CN108864107B - 一种具有抑菌作用的吲哚类化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种具有抑菌作用的吲哚类化合物的制备方法，属于医药合成技术领域。本发明的技术要点为：

Description

一种具有抑菌作用的吲哚类化合物的制备方法
技术领域
本发明属于抗菌药物合成技术领域，具体涉及一种具有抑菌作用的吲哚类化合物的制备方法。
背景技术
杂环化合物广泛存在于自然界中，许多天然杂环化合物在动、植物体中起着重要的生理作用。例如血红素、叶绿素、DNA及RNA中的碱基、酶和辅酶中催化生化反应的活性部位及中草药的有效成分生物碱等，都是含氮杂环化合物；为数不多的维生素、抗生素以及一些植物色素和植物染料都含有杂环化。目前合成的杂环化合物涉及医药、农药、染料、生物模拟材料、分子器件。储能材料等，尤其在现代药物中，杂环化合物占有有相当大的比重，与人们的生活息息相关。药物治疗方面成熟的杂环化合物有抗高血压系统药物卡托普利，雷米普利、抗心绞痛药哌嗪类衍生物曲美他嗪、调血脂药氟伐他汀、环吡咯酮类镇静催眠药佐匹克隆、咪唑吡啶类催眠药唑吡坦等。
多取代吲哚衍生物是一类非常重要的含氮杂环化合物，广泛存在于自然界的众多天然产物和药物分子中，具有独特的生物活性和药物活性，不仅是非常重要的精细化工中间体，而且广泛应用于农药、医药、染料、饲料、香料、食品及添加剂等领域，所以其化学合成一直吸引着广大有机化学家。因此，设计新颖的反应底物，发展新的合成方法用于合成多取代吲哚及其衍生物，具有非常重要的学术意义和应用价值。例如靛红重要的多取代吲哚类化合物。靛红系天然存在于自然界的吲哚类化合物，是维持龙虾存活所必需的一种天然抗生活性物质，也存在于人体内及传统抗菌、消炎解毒的中药板蓝根、大青叶和清黛中，该物质化学结构已证明，其单体现已可人工合成。纵观靛红的药理活性及其分子结构特征，靛红具有保护神经、抗病毒、抗惊厥、抗癫痫、抗帕金森病、抗癌、降低脂褐素、黑素、氧自由基等作用，在离体和活体证明了其抗衰老、抗氧化作用机制等活性。
我们在靛红的结构基础上进行了修饰，合成了一种结构新颖的吲哚类化合物，该化合物对人正常细胞无毒性，并且具有显著的抗菌作用。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种合成方法简单、原料价格低廉，结构新颖的具有抑菌作用的吲哚类化合物的制备方法法。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种具有抑菌作用的吲哚类化合物的制备方法，其特征在于具体步骤为：
(1)、以甲酰胺和丙二酸二甲酯为起始原料，在碱性化合物作用下，经过缩合得到1,1-二甲酸甲酯基乙烯基胺；
(2)、1,1-二甲酸甲酯基乙烯基胺与碘苯发生取代反应得到化合物1,1-二甲酸甲酯基乙烯基胺基苯；
(3)、1,1-二甲酸甲酯基乙烯基胺基苯在氢源化合物作用下经自身成环得到3,3-二甲酸甲酯基吲哚啉；
(4)、3,3-二甲酸甲酯基吲哚啉在铜催化剂作用下脱去一分子酯基得到1H-吲哚-3-甲酸甲酯；
(5)、1H-吲哚-3-甲酸甲酯在氯化试剂作用下，与N,N-二甲基甲酰胺发生取代反应得到1H-吲哚-2-醛基-3-甲酸甲酯；
(6)、1H-吲哚-2-醛基-3-甲酸甲酯经酸水解得到1H-吲哚-2-醛基-3-甲酸；
(7)、1H-吲哚-2-醛基-3-甲酸与脲类化合物发生成环反应得到目标化合物。
进一步优选，步骤(1)的具体过程为：在反应瓶中预先加入四氢呋喃，氮气保护下，于室温的条件下分批加入一定量碱性化合物，加完后继续加入四氢呋喃；在内温15～25℃的条件下缓慢滴加甲酰胺与丙二酸二甲酯的混合溶液，滴加过程中需使用氮气伴随所产生的氢气排出反应瓶，滴加完后反应温度升至一定温度，TLC检测原料反应完全，后继续补加四氢呋喃，然后体系降温至0℃，缓慢加入浓度为2mol/L的盐酸溶液调节反应体系的pH为4～5，滴加过程中反应瓶中的固体明显增多，加完后立刻抽滤，滤饼烘干后得到白色固体1,1-二甲酸甲酯基乙烯基胺；所述的碱性化合物为氢化钠、甲醇钠、甲醇钾、氢化钠和甲醇钠混合物(n氢化钠：n甲醇钠为1:1)、氢化钠和甲醇钾混合物(n氢化钠：n甲醇钾为1:1)，优选甲醇钾；所述的碱性化合物为氢化钠、甲醇钠、甲醇钾时，丙二酸二甲酯与碱性化合物的投料量摩尔比为1:2～6；所述的碱性化合物为氢化钠和甲醇钠混合物或氢化钠和甲醇钾混合物时，丙二酸二甲酯与碱性化合物的投料量摩尔比为1:2～5；所述的一定反应温度为20～40℃。
进一步优选，步骤(2)的具体过程为：把1,1-二甲酸甲酯基乙烯基胺盐酸盐和碳酸钾加入一定溶剂中，搅拌均匀后再加入一定量的碘催化剂和碘苯，升至一定温度，搅拌反应一段时间后，抽滤反应液，在真空条件下蒸除溶剂，然后加入冰水中搅拌均匀，再后用乙酸乙酯萃取多次，合并有机相，浓缩后经硅胶柱层析分离得到1,1-二甲酸甲酯基乙烯基胺基苯；所述的溶剂为氯仿，四氯化碳，甲基叔丁基醚，N,N-二甲基甲酰胺，乙二醇二甲醚；所述的碘催化剂为碘化钾，碘化亚铜；所述的1,1-二甲酸甲酯基乙烯基胺盐酸盐与碳酸钾的投料量摩尔比为1～3；所述的1,1-二甲酸甲酯基乙烯基胺盐酸盐与碘催化剂的投料量摩尔比为10：0.2～1。
进一步优选，步骤(3)的具体过程为：把1,1-二甲酸甲酯基乙烯基胺基苯和氢源化合物加入到无水处理的二氯甲烷中，在氮气保护下加热至回流，TLC监控原料反应完全后，过滤反应液，浓缩滤液后经硅胶柱层析(V石油醚：V乙酸乙酯为2:1)分离得到3,3-二甲酸甲酯基吲哚啉；所述的氢源化合物为氢化钙、氢化镁、氢化锂；所述的1,1-二甲酸甲酯基乙烯基胺基苯与氢源化合物投料量摩尔比为1:2～4。
进一步优选，步骤(4)的具体过程为：把3,3-二甲酸甲酯基吲哚啉加入溶剂中，再加入铜催化剂，在一定温度条件下反应至原料反应完全，过滤反应液，再加入二氯甲烷萃取反应液多次，合并有机相后用水洗涤后浓缩，然后在丙酮和正己烷的混合液中(V丙酮：V正己烷＝3:1)100mL中重结晶得到1H-吲哚-3-甲酸甲酯；所述的溶剂为喹啉、二甲基亚砜；所述的铜催化剂为氯化铜，氧化铜，溴化铜，碘化铜，硫酸铜，优选氯化铜；所述的吲哚啉-3,3-二甲酸甲酯与铜催化剂的投料量摩尔比为1:0.1～0.3，优选1:0.15；所述的一定温度为70～150℃。
进一步优选，步骤(5)的具体过程为：把1H-吲哚-3-甲酸甲酯加入到二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺中，在室温条件下加入三氯氧磷，加热至回流反应至原料反应完全后，降至室温，过滤反应液，滤液加入饱和的乙酸钠溶液，搅拌均匀后再次过滤反应液，水洗后浓缩反应液得到1H-吲哚-2-醛基-3-甲酸甲酯。
进一步优选，步骤(6)的具体过程为：把1H-吲哚-2-醛基-3-甲酸甲酯加入四氢呋喃中，再加入氢氧化锂，在加热至回流，反应一段时间后降至室温，用稀盐酸调节反应液pH为3～4，搅拌过程中有大量固体析出，抽滤反应液，滤饼烘干后得到1H-吲哚-2-醛基-3-甲酸。
进一步优选，步骤(7)的具体过程为：把1H-吲哚-2-醛基-3-甲酸加入N,N-二甲基甲酰胺中，再加入碳酸钾和脲(或硫脲)，在一定温度下加热反应至原料反应完全，过滤反应液，再加入二氯甲烷萃取反应液多次，合并有机相后用水洗涤后浓缩，然后在丙酮和正己烷的混合液中重结晶得到
Figure GDA0002192279710000031
所述的丙酮和正己烷的混合液体积比为3～5:1。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种具有抑菌作用的吲哚类化合物的制备方法，其特征在于该添加剂分子具体步骤为：
Figure GDA0002192279710000041
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
Figure GDA0002192279710000042
在带有温度计的反应瓶中预先加入四氢呋喃500mL，氮气保护下，于内温15～25℃的条件下分批加入氢化钠(含40wt％矿物油)40g(1.0mol)，加完后继续加入四氢呋喃450ml；在内温15℃的条件下缓慢滴加甲酰胺36g(0.8mol)与丙二酸二甲酯66g(0.5mol)的混合溶液，滴加过程中需使用氮气伴随所产生的氢气排出反应瓶，滴加完后反应温度升20℃，TLC检测原料反应完全，可见溶液颜色为浅黄色并有粘稠固体悬浮，补加四氢呋喃200mL后体系降温至0℃，缓慢加入浓度为2mol/L的盐酸溶液调节反应体系的pH为4～5，滴加过程中反应瓶中的固体明显增多，加完后立刻抽滤，滤饼烘干后得到白色固体1,1-二甲酸甲酯基乙烯基胺盐酸盐72g。
实施例2
Figure GDA0002192279710000043
在带有温度计的反应瓶中预先加入四氢呋喃750mL，氮气保护下，于内温15～25℃的条件下分批加入甲醇钾140g(2.0mol)，加完后继续加入四氢呋喃450ml；在内温15℃的条件下缓慢滴加甲酰胺36g(0.8mol)与丙二酸二甲酯66g(0.5mol)的混合溶液，滴加过程中需使用氮气伴随所产生的氢气排出反应瓶，滴加完后反应温度升20℃，TLC检测原料反应完全，可见溶液颜色为浅黄色并有粘稠固体悬浮，补加四氢呋喃200mL后体系降温至0℃，缓慢加入浓度为2mol/L的盐酸溶液调节反应体系的pH为4～5，滴加过程中反应瓶中的固体明显增多，加完后立刻抽滤，滤饼烘干后得到白色固体1,1-二甲酸甲酯基乙烯基胺盐酸盐93g。
实施例3
Figure GDA0002192279710000051
在带有温度计的反应瓶中预先加入四氢呋喃750mL，氮气保护下，于内温15～25℃的条件下分批加入甲醇钠160g(3.0mol)，加完后继续加入四氢呋喃450ml；在内温15℃的条件下缓慢滴加甲酰胺36g(0.8mol)与丙二酸二甲酯66g(0.5mol)的混合溶液，滴加过程中需使用氮气伴随所产生的氢气排出反应瓶，滴加完后反应温度升20℃，TLC检测原料反应完全，可见溶液颜色为浅黄色并有粘稠固体悬浮，补加四氢呋喃200mL后体系降温至0℃，缓慢加入浓度为2mol/L的盐酸溶液调节反应体系的pH为4～5，滴加过程中反应瓶中的固体明显增多，加完后立刻抽滤，滤饼烘干后得到白色固体1,1-二甲酸甲酯基乙烯基胺盐酸盐78g。
实施例4
Figure GDA0002192279710000052
在带有温度计的反应瓶中预先加入四氢呋喃750mL，氮气保护下，于内温15～25℃的条件下分批加入氢化钠(含40wt％矿物油)20g(0.5mol)和甲醇钾35g(0.5mol)，加完后继续加入四氢呋喃450mL；在内温15℃的条件下缓慢滴加甲酰胺36g(0.8mol)与丙二酸二甲酯66g(0.5mol)的混合溶液，滴加过程中需使用氮气伴随所产生的氢气排出反应瓶，滴加完后反应温度升20℃，TLC检测原料反应完全，可见溶液颜色为浅黄色并有粘稠固体悬浮，补加四氢呋喃200ml后体系降温至0℃，缓慢加入浓度为2mol/L的盐酸溶液调节反应体系的pH为4～5，滴加过程中反应瓶中的固体明显增多，加完后立刻抽滤，滤饼烘干后得到白色固体1,1-二甲酸甲酯基乙烯基胺盐酸盐92g。
实施例5
Figure GDA0002192279710000061
在带有温度计的反应瓶中预先加入四氢呋喃750ml，氮气保护下，于内温15～25℃的条件下分批加入氢化钠(含40wt％矿物油)40g(1.0mol)和甲醇钠55g(1.0mol)，加完后继续加入四氢呋喃450ml；在内温15℃的条件下缓慢滴加甲酰胺36g(0.8mol)与丙二酸二甲酯66g(0.5mol)的混合溶液，滴加过程中需使用氮气伴随所产生的氢气排出反应瓶，滴加完后反应温度升20℃，TLC检测原料反应完全，可见溶液颜色为浅黄色并有粘稠固体悬浮，补加四氢呋喃200ml后体系降温至0℃，缓慢加入浓度为2mol/L的盐酸溶液调节反应体系的pH为4～5，滴加过程中反应瓶中的固体明显增多，加完后立刻抽滤，滤饼烘干后得到白色固体1,1-二甲酸甲酯基乙烯基胺盐酸盐88g。
实施例6
Figure GDA0002192279710000062
在反应瓶中，把1,1-二甲酸甲酯基乙烯基胺盐酸盐20g(0.1mol)和碳酸钾40g(0.3mol)加入N,N-二甲基甲酰胺100mL中，搅拌20min后再加入碘化钾1.6g(0.01mol)和碘苯22g(0.11mol)，加热80℃，搅拌反应1h后，抽滤反应液，在真空条件下蒸除N,N-二甲基甲酰胺60mL，然后加入冰水200mL，搅拌10min后用乙酸乙酯100mL萃取三次，合并有机相，浓缩后经硅胶柱层析(V石油醚：V乙酸乙酯为2:1)分离得到1,1-二甲酸甲酯基乙烯基胺基苯20g，收率为85％；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.69(s,1H),7.47-7.45(m,2H),7.33(s,1H),7.31(s,1H),6.75-6.74(m,1H),3.46(s,6H),HRMS(ESI):236.2371[M+H]+。
实施例7
Figure GDA0002192279710000063
在反应瓶中，把1,1-二甲酸甲酯基乙烯基胺盐酸盐20g(0.1mol)和碳酸钾40g(0.3mol)加入氯仿100mL中，搅拌20min后再加入碘化亚铜1.9g(0.01mol)和碘苯22g(0.11mol)，加热80℃，搅拌反应1h后，抽滤反应液，在真空条件下蒸除氯仿60mL，然后加入冰水200mL，搅拌10min后过滤反应液，用氯仿100mL萃取三次，合并有机相，浓缩后经硅胶柱层析(V石油醚：V乙酸乙酯为2:1)分离得到1,1-二甲酸甲酯基乙烯基胺基苯21g，收率为89％；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.69(s,1H),7.47-7.45(m,2H),7.33(s,1H),7.31(s,1H),6.75-6.74(m,1H),3.46(s,6H)；HR MS(ESI):236.2371[M+H]+。
实施例8
Figure GDA0002192279710000071
在反应瓶中，把1,1-二甲酸甲酯基乙烯基胺盐酸盐20g(0.1mol)和碳酸钾40g(0.3mol)加入四氯化碳100mL中，搅拌20min后再加入碘化亚铜1.9g(0.01mol)和碘苯22g(0.11mol)，加热80℃，搅拌反应1h后，抽滤反应液，在真空条件下蒸除氯仿60mL，然后加入冰水200mL，搅拌10min后过滤反应液，用氯仿100mL萃取三次，合并有机相，浓缩后经硅胶柱层析(V石油醚：V乙酸乙酯为2:1)分离得到1,1-二甲酸甲酯基乙烯基胺基苯19g，收率为81％；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.69(s,1H),7.47-7.45(m,2H),7.33(s,1H),7.31(s,1H),6.75-6.74(m,1H),3.46(s,6H),HRMS(ESI):236.2371[M+H]+。
实施例9
Figure GDA0002192279710000072
在反应瓶中，把1,1-二甲酸甲酯基乙烯基胺基苯23.5g(0.1mol)和氢化钙9g(0.2mol)加入到无水处理的二氯甲烷100mL中，在氮气保护下加热至回流，TLC监控原料反应完全后，过滤反应液，浓缩滤液后经硅胶柱层析(V石油醚：V乙酸乙酯为2:1)分离得到3,3-二甲酸甲酯基吲哚啉14.5g，收率为61％；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.71(s,1H),7.42(s,1H),7.04-7.02(m,2H),4.35(s,2H),3.82-3.81(m,6H)；13C NMR(600MHz,CDCl3):154.77,137.32,131.69,122.83,116.56,106.31,71.25,67.78,49.85,42.37；Anal.Calcd forC12H13NO4:C,61.27；H,5.57；N,5.95.Found:C,61.39；H,5.52；N,5.81。
实施例10
Figure GDA0002192279710000081
在反应瓶中，把1,1-二甲酸甲酯基乙烯基胺基苯23.5g(0.1mol)和氢化钙17g(0.4mol)加入到无水处理的二氯甲烷100mL中，在氮气保护下加热至回流，TLC监控原料反应完全后，过滤反应液，浓缩滤液后经硅胶柱层析(V石油醚：V乙酸乙酯为2:1)分离得到3,3-二甲酸甲酯基吲哚啉21.5g，收率为92％；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.71(s,1H),7.42(s,1H),7.04-7.02(m,2H),4.35(s,2H),3.82-3.81(m,6H)；13C NMR(600MHz,CDCl3):154.77,137.32,131.69,122.83,116.56,106.31,71.25,67.78,49.85,42.37；Anal.Calcd forC12H13NO4:C,61.27；H,5.57；N,5.95.Found:C,61.39；H,5.52；N,5.81。
实施例11
Figure GDA0002192279710000082
在反应瓶中，把1,1-二甲酸甲酯基乙烯基胺基苯23.5g(0.1mol)和氢化镁11g(0.4mol)加入到无水处理的二氯甲烷100mL中，在氮气保护下加热至回流，TLC监控原料反应完全后，过滤反应液，浓缩滤液后经硅胶柱层析(V石油醚：V乙酸乙酯为2:1)分离得到3,3-二甲酸甲酯基吲哚啉22g，收率为94％；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.71(s,1H),7.42(s,1H),7.04-7.02(m,2H),4.35(s,2H),3.82-3.81(m,6H)；13C NMR(600MHz,CDCl3):154.77,137.32,131.69,122.83,116.56,106.31,71.25,67.78,49.85,42.37；Anal.Calcd forC12H13NO4:C,61.27；H,5.57；N,5.95.Found:C,61.39；H,5.52；N,5.81。
实施例12
Figure GDA0002192279710000091
在反应瓶中，把1,1-二甲酸甲酯基乙烯基胺基苯23.5g(0.1mol)和氢化锂3.0g(0.4mol)加入到无水处理的二氯甲烷100mL中，在氮气保护下加热至回流，TLC监控原料反应完全后，过滤反应液，浓缩滤液后经硅胶柱层析(V石油醚：V乙酸乙酯为2:1)分离得到3,3-二甲酸甲酯基吲哚啉18g，收率为77％；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.71(s,1H),7.42(s,1H),7.04-7.02(m,2H),4.35(s,2H),3.82-3.81(m,6H)；13C NMR(600MHz,CDCl3):154.77,137.32,131.69,122.83,116.56,106.31,71.25,67.78,49.85,42.37；Anal.Calcd forC12H13NO4:C,61.27；H,5.57；N,5.95.Found:C,61.39；H,5.52；N,5.81。
实施例13
Figure GDA0002192279710000092
在反应瓶中，把3,3-二甲酸甲酯基吲哚啉23.5g(0.1mol)加入DMSO 150mL中，再加入氯化铜3g，在120℃加热反应1h，TLC监控原料反应完全，过滤反应液，再加入二氯甲烷200mL萃取反应液三次，合并有机相后用水200mL洗涤后浓缩，然后在丙酮和正己烷的混合液中(V丙酮：V正己烷＝3:1)100mL中重结晶得到1H-吲哚-3-甲酸甲酯15g，收率为86％；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.37(s,1H),8.51-8.50(m,1H),7.92(s,1H),7.73(s,1H),7.32(s,1H),7.19-7.18(m,1H),3.88(s,3H)；HRMS(ESI):176.1849[M+H]+。
实施例14
Figure GDA0002192279710000093
在反应瓶中，把3,3-二甲酸甲酯基吲哚啉23.5g(0.1mol)加入喹啉150mL中，再加入氧化铜3g，在120℃加热反应2h，TLC监控原料反应完全，过滤反应液，再加入二氯甲烷200mL萃取反应液三次，合并有机相后用水200mL洗涤后浓缩，然后在丙酮和正己烷的混合液中(V丙酮：V正己烷＝3:1)100mL中重结晶得到1H-吲哚-3-甲酸甲酯16g，收率为91％；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.37(s,1H),8.51-8.50(m,1H),7.92(s,1H),7.73(s,1H),7.32(s,1H),7.19-7.18(m,1H),3.88(s,3H)；HRMS(ESI):176.1849[M+H]+。
实施例15
Figure GDA0002192279710000101
在反应瓶中，把1H-吲哚-3-甲酸甲酯17.5g(0.1mol)加入到二氯甲烷100mL和N,N-二甲基甲酰胺6.5mL中，在室温条件下加入三氯氧磷8mL，加热至回流反应2.5h，TLC监控原料反应完全后，降至室温，过滤反应液，滤液加入饱和的乙酸钠溶液50mL，搅拌30min，再次过滤反应液，水洗后浓缩反应液得到1H-吲哚-2-醛基-3-甲酸甲酯16g，收率为80％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ12.18(s,1H),10.05(s,1H),8.57(s,1H),7.66-7.64(m,2H),7.39(s,1H),3.41(s,3H)；HRMS(ESI):204.1966[M+H]+。
实施例16
Figure GDA0002192279710000102
在反应瓶中，把1H-吲哚-2-醛基-3-甲酸甲酯20g(0.1mol)加入四氢呋喃300mL中，再加入氢氧化锂4.8g(0.2mol)，在加热至回流，反应5h后降至室温，用稀盐酸调节反应液pH为3～4，搅拌过程中有大量固体析出，抽滤反应液，滤饼烘干后得到1H-吲哚-2-醛基-3-甲酸18g，，收率为95％。
实施例17
Figure GDA0002192279710000103
在反应瓶中，把1H-吲哚-2-醛基-3-甲酸19g(0.1mol)加入N,N-二甲基甲酰胺150mL中，再加入碳酸钾40g(0.3mol)和脲6.6g(0.11mol)，在90℃加热反应1h，TLC监控原料反应完全，过滤反应液，再加入二氯甲烷200mL萃取反应液三次，合并有机相后用水200mL洗涤后浓缩，然后在丙酮和正己烷的混合液中(V丙酮：V正己烷＝3:1)100mL中重结晶得到
Figure GDA0002192279710000104
14g，HPLC纯度为99％，收率为67％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ12.45(s,1H),8.82(d,J＝12.0Hz,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.13-7.11(m,2H),6.97(s,1H)；HR MS(ESI):214.1925[M+H]+；Anal.Calcd for C11H7N3O2:C,61.97；H,3.31；N,19.71.Found:C,61.82；H,3.38；N,19.63。
实施例18
Figure GDA0002192279710000111
在反应瓶中，把1H-吲哚-2-醛基-3-甲酸19g(0.1mol)加入N,N-二甲基甲酰胺150mL中，再加入氢化钙12g(0.3mol)和脲6.6g(0.11mol)，在90℃加热反应1h，TLC监控原料反应完全，过滤反应液，再加入二氯甲烷200mL萃取反应液三次，合并有机相后用水200mL洗涤后浓缩，然后在丙酮和正己烷的混合液中(V丙酮：V正己烷＝3:1)100mL中重结晶得到
Figure GDA0002192279710000112
20g，HPLC纯度为99％，收率为95％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ12.45(s,1H),8.82(d,J＝12.0Hz,1H),7.77(d,J＝4.0Hz,1H),7.13-7.11(m,2H),6.97(s,1H)；HR MS(ESI):214.1925[M+H]+；Anal.Calcd for C11H7N3O2:C,61.97；H,3.31；N,19.71.Found:C,61.82；H,3.38；N,19.63。
实施例19
Figure GDA0002192279710000113
在反应瓶中，把1H-吲哚-2-醛基-3-甲酸甲酯19g(0.1mol)加入N,N-二甲基甲酰胺150mL中，再加入碳酸钾40g(0.3mol)和硫脲8.5g(0.11mol)，在120℃加热反应1h，TLC监控原料反应完全，过滤反应液，再加入二氯甲烷200mL萃取反应液三次，合并有机相后用水200mL洗涤后浓缩，然后在丙酮和正己烷的混合液中(V丙酮：V正己烷＝5:1)100mL中重结晶得到
Figure GDA0002192279710000114
16.3g，HPLC纯度为99.5％，收率为71％；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ12.47(s,1H),8.85-8.84(m,1H),7.73(d,J＝4.0Hz,1H),7.15-7.13(m,2H),6.92(s,1H)；HR MS(ESI):230.2582[M+H]+；Anal.Calcd for C11H7N3OS:C,57.63；H,3.08；N,18.33.Found:C,57.52；H,3.14；N,18.51。
实施例20
生物活性测定
我们选用大肠杆菌(革兰氏阴性短杆菌)和金黄葡萄糖球菌(革兰氏阳性菌)作为抗菌活性测试对象。首先是制备液体培养基(将蛋白胨1g、酵母膏0.5g、氯化钠1g、蒸馏水100mL置于250mL锥形瓶中，放在电炉上边搅拌边加热，待混合澄清均匀时，停止加热，将瓶口用纱布和牛皮纸依次封口待用)和固体培养基(将蛋白胨1g、酵母膏0.5g、氯化钠1g、琼脂2g、蒸馏水100mL置于250mL锥形瓶中，放在电炉上边搅拌边加热，待混合澄清均匀时，停止加热，将瓶口用纱布和牛皮纸依次封口待用)；然后通过高压灭菌锅对培养基进行灭菌处理。其次是菌液的制备，把大肠杆菌和金黄葡萄糖球菌菌种活化后，用移液枪移取100μL活化后的菌液，置于灭完菌的100mL蒸馏水中混合均匀。最后通过紫外灯对平板进行灭菌，然后趁热将培养基快速倒入平板中，厚度约0.15cm，均匀铺平，静置，让其缓慢凝固，凝固后放入37℃的保温箱中培养一天做无杂菌检测。
用DMF分别配置所合成的目标化合物及对照化合物溶液，置于容量瓶中待用。用打孔器在滤纸上打孔，孔径为5mm，然后将滤纸片灭菌后浸泡在浓度为1mg/mL的样品溶液中待用。
在超净工作台上，点燃酒精灯，用移液枪取10μL稀释的培养液加到固体培养基表面，并涂布均匀。用无菌镊子取浸泡过的园滤纸片铺到培养基表面。每个平板放4片，进行3次平行实验，其中一片进行空白对照。将放有药片的平板置于37℃恒温箱中培养24h，观察现象。通过琼脂培养基上分别出现不同大小的透明圆环-抑菌圈，通过测量抑菌圈直径就可以看出各样品的抑菌活性大小。
Figure GDA0002192279710000121
实施例21
细胞毒性检测
通过CCK-8法检测不同浓度的目标化合物对人成纤维细胞存活率的影响，结果表明，不同浓度的目标化合物分别与细胞共同培养，各浓度组与阴性对照组相比较，差异无统计学意义，目标化合物对人成纤维细胞具有安全性。
Figure GDA0002192279710000131
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (9)

1.一种具有抑菌作用的吲哚类化合物的制备方法，其特征在于具体步骤为：
步骤(1)、以甲酰胺和丙二酸二甲酯为起始原料，在碱性化合物作用下，经过缩合后酸处理得到1,1-二甲酸甲酯基乙烯基胺盐酸盐；
步骤(2)、1,1-二甲酸甲酯基乙烯基胺盐酸盐与碘苯发生取代反应得到化合物1,1-二甲酸甲酯基乙烯基胺基苯；
步骤(3)、1,1-二甲酸甲酯基乙烯基胺基苯在氢源化合物作用下经自身成环得到3,3-二甲酸甲酯基吲哚啉；
步骤(4)、3,3-二甲酸甲酯基吲哚啉在铜催化剂作用下脱去一分子甲酸甲酯得到1H-吲哚-3-甲酸甲酯；
步骤(5)、1H-吲哚-3-甲酸甲酯在氯化试剂作用下，与N,N-二甲基甲酰胺发生取代反应得到1H-吲哚-2-醛基-3-甲酸甲酯；
步骤(6)、1H-吲哚-2-醛基-3-甲酸甲酯经酸水解得到1H-吲哚-2-醛基-3-甲酸；
步骤(7)、1H-吲哚-2-醛基-3-甲酸与脲类化合物发生成环反应得到目标化合物。
2.根据权利要求1所述的具有抑菌作用的吲哚类化合物的制备方法，其特征在于：步骤(1)的具体过程为：在反应瓶中预先加入四氢呋喃，氮气保护下，于室温的条件下分批加入碱性化合物，加完后继续加入四氢呋喃；在内温15～25℃的条件下缓慢滴加甲酰胺与丙二酸二甲酯的混合溶液，滴加过程中需使用氮气伴随所产生的氢气排出反应瓶，滴加完后反应温度升至20～40℃，TLC检测原料反应完全，后继续补加四氢呋喃，然后体系降温至0℃，缓慢加入浓度为2mol/L的盐酸溶液调节反应体系的pH为4～5，滴加过程中反应瓶中的固体明显增多，加完后立刻抽滤，滤饼烘干后得到白色固体1,1-二甲酸甲酯基乙烯基胺盐酸盐；所述的碱性化合物为氢化钠、甲醇钠、甲醇钾、氢化钠和甲醇钠混合物、氢化钠和甲醇钾混合物；所述的碱性化合物为氢化钠、甲醇钠、甲醇钾时，丙二酸二甲酯与碱性化合物的投料量摩尔比为1:2～6；所述的碱性化合物为氢化钠和甲醇钠混合物或氢化钠和甲醇钾混合物时，丙二酸二甲酯与碱性化合物的投料量摩尔比为1:2～5。
3.根据权利要求1所述的具有抑菌作用的吲哚类化合物的制备方法，其特征在于：步骤(2)的具体过程为：把1,1-二甲酸甲酯基乙烯基胺盐酸盐和碳酸钾加入溶剂中，搅拌均匀后再加入碘催化剂和碘苯，升至一定温度，搅拌反应一段时间后，抽滤反应液，在真空条件下蒸除溶剂，然后加入冰水中搅拌均匀，再后用乙酸乙酯萃取多次，合并有机相，浓缩后经硅胶柱层析分离得到1,1-二甲酸甲酯基乙烯基胺基苯；所述的溶剂为氯仿，四氯化碳，甲基叔丁基醚，N,N-二甲基甲酰胺，乙二醇二甲醚；所述的碘催化剂为碘化钾，碘化亚铜；所述的1,1-二甲酸甲酯基乙烯基胺盐酸盐与碳酸钾的投料量摩尔比为1～3；所述的1,1-二甲酸甲酯基乙烯基胺盐酸盐与碘催化剂的投料量摩尔比为10：0.2～1。
4.根据权利要求1所述的具有抑菌作用的吲哚类化合物的制备方法，其特征在于：步骤(3)的具体过程为：把1,1-二甲酸甲酯基乙烯基胺基苯和氢源化合物加入到无水处理的二氯甲烷中，在氮气保护下加热至回流，TLC监控原料反应完全后，过滤反应液，浓缩滤液后经硅胶柱层析分离得到3,3-二甲酸甲酯基吲哚啉；所述的氢源化合物为氢化钙、氢化镁、氢化锂；所述的1,1-二甲酸甲酯基乙烯基胺基苯与氢源化合物投料量摩尔比为1:2～4。
5.根据权利要求1所述的具有抑菌作用的吲哚类化合物的制备方法，其特征在于：步骤(4)的具体过程为：把3,3-二甲酸甲酯基吲哚啉加入溶剂中，再加入铜催化剂，在70～150℃条件下反应至原料反应完全，过滤反应液，再加入二氯甲烷萃取反应液多次，合并有机相后用水洗涤后浓缩，然后在丙酮和正己烷的混合液中100mL中重结晶得到1H-吲哚-3-甲酸甲酯；所述的溶剂为喹啉、二甲基亚砜；所述的铜催化剂为氯化铜，氧化铜，溴化铜，碘化铜，硫酸铜；所述的吲哚啉-3,3-二甲酸甲酯与铜催化剂的投料量摩尔比为1:0.1～0.3。
6.根据权利要求1所述的具有抑菌作用的吲哚类化合物的制备方法，其特征在于：步骤(5)的具体过程为：把1H-吲哚-3-甲酸甲酯加入到二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺中，在室温条件下加入三氯氧磷，加热至回流反应至原料反应完全后，降至室温，过滤反应液，滤液加入饱和的乙酸钠溶液，搅拌均匀后再次过滤反应液，水洗后浓缩反应液得到1H-吲哚-2-醛基-3-甲酸甲酯。
7.根据权利要求1所述的具有抑菌作用的吲哚类化合物的制备方法，其特征在于：步骤(6)的具体过程为：把1H-吲哚-2-醛基-3-甲酸甲酯加入四氢呋喃中，再加入氢氧化锂，在加热至回流，反应一段时间后降至室温，用稀盐酸调节反应液pH为3～4，搅拌过程中有大量固体析出，抽滤反应液，滤饼烘干后得到1H-吲哚-2-醛基-3-甲酸。
8.根据权利要求1所述的具有抑菌作用的吲哚类化合物的制备方法，其特征在于：步骤(7)的具体过程为：把1H-吲哚-2-醛基-3-甲酸加入N,N-二甲基甲酰胺中，再加入碳酸钾和脲或硫脲，在一定温度下加热反应至原料反应完全，过滤反应液，再加入二氯甲烷萃取反应液多次，合并有机相后用水洗涤后浓缩，然后在丙酮和正己烷的混合液中重结晶得到
Figure FDA0002385698780000031
所述的丙酮和正己烷的混合液体积比为3～5:1。
9.如权利要求1所述的一种具有抑菌作用的吲哚类化合物在制备抗细菌药物中的应用。
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WO2016176634A1 (en) * 2015-04-30 2016-11-03 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Polycyclic indoline and indolenine compounds
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