CN103951603B - 一种具有三吲哚结构的化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成和药物领域，具体为一种如式（Ⅰ）结构的具有三吲哚结构的化合物。其中，R1、R2、R3和R4选自氢、卤族元素、烷基、烯烃基、炔烃基或芳香基。该化合物可抑制多种癌细胞，在制备抗癌药物上有应用价值。制备方法为，以路易斯酸作为催化剂，催化α,β-不饱和亚胺与吲哚类化合物进行加成反应，过程更加简便易操作，反应速率快，收率高，反应后的反应混合液容易进行后处理，并且反应条件温和，可在室温下即进行很好的反应，符合产业和环保以及医药上的要求。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成和药物领域，具体为一种三吲哚结构化合物，合成方法是将α,β-不饱和亚胺、吲哚或其衍生物通过加成反应而获得，同时公开了该化合物产物在制备抗癌药物方面的应用。
背景技术
在医药方面，癌症是一种多发病，死亡率较高，严重威胁人类生命健康，寻找新型结构且副作用小的小分子抑制剂显得十分重要。吲哚类化合物是一类重要的杂环化合物，具有广泛的生物活性。近年来，其在抗癌方面的活性引起了人们的普遍关注。目前，SU11248(商品名：舒尼替尼)、长春碱(VLB，Vinblastine)、长春新碱(VCR，Vincristine)、长春地辛(VDS，Vindesine)、长春瑞滨(VBR，Vinorelbine)、靛玉红等少量含吲哚结构的品种已上市投入使用，毒副作用小和选择性强等特点已凸现出吲哚类抗癌化合物的特殊效果。人们对于单吲哚类和双吲哚类化合物的抗癌性研究一直没有停止。例如，2002年，Karali等报道了含硫脲结构的吲哚醌类席夫碱化合物，具有抗BT-549(pGI50＝6.4)、NCI-H23(pGI50＝6.1)、IGROV1(pGI50＝6.02)细胞增殖的作用(文献[1]：KaraliN,TerziogluN,GursoyA.Synthesisandprimarycytotoxicityevaluationofnew5-bromo-3-substituted-hydrazono-1H-2-indolinones[J].ArchPharmMedChem,2002,8:374-380)。2005年，熊俭[2]等报道了3位接有苯酚的化合物对在1.0、0.1、0.01、0.001g/L时对S-180的抑制率分别为38.21％、34.56％、51.14％、44.25％(文献[2]：熊俭，刘婧，姜凤超。3-取代-2-吲哚酮类化合物的合成与抗肿瘤活性研究[J]。医药报导，2005,24(5)：380-383)。2005年，Li等报道了3-苯亚甲基吲哚啉-2-酮类化合物有抗增殖作用，其对PC-3、MCF-7，和MDA-MB-231细胞的IC50分别为8.2、0.7、0.9μM(文献[3]：LiPK,XiaoZL,HuZ,etal.ConformationallyrestrictedanalogsofcombretastatinA-4derivedfromSU5416[J].BioorgMedChemLet,2005,15:5382-5385)。2009年，徐桂清等设计合成了一系列吲哚1位皆有马来酰胺的化合物，从中筛选除了抗癌活性较好的化合物，其对SMMC-7721细胞的IC50值分别为2.07、1.70μM(文献[4]：徐桂清，胡永州，张冲，等。吲哚马来酰亚胺类化合物的合成及其抗肿瘤活性[J].有机化学，2009,29(6)：916-923)。目前单吲哚类抗癌活性化合物的寻找主要集中在对吡咯环的修饰，而对苯环修饰的较少，其原因一方面在于吡咯环反应活性较高，较易得到产物，另一方面主要是先对苯环修饰后，吲哚成环较困难。双吲哚类化合物靛玉红是最早从青黛(IndigoferatintcoraL)中分离得到的吲哚啉酮类双吲哚化合物，目前临床用于对慢性粒细胞白血病的治疗，无明显骨髓抑制作用(文献[5]：彭司勋.药物化学进展(4)[M].北京：化学工业出版社，2005:5-10)。2009年，Kritsanida等合成了含肟基的靛玉红类衍生物，其对多种癌细胞和激酶有活性。其对KM12细胞的GI50为0.77μM(文献[6]：KritsanidaM,MagiatisP,SkaltsounisAL,etal.Synthesisandantiprolifrativeactivityof7-azaindirubin-3’-oxime,a7-Azaisostereofthenaturalindirubinpharmacophore[J].JNatProd,2009,72:2199-2202.)。2010年，Choi等合成了系列5，5′取代的含肟基靛玉红类衍生物，从中筛选出活性较好的。其对CDK2的IC50分别为1.9、1.7μM(文献[7]：ChoiSJ,LeeJE,JeongSY,etal.5.5’-Substitutedindirubin-30-oximederivativesaspotentdyclin-dependentkinaseinhibitorswithanticanceractivity[J].JMedChem,2010,53:3696-3706.)。双吲哚类抗癌化合物最初大多来源于天然源，其产生机制主要是生物体长期进化后对色氨酸的次生代谢产物。生物测试实验表明，双吲哚直接或间接以各种方式连接均能得到大量高活性的化合物。而对于具有三吲哚架构化合物的抗癌作用的研究报道较少，GelliusinA从Gelliusi海绵分离得到了三聚吲哚化合物。生物活性测试表明GelliusinA对KB、P-388、P-388-dox、HT-29和NSCLCN-6细胞的IC50值在10～20μM(文献[8]：BifulcoG,BrunoI,MinaleL,etal.(±)-GelliusinesAandB,TwoDiastereomericbrominatedtris-indolealkaloidsfromadeepwaternewCaledonianmarinesponge(gelliusororinasp.)[J].JNatProd.1994,57(9):1294-1299.)。综上所述，目前的研究主要集中在单吲哚的1,2,3位引入芳香杂环、酰胺、席夫碱等官能团，双吲哚用吡唑、哌嗪、马来酰胺等杂环以不同的方式连接以及吲哚2,3位并咔唑等稠杂环类化合物。所以对于开发简便、环保、成本低的新方法合成具有三吲哚架构的化合物仍有必要，同时不断改进方法提高其IC50值，也是研究具有三吲哚架构化合物的重要发展方向。
发明内容
本发明旨在提供一种具有三吲哚架构的化合物，用简易的方法以α,β-不饱和亚胺与吲哚类化合物合成上述具有三吲哚架构的化合物，并将其用于制备抗癌药物。
本发明技术方案为，一种具有三吲哚结构的化合物，结构通式如式(Ⅰ)所示：
其中：R1、R2、R3与R4选自选自氢、卤族元素、烷基、烯烃基、炔烃基或芳香基。
优选的，R1选自氢、卤族元素、1～6个碳的烷烃基、2～6个碳的烯烃基或炔烃基、苯基或取代苯基；R2选自氢、卤族元素、1～6个碳的烷烃基、2～6个碳的烯烃基或炔烃基、苯基或取代苯基；R3选自氢、卤族元素或1～3个碳的烷烃基；R4选自氢、卤族元素或1～3个碳的烷烃基。
更优选的，R1和R2中的一个为氢或甲基时，另一个为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、氟、氯、溴、苯基或取代苯基；R3为氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基或异丙基；R4为氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基或异丙基。
本优选的具有三吲哚结构的化合物选自以下化合物之一：
本发明式(Ⅰ)化合物的制备方法，包括如下步骤：
将具有式(II)结构的α,β-不饱和亚胺和具有式(III)结构的吲哚类化合物在含有催化剂和分子筛的有机溶剂反应体系中反应3～5小时；反应温度-78～60℃，优选的反应温度为0℃至30℃，更优选为室温；然后从反应产物中收集通式(Ⅰ)的具有三吲哚结构的化合物；
X为叔丁基亚磺酰基、苯基、或取代苯基；优选为叔丁基亚磺酰基、苯基、羟基苯基或甲氧基苯基。
所述的α,β-不饱和亚胺、吲哚类化合物和催化剂的摩尔比为1:2～5:0.05～0.2，优选为1:3.5:0.1；α,β-不饱和亚胺与分子筛的用量比为1mmol:5～30mg，优选为1mmol:10mg。
所述的催化剂为联萘酚磷酸催化剂；选自以下化合物之一：
优选为：catalyst1。
所述的反应溶剂包括甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基亚砜DMSO，优选为二氯甲烷。
本发明提供了一种具有三吲哚结构的化合物，该化合物可抑制多种癌细胞，在制备抗癌药物上有应用价值。本发明使用一种路易斯酸作为催化剂，催化α,β-不饱和亚胺与吲哚类化合物(吲哚或其衍生物)进行加成反应，以使合成具有三吲哚架构的化合物过程更加简便易操作，所使用的催化剂的优点是反应速率快，收率高，反应后的反应混合液容易进行后处理，并且反应条件温和，可在室温下即进行很好的反应，符合产业和环保以及医药上的要求。据此，本发明能够符合经济上的效益和产业上的扩大利用性。
附图说明
图1是根据本发明的实施例2中，具有三吲哚结构的化合物在处理各种人体癌细胞3天后的细胞抑制率的结果，可以发现在使用10μM的三吲哚类化合物时，可达到IC50的抑制效果。
图2是根据本发明的实施例3中，具有三吲哚结构的化合物在处理各种人体癌细胞3天后的细胞抑制率的结果，可以发现在使用10μM的三吲哚类化合物时，可达到IC50的抑制效果。
图3是根据本发明的实施例4中，具有三吲哚结构的化合物在处理各种人体癌细胞3天后的细胞抑制率的结果，可以发现在使用10μM的三吲哚类化合物时，可达到IC50的抑制效果。
图4是根据本发明的实施例5中，具有三吲哚架构的化合物在处理各种人体癌细胞3天后的细胞抑制率的结果，可以发现在使用10μM的三吲哚类化合物时，可达到IC50的抑制效果。
具体实施方式
本发明以催化反应促进α,β-不饱和亚胺与吲哚或其衍生物的加成反应并形成具有三吲哚结构的化合物法。
本实施例中，上述的α,β-不饱和亚胺选自：
此外，上述的吲哚类化合物(吲哚或吲哚衍生物)选自：
催化剂选自：
α,β-不饱和亚胺与吲哚或吲哚衍生物反应生成具有三吲哚结构的化合物的代表性合成方法(通法1)步骤如下：
在50ml反应管中依次真空条件下加入4A°分子筛20mg、催化剂catalyst10.2mmol(70mg)、吲哚或吲哚衍生物7mmol以及5ml无水二氯甲烷，待混合液在室温下搅拌5分钟后，逐滴加入溶解在2ml二氯甲烷中的α,β-不饱和亚胺2mmol。用TLC检测反应进程，待反应完成后，将分子筛过滤，反应液进行柱层析分离得到目标产物，展开剂选取石油醚—乙酸乙酯体系(石油醚：乙酸乙酯＝10/1-4/1)。
催化剂还可选用catalyst2～catalyst6任一种，无水二氯甲烷可用甲苯、四氢呋喃或二甲基亚砜代替。
所得到的化合物进行癌细胞的抑制试验，方法如下：
一、实验材料
1、主要仪器
全自动Epoch酶标仪；FisherScientific二氧化碳培养箱；LeicaDMI3000B荧光显微镜；HealForce生物安全柜
2、主要试剂
MTT四甲基偶氮唑蓝；二甲基亚砜(DMSO，分析纯)；F12K培养基(A549)；PC-3(F-12培养基)；CFPACA-1(IMDM培养基)；BEL7402(RPMI-1640)
二、实验方法
1、细胞给药培养：
取96孔细胞培养板，每孔接种肿瘤细胞悬液100μL(1×104个细胞/孔)，于37℃、5％CO2及饱和湿度培养箱中培养24小时。药物以DMSO溶解，浓度为40mM，再以培养基稀释至40μM、20μM、10μM、5μM、2.5μM梯度浓度。每孔加入不同浓度的药物100μL(终浓度20μM、10μM、5μM、2.5μM、1.25μM)，空白对照组加培养液100μL，每组浓度设3个复孔。置37℃、5％CO2及饱和湿度的培养箱培养48h。
2、细胞活性测定：
实验终止前取出细胞培养板，每孔中加入MTT工作液20μL(终浓度0.5g/L)，置培养箱中4小时。结束后，吸去上清，每孔加入100μLDMSO，待MTT还原产物完全溶解，在酶标仪上选择以490nm为检测波测定光密度值(O.D.值)，计算细胞的存活率。
细胞存活率＝[试验组OD平均值]/[空白对照组OD平均值]×100％
3、统计学方法
采用SPSS15.0进行统计学分析，计算半数抑制浓度(IC50)。
半数抑制浓度(IC50)：引起半数细胞死亡的药物浓度。
实施例1
称取346mg(2mmol)的化合物(1)，采用通法1进行反应，反应完全后，将反应液进行柱层析进行分离，展开剂为石油醚/乙酸乙酯。所得产物为性状在室温条件下为浅黄色固体653mg(收率81％)：1HNMR(400MHz,DMSO,δ):10.76(s,3H),7.22-7.47(m,8H),6.97-7.09(m,4H),6.82-6.87(m,3H),4.46(t,J＝8.0Hz,1H),2.92(m,1H),2.73(m,1H),2.41(m,1H),1.39(d,J＝8.0Hz,3H)；13CNMR(100MHz,DMSO,δ):137.01,127.16,127.07,126.77,122.55,122.37,121.41,121.15,121.05,119.52,119.28,119.23,119.08,118.32,118.29,111.87,111.81,111.77,43.58,32.10,28.94,21.85。
实施例2
取346mg(2mmol)的化合物(1)，采用通法1进行反应，反应完全后，将反应液进行柱层析进行分离，展开剂为石油醚/乙酸乙酯。所得产物为性状在室温条件下为浅黄色固体1075mg(收率84％)；1HNMR(400MHz,DMSO,δ):11.04(s,3H),7.09-7.48(m,12H),4.37(t,J＝8.0Hz,1H),2.83(m,1H),2.62(m,1H),2.34(m,1H),1.36(d,J＝4.0Hz,3H)；13CNMR(100MHz,DMSO,δ):135.79,135.69,135.59,128.94,128.54,128.50,124.58,124.21,123.71,123.65,123.29,121.53,121.47,121.15,120.76,118.38,118.29,113.95,113.88,111.24,111.13,43.01,31.90,28.66,21.50。
所得产物在处理各种人体癌细胞3天后的细胞抑制率的结果如图1，可以发现在使用10μM的三吲哚类化合物时，可达到IC50的抑制效果。
实施例3
取374mg(2mmol)的化合物(2)，采用通法1进行反应，反应完全后，将反应液进行柱层析进行分离，展开剂为石油醚/乙酸乙酯。所得产物为性状在室温条件下为浅黄色固体684mg(收率82％)：1HNMR(400MHz,DMSO,δ):10.77(s,1H),10.63(s,2H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.23-7.28(dd,J1＝8.0Hz,J2＝12.0Hz,4H),7.11(s,2H),7.04(t,J＝6.0Hz,1H),6.87-6.96(m,4H),6.77(t,J＝8.0Hz,2H),4.34(t,J＝6.0Hz,1H),2.75(d,J＝4.0Hz,2H),1.26(s,6H)；13CNMR(100MHz,DMSO,δ):137.75,136.84,126.87,126.08,124.12,122.27,121.70,121.16,121.09,120.87,120.81,119.36,118.26,118.15,112.04,111.62,48.21,36.05,30.49,29.45。
所得产物在处理各种人体癌细胞3天后的细胞抑制率的结果如图2，可以发现在使用10μM的三吲哚类化合物时，可达到IC50的抑制效果。
实施例4
取374mg(2mmol)的化合物(2)，采用通法1进行反应，反应完全后，将反应液进行柱层析进行分离，展开剂为石油醚/乙酸乙酯。所得产物为性状在室温条件下为浅黄色固体1059mg(收率81％)：1HNMR(400MHz,DMSO,δ):11.03(s,1H),10.91(s,2H),7.72(s,1H),7.21-7.34(m,7H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.06(d,J＝8.0Hz,3H),4.27(t,J＝6.0Hz,1H),2.68(d,J＝8.0Hz,2H),1.28(s,6H)；13CNMR(100MHz,DMSO,δ):136.29,135.51,128.46,127.67,124.19,123.62,123.53,123.50,122.90,121.34,120.16,114.04,113.74,111.15,111.10,47.54,35.91,30.33,29.51。
所得产物化合物在处理各种人体癌细胞3天后的细胞抑制率的结果如图3，可以发现在使用10μM的三吲哚类化合物时，可达到IC50的抑制效果。
实施例5
取470mg(2mmol)的化合物(3)，采用通法1进行反应，反应完全后，将反应液进行柱层析进行分离，展开剂为石油醚/乙酸乙酯。所得产物为性状在室温条件下为浅黄色固体772mg(收率83％)：1HNMR(400MHz,DMSO,δ):10.86(d,J＝20.0Hz,2H),10.75(s,1H),7.28-7.35(m,10H),7.11-7.24(m,4H),7.00(m,3H),6.78-6.84(m,3H),4.24(d,J＝8.0Hz,1H),4.08(d,J＝8.0Hz,1H),3.12(m,1H),2.89(m,1H)；13CNMR(100MHz,DMSO,δ):146.14,136.92,136.79,136.73,128.42,128.24,126.84,126.81,126.77,126.04,122.60,122.32,122.06,121.10,120.89,119.37,119.17,119.01,118.94,118.88,118.32,118.19,118.14,111.68,111.61,41.44,40.65,31.76。
所得产物在处理各种人体癌细胞3天后的细胞抑制率的结果如图4，可以发现在使用10μM的三吲哚类化合物时，可达到IC50的抑制效果。
实施例6
取470mg(2mmol)的化合物(3)，采用通法1进行反应，反应完全后，将反应液进行柱层析进行分离，展开剂为石油醚/乙酸乙酯。所得产物为性状在室温条件下为浅黄色固体812mg(收率80％)：1HNMR(400MHz,DMSO,δ):10.70(d,J＝12.0Hz,2H),10.57(s,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.09-7.31(m,9H),6.96(q,J＝8.0Hz,2H),6.85(m,3H),6.70(t,J＝8.0Hz,1H),4.16(m,2H),3.05(m,1H),1.99(d,J＝8.0Hz,6H),1.82(s,3H)；13CNMR(100MHz,DMSO,δ):146.39,135.92,135.64,135.53,132.59,132.27,131.27,128.58,128.47,128.14,127.91,127.65,125.88,120.16,119.85,119.21,118.98,118.95,118.58,118.50,118.24,114.43,112.78,111.03,111.01,110.74,38.62,32.28,12.39,12.34,11.58。
具有三吲哚结构的化合物在处理各种人体癌细胞3天后的细胞抑制率的结果可以发现在使用10μM的三吲哚类化合物时，可达到IC50的抑制效果。
实施例7
取402mg(2mmol)的化合物(4)，采用通法1进行反应，反应完全后，将反应液进行柱层析进行分离，展开剂为石油醚/乙酸乙酯。所得产物为性状在室温条件下为浅黄色固体699mg(收率81％)：1HNMR(400MHz,DMSO,δ):10.77(d,J＝8.0Hz,2H),10.66(s,1H),7.30-7.40(m,4H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.19(t,J＝4.0Hz,2H),7.12(s,1H),7.02(m,4H),6.88(m,2H),6.75(t,J＝8.0Hz,1H),4.29(t,J＝6.0Hz,1H),2.80(m,1H),2.58(t,J＝8.0Hz,2H),1.74(q,J＝8.0Hz,2H),1.09(m,2H),0.72(t,J＝8.0Hz,3H)；13CNMR(100MHz,DMSO,δ):137.12,137.06,136.90,127.16,127.15,127.02,122.64,122.52,122.19,121.04,120.98,119.89,119.60,119.48,119.30,118.81,118.63,118.30,118.23,118.18,111.93,111.79,111.68,42.00,38.47,34.73,32.00,20.83,14.48。
实施例8
取402mg(2mmol)的化合物(4)，采用通法1进行反应，反应完全后，将反应液进行柱层析进行分离，展开剂为石油醚/乙酸乙酯。所得产物为性状在室温条件下为浅黄色固体1069mg(收率80％)：1HNMR(400MHz,DMSO,δ):11.07(s,2H),10.98(s,1H),7.24-7.40(m,8H),7.05-7.14(m,4H),4.21(t,J＝8.0Hz,1H),2.73(m,1H),2.47(m,2H),1.73(m,2H),1.10(m,2H),0.73(t,J＝6.0Hz,3H)；13CNMR(100MHz,DMSO,δ):135.73,135.68,135.63,128.91,128.87,128.57,124.49,124.26,124.18,123.65,121.48,121.32,121.25,119.06,118.43,117.79,113.94,113.88,111.29,111.12,41.61,37.96,34.39,31.72,20.81,14.40。
实施例9
取318mg(2mmol)的化合物(5)，采用通法1进行反应，反应完全后，将反应液进行柱层析进行分离，展开剂为石油醚/乙酸乙酯。所得产物为性状在室温条件下为浅黄色固体654mg(收率84％)：1HNMR(400MHz,DMSO,δ):10.76(d,J＝8.0Hz,3H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),7.28-7.38(m,6H),7.10(s,1H),6.98-7.06(m,3H),6.83-6.93(m,3H),4.47(t,J＝8.0Hz,1H),2.72(t,J＝8.0Hz,2H),2.57(m,2H)；13CNMR(100MHz,DMSO,δ):137.02,136.83,127.68,127.18,122.57,122.51,121.25,121.07,119.53,119.21,118.76,118.48,118.34,115.20,111.80,36.20,33.93,24.12。
实施例10
取318mg(2mmol)的化合物(5)，采用通法1进行反应，反应完全后，将反应液进行柱层析进行分离，展开剂为石油醚/乙酸乙酯。所得产物为性状在室温条件下为浅黄色固体1114mg(收率89％)：1HNMR(400MHz,DMSO,δ):11.05(s,2H),10.99(s,1H),7.55(s,2H),7.47(s,1H),7.42(s,2H),7.30(d,J＝8.0Hz,3H),7.10-7.19(m,4H),4.42(t,J＝8.0Hz,1H),2.67(t,J＝6.0Hz,2H),2.47(m,2H)；13CNMR(100MHz,DMSO,δ):135.71,135.46,129.46,128.81,124.44,123.74,123.66,121.53,120.93,118.41,114.85,113.91,113.81,111.27,111.16,35.72,33.45,23.62。
实施例11
取318mg(2mmol)的化合物(6)，采用通法1进行反应，反应完全后，将反应液进行柱层析进行分离，展开剂为石油醚/乙酸乙酯。所得产物为性状在室温条件下为浅黄色固体699mg(收率81％)：1HNMR(400MHz,DMSO,δ):10.65(s,2H),10.60(s,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),7.20(d,J＝8.0Hz,3H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),6.91(q,J＝8.0Hz,3H),6.81(m,3H),4.42(t,J＝8.0Hz,1H),2.61(m,4H),2.27(s,6H),2.07(s,3H)；13CNMR(100MHz,DMSO,δ):135.68,135.57,131.65,131.62,128.69,128.33,120.17,119.84,119.04,118.36,118.30,117.75,113.98,110.84,110.74,35.90,34.31,23.29,12.71,11.44。
实施例12
取414mg(2mmol)的化合物(6)，采用通法1进行反应，反应完全后，将反应液进行柱层析进行分离，展开剂为石油醚/乙酸乙酯。所得产物为性状在室温条件下为浅黄色固体754mg(收率81％)：1HNMR(400MHz,DMSO,δ):10.86(d,J＝20.0Hz,2H),10.75(s,1H),7.28-7.35(m,10H),7.11-7.24(m,4H),7.00(m,3H),6.78-6.84(m,3H),4.24(d,J＝8.0Hz,1H),4.08(d,J＝8.0Hz,1H),3.12(m,1H),2.89(m,1H)；13CNMR(100MHz,DMSO,δ):146.14,136.92,136.79,136.73,128.42,128.24,126.84,126.81,126.77,126.04,122.60,122.32,122.06,121.10,120.89,119.37,119.17,119.01,118.94,118.88,118.32,118.19,118.14,111.68,111.61,41.44,40.65,31.76。
实施例13
取414mg(2mmol)的化合物(6)，采用通法1进行反应，反应完全后，将反应液进行柱层析进行分离，展开剂为石油醚/乙酸乙酯。所得产物为性状在室温条件下为浅黄色固体832mg(收率82％)：1HNMR(400MHz,DMSO,δ):10.70(d,J＝12.0Hz,2H),10.57(s,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.09-7.31(m,9H),6.96(q,J＝8.0Hz,2H),6.85(m,3H),6.70(t,J＝8.0Hz,1H),4.16(m,2H),3.05(m,1H),1.99(d,J＝8.0Hz,6H),1.82(s,3H)；13CNMR(100MHz,DMSO,δ):146.39,135.92,135.64,135.53,132.59,132.27,131.27,128.58,128.47,128.14,127.91,127.65,125.88,120.16,119.85,119.21,118.98,118.95,118.58,118.50,118.24,114.43,112.78,111.03,111.01,110.74,38.62,32.28,12.39,12.34,11.58。
实施例14
取446mg(2mmol)的化合物(7)，采用通法1进行反应，反应完全后，将反应液进行柱层析进行分离，展开剂为石油醚/乙酸乙酯。所得产物为性状在室温条件下为浅黄色固体822mg(收率81％)：1HNMR(400MHz,DMSO,δ):10.70(d,J＝12.0Hz,2H),10.57(s,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.09-7.31(m,9H),6.96(q,J＝8.0Hz,2H),6.85(m,3H),6.70(t,J＝8.0Hz,1H),4.16(m,2H),3.05(m,1H),1.99(d,J＝8.0Hz,6H),1.82(s,3H)；13CNMR(100MHz,DMSO,δ):146.39,135.92,135.64,135.53,132.59,132.27,131.27,128.58,128.47,128.14,127.91,127.65,125.88,120.16,119.85,119.21,118.98,118.95,118.58,118.50,118.24,114.43,112.78,111.03,111.01,110.74,38.62,32.28,12.39,12.34,11.58。
实施例15
取446mg(2mmol)的化合物(7)，采用通法1进行反应，反应完全后，将反应液进行柱层析进行分离，展开剂为石油醚/乙酸乙酯。所得产物为性状在室温条件下为浅黄色固体744mg(收率80％)：1HNMR(400MHz,DMSO,δ):10.86(d,J＝20.0Hz,2H),10.75(s,1H),7.28-7.35(m,10H),7.11-7.24(m,4H),7.00(m,3H),6.78-6.84(m,3H),4.24(d,J＝8.0Hz,1H),4.08(d,J＝8.0Hz,1H),3.12(m,1H),2.89(m,1H)；13CNMR(100MHz,DMSO,δ):146.14,136.92,136.79,136.73,128.42,128.24,126.84,126.81,126.77,126.04,122.60,122.32,122.06,121.10,120.89,119.37,119.17,119.01,118.94,118.88,118.32,118.19,118.14,111.68,111.61,41.44,40.65,31.76。
实施例16
取474mg(2mmol)的化合物(8)，采用通法1进行反应，反应完全后，将反应液进行柱层析进行分离，展开剂为石油醚/乙酸乙酯。所得产物为性状在室温条件下为浅黄色固体763mg(收率82％)：1HNMR(400MHz,DMSO,δ):10.86(d,J＝20.0Hz,2H),10.75(s,1H),7.28-7.35(m,10H),7.11-7.24(m,4H),7.00(m,3H),6.78-6.84(m,3H),4.24(d,J＝8.0Hz,1H),4.08(d,J＝8.0Hz,1H),3.12(m,1H),2.89(m,1H)；13CNMR(100MHz,DMSO,δ):146.14,136.92,136.79,136.73,128.42,128.24,126.84,126.81,126.77,126.04,122.60,122.32,122.06,121.10,120.89,119.37,119.17,119.01,118.94,118.88,118.32,118.19,118.14,111.68,111.61,41.44,40.65,31.76。
实施例17：
取474mg(2mmol)的化合物(8)，采用通法1进行反应，反应完全后，将反应液进行柱层析进行分离，展开剂为石油醚/乙酸乙酯。所得产物为性状在室温条件下为浅黄色固体832mg(收率82％)：1HNMR(400MHz,DMSO,δ):10.70(d,J＝12.0Hz,2H),10.57(s,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.09-7.31(m,9H),6.96(q,J＝8.0Hz,2H),6.85(m,3H),6.70(t,J＝8.0Hz,1H),4.16(m,2H),3.05(m,1H),1.99(d,J＝8.0Hz,6H),1.82(s,3H)；13CNMR(100MHz,DMSO,δ):146.39,135.92,135.64,135.53,132.59,132.27,131.27,128.58,128.47,128.14,127.91,127.65,125.88,120.16,119.85,119.21,118.98,118.95,118.58,118.50,118.24,114.43,112.78,111.03,111.01,110.74,38.62,32.28,12.39,12.34,11.58。
经检测，如图1～4所示，实施例2～5的化合物对人非小细胞肺癌细胞A549、人前列腺癌细胞PC-3、人胰腺癌细胞CFPACA-1和人肝癌细胞BEL7402有良好的抑制作用，在浓度为10μM时达到IC50的抑制效果。
实施例1、6～11所得到化合物，对上述癌细胞也有较好的抑制作用，在浓度为10～20μM时可达到IC50的抑制效果。
Claims (7)
1.一种具有三吲哚结构的化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物的结构式如(Ⅰ)所示：
其中，R1、R2、R3和R4选自氢、卤族元素、烷基、烯烃基、炔烃基或芳香基；
所述具有三吲哚结构的化合物的制备方法包括以下步骤，
将具有式(II)结构的α,β-不饱和亚胺和具有式(III)结构的吲哚类化合物在含有催化剂和分子筛的有机溶剂反应体系中反应3～5小时；反应温度-78～60℃；然后从反应产物中收集到通式(Ⅰ)化合物；
X为叔丁基亚磺酰基、苯基、羟基苯基或甲氧基苯基；
所述的催化剂为联萘酚磷酸酯化合物；
所述的α,β-不饱和亚胺、吲哚类化合物和催化剂的摩尔比为1:2～5:0.05～0.2，α,β-不饱和亚胺与分子筛的用量比为1mmol:5～30mg。
2.如权利要求1所述的一种具有三吲哚结构的化合物的制备方法，其特征在于，所述的R1和R2为氢、卤族元素、1～6个碳的烷烃基、2～6个碳的烯烃基或炔烃基、苯基；
所述的R3为氢、卤族元素或1～3个碳的烷烃基；
所述的R4为氢、卤族元素或1～3个碳的烷烃基。
3.权利要求1或2所述的一种具有三吲哚结构的化合物制备方法，其特征在于，所述的R1和R2中的一个为氢或甲基时，另一个为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、氟、氯、溴、苯基；
所述的R3为氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基或异丙基；R4为氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基或异丙基。
4.权利要求1所述的一种具有三吲哚结构的化合物的制备方法，其特征在于，选自以下化合物：
5.权利要求1所述具有三吲哚结构的化合物的制备方法，其特征在于，所述的分子筛为4A°分子筛，所述的有机溶剂为甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷或二甲基亚砜，所述的催化剂选自以下化合物之一：
6.权利要求1所述具有三吲哚结构的化合物的制备方法，其特征在于，反应温度为0～30℃。
7.权利要求1所述具有三吲哚结构的化合物的制备方法，其特征在于，所述α,β-不饱和亚胺为以下化合物之一：
所述的吲哚类化合物为以下化合物之一：
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