CN111039847B - 厚朴酚衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

厚朴酚衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种厚朴酚衍生物及其制备方法和应用，所述厚朴酚衍生物包括：C32H33NO4S(CT2‑1)、C32H33NO6S(CT2‑2)、C32H33NO5S(CT2‑3)。本发明通过化学方法首次实现了一类厚朴酚衍生物(CT2‑1，CT2‑2，CT2‑3)的合成。经生物学评价，CT2‑3抗肿瘤效果显著优于阳性对照厚朴酚，具有很好的抗肿瘤活性和很强的成药性，该类化合物作为新型抗肿瘤化合物具有很大的开发价值，此类分子的涉及思路也为新型抗肿瘤药物的开发提供了新的思路和途径。

Description

厚朴酚衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物技术领域，特别涉及一种厚朴酚衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
以天然产物作为先导化合物的药物化学研究对于推动现代医药的发展发挥着越来越重要的作用，与天然产物相关的药物在各类获批上市的药物中占有相当大的比重，据统计，1981年至2006年，世界范围内获批的上市药物中，与天然产物相关的药物占据的50％以上。因利用药物化学研究手段，对天然产物单体进行修饰，对于新药研究尤为重要。
厚朴是我国传统的中药材，在抗炎、抗肿瘤、抗氧化等方面具有很好的药用价值。其主要成分之一是厚朴酚(Magnolol)，厚朴酚属于二羟基联苯化合物，具有很好的抗肿瘤活性(陈笈，王伯初.厚朴的药理研究进展[J].重庆大学学报：自然科学版，2005，28(9)：136-139)，近年来，针对厚朴酚及其衍生物的合成和药物化学研究也已成为热点(李笑迪，郭兴龙，戴荣继，吕芳+，丛林，邓玉林.厚朴酚与和厚朴酚衍生物的合成及其生物活性[J].中国药科大学学报：自然科学版，2017，48(5)：536-542)。
发明内容
为了解决现有技术的问题，本发明实施例提供了一种厚朴酚衍生物及其制备方法和应用。所述技术方案如下：
第一方面，一种厚朴酚衍生物，具有以下结构：
Figure RE-GDA0002408192820000021
第二方面，一种厚朴分衍生物的制备方法，包括以下步骤：
取厚朴酚加水溶解，再加入氢氧化钠、1,2-二溴乙烷和四丁基溴化铵，50℃反应2小时，萃取得到有机相，将有机相干燥后浓缩，再加入二氯甲烷、TBSCl和咪唑，25℃搅拌2小时，再次萃取，将有机相干燥后浓缩，分离得到化合物2；
取化合物2溶于四氢呋喃，加入氢化钠和1-硫醇-4-溴丁烷，25℃搅拌2小时，加水后萃取，将有机相干燥后浓缩，再加入N,N-二甲基甲酰胺、碳酸钾和邻苯二甲酰亚胺，25℃搅拌24小时，加水后再次萃取，将有机相干燥后浓缩，分离得到化合物3；
取化合物3溶于四氢呋喃，加入盐酸，25℃搅拌2小时，加水后萃取，将有机相干燥后浓缩，分离得到化合物CT2-1。
进一步的，所述方法还包括：
取化合物3溶于二氯甲烷，加间氯过氧苯甲酸，25℃反应1小时，加入碳酸氢钠饱和水溶液然后萃取，将有机相干燥后浓缩，再加四氢呋喃和盐酸，25℃搅拌2小时，加水后再次萃取，将有机相干燥后浓缩，分离得到化合物CT2-2 和化合物CT2-3。
第三方面，上述第一方面所述的厚朴酚衍生物在制备抗癌药物中的应用。
本发明实施例提供的技术方案带来的有益效果是：本发明通过化学方法首次实现了一类厚朴酚衍生物(CT2-1，CT2-2，CT2-3)的合成。经生物学评价， CT2-3抗肿瘤效果显著优于阳性对照厚朴酚，具有很好的抗肿瘤活性和很强的成药性，该类化合物作为新型抗肿瘤化合物具有很大的开发价值，此类分子的涉及思路也为新型抗肿瘤药物的开发提供了新的思路和途径。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合实施例对本发明实施方式作进一步地详细描述。
实施例
一、厚朴酚衍生物的制备
Figure RE-GDA0002408192820000041
(1)取10mmol厚朴酚(2.66g)溶于10mL水中，加入10mml氢氧化钠， 30mmol 1,2-二溴乙烷和1mmol四丁基溴化铵，于50℃反应2小时，然后用60mL 乙酸乙酯萃取反应液，萃取得到的有机相用硫酸钠干燥后浓缩。向浓缩的有机相中加入30mL二氯甲烷，10mmol TBSCl和11mmol咪唑，于25℃搅拌2小时，再次用60mL乙酸乙酯萃取反应液，萃取得到的有机相用硫酸钠干燥后浓缩，最后用硅胶柱分离浓缩后的有机相，得到8.2mmol化合物2(4.0g)，淡黄色液体，产率82％。
化合物2：Rf＝0.8(petroleum ether/EtOAc,20:1)；1H NMR(400MHz, Chloroform-d)δ7.17–7.07(m,3H),7.05(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),6.86(dd,J＝17.5,8.2Hz,2H),6.10–5.89(m,2H),5.16–5.00(m,4H),4.20(dd,J＝7.4,6.2Hz, 2H),3.47(dd,J＝7.3,6.2Hz,2H),3.41–3.31(m,4H),0.78(s,10H),-0.02(s,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ153.6,150.8,137.5,137.2,132.2,132.1,131.7,131.5, 129.4,128.6,127.8,127.8,119.1,115.1,115.0,112.9,68.4,39.1,39.0,28.56,25.0, 17.5,-5.0；HRMS(ESI):m/z calcd forC26H36BrO2Si[M+H]+:487.1668,found: 487.0068.
(2)取10mmol化合物2(4.86g)溶于100mL四氢呋喃，加入15mol 60％氢化钠和15mmol 1-硫醇-4-溴丁烷，于25℃搅拌2小时，然后向反应液中加入 20mL水，再用60mL乙酸乙酯萃取，萃取得到的有机相用硫酸钠干燥后浓缩。向浓缩的有机相中加入50mLN,N-二甲基甲酰胺，15mmol碳酸钾和15mmol邻苯二甲酰亚胺，于25℃搅拌24小时，再加入20mL水，然后用60mL乙酸乙酯萃取，萃取得到的有机相用硫酸钠干燥后浓缩，最后用硅胶柱分离浓缩后的有机相，得到8.0mmol化合物3(5.1g)，淡黄色液体，产率80％。
化合物3：Rf＝0.4(petroleum ether/EtOAc,10:1)；1H NMR(400MHz, Chloroform-d)δ7.84(dd,J＝5.5,3.0Hz,2H),7.70(dd,J＝5.5,3.1Hz,2H),7.12– 7.03(m,3H),7.01–6.94(m,1H),6.80(dd,J＝18.2,8.6Hz,2H),6.03–5.85(m, 2H),5.13–4.97(m,4H),4.04(t,J＝6.8Hz,2H),3.66(t,J＝7.1Hz,2H),3.38– 3.29(m,4H),2.71(t,J＝6.8Hz,2H),2.43(t,J＝7.2Hz,2H),1.73–1.64(m,2H), 1.51(d,J＝7.8Hz,2H),0.73(s,9H),-0.07(s,6H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ 168.2,154.5,151.2,137.9,137.8,133.8,132.18,132.1,132.0,131.8,131.7,130.2, 128.6,128.1,128.1,123.1,119.4,115.3,115.3,112.3,69.2,39.4,39.4,37.46,32.1, 30.9,27.6,26.9,25.4,-4.7；HRMS(ESI):m/z calcd forC38H47NNaO4SSi[M+Na]+: 664.2893,found:664.2942.
(3)取10mmol化合物3(6.4g)溶于100mL四氢呋喃，加入20mL 1M盐酸，于25℃搅拌2小时，然后向反应液中加入20mL水，再用60mL乙酸乙酯萃取，萃取得到的有机相用硫酸钠干燥后浓缩，最后用硅胶柱分离浓缩后的有机相，得到9.8mmol化合物CT2-1(5.2g)，淡黄色液体，产率98％。
化合物CT2-1：Rf＝0.2(petroleum ether/EtOAc,5:1)；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.82(dd,J＝5.5,3.1Hz,2H),7.69(dd,J＝5.5,3.0Hz,2H),7.16(d, J＝8.1Hz,2H),7.11–7.03(m,2H),6.95(dd,J＝8.1,3.9Hz,2H),6.28(s,1H), 6.05–5.87(m,2H),5.18–4.97(m,4H),4.14(t,J＝6.7Hz,2H),3.66(t,J＝7.1Hz, 2H),3.37(ddd,J＝10.1,6.6,1.5Hz,4H),2.79(t,J＝6.7Hz,2H),2.49(t,J＝7.3Hz, 2H),1.75–1.67(m,2H),1.58–1.50(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.3, 153.0,151.9,137.8,137.3,134.1,133.8,132.5,132.2,132.0,131.1,129.1,129.0, 127.7,126.2,123.1,117.4,115.8,115.4,113.4,69.4,39.3,39.3,37.3,31.9,30.7,27.5, 26.8；HRMS(ESI):m/z calcd forC32H33NNaO4S[M+Na]+:550.2028,found: 550.1862.
(4)取10mmol化合物3(5.27g)于25℃(室温)溶于100mL二氯甲烷，加入11mol间氯过氧苯甲酸，于25℃反应1小时，然后向反应液中加入30mL 碳酸氢钠饱和水溶液，再用50mL二氯甲烷萃取，萃取得到的有机相用硫酸钠干燥后浓缩。向浓缩的有机相中加入100mL四氢呋喃和20mL 1M盐酸，于25℃搅拌2小时，再加入20mL水，然后用60mL乙酸乙酯萃取，萃取得到的有机相用硫酸钠干燥后浓缩，最后用硅胶柱分离浓缩后的有机相，得到4.0mmol化合物CT2-2(2.2g)，淡黄色液体，产率40％和5.8mol化合物CT2-3(3.1g)，淡黄色液体，产率58％。
化合物CT2-2：Rf＝0.6(petroleum ether/EtOAc,1:1)；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.82(dd,J＝5.5,3.0Hz,2H),7.71(dd,J＝5.5,3.1Hz,2H),7.17 (dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),7.10(d,J＝2.3Hz,1H),7.04–6.83(m,4H),6.01–5.82 (m,3H),5.14–4.96(m,4H),4.43–4.34(m,2H),3.60(t,J＝6.7Hz,2H),3.36(d,J＝6.7Hz,2H),3.32–3.21(m,4H),2.73(t,J＝7.3Hz,2H),1.68–1.51(m,4H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.3,153.0,151.6,137.5,137.1,134.3,134.0,132.3, 132.0,131.9,131.1,129.3,129.2,126.8,125.3,123.2,116.1,115.9,115.5,112.7, 63.0,53.6,53.2,39.2,37.1,27.1,18.7；HRMS(ESI):m/z calcd for C32H33NNaO6S [M+Na]+:582.1926,found:582.2233.
化合物CT2-3：Rf＝0.2(petroleum ether/EtOAc,1:2)；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.83(dd,J＝5.4,3.0Hz,2H),7.71(dd,J＝5.5,3.0Hz,2H),7.16 (dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),7.11(d,J＝2.2Hz,1H),7.08–6.95(m,3H),6.89(d,J＝ 8.2Hz,1H),6.22(s,1H),5.95(ddtd,J＝16.8,10.1,6.7,1.5Hz,2H),5.18–4.94(m, 4H),4.42(t,J＝5.5Hz,2H),3.66(s,2H),3.34(dd,J＝18.3,6.7Hz,4H),3.14– 2.99(m,1H),2.98–2.82(m,1H),2.71–2.61(m,1H),2.57(d,J＝7.2Hz,1H),1.75 –1.65(m,4H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ168.3,153.1,151.8,137.8,137.2, 134.4,134.0,132.3,131.99,131.96,131.1,129.2,129.1,127.6,125.8,123.2,116.8, 115.9,115.4,113.6,62.0,52.0,51.4,39.3,39.3,37.1,27.5,20.0；HRMS(ESI):m/z calcd for C32H33NNaO5S[M+Na]+:566.1977,found:566.2274.
二、厚朴酚衍生物对人肺癌细胞株NCI-H460增殖的影响
1.实验材料
1.1细胞株
人肺癌细胞株NCI-H460
1.2药材、试剂和仪器
胎牛血清(Hyclone公司)，RPMI-1640培养基(Gibco公司)，DMSO(sigma 公司)，CCK8试剂盒(大连美仑生物技术有限公司)，胰蛋白酶(Gibco公司)， SpectraMax 190酶标仪(Molecular Devices公司)，低速离心机(安徽中科中佳科学仪器有限公司)，超净台(上海博迅实业责任有限公司医疗设备厂)，倒置显微镜(麦克奥迪公司)。
2.实验方法
2.1培养NCI-H460细胞，待生长至对数生长期时，即以0.25％胰蛋白酶消化，1000×g离心5min，细胞沉淀用含10％FBS的1640培养基调重悬，以5000 个/孔的密度接种于96孔培养板，然后置于37℃、5％CO2及饱和湿度条件下培养过夜。
2.2每组设6个复孔，每孔按以下条件加药，然后继续培养24h。
对照组：即不加药组。
厚朴酚组：加入厚朴酚，终浓度为40μM。
CT2-1组：加入CT2-1，终浓度为40μM。
CT2-2组：加入CT2-2，终浓度为40μM。
CT2-3组：加入CT2-3，终浓度为40μM。
以上细胞干预24h后，用CCK8试剂盒检测药物对肿瘤细胞增殖的影响。具体操作如下：每孔加入10μL CCK8溶液，继续培养2h，于酶标仪450nm波长处测定吸光度(OD)值，以对照组细胞生存率为100％，计算其他组的细胞生存率。
3.实验结果
表1厚朴酚衍生物对人肺癌细胞株NCI-H460增殖的影响
分组 抑制率(％)
对照组 0.00
厚朴酚组 16.12
CT2-1组 23.41
CT2-2组 40.70
CT2-3组 64.52
结果如表1所示，厚朴酚衍生物CT2-1、CT2-2和CT2-3均能显著抑制人肺癌细胞NCI-H460的增殖，且抑制效果明显优于阳性对照药物厚朴酚，其中以 CT2-3的抗肿瘤活性最强。
三、CT2-3对人肺癌细胞株A549增殖的影响
1.实验材料
1.1细胞株
人肺癌细胞株A549
1.2药材、试剂和仪器
胎牛血清(Hyclone公司)，RPMI-1640培养基(Gibco公司)，DMSO(sigma 公司)，CCK8试剂盒(大连美仑生物技术有限公司)，胰蛋白酶(Gibco公司)， SpectraMax 190酶标仪(Molecular Devices公司)，低速离心机(安徽中科中佳科学仪器有限公司)，超净台(上海博迅实业责任有限公司医疗设备厂)，倒置显微镜(麦克奥迪公司)。
2.实验方法
2.1培养A549细胞，待生长至对数生长期时，即以0.25％胰蛋白酶消化， 1000×g离心5min，细胞沉淀用含10％FBS的1640培养基调重悬，以5000个/ 孔的密度接种于96孔培养板，然后置于37℃、5％CO2及饱和湿度条件下培养过夜。
2.2每组设6个复孔，每孔按以下条件加药，然后继续培养24h。
对照组：即不加药组。
阳性对照组：厚朴酚组分为3组：
阳性对照组1：加入厚朴酚，终浓度为20μM。
阳性对照组2：加入厚朴酚，终浓度为40μM。
阳性对照组3：加入厚朴酚，终浓度为80μM。
CT2-3组：将CT2-3组分为3组：
CT2-3组1：加入CT2-3，终浓度为20μM。
CT2-3组2：加入CT2-3，终浓度为40μM。
CT2-3组3：加入CT2-3，终浓度为80μM。
以上细胞干预24h后，用CCK8试剂盒检测药物对肿瘤细胞增殖的影响。具体操作如下：每孔加入10μL CCK8溶液，继续培养2h，于酶标仪450nm波长处测定吸光度(OD)值，以对照组细胞生存率为100％，计算其他组的细胞生存率。
3.实验结果
表2 CT2-3对人肺癌细胞株A549增殖的影响
分组 抑制率(％)
对照组 0.00
阳性对照组1 0.02
阳性对照组2 15.12
阳性对照组3 27.48
CT2-3组1 28.41
CT2-3组2 60.25
CT2-3组3 95.72
结果如表2所示，CT2-3能显著抑制人肺癌细胞A549的增殖，其抑制效果随剂量加大而递增，且抑制效果明显优于阳性对照药物厚朴酚。
四、CT2-3对人肺癌细胞株NCI-H460增殖的影响
1.实验材料
1.1细胞株
人肺癌细胞株NCI-H460
1.2药材、试剂和仪器
胎牛血清(Hyclone公司)，RPMI-1640培养基(Gibco公司)，DMSO(sigma 公司)，CCK8试剂盒(大连美仑生物技术有限公司)，胰蛋白酶(Gibco公司)， SpectraMax 190酶标仪(Molecular Devices公司)，低速离心机(安徽中科中佳科学仪器有限公司)，超净台(上海博迅实业责任有限公司医疗设备厂)，倒置显微镜(麦克奥迪公司)。
2.实验方法
2.1培养NCI-H460细胞，待生长至对数生长期时，即以0.25％胰蛋白酶消化，1000×g离心5min，细胞沉淀用含10％FBS的1640培养基调重悬，以5000 个/孔的密度接种于96孔培养板，然后置于37℃、5％CO2及饱和湿度条件下培养过夜。
2.2每组设6个复孔，每孔按以下条件加药，然后继续培养24h。
对照组：即不加药组。
阳性对照组：厚朴酚组分为3组：
阳性对照组1：加入厚朴酚，终浓度为20μM。
阳性对照组2：加入厚朴酚，终浓度为40μM。
阳性对照组3：加入厚朴酚，终浓度为80μM。
CT2-3组：将CT2-3组分为3组：
CT2-3组1：加入CT2-3，终浓度为20μM。
CT2-3组2：加入CT2-3，终浓度为40μM。
CT2-3组3：加入CT2-3，终浓度为80μM。
以上细胞干预24h后，用CCK8试剂盒检测药物对肿瘤细胞增殖的影响。具体操作如下：每孔加入10μL CCK8溶液，继续培养2h，于酶标仪450nm波长处测定吸光度(OD)值，以对照组细胞生存率为100％，计算其他组的细胞生存率。
3.实验结果
表3 CT2-3对人肺癌细胞株NCI-H460增殖的影响
Figure RE-GDA0002408192820000101
Figure RE-GDA0002408192820000111
结果如表3所示，CT2-3能显著抑制人肺癌细胞NCI-H460的增殖，其抑制效果随剂量加大而递增，且抑制效果明显优于阳性对照药物厚朴酚。
五、CT2-3对人结肠癌细胞株SW480增殖的影响
1.实验材料
1.1细胞株
人结肠癌细胞株SW480
1.2药材、试剂和仪器
胎牛血清(Hyclone公司)，RPMI-1640培养基(Gibco公司)，DMSO(sigma 公司)，CCK8试剂盒(大连美仑生物技术有限公司)，胰蛋白酶(Gibco公司)， SpectraMax 190酶标仪(Molecular Devices公司)，低速离心机(安徽中科中佳科学仪器有限公司)，超净台(上海博迅实业责任有限公司医疗设备厂)，倒置显微镜(麦克奥迪公司)。
2.实验方法
2.1培养SW480细胞，待生长至对数生长期时，即以0.25％胰蛋白酶消化， 1000×g离心5min，细胞沉淀用含10％FBS的1640培养基调重悬，以5000个/ 孔的密度接种于96孔培养板，然后置于37℃、5％CO2及饱和湿度条件下培养过夜。
2.2每组设6个复孔，每孔按以下条件加药，然后继续培养24h。
对照组：即不加药组。
阳性对照组：厚朴酚组分为3组：
阳性对照组1：加入厚朴酚，终浓度为20μM。
阳性对照组2：加入厚朴酚，终浓度为40μM。
阳性对照组3：加入厚朴酚，终浓度为80μM。
CT2-3组：将CT2-3组分为3组：
CT2-3组1：加入CT2-3，终浓度为20μM。
CT2-3组2：加入CT2-3，终浓度为40μM。
CT2-3组3：加入CT2-3，终浓度为80μM。
以上细胞干预24h后，用CCK8试剂盒检测药物对肿瘤细胞增殖的影响。具体操作如下：每孔加入10μL CCK8溶液，继续培养2h，于酶标仪450nm波长处测定吸光度(OD)值，以对照组细胞生存率为100％，计算其他组的细胞生存率。
3.实验结果
表4 CT2-3对人结肠癌细胞株SW480增殖的影响
分组 抑制率(％)
对照组 0.00
阳性对照组1 0.48
阳性对照组2 14.72
阳性对照组3 27.31
CT2-3组1 29.86
CT2-3组2 67.98
CT2-3组3 97.82
结果如表4所示，CT2-3能显著抑制人结肠癌细胞株SW480的增殖，其抑制效果随剂量加大而递增，且抑制效果明显优于阳性对照药物厚朴酚。
结论：CT2-3可以抑制多种肿瘤细胞增殖，且抗肿瘤活性显著优于厚朴酚，是一个具有开发潜力的抗肿瘤化合物，可以直接用于相关疾病的治疗和相关药物的制备。
本发明通过化学方法首次实现了一类厚朴酚衍生物(CT2-1，CT2-2，CT2-3) 的合成。经生物学评价，CT2-3抗肿瘤效果显著优于阳性对照厚朴酚，具有很好的抗肿瘤活性和很强的成药性，该类化合物作为新型抗肿瘤化合物具有很大的开发价值，此类分子的涉及思路也为新型抗肿瘤药物的开发提供了新的思路和途径。
上述本发明实施例序号仅仅为了描述，不代表实施例的优劣。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种厚朴酚衍生物，其特征在于，具有以下结构：
Figure FDA0002798779640000011
2.一种厚朴酚衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
取厚朴酚加水溶解，再加入氢氧化钠、1,2-二溴乙烷和四丁基溴化铵，50℃反应2小时，萃取得到有机相，将有机相干燥后浓缩，再加入二氯甲烷、TBSCl和咪唑，25℃搅拌2小时，再次萃取，将有机相干燥后浓缩，分离得到化合物2；
取化合物2溶于四氢呋喃，加入氢化钠和1-硫醇-4-溴丁烷，25℃搅拌2小时，加水后萃取，将有机相干燥后浓缩，再加入N,N-二甲基甲酰胺、碳酸钾和邻苯二甲酰亚胺，25℃搅拌24小时，加水后再次萃取，将有机相干燥后浓缩，分离得到化合物3；
取化合物3溶于四氢呋喃，加入盐酸，25℃搅拌2小时，加水后萃取，将有机相干燥后浓缩，分离得到化合物CT2-1；
其中，所述化合物2为
Figure FDA0002798779640000021
所述化合物3为
Figure FDA0002798779640000022
所述化合物CT2-1为
Figure FDA0002798779640000023
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述方法还包括：
取化合物3溶于二氯甲烷，加间氯过氧苯甲酸，25℃反应1小时，加入碳酸氢钠饱和水溶液然后萃取，将有机相干燥后浓缩，再加四氢呋喃和盐酸，25℃搅拌2小时，加水后再次萃取，将有机相干燥后浓缩，分离得到化合物CT2-2和化合物CT2-3；
其中，所述化合物CT2-2为
Figure FDA0002798779640000031
所述化合物CT2-3为
Figure FDA0002798779640000032
4.根据权利要求1所述的厚朴酚衍生物在制备抗癌药物中的应用。
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