гіпотиреоїдизмом, хворобою Піка, - зо синдромом Корсакофа, фронтальною і субкортикальною деменцією, гіпертензії, булімії, анорексії, ожиріння, серцевої аритмії, гіперсекреції шлункової кислоти, виразки, феохромоцитоми, прогресуючого супрануклеарногой С паралічу, хімічних залежностей і схильностей до нікотину, тютюнових продуктів, алкоголю, бензодіазепінів, « барбітуратів, опіоїдів або кокаїну, головного болю, мігрені, інсульту, травматичного ушкодження мозку (ТУМ), обсесивно-компульсивного розладу (ОКР), психозу, хореї Хантінгтона, тардивної дискінезії, гіперкінезу, с дислексії, шизофренії, мультиінфарктної деменції, вікозалежного когнітивного відхилення, епілепсії, включаючи м малу абсансну епілепсію, дефіциту уваги внаслідок гіперреактивності (ДУВГ) і синдрому Туретта.
14. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1, 2, З, 8 або 9, яку використовують у виготовленні медикаменту для лікування нікотинової залежності, пристрасті або абстиненції у ссавця.
15. Фармацевтична композиція, що містить сполуку, вказану в будь-якому з пунктів 1, 2, 3, 8 або 9, |і « фармацевтично прийнятний носій. - с Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних :з» мікросхем", 2005, М 7, 15.07.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. -і (95) щ» іме) - іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US29086301P | 2001-05-14 | 2001-05-14 | |
| PCT/IB2002/001450 WO2002092597A1 (en) | 2001-05-14 | 2002-04-26 | The citrate salt of 5, 8, 14-triazatetracyclo(10.3.1.0?2,11.04.9¿)-hexadeca-2.(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA73421C2 true UA73421C2 (en) | 2005-07-15 |
Family
ID=23117854
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20031110265A UA73421C2 (en) | 2001-05-14 | 2002-04-26 | Cytrate salt 5,8,14-triazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9] hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and a pharmaceutical composition based thereon |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6787549B2 (uk) |
| EP (1) | EP1390366B1 (uk) |
| JP (1) | JP4137645B2 (uk) |
| KR (1) | KR20040008175A (uk) |
| CN (1) | CN1509288A (uk) |
| AP (1) | AP1429A (uk) |
| AR (1) | AR035889A1 (uk) |
| AT (1) | ATE303386T1 (uk) |
| BG (1) | BG108344A (uk) |
| CA (1) | CA2446988A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ20032917A3 (uk) |
| DE (1) | DE60205888T2 (uk) |
| DO (1) | DOP2002000390A (uk) |
| DZ (1) | DZ3503A1 (uk) |
| EA (1) | EA005529B1 (uk) |
| EE (1) | EE200300557A (uk) |
| ES (1) | ES2245731T3 (uk) |
| GT (1) | GT200200081A (uk) |
| HR (1) | HRP20030911A2 (uk) |
| HU (1) | HUP0304085A3 (uk) |
| IL (1) | IL157874A0 (uk) |
| IS (1) | IS6956A (uk) |
| MA (1) | MA27021A1 (uk) |
| MX (1) | MXPA03010365A (uk) |
| MY (1) | MY134123A (uk) |
| NO (1) | NO20035035L (uk) |
| NZ (1) | NZ528209A (uk) |
| OA (1) | OA12600A (uk) |
| PA (1) | PA8545001A1 (uk) |
| PE (1) | PE20021095A1 (uk) |
| PL (1) | PL366774A1 (uk) |
| SK (1) | SK13372003A3 (uk) |
| TN (1) | TNSN03112A1 (uk) |
| UA (1) | UA73421C2 (uk) |
| UY (1) | UY27287A1 (uk) |
| WO (1) | WO2002092597A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200307234B (uk) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6410550B1 (en) * | 1997-12-31 | 2002-06-25 | Pfizer Inc | Aryl fused azapolycyclic compounds |
| MXPA04003807A (es) * | 2001-11-30 | 2004-07-30 | Pfizer Prod Inc | Formulaciones farmaceuticas de 5, 7, 14-trianzatetraciclo [10.3.1.02, 11, 04, 9]-hexadeca -2 (11), 3, 5, 7, 9-pentaeno. |
| EP1633358A1 (en) * | 2003-05-20 | 2006-03-15 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions of varenicline |
| US20050043407A1 (en) * | 2003-08-22 | 2005-02-24 | Pfizer Inc | Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of addiction in a mammal |
| AU2007319951A1 (en) * | 2006-11-09 | 2008-05-22 | Pfizer Products Inc. | Polymorphs of nicotinic intermediates |
| WO2009109651A1 (en) * | 2008-03-06 | 2009-09-11 | Medichem, S.A. | SALTS OF A PYRAZINO[2,3-h][3]BENZAZEPINE DERIVATIVE |
| CA2709774C (en) | 2008-05-22 | 2012-10-02 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Varenicline tosylate, an intermediate in the preparation process of varenicline l-tartrate |
| US20090318460A1 (en) * | 2008-05-26 | 2009-12-24 | Glenmark | Amorphous varenicline tartrate and process for the preparation thereof |
| WO2009155403A2 (en) * | 2008-06-19 | 2009-12-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for the preparation of varenicline and intermediates thereof |
| WO2010005643A1 (en) * | 2008-07-10 | 2010-01-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for purifying varenicline l-tartrate salt and preparing crystalline forms of varenicline l-tartrate salt |
| ES2536558T3 (es) * | 2008-12-11 | 2015-05-26 | Cti Biopharma Corp. | Sal citrato de 11-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-14,19-dioxa-5,7,26-triaza-tetraciclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptacosa-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-deceno |
| US20100189791A1 (en) | 2009-01-23 | 2010-07-29 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Delayed release rasagiline malate formulation |
| CA2801842A1 (en) | 2009-06-10 | 2010-12-16 | Actavis Group Ptc Ehf | Amorphous varenicline tartrate co-precipitates |
| US8178537B2 (en) | 2009-06-22 | 2012-05-15 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Solid state forms of varenicline salts and processes for preparation thereof |
| WO2011140431A1 (en) | 2010-05-06 | 2011-11-10 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Varenicline salts and crystal forms thereof |
| CN104334561B (zh) | 2012-04-13 | 2016-06-22 | 连云港金康和信药业有限公司 | 化合物jk12a及其制备 |
| WO2018154395A2 (en) | 2018-06-11 | 2018-08-30 | Alvogen Malta Operations (Row) Ltd | Controlled release pharmaceutical composition of varenicline |
| EP3756653A1 (en) | 2019-06-28 | 2020-12-30 | Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) | Microparticulate varenicline citrate |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6410550B1 (en) * | 1997-12-31 | 2002-06-25 | Pfizer Inc | Aryl fused azapolycyclic compounds |
| IL137937A0 (en) * | 1999-08-27 | 2001-10-31 | Pfizer Prod Inc | A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of nicotine addiction in a mammal |
-
2002
- 2002-04-26 CA CA002446988A patent/CA2446988A1/en not_active Abandoned
- 2002-04-26 SK SK1337-2003A patent/SK13372003A3/sk unknown
- 2002-04-26 UA UA20031110265A patent/UA73421C2/uk unknown
- 2002-04-26 MX MXPA03010365A patent/MXPA03010365A/es active IP Right Grant
- 2002-04-26 HU HU0304085A patent/HUP0304085A3/hu unknown
- 2002-04-26 DZ DZ023503A patent/DZ3503A1/fr active
- 2002-04-26 AT AT02724553T patent/ATE303386T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-04-26 IL IL15787402A patent/IL157874A0/xx unknown
- 2002-04-26 EA EA200301120A patent/EA005529B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-04-26 OA OA1200300290A patent/OA12600A/en unknown
- 2002-04-26 JP JP2002589481A patent/JP4137645B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-26 EP EP02724553A patent/EP1390366B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-26 EE EEP200300557A patent/EE200300557A/xx unknown
- 2002-04-26 KR KR10-2003-7014752A patent/KR20040008175A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-04-26 DO DO2002000390A patent/DOP2002000390A/es unknown
- 2002-04-26 WO PCT/IB2002/001450 patent/WO2002092597A1/en active IP Right Grant
- 2002-04-26 PL PL02366774A patent/PL366774A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-04-26 DE DE60205888T patent/DE60205888T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-26 CZ CZ20032917A patent/CZ20032917A3/cs unknown
- 2002-04-26 NZ NZ528209A patent/NZ528209A/en unknown
- 2002-04-26 ES ES02724553T patent/ES2245731T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-26 CN CNA028099117A patent/CN1509288A/zh active Pending
- 2002-05-06 US US10/139,449 patent/US6787549B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-09 AP APAP/P/2002/002522A patent/AP1429A/en active
- 2002-05-09 GT GT200200081A patent/GT200200081A/es unknown
- 2002-05-10 PE PE2002000392A patent/PE20021095A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-05-13 MY MYPI20021725A patent/MY134123A/en unknown
- 2002-05-13 UY UY27287A patent/UY27287A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-05-13 AR ARP020101735A patent/AR035889A1/es unknown
- 2002-05-14 PA PA20028545001A patent/PA8545001A1/es unknown
-
2003
- 2003-07-08 TN TNPCT/IB2002/001450A patent/TNSN03112A1/fr unknown
- 2003-09-15 IS IS6956A patent/IS6956A/is unknown
- 2003-09-16 ZA ZA200307234A patent/ZA200307234B/en unknown
- 2003-11-10 MA MA27390A patent/MA27021A1/fr unknown
- 2003-11-10 HR HR20030911A patent/HRP20030911A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-11-11 BG BG108344A patent/BG108344A/bg unknown
- 2003-11-13 NO NO20035035A patent/NO20035035L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3779682B2 (ja) | ５，８，１４−トリアザテトラシクロ［１０．３．１．０２，１１．０４，９］−ヘキサデカ−２（１１），３，５，７，９−ペンタンの酒石酸塩及びその医薬組成物 | |
| UA73421C2 (en) | Cytrate salt 5,8,14-triazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9] hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and a pharmaceutical composition based thereon | |
| AU2002253482A1 (en) | Tartrate salts of 5,8,14-triazatetracyclo (10.3.102,11.04.9)-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof | |
| EP1461040B1 (en) | Succinic acid salts of 5,8,14-triazatetracyclo[10.3.1.0 2,11 .0 4,9 ]-hexadeca-2(11),3,5,7,9,-pentaene and pharmaceutical compositions thereof | |
| AU2017336889B2 (en) | Polymorphic form of kinase inhibitor compound, pharmaceutical composition containing same, and preparation method therefor and use thereof | |
| JP2019529389A (ja) | ムスカリン性アセチルコリン受容体アゴニストの結晶性多形 | |
| AU2002255219A1 (en) | The citrate salt of 5, 8, 14-triazatetracyclo(10.3.1.02,11,04.9)-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical compositions thereof | |
| WO2013184732A1 (en) | Crystalline (2s)-(4e)-n-methyl-5-[3-(5-isopropoxypyridin)yl]4-penten-2-amine 1,5-naphthalenedisulfonate |