CN104334561B - 化合物jk12a及其制备 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化合物[4-(2-氨基-10-甲基-4-氧-6,7,8,9-四氢-4a,7-环亚胺嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂卓-5(4H)-基)苯甲酰]-谷氨酸，简称JK12A，该化合物具有式I结构。本发明还涉及化合物JK12A的晶型和盐、及其制备方法和用途。本发明的化合物JK12A可用于制备作为药物活性成分的药物或食品添加剂。

Description

化合物JK12A及其制备
技术领域
本发明属于杂环化合物领域(C07D)，其中，所述杂环化合物含两个或更多杂环，并且在同一环系中只有氮作为杂环原子，其中至少一个六元环带至少一个氮原子(471/00)。具体地，本发明涉及化合物[4-(2-氨基-10-甲基-4-氧-6,7,8,9-四氢-4a,7-环亚胺嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂卓-5(4H)-基)苯甲酰]-谷氨酸及其晶型、制备方法和应用。
背景技术
具有三氮杂双环[3,2,1]辛烷结构的化合物，由于其独特的分子结构，深受化学家及医药专家关注。
Aplaminal是首个被发现具有三氮杂双环[3,2,1]辛烷结构的化合物，该化合物最早于2008年由
该文献对Aplaminal的结构进行的NMR及单晶X-衍射表征。据报道Aplaminal具有抗HeLaS3细胞毒性(IC50＝0.51ug/mL)，其更多的临床试验还在研究中。
由于生物提取制备Aplaminal的成本极高，收率非常低，18kg海兔中只能提取出2mgAplaminal，因此AmosB.SmithIII和ZhuqingLiu等人(Org.Lett.,Vol.10,No.19,p4363-4365，2008)，通过人工合成方法，以N-Boc-(D)-丝氨酸为原料，经羟基保护、缩合、还原等9步反应合成得到Aplaminal，收率17％，具体反应过程如下：
但是人工合成具有三氮杂双环[3,2,1]辛烷结构的化合物同样相当困难，上述合成aplaminal的方法，反应步骤冗长，需要使用昂贵的试剂，如二异丁基氢化铝(DIBAL-H)、钯和铂，中间过程难控制，安全性小，收率低，也不适宜工业化生产。
目前有关其他的三氮杂环化合物的报道也不少。专利文献CN1864663公开的药物组合物为5,7,14－三氮杂四环[10.3.1.0(2,11).0(4,9)]－十六碳－2(11)3,5,7,9－五烯。专利文献CN102282148A公开11-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-14,19-二氧杂-5,7,26-三氮杂-四环[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]二十七碳-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-十烯柠檬酸盐。专利文献CN1509288公开5,8,14－三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]－十六－2(11),3,5,7,9－五烯的柠檬酸盐。专利文献CN1509174公开5,8,14－三氮杂四环[10.3.1.02，11.04，9]－十六－2(11),3,5,7,9,－五烯的酒石酸盐。专利文献CN1589148公开5,8,14－三氮杂四环[10.3.1.0.2,10.04,8)－十六－2(11),3,5,7,9－五烯的琥珀酸盐及其药用组合物。这些专利文献都公开有三氮杂四环这样的化学结构。
本发明人经过认真研究，意外的开发了一种简单、可行、经济的方法，成功地利用5-甲基四氢叶酸为原料制备出具有三氮杂双环[3,2,1]辛烷结构的新化合物，该化合物对T淋巴细胞增殖具有显著的抑制作用。
发明内容
本发明的第一目的是提供一种新的、具有三氮杂双环[3,2,1]辛烷结构的化合物，并对其结构进行表征，其化学名称为[4-(2-氨基-10-甲基-4-氧-6,7,8,9-四氢-4a,7-环亚胺嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂卓-5(4H)-基)苯甲酰]-谷氨酸，以下简称为JK12A。
本发明的第二目的是提供一种上述化合物JK12A的晶型。
本发明的第三目的是提供一种上述化合物JK12A的制备方法。
本发明的第四目的是提供一种上述化合物JK12A的应用。
为此，本发明提出化合物JK12A，其具有下式结构：
或所述化合物JK12A的立体异构体。
本发明提出所述的化合物JK12A晶体。
本发明提出所述的化合物JK12A的在药学上可接受的盐或该盐的立体异构体。所述的盐是结晶盐。
本发明还提供所述的化合物JK12A的I晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射图，以度表示的2θ角在13.3±0.2、14.0±0.2、16.9±0.2、19.1±0.2、24.4±0.2、27.6±0.2处有衍射峰。
进一步地，本发明还提供所述的化合物JK12A的I晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射图，以度表示的2θ角在13.3、14.0、16.9、19.1、24.4、27.6最具衍射峰。化合物JK12A的I晶型进一步X-射线衍射图谱基本上如图11。
本发明还提供所述的化合物JK12A的II晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射图，以度表示的2θ角在6.8±0.2、12.2±0.2、13.7±0.2、15.9±0.2、18.4±0.2、23.0±0.2处有衍射峰。
进一步地，本发明还提供化合物JK12A的II晶型，使用Cu-Ka辐射，其X-射线衍射图，以度表示的2θ角在6.8、12.2、13.7、15.9、18.4、23.0最具衍射峰。化合物JK12A的II晶型进一步X-射线衍射图谱基本上如图12。
本发明提供所述的化合物JK12A的制备方法，该方法包括对5-甲基四氢叶酸进行氧化的步骤。
本发明提供所述的化合物JK12A晶体的I晶型的制备方法，包括如下步骤：
a)将所述5-甲基四氢叶酸加入极性介质中；
b)用碱将pH值调节至6～8；
c)加入氧化剂，搅拌；
d)用酸调节pH值至3～5；
e)析出晶体。
本发明还提供化合物JK12A晶体的II晶型的制备方法，该方法包括将所述化合物JK12A在极性介质中，通过超声波在pH≥3结晶。所述极性介质为水或者水与极性水溶性有机溶剂的混合物。
进一步地，本发明提供化合物JK12A的II晶型的制备方法，包括如下步骤：
a)取所述化合物JK12A加入极性介质中；
b)用碱将pH值调节至6～10，直至固体溶解；
c)进行超声波处理，并用酸调节pH值至3～6，析出晶体。
通过上述方法制备的化合物JK12A晶体的I晶型和II晶型的纯度可达98.0％以上。。
本发明还提供将化合物JK12A转化为5-甲基四氢叶酸的转化方法，该转化方法是将化合物JK12A还原为5-甲基四氢叶酸。
本发明又提供将化合物JK12A转化为5-甲基四氢叶酸的转化方法，该转化方法的一个实施方式是，将所述化合物JK12A在水中加碱溶解，加入还原剂进行反应，最后得到5-甲基四氢叶酸。
本发明的化合物JK12A在制备作为药物活性成分的药物或食品添加剂方面的用途。
附图说明
图1.JK12A的紫外光谱；
图2.JK12A的红外光谱；
图3.JK12A的高分辨质谱图；
图4.JK12A的核磁共振氢谱；
图5.JK12A的核磁共振碳谱；
图6.JK12A的核磁共振DEPT135谱；
图7.JK12A的核磁共振1H-1HCOSY谱；
图8.JK12A的核磁共振1H-1HNOESY谱；
图9.JK12A的核磁共振HSQC谱；
图10.JK12A的核磁共振HMBC谱；
图11.JK12A的I晶型X-射线衍射图谱；
图12.JK12A的II晶型X-射线衍射图谱。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的技术方案，下面结合本发明的具体实施例对本发明的技术方案作进一步说明，但其不限制本发明。
本发明涉及的所述化合物JK12A可以通过多种方式表征。
所述化合物JK12A的特征在于，通过对5-甲基四氢叶酸进行氧化而合成。其中，5-甲基四氢叶酸的化学名称为N-[4-[[(2-氨基-1,4,5,6,7,8-六氢-4-氧-5-甲基-6-喋啶基)甲基]氨基]苯甲酰]-L-谷氨酸。有关5-甲基四氢叶酸的特征可参见专利文献CN1122337A、CN92100247.5、CN200910134474.4、CN200610041541.4、CN00108884.X、GR3029552T3，因此，所述专利文献所公开的技术内容被引入本发明的申请文件，作为本发明的技术公开的一部分。
在本发明中，使用氧化剂对5-甲基四氢叶酸进行氧化。如下文所述，所使用氧化剂可以是空气、或者氧气、或者过氧化氢。
所述化合物JK12A的特征在于，其通过下述方法制备：
a)在极性介质中将5-甲基四氢叶酸用碱溶解；
b)加入氧化剂，反应生成所述化合物JK12A；
c)加入酸使所述化合物JK12A从溶液中分离。
其中，在步骤a)中可以使用氮气或惰性气体保护；优选使用氮气；用碱将5-甲基四氢叶酸溶液调至pH值为6～8，直至固体溶解。在步骤b)中可以使用高表面活性物质作为催化剂和/或使用超声波处理；氧化剂优选空气、或者氧气、或者过氧化氢。在步骤c)中，优选使用酸将所述反应溶液调至pH值至3～5。在固体析出后进行过滤、洗涤和干燥。所述制备过程在常温、常压下进行。各步骤所用时间由本领域技术人员根据原料(5-甲基四氢叶酸)用量、所使用的碱和酸的种类等要素判断。
所述化合物JK12A的特征还在于，其分子结构为
本发明还涉及所述化合物JK12A的多种立体异构体，如[4-((4aS,7R)-2-氨基-10-甲基-4-氧-6,7,8,9-四氢-4a,7-环亚胺嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂卓-5(4H)-基)苯甲酰]-L-谷氨酸、[4-((4aS,7S)-2-氨基-10-甲基-4-氧-6,7,8,9-四氢-4a,7-环亚胺嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂卓-5(4H)-基)苯甲酰]-L-谷氨酸、[4-((4aR,7S)-2-氨基-10-甲基-4-氧-6,7,8,9-四氢-4a,7-环亚胺嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂卓-5(4H)-基)苯甲酰]-L-谷氨酸、[4-((4aR,7R)-2-氨基-10-甲基-4-氧-6,7,8,9-四氢-4a,7-环亚胺嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂卓-5(4H)-基)苯甲酰]-L-谷氨酸等。
本发明的JK12A可通过以下一种或多种方式来表征：
●在约203.0nm，252.5nm和295.5nm具有最大吸收峰的紫外光谱；
●在约3383cm-1、2885cm-1、1608cm-1、1558cm-1、1508cm-1、1421cm-1和1321cm-1具有峰的红外光谱；
●在约1.89、2.04、2.31、3.43、3.49、3.86、3.90、3.94、4.21、6.48、7.62具有氢化学位移的1HNMR谱；
●在约28.37、31.26、34.25、45.18、55.04、55.16、55.93、68.80、112.23、129.17、146.36、165.58、169.50、171.74、176.65、179.29、182.49具有碳化学位移的13CNMR谱；
●在约m/z＝456.16376([M-H]-)具有峰的HR-MS(ESI-)谱；
说明JK12A的分子量为457，其元素组成为C20H23N7O6。
本发明还涉及所述化合物JK12A晶体。通过实验，发明人找到了两种晶型。
所述化合物JK12A晶体的I晶型的特征在于：其制备方法包括如下步骤：
a)将所述5-甲基四氢叶酸加入极性介质中；
b)用碱将pH值调节至6～8；
c)加入氧化剂，搅拌；
d)用酸调节pH值至3～5；
e)析出晶体。
优选地，在所述步骤a)中，所述极性介质是水或者水和与水可混溶的有机溶剂的混合物。本方法对极性介质的用量并无具体要求，以一般的反应或结晶介质用量为宜。所述5-甲基四氢叶酸选自(6S)-5-甲基四氢叶酸，(6R)-5-甲基四氢叶酸，(6R,S)-5-甲基四氢叶酸，优选(6S)-5-甲基四氢叶酸。
在所述步骤b)中，所述碱为能与5-甲基四氢叶酸成盐的无机碱或有机碱，所述无机碱选自碱金属或碱土金属的碱、碳酸盐、碳酸氢盐；所述有机碱选自氨水、胺类、吡啶类或哌嗪类；优选：氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化镁、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氨水、一甲胺、4-二甲基吡啶或哌嗪；碱可直接投加，也可以以溶液的形式(如水溶液)加入。用碱中和调节溶液pH值一般为6.0～8.0，优选调节溶液pH值至7.0～7.5。
在所述步骤c)中，所述氧化剂为空气、或者氧气、或者过氧化氢。
优选地，在步骤c)之前还包括加入高表面活性物质的步骤，所述高表面活性物质选自活性炭、活性硅胶、活性氧化铝，优选活性炭，其中所述高表面活性物质的用量为5-甲基四氢叶酸质量的0.05～10倍，优选为0.5～2倍，更优选为0.5～1倍。更为优选地，在步骤b)和步骤c)之间加入高表面活性物质，也就是加入高表面活性物质之后，紧接着加入氧化剂。所述搅拌时间以HPLC检测原料5-甲基四氢叶酸反应结束为宜，一般为10小时以上，优选12-24小时。
在所述步骤d)中，所述酸为有机酸或无机酸。优选地，所述无机酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸；有机酸选自甲酸、醋酸、苯甲磺酸。用酸调节溶液的pH值时优选调节至4～5。可以理解的是，在晶体析出后，可以有过滤、洗涤和干燥等步骤。
所述化合物JK12A晶体的I晶型的特征还在于：X-射线衍射图谱的主要峰以使用铜辐射CuKα测定的2θ和d-间距表示如下(在所示误差范围内)：
表1：I晶型的X-射线衍射图谱的特征峰
所述化合物JK12A晶体的II晶型的特征在于：所述化合物JK12A借助于超声波处理，在极性介质中在pH≥3的条件下结晶。优选地，所述极性介质为水、或者水与极性水溶性有机溶剂的混合物。进一步地，所述化合物JK12A晶体的II晶型的特征在于，其通过下述步骤制备：
a)将所述化合物JK12A加入极性介质中；
b)用碱将pH值调节至6～10，直至固体溶解；
c)进行超声波处理，并用酸调节pH值至3～6，析出晶体。
在步骤a)中，所述化合物JK12A的形态可以是无定形或I晶型。所述极性介质为水、或者水与极性水溶性有机溶剂的混合物。在所述步骤b)中，所述碱为有机碱或无机碱。优选地，所述无机碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化镁、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠；所述有机碱选自氨水、一甲胺、4-二甲基吡啶或哌嗪。碱可直接投加，也可以以溶液的形式(如水溶液)加入。用碱中和调节溶液pH值优选为7.0～8.0，更为优选地调节溶液pH值至7.0～7.5。
在所述步骤c)中，所述酸为有机酸或无机酸。优选地，所述无机酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸；有机酸选自甲酸、醋酸、苯甲磺酸。用酸调节溶液的pH值时优选调节至3～4。超声波可以在步骤b)中使用，以利于所述化合物JK12A快速溶解。在步骤c)中使用超声波是利于形成II晶型，超声波使用的时间长度由本领域技术人员判断，可在足够量的固体析出后停止。
所述化合物JK12A的II晶型的特征还在于：X-射线衍射图谱的主要峰以用铜辐射CuKα测定的2θ和d-间距表示如下(在所示误差范围内)：
表2：II晶型的X-射线衍射图谱的特征峰
本发明还涉及所述的化合物JK12A转化为5-甲基四氢叶酸的转化方法，其特征在于：将所述化合物JK12A还原为5-甲基四氢叶酸。该方法也可应用于5-甲基四氢叶酸的提纯。粗品5-甲基四氢叶酸氧化为JK12A,结晶析出后，再还原为5-甲基四氢叶酸，所得5-甲基四氢叶酸的化学纯度及光学纯度显著提高。为此，本发明的化合物JK12A的用途之一是制备和提纯5-甲基四氢叶酸。
本发明涉及5-甲基四氢叶酸的制备方法，其特征在于，将所述化合物JK12A通过还原反应生成5-甲基四氢叶酸。
优选地，5-甲基四氢叶酸的制备方法在于：将所述化合物JK12A先在水中加碱溶解，然后加入还原剂进行反应，经分离处理得到5-甲基四氢叶酸。其中，所述还原剂优选为硼氢化合物、或者还原性气体、或者含巯基化合物。所述硼氢化合物选自硼氢化钠、硼氢化钾、三叔丁基硼氢化钾；所述还原性气体选自H2、甲硼氢；所述含巯基化合物选自巯基乙醇、半胱氨酸、巯乙基磺酸钠。所述分离处理是指将5-甲基四氢叶酸从溶液中分离出来，分离处理方法是已有技术，可参见上文引用的相关对比文件。
所述碱为能与5-甲基四氢叶酸成盐的无机碱或有机碱，所述无机碱选自碱金属或碱土金属的碱、碳酸盐、碳酸氢盐；所述有机碱选自氨水、胺类、吡啶类或哌嗪类；优选：氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化镁、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氨水、一甲胺、4-二甲基吡啶或哌嗪；碱可直接投加，也可以以溶液的形式(如水溶液)加入。
本发明还涉及化合物JK12A可接受的盐，其选自碱金属盐或碱土金属盐，优选钾盐、钠盐、钙盐、镁盐、钡盐、锶盐，更优选钙盐。
本发明还涉及化合物JK12A钙盐的制备方法，其包括如下步骤：
a)将所述化合物JK12A加入极性介质中；
b)用碱将pH值调节至7～8，直至固体溶解；
c)加入氯化钙；
d)进行超声波处理，析出固体，然后过滤、洗涤、干燥。
在步骤a)中，所述极性介质为水、或者水与极性水溶性有机溶剂的混合物，优选为水；在步骤b)中，所述碱为有机碱或无机碱。优选地，所述无机碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化镁、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠；所述有机碱选自氨水、一甲胺、4-二甲基吡啶或哌嗪。
所述的化合物JK12A在制备药物方面的用途是作为药物活性成分。实施例16的免疫生物活性实验表明，化合物JK12A可用于制备药物。所述的化合物JK12A也用于制备食品添加剂。
本发明的药学制剂或组合物含有上述化合物JK12A或其盐，通过本发明方法制备的化合物JK12A或其盐对于药学制剂是理想的。除了活性组分之外，本发明的药学制剂可以含有一种或多种赋形剂，将赋形剂加入到制剂中用于各种目的。上述制剂可根据本领域已知的方法制备。
下文给出对本发明所制备的JK12A的分析
1.紫外(UV)分析：
仪器型号：北京普析通用，TU-1901
样品浓度：0.02366mg/ml
溶剂：甲醇
扫描范围：200.00至900.00nm
扫描间隔：0.50nm
测试结果：本品紫外光谱显示203.0nm，252.5nm和295.5nm有最大吸收，归属为-C＝O和苯环的K带吸收，紫外吸收光谱见图1.
2.红外(IR)分析：
仪器型号：Shimadzu，FTIRPresitage21
测试条件：KBr压片法
测试结果：主要的吸收峰及归属列于表1，红外吸收光谱谱图见图2.
表3：所述化合物JK12A的主要红外吸收峰
吸收峰(cm-1) 振动类型 相应基团 吸收峰强度
3383 uNH2uOHuNH -NH2-OH–NH s
2885 uCH -CH-,-CH2 w
1608 uC＝O -C＝O s
1558 uC＝N -C＝N s9 -->
1508,1421 uC＝C -C＝C s
1321 uC-N -C-N m
3.高分辨质谱(HR-MS)分析：
仪器型号：BrukerDaltonics,Inc.,APEXⅢ7.0TESLAFTMS
测试结果：本品采用高分辨质谱测定元素组成。在质谱电喷雾电离源负离子模式下检测得到456.16376峰，证明本品的元素组成为C20H23N7O6。数据列表如表2，质谱图见图3。
表4:高分辨元素组成分析数据列表
实测值 理论值 偏差(mDa) 精度(ppm) 元素组成
456.16376 456.16371 -0.05 -6.01 C20H23N7O6
4.核磁共振谱(NMR分析)
仪器型号：Bruker,AVANCEIII500MHzUltraShield-PlusTMdigitalNMRspectrometer
溶剂：D2O
测试项目：
1H-NMR,13C-NMR,DEPT135,1H-1HCOSY,1H-1HNOESY,HSQC,HMBC
测试结果：NMR谱图见图4-10。归属情况列于表3和表4。
表5:1H化学位移
表6:13C化学位移
实施例1：JK12A的I晶型制备
在氮气保护下取5克5-甲基四氢叶酸于反应瓶中，加入50克水，搅拌，用饱和碳酸钠调溶液pH至7.5，固体完全溶清，加入2.5克活性炭，氧气球密闭过夜反应。HPLC检测原料反应完毕，过滤，滤液用50％的醋酸调pH至4.8，析出晶体，过滤，滤饼分别用乙醇、丙酮洗涤，真空干燥得到3.0克黄色固体，化学纯度87.53％
实施例2：JK12A的I晶型制备
在氮气保护下取5克5-甲基四氢叶酸于反应瓶中，加入40克水，搅拌，用90％一甲胺调溶液pH至7.0，固体完全溶清，加入2.5克活性炭，氧气球密闭过夜反应。HPLC检测原料反应完毕，过滤，滤液用10％盐酸调pH至3.0，析出晶体，过滤，滤饼分别用乙醇、丙酮洗涤，真空干燥得到2.5克黄色固体，化学纯度97.37％。
实施例3：JK12A的I晶型制备
在氮气保护下取5克5-甲基四氢叶酸于反应瓶中，加入40克水，搅拌，用10％氢氧化钠调溶液pH至7.5，固体完全溶清，加入2.5克活性炭，敞口过夜反应。HPLC检测原料反应完毕，过滤，滤液用50％的醋酸调pH至4.2，析出晶体，过滤，滤饼分别用乙醇、丙酮洗涤，真空干燥得到2.3克黄色固体，化学纯度95.00％。
实施例4：JK12A的I晶型制备
在氮气保护下取73.3克5-甲基四氢叶酸于反应瓶中，加入580克水，搅拌，用10％氢氧化钠调溶液pH至7.2，固体完全溶清，加入40克活性炭，氧气球密闭过夜反应。HPLC检测原料反应完毕，过滤，滤液用50％的醋酸调pH至4.0，析出晶体，过滤，滤饼分别用乙醇、丙酮洗涤，真空干燥得到47.8克黄色固体，化学纯度96.20％
实施例5：JK12A的I晶型制备
在氮气保护下取10克5-甲基四氢叶酸于反应瓶中，加入80克水，搅拌，用10％氢氧化钠调溶液pH至7.3，固体完全溶清，加入5克活性炭，敞口搅拌过夜反应。HPLC检测原料反应完毕，过滤，滤液用50％的醋酸调pH至4.0，析出晶体，过滤，滤饼分别用乙醇、丙酮洗涤，真空干燥得到6.0克黄色固体JK12A，化学纯度99.42％。
实施例6：JK12A的I晶型制备
在氮气保护下取5克5-甲基四氢叶酸于反应瓶中，加入40克水，搅拌，用10％氢氧化钠调溶液pH至7.5，固体完全溶清，加入5克活性炭，氧气球密闭过夜反应。HPLC检测原料反应完毕，过滤，滤液用50％的醋酸调pH至4.8，析出晶体，过滤，滤饼分别用乙醇、丙酮洗涤，真空干燥得到2.7克黄色固体JK12A，化学纯度99.60％。
实施例7：JK12A的I晶型制备
在氮气保护下取5克5-甲基四氢叶酸于反应瓶中，加入50克水，搅拌，用10％氢氧化钠调溶液pH至7.2，固体完全溶清，加入4克活性硅胶，氧气球密闭过夜反应。HPLC检测原料反应完毕，过滤，滤液用50％的醋酸调pH至4.5，析出晶体，过滤，滤饼分别用乙醇、丙酮洗涤，真空干燥得到2.3克黄色固体JK12A，化学纯度98.41％。
实施例8：JK12A的II晶型制备
取2.0克JK12A，加入22克水，置于冰水锅中，搅拌下滴加10％氢氧化钠，调节溶液pH至6.7，固体完全溶解，将反应液转入超声仪中，滴加50％的醋酸调节溶液pH至5.2，反应30min后过滤，滤饼分别用水、乙醇、丙酮洗涤，真空干燥得1.0克黄色固体JK12A，化学纯度98.2％。
实施例9：JK12A的II晶型制备
取5.0克JK12A，加入50克水，置于冰水锅中，搅拌下滴加10％氢氧化钠，调节溶液pH至7.5，固体完全溶解，将反应液转入超声仪中，滴加50％的醋酸至溶液pH4.0，反应30min后过滤，滤饼分别用水、乙醇、丙酮洗涤，真空干燥得2.2克黄色固体JK12A，化学纯度98.5％。
实施例10：JK12A的II晶型制备
取8.0克JK12A，加入120克水，置于冰水锅中，搅拌下滴加10％氢氧化钠，调节溶液pH至8.0，固体完全溶解，将反应液转入超声仪中，滴加50％的醋酸至溶液pH5.0，反应30min后过滤，滤饼分别用水、乙醇、丙酮洗涤，真空干燥得5.2克黄色固体JK12A，化学纯度98.7％。
实施例11：JK12A钙盐的制备
取4.0克JK12A，加入20克水，室温下搅拌，加入10％氢氧化钠，调节溶液pH至7.0，固体完全溶解，将反应液降温至10℃，加入4.0克50％氯化钙溶液，搅拌10分钟后加入25ml乙醇，超声反应30min，过滤，滤饼分别用乙醇、丙酮洗涤，真空干燥，得JK12A钙盐3.5克，化学纯度97.6％。
实施例12：JK12A的还原
取3克JK12A，纯度96.64％，加入60克水，搅拌下用10％氢氧化钠调pH至7.0，固体全部溶解，然后缓慢加入2克KBH4，继续搅拌1h后，检测反应液,5-甲基四氢叶酸含量为71.26％。
实施例13：JK12A的还原
取3克JK12A，纯度96.64％，加入60克水，搅拌下用10％氢氧化钠调pH至7.2，固体全部溶解，然后缓慢加入2克NaBH4，继续搅拌1.5h后，检测反应液,5-甲基四氢叶酸含量为79.32％。
实施例14：JK12A的还原
取10克JK12A，纯度96.64％，加入150克水，搅拌下用10％氢氧化钠调pH至7.0，固体全部溶解，然后加入1.0克Pd/C，搅拌均匀，通入H2，加压至0.2MPa，搅拌2h后，检测反应液,5-甲基四氢叶酸含量为70.32％。
实施例15：5-甲基四氢叶酸的提纯
取10克5-甲基四氢叶酸，化学纯度82％，光学纯度90％，加入到100克水中，搅拌下用10％氢氧化钠调溶液PH到7.0，固体全部溶解，加入5克活性炭，氧气球密闭反应，HPLC检测原料反应完毕，过滤，滤液用10％盐酸调pH至3.0，析出晶体，过滤，滤饼分别用乙醇、丙酮洗涤，真空干燥得到5.2克黄色固体JK12A，化学纯度97.8％。将此固体加入80克水中，搅拌下用10％氢氧化钠调溶液PH到7.0，缓慢加入12克硼氢化钠，反应4小时后，用10％盐酸调pH至3.0，析出晶体，过滤，滤饼分别用乙醇、丙酮洗涤，真空干燥，得到2.9克5-甲基四氢叶酸，化学纯度98.1％，光学纯度96％。
实施例16：免疫生物活性
实验方法：
小鼠脾脏淋巴细胞的制备：
小鼠脱脊椎处死，无菌取其脾脏制备单个细胞悬液，红细胞裂解液去除红细胞，调节细胞浓度。
CCK-8法检测化合物对小鼠脾脏淋巴细胞活性的影响：
小鼠脾脏淋巴细胞悬液5×105/孔接种于96孔板，同时加入不同浓度化合物，另设相应的溶媒对照及培养液本底对照，总体积为200μl。37℃，5％CO2培养箱中培养48小时。结束培养前8-10小时加入CCK-8溶液。至培养结束，于酶标仪450nM(参比650nM)处测定OD值。
3H-TdR掺入法检测化合物对小鼠脾脏T淋巴细胞增殖功能的影响：
小鼠脾脏淋巴细胞悬液5×105/孔接种于96孔板，加入ConA(终浓度5μg/ml)，不同浓度化合物，并设相应的无ConA对照孔以及无药物对照孔。37℃，5％CO2培养箱中培养48小时。培养结束前8小时，每孔加入25μl3H-胸腺嘧啶核苷酸(10μCi/ml)。继续培养至实验结束。将细胞用细胞收集仪收集至玻璃纤维膜上，加入闪烁液后于Beta记数仪(MicroBetaTrilux，PerkinElmer)读取掺入细胞DNA的3H-TdR量，以cpm值代表细胞增殖的情况。
表7：实验结果
初步筛选结果显示，所述化合物JK12A在(1.024和0.41uM)小鼠T淋巴细胞增殖有显著的抑制作用。
实施例17：JK12A的I晶型的X-射线衍射图谱条件及数据
仪器型号：BrukerD8advanceXRD
衍射线：铜辐射CuKα(40kV,40mA)
扫描速率：8°/min(2θ值)
扫描范围：5°～45°(2θ值)
PeakSearchReport(41Peaks,MaxP/N＝25.4)
PEAK:27-pts/ParaBolicFilter,Threshold＝3.0,Cutoff＝0.1％,BG＝3/1.0,Peak-Top＝Summit
表8：JK12A的I晶型的X-射线衍射图谱数据
实施例18：JK12A的II晶型的X-射线衍射图谱条件及数据
仪器型号：BrukerD8advanceXRD
衍射线：铜辐射CuKα(40kV,40mA)
扫描速率：8°/min(2θ值)
扫描范围：5°～45°(2θ值)
PeakSearchReport(45Peaks,MaxP/N＝32.8)
PEAK:21-pts/ParaBolicFilter,Threshold＝3.0,Cutoff＝0.1％,BG＝3/1.0,Peak-Top＝Summit
表9：JK12A的I晶型的X-射线衍射图谱数据

Claims (30)

1.化合物[4-(2-氨基-10-甲基-4-氧-6,7,8,9-四氢-4a,7-环亚胺嘧啶并[4,5-b][1,4]二氮杂卓-5(4H)-基)苯甲酰]-谷氨酸，在此简称JK12A，其具有下式结构：
或所述化合物JK12A的立体异构体。
2.权利要求1所述的化合物JK12A晶体，其特征在于：所述化合物JK12A的晶体为I晶型或II晶型，其中，
I晶型X-射线衍射图谱在2θ角为13.3±0.2、14.0±0.2、16.9±0.2、19.1±0.2、24.4±0.2、27.6±0.2处有衍射峰；或者
II晶型X-射线衍射图谱在2θ角为6.8±0.2、12.2±0.2、13.7±0.2、15.9±0.2、18.4±0.2、23.0±0.2处有衍射峰。
3.根据权利要求1所述的化合物JK12A的在药学上可接受的盐或该盐的立体异构体。
4.根据权利要求3所述的盐，其特征在于：所述的盐是结晶盐。
5.根据权利要求3或4所述的盐，其特征在于：所述盐为钙盐。
6.根据权利要求2所述化合物JK12A晶体，其特征在于：
I晶型X-射线衍射图谱在2θ角为13.3、14.0、16.9、19.1、24.4、27.6处有衍射峰；或者
II晶型X-射线衍射图谱在2θ角为6.8、12.2、13.7、15.9、18.4、23.0处有衍射峰。
7.根据权利要求2所述化合物JK12A晶体，其特征在于：
I晶型X-射线衍射图谱基本上如图11；
II晶型X-射线衍射图谱基本上如图12。
8.根据权利要求1所述化合物JK12A的制备方法，其特征在于：对5-甲基四氢叶酸进行氧化。
9.根据权利要求6或7所述的化合物JK12A晶体I晶型制备方法，其特征在于：所述制备方法包括如下步骤：
a)将所述5-甲基四氢叶酸加入极性介质中；
b)用碱将pH值调节至6～8；
c)加入氧化剂，搅拌；
d)用酸调节pH值至3～5；
e)析出晶体。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：在所述步骤a)中，所述极性介质是水或者水和与水可混溶的有机溶剂的混合物。
11.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：在所述步骤b)中，所述碱为有机碱或无机碱。
12.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：在所述步骤c)中，所述氧化剂为空气、或者氧气、或者过氧化氢。
13.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于：所述无机碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化镁、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠；所述有机碱选自氨水、一甲胺或哌嗪。
14.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：在所述步骤d)中，所述酸为有机酸或无机酸。
15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于：所述无机酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸；有机酸选自甲酸、醋酸、苯甲磺酸。
16.根据权利要求9至15中任意一项所述的制备方法，其特征在于：还包括在步骤c)之前加入高表面活性物质的步骤，所述高表面活性物质选自活性炭、活性硅胶、活性氧化铝，其中所述高表面活性物质的用量为5-甲基四氢叶酸质量的0.05～10倍。
17.根据权利要求16所述的制备方法，其特征在于：所述高表面活性物质的用量为5-甲基四氢叶酸质量的0.5～2倍。
18.根据权利要求17所述的制备方法，其特征在于：所述高表面活性物质的用量为5-甲基四氢叶酸质量的0.5～1倍。
19.根据权利要求6或7所述的JK12A晶体的II晶型制备方法，其特征在于：所述化合物JK12A借助于超声波处理，在极性介质中在pH≥3的条件下结晶。
20.根据权利要求19所述的制备方法，其特征在于：所述极性介质为水、或者水与极性水溶性有机溶剂的混合物。
21.根据权利要求19所述的制备方法，其特征在于：
a)将所述化合物JK12A加入极性介质中；
b)用碱将pH值调节至6～10，直至固体溶解；
c)进行超声波处理，并用酸调节pH值至3～6，析出晶体。
22.根据权利要求21所述的制备方法，其特征在于：在所述步骤b)中，所述碱为有机碱或无机碱。
23.根据权利要求22所述的制备方法，其特征在于：所述无机碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化镁、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠；所述有机碱选自氨水、一甲胺或哌嗪。
24.根据权利要求21所述的制备方法，其特征在于：在所述步骤c)中，所述酸为有机酸或无机酸。
25.根据权利要求24所述的制备方法，其特征在于：所述无机酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸；有机酸选自甲酸、醋酸、苯甲磺酸。
26.将根据权利要求1所述的化合物JK12A转化为5-甲基四氢叶酸的转化方法，其特征在于：将所述化合物JK12A还原为5-甲基四氢叶酸。
27.根据权利要求26所述的转化方法，其特征在于：将所述化合物JK12A先在水中加碱溶解，然后加入还原剂进行反应，经分离处理得到5-甲基四氢叶酸。
28.根据权利要求27所述的转化方法，其特征在于：所述还原剂为硼氢化合物、或者还原性气体、或者含巯基化合物。
29.根据权利要求28所述的转化方法，其特征在于：所述硼氢化合物选自硼氢化钠、硼氢化钾、三叔丁基硼氢化钾；所述还原性气体选自H2、甲硼氢；所述含巯基化合物选自巯基乙醇、半胱氨酸、巯乙基磺酸钠。
30.根据权利要求1所述的化合物JK12A作为活性成分在制备药物方面的用途。
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