JP5284291B2 - 潜在的制癌剤としての新規アントラニル酸誘導体及びその調製方法 - Google Patents
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Description
本発明は、潜在的制癌剤として有効な新規アントラニル酸誘導体に関する。より詳細には、本発明は一般式8の新規アントラニル酸誘導体に関する。
R =2メトキシ(mthoxy)フェニルピペラジン、2-ピリジルピペラジン、2-ピリミジルピペラジン、4-キナゾリニルピペラジン、9H-9-フルオレニルアミン、4-[(2{アミノ-5-(メトキシ)-4-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}カルボニル)ヘキサヒドロ-1-ピラジニル]、及び[(4[2アミノ-4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシベンゾイル]アミノフェニル)スルホニル]-4-ベンズアミン;
X=H(又は)ピラジン-2-カルボニル
本発明はまた、潜在的制癌剤として有効な、一般式8の新規アントラニル酸誘導体の調製方法に関する。
新しいアントラニル酸誘導体の効率的な合成により、一連の潜在的制癌剤の識別が可能となった。米国国立癌研究所(NCI)により行われたインビトロ制癌剤スクリーニングによって、N-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)アントラニル酸のエステルのうち、広範なヒト腫瘍細胞株に対し興味深い抑制的性質を証明したものが存在すると判明した。特に、化合物8a、8b、8c、8d及び8eは、試験した細胞株のほとんどに対し、ナノモルからミクロモル濃度で増殖阻止活性を示した。観察された生物学的活性及び比較解析に基づき、抗腫瘍活性の原因となる推定cox依存性/非依存性機序が提案された。
潜在的制癌薬として認識される合成化合物の多様な種類のうち、アントラニル酸骨格に基づく分子が、近年大きな注目を集めている。実験用及び前臨床用モデルにより、これらの化合物の多くが、腫瘍細胞の発達と維持に影響を与える生物学的活性の領域を通じ、著しい制癌活性を顕在化させたことが証明された。これに関連して、最近の文献では、アントラニレート誘導体(anthranilate derivatives)の抗腫瘍評価について記載する報告がいくつか掲載された。例えば、トラニラスト(図1)が、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)2活性の圧迫(oppression)により、培養された平滑筋腫細胞に対し増殖抑制活性を示すことが報告されている。Yashiroらは、トラニストがマトリックス金属プロテイナーゼ2(MMP-2)の生成を減少させ、増殖因子a1(TGF-a1)を繊維芽細胞から変形させ、その結果胃癌細胞の浸潤能力を大幅に抑止すると記載している。ファルネシルアントラニレート(Farnesyl anthranilate)を表示し、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムA(HMG CoA)還元酵素活性のダウンレギュレーションの一応の結果として、実験用マウスメラノーマモデルで腫瘍増殖抑止作用を明らかにした。特に膵臓癌、大腸癌及び乳癌に対しては、アントラニルアミドCI-1040の抗腫瘍活性が前臨床用モデルにおいて証明されている。CI-1040活性は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPk)カスケード経路の抑制と相互に関連した。さらに、アントラニルアミドAAL993は鉛化合物として記載されている(Cocco MT, Congiu C, Lilliu V Onnis V, Bioorg Med Chem Lett, 2004, 23, 5787-5791, Cenzo Congiu, Maria Teresa Cocco, Lilliu V, Onnis V, J.Med.Chem.2005, 48, 8245-8252)。
しかしながら、これらの制癌剤の臨床的効果は、乏しい水溶性、心臓毒性、薬物抵抗性及び代謝的不活性化の発現といった、いくらかの制約により妨げられている。
本発明の主な目的は、抗腫瘍剤として有効な新規アントラニル酸誘導体を提供することである。
本発明のさらなる目的は、新規アントラニル酸誘導体の調製方法を提供することである。
(発明の要約)
それゆえ、本発明は、潜在的制癌剤として有効な、一般式8の新規アントラニル酸誘導体を提供することであり、
式中、R'はアルキル-2-メトキシフェニルピペラジン及びベンジルから選択され、Rは2-メトキシ(mthoxy)フェニルピペラジン、2-ピリジルピペラジン、2-ピリミジルピペラジン、4-キナゾリニルピペラジン、9H-9-フルオレニルアミン、4-[(2-{アミノ-5-(メトキシ)-4-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}カルボニル)ヘキサヒドロ-1-ピラジニル]、及び[(4[2-アミノ-4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシベンゾイル]アミノフェニル)スルホニル]-4-ベンズアミンから成る群から選択され、
XはH及び
本発明の実施形態において、式8のアントラニル酸誘導体の代表化合物は以下のとおりである。
[2-アミノ-4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシフェニル][4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]メタノン(8a);
[2-アミノ-4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシフェニル][4-(2-ピリジル)ピペラジノ]メタノン(8b);
[2-アミノ-4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシフェニル][4-(2-ピリミジニル)ピペラジノ]メタノン(8c);
[2-アミノ-4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシフェニル][4-(4-キナゾリニル)ピペラジノ]メタノン(8d);
N1-(9H-9-フルオレニル)-2-アミノ-4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシベンズアミド(8e)
(4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシ-2-(ピラジン-2-カルバミド)フェニル)(4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン(8f);
{2-アミノ-5-(メチルオキシ)-4[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}[4-({2-アミノ-5-(メチルオキシ)-4-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}カルボニル)ヘキサヒドロ-1-ピペラジニル]メタノン(8g);
N1-4-[(4-[2-アミノ-4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシベンゾイル]アミノフェニル)スルホニル]フェニル-2-アミノ-4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシベンズアミド(8h);
(2-アミノ-5-メトキシ-4-3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]プロポキシフェニル)[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]メタノン(11)。
仔牛胸腺(CT)DNAを用いたアントラニル酸の熱変性データ
apH7.00±0.01、Tm=69.6℃±0.01(10の分離測定の平均値)にてCT-DNAのみの場合、全てのΔTm値は±0.1-0.2℃である。b[配位子]/[DNA]の1:5モル比の場合、水性燐酸ナトリウム緩衝剤[燐酸ナトリウム10mM+エチレンジアミン四酢酸1mM、pH7.00±0.01]において、CT-DNA濃度=100μM、及び配位子濃度=20μMである。ANCD=アントラニル酸誘導体。
さらに別の実施形態において、新規アントラニル酸誘導体は、ヒト細胞株に対してインビトロで制癌活性を示す。
さらに別の実施形態において、使用されるヒト癌株は、大腸癌、白血病、前立腺癌、卵巣癌、口腔癌、肺癌、子宮頸癌、中枢神経系(CNS)、メラノーマ及び乳癌から成る群から選択される癌の種類から由来する。
さらに別の実施形態において、化合物8a〜8eは、-5.0〜-7.0の範囲でヒト腫瘍細胞株に対しlog10GI50(50%細胞増殖抑制)の平均グラフ中間点を示す。
さらに別の実施形態において、化合物8a〜8eは、-5.0〜-6.5の範囲でヒト腫瘍細胞株に対しlog10TGI(完全細胞増殖抑制)の平均グラフ中間点を示す。
さらに別の実施形態において、化合物8a〜8eは、-4.0〜-5.0の範囲でヒト腫瘍細胞株に対しlog10LC50(50%細胞死)の平均グラフ中間点を示す。
さらに別の実施形態において、化合物8a〜8eは、-5.0〜-8.0の範囲でヒト腫瘍細胞株に対しlog10GI50(50%増殖抑制を引き起こすmol/L)を示す。
a) 既知の方法により、式1の化合物から、式6の化合物4-ベンゾイルオキシ-5-メトキシ-2-ニトロ安息香酸を調製する工程、
c) 工程(b)で得られた乾燥THF中の上述した当該結果生じた油を、トリエチルアミン、及び2メトキシフェニルピペラジン、2-ピリジルピペラジン、2-ピリミジルピペラジン、4-キナゾリニルピペラジン、9H-9-フルオレニルアミン、4-[(4-アミノフェニル)スルホニル]アニリン及びピペラジンから成る群から選択される試薬との懸濁液へ1〜2時間かけて加え、真空状態でTHFを蒸発させ、水性層を酢酸エチルで洗浄し、水性相のpHをHClで3に調節し、酢酸エチルで抽出し、その後ブラインで洗浄し、乾燥させ7a〜e及び7g〜hの結果生じた化合物を得る工程、
d) 工程(c)で得られた上述した当該化合物7a-eを、メタノール中SnCl2で還元し、その後真空状態でメタノールを蒸発させ、水性層のpHをNaHCO3溶液で8〜8.5に調節し、酢酸エチルで抽出し、一緒にした(combined)有機相を乾燥させ、その後真空状態で蒸発させ、式8a〜e及び8g〜hの任意の対応するアントラニル酸誘導体を得る工程、
e) DMFを、乾燥ベンゼン中のピラジン-2-カルボン酸及び塩化チオニルの懸濁液へ、攪拌しながら5〜6時間で加え、その後ベンゼンを蒸発させ、乾燥THF中に結果生じた油を溶解し、トリエチルアミン及び工程(d)で得られた[2-アミノ-4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシフェニル][4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]メタノン(8a)の懸濁液へ滴下し、反応の完了後THFを蒸発させ、水性層を酢酸エチルで洗浄し、HClでpH3〜3.5に調節し、その後酢酸エチルで抽出し、既知の方法で洗浄及び乾燥させ、その後蒸発させ、式8fの任意のアントラニル酸誘導体を得る工程、
f) TFAを、工程(d)で得られた[4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシ-2-ニトロフェニル][4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]メタノン(7a)の懸濁液へ攪拌しながら加え、7〜9時間還流させ、その後蒸発させ、結果生じた油のpHをNaHCO3溶液で8〜8.5に調節し、酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機相を乾燥させ、その後真空状態で蒸発させ、式8'の化合物[4-(ヒドロキシ-5-メトキシ-2-ニトロフェニル][4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]メタノンを得る工程、
g) 工程(f)で得られた式8'の化合物[4-(ヒドロキシ-5-メトキシ-2-ニトロフェニル][4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]メタノンを、アセトン中の1,3-ジブロモプロパン及びK2CO3と、攪拌しながら20〜30時間で反応させ、その後アセトンを蒸発させ、酢酸エチルで洗浄及び抽出し、その後乾燥及び蒸発させ、化合物[4-(3-ブロモプロピルオキシ)-5-メトキシ-2-ニトロフェニル][4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]メタノン(9)を得る工程、
h) 工程(g)で得られた式9の化合物[4-(3-ブロモプロピルオキシ)-5-メトキシ-2-ニトロフェニル][4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]メタノンと、アセトン中の1-(2-メトキシフェニル)ピペラジンを、攪拌しながら15〜17時間で反応させ、その後アセトンを蒸発させ、酢酸エチルで洗浄及び抽出し、その後乾燥及び蒸発させ、化合物(5-メトキシ-4-3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]プロポキシ-2-ニトロフェニル)[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]メタノン(10)を得る工程、
i) 工程(h)で得られた上述した当該化合物10を、メタノール中のSnCl2で還元し、その後メタノールを真空状態で蒸発させ、水性層のpHをNaHCO3溶液で8〜8.5に調節し、酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機相を乾燥させ、その後真空状態で蒸発させ、任意の対応するアントラニル酸誘導体(11)を得る工程。
[4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシ-2-ニトロフェニル][4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]メタノン(7a);
[4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシ-2-ニトロフェニル][4-(2-ピリジル)ピペラジノ]メタノン(7b);
[4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシ-2-ニトロフェニル][4-(2-ピリミジニル)ピペラジノ]メタノン(7c);
[4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシ-2-ニトロフェニル][4-(4-キナゾリニル)ピペラジノ]メタノン(7d);
N1-(9H-9-フルオレニル)-4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシ-2-ニトロベンズアミド(7e);
N1-4-[(4-[4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル]アミノフェニル)スルホニル]フェニル-4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシ-2-ニトロベンズアミド(7g);
{5-(メチルオキシ)-2-ニトロ-4-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}[4-({5-(メチルオキシ)-2-ニトロ-4-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}カルボニル)ヘキサヒドロ-1-ピラジニル]メタノン(7h)。
さらに別の実施形態において、式8のアントラニル酸誘導体の代表化合物は以下のとおりである。
[2-アミノ-4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシフェニル][4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]メタノン(8a);
[2-アミノ-4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシフェニル][4-(2-ピリジル)ピペラジノ]メタノン(8b);
[2-アミノ-4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシフェニル][4-(2-ピリミジニル)ピペラジノ]メタノン(8c);
[2-アミノ-4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシフェニル][4-(4-キナゾリニル)ピペラジノ]メタノン(8d);
N1-(9H-9-フルオレニル)-2-アミノ-4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシベンズアミド(8e)
(4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシ-2-(ピラジン-2-カルバミド)フェニル)(4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン(8f);
{2-アミノ-5-(メチルオキシ)-4[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}[4-({2-アミノ-5-(メチルオキシ)-4-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}カルボニル)ヘキサヒドロ-1-ピペラジニル]メタノン(8g);
N1-4-[(4-[2-アミノ-4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシベンゾイル]アミノフェニル)スルホニル]フェニル-2-アミノ-4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシベンズアミド(8h);
(2-アミノ-5-メトキシ-4-3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]プロポキシフェニル)[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]メタノン(11)。
第二級アミンの位置において結合した(linked)アントラニル酸ハイブリッドの新しい類縁体が、種々の細胞株において有力なDNA結合(binding)活性及び効率的な制癌活性を表している。合成した分子は、潜在的な配列選択的DNA結合性質を有し、生物学的に非常に重要である。スキーム1に例証するとおり、新しい同族体の設計及び合成が生じ、以下を含む。
1. [2-(n-ブロモアルキル)-5-クロロフェニル](フェニル)メタノン部分を有するアントラニル酸中間体のC-8の位置でのエーテル結合(linkage)
2. アントラニル酸中間体の酸の位置でのアミド結合
3. 反応混合物を16時間還流
4. 新規アントラニル酸ハイブリッド制癌剤の合成
5. 酢酸エチル、ヘキサン、ジクロロメタン及びメタノールのような異なる溶媒を用いたカラムクロマトグラフィーによる精製
スキーム1
(iii) SnCl2.2H2O、MeOH、還流 (iv)SnCl2.2H2O、MeOH、還流
実施例1
[4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシ-2-ニトロフェニル][4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]メタノン(7a)
DMFを、乾燥ベンゼン(30ml)中の4-ベンゾイルオキシ-5-メトキシ-2-ニトロ安息香酸(6)(0.500mg、1.65mmol)及び塩化チオニル(3ml)の攪拌した懸濁液へ加え、6時間攪拌を続けた。ベンゼンを真空中で蒸発させ、結果生じた油を乾燥THF(50ml)へ溶解し、1-(2-メトキシフェニル)ピペラジン(316mg 15.6mmol)トリエチルアミン(5ml)の攪拌した懸濁液へ1時間かけて滴下した。添加の完了後、反応混合物を室温にし、さらに1時間攪拌した。THFを真空中で蒸発させ、水性層を酢酸エチルで洗浄した。さらに、水性相を6NのHClを用いてpH3まで調節し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で蒸発させ、2-アミノ-4-ベンジルオキシ)-5-メトキシフェニル][4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]メタノン(7a)の粗生成物が93%の収率で生じた(670mg、85%収率)。
1H NMR(CDCl3)δ3.20-3.30(m, 4H)、3.40-3.55(m, 4H)、3.85(S, 3H)、3.95(s, 3H)、5.20(s, 2H)、6.80-7.00(m, 5H)、7.30-7.50(m, 5H)、7.70(s, 1H);FABMS:477(M+H)
[2-アミノ-4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシフェニル][4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]メタノン(8a)
[4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシ-2-ニトロフェニル][4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]メタノン(7a)(500mg、1.04mmol)をメタノール(10mL)へ溶解させ、SnCl22H2O(706mg、3.14mmol)を加え、TLCが反応の完了を示すまで還流させた。メタノールを真空にて蒸発させ、さらに水性層を10%のNaHCO3溶液でpH8まで調節し、酢酸エチルで抽出した(2x30mL)。一緒にした有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空状態で蒸発させ、粗生成物が生じた。これを、酢酸エチルとヘキサン(6:4)を溶媒系として用いたカラムクロマトグラフィーによってさらに精製し、純粋生成物(8a)を得た(425mg、91%収率)。
1H NMR(CDCl3)δ3.20-3.30(m, 4H)、3.45-3.55(m, 4H)、3.85(s, 3H)、3.98(s, 3H)、5.20(s, 2H)、6.19(s, broad NH2)、6.80-7.00(m, 5H)、7.30-7.50(m, 5H)、7.70(s, 1H);FABMS:477(M+H)
[4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシ-2-ニトロフェニル][4-(2-ピリジル)ピペラジノ]メタノン(7b)
DMFを、乾燥ベンゼン(30ml)中の4-ベンゾイルオキシ-5-メトキシ-2-ニトロ安息香酸(6)(0.500mg、1.65mmol)及び塩化チオニル(3ml)の攪拌した懸濁液へ加え、6時間攪拌を続けた。ベンゼンを真空中で蒸発させ、結果生じた油を乾燥THF(50ml)へ溶解し、(2-ピリジル)ピペラジン(268mg 1.65mmol)トリエチルアミン(5ml)の攪拌した懸濁液に1時間かけて滴下した。添加完了後、反応混合物を室温にし、さらに1時間攪拌した。THFを真空中で蒸発させ、水性層を酢酸エチルで洗浄した。さらに、水性相を6NのHClを用いてpH3まで調節し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で蒸発させ、粗生成物[4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシ-2-ニトロフェニル][4-(2-ピリジル)ピペラジノ]メタノン(7b)が生じた(610mg、82%収率)。
1H NMR(CDCl3)δ3.10-3.25(m, 4H)、3.65-3.80(m, 4H)、3.95(s, 3H)、5.20(s, 2H)、7.00-7.50(m, 5H)、7.70(s, 1H)、8.25-8.35(d, J=9.05, 2H);FABMS:448(M+H)
[2-アミノ-4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシフェニル][4-(2-ピリジル)ピペラジノ]メタノン(8b);
[4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシ-2-ニトロフェニル][4-(2-ピリジル)ピペラジノ]メタノン(7b)(500mg、1.11mmol)をメタノール(10mL)へ溶解し、SnCl22H2O(753mg、3.3mmol)を加え、TLCが反応の完了を示すまで還流させた。メタノールを真空にて蒸発させ、さらに水性層をNaHCO310%の溶液でpH8まで調節し、酢酸エチル(2x30mL)で抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空状態で蒸発させ、粗生成物が生じた (450mg、収率95%)。これを、酢酸エチル及びヘキサン(6:4)を溶媒系として用いたカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、純粋生成物8bを得た(650mg、94%収率)。
1H NMR(CDCl3)δ3.15-3.30(m, 4H)、3.70-3.80(m, 4H)、3.95(s, 3H)、5.20(s, 2H)、6.20(s, br)、7.00-7.50(m, 5H)、7.70(s, 1H)、8.25-8.35(d, J=9.05, 2H);FABMS:418(M+H)
[4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシ-2-ニトロフェニル][4-(2-ピリミジニル)ピペラジノ]メタノン(7c)
DMFを、乾燥ベンゼン(30ml)中4-ベンゾイルオキシ-5-メトキシ-2-ニトロ安息香酸(6)(0.500mg、1.65mmol)及び塩化チオニル(3ml)の攪拌した懸濁液へ加え、6時間攪拌を続けた。ベンゼンを真空中で蒸発させ、結果生じた油を乾燥THF(50ml)へ溶解させ、1-(2-ピリミジニルピペラジン(pyperazine))ピペラジン(270mg 1.65mmol)トリエチルアミン(5ml,)の攪拌した懸濁液へ1時間かけて滴下した。添加完了後、反応混合物を室温にし、さらに1時間攪拌した。THFを真空中で蒸発させ、水性層を酢酸エチルで洗浄した。さらに、水性相を6NのHClを用いてpH3まで調節し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で蒸発させ(7c)の粗生成物が生じた(635mg、85%収率)。
1H NMR(CDCl3)δ3.10-3.25(m, 4H)、3.60-3.80(m, 4H)、3.95(s, 3H)、5.20(s, 2H)、6.55-6.55、(t, 1H)6.75(s, 1H)、7.30-7.60(m, 5H)、7.80(s, 1H);FABMS:449(M+H)
[2-アミノ-4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシフェニル][4-(2-ピリミジニル)ピペラジノ]メタノン(8c)
[4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシ-2-ニトロフェニル][4-(2-ピリミジニル)ピペラジノ]メタノン(7c)(500mg、1.11mmol)をメタノール(10mL)へ溶解し、SnCl22H2O(751mg、3.3mmol)を加えTLCが反応の完了を示すまで還流させた。メタノールを真空にて蒸発させ、さらに水性層をNaHCO310%の溶液でpH8まで調節し、酢酸エチルで抽出した(2x30mL)。一緒にした有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空状態で蒸発させ粗生成物が生じたこれをさらに、酢酸エチル及びヘキサン(6:4)を溶媒系として用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋生成物(8c)を得た(420mg、90%収率)。
1H NMR(CDCl3)δ3.10-3.25(m, 4H)、3.60-3.80(m, 4H)、3.95(s, 3H)、5.20(s, 2H)、6.20(s, br)、6.45-6.55、(t, 1H)6.75(s, 1H)、7.30-7.55(m, 5H)、7.80(s, 1H);FABMS:419(M+H)
[4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシ-2-ニトロフェニル][4-(4-キナゾリニル)ピペラジノ]メタノン(7d)
DMFを乾燥ベンゼン(30ml)中4-ベンゾイルオキシ-5-メトキシ-2-ニトロ安息香酸(6)(0.500mg、1.65mmol)及び塩化チオニル(3ml)の攪拌した懸濁液へ加え、攪拌を6時間続けた。ベンゼンを真空中で蒸発させ、結果生じた油を乾燥THF(50ml)へ溶解し、(4-キナゾリニル)ピペラジン(350mg、1.65mmol)トリエチルアミン(5ml,)の攪拌した懸濁液へ1時間かけて滴下した。添加完了後、反応混合物を室温にし、さらに1時間攪拌した。THFを真空中で蒸発させ、水性層を酢酸エチルで洗浄した。さらに、水性相を6 N のHClを用いてpH3まで調節し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で蒸発させ(7d)の粗生成物が生じた(700mg、84%収率)。
1H NMR(CDCl3)δ3.15-3.30(m, 4H)、3.65-3.75(m, 4H)、3.95(s, 3H)、5.20(s, 2H)、6.45-6.55(t, 1H)6.70(s, 1H)、7.30-7.50(m, 5H)、7.55-7.65(t, 1H)、7.65(s, 1H)、7.70-7.90(m, 2H)、7.85-7.95(m, 2H);FABMS:500(M+H)
[2-アミノ-4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシフェニル][4-(4-キナゾリニル)ピペラジノ]メタノン(8d)
[4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシ-2-ニトロフェニル][4-(4-キナゾリニル)ピペラジノ]メタノン(600mg、1.2mmol)をメタノール(10mL)へ溶解し、SnCl22H2O(810mg、3.6mmol)を加え、TLCが反応の完了を示すまで還流させた。メタノールを真空にて蒸発させ、水性層をNaHCO310%の溶液でpH8まで調節し、酢酸エチル(2x30mL)で抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空状態で蒸発させ、粗生成物が生じた(450mg、95%収率)。これを酢酸エチル及びヘキサン(6:4)を溶媒系として用いたカラムクロマトグラフィーにてさらに精製し、純粋生成物(8d)を得た(672mg、80%収率)。
1H NMR(CDCl3)δ3.20-3.30(m, 4H)、3.65-3.75(m, 4H)、3.95(s, 3H)、5.20(s, 2H)、6.20(s, broad NH2)、6.45-6.55(t, 1H)6.70(s, 1H)、7.30-7.50(m, 5H)、7.55-7.65(t, 1H)、7.65(s, 1H)、7.70-7.90、(m, 2H)、7.85-7.95、(m, 2H);FABMS:470(M+H)
N1-(9H-9-フルオレニル)-4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシ-2-ニトロベンズアミド(7e)
[DMFを乾燥ベンゼン(30ml)中4-ベンゾイルオキシ-5-メトキシ-2-ニトロ安息香酸(6)(0.500mg、1.65mmol)及び塩化チオニル(3ml)を攪拌した懸濁液へ加え、攪拌を6時間続けた。ベンゼンを真空中で蒸発させ、結果生じた油を乾燥THF(50ml)へ溶解させ、9H-9-フルオレンアミン (326mg、15.6mmol)トリエチルアミン(5ml,)の攪拌した懸濁液へ1時間かけて滴下した。添加完了後、反応混合物を室温にし、さらに1時間攪拌した。THFを真空中で蒸発させ、水性層を酢酸エチルで洗浄した。さらに、水性相を6 N のHClを用いてpH3まで調節し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で蒸発させ(7e)の粗生成物が生じた(620mg、80%収率)。
1H NMR(CDCl3)δ3.95(s, 3H)、5.20 (s, 2H)、5.70 (s, 1H)、6.70(s, 1H)、7.00-7.41(m, 5H)、7.45-7.706(m, 9H);FABMS:466(M+H)
N1-(9H-9-フルオレニル)-2-アミノ-4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシベンズアミド(8e)
式(7e)のN1-(9H-9-フルオレニル)-4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシ-2-ニトロベンズアミド(500mg、1.07mmol)をメタノール(10mL)へ溶解させ、SnCl22H2O(839mg、3.2mmol)を加え、TLCが反応の完了を示すまで還流させた。メタノールを真空にて蒸発させ、さらに水性層をNaHCO310%の溶液でpH8まで調節し、酢酸エチル(2x30mL)で抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空状態で蒸発させ、粗生成物N1-(9H-9-フルオレニル)-2-アミノ-4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシベンズアミドが生じた(450mg、95%収率)。これを酢酸エチル及びヘキサン(6:4) を溶媒系として用いたカラムクロマトグラフィーにてさらに精製し、純粋生成物(8e)を得た(610mg、84%収率)。
1H NMR(CDCl3)δ3.95(s, 3H)、5.20 (s, 2H)、5.70 (s, 1H)、6.70(s, 1H)、7.00-7.41(m, 5H)、7.45-7.706(m, 9H);FABMS:436(M+H)
N1-4-[(4-[4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル]アミノフェニル)スルホニル]フェニル-4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシ-2-ニトロベンズアミド(7h)
DMFを乾燥ベンゼン(30ml)中4-ベンゾイルオキシ-5-メトキシ-2-ニトロ安息香酸(6)(500mg、1.65mmol)及び塩化チオニル(5ml)を攪拌した懸濁液へ加え、攪拌を6時間続けた。ベンゼンを真空中で蒸発させ、結果生じた油を乾燥THF(50ml)へ溶解させ、4-[(4-アミノフェニル)スルホニル]アニリン(326mg、15.6mmol)トリエチルアミン(5mL)の攪拌した懸濁液へ1時間かけて滴下した。添加完了後、反応混合物を室温にし、さらに1時間攪拌した。THFを真空中で蒸発させ、水性層を酢酸エチルにて洗浄した。さらに、水性相を6 N のHClを用いてpH3まで調節し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で蒸発させ7hの粗生成物が生じた(830mg、84%収率)。
1H NMR(CDCl3):5.20(s, 4H)、6.85(s, 1H)、7.20-7.90(m, 12H)、8.05-8.25(m, 10H);FABMS:818(M+H)+
N1-4-[(4-[2-アミノ-4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシベンゾイル]アミノフェニル)スルホニル]フェニル-2-アミノ-4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシベンズアミド(8h)
式7hのN1-4-[(4-[4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル]アミノフェニル)スルホニル]フェニル-4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシ-2-ニトロベンズアミド(500mg、1.27mmol)をメタノール(10mL)へ溶解させ、SnCl22H2O(943mg、3.2mmol)を加え、TLCが反応の完了を示すまで還流させた。メタノールを真空にて蒸発させ、さらに水性層をNaHCO310%の溶液でpH8まで調節し、酢酸エチル(2x30mL)で抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空状態で蒸発させ、粗生成物N1-4-[(4-[2-アミノ-4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシベンゾイル]アミノフェニル)スルホニル]フェニル-2-アミノ-4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシベンズアミドが生じた(650mg、95%収率)。これを酢酸エチル及びヘキサン(6:4) を溶媒系として用いたカラムクロマトグラフィーにてさらに精製し、純粋生成物8hを得た(425mg、84%収率)。
1H NMR(CDCl3):5.22(s, 4H)、6.88 (s, 1H)、7.21-7.94(m, 12H)、8.10-8.30(m, 10H);FABMS:758(M+H)+
[4-(ヒドロキシ-5-メトキシ-2-ニトロフェニル][4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]メタノン(8')
トリフルオロ酢酸(TFA)を[4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシ-2-ニトロフェニル][4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]メタノン(7a)(500mg、1.65mmol)の攪拌した懸濁液へ加え、還流させながら8時間攪拌を続けた。TFAを真空中で蒸発させ、さらに残油をNaHCO310%の溶液でpH8まで調節し、酢酸エチル(2x30mL)で抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空状態で蒸発させ、粗生成物[4-(ヒドロキシ-5-メトキシ-2-ニトロフェニル][4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]メタノンが生じた。これを、酢酸エチル及びヘキサン(6:4)を溶媒系として用いたカラムクロマトグラフィーにてさらに精製し、純粋生成物8'を得た(410mg、82%収率)。
1H NMR(CDCl3):δ3.20-3.30(m, 4H)、3.40-3.55(m, 4H)、3.85(s, 3H)、3.95(s, 3H)、5.20(s, 2H)、6.85 (s, 1H)、7.30-7.50(m, 4H)、7.70(s, 1H);FABMS:309(M+H)+
[4-(3-ブロモプロピルオキシ)-5-メトキシ-2-ニトロフェニル][4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]メタノン(9)
[4-(ヒドロキシ-5-メトキシ-2-ニトロフェニル][4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]メタノン(8')(500mg、1.65mmol)の攪拌した懸濁液へ、アセトン(30mL)中の1,3-ジブロモプロパン(316mg、15.6mmol)及びK2CO3(816mg、26.6mmol)及び攪拌を24時間続けた。アセトンを真空中で蒸発させ、水性層を酢酸エチルで洗浄し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で蒸発させ、粗生成物[4-(3-ブロモプロピルオキシ)-5-メトキシ-2-ニトロフェニル][4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]メタノン(9)が93%の収率で生じた(630mg、85%収率)。
1H NMR(CDCl3):1.60-2.15(m, 2H)、2.98-3.12(t, 2H, J=7.31Hz)、3.20-3.30(m, 6H)、3.40-3.55(m, 4H)、3.85(s, 3H)、3.95(s, 3H)、5.20(s, 2H)、6.85 (s, 1H)、7.30-7.50(m, 4H)、7.70(s, 1H);FABMS:431(M+H)+
(5-メトキシ-4-3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]プロポキシ-2-ニトロフェニル)[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]メタノン(10)
[4-(3-ブロモプロピルオキシ)-5-メトキシ-2-ニトロフェニル][4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]メタノン(9) (500mg、1.65mmol)の攪拌した懸濁液へ、アセトン(30mL)中の1-(2-メトキシフェニル)ピペラジン(316mg、15.6mmol)及びK2CO3(816mg、26.6mmol)及び攪拌を16時間続けた。アセトンを真空中で蒸発させ、水性層を酢酸エチルで洗浄し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で蒸発させ、粗生成物(to)(5-メトキシ-4-3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]プロポキシ-2-ニトロフェニル)[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]メタノン(10)が93%の収率で生じた(670mg、85%収率)。
1H NMR(CDCl3):1.60-2.15(m, 2H)、2.98-3.12(t, 2H, J=7.31Hz)、3.18-3.36(m, 8H)、3.38-3.60(m, 10H)、3.85(m, 3H)、3.95(s, 3H)、4.00-4.15(m, 3H)6.85 -7.00(m, 8H)、7.20-7.40(m, 1H)、7.70-7.80(d, 1H, J=6.81Hz);FABMS:619(M+H)+
(2-アミノ-5-メトキシ-4-3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]プロポキシフェニル)[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]メタノン(11)
式(10)の(5-メトキシ-4-3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]プロポキシ-2-ニトロフェニル)[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]メタノン(500mg、1.07mmol)をメタノール(10mL)へ溶解し、SnCl22H2O(839mg、3.2mmol)を加え、TLCが反応の完了を示すまで還流させた。メタノールを真空にて蒸発させ、さらに水性層をNaHCO310%の溶液でpH8まで調節し、酢酸エチル(2x30mL)で抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空状態で蒸発させ、粗生成物N1-(9H-9-フルオレニル)-2-アミノ-4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシベンズアミドが生じた(450mg、95%収率)。これを、酢酸エチル及びヘキサン(6:4)を溶媒系として用いたカラムクロマトグラフィーにてさらに精製し、純粋生成物(11)を得た(610mg、84%収率)。
1H NMR(CDCl3):2.10-2.80(m, 4H)、2.98-3.18(m, 8H)、3.38-3.60(m, 10H)、3.85-3.95-4.05(m, 6H)、6.78 -7.45(m, 9H)、7.70-7.80(m, 1H);FABMS:589(M+H)+
(4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシ-2-(ピラジン-2-カルバミド)フェニル)(4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン(8f)
DMFを、乾燥ベンゼン(30mL)中のピラジン-2-カルボン酸(248mg、2.0mmol)及び塩化チオニル(5mL)の攪拌した懸濁液へ加え、攪拌を6時間続けた。ベンゼンを真空中で蒸発させ、結果生じた油を乾燥THF(50mL)へ溶解させ、[2-アミノ-4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシフェニル][4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]メタノン(8a)(457mg、1.0mmol)の攪拌した懸濁液へ1時間かけて滴下した。添加の完了後、反応混合物を室温にし、さらに1時間攪拌した。THFを真空中で蒸発させ、水性層を酢酸エチルで洗浄した。さらに、水性相を6NのHClを用いてpH3まで調節し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で蒸発させ、(8f)の粗生成物が生じた(400mg、71%収率)。
1H NMR(CDCl3)δ3.21-3.32(m, 4H)、3.46-3.55(m, 4H)、3.86(s, 3H)、3.97(s, 3H)、5.22(s, 2H)、6.80-7.03(m, 5H)、7.32-7.52(m, 5H)、7.59-7.65(m, 2H)、7.71(s, 1H)、7.83(s, 1H);FABMS:553(M+H)+
{5-(メチルオキシ)-2-ニトロ-4-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}[4-({5-(メチルオキシ)-2-ニトロ-4-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}カルボニル)-1-ピペラジニル]メタノン(7g)
DMFを、乾燥ベンゼン(50ml)中の4-ベンゾイルオキシ-5-メトキシ-2-ニトロ安息香酸(6)(1.8gm、6.0mmol)及び塩化チオニル(10ml)の攪拌した懸濁液へ加え、攪拌を6時間続けた。ベンゼンを真空中で蒸発させ、結果生じた油を乾燥THF(50ml)へ溶解し、ピペラジン(172mg 2.0mmol)及びトリエチルアミン(6ml,)の攪拌した懸濁液へ1時間かけて滴下した。添加の完了後、反応混合物を室温にし、さらに1時間攪拌した。THFを真空中で蒸発させ、水性層を酢酸エチルで洗浄した。さらに、水性相を6NのHClを用いてpH3まで調節し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で蒸発させ、{5-(メチルオキシ)-2-ニトロ-4-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}[4-({5-(メチルオキシ)-2-ニトロ-4-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}カルボニル)ヘキサヒドロ-1-ピラジニル]メタノン(7g)の粗生成物が (650mg、50%収率)で生じた。
1H NMR(CDCl3)δ3.22-3.34(m, 4H)、3.43-3.56(m, 4H)、3.86(s, 6H)、5.21(s, 4H)、6.81-7.11(m, 12H)、7.71(s, 2H);FABMS:656(M+H)+
{2-アミノ-5-(メチルオキシ)-4[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}[4-({2-アミノ-5-(メチルオキシ)-4-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}カルボニル)ヘキサヒドロ-1-ピラジニル]メタノン(8g)
式(7g)の{5-(メチルオキシ)-2-ニトロ-4-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}[4-({5-(メチルオキシ)-2-ニトロ-4-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}カルボニル)ヘキサヒドロ-1-ピラジニル]メタノン(400mg、0.6mmol)をメタノール(10mL)へ溶解し、SnCl22H2O(685mg、3.0mmol)を加え、TLCが反応の完了を示すまで還流させた。メタノールを真空にて蒸発させ、水性層をNaHCO310%の溶液でpH8まで調節し、酢酸エチル(2x30mL)で抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空状態で蒸発させ、粗生成物8g{5-(メチルオキシ)-2-ニトロ-4-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}[4-({5-(メチルオキシ)-2-ニトロ-4-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}カルボニル)ヘキサヒドロ-1-ピラジニル]メタノンが生じた。これを、酢酸エチル及びヘキサン(6:4)を溶媒系として用いたカラムクロマトグラフィーにてさらに精製し、純粋生成物(8g)を得た(180mg、50%収率)。
1H NMR(CDCl3)δ3.22-3.36(m, 4H)、3.42-3.55(m, 4H)、3.85(s, 6H)、5.23(s, 4H)、6.25(s, broad 2H)6.81-7.11(m, 12H)、7.71(s, 2H);FABMS:596(M+H)+
化合物を、報告された手順を適応させ、二重鎖型(duplex form)の仔牛胸腺DNA(CT-DNA)を用いた熱変性研究の対象とした。CT-DNA(燐酸塩中100μm)を含む水性緩衝剤(NaH2PO4/ Na2HPO410mM、Na2EDTA1mM、pH 7.00+0.01)中の使用液及びPBD(20μm)を、DMSO中の濃縮したアントラニル酸誘導体(ANCD)溶液の添加により調整し、1:5の固定[ANCD]/[DNA]モル比を得た。DNA-ANCD溶液を、解析前に37℃で0、18及び36時間定温放置した。サンプルを、高性能温度調節器を備えたベックマンDU-7400分光光度計を用いて260nmで観察し、40〜90℃の範囲で毎分1℃加熱した。DNAへリックス・コイル転移温度(Tm)を(dA260)/dT誘導体プロット(derivative plots)の最高値から得た。結果は三つの測定から平均±標準偏差として得られ、線形修正項(linear correction term)を用いたDMSO補助溶媒の効果に対して修正する。DNA融解挙動における薬剤誘発変化は、ΔTm=Tm(DNA+ANCD)-Tm(DNAのみ)によって得られ、ANCD-遊離CT-DNAのTm値は69.0±0.01である。使用した固定[ANCD]/[DNA]比では、試験したいずれの化合物に対しても、ホストDNA二重鎖の結合飽和(binding saturation)に至らなかった。0時間、18時間及び36時間後の化合物8a、8b、8c、8d、8e、8f、8g、8h及び11は、37℃で徐々に増加した。
表1 仔牛胸腺(CT)DNAを用いたアントラニル酸の熱変性データ
apH7.00±0.01、Tm=69.6℃±0.01(10の分離測定の平均値)にてCT-DNAのみの場合、全てのΔTm値は±0.1-0.2℃である。b[配位子]/[DNA]の1:5モル比の場合、水性燐酸ナトリウム緩衝剤[燐酸ナトリウム10mM+エチレンジアミン四酢酸1mM、pH7.00±0.01]において、CT-DNA濃度=100μM、及び配位子濃度=20μMである。cANCD=アントラニル酸誘導体。
細胞傷害性活性のインビトロ評価:化合物を、(表1、2及び3)8b、8c、8d及び8eで表す9種の癌(大腸癌、前立腺癌、口腔癌、肺癌、子宮頸癌及び乳癌)から由来する60のヒト腫瘍細胞に対するインビトロの制癌活性で評価し、(表2及び3)に表す9種の癌(白血病、非小細胞肺癌、大腸癌、中枢神経系、メラノーマ、卵巣癌、前立腺癌及び乳癌)から由来する60のヒト腫瘍細胞に対するインビトロの制癌活性で評価した。化合物は、それぞれの細胞株の用量作用曲線を10倍の希釈で濃度5の最低値で測定した。薬剤を48時間継続して曝露するプロトコル、及びスルホローダミンB(SRB)たんぱく質分析を使用し、細胞の生存能力又は増殖を判断した。対照と比較した、50%細胞増殖抑制(GI50)、完全細胞増殖抑制(TGI増殖0%)及び50%細胞死(LC50、増殖-50%)を引き起こす濃度が計算された。8a、8b、8c、8d及び8eのlog10GI50と同様、Log10TGI及びlog10LC50の平均グラフ中間点の数値を(表2及び3)に列挙する。平均グラフパターンによって証明されるとおり、化合物8b、8c、8d及び8eは、種々の細胞株の活性及び選択性の興味深い特性を示す。Log10TGI及びlog10LC50の平均グラフ中間点は、log10GI50平均グラフ中間点と同様のパターンを表す。
表3 アントラニル酸ハイブリッドのLog GI50(50%増殖抑制を引き起こす濃度mol/L)数値
それぞれの癌の種類は6〜9の異なる癌細胞株の平均を示す。化合物8a、8b、8c、8d、8e及び8fは、表3に示す9種の癌(白血病、大腸癌、前立腺癌、腎臓癌メラノーマ肺癌、子宮頸癌及び乳癌)から由来する60のヒト腫瘍細胞に対するインビトロの制癌活性で評価した。化合物8b、8c、8d及び8eはいくつかの癌細胞株(表2)に対して有力な細胞傷害性を表す。化合物8b、8c、8d及び8eは大腸(Colo205)、肺(Hop-62)、子宮頸(SiHa)、前立腺(DU145、PC3)、口腔(DWD、HT1080)及び乳(MCF7、Zr-75-1)が原因の特定のヒト癌細胞株におけるインビトロ細胞傷害性で評価した。薬剤を48時間継続して曝露するプロトコルを使用し、アドリアマイシン(ADR)たんぱく質分析を使用し、細胞の生存能力又は増殖を判断した。結果を、未処理のコントロール細胞に対し、測定された細胞増殖のパーセントとして表す。その中で、8a、8d及び8eは、20nMより小さいGI50数値で、9の細胞パネル中60の細胞株に対し広い範囲の活性を示す。非小細胞肺癌パネル中、EKVX、NCI-H226細胞株白血病細胞癌パネルの増殖、HL-60(TB)の増殖は、それぞれ12.4、13.6及び16.5nMとしてGI50数値で化合物8bにより影響された。乳癌パネル中、BT-549、MCF-7細胞株の増殖は10.3及び17.6である。前立腺癌パネル中、DU-145、PC-3細胞株の増殖は11.3及び19.2である。中枢神経系癌パネル中の化合物のGI50数値、SF-539、SNB-75細胞株の増殖は12.3、14.6及び17.5である。大腸癌COLO205、HCT-116及びKM12細胞株に対する化合物8dのGI50数値は、それぞれ11.2、16.3及び14.6nMである。中枢神経系SF-295、SF-539、SNB-19及びSNB-75細胞株に対する化合物8dのGI50数値は11.8〜24.2nMの範囲である。乳癌細胞パネル中の二つの癌細胞株(MCF-7、T-47D)は、それぞれGI50数値が12.6、13.2、nMの化合物8dによって影響された。本研究において、化合物8dはGI50数値(11.6〜32.4nM)の腎臓及び大腸癌パネルに対し細胞傷害性活性を示し、化合物8bは10mMより小さいGI50数値で、9の癌細胞パネル中55の細胞株に対し活性を示す。化合物8eは10mMより小さいGI50数値で、9の癌細胞パネル中57の細胞株に対し活性を示す。特定の癌細胞株における、化合物8a及び8bのインビトロの細胞傷害性を表3において明らかにした。化合物8b、8c、8d及び8eのそれぞれの癌パネルの平均GI50数値を、上記表2及び3において明らかにした。
Claims (14)
- 式8のアントラニル酸誘導体の代表化合物が、
[2-アミノ-4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシフェニル][4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]メタノン(8a);
[2-アミノ-4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシフェニル][4-(2-ピリジル)ピペラジノ]メタノン(8b);
[2-アミノ-4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシフェニル][4-(2-ピリミジニル)ピペラジノ]メタノン(8c);
[2-アミノ-4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシフェニル][4-(4-キナゾリニル)ピペラジノ]メタノン(8d);
N1-(9H-9-フルオレニル)-2-アミノ-4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシベンズアミド(8e)
(4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシ-2-(ピラジン-2-カルバミド)フェニル)(4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン(8f);
{2-アミノ-5-(メチルオキシ)-4[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}[4-({2-アミノ-5-(メチルオキシ)-4-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}カルボニル)ヘキサヒドロ-1-ピペラジニル]メタノン(8g);
N1-4-[(4-[2-アミノ-4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシベンゾイル]アミノフェニル)スルホニル]フェニル-2-アミノ-4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシベンズアミド(8h);
(2-アミノ-5-メトキシ-4-3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]プロポキシフェニル)[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]メタノン(11)
である、請求項1記載の新規アントラニル酸誘導体。 - ヒト細胞株に対してインビトロで制癌活性を示す、請求項1記載の新規アントラニル酸誘導体。
- 使用されるヒト癌株が、大腸癌、白血病、前立腺癌、卵巣癌、口腔癌、肺癌、子宮頸癌、中枢神経系、メラノーマ及び乳癌から成る群から選択される癌の種類から由来する、請求項5記載の新規アントラニル酸誘導体。
- 化合物8a〜8eが、-5.0〜-7.0の範囲でヒト腫瘍細胞株に対しlog10GI50(50%細胞増殖抑制)の平均グラフ中間点を示す、請求項1記載の新規アントラニル酸誘導体。
- 化合物8a〜8eが、-5.0〜-6.5の範囲でヒト腫瘍細胞株に対しlog10TGI(完全細胞増殖抑制)の平均グラフ中間点を示す、請求項1記載の新規アントラニル酸誘導体。
- 化合物8a〜8eが、-4.0〜-5.0の範囲でヒト腫瘍細胞株に対しlog10LC50(50%細胞死)の平均グラフ中間点を示す、請求項1記載の新規アントラニル酸誘導体。
- 化合物8a〜8eが、-5.0〜-8.0の範囲でヒト腫瘍細胞株に対しlog10GI50(50%増殖抑制を引き起こすmol/L)を示す、請求項1記載の新規アントラニル酸誘導体。
- 潜在的制癌剤として有効な、一般式8の新規アントラニル酸誘導体の調製方法であり、
XはH及び
a) 既知の方法により、式1の化合物から、式6の化合物4-ベンゾイルオキシ-5-メトキシ-2-ニトロ安息香酸を調製する工程、
c) 工程(b)で得られた乾燥THF中の上述した当該結果生じた油を、トリエチルアミン、及び2メトキシフェニルピペラジン、2-ピリジルピペラジン、2-ピリミジルピペラジン、4-キナゾリニルピペラジン、9H-9-フルオレニルアミン、4-[(4-アミノフェニル)スルホニル]アニリン及びピペラジンから成る群から選択される試薬との懸濁液へ1〜2時間かけて加え、真空状態でTHFを蒸発させ、水性層を酢酸エチルで洗浄し、水性相のpHをHClで3に調節し、酢酸エチルで抽出し、その後ブラインで洗浄し、乾燥させ7a〜e及び7g〜hの結果生じた化合物を得る工程、
d) 工程(c)で得られた上述した当該化合物7a-eを、メタノール中SnCl2で還元し、その後真空状態でメタノールを蒸発させ、水性層のpHをNaHCO3溶液で8〜8.5に調節し、酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機相を乾燥させ、その後真空状態で蒸発させ、式8a〜e及び8g〜hの任意の対応するアントラニル酸誘導体を得る工程、
e) DMFを、乾燥ベンゼン中のピラジン-2-カルボン酸及び塩化チオニルの懸濁液へ、攪拌しながら5〜6時間で加え、その後ベンゼンを蒸発させ、乾燥THF中に結果生じた油を溶解し、トリエチルアミン及び工程(d)で得られた[2-アミノ-4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシフェニル][4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]メタノン(8a)の懸濁液へ滴下し、反応の完了後THFを蒸発させ、水性層を酢酸エチルで洗浄し、HClでpH3〜3.5に調節し、その後酢酸エチルで抽出し、既知の方法で洗浄及び乾燥させ、その後蒸発させ、式8fの任意のアントラニル酸誘導体を得る工程、
f) TFAを、工程(d)で得られた[4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシ-2-ニトロフェニル][4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]メタノン(7a)の懸濁液へ攪拌しながら加え、7〜9時間還流させ、その後蒸発させ、結果生じた油のpHをNaHCO3溶液で8〜8.5に調節し、酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機相を乾燥させ、その後真空状態で蒸発させ、式8'の化合物[4-(ヒドロキシ-5-メトキシ-2-ニトロフェニル][4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]メタノンを得る工程、
g) 工程(f)で得られた式8'の化合物[4-(ヒドロキシ-5-メトキシ-2-ニトロフェニル][4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]メタノンを、アセトン中の1,3-ジブロモプロパン及びK2CO3と、攪拌しながら20〜30時間で反応させ、その後アセトンを蒸発させ、酢酸エチルで洗浄及び抽出し、その後乾燥及び蒸発させ、化合物[4-(3-ブロモプロピルオキシ)-5-メトキシ-2-ニトロフェニル][4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]メタノン(9)を得る工程、
h) 工程(g)で得られた式9の化合物[4-(3-ブロモプロピルオキシ)-5-メトキシ-2-ニトロフェニル][4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]メタノンと、アセトン中の1-(2-メトキシフェニル)ピペラジンを、攪拌しながら15〜17時間で反応させ、その後アセトンを蒸発させ、酢酸エチルで洗浄及び抽出し、その後乾燥及び蒸発させ、化合物(5-メトキシ-4-3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]プロポキシ-2-ニトロフェニル)[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]メタノン(10)を得る工程、
i) 工程(h)で得られた上述した当該化合物10を、メタノール中のSnCl2で還元し、その後メタノールを真空状態で蒸発させ、水性層のpHをNaHCO3溶液で8〜8.5に調節し、酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機相を乾燥させ、その後真空状態で蒸発させ、任意の対応するアントラニル酸誘導体(11)を得る工程
を含む、前記方法。 - 工程(d)で得られた化合物7が、
[4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシ-2-ニトロフェニル][4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]メタノン(7a);
[4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシ-2-ニトロフェニル][4-(2-ピリジル)ピペラジノ]メタノン(7b);
[4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシ-2-ニトロフェニル][4-(2-ピリミジニル)ピペラジノ]メタノン(7c);
[4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシ-2-ニトロフェニル][4-(4-キナゾリニル)ピペラジノ]メタノン(7d);
N1-(9H-9-フルオレニル)-4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシ-2-ニトロベンズアミド(7e);
N1-4-[(4-[4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシ-2-ニトロベンゾイル]アミノフェニル)スルホニル]フェニル-4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシ-2-ニトロベンズアミド(7g);
{5-(メチルオキシ)-2-ニトロ-4-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}[4-({5-(メチルオキシ)-2-ニトロ-4-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}カルボニル)ヘキサヒドロ-1-ピラジニル]メタノン(7h)
である、請求項11記載の方法。 - 式8のアントラニル酸誘導体の代表化合物が、
[2-アミノ-4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシフェニル][4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]メタノン(8a);
[2-アミノ-4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシフェニル][4-(2-ピリジル)ピペラジノ]メタノン(8b);
[2-アミノ-4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシフェニル][4-(2-ピリミジニル)ピペラジノ]メタノン(8c);
[2-アミノ-4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシフェニル][4-(4-キナゾリニル)ピペラジノ]メタノン(8d);
N1-(9H-9-フルオレニル)-2-アミノ-4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシベンズアミド(8e)
(4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシ-2-(ピラジン-2-カルバミド)フェニル)(4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン(8f);
{2-アミノ-5-(メチルオキシ)-4[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}[4-({2-アミノ-5-(メチルオキシ)-4-[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}カルボニル)ヘキサヒドロ-1-ピペラジニル]メタノン(8g);
N1-4-[(4-[2-アミノ-4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシベンゾイル]アミノフェニル)スルホニル]フェニル-2-アミノ-4-(ベンジルオキシ)-5-メトキシベンズアミド(8h);
(2-アミノ-5-メトキシ-4-3-[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]プロポキシフェニル)[4-(2-メトキシフェニル)ピペラジノ]メタノン(11)
である、請求項11記載の方法。
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