CN108822099B - 一种3-(2-苯并噻唑氨基)异苯并呋喃-1-(3h)-酮及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3‑(2‑苯并噻唑氨基)异苯并呋喃‑1‑(3H)‑酮及其制备方法和应用，该化合物是以邻羧基苯甲醛和2‑氨基苯并噻唑为原料，以无水乙醇或甲醇为溶剂，制备而成。本发明制备的3‑(2‑苯并噻唑氨基)异苯并呋喃‑1‑(3H)‑酮，对DPPH自由基具有较强的抑制作用，远远高于维生素E对DPPH自由基的抑制作用。这表明，本发明的3‑(2‑苯并噻唑氨基)异苯并呋喃‑1‑(3H)‑酮具有良好的抗氧化作用，可有效用于制备抗衰老药物，是延缓衰老药物上的创新。本发明的制备工艺简单、操作方便，原料易得且生产成本低，易于工业化生产，具有很好的社会和经济效益。
Description
技术领域
本发明涉及一种3-(2-苯并噻唑氨基)异苯并呋喃-1-(3H)-酮及其制备方法和应用，属于医药领域。
背景技术
人类的生命活动离不开自由基，自由基在人体内负责将能量传递到所需要的细胞、组织和器官。体内的自由基不断产生同时也在不断的清除，以保持自由基的动态平衡。在正常情况下自由基能保护身体免受真菌、细菌等有害物质侵害，当自由基过量时它会攻击细胞，导致蛋白质、核苷酸、脂肪的代谢异常，进一步产生细胞突变而引发老年痴呆症、帕金森症、颅脑损伤、心脏病、癌症等疾病。通过引入抗氧化剂，可以帮助捕获并中和自由基从而去除自由基，延缓人体内部衰老和预防某些疾病。因而寻求更加安全、高效的抗氧剂也一直是一项热门研究领域。
为了评价抗氧化活性的强弱，生物化学家建立了一系列的评价方法。最常见的就是DPPH自由基清除法。DPPH自由基中N原子上的成单电子与苯环形成p-π共轭，致使DPPH自由基比较稳定。稳定的DPPH自由基的甲醇或乙醇溶液呈深紫红色，并在517nm范围有最大吸收峰。当向DPPH自由基溶液中加入自由基清除剂(抗氧化剂)时，成单电子被配对，深紫色的DPPH自由基被还原成黄色DPPH-H分子，其褪色程度与所接受的电子数量成定量关系，因而可以通过分光光度计测定吸光度的变化进行定量分析。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种3-(2-苯并噻唑氨基)异苯并呋喃-1-(3H)-酮及其制备方法和应用，该化合物制备方法简单，具有良好的抗氧化作用。
为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案是：
一种3-(2-苯并噻唑氨基)异苯并呋喃-1-(3H)-酮，结构式如下：
一种3-(2-苯并噻唑氨基)异苯并呋喃-1-(3H)-酮的制备方法，包括以下步骤：
(1)向反应瓶中加入物质的量之比为1.0～1.2:1.0～1.2的2-氨基苯并噻唑与邻羧基苯甲醛；
(2)向步骤(1)的反应瓶中加入反应溶剂，(2-氨基苯并噻唑+邻羧基苯甲醛)：反应溶剂的质量比1:40～150，于75～85℃回流反应7～10h；
(3)将步骤(2)的反应产物进行抽滤得固体，用无水乙醇充分洗涤后烘干，再于无水乙醇中重结晶，得到白色固体，即为3-(2-苯并噻唑氨基)异苯并呋喃-1-(3H)-酮。
优选的，步骤(1)中2-氨基苯并噻唑与邻羧基苯甲醛的物质的量之比为1:1。
反应溶剂为无水乙醇或甲醇。
3-(2-苯并噻唑氨基)异苯并呋喃-1-(3H)-酮的制备方法，还包括将步骤(3)的3-(2-苯并噻唑氨基)异苯并呋喃-1-(3H)-酮进行纯化，即将0.1～0.5mmol 3-(2-苯并噻唑氨基)异苯并呋喃-1-(3H)-酮白色固体完全溶解于甲醇中，并搅拌1～2h，过滤，滤液自然挥发，直至析出棒状晶体。
一种3-(2-苯并噻唑氨基)异苯并呋喃-1-(3H)-酮在抗氧化方面的应用。
一种3-(2-苯并噻唑氨基)异苯并呋喃-1-(3H)-酮在制备抗氧化剂方面的应用。
本发明的有益效果：
1、本发明以邻羧基苯甲醛和2-氨基苯并噻唑为原料，以无水乙醇或甲醇为溶剂，制备3-(2-苯并噻唑氨基)异苯并呋喃-1-(3H)-酮，有效解决了醛胺缩合问题。
2、本发明制备的3-(2-苯并噻唑氨基)异苯并呋喃-1-(3H)-酮，对DPPH自由基具有较强的抑制作用，远远高于维生素E对DPPH自由基的抑制作用。这表明，本发明的3-(2-苯并噻唑氨基)异苯并呋喃-1-(3H)-酮具有良好的抗氧化作用，可有效用于制备抗衰老药物，是延缓衰老药物上的创新。
3、本发明的制备工艺简单、操作方便，原料易得且生产成本低，易于工业化生产，具有很好的社会和经济效益。
附图说明
图1为本发明化合物3-(2-苯并噻唑氨基)异苯并呋喃-1-(3H)-酮的1H NMR结果图。
图2为本发明化合物3-(2-苯并噻唑氨基)异苯并呋喃-1-(3H)-酮的13C NMR结果图。
图3为本发明化合物3-(2-苯并噻唑氨基)异苯并呋喃-1-(3H)-酮的红外结果图。
图4为本发明化合物3-(2-苯并噻唑氨基)异苯并呋喃-1-(3H)-酮的结构单元图。
图5为本发明化合物3-(2-苯并噻唑氨基)异苯并呋喃-1-(3H)-酮沿着a(上)，b(中)，c(下)方向看的堆积图。
图6为本发明化合物3-(2-苯并噻唑氨基)异苯并呋喃-1-(3H)-酮通过DPPH法测定抗氧化活性与常用抗氧化剂维生素E对比图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的具体实施方式作进一步详细说明。
实施例1
3-(2-苯并噻唑氨基)异苯并呋喃-1-(3H)-酮的制备方法，包括以下步骤：
(1)向反应瓶中加入物质的量之比为1:1的2-氨基苯并噻唑与邻羧基苯甲醛；
(2)向步骤(1)的反应瓶中加入无水乙醇，(2-氨基苯并噻唑+邻羧基苯甲醛)：无水乙醇的质量比1:100，于80℃回流反应8h；
(3)将步骤(2)的反应产物进行抽滤得固体，用无水乙醇充分洗涤后烘干，再于无水乙醇中重结晶，得到白色固体，即为3-(2-苯并噻唑氨基)异苯并呋喃-1-(3H)-酮；
(4)将0.5mmol 3-(2-苯并噻唑氨基)异苯并呋喃-1-(3H)-酮白色固体完全溶解于20ml甲醇中，并搅拌1h，过滤，滤液自然挥发，直至析出棒状晶体，即得到纯化的3-(2-苯并噻唑氨基)异苯并呋喃-1-(3H)-酮。
所制备的化合物3-(2-苯并噻唑氨基)异苯并呋喃-1-(3H)-酮的1H NMR结果如图1所示：1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.36(d,J＝9.4Hz,1H),7.92(d,J＝7.6Hz,1H),7.86(t,J＝7.5Hz,1H),7.81(dd,J＝12.6,8.0Hz,2H),7.73(t,J＝7.4Hz,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝9.4Hz,1H),7.34(t,J＝7.7Hz,1H),7.17(t,J＝7.6Hz,1H)。
3-(2-苯并噻唑氨基)异苯并呋喃-1-(3H)-酮的13C NMR结果如图2所示：13C NMR(126MHz,DMSO)δ169.17,165.23,151.84,145.75,135.15,131.33,131.25,127.34,126.47,125.27,124.55,122.88,121.95,119.81,85.53。
3-(2-苯并噻唑氨基)异苯并呋喃-1-(3H)-酮的红外结果如图3所示：红外光谱(cm-1，KBr)：3215(br)，3021(w)，2421(m)，1919(w)，1767(s)，1674(s)，1586(m)，1519(s)，1487(m)，1399(m)，1320(s)，1289(s)，1229(m)，1195(w)，1060(s)，1011(w)，780(s)，751(w)，713(s)，687(s)，525(s)，478(w)，431(w)。
3-(2-苯并噻唑氨基)异苯并呋喃-1-(3H)-酮的X射线单晶衍射的实验条件和结果如下：
选取大小为0.18×0.15×0.10mm3的单晶，用Xcalibur、Eos、Gemini衍射仪收集数据，采用石墨单色化的Cu Kα射线
并以ω-θ模式扫描单晶结构数据。在5.241<θ<70.709°范围内收集到3447个衍射点，其中独立衍射点个数为1706(Rint＝0.028)。经验吸收校正采用SADABS程序。化合物的分子结构由直接法解出，用SHELXTL全矩阵最小二乘法精修。所有的非氢原子采用各向异性热参数精修，最后用理论加氢法确定氢原子的位置。
所制备的3-(2-苯并噻唑氨基)异苯并呋喃-1-(3H)-酮单晶，其详细的晶体测定数据见表1，重要的键长和键角数据见表2，晶体结构见图4和图5，该化合物属于单斜晶系，空间群为Cc，晶胞参数为
α＝90°，β＝112.302(8)°，γ＝90°，
表1、化合物3-(2-苯并噻唑氨基)异苯并呋喃-1-(3H)-酮的晶体结构数据
aR1＝Σ||Fo|-|Fc||/Σ|Fo|.bwR2＝[Σw(Fo 2-Fc 2)2/Σw(Fo 2)2]1/2
表2、化合物3-(2-苯并噻唑氨基)异苯并呋喃-1-(3H)-酮的主要键长和键角数据
实施例2
3-(2-苯并噻唑氨基)异苯并呋喃-1-(3H)-酮的制备方法，包括以下步骤：
(1)向反应瓶中加入物质的量之比为1:1.2的2-氨基苯并噻唑与邻羧基苯甲醛；
(2)向步骤(1)的反应瓶中加入甲醇，(2-氨基苯并噻唑+邻羧基苯甲醛)：甲醇的质量比1:40，于75℃回流反应10h；
(3)将步骤(2)的反应产物进行抽滤得固体，用无水乙醇充分洗涤后烘干，再于无水乙醇中重结晶，得到白色固体，即为3-(2-苯并噻唑氨基)异苯并呋喃-1-(3H)-酮；
(4)将0.1mmol 3-(2-苯并噻唑氨基)异苯并呋喃-1-(3H)-酮白色固体完全溶解于10ml甲醇中，并搅拌2h，过滤，滤液自然挥发，直至析出棒状晶体，即得到纯化的3-(2-苯并噻唑氨基)异苯并呋喃-1-(3H)-酮。
所制备的化合物3-(2-苯并噻唑氨基)异苯并呋喃-1-(3H)-酮的1H NMR结果、13CNMR结果、红外结果、X射线单晶衍射结果同实施例1。
实施例3
3-(2-苯并噻唑氨基)异苯并呋喃-1-(3H)-酮的制备方法，包括以下步骤：
(1)向反应瓶中加入物质的量之比为1.2:1的2-氨基苯并噻唑与邻羧基苯甲醛；
(2)向步骤(1)的反应瓶中加入甲醇，(2-氨基苯并噻唑+邻羧基苯甲醛)：甲醇的质量比1:150，于85℃回流反应7h；
(3)将步骤(2)的反应产物进行抽滤得固体，用无水乙醇充分洗涤后烘干，再于无水乙醇中重结晶，得到白色固体，即为3-(2-苯并噻唑氨基)异苯并呋喃-1-(3H)-酮；
(4)将0.3mmol 3-(2-苯并噻唑氨基)异苯并呋喃-1-(3H)-酮白色固体完全溶解于15ml甲醇中，并搅拌1h，过滤，滤液自然挥发，直至析出棒状晶体，即得到纯化的3-(2-苯并噻唑氨基)异苯并呋喃-1-(3H)-酮。
所制备的化合物3-(2-苯并噻唑氨基)异苯并呋喃-1-(3H)-酮的1H NMR结果、13CNMR结果、红外结果、X射线单晶衍射结果同实施例1。
实验例4
本发明3-(2-苯并噻唑氨基)异苯并呋喃-1-(3H)-酮用于对DPPH自由基的抑制作用，其抑制率测定方法是：
1、试剂的配制
DPPH溶液的配制：称取4mg的1,1-二苯基-2-苦肼自由基(DPPH)，用无水乙醇溶解，超声助溶，定容至100ml棕色容量瓶中，置于棕色广口瓶中，现配现用。
维生素E溶液的配制：取维生素E胶囊1粒(100mg/粒)，剪破胶囊壳，用无水乙醇溶解，超声助溶，定容至100ml容量瓶中。
3-(2-苯并噻唑氨基)异苯并呋喃-1-(3H)-酮溶液的配制：称取3-(2-苯并噻唑氨基)异苯并呋喃-1-(3H)-酮10mg，用无水乙醇溶解，定容至10ml容量中。
2、预试
取DPPH溶液2ml，往其中加入所配制的样品溶液，加样时，先少量后逐渐加量，边加边混合，随时观察溶液的颜色褪去情况，当加入1ml样品溶液时，紫色DPPH溶液颜色基本褪去。故1ml样品溶液即为样品的最大用量，在这个最大用量的基础上，往前设置8个用量，分别为25、50、100、200、400、600、800、1000μl。
3、测量
Ac值的测量：吸取所配制的DPPH溶液2ml于玻璃瓶中，并向其中加入1ml的无水乙醇，充分混合，在517nm处测得吸光度A值为Ac(Ac在0.7-0.9之间)。
Ai值的测量：吸取所配制的DPPH溶液2ml于玻璃瓶中，加入样品溶液xμl(x的值为根据预试结果确定的样品溶液用量)，再加入(1000-x)μl无水乙醇，混合均匀，于暗处静置30min后，在517nm处测得A值为Ai。
Aj值的测量：吸取样品溶液xμl(x的值为根据预试结果确定的样品溶液用量)，再加入(3000-x)μl无水乙醇，在517nm处测得A值为Aj。
阳性对照物维生素E的测量参照3-(2-苯并噻唑氨基)异苯并呋喃-1-(3H)-酮样品的测量方法。
通过下面公式计算样品、阳性对照物维生素E对DPPH自由的清除率。P为抑制率：
本发明化合物和阳性对照物维生素E对DPPH自由基的抑制活性见表3、4：
表3、不同浓度的3-(2-苯并噻唑氨基)异苯并呋喃-1-(3H)-酮对DPPH自由基的抑制率
表4、不同浓度的维生素E对DPPH自由基的抑制率
从体外抗氧化实验的测定结果来看，本发明的3-(2-苯并噻唑氨基)异苯并呋喃-1-(3H)-酮对DPPH自由基的抑制作用比较强，要强于常用的抗氧化剂维生素E。表明本发明合成的3-(2-苯并噻唑氨基)异苯并呋喃-1-(3H)-酮有较大的优越性。以此为基础，可以对此化合物进行进一步的药理和生理活性的研究。
Claims (1)
1.一种3-(2-苯并噻唑氨基)异苯并呋喃-1-(3H)-酮在制备抗氧化剂方面的应用，其中，3-(2-苯并噻唑氨基)异苯并呋喃-1-(3H)-酮的结构式如下：
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| A study on the condensation of o-phthalaldehydic acid with primary hetero aromatic amines. Part VIII: Synthesis of N-(3-phthalidyl)amines;Al-Hamdany, R.，等;《Asian Journal of Chemistry》;19981231;第10卷(第4期);第742、744页 * |
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