CN108358855B - 一类含二苯甲胺的喹唑啉衍生物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明设计合成了一类新型的含二苯甲胺的喹唑啉衍生物并研究其体外抗肿瘤活性，结果表明式I的含二苯甲胺的喹唑啉衍生物对人非小细胞肺癌细胞(A‑549)、人卵巢癌细胞(SKOV‑3)、人乳腺癌细胞(MCF‑7)、人白血病细胞(HL‑60)等均具有一定的抑制作用；其中化合物I‑2整体体现出较好的抗肿瘤活性，优于阳性对照吉非替尼；化合物I‑3对卵巢癌具有一定的特异性。构效关系研究发现，当链长为2是，活性较高，显示出链长对式I化合物构效关系的影响。

Description

一类含二苯甲胺的喹唑啉衍生物及其应用
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及一类含二苯甲胺的喹唑啉衍生物及其应用，所述含二苯甲胺的喹唑啉衍生物可用于制备抗肿瘤药物。
背景技术
肿瘤属于如今危害人类健康的重要疾病之一，据国际癌症研究机构(IARC)统计，2012年全球新增癌症病例约1410万，癌症死亡人数达820万,因此，获得高效、低毒的、特异性的抗肿瘤药物依然为全球研究的热点。
表皮生长因子受体(EGFR)是一种被广泛深入研究的酪氨酸激酶受体，在人类肿瘤细胞中发现很多EGFR信号传导异常，包括肺癌、乳腺癌和子宫癌等。通过遗传免疫化学测试，结果表明许多类型的上皮细胞恶性肿瘤如头颈癌、卵巢癌、子宫癌、膀胱癌和食管癌中发现这些癌细胞的细胞膜上表达高水平的EGFR。因此，EGFR成为肿瘤药物研究的重要靶标。
在以EGFR为靶标的药物研究中，小分子抑制剂已被深入研究，并被批准用于乳腺癌、皮肤癌和肺癌等的治疗。这类抑制剂包括吉非替尼、厄洛替尼等等(例如专利CN03108814.7、US5616582等)，而这类替尼类药物基本均是以喹唑啉为母核。
喹唑啉是一类非常重要的含氮杂环，其在农药和医药等方面表现出良好的生物活性,成为化学界和生物学界学者们研究的热点之一。具体要抗肿瘤药物领域，已上市的药物已有吉非替尼、拉帕替尼、厄洛替尼等等。
但是，随着已上市药物的长期使用，其也表现出很多缺点，例如毒副作用大、产生耐药性等等，因而抗肿瘤药物领域不断的要求有新的抗肿瘤药物出现，来替代原有的药物。
发明人在现有替尼类药物的共有母核的基础上(即喹唑啉)，尝试使用与现有药物差别较大的基团/取代基进行结构修饰，以获得高效、低毒的、特异性的化合物，具体到本发明在喹唑啉母核上组合使用了二苯甲胺基团以及苯烷氧基，并且对苯环与喹唑啉环之间的链长的影响进行了研究。
发明内容
本发明涉及一类新型的具有抗肿瘤活性含二苯甲胺的喹唑啉衍生物及应用。
具体的，涉及一类含二苯甲胺的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，所述含二苯甲胺的喹唑啉衍生物为式I的化合物，
Figure BDA0001643238380000021
，其中n为1、2或3，优选为2。
更具体的，所述含二苯甲胺的喹唑啉衍生物是：
Figure BDA0001643238380000022
本发明还提供一种制备式I所示含二苯甲胺的喹唑啉衍生物的方法：
将化合物1溶于有机溶剂中，加入碳酸钾，加热搅拌，滴加氯烷基苯，加热至回流，反应后，降温至60℃，滴加二苯甲胺，再次加热至回流，反应，反应结束后，过滤，滤饼用少量有机溶剂洗，滤液减压蒸除溶剂，加入冰水，搅拌，过滤得到粗品，粗品加入甲醇后，用浓盐酸成盐，过滤得到化合物I的盐酸盐，将该盐酸盐再加入至水中，用氨水调节pH得到大量白色粉末，过滤，干燥，即得化合物I。
其中所述有机溶剂为DMF。
所述方法为一锅法，其中利用了两步反应条件类似的情况，进行连续反应，加入氯烷基苯后制备得到的中间体无需分离，直接进行反应。
合成方程式如下：
Figure BDA0001643238380000031
，其中n为1、2或3，
本发明中化合物1为
Figure BDA0001643238380000032
本发明通过体外MTT法实验表明：式I的含二苯甲胺的喹唑啉衍生物对人非小细胞肺癌细胞(A-549)、人卵巢癌细胞(SKOV-3)、人乳腺癌细胞(MCF-7)、人白血病细胞(HL-60)等均具有一定的抑制作用；其中n为2，即化合物I-2整体体现出较好的抗肿瘤活性，化合物I-2的活性整体优于阳性对照吉非替尼，可用于治疗肺癌、卵巢癌、乳腺癌、白血病等；对于化合物I-1，整体活性一般；对于化合物I-3，对肿瘤细胞株SKOV-3有较好的活性，而对其他细胞株则活性较弱，显示出对卵巢癌的特异性，具有潜在的治疗卵巢癌的前景。
本发明在喹唑林母上组合二苯甲胺基团以及苯烷氧基，并且对苯环与喹唑林环之间的链长的影响进行了研究。通过上述研究发现，当链长为2是，活性较高，显示出链长对式I化合物构效关系的影响，即当喹唑林上连接二苯甲胺时，对于苯环与喹唑林之间的距离应作相应的调整，太近、太原均会影响化合物的抗肿瘤活性。
因此，化合物I-2有望成为良好的抗肿瘤药物，而化合物I-3也有望在治疗卵巢癌方面具有应用前景。
具体实施方式
实施例1：
将2.1g化合物1溶于15mLDMF中，加入1.39g碳酸钾，加热搅拌至50℃，滴加氯甲苯(1.27g)，加热至回流，反应3h后，降温至60℃，滴加二苯甲胺(1.83g)，再次加热至回流，反应1.5h，反应结束后，过滤，滤饼用少量DMF洗，滤液减压蒸除溶剂，加入15g冰水，搅拌，过滤得到粗品，粗品加入甲醇后，用浓盐酸成盐，过滤得到化合物I-1的盐酸盐，将该盐酸盐再加入至6mL水中，用氨水调节pH为8得到大量白色粉末，过滤，干燥，即得化合物I-1(2.15g，收率48.1％)。
质谱(CI，m/z)：448[M+1]+；
1H-NMR谱(DMSO-d6)δ：8.34(s，1H)，7.01-7.45(m，17H)，5.6(s，2H)5.3(d，1H)，4.1(d，1H)，3.64(s，3H).
实施例2：
将2.1g化合物1溶于15mLDMF中，加入1.39g碳酸钾，加热搅拌至50℃，滴加α-氯乙基苯(1.41g)，加热至回流，反应3h后，降温至60℃，滴加二苯甲胺(1.83g)，再次加热至回流，反应1.5h，反应结束后，过滤，滤饼用少量DMF洗，滤液减压蒸除溶剂，加入15g冰水，搅拌，过滤得到粗品，粗品加入甲醇后，用浓盐酸成盐，过滤得到化合物I-2的盐酸盐，将该盐酸盐再加入至6mL水中，用氨水调节pH为8得到大量白色粉末，过滤，干燥，即得化合物I-2(2.07g，收率44.9％)。
质谱(CI，m/z)：462[M+1]+；
1H-NMR谱(DMSO-d6)δ：8.35(s，1H)，7.1-7.45(m，17H)，5.28(d，1H)，4.28(t，2H)，4.1(d，1H)，3.62(s，3H),2.96(t，2H).
实施例3：
将2.1g化合物1溶于15mLDMF中，加入1.39g碳酸钾，加热搅拌至50℃，滴加3-苯基丙基氯(1.55g)，加热至回流，反应2h后，降温至60℃，滴加二苯甲胺(1.83g)，再次加热至回流，反应1.5h，反应结束后，过滤，滤饼用少量DMF洗，滤液减压蒸除溶剂，加入15g冰水，搅拌，过滤得到粗品，粗品加入甲醇后，用浓盐酸成盐，过滤得到化合物I-3的盐酸盐，将该盐酸盐再加入至6mL水中，用氨水调节pH为8得到大量白色粉末，过滤，干燥，即得化合物I-3(3.34g，收率70.3％)。
质谱(CI，m/z)：476[M+1]+；
1H-NMR谱(DMSO-d6)δ：8.33(s，1H)，7.09-7.43(m，17H)，5.28(d，1H)，4.21(t，2H)，4.1(d，1H)，3.62(s，3H),2.62(t，2H),2.01(m，2H).
体外活性测定：
细胞株：人非小细胞肺癌细胞(A-549)、人卵巢癌细胞(SKOV-3)、人乳腺癌细胞(MCF-7)、人白血病细胞(HL-60)。
细胞培养：细胞接种在含10％小牛血清，100IU/ml青霉素G钠盐及100ug/ml硫酸链霉素的DMEM或DMEM/F12完全培养液中，置37℃、100％相对湿度、含5％C02的培养箱中，传代3次后备用。
MTT比色法检测：取对数生长期的细胞，经0.25％胰蛋白酶消化后(悬浮细胞无须消化)，悬浮于含10％小牛血清的培养液中，用玻璃滴管轻轻吹打成单细胞悬液，显微镜下用血细胞记数板记数活细胞。96孔培养板每孔接种细胞悬液90μl(细胞浓度为3-6×104个/mL)，置培养箱24h后，每孔加10μl药液。另外，每个浓度设阴性对照(等浓度DMSO)及空白本底(不加细胞)，各组均设6个复孔。再连续培养48h，然后每孔加入10μl 5mg/mL的MTT溶液，继续培养4h后，吸去上清液。每孔加入100μl DMSO，置微量振荡器震荡5min以使结晶完全溶解，于酶标仪530nm单波长比色，测定OD值，试验结果见表1。
抑制率(％)＝[1-(实验组OD均值-空白组OD均值)/(对照组OD均值-空白组OD均值)]×100％。
Bliss法计算受试化合物IC50值。
表1.本发明化合物对四种肿瘤细胞抑制活性分析
Figure BDA0001643238380000051
Figure BDA0001643238380000061
表1的结果表明：式I的含二苯甲胺的喹唑啉衍生物对人非小细胞肺癌细胞(A-549)、人卵巢癌细胞(SKOV-3)、人乳腺癌细胞(MCF-7)、人白血病细胞(HL-60)等均具有一定的抑制作用；其中n为2，即化合物I-2整体体现出较好的抗肿瘤活性，化合物I-2的活性整体优于阳性对照吉非替尼；对于化合物I-1，整体活性一般；对于化合物I-3，对肿瘤细胞株SKOV-3有较好的活性，而对其他细胞株则活性较弱，显示出对卵巢癌的特异性。

Claims (3)

1.一种含二苯甲胺的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，所述含二苯甲胺的喹唑啉衍生物为式I的化合物，
Figure DEST_PATH_IMAGE002
，其中n为2。
2.权利要求1所述含二苯甲胺的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗肺癌、卵巢癌、乳腺癌或白血病药物中的应用。
3.一种药物组合物，其含有权利要求1所述的含二苯甲胺的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐。
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