CN114436925B - 间二苯酚醚类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

间二苯酚醚类化合物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种间二苯酚醚类化合物及其制备方法与应用，所述化合物的结构式如式（Ⅰ）或（Ⅱ）所示。本发明所提供的间二苯酚醚类化合物是一类新型鞘氨醇激酶2（SphK2）靶向性的药物小分子，其在抑制SphK2酶活性和癌细胞增殖方面发挥了非常强的抑制效应，比传统药物PF543的抑制效果更好，具有开发成为新型抗癌治疗药物的潜力。且该类化合物的合成步骤简单，对设备要求低且操作简单，能够较大程度的提高反应的产率，进一步节约生产成本；无需采用危险易燃易爆试剂，在保持良好催化效果、降低成本的同时，达到了简化工艺、降低成本、方便后处理工序的效果，适合工业化生产。

Description

间二苯酚醚类化合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及苯醚类化合物及其制备方法与应用，尤其是涉及间二苯酚醚类化合物及其制备方法与应用。
背景技术
人体内鞘脂之间的平衡与肿瘤密切相关，靶向鞘脂通路是开发抗癌药物的新途径。神经酰胺(Ceramide,Cer)、鞘氨醇(Sphingosine,Sph)、鞘氨醇-1-磷酸(Sphingosine-1-phosphosine,S1P)均属于体内鞘脂类物质，它们不仅参与了细胞膜的组成，还可以作为脂质信号分子参与细胞的增殖、分化与凋亡等过程。研究表明，Cer/Sph促进细胞凋亡，而S1P则促进细胞存活，其失调后将促进肿瘤的发生与发展。鞘脂学研究通常用“鞘脂-变阻器”(sphingolipid-rheostat)来描述三者之间的平衡与转化。因此，靶向鞘脂信号通路，调控“鞘脂-变阻器”已经成为开发抗肿瘤药物的新方向。
SphK催化Sph磷酸化生成S1P，是控制“鞘脂-变阻器”关键限速酶。抑制SphK可以引起促凋亡的Cer/Sph升高和促存活的S1P降低，进而产生抗肿瘤作用。SphKs具有两个亚型，其中SphK1作为致癌基因被大量报道，但由于SphK2的关键生理功能存在矛盾，导致相关病理学研究及药物开发严重受阻。尽管如此，SphK2促进肿瘤发生的重要作用在近几年得到研究人员的一致认可，特别是其选择性抑制剂ABC294640目前进入了临床II期开发，有力推动了SphK2的相关机制研究。
目前已报道的高效高选择性SphK2抑制剂很少，但在研究中发现靶向SphK2要表现出更优于靶向SphK1的抗肿瘤活性。但目前SphK2晶体结构依然未知，全球尚无SphK2抑制剂获批上市，且大多数已报道的SphK2抑制剂仍受到低效力、低特异性、结构单一及数量少等限制，这在很大程度上制约了鞘脂信号通路的研究和相关治疗药物的开发。尽管ABC294640和K145已被广泛应用到生物学研究，但这两个分子仍存在对其他靶点选择性低的问题。
因此，亟需开发新型高效、高选择性的SphK2抑制剂以解决以上问题。
发明内容
本发明的目的之一就是提供一种间二苯酚醚类化合物，其可作为高效、高选择性的SphK2抑制剂，以解决现有SphK2抑制剂效力低、特异性低等问题。
本发明的另一目的是提供上述化合物及其药用盐的制备方法。
本发明的进一步的目的是提供上述化合物及其药用盐在制备用于预防和/治疗癌症的药物中的应用。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
一种间二苯酚醚类化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物的结构通式如式(Ⅰ)或式(II)所示：
式中：R1为H、F、Cl、CH3或CF3中的任意一种；R1取代位置为邻位、间位或对位；n＝1或2；当n＝1时为单取代；当n＝2时，为双取代，此时两个R1相同或不同；
R2为 中的任意一种。
优选的，R1为氢、氯或三氟甲基，R2为乙醇胺基、甘氨酰氨基、L-脯氨醇基、D-脯氨醇基、L-脯氨酰胺基或D-脯氨酰胺基中的任意一种。
更优选的，所述化合物选自如下结构之一：
所述化合物的药用盐包括但不限于乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐等。
本发明还提供上述化合物的制备方法，其合成路线如下：
包括以下步骤：
(1)化合物A与化合物B发生取代反应，生成化合物C；
(2)化合物C与化合物D发生取代反应，生成化合物E；
(3)化合物E发生水解反应，生成化合物F；化合物F与L/D-脯氨酰胺、L/D-脯氨醇、甘氨酰胺、乙醇胺或乙二胺等具有R2结构的不同类型的胺有机碱发生缩合，生成式(Ⅰ)所示化合物；
或者化合物E发生还原、卤代、取代反应，生成式(II)所示化合物。
具体的，步骤(1)中，所述的取代条件为：化合物A和苄氯在丙酮溶液中，加热回流65℃反应5h；所述化合物A与苄氯的摩尔比为1︰0.5。
具体的，步骤(2)中，所述的取代条件为：化合物C与对溴甲基苯基酸甲酯反应，加热回流65℃反应7～8h；所述化合物C与溴甲基苯基酸甲酯的摩尔比为1:1。
具体的，步骤(3)中，所述的水解条件为：化合物E与氢氧化钠在甲醇︰水＝4:1的体系下，加热回流至70℃反应1-1.5h；所述化合物E与氢氧化钠的摩尔比为1:3；所述的缩合条件为：在氩气保护下，化合物F在无水二氯甲烷溶剂中与L/D-脯氨酰胺、L/D-脯氨醇、甘氨酰胺、乙醇胺或乙二胺等具有R2结构的不同种类的胺反应，室温25℃下过夜；所述化合物F和胺的摩尔比是1:1。
或者，还原条件为：化合物E与氢化铝锂在无水四氢呋喃、冰浴条件下反应1～1.5h，化合物E与氢化铝锂的摩尔比为1:1.5；卤代条件为：氩气保护下，化合物G与五氯化磷在无水二氯甲烷下室温25℃反应2h，化合物G与五氯化磷的摩尔比为1:2；化合物H与L/D-脯氨酰胺、L/D-脯氨醇、甘氨酰胺、乙醇胺或乙二胺等具有R2结构的不同类型的胺在丙酮溶液中，加热回流65℃反应5h；化合物H与胺的摩尔比为1︰1。
本发明还提供了所述间二苯酚醚类化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
所述肿瘤为人组织细胞淋巴瘤、乳腺癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、肾癌、宫颈癌、结肠癌或肝癌。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成份，以及一种或多种药学上可接受的载体和/或辅料。
本发明合成得到了一类新型SphK2靶向性的药物小分子，所合成化合物在抑制SphK2酶活性和癌细胞增殖方面发挥了非常强的抑制效应，比传统药物PF543的抑制效果更好，具有开发成为新型抗癌治疗药物的潜力。
本发明合成SphK2靶向性的药物分子的反应步骤简单，对设备要求低且操作简单，能够较大程度的提高反应的产率，进一步节约了生产成本；无需采用危险易燃易爆试剂，在保持良好催化效果、降低成本的同时，达到了简化工艺、降低成本、方便后处理工序的效果，适合工业化生产。
具体实施方式
在以下各实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法，所用试剂未表明来源和规格的均为市售分析纯或色谱纯。
实施例1：式(Ⅰ)所示系列化合物的制备
(1)将2.2g(20mmol)间苯二酚、2.76g(20mmol)碳酸钾加入10mL的盛有丙酮的反应瓶中搅拌10min后，分批次、逐滴加入1.27g(10mmol)的氯化苄，加热回流65℃反应5h后，TLC检测反应终点，减压除去溶剂，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水MgSO4干燥。硅胶层析柱分离纯化(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:15)得油状物1.76g(为化合物C)，产率为82％。HRESIMS m/z199.0757[M-H]-。
(2)将2g(10mmol)化合物C、4.1g(30mmol)碳酸钾、1.67g(10mmol)的碘化钾加入10mL的盛有丙酮溶剂的反应瓶中，再加入2.3g(10mmol)的对溴甲基苯甲酸甲酯，加热回流65℃反应7-8h后，TLC检测反应终点，减压除去溶剂，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水MgSO4干燥。硅胶层析柱分离纯化(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:35)得2.43g中间体E，产率为70％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝8.3Hz,2H),7.49(d,J＝8.3Hz,2H),7.42(d,J＝7.4Hz,2H),7.38(t,J＝7.5Hz,2H),7.32(t,J＝7.2Hz,1H),7.18(dd,J＝11.6,5.2Hz,1H),6.61(t,J＝3.9Hz,2H),6.58(dd,J＝8.9,1.5Hz,1H),5.10(s,2H),5.04(s,2H),3.92(s,3H)。
(3)在1.74g(5mmol)化合物E加入0.8g(20mmol)的氢氧化钠，在甲醇︰水＝4︰1的反应体系下，加热回流至70℃反应1～1.5h，减压除去甲醇溶剂，加入适量的1mol/L的盐酸溶液调节pH至中性或酸性至白色固体析出，过滤，滤饼即为1.3g中间体F，产率约为77.8％。HRESIMS m/z 335.1175[M+H]+。
(4)在氩气保护下，用5ml无水二氯甲烷溶解0.334g(1mmol)产物F，与0.57g(1.5mmol)HATU、0.19g(1.5mmol)DIEA反应1h，再加入1mmol不同类型的胺(见表1)，室温25℃下过夜，TLC检测反应终点。乙酸乙酯萃取，无水MgSO4干燥。粗产物用硅胶层析柱分离纯化(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:1)，乙酸乙酯重结晶，白色固体析出，真空干燥得目标产物系列(Ⅰ)，产率约为75-85％。
步骤(4)中使用不同种类的胺，得到的相应化合物的具体结构如表1所示。
表1
化合物1-7的表征数据如下：
化合物1:1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝7.9Hz,2H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),7.43(d,J＝7.4Hz,2H),7.39(t,J＝7.5Hz,2H),7.33(d,J＝7.2Hz,1H),7.19(t,J＝8.2Hz,1H),6.61(d,J＝7.7Hz,2H),6.60–6.57(m,1H),5.07(s,2H),5.04(s,2H),4.41(dd,J＝14.3,6.8Hz,1H),3.82(d,J＝11.3Hz,1H),3.75(dd,J＝11.3,7.9Hz,1H),3.54(t,J＝7.6Hz,1H),3.48(dd,J＝16.5,10.0Hz,1H),2.18(dd,J＝12.2,4.8Hz,1H),1.87(d,J＝3.1Hz,1H),1.78–1.72(m,1H),1.65–1.62(m,1H)；HRESIMS m/z 418.2016[M+H]+；HRESIMSm/z 440.1836[M+Na]+。
化合物2：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝7.9Hz,2H),7.47(d,J＝7.9Hz,2H),7.42(d,J＝7.4Hz,2H),7.38(t,J＝7.5Hz,2H),7.32(t,J＝7.2Hz,1H),7.19(t,J＝8.3Hz,1H),6.96(s,1H),6.61(d,J＝7.3Hz,2H),6.58(d,J＝7.4Hz,1H),5.53(s,1H),5.07(s,2H),5.04(s,2H),4.81–4.76(m,1H),3.58(dt,J＝13.3,6.7Hz,1H),3.52–3.47(m,1H),2.45(dt,J＝11.4,5.7Hz,1H),2.12–2.04(m,2H),1.87–1.81(m,1H)；HRESIMS m/z 431.196[M+H]+；HRESIMS m/z 453.1777[M+Na]+。
化合物3:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝8.1Hz,2H),7.47(d,J＝8.1Hz,2H),7.43(d,J＝7.2Hz,2H),7.38(t,J＝7.3Hz,2H),7.33(t,J＝7.0Hz,1H),7.19(t,J＝8.4Hz,1H),6.61(d,J＝6.8Hz,2H),6.60–6.56(m,1H),5.07(s,2H),5.04(s,2H),4.93(s,1H),4.41(q,J＝7.6Hz,1H),3.81(d,J＝10.9Hz,1H),3.74(dd,J＝11.4,7.6Hz,1H),3.56–3.51(m,1H),3.51–3.44(m,1H),2.18(dt,J＝11.7,5.9Hz,1H),1.91–1.83(m,1H),1.81–1.74(m,1H),1.66–1.59(m,1H)；HRESIMS m/z 440.1826[M+Na]+。
化合物4：1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.64(t,J＝5.4Hz,1H),7.89(d,J＝8.1Hz,4H),7.53(d,J＝8.2Hz,2H),7.43(d,J＝7.4Hz,2H),7.39(t,J＝7.5Hz,2H),7.33(t,J＝7.2Hz,1H),7.18(t,J＝8.2Hz,1H),6.67(t,J＝2.2Hz,1H),6.61(ddd,J＝7.5,5.2,2.2Hz,2H),5.16(s,2H),5.08(s,2H),3.51(dd,J＝11.9,6.0Hz,2H),3.00(t,J＝6.2Hz,2H)；HRESIMSm/z 377.1856[M+H]+；HRESIMS m/z 399.1675[M+Na]+。
化合物5：1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.65(t,J＝5.8Hz,1H),7.89(d,J＝8.2Hz,2H),7.52(d,J＝8.1Hz,2H),7.43(d,J＝7.5Hz,2H),7.39(t,J＝7.5Hz,2H),7.36(s,1H),7.33(t,J＝7.3Hz,1H),7.18(t,J＝8.2Hz,1H),7.03(s,1H),6.68(t,J＝2.1Hz,1H),6.62(d,J＝2.2Hz,1H),6.60(d,J＝2.2Hz,1H),5.16(s,2H),5.08(s,2H),3.82(d,J＝5.9Hz,2H)；HRESIMS m/z 413.1465[M+Na]+。
化合物6：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.46(t,J＝5.5Hz,1H),7.88(d,J＝8.2Hz,2H),7.53(d,J＝8.2Hz,2H),7.45(d,J＝6.9Hz,2H),7.41(t,J＝7.2Hz,2H),7.35(t,J＝7.1Hz,1H),7.21(t,J＝8.2Hz,1H),6.69(t,J＝2.3Hz,1H),6.63(d,J＝8.1Hz,2H),5.17(s,2H),5.10(s,2H),4.76(t,J＝5.2Hz,1H),3.53(dd,J＝11.1,5.8Hz,2H),3.36–3.32(m,2H)；HRESIMS m/z378.1692[M+H]+；HRESIMS m/z400.1511[M+Na]+。
化合物7：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝7.9Hz,2H),7.45(d,J＝7.9Hz,2H),7.42(d,J＝7.3Hz,2H),7.38(t,J＝7.5Hz,2H),7.32(t,J＝7.2Hz,1H),7.18(t,J＝8.3Hz,1H),6.96(s,1H),6.61(d,J＝7.3Hz,2H),6.57(d,J＝7.6Hz,1H),5.70(s,1H),5.05(s,2H),5.03(s,2H),4.79–4.71(m,1H),3.58(dt,J＝13.8,7.0Hz,1H),3.49(dd,J＝11.9,5.9Hz,1H),2.39(dt,J＝12.2,6.3Hz,1H),2.11–2.06(m,1H),2.05–2.02(m,1H),1.83(dd,J＝12.8,6.1Hz,1H)；HRESIMS m/z 431.1962[M+H]+；HRESIMS m/z 453.1772[M+Na]+。
实施例2：式(II)所示系列化合物的制备
步骤(1)和(2)同实施例1。
(3)将1.74g(5mmol)E在10ml无水呋喃中溶解后，在冰浴条件下缓慢、分批次加入0.38g(10mmol)氢化铝锂，室温25℃反应2h，TLC检测反应终点，低温缓慢依次加滴1eq水、1eq 15％NaOH、3eq水，升至室温搅拌后过滤，浓缩即可得1.02g粗产品G，产率约为64％。HRESIMS m/z 343.1300[M+Na]+，HRESIMS m/z 321.1481[M+H]+。
(4)在氩气保护条件下，将0.96g(3mmol)G用5ml无水二氯甲烷溶解后，加入0.71g(6mmol)五氯化磷，在室温下25℃反应1～1.5h，TLC检测反应终点。饱和碳酸氢钠溶液和二氯甲烷萃取，合并有机相，无水MgSO4干燥，有机相减压浓缩得0.58g粗产品H，产率约为57％。HRESIMS m/z 339.1148[M+H]+。
(5)将0.34g(1mmol)H、0.276g(2mmol)碳酸钾、0.17g(1mmol)碘化钾放入10mL的盛有丙酮溶剂的茄形瓶中，再加入1mmol的不同类型的胺(见表2)，加热回流65℃反应3～4h后，TLC检测反应终点，减压除去溶剂，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水MgSO4干燥。硅胶层析柱分离纯化(洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚＝1:1)，真空干燥得0.233g目标产物系列(II)，产率约为50-64％。
步骤(5)中使用不同种类的胺，得到的相应化合物的具体结构如表2所示。
表2
化合物8：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.42(d,J＝7.2Hz,2H),7.39(d,J＝7.6Hz,4H),7.30(d,J＝7.9Hz,3H),7.19(s,1H),6.63(s,1H),6.62–6.58(m,2H),5.04(s,2H),5.02(s,2H),3.94(s,1H),3.50(d,J＝13.1Hz,1H),3.20(dd,J＝9.7,5.2Hz,1H),3.04(t,J＝7.9Hz,1H),2.35(dd,J＝16.5,9.2Hz,1H),2.27–2.23(m,1H),1.94(td,J＝8.4,4.1Hz,1H),1.79(d,J＝8.6Hz,1H)；HRESIMS m/z417.2164[M+H]+；HRESIMS m/z439.1984[M+Na]+。
化合物10：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.42(d,J＝8.0Hz,2H),7.39(dd,J＝13.6,6.2Hz,4H),7.33(d,J＝8.0Hz,3H),7.19(t,J＝8.2Hz,1H),6.63(d,J＝2.0Hz,1H),6.60(t,J＝6.9Hz,2H),5.04(s,2H),5.02(s,2H),3.65(s,2H),3.12(s,1H),1.61(s,2H)；HRESIMSm/z 377.1805[M+H]+；HRESIMS m/z 399.1789[M+Na]+。
化合物11：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.43(d,J＝7.3Hz,2H),7.39(t,J＝7.5Hz,4H),7.33(d,J＝7.3Hz,1H),7.30(d,J＝7.9Hz,2H),7.23(s,1H),7.19(t,J＝8.2Hz,1H),6.63(s,1H),6.60(dd,J＝7.7,5.0Hz,2H),5.50(s,1H),5.04(s,2H),5.02(s,2H),3.95(d,J＝13.1Hz,1H),3.50(d,J＝13.1Hz,1H),3.19(dd,J＝10.1,5.3Hz,1H),3.04(t,J＝7.0Hz,1H),2.35(dd,J＝16.5,9.6Hz,1H),2.27–2.22(m,1H),1.94(td,J＝8.6,4.2Hz,1H),1.79(dd,J＝10.5,4.0Hz,1H),1.75(dd,J＝14.2,5.0Hz,1H)；HRESIMS m/z 417.2173[M+H]+；HRESIMS m/z 439.1993[M+Na]+。
实施例3：本发明系列化合物对SphK2的活性研究
(1)实验材料：目标化合物和阳性对照PF543(Target mol，T8840)、鞘氨醇激酶2试剂盒(Cayman，701870)、酶标仪(Bio-Stack)和黑色96孔板。
(2)实验方法：
选取对3种癌细胞均具有较强抑制作用的化合物，分别测定在5μM、10μM、25μM、50μM、80μM、100μM不同浓度下的抑制率，实验结果如表3。
表3
浓度 5μM 10μM 25μM 50μM 80μM 100μM
抑制率(％) 66.7 66.7 88.9 >100 >100 ＞100
所有样品以10μM的浓度测定单孔抑制率，实验结果如表4。
表4
化合物 抑制率(％)
1 60
2 60
3 无
4 >100
5 100
6 60
7 100
8 100
9 80
10 60
11 40
选取抑制率大于50％的化合物，将不同抑制率的化合物分别设置不同的浓度梯度，3个复孔，对每个浓度的抑制率进行非线性曲线拟合分析后，计算半数抑制浓度IC50值。
黑色96孔板中包含空白组、阴性组和样品组3个体系。其中，空白组：75μl完整缓冲液、20μl缓冲液(1x)、5μl DMSO；阴性组：75μl完整缓冲液、5μl DMSO、20μl ATP；样品组：75μl完整缓冲液、5μl不同浓度的化合物、20μl ATP。然后在室温25℃下孵育90min，利用Bio-Stack酶标仪在激发波长为530nm，发射波长590nm下测定荧光强度值(F值)，计算不同浓度的化合物对SphK2酶的抑制率。阴性组和给药组减去空白组即为各自的校正值。抑制率＝(阴性组校正值-给药组校正值)/阴性组校正值×100％。选取抑制率大于50％的化合物，设置5个不同的浓度梯度，3个复孔，对每个浓度的抑制率进行非线性曲线拟合分析后，计算半数抑制浓度IC50值。半数抑制浓度IC50值越低，代表化合物对SphK2的抑制能力越强。实验结果如表5所示。
表5本发明系列化合物对SphK2的抑制活性
化合物 酶抑制活性(μM)
1 1.225
2 0.9602
4 0.04162
5 0.01146
6 1.25
9 0.1413
10 0.04623
PF543 0.48
化合物4、5、9、10对SphK2具有显著的抑制作用，其作用效果明显优于阳性对照药物PF543。
实施例4：本发明系列化合物对癌细胞增殖的作用研究
(1)实验材料：目标化合物和阳性对照PF543、胰酶、清洗液PBS、胎牛血清(Gemini)、人组织细胞淋巴瘤细胞U937和人乳腺癌细胞MCF-7和人胃癌细胞MGC-308(上海中科院细胞库)、酶标仪(thermo scientific)和96孔板、DMEM培养基和1640培养基(Solarbio，其中青霉素和链霉素的终浓度分别为100U/mL和100μ/mL)。
(2)实验方法：
将生长至对数期的细胞制成均匀分散的单细胞悬液，每孔90μL单细胞悬液约(2-5)×104个/ml细胞接种到96孔板中，在5％CO2、37℃培养箱中孵育48h。待细胞贴壁后分别加入6种不同浓度样品10μL，每个浓度设置3-5个平行，继续孵育48h后，每孔加5mg/ml的MTT溶液10μL，孵育3～4h后，吸去每孔的上清液(U937须先在离板机离心20s再吸走上清液)，加100μLDMSO溶解，放于摇床充分震荡15min使结晶充分溶解，于540nm波长下用酶标仪测定每孔吸光值(OD值)，每组实验独立平行三次。抑制率＝1-[(OD实验组-OD空白组)/(OD阴性对照-OD空白组)]×100％。运用Graphpad 7.0软件进行分析，样品浓度对数值与细胞抑制率线性回归，计算化合物对各细胞的半数抑制浓度IC50值(均值±标准差)。
表6本发明系列化合物对癌细胞的半数抑制浓度的实验结果对比
实验结果表明，化合物5、6对三种癌细胞系均具有显著的抑制作用，其作用效果明显优于阳性对照药物PF543。
综述所述，通过上述实施例证明，根据本发明发现了比阳性对照PF543具有更高酶抑制和抗癌活性的化合物，其中化合物5显示出最好的酶抑制和抗癌细胞增殖效果，表明可进一步开发为新一代的抗癌药物。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改,并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，任何在此基础上，对其中配方和工艺的局部变动，都应在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种间二苯酚醚类化合物或其药学上可接受的盐，其特征是，所述化合物的结构通式如式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示：
式中：R1为H、CH3中的任意一种；n＝1或2；当n＝1时为单取代；当n＝2时，为双取代，此时两个R1相同或不同；
R2为 中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征是，R1为氢，R2为乙醇胺基、甘氨酰氨基、L-脯氨醇基、D-脯氨醇基、L-脯氨酰胺基或D-脯氨酰胺基中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征是，选自如下结构：
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征是，所述盐为乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、马来酸盐或甲磺酸盐中的任意一种。
5.一种权利要求1所述化合物的制备方法，其特征是，合成路线如下：
式中，R1与R2的定义同前；
化合物A与化合物B在丙酮溶液中，加热回流65℃反应5h，生成化合物C；所述化合物A与B的摩尔比为1︰0.5；
化合物C与化合物D加热回流65℃反应7～8h，生成化合物E；所述化合物C与D的摩尔比为1︰1；
化合物E与氢氧化钠在甲醇︰水＝4︰1的体系下，加热回流至70℃反应1～1.5h，生成化合物F；所述化合物E与氢氧化钠的摩尔比为1︰3；在氩气保护下，化合物F在无水二氯甲烷溶剂中与具有R2结构的胺反应，室温25℃下过夜，生成式(Ⅰ)所示化合物；所述化合物F和胺的摩尔比是1︰1；
或者，化合物E与氢化铝锂在无水四氢呋喃、冰浴条件下反应1～1.5h，生成化合物G，化合物E与氢化铝锂的摩尔比为1︰1.5；化合物G再经卤代、取代反应，生成式(Ⅱ)所示化合物。
6.间二苯酚醚类化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征是，所述肿瘤为人组织细胞淋巴瘤、乳腺癌或胃癌，所述化合物为
7.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1-4中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成份，以及一种或多种药学上可接受的载体和/或辅料。
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