KR20070066988A - 단백질 키나아제 활성을 저해하는 아미노 피리미딘유도체와 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는약학 조성물 - Google Patents

단백질 키나아제 활성을 저해하는 아미노 피리미딘유도체와 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 단백질 키나아제(protein kinase)의 활성을 저해하는 하기 화학식 1의 화합물, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 하기 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성체는 글리코겐 합성효소 키나아제(GSK), 오로라 키나아제, 세포외신호조절 키나아제(ERK) 및 단백질 키나아제 B(AKT) 등을 포함하는 여러 종류의 단백질 키나아제의 활성을 효과적으로 저해하고 이들을 통한 신호전달(signal transduction)을 조절하므로, 당뇨병, 비만, 치매, 암, 염증 등의 질환의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
화학식 1
Figure 112006095660141-PAT00001
상기 식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 명세서 중에 정의한 바와 같다.

Description

단백질 키나아제 활성을 저해하는 아미노 피리미딘 유도체와 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물{AMINOPYRIMIDINE DERIVATIVES INHIBITING PROTEIN KINASE ACTIVITY, METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSTION CONTAINING SAME}
본 발명은 단백질 키나아제의 활성을 저해하는 신규 화합물, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
단백질 키나아제는 뉴클레오시드 3인산(nucleoside triphosphate, NTP)으로부터 얻어진 인산화기(phosphoryl group)를 특정 단백질에 전달하여 인산화시킴으로써 세포내 신호 전달을 매개하는 효소이다. 이러한 단백질 키나아제는 그가 관여하는 신호전달경로에 따라 수많은 종류가 보고되고 있으며, 특히 신호전달경로의 활성화를 통해 증식 인자 또는 사이토카인(cytokine)을 생성하여 세포증식, 분화 및 사멸 등의 세포작용을 조절하는 것으로 알려져 있다(Schlessinger 등, Neuron, 9, 383, 1992).
따라서, 단백질 키나아제 활성에 이상이 생길 경우 여러 질병을 일으킬 수 있으며, 예를 들면 알츠하이머과 같은 중추신경계 장애(Mandelkow, E. M. 등, FEBS Lett., 314, 315, 1992; Sengupta, A. 등, Mol. Cell. Biochem., 167, 99, 1997), 염증성 질환(Badger, J. Pharm. Exp. Ther., 279, 1453, 1996), 건선(Dvir 등, J. Cell Biol., 113, 857, 1991), 골다공증과 같은 뼈질환(Tanaka 등, Nature, 383, 528, 1996), 암(Hunter 등, Cell, 79, 573, 1994), 동맥경화증(Hajjar 등, FASEB J., 6, 2933, 1992), 혈전증(Salari, FEBS, 263, 104, 1990), 당뇨병과 같은 대사 장애(Borthwick, A.C. 등, Biochem. Biophys. Res. Commun., 210, 738, 1995), 혈관신생과 같은 혈관 증식성 장애(Strawn 등, Cancer Res., 56, 3540, 1996; Jackson 등, J. Pharm. Exp. Ther., 284, 687, 1998), 재협착(Buchdunger 등, Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 92, 2258, 1991), 이식 거부와 같은 자가면역 질환(Bolen 등, Ann. Rev. Immunol., 15, 371, 1997), 진균류 감염과 같은 감염성 질환(국제출원공개 제WO9805335호), 만성 심부전증(Liu, I. 등, Int. J. Cardiology, 69, 77-82, 1999) 및 만성 폐쇄성 폐 질환(Nguyen, L.T. 등, Clinical Nutr., 18, 255-257, 1999; Solar, N. 등, Eur. Respir. J., 14, 1015-1022, 1997) 등이 발병될 수 있다.
오로라 키나아제(aurora kinase)는 세포유사분열(mitosis)에 관여하는 세린/트레오닌 단백질 키나아제로서, 유방(breast), 대장(colon), 췌장(pancreas) 및 난소(ovarian) 등의 암세포에서 과발현되는 것으로 알려져 발암성 단백질(oncoprotein)로 의심되고 있으며(Carvajal RD 등, Clin. Cancer Res., 12(23), 6869-75, 2006), 최근에는 미국 버텍스(Vertex)사에서 개발한 오로라 키나아제 억 제제가 누드 마우스에서 종양을 억제하는 것이 보고되었다(Elizabeth A Harrington 등, Nature Medicine, 10, 262 - 267, 2004).
p38 미토겐 활성 단백질 키나아제(MAPK)는 c-준-N-터미널 키나아제(JNK) 및 세포외신호조절 키나아제(ERK) 등의 다른 MAPK와 마찬가지로 프롤린-지시 세린/트레오닌 키나아제(proline-directed Ser/Thr kinase)이며, 세균에 의한 지질다당류, 물리화학적 스트레스, 및 종양 괴사 인자(TNF-α) 및 인터루킨-1(IL-1) 등의 전-염증성 사이토카인에 의해 활성화되어 TNF-α, IL-8, IL-1 및 사이클로옥시게나아제-2 등의 염증성 사이토카인을 발현시키는 신호전달경로에 관여하는 것으로 알려져 있다.
p38 MAPK에 의해 발현되는 염증성 사이토카인 중, TNF-α의 경우 류마티스성 염증, 복합 경화 및 천식 등의 각종 염증 질환 뿐 아니라, 인간면역결핍바이러스(HIV), 인플루엔자 바이러스 및 헤르페스 바이러스 등의 세균성 감염에도 관련된 것으로 알려져 있다(Newton R 등, BioDrugs, 17(2), 113-129, 2003). 또한, IL-8은 단일핵세포, 섬유모세포, 내피세포 및 케라틴세포 등에 발현되어 염증 질환에 관여하는 것으로 알려져 있으며, IL-1은 활성화된 단핵세포 및 대식세포에 발현되어 류마티스 염증, 발열 및 뼈 재흡수 감소 등의 염증 질환에 관여하는 것으로 알려져 있다(Bryan Coburn 등, British Journal of Cancer, 95, 1568-1575, 2006).
c-준-N-터미널 키나아제(JNK)는 Fas/FasL 결합, IL-1 및 TNF 등의 사이토카인, 및 UV, 칼륨 항상성의 변화 및 삼투압 등의 세포외 자극에 의해 활성화되어 AP1 전사 인자 복합체를 활성화시키는 신호전달경로를 매개하며, 세포사 멸(apoptosis) 및 염증 질환에 관여하는 것으로 알려져 있다(Samadder, P. 등, J. Med. Chem., 47(10), 2710-2713, 2004).
세포외신호조절 키나아제(ERK)는 활성화시 Rsk90(Bjorbaek 등, J. Biol. Chem., 270, 18848, 1995) 및 MAPKAP2(Rouse 등, Cell, 78, 1027, 1994) 등의 단백질 키나아제 및 ATF2(Raingeaud 등, Mol. Cell Biol., 16, 1247, 1996), Elk-1(Raingeaud 등, Mol. Cell Biol., 16(3), 1247-55, 1996), c-Fos(Chen 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 10952, 1993) 및 c-Myc(Oliver 등, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 210, 162, 1995) 등의 전사 인자를 활성화하여 여러 발암성 단백질들의 발현을 매개하는 것으로 알려져 있다. 또한, ERK는 사람 유방암에서 과다발현되어(Sivaraman 등, J. Clin. Invest., 99, 1478, 1997) 유방암 세포의 음성 성장 등을 조절하는 것으로 알려져 있으며(Frey 등, Cancer Res., 57, 628, 1997), 천식 등의 질환에도 관여하는 것으로 보고되었다(Whelchel 등, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 16, 589, 1997).
사이클린 의존 키나아제(CDK)는 세포 주기에서 DNA 합성전기(G1)로부터 합성기(S)로의 이동, 또는 DNA 합성후기(G2)로부터 핵분열기(M)로의 이동에 관여하여(Kim Nasmyth, Science, 274, 1643-1677, 1996) 세포성장을 조절하는 것으로 알려져 있다. 특히, 과도한 세포성장을 나타내는 암세포 등에서 CDK 또는 이들의 조절자(regulator)를 코딩하는 유전자의 변이가 확인되고 있다(Webster, Exp. Opin. Invest. Drugs, 7, 865-887, 1998).
단백질 키나아제 B(PKB 또는 AKT)는 혈소판성장인자(PDGF), 신경 성장 인 자(NGF) 및 인슐린 유사 성장 인자(IGF-1) 등의 성장 인자에 의해 활성화된 포스파티딜 이노시톨 3 키나아제(PI3K)에 의해 활성화되어(Kulik 등, Mol. Cell Biol., 17, 1595-1606, 1997; 및 Hemmings, B. A., Science, 275, 628-630, 1997) 인슐린 대사(Calera, M. R. 등, J. Biol. Chem., 273, 7201-7204, 1998), 세포분화 및/또는 증식, 및 단백질 합성 스트레스 반응(Alessi, D. R. 등, Curr. Opin. Genet. Dev., 8, 55-62, 1998) 등에 관여하는 것으로 알려져 있다.
또한, AKT 역시 여러 암에서 과발현되는 것으로 보고되고 있으며(Khwaja, A., Nature, 401, 33-34, 1999; Yuan, Z.Q. 등, Oncogene, 19, 2324-2330, 2000; 및 Namikawa, K., 등, J. Neurosci., 20, 2875-2886, 2000), 특히 난소암(Cheng, J. Q. 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89, 9267-9271, 1992) 및 췌장암 등에서의 과발현이 보고된 바 있다(Cheng, J. Q. 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93, 3636-3641, 1996).
당뇨병 및 치매 등의 치료를 위한 표적 단백질로 알려져 있는 글리코겐 합성효소 키나아제 3(glycogen synthase kinase 3, GSK-3)은 글리코겐 합성효소(glycogen synthase, GS)를 인산화시켜 그 활성을 저해하는 효소이다. 실제로 비만성 당뇨인 쥐의 지방조직에서는 GSK-3의 효소활성이 대조군에 비해 2배 가량 높았고(H. Eldar-Finkelman, Diabetes, 48, 1662-1666, 1999), 제2형 당뇨환자에서도 정상인에 비해 GSK-3의 활성 및 발현량이 상당히 높은 것이 보고되었다(S. E. Nikoulina 등, Diabetes, 49, 263-171, 2000).
이에, 본 발명자들은 이러한 단백질 키나아제를 효과적으로 저해할 수 있는 화합물에 대해 예의 연구한 결과, 본 발명에 따른 아미노 피리미딘 화합물이 글리코겐 합성효소 키나아제(GSK), 오로라 키나아제, 세포외신호조절 키나아제(ERK), 단백질 키나아제 B(AKT), 사이클린 의존 키나아제(CDK), p38(protein 38) 미토겐 활성 단백질 키나아제(MAPK) 및 c-준-N-터미널 키나아제(JNK) 등을 포함하는 단백질 키나아제의 활성을 효과적으로 저해하는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 단백질 키나아제의 활성을 효과적으로 저해할 수 있는 신규 화합물, 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 및 이성체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성체를 포함하는, 단백질 키나아제 관련 질환의 치료 및 예방용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라, 본 발명에서는 하기 화학식 1의 아미노피리미딘 화합물, 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 및 이성체를 제공한다:
Figure 112006095660141-PAT00002
상기 식에서,
R1은 수소, 하이드록시, 할로겐, C1-2 알킬옥시 또는 C1-2 알킬이며;
R2는 비치환되거나 치환된 선형 또는 환형의 C1-8 알킬 또는 알켄, 비치환되거나 치환되고 쇄 중에 질소, 황 또는 산소를 하나 이상 포함하는 선형 또는 환형의 C1-8 알킬 또는 알켄
(여기에서, 상기 알킬의 치환기는 하이드록시; 할로겐; C1-6알킬옥시; C1-6 알킬; 아미노 알킬; C1-6 알킬아민; 아세틸아미노; 카복실; 니트로; 설포닐아미노; 또는 C1-6 알킬설포닐;
비치환되거나, 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬옥시, C1-6 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 아세틸 아미노, 카복실, 니트로, 아마이드, 다이메틸 설폰 아미노 또는 디옥소이소인돌로 치환된 방향족;
하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬옥시, C1-6 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 카복실, 니트로 또는 아마이드로 치환된 방향족으로 치환된 설포닐아미노로 치환된 방 향족;
비치환되거나, 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬옥시, C1-6 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 카보닐아미노, 카복실, 니트로, C1-6 트리할로알칸, 설포닐아마이드, C1-6 알킬설포닐 또는 아마이드로 치환되고 고리 중에 질소, 황 또는 산소를 포함하는 방향족; 또는
비치환되거나, 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬옥시, C1-6 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 카보닐 아미노, 카복실, 니트로 또는 아마이드로 치환된 C3-8 사이클로알킬이며;
이때 '고리 중에 질소, 황 또는 산소를 포함하는 방향족'은 피롤, 피라졸, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 퓨란, 이소옥사졸, 옥사졸, 싸이오펜, 이소티아졸, 티아졸리딘, 티아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,5-싸이오디아졸, 1,2,3-싸이오디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,3,4-싸이오디아졸, 피리딘, 피리미딘, 테트라졸 또는 트리아진임); 또는
비치환되거나 치환된 방향족, 또는 비치환되거나 치환되고 고리 중에 질소, 황 또는 산소를 하나 이상 포함하는 방향족이며
(여기에서, 치환기는 하이드록시; 할로겐; C1-6 알킬옥시; C1-6 알킬; 아미노; C1-6 알킬아미노; 카복실 니트로; C1-6 트리할로알칸; 설포닐아마이드; C1-6 알킬설포닐;
비치환되거나 치환된 선형 또는 환형 C1-6 알킬; 또는
쇄 중에 질소, 황 또는 산소를 하나 이상 포함하는 선형 또는 환형 C1-8 알킬
(여기에서, 상기 알킬의 치환기는 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬옥시, C1-6 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 카복실, 니트로, 설포닐아마이드, C1-6 알킬설포닐 또는 아마이드;
비치환되거나, 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬옥시, C1-6 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 카복실, 니트로, 아마이드 또는 디옥소이소인돌로 치환된 방향족;
하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬옥시, C1-6 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 카복실, 니트로, 설포닐아마이드, C1-6 알킬설포닐 또는 아마이드로 치환된 방향족으로 치환된 설포닐아미노로 치환된 방향족;
비치환되거나, 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬옥시, C1-6 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 카복실, 니트로, 설포닐아마이드, C1-6 알킬설포닐 또는 아마이드로 치환되고, 고리 중에 질소, 황 또는 산소를 포함하는 방향족; 또는
비치환되거나, 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬옥시, C1-6 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 카복실, 니트로 또는 아마이드로 치환된 C3-C8 사이클로알킬이며;
상기 '고리 중에 질소, 황 또는 산소를 포함하는 방향족'은 피롤, 피라졸, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 퓨란, 이소옥사졸, 옥사졸, 싸이오펜, 이소티아졸, 티아졸리딘, 티아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,5-싸이오디아졸, 1,2,3-싸이오디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,3,4-싸이오디아졸, 피리딘, 피리미딘, 테트라졸 또는 트리아진임)이고;
R3는 수소; 하이드록시; 비치환되거나 치환된 선형 또는 환형 C1-6 알킬; 또는
쇄 중에 질소, 황 또는 산소를 하나 이상 포함하는 선형 또는 환형 C1-8 알킬
(여기에서, 상기 알킬의 치환기는 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬옥시, C1-6 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 카복실, 니트로, 설포닐아마이드, C1-6 알킬설포닐 또는 아마이드;
비치환되거나, 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬옥시, C1-6 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 카복실, 니트로, 아마이드 또는 디옥소이소인돌로 치환된 방향족;
하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬옥시, C1-6 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 카복실, 니트로, 설포닐아마이드, C1-6 알킬설포닐 또는 아마이드로 치환된 방향족으로 치환된 설포닐아미노로 치환된 방향족;
비치환되거나, 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬옥시, C1-6 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 카복실, 니트로, 설포닐아마이드, C1-6 알킬설포닐 또는 아마이드로 치환되고 고리 중에 질소, 황 또는 산소를 포함하는 방향족; 또는
비치환되거나, 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬옥시, C1-6 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 카복실, 니트로 또는 아마이드로 치환된 C3-C8 사이클로알킬임)
이거나,
R2 및 R3는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 모폴린을 형성할 수 있고,
R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 비치환되거나 치환된 선형 또는 환형 C1-6 알킬로 치환된 아민, 또는 쇄 중에 질소, 황 또는 산소를 하나 이상 포함하는 선형 또는 환형 C1-8 알킬로 치환된 아민
(여기에서, 상기 알킬의 치환기는 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬옥시, C1-6 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 카복실, 니트로, 설포닐아마이드, C1-6 알킬설포닐 또는 아마이드;
비치환되거나, 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬옥시, C1-6 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 카복실, 니트로, 아마이드 또는 디옥소이소인돌로 치환된 방향족;
하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬옥시, C1-6 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 카복실, 니트로, 설포닐아마이드, C1-6 알킬설포닐 또는 아마이드로 치환된 방향족으로 치환된 설포닐아미노로 치환된 방향족;
비치환되거나, 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬옥시, C1-6 알킬, 아미노, C1-6 알 킬아미노, 카복실, 니트로, 설포닐아마이드, C1-6 알킬설포닐 또는 아마이드로 치환되고 고리 중에 질소, 황 또는 산소를 포함하는 방향족; 또는
비치환되거나, 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬옥시, C1-6 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 카복실, 니트로 또는 아마이드로 치환된 C3-C8 사이클로알킬임)이며;
R6는 R5 또는 R7과 함께 디옥소란 고리를 형성할 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
상기 화학식 1에서, R1은 바람직하게 H, Cl 또는 Br이고; R2는 바람직하게 H, 또는 비치환되거나 치환된 C1-6 알킬이고; R3는 바람직하게 H, 또는 비치환되거나 치환된 C1-6 알킬이고; R4는 바람직하게 할로겐(예: F 또는 Cl), C1-6 알콕시 또는 치환된 C1-6 알킬로 치환된 아미노 C1-6 알킬아민이고; R5는 바람직하게 할로겐(예: F 또는 Cl), C1-6 알콕시, 치환된 C1-6 알킬 또는 치환된 고리 화합물로 치환된 아미노 C1-6 알킬아민이고; R6는 바람직하게 할로겐(예: F 또는 Cl), C1-6 알콕시 또는 C1-6 치환된 알킬로 치환된 아미노 C1-6 알킬아민이고; R7은 바람직하게 할로겐(예: F 또는 Cl), C1-6 알콕시 또는 치환된 C1-6 알킬로 치환된 아미노 C1-6 알킬아민일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 대표적인 예를 하기 표 1에 제시하였다.
Figure 112006095660141-PAT00003
Figure 112006095660141-PAT00004
Figure 112006095660141-PAT00005
Figure 112006095660141-PAT00006
Figure 112006095660141-PAT00007
Figure 112006095660141-PAT00008
Figure 112006095660141-PAT00009
Figure 112006095660141-PAT00010
Figure 112006095660141-PAT00011
Figure 112006095660141-PAT00012
Figure 112006095660141-PAT00013
Figure 112006095660141-PAT00014
Figure 112006095660141-PAT00015
Figure 112006095660141-PAT00016
Figure 112006095660141-PAT00017
Figure 112006095660141-PAT00018
Figure 112006095660141-PAT00019
Figure 112006095660141-PAT00020
Figure 112006095660141-PAT00021
Figure 112006095660141-PAT00022
Figure 112006095660141-PAT00023
Figure 112006095660141-PAT00024
Figure 112006095660141-PAT00025
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 무기 또는 유기산, 또는 염기로부터 유도된 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용될 수 있으며, 이때 상기 무기 또는 유기산으로부터 유도된 염으로는 특별히 제한되지는 않으나, 예를 들면, 상기 화학식 1의 화합물에 당 분야에 공지된 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산과 같은 무기산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 구연산, 포름산, 말레산, 수산, 호박산, 벤조산, 주석산, 푸마르산, 만델산, 아스코르브산 또는 말산 등의 유기 카복실산, 메탄술폰산, 또는 파라 톨루엔술폰산 등을 부과하여 얻은 염을 사용할 수 있다. 이들 산부가염들은 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있으며, 그 자체로는 약제학적으로 허용되지 않는 기타의 산, 예를 들면 옥살산 등도 본 발명에 따른 화합물의 약제학적으로 허용된 산부가염을 제조하는데 사용될 수 있다.
또한, 상기 화학식 1의 화합물은 그의 유도체 또는 프로드럭의 형태로 사용될 수 있으며, 이때 유도체 혹은 프로드럭으로는 특별히 제한되지는 않으나 생리적으로 가수분해 가능한 에스테르 혹은 아마이드로서, 예를 들면 인다닐, 프탈리딜, 메톡시메틸, 피발로일옥시메틸, 글리실옥시메틸, 페닐글리실옥시메틸 및 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일메틸 등이 사용될 수 있다.
상기 다른 목적에 따라, 본 발명에서는 상기 화학식 1의 화합물의 제조방법을 제공한다.
상기 화학식 1의 화합물중 R1이 H인 경우의 화합물은,
1) 하기 화학식 2의 화합물을 용매중에서 NaNO2와 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계;
2) 화학식 3의 화합물을 할로겐화제와 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계;
3) 화학식 4의 화합물 및 하기 화학식 5의 화합물을 유기용매 중에서 마이크로웨이브로 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계;
4) 화학식 6의 화합물을 알칼리 수산화물에 녹여 가열 환류시킨 후, 반응 혼합물의 pH가 3이 될 때까지 강산을 가하여 하기 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계; 및
5) 화학식 7의 화합물을 유기용매 중에서 커플링제 존재하에 R2-R3NH 화합물과 에스테르화 반응시켜 화학식 1의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 제조방법에 의해 얻어질 수 있다:
화학식 1
Figure 112006095660141-PAT00027
Figure 112006095660141-PAT00028
Figure 112006095660141-PAT00029
Figure 112006095660141-PAT00030
Figure 112006095660141-PAT00031
Figure 112006095660141-PAT00032
상기 식들에서, R1은 수소이고; R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 상기에서 정의한 바 와 같다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 중 R1이 수소 이외의 기인 경우의 화합물은,
1) 하기 화학식 8의 화합물을 유기 용매중에서 싸이오닐클로라이드(SOCl2) 및 메탄올과 반응시켜 하기 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계;
2) 화학식 9의 화합물을 용매에 녹인 후 산화제를 넣어 하기 화학식 10의 화합물을 제조하는 단계;
3) 화학식 10의 화합물과 하기 화학식 5의 화합물을 마이크로웨이브로 반응시켜 하기 화학식 11의 화합물을 제조하는 단계;
4) 화학식 11의 화합물을 알칼리 수산화물에 녹여 가열 환류시킨 후, 반응 혼합물의 pH가 3이 될 때까지 강산을 가하여 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계; 및
5) 화학식 7의 화합물을 유기용매 중에서 커플링제 존재하에 R2-R3NH 화합물과 에스테르화 반응시켜 화학식 1의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수 있다:
화학식 1
Figure 112006095660141-PAT00033
화학식 5
Figure 112006095660141-PAT00034
화학식 7
Figure 112006095660141-PAT00035
Figure 112006095660141-PAT00036
Figure 112006095660141-PAT00037
Figure 112006095660141-PAT00038
Figure 112006095660141-PAT00039
상기 식들에서, R1은 하이드록시, 할로겐, C1-2 알킬옥시 또는 C1-2 알킬이고; R3는 수소이며; R2, R4, R5, R6 및 R7은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 화학식 1의 화합물 중 R1이 수소인 경우의 화합물을 제조하는 방법에서, 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계까지를 하기 반응식 1에 나타내었다.
Figure 112006095660141-PAT00040
상기 식에서,
R1은 수소이고; R4, R5, R6 및 R7은 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 단계 1에서는, 2-하이드록시-4-메틸 피리딘(화합물 2)을 용매중에서 NaNO2와 반응시켜 2-하이드록시-4-카르복시알데히드 옥심 화합물(화합물 3)을 얻는다. 이때, 용매는 아세트산, 묽은 염산 또는 묽은 황산 등일 수 있으며, 반응은 0℃ 내지 상온에서 수행될 수 있다.
단계 2에서는, 화합물 3을 할로겐화제와 반응시켜 2-클로로피리미딘-4-카보니트릴 화합물(화합물 4)을 얻는다. 이때, 할로겐화제는 POCl3 또는 SOCl2 등을 사용할 수 있으며, 반응 용매는 디클로로메탄 또는 메탄올일 수 있다.
단계 3에서는, 화합물 4 및 화합물 4 대비 1 내지 1.2 당량비의 아닐린 화합 물(화합물 5)을 유기용매 중에서 마이크로웨이브로 반응시켜 2-페닐 아미노-피리미딘-4-카보니트릴 화합물(화합물 6)을 얻는다. 이때, 유기용매로 2-에톡시에탄올, 다이메틸 설폭사이드 또는 DMF 등을 사용할 수 있고, 바람직한 아닐린 화합물로는 3-에톡시 아닐린, 3-메톡시 아닐린, 4-메톡시 아닐린, 1,3-다이메톡시 아닐린, 3-벤질옥시 아닐린, 3-플루오로 아닐린, 3,4-디플루오로 아닐린, 3,5-디플루오로 아닐린, 2,4-디플루오로 아닐린, 3-아미도 아닐린, 3-니트로 아닐린, 4-아미노 에틸 아닐린 또는 4-클로로 아닐린 등을 사용할 수 있으며, 마이크로웨이브 반응은 100 내지 300 W, 바람직하게는 약 200 W의 전력, 0 내지 150 psi, 바람직하게는 약 100 psi의 압력, 100 내지 150℃, 바람직하게는 약 130℃의 온도 조건에서 수행될 수 있다.
단계 4에서는, 화합물 6을 바람직하게는 화학물 6 대비 1 내지 3 당량비의 알칼리 수산화물에 녹여 가열 환류시킨 후, 반응 혼합물의 pH가 3이 될 때까지 강산을 가하여 화학식 7의 화합물(화합물 7)을 얻는다. 이때, 알칼리 수산화물로 NaOH, KOH, CsOH 또는 LiOH 등을, 강산으로 HCl, H2SO4 또는 HNO3 등을 사용할 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물 중 R1이 하이드록시, 할로겐, C1-2 알킬옥시 또는 C1-2알킬인 경우의 화합물을 제조하는 방법에서, 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계까지를 하기 반응식 2에 나타내었다.
Figure 112006095660141-PAT00041
상기 식에서, R1은 하이드록시, 할로겐, C1-2 알킬옥시 또는 C1-2알킬이고; R4, R5, R6 및 R7은 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 단계 1에서는, 5-클로로-2-메틸설파닐-피리미딘-4-카복실산(화합물 8)을 유기용매중에서 화합물 8 대비 1 내지 2.1 당량비의 싸이오닐클로라이드(SOCl2) 및 메탄올과 반응시켜 5-클로로-2-메틸설파닐-피리미딘-4-카복실산 메틸 에스테르 화합물(화합물 9)의 화합물을 얻는다. 이때, 상기 단계 1에서 사용되는 유기 용매는 DMF, 디클로로메탄 또는 디메틸 설폭사이드 등일 수 있다.
단계 2에서는, 화합물 9를 용매에 녹인 후 화합물 9 대비 2.5 내지 3 당량비 의 산화제를 0oC에서 넣고 상온에서 2시간 반응시켜, 5-클로로-2-메탄설포닐-피리미딘-4-카복실산 메틸 에스테르 화합물(화합물 10)을 얻는다. 이때, 용매로 클로로포름 또는 디클로로메탄 등을, 그리고 산화제로 m-클로로퍼옥시벤조산, 소듐 메타퍼아이오데이트 또는 포타슘 퍼망가네이트 등을 사용할 수 있다.
단계 3에서는, 화합물 10 및 화합물 10 대비 1 내지 1.2 당량비의 아닐린 화합물(화합물 5)을 마이크로웨이브에서 반응시켜 5-클로로-2-페닐아미노-피리미딘-4-카복실산 메틸 에스테르(화합물 11)을 얻는다. 이때, 유기용매로 2-에톡시에탄올, 다이메틸 설폭사이드 또는 DMF 등을 사용할 수 있으며, 마이크로웨이브 반응은 100 내지 300 W, 바람직하게는 약 200 W의 전력, 0 내지 150 psi, 바람직하게는 약 100 psi의 압력, 100 내지 150℃, 바람직하게는 약 130℃의 온도 조건에서 수행될 수 있다.
단계 4에서는, 화합물 11을 화합물 11 대비 1 내지 3 당량비의 알칼리 수산화물에 녹여 가열 환류시킨 후, 반응 혼합물의 pH가 3이 될 때까지 강산을 가하여 화학식 7의 화합물(화합물 7)을 얻는다. 이때, 알칼리 수산화물로 NaOH, KOH, CsOH 또는 LiOH 등을, 그리고 강산으로 HCl, H2SO4 또는 HNO3 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 제조방법에서, 출발물질로 사용되는 화학식 2 및 8의 화합물들은 상업적으로 시판되는 것을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은, 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 상기 반응식 1 및 2의 방법에 따라 얻어진 화학식 7의 화합물을 에스테르화 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112006095660141-PAT00042
상기 반응식 3에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7는 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 3에 나타낸 반응은 DMF 등의 유기 용매 중에서 HOBT(1-하이드록시벤조트리아졸/(i-Pr)2EtN(다이 이소프로필에틸 아민) 또는 HOBT/Et3N(트리에틸아민), 및 pyBop((벤조트리아졸-1-일-옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트), HBTU(O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트) 또는 TBTU(O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트) 등의 커플링제를 사용하여 수행될 수 있다. 이때, 커플링제는 화학식 7의 화합물 대비 1.5 내지 3 당량비로 사용할 수 있고, R2-R3NH 화합물은 화학식 7의 화합물 대비 1 내지 2 당량비로 사용할 수 있다. 또한, 상기 반응은 상온 내지 40℃에서 30분 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
또한, 화학식 1의 화합물 중 R5가 C1-6 알킬 아미노 C1-6 알킬 아민인 경우의 화합물(화학식 15a의 화합물)은,
1) R5가 NO2인 화학식 1의 화합물을 용매 중에서 p-클로로벤질 클로라이드와 반응시켜 화학식 12a의 화합물을 제조하는 단계;
2) 화학식 12a의 화합물을 환원반응시켜 화학식 13a의 화합물을 제조하는 단계;
3) 화학식 13a의 화합물을 아미노 알킬할라이드와 반응시켜 화학식 14a의 화합물을 제조하는 단계; 및
4) 화학식 14a의 화합물의 p-클로로벤질기를 제거하여 화학식 15a의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 제조 방법에 의해 제조할 수 있다:
Figure 112006095660141-PAT00043
Figure 112006095660141-PAT00044
Figure 112006095660141-PAT00045
Figure 112006095660141-PAT00046
상기 식에서, (Cn)은 (CH2)n(이때, n=0 내지 3의 정수)이고; R2, R3, R4, R6 및 R7은 상기에서 정의된 바와 같으며; R8 및 R9는 각각 독립적으로 메틸 또는 에틸이거나, 함께 결합하여 그들이 부착된 질소 원자와 함께 치환된 고리 화합물을 형성한다.
상기와 같은 화학식 15a의 화합물의 제조방법을 하기 반응식 4에 나타내었다.
Figure 112006095660141-PAT00047
상기 식에서, (Cn), R2, R3, R4, R6, R7, R8 및 R9는 상기에서 정의된 바와 같다.
상기 반응식 4에서 나타난 바와 같이, 단계 1에서는 R5가 NO2인 화학식 1의 화합물(화합물 1)을 용매 및 염기하에 p-메톡시벤질 클로라이드과 반응시켜 화학식 12a의 화합물(화합물 12)을 얻는다. 이때, 용매는 DMF 등일 수 있으며, 반응은 실온에서 수행될 수 있다.
단계 2에서는 화합물 12를 환원제 및 수소공여체 존재 하에 용매중에서 환원시켜 화학식 13a의 화합물(화합물 13)을 얻는다. 이때, 환원제로는 라니니켈(Raney Ni), Pd/C, FeCl2 또는 SnCl2 등이 사용될 수 있으며, 수소공여체로는 H2 또는 하이드라진 일수화물, 용매로는 에탄올, 메탄올 또는 디메틸포름알데히드 등이 사용될 수 있다.
단계 3에서는 화합물 13과 알킬아미노알킬할라이드를 및 염기 존재하에 용매중에서 반응시켜 화학식 14a의 화합물(화합물 14)을 얻는다. 이때, 알킬아미노알킬할라이드는 N-(2-클로로에틸)모폴린 하이드로클로라이드 등을 사용할 수 있고, 용매로는 2-에톡시에탄올 또는 디메틸포름알데히드 등을 사용할 수 있으며, 반응은 밀봉된 튜브(sealed tube)에서 100℃ 내지 200℃, 바람직하게는 110℃ 정도에서 수행될 수 있다.
단계 4에서는 화합물 14를 강산과 용매중에서 환류가열시킨 후 얻어진 반응 혼합물을 염기로 중화시켜 화학식 15a의 화합물(화합물 15)을 얻는다. 이때, 강산으로는 트리 플루오르 아세트산 또는 염산 등을, 용매로는 메틸렌 클로라이드 등을 사용할 수 있으며, 반응은 150℃ 내지 200℃에서 수행될 수 있다.
한편, 화학식 1의 화합물 중 R6가 C1-6 알킬 아미노 C1-6 알킬 아민인 경우의 화합물(화학식 15b의 화합물)은 R6가 NO2인 화학식 1의 화합물을 사용하여 상기와 동일한 방법으로 제조할 수 있다:
Figure 112006095660141-PAT00048
상기 식에서, (Cn), R2, R3, R4, R5, R7, R8 및 R9는 상기에서 정의된 바와 같다.
한편, 화학식 1의 화합물 중 R1이 수소이고, R5가 쇄 중에 질소, 황 또는 산소를 하나 이상 포함하는 선형 또는 환형 C1-8 알킬인 경우의 화합물(하기 화학식 23a의 화합물)은,
1) 하기 화학식 16a의 화합물을 용매 중에서 p-클로로벤질 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 17a의 화합물을 제조하는 단계;
2) 화학식 17a의 화합물을 환원반응시켜 하기 화학식 18a의 화합물을 제조하는 단계;
3) 화학식 18a의 화합물과 화학식 4의 화합물을 마이크로웨이브로 반응시켜 하기 화학식 19a의 화합물을 제조하는 단계;
4) 화학식 19a의 화합물을 알칼리 수산화물에 녹여 가열 환류시킨 후, 반응 혼합물의 pH가 3이 될 때까지 강산을 가하여 하기 화학식 20a의 화합물을 제조하는 단계;
5) 화학식 20a의 화합물을 유기용매 중에서 커플링제 존재하에 R2-R3NH 화합물과 에스테르화 반응시켜 하기 화학식 21a의 화합물을 제조하는 단계;
6) 화학식 21a의 화합물의 p-클로로벤질기를 제거하여 하기 화학식 22a의 화합물을 제조하는 단계; 및
7) 화학식 22a의 화합물을 염기하에 알킬화 반응시켜 화합물 23a의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수 있다:
화학식 4
Figure 112006095660141-PAT00049
Figure 112006095660141-PAT00050
Figure 112006095660141-PAT00051
Figure 112006095660141-PAT00052
Figure 112006095660141-PAT00053
Figure 112006095660141-PAT00054
Figure 112006095660141-PAT00055
Figure 112006095660141-PAT00056
Figure 112006095660141-PAT00057
상기 식에서, R1은 H이고; R2, R3, R4, R6및 R7은 상기에서 정의된 바와 같으며; R10는 C1-6 알킬이다.
상기 화학식 23a의 화합물의 제조방법을 하기 반응식 5에 나타내었다.
Figure 112006095660141-PAT00058
상기 식에서, R1은 H이고; R2, R3, R4, R6, R7 및 R10는 상기에서 정의된 바와 같다.
상기 반응식 5에 나타낸 바와 같이, 단계 1에서는, 화학식 16a의 화합물(화합물 16)을 용매 및 염기하에 p-클로로벤질 클로라이드과 반응시켜 화학식 17a의 화합물(화합물 17)을 얻는다. 이때, 출발물질인 화학식 16a의 화합물을 통상적인 방법에 따라 합성하거나 시판되는 것을 사용할 수 있으며, 용매로는 다이메틸 포름 알데히드 등을, 그리고 염기로는 소듐하이드라이드 등을 사용할 수 있다.
단계 2에서는, 화합물 17을 환원제 및 수소공여체 존재 하에 용매중에서 환원시켜 화학식 18a의 화합물(화합물 18)을 얻는다. 이때, 환원제로는 라니니켈(Raney Ni), Pd/C, FeCl2 또는 SnCl2 등이, 수소공여체로는 H2, 히드라진일수화물 등이 사용될 수 있으며, 용매로는 에탄올, 메탄올 또는 디메틸포름알데히드 등이 사용될 수 있다.
단계 3에서는, 화학식 4의 화합물 및 화학식 4의 화합물 대비 1 내지 1.2 당량비의 화합물 18을 마이크로웨이브에서 반응시켜 화학식 19a의 화합물(화합물 19)을 얻는다. 이때, 유기용매로 2-에톡시에탄올, 다이메틸 설폭사이드 또는 DMF 등을 사용할 수 있으며, 마이크로웨이브 반응은 100 내지 300 W, 바람직하게는 약 200 W의 전력, 0 내지 150 psi, 바람직하게는 약 100 psi의 압력, 100 내지 150℃, 바람직하게는 약 130℃의 온도 조건에서 수행될 수 있다.
단계 4에서는, 화합물 19를 화합물 19 대비 1 내지 3 당량비의 알칼리 수산화물에 녹여 가열 환류시킨 후, 반응 혼합물의 pH가 3이 될 때까지 강산을 가하여 화학식 20a의 화합물(화합물 20)을 얻는다. 이때, 알칼리 수산화물로 NaOH, KOH, CsOH 또는 LiOH 등을, 그리고 강산으로 HCl, H2SO4 또는 HNO3 등을 사용할 수 있다.
단계 5에서는, 화합물 20을 유기용매 중에서 커플링제 존재하에 R2-R3NH 화합물과 에스테르화 반응시켜 화학식 21a의 화합물(화합물 21)을 얻는다. 이때, 유기용매로는 DMF 등을 사용할 수 있으며, 커플링제로는 HOBT(1-하이드록시벤조트리 아졸/(i-Pr)2EtN(다이 이소프로필에틸 아민) 또는 HOBT/Et3N(트리에틸아민), 및 pyBop((벤조트리아졸-1-일-옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트), HBTU(O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트) 또는 TBTU(O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트) 등을 사용할 수 있다. 또한, 커플링제는 화합물 20 대비 1.5 내지 3 당량비로 사용할 수 있고, R2-R3NH 화합물은 화합물 20 대비 1 내지 2 당량비로 사용할 수 있으며, 반응은 상온 내지 40℃에서 30분 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
단계 6에서는, 화합물 21을 강산과 용매중에서 환류가열시킨 후 얻어진 반응 혼합물을 염기로 중화시켜 화학식 22a의 화합물(화합물 22)을 얻는다. 이때, 용매로는 메틸렌 클로라이드 등을, 염기로는 소듐바이카보네이트 등을, 그리고 강산으로는 트리 플루오르 아세트산 또는 염산 등을 사용할 수 있으며, 반응은 150℃ 내지 200℃에서 수행될 수 있다.
단계 7에서는, 화합물 22를 염기 및 용매하에 알킬아이오다이드와 반응시켜 화학식 23a의 화합물(화합물 23)을 얻는다. 이때, 염기로는 소듐바이카보네이트 등을 사용할 수 있으며, 용매로는 디메틸 포름알데히드 등을 사용할 수 있다. 또한, 반응은 상온 내지 40℃에서 수행될 수 있다.
한편, 화학식 1의 화합물 중 R6가 쇄 중에 질소, 황 또는 산소를 하나 이상 포함하는 선형 또는 환형 C1-8 알킬인 경우의 화합물(하기 화학식 23b의 화합물)은 출발물질로서 하기 화학식 16b의 화합물을 사용하여 화학식 23a의 화합물의 제조방 법과 동일한 방법으로 제조할 수 있다:
Figure 112006095660141-PAT00059
Figure 112006095660141-PAT00060
상기 식에서, R1은 H이고; R2, R3, R4, R5 및 R7은 상기에서 정의된 바와 같으며; R10는 C1-6 알킬이다.
상기 또 다른 목적에 따라, 본 발명에서는 상기 화학식 1의 아미노피리미딘계 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이성체를 유효성분으로 함유하는 단백질 키나아제 저해용 조성물을 제공한다.
이때, 글리코겐 합성효소 키나아제(GSK), 오로라 키나아제, 세포외신호조절 키나아제(ERK), 단백질 키나아제 B(AKT), 사이클린 의존 키나아제(CDK), p38(protein 38) 미토겐 활성 단백질 키나아제(MAPK) 및 c-준-N-터미널 키나아 제(JNK) 등이 포함되며, 바람직하게는 오로라 키나아제, 글리코겐 합성효소 키나아제(GSK), c-준-N-터미널 키나아제(JNK), 사이클린 의존 키나아제(CDK) 및 p38(protein 38) 미토겐 활성 단백질 키나아제(MAPK) 등이 포함된다.
아울러, 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 아미노피리미딘계 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 그의 염, 수화물, 용매화물 또는 이성체를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물은 암세포에서 이상활성을 나타내는 오로라 키나아제 등의 여러 단백질 키나아제의 활성을 저해함으로써 암세포의 증식을 억제하므로, 항암제용 약학 조성물로도 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명에서는 상기 화학식 1의 아미노피리미딘 유도체, 또는 약학적으로 허용되는 그의 염, 수화물, 용매화물 또는 이성체를 유효성분으로 함유하는 약학조성물을 제공한다.
상기 화학식 1의 화합물의 염, 수화물, 용매화물 또는 이성체는 통상적인 방법들을 사용하여 화학식 1의 화합물로부터 제조하여 사용할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 다양한 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화할 수 있다. 경구 투여용 제형으로는 예를 들면, 정제, 환제, 경·연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제 및 과립제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌글리콜)를 함유할 수 있다. 또한, 정제로 제형화할 경우에는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스(tragacanth), 메틸셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함 유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 추가로 함유할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학 조성물이 비경구 투여용으로 제형화될 경우에는, 예를 들면 등장성 수용액 또는 현탁액 등을 추가로 포함하는 주사제로 제형화되는 것이 바람직하다.
본 발명의 약학 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제 및 기타 치료학적으로 유용한 물질을 추가로 함유할 수 있으며, 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅방법에 따라 제제화될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 유효성분으로서 포함되는 화학식 1의 화합물은 사람을 포함하는 포유동물에 대해 하루 2.5 내지 100 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 5 내지 60 ㎎/㎏체중의 양으로 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다. 그러나, 유효성분의 실제 투여량은 투여 경로, 환자의 연령, 성별 및 체중, 및 질환의 중증도 등의 여러 관련 인자에 비추어 결정되어야 하는 것으로 이해되어야 하며, 따라서, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실 시예에 한정되는 것은 아니다.
제조예 1 : 2-클로로 피리미딘-4-카보니트릴의 제조
단계 1) 2-하이드록시-4-카르복시알데히드 옥심의 제조
2-하이드록시-4-메틸 피리미딘 2 g 및 질산나트륨 (1.8 g, 27.2 mmol 1.5 eq)을 20 ㎖의 50% 아세트산에 0℃에서 천천히 가하였다. 이를 상온에서 3시간 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고 물로 세척한 후 건조하여 연한 노란색의 표제 화합물 2.2 g(수율: 89%)을 얻었다.
단계 2) 2-클로로 피리미딘-4-카보니트릴의 제조
상기 단계 1에서 얻어진 화합물 4 g(28.7 mmol)에 트리클로로포스포러스 10 ㎖을 가하여 4시간 동안 가열 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 감압하여 용매를 제거하였으며, 소듐 바이카보네이트 용액(200 ㎖×2)으로 세척한 후 소금물로 세척하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출액: n-헥산/에틸 아세테이트=4:1)로 분리하여 표제 화합물 2.4 g(수율: 60 %)을 얻었다.
제조예 2: 5-클로로-2-메탄설포닐-피리미딘-4-카복실산 메틸 에스테르의 제조
단계 1) 5-클로로-2-메틸설파닐-피리미딘-4-카복실산 메틸 에스테르의 제조
5-클로로-2-메틸설파닐-피리미딘-4-카복실산 2.04 g(10 mmol)을 메탄올에 넣고 싸이오닐 클로라이드 10 ㎖를 천천히 가한 후 5시간 가열 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 감압하에 용매를 제거하고 소듐 바이카보네이트 용액으로 세척한 후 소금물로 세척하였으며, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액: n-헥산/에틸 아세테이트=5:1)로 분리하여 표제 화합물(2.1 g, 95 %)을 얻었다.
단계 2) 5-클로로-2-메탄설포닐-피리미딘-4-카복실산 메틸 에스테르의 제조
상기 단계 1에서 얻어진 화합물 2.1 g(9.6 mmol)를 메틸렌 크로라이드 100 ㎖에 넣고, 여기에 m-클로로퍼옥시벤조산 32 g(19 mmol)을 천천히 가하여 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응혼합물을 감압하에 용매를 제거하고 소듐 바이카보네이트 및 소금물로 세척하였으며, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액: n-헥산/에틸 아세테이트=5:1)로 분리하여 표제 화합물 1.9 g(수율 90%)을 얻었다.
실시예 1: 2-(3-에톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산 사이클로헥실아마이드의 제조
단계 1) 2-(3-에톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카보니트릴의 제조
상기 제조예 1에서 얻어진 2-클로로 피리미딘-4-카보니트릴 화합물 418 ㎎(3.02 mmol)을 3-에톡시아닐린 622 ㎎(4.54 mmol)과 30분 동안 마이크로웨이브 반응시켜(200 W, 100 psi, 130℃) 표제 화합물 514 mg(수율:71%)을 얻었다.
단계 2) 2-(3-에톡시-페닐아미노)-페닐 아미노-피리미딘-4-카복실산의 제조
상기 단계 1에서 얻은 화합물 514 ㎎(2.14 mmol)을 3 N NaOH 2 ㎖에 녹여 3시간 동안 가열 환류하였으며, 반응 혼합물의 pH가 3이 되도록 3 N HCl을 가하여 표제 화합물 484 mg(수율: 87%)을 얻었다.
단계 3) 2-(3-에톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산 사이클로헥실아마이드의 제조
상기 단계 2에서 얻은 화합물 49 mg(0.19 mmol)을 DMF 2 ㎖에 녹인 후, 여기에 HOBt 37 mg(0.28 mmol), (i-Pr)2EtN 65 mg(0.50 mmol), EDC 53 mg(0.28 mmol)를 첨가하였다. 여기에, 사이클로헥실아민 27.7 mg(0.28 mmol)을 첨가하여 실온에서 하루동안 교반시킨 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 메틸렌 클로라이드로 추출하고 MgSO4로 건조시킨 후 감압 농축하였으며, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액: 메틸렌 클로라이드/메탄올=10:1)로 분리하여 표제 화합물 57 mg(수율: 63 %)을 얻었다.
각각의 대응되는 화학식 7의 화합물 및 아닐린 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 상기 표 1에 제시된 화합물 중 하 기 실시예 1 내지 23, 35, 37 내지 41, 43 내지 45, 58 내지 77, 83 내지 85, 92, 93, 100, 101, 111 내지 114, 및 119의 화합물을 제조하였다:
실시예 2. 2-페닐아미노-피리미딘-4-카복실산[3-(4,5-다이클로로-이미다졸-1-일)-프로필]-아마이드;
실시예 3. 2-(3-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산[2-(4-에틸설포닐아미노-페닐)-에틸]-아마이드;
실시예 4. 2-(4-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산[2-(4-에틸설포닐아미노-페닐)-에틸]-아마이드;
실시예 5. 2-(2,4-다이플루오르-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산[2-(4-에틸설포닐아미노-페닐)-에틸]-아마이드;
실시예 6. 2-(4-클로로-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산[2-(4-에틸설포닐아미노-페닐)-에틸]-아마이드;
실시예 7. 2-(3,4-다이플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산[2-(4-에틸설포닐아미노-페닐)-에틸]-아마이드;
실시예 8. 2-(3,5-다이플루오르-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산[2-(4-에틸설포닐아미노-페닐)-에틸]-아마이드
실시예 9. 2-[4-(2-아미노-에틸)-페닐아미노]-피리미딘-4-카복실산[2-(4-에틸설포닐아미노-페닐)-에틸]-아마이드;
실시예 10. 2-(3-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산(2-피리딘-3-일-에틸)-아마이드;
실시예 11. 2-(4-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산(2-피리딘-4-일-에틸)-아마이드;
실시예 12. 2-(4-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산(2-피리딘-3-일-에틸)-아마이드;
실시예 13. 2-(4-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산[2-(2-하이드록시-페닐)-에틸]-아마이드;
실시예 14. 2-(4-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산[2-(3-하이드록시-페닐)-에틸]-아마이드;
실시예 15. 2-(4-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산(2-{4-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-아세틸아미노]-페닐}-에틸)-아마이드;
실시예 16. 2-(4-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산[2-(4-아세틸아미노-페닐)-에틸]-아마이드;
실시예 17. 2-(4-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산[2-(4-모포린-4-일-페닐)-에틸]-아마이드;
실시예 18. 2-(4-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산{2-[4-(2-다이메틸아미노-아세틸아미노)-페닐]-에틸}-아마이드;
실시예 19. 2-(4-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산[3-(2-메틸-이미다졸-1-일)-프로필]-아마이드;
실시예 20. 2-(3,5-다이플루오로-페닐아미노)-N-(2-(피리딘-4-일)에틸)피리미딘-4-카복시아마이드;
실시예 21. 2-(4-하이드록시-페닐아미노)-N-(2-(피리딘-2-일)에틸)피리미딘-4-카복시아마이드;
실시예 22. 2-(4-하이드록시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산(2-피리딘-3-일-에틸)-아마이드;
실시예 23. 2-(3,5-다이플루오로-페닐아미노)-N-(3-플루오르-4-하이드록시)피리미딘-4-카복시아마이드;
실시예 35. 2-페닐아미노-피리미딘-4-카복실산[2-(4-에틸설포닐아미노-페닐)-에틸]-아마이드;
실시예 37. 2-(3-에톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산[3-(4,5-다이클로로-이미다졸-1-일)-프로필]-아마이드;
실시예 38. 2-(3-벤질옥시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산 사이클헥실로아마이드;
실시예 39. 2-(3-벤질옥시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산[3-(4,5-다이클로로-이미다졸-1-일)-프로필]-아마이드;
실시예 40. 2-(3-에톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산(4-아미노사이클로헥실)-아마이드;
실시예 41.2-(3-에톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산[4-(사이클로프로판카보닐-아미노)-사이클로헥실]-아마이드;
실시예 43. 2-[4-메톡시-3-(2-모포린-4-일-에틸아미노)-페닐아미노]-피리미딘-4-카복실산 사이클로헥실아마이드;
실시예 44. 2-(3-아세틸아미노-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산 사이클로아마이드;
실시예 45. 2-(3,5-다이메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산 사이클로아마이드;
실시예 58. 2-(3-에톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산(2,6-다이메틸-페닐)-아마이드;
실시예 59. 2-(3-에톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산[3-(사이클로프로판 카보닐-아미노)-사이클로헥실]-아마이드;
실시예 60. 2-(3-에톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산(3-아세틸아미노-사이클로헥실)-아마이드;
실시예 61. 2-(3-에톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산{3-[(싸이오펜-3-카보닐)-아미노]-사이클로헥실}-아마이드;
실시예 62. 2-(3-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산 벤질-에틸-아마이드;
실시예 63. 2-(3-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산(2-아미노-사이클로헥실)-아마이드;
실시예 64. 2-(3-에톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산[2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-사이클로헥실]-아마이드;
실시예 65. 2-(3-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산(2-부틸아미노-사이클로헥실)-아마이드;
실시예 66. 2-(3-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산[2-(2-클로로-아세틸아미 노)-사이클로헥실]-아마이드;
실시예 67. 2-(3-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산(2-프로필아미노-사이클로헥실)-아마이드;
실시예 68. 2-(3-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산(4,7,7-트리메틸-바이사이클로[2,2,1]헵탄-2-일)-아마이드;
실시예 69. 2-(3-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산바이페닐-2-일 아마이드;
실시예 70. 2-(3-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산(2-다이프로필아미노-사이클로헥실)-아마이드;
실시예 71. 2-(3-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산(2-에틸-6-메틸-페닐)-아마이드;
실시예 72. 2-(3-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산 알릴-페닐-아마이드;
실시예 73. 2-(3-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산 사이클로헥실-에틸-아마이드;
실시예 74. 2-(3-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산(2-아미노-사이클로헥실)-아마이드;
실시예 75. 2-(3-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산[2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-사이클로헥실]-아마이드;
실시예 76. 2-(3-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산 사이클로헥실 아마이드;
실시예 77. 2-(3-아미노-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산 사이클로헥실아마이드;
실시예 83. 2-(4-모풀리노페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
실시예 84. 2-(4-아미노페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
실시예 85. 2-(4-(피페리딘-1-일)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
실시예 92. 2-(4-(디메틸아미노)에틸아미노)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
실시예 93. 2-(3-(디메틸아미노)에틸아미노)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
실시예 100. 2-(3-설파모일페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
실시예 101. 2-(4-설파모일페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
실시예 111. 2-(4-(디에틸아미노)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
실시예 112. 2-(2-(2-모폴리노에톡시)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
실시예 113. 2-(2-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
실시예 114. 2-(3-(모폴린-4-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)(모폴리노)메타논; 및
실시예 119. 2-(5-메톡시-2-(2-모폴리노에톡시)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드.
실시예 29: 5-클로로-2-페닐아미노-피리미딘-4-카복실산 [3-(4,5-다이클로로-이미다졸-1-일)-프로필]-아마이드의 제조
단계 1) 5-클로로-2-페닐아미노-피리미딘-4-카복실산 메틸 에스테르의 제조
상기 제조예 2에서 얻어진 화합물 1.9 g(7.6 mmol)과 아닐린 1.06 g(11.4 mmol) 을 30분 동안 마이크로웨이브 반응(200 W, 100 psi, 130℃)시켜 표제 화합물 1.57 g(수율: 79%)을 얻었다.
단계 2) 5-클로로-2-페닐아미노-피리미딘-4-카복실산의 제조
상기 단계 1에서 얻은 화합물 1.57 g을 1 N NaOH 20 ㎖에 가한 후 가열 환류시켜 반응이 완결됨을 확인한 다음, 반응 혼합물의 pH가 3이 될 때까지 3 N HCl을 가하여 표제 화합물 1.09 g(수율 74%)을 얻었다.
단계 3) 5-클로로-2-페닐아미노-피리미딘-4-카복실산 [3-(4,5-다이클로로-이미다졸-1-일)-프로필]-아마이드의 제조
상기 단계 2에서 얻어진 화합물 57.3 mg(0.23 mmol)를 DMF 2 ㎖에 녹인 다음, 여기에 HOBt 37 mg(0.28 mmol), EtN 65 mg(0.50 mmol) 및 EDC 53 mg(0.28 mmol)를 첨가하였다. 여기에 4,5-다이클로로-이미다졸-N-프로필 아민 54 mg(0.28 mmol)을 첨가하여 실온에서 하루 동안 교반하였으며, 얻어진 반응 혼합물을 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 메틸렌 클로라이드로 추출하고 MgSO4로 건조시킨 후 감압 농축하였으며, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액: 메틸렌 클로라이드/메탄올=10:1)로 분리하여 표제 화합물 59 mg(수율 60 %)을 얻었다.
각각의 대응되는 화학식 7의 화합물 및 아닐린 화합물을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 29와 동일한 공정을 수행하여 상기 표 1에 제시된 화합물 중 하기 실시예 24 내지 34, 36, 42, 46 내지 57, 및 78의 화합물을 제조하였다:
실시예 24. 메틸-5-클로로-2-(3-플루오르페닐아미노)피리미딘-4-카복실레이트;
실시예 25. 2-(벤조[1,3]다이옥솔-5-일아미노)-5-클로로-피리미딘-4-카복실산(3-페닐-프로필)-아마이드;
실시예 26. 5-클로로-2-페닐아미노-피리미딘-4-카복실산(3-페닐-프로필)-아마이드;
실시예 27. 2-(벤졸[1,3]다이옥솔-5-일아미노)-5-클로로-피리미딘-4-카복실산[3-(4,5-다이클로로-이미다졸-1-일)-프로필]-아마이드;
실시예 28. 5-클로로-2-(3-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산[3-(4,5-다이클로로-이미다졸-1-일)-프로필]-아마이드;
실시예 30. 2-(벤조[d][1,3]다이옥살릴-5-아미노)-5-클로로-N-메틸피리미딘-4-카복시아마이드;
실시예 31. 5-클로로N-(3-(4,5-다이클로로-1H-이미다졸릴-1-일)프로필)-2-(3-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-카복시아마이드;
실시예 32. 5-클로로-2-페닐아미노-피리미딘-4-카복실산 사이클로헥실아마이드;
실시예 33. 2-(벤조[1,3]다이옥솔-5-일아미노)-5-클로로-피리미딘-4-카복실산 사이클로헥실아마이드;
실시예 34. 5-클로로-2-(3-에톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산사이클로아마이드;
실시예 36. 5-클로로-2-(3-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산(4-아미노-사이클로헥실)-아마이드;
실시예 42. 5-클로로-2-(3-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산[4-(2,2-다이메틸-프로피오닐아미노)-사이클로헥실]-아마이드;
실시예 46. 5-클로로-2-(3-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산(3-피롤리딘-1-일-프로필)-아마이드;
실시예 47. 5-클로로-2-(3-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-아마이드;
실시예 48. 5-클로로-2-(3-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산(1-메틸-1-페닐-에틸)-아마이드;
실시예 49. 5-클로로-2-(3-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산[4-(프로판-2- 설폰일아미노)-사이클로헥실]-아마이드;
실시예 50. 2-(3-에톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산(3-아미노사이클로헥실)-아마이드;
실시예 51. 5-클로로-2-(3-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산(4-터셔리-부틸-사이클로헥실)-아마이드;
실시예 52. 5-클로로-2-(3-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산 사이클로헵틸아마이드;
실시예 53. 5-클로로-2-(3-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일)-아마이드;
실시예 54. 5-클로로-2-(3-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산 인덴-2-일 아마이드;
실시예 55. 5-클로로-2-(3-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아마이드;
실시예 56. 5-클로로-2-(3-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산[1-(4-클로로-페닐)-프로필]-아마이드;
실시예 57. 5-클로로-2-(3-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산 sec-부틸아마이드; 및
실시예 78. 2-(3-아미노-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산(1,7,7-트리메틸-바이사이클로[2,2,1]헵틸-2-일)-아마이드.
실시예 97: 2-(3-(3-모폴리노프로필아미노)페닐 아미노)-N-1-(1,7,7-트리메톡시바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드의 제조
단계 1) 2-(4-메톡시벤질)-3-니트로페닐 아미노)-N-1-(1,7,7-트리메톡시바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘 클로로-4-카복시아마이드의 제조
2-(-3-니트로페닐 아미노)-N-1-(1,7,7-트리메톡시바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘 클로로-4-카복시아마이드 4.513 g(11.4 mmol)을 10 ㎖ DMF에 녹인후 0℃에서 NaH 686 mg(17 mmol, 1.2 당량)을 천천히 첨가하여 10분간 반응시켰다. 반응혼합물에 p-메톡시벤질 클로라이드 2.05 ㎖을 DMF 10 ㎖에 녹인 것을 천천히 적가하여 실온에서 한시간 동안 반응시킨 후, 감압하에 용매를 제거하고 소듐 바이카보네이트 용액(200 ㎖×2)으로 세척한 후 소금물로 세척하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출액: n-헥산/에틸 아세테이트=3:1)로 분리하여 표제 화합물 5.8 g(수율 99%)을 얻었다.
단계 2) 2-((3-아미노메틸)-4-메톡시벤질 아미노)-N-1-(1,7,7-트리메톡시바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘 -4-카복시아마이드의 제조
상기 단계 1에서 얻어진 화합물 6.2 g에 EtOH 70 ㎖를 가한 후, 여기에 라니니켈(Raney Ni) 7 ㎖ 및 NH2NH2 2 ㎖을 가하여 빈 풍선을 꽂은 상태에서 실온에서 4시간 동안 반응시켰다. 얻어진 반응 혼합물을 셀라이트(celite)로 여과하여 니켈 을 제거한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출액: n-헥산/에틸 아세테이트=3:1)로 분리하여 표제 화합물 4.43 g(수율 80%)을 얻었다.
단계 3) 2-((4-메톡시벤질)-(3-(3-모폴리노프로필)페닐)아미노)-N-1-(1,7,7-트리메톡시바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드의 제조
상기 단계 2에서 얻어진 화합물 2 g, N-(2-클로로에틸)모폴린 하이드로클로라이드 1.53 g, 포타슘아이오다이드 684 mg 및 포타슘바이카보네이트 1.14 g을 밀봉된 튜브(sealed tube)에 넣고, 여기에 2-에톡시에탄올 40 ㎖를 가하여 110℃에서 2시간 30분 동안 반응시켰다. 물을 넣어 반응을 종결시킨 후, 얻어진 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출액: Et3N을 소량 함유하는 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 40:1 혼합용액)로 분리하여 표제화합물 900 mg(수율 36%)을 얻었다.
단계 4) 2-(3-(3-모폴리노프로필아미노)페닐 아미노)-N-1-(1,7,7-트리메톡시바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘 -4-카복시아마이드의 제조
상기 단계 3에서 얻어진 화합물 900 mg을 메틸렌 클로라이드에 소량 녹인 후, 여기에 트리 플루오르 아세트산 40 ㎖를 넣어 6 시간동안 환류가열시켰으며, 이를 소듐바이카보네이트 수용액으로 중화시켰다. 얻어진 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드 추출한 후 감압하에 용매를 제거하였으며, 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출액: Et3N을 소량 함유하는 메틸렌 클로라이드/ 에틸아세테이트/메탄올 = 30:10:1의 혼합용액)로 분리하여 표제 화합물 94 mg(수율 83%)을 얻었다.
각각의 대응되는 화학식 12a 또는 12b의 화합물을 출발물질로 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 97와 동일한 공정을 수행하여 상기 표 1에 제시된 화합물 중 하기 실시예 79 내지 82, 86 내지 91, 94 내지 99, 102, 106, 107, 117 및 118의 화합물을 제조하였다:
실시예 79. 2-(3-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
실시예 80. 2-(3-(2-모폴리노에틸아미노)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
실시예 81. 2-(3-(2-(피리디노-1-일)에틸아미노)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
실시예 82. 2-(3-(2-(1-메틸피리미디노-2-일)에틸아미노)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
실시예 86. 3-(4-디메틸아미노에틸아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
실시예 87. 3-(4-모풀리노페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄- 2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
실시예 88. 2-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸아미노)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
실시예 90. 2-(4-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
실시예 91. 2-(4-(2-(디에틸아미노)에틸아미노)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
실시예 94. 2-(3-(2-(디에틸아미노)에틸아미노)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
실시예 95. 2-(3-(2-(디에틸아미노)에틸아미노)페닐아미노)-N-(4-메틸펜탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
실시예 96. 2-(3-(3-(페닐아미노)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
실시예 98. 2-(3-(3-모톨리노프로필아미노)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
실시예 99. 2-(4-메톡시-3-(2-모폴리노에톡시)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
실시예 102. 2-(4-(3-(디메틸아미노)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
실시예 106. 2-(3-(2-(다이에틸아미노)에톡시)-4-메톡시페닐아미노)-N-(1,7,7-트리 메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
실시예 107. 2-(4-메톡시-3-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
실시예 117. 2-(4-메톡시-3-(2-모폴리노에틸아미노)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드; 및
실시예 118. 2-(3-(시아노메틸아미노)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드.
실시예 135: 2-(3-(4-프로필피페라진-1-일)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드의 제조
단계 1) 1-(4-메톡시벤질)-4-(3-니트로페닐)피페라진의 제조
1-(3-니트로벤질)피페라진(Aldrich) 13.5 g을 다이메틸 포름알데히드 50 ㎖에 녹인 후, 0℃에서 소듐하이드라이드 5.21 g을 조금씩 가하여 10분간 교반하였다. 여기에 p-메톡시 벤질클로라이드 13.2 ㎖을 가하여 실온에서 1시간 내지 3시간 동안 반응시킨 후, 감압하에서 용매를 제거하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액: n-헥산/에틸 아세테이트=2:1)로 분리하여 표제 화합물 20.7 g(수율 94%)을 얻었다.
단계 2) 3-(4-(4-메톡시벤질)피페라진-1-일)아닐린
상기 단계 1에서 얻어진 화합물 20.5 g을 에탄올 200 ㎖에 녹인 후, 0℃에서 란니니켈 20 ㎖, 하이드라진 일수화물 10 ㎖을 조금씩 가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하여 라니니켈을 제거한 후 감압하에서 용매를 제거하였으며, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액: n-헥산/에틸 아세테이트=1:1)로 분리하여 표제 화합물 17.42 g(수율 94%)얻었다.
단계 3) 3-(4-(4-메톡시벤질)피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-카보니트릴
상기 단계 2에서 얻어진 화합물 16.5 g 및 2-클로로피리미딘-4-카보나이트릴 7 g을 2-에톡시에탄올 120 ㎖에 녹여 교반한 후 3시간 동안 가열환류시켰다. 얻어진 반응 혼합물을 감압하에서 용매를 제거하였으며, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액: 메틸렌 클로라이드/메탄올=20:1)로 분리하여 표제 화합물 18.8 g(수율 84.6%)을 얻었다.
단계 4) 3-(4-(4-메톡시벤질)피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-카복실산
3-(4-(4-메톡시벤질)피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-카보니트릴 18.7 g을 메탄올 40 ㎖에 가한 후, 여기에 3 N NaOH 용액을 가하여 환류교반시켰다. 반응 혼합물을 감압하에서 용매를 제거하였으며, 여기에 소량의 물을 가한 후 반응 혼합물의 pH가 3 내지 4 정도가 되도록 0℃에서 1 N HCl 용액을 조금씩 가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 여과하여 황색 고체의 표제화합물 15 g(수율 76%)을 얻었다.
단계 5) 3-(4-(4-메톡시벤질)피페라진-1-일)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드
상기 단계 4에서 얻어진 화합물 4.19 g, TBTU 3.84 g, 트리에틸아민 2.7 ㎖ 및 카보닐아민 1.53 g을 다이메틸 포름알데히드에 녹여 실온에서 2시간 교반하였다. 얻어진 반응혼합물을 감압하에서 용매를 제거하고, 메틸렌 클로라이드 200 ㎖로 추출하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액: 메틸렌 클로라이드/메탄올=20:1)로 분리하여 표제 화합물 4.43 g(수율 79%)을 얻었다.
단계 6) 2-(3-피페라진-1-일)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드
상기 단계 5에서 얻어진 화합물 4.43 g을 메틸렌 클로라이드 10 ㎖에 녹인 후, 여기에 트리 플루오르 아세트산 50 ㎖을 가하여 6 시간 환류가열하였다. 얻어진 반응혼합물에 소듐바이카보네이트 수용액을 가하여 중화시킨 후, 메틸렌 클로라이드로 추출하고 감압하에서 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출액: 소량의 Et3N을 함유하는 메틸렌 클로라이드/에틸아세테이트/메탄올 = 30:10:1 혼합용액)로 분리하여 표제 화합물 3.60 g(수율 83%)을 얻었다.
단계 7) 2-(3-(4-프로필피페라진-1-일)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드의 제조
상기 단계 6에서 얻어진 화합물 473 mg, 소듐바이카보네이트 183.6 ㎎(1.2 당량), 아이오드프로판 202 mg(1.2 당량) 및 디메틸 포름알데히드 2 ㎖을 혼합하여 30℃에서 3시간 교반하였다. 얻어진 반응혼합물을 감압하에 두어 용매를 제거한 후 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출액: 소량의 Et3N을 함유하는 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 10:1 혼합용액)로 분리하여 표제 화합물 418 mg(수율 80%)을 얻었다.
각각의 대응되는 화학식 16a 또는 16b의 화합물 및 R2-R3NH 화합물(R2 및 R3는 상기에서 정의된 바와 같다.)을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 135와 동일한 공정을 수행하여 상기 표 1에 제시된 화합물 중 하기 실시예 89, 103 내지 105, 108 내지 110, 115, 116, 및 120 내지 137의 화합물을 제조하였다:
실시예 89. 2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
실시예 103. 2-(4-(피페라진-1-일)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
실시예 104. 2-(4-(4-(4-메톡시벤질)피페라진-1-일)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
실시예 105. 2-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
실시예 108. 2-(4-(4-(2-하이드;록시에틸)피페라진-1-일)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
실시예 109. 2-(4-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
실시예 110. 2-(4-(4-프로필피페라진-1-일)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
실시예 115. 2-(4-(4-이소부틸피페라진-1-일)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
실시예 116. 2-(4-(4-(시아노메틸)피페라진-1-일)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
실시예 120. N-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-(4-(피페라진-1-일)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
실시예 121. N-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-(4-(4-프로필피페라진-1-일)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드(엔도);
실시예 122. N-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-(4-(4-하이드록시 프로필피페라진-1-일)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드(엔도);
실시예 123. N-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-(4-(피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-카복시아마이드;
실시예 124. N-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-(4-(4-4-프로필피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-카복시아마이드(엑소);
실시예 125. N-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-(4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-카복시아마이드;
실시예 126. N-(펜탄-3-일)-2-(4-(피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-카복시아마이드;
실시예 127. N-(펜탄-3-일)-2-(4-(4-프로필피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-카복시아마이드;
실시예 128. 2-(4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)페닐아미노)-N-(펜탄-3-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
실시예 129. N-tert-페닐-2-(4-(피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-카복시아마이드;
실시예 130. 2-(4-(4-프로필피페라진-1-일)페닐아미노)-N-tert-펜틸피리미딘-4-카복시아마이드;
실시예 131. 2-(4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)페닐아미노)-N-tert-펜틸피리미딘-4-카복시아마이드;
실시예 132. N,N-다이에틸-2-(4-(피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-카복시아마이드;
실시예 133. N,N-다이에틸-2-(4-(4-프로필피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-카복시아마이드;
실시예 134. N,N-다이에틸-2-(4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-카복시아마이드;
실시예 136. 2-(3-(4-이소부틸피페라진-1-일)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드; 및
실시예 137. 2-(3-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드.
시험예: 본 발명에 따른 아미노피리미딘 유도체의 단백질 키나아제 활성 억제
본 발명에 따른 아미노피리미딘 유도체의 단백질 키나아제 활성 억제를 통한 암세포 증식 억제 효과를 확인하기 위해, 인간 대장암 세포주인 HCT116 세포(한국 세포주 은행, KCLB10247) 및 인간태아세포 세포주인 MRC-5(한국 세포주 은행, KCLB10171)를 대상으로 하기와 같은 분석을 수행하였다.
HCT116 세포 및 MRC-5 세포를 각각 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle Medium) 배지가 들어있는 96웰 플레이트에 1×103 내지 3×103 세포수/웰의 농도로 분주한 후, 5% CO2 및 37℃조건에서 24시간 동안 배양하였다. 그 후, 각 웰에 상기 실시예 85 내지 88, 97 내지 99, 105 내지 110, 및 115 내지 118의 화합물들 및 비교화합물인 N-(4-(4-(5-메틸-1H-피롤-3-일-아미노)-6-(4-메틸피페라진-1-일)-1,3,5-트리 아진-2-일싸이오)사이클로프로판카복시아마이드를 각각 0.2, 1, 5, 25 및 100 μM 농도로 처리하였으며, 대조군에는 어떤 화합물도 처리하지 않았다. 그 후, 각 세포를 48시간 동안 배양하였다.
상기 각 배양된 세포로부터 배지를 제거한 후 생리식염수(PBS, pH 7.4)로 3회 정도 세척하였으며, 여기에 50% TCA(trichloroacetic acid) 냉각용액 50 ㎕/웰을 첨가하여 4℃에서 1시간 동안 세포를 고정시켰다. 그 후, 고정된 세포를 증류수로 5회 세척한 후 공기 중에서 건조시켰으며, 1% 아세트산(acetic acid)에 함유된 0.4% SRB(sulforhodamine B) 용액 50 ㎕씩을 각 웰에 첨가하여 실온에서 1시간 염색시켰다. 염색된 세포를 1% 아세트산으로 5회 세척한 후 공기 중에서 건조시켰으며, 10 mM Tris-HCl(pH 10.5) 150 ㎕/웰을 첨가하여 540 ㎚에서 흡광도를 측정하였다. 화합물을 처리하지 않은 대조군 세포의 흡광도를 기준으로 각 화합물들의 처리 농도에 따른 세포증식 저해정도를 산출하였으며, 이때 암세포의 증식을 50% 억제하는 각 화합물의 농도를 EC50(μM)로, 그리고 정상세포의 증식을 50% 억제하는 각 화합물의 농도를 CC50(μM)으로 하기 표 2에 나타내었으며, 치료지수(therapeutic index)를 CC50(μM)/EC50(μM) 값으로 산출하여 표 2에 나타내었다.
또한, 상기 각 시험화합물 및 비교화합물을 각각 디메틸설폭사이드(DMSO)에 12.5 mM의 농도부터 계단식으로 희석시켜 시험용액을 얻었으며, 대조군으로 DMSO 용액만을 사용하였다. 20 mM HEPES(pH 7.5), 5 mM MgCl2, 0.5 mM EGTA, 200 mM KCl, 1 mM DTT 및 0.05% 트리톤 X-100을 함유하는 반응용액에 상기 각 시험용액 및 대조군을 5% 이내로 첨가한 후, 여기에 각각 오로라 키나아제의 기질인 켐프타이드 펩타이드(Kemptide peptide, PEPTRON) 100 μM 및 ATP 1 μM과 재조합 오로라 키나아제인 오로라A(AuroraA, Upstate) 10 nM로 첨가하여 30℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 얻어진 각 반응액 25 ㎕에 키나아제-글로TM(Kinase-GloTM, promega) 25 ㎕씩을 혼합하여 실온에서 10분간 반응시킨 후, 이들을 대상으로 Fusion a-FP(Packard)를 사용하여 잔여 ATP의 양을 측정하였다. 측정된 값을 근거로 각 반응용액에서의 키나아제 효소 활성을 분석하였으며, 그 결과 대조군 대비 효소활성의 50%를 저해하는 각 시험화합물의 농도를 IC50(μM)으로 하기 표 2에 나타내었다.
Figure 112006095660141-PAT00061
그 결과, 상기 표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 오로라 키나아제의 활성을 효과적으로 저해함은 물론, 정상세포와 비교하여 암세포에 대해 특이적으로 우수한 증식억제 활성을 나타내었다. 따라서, 본 발명에 따른 아미노피리미딘 유도체는 암세포에서 이상 활성을 나타내는 단백질 키나아제의 활성을 효과적으로 억제하여 암을 치료 및 예방할 수 있음을 알 수 있다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 따른 하기 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 이성체는 글리코겐 합성효소 키나아제(GSK), 오로라 키나아제, 세포외신호조절 키나아제(ERK), 단백질 키나아제 B(AKT), 사이클린 의존 키나아제(CDK), p38(protein 38) 미토겐 활성 단백질 키나아제(MAPK) 및 c-준-N-터미널 키나아제(JNK) 등을 포함하는 단백질 키나아제의 활성을 효과적으로 저해하고 이들을 통한 신호전달(signal transduction)을 조절하므로, 당뇨병, 비만, 치매, 사람 암, 염증 등의 질환의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이성체:
    화학식 1
    Figure 112006095660141-PAT00062
    상기 식에서,
    R1은 수소, 하이드록시, 할로겐, C1-2 알킬옥시 또는 C1-2 알킬이며;
    R2는 비치환되거나 치환된 선형 또는 환형의 C1-8 알킬 또는 알켄, 비치환되거나 치환되고 쇄 중에 질소, 황 또는 산소를 하나 이상 포함하는 선형 또는 환형의 C1-8 알킬 또는 알켄
    (여기에서, 상기 알킬의 치환기는 하이드록시; 할로겐; C1-6알킬옥시; C1-6 알킬; 아미노 알킬; C1-6 알킬아민; 아세틸아미노; 카복실; 니트로; 설포닐아미노; 또는 C1-6 알킬설포닐;
    비치환되거나, 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬옥시, C1-6 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 아세틸 아미노, 카복실, 니트로, 아마이드, 다이메틸 설폰 아미노 또는 디옥소 이소인돌로 치환된 방향족;
    하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬옥시, C1-6 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 카복실, 니트로 또는 아마이드로 치환된 방향족으로 치환된 설포닐아미노로 치환된 방향족;
    비치환되거나, 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬옥시, C1-6 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 카보닐아미노, 카복실, 니트로, C1-6 트리할로알칸, 설포닐아마이드, C1-6 알킬설포닐 또는 아마이드로 치환되고 고리 중에 질소, 황 또는 산소를 포함하는 방향족; 또는
    비치환되거나, 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬옥시, C1-6 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 카보닐 아미노, 카복실, 니트로 또는 아마이드로 치환된 C3-8 사이클로알킬이며;
    이때 '고리 중에 질소, 황 또는 산소를 포함하는 방향족'은 피롤, 피라졸, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 퓨란, 이소옥사졸, 옥사졸, 싸이오펜, 이소티아졸, 티아졸리딘, 티아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,5-싸이오디아졸, 1,2,3-싸이오디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,3,4-싸이오디아졸, 피리딘, 피리미딘, 테트라졸 또는 트리아진임); 또는
    비치환되거나 치환된 방향족, 또는 비치환되거나 치환되고 고리 중에 질소, 황 또는 산소를 하나 이상 포함하는 방향족이며
    (여기에서, 치환기는 하이드록시; 할로겐; C1-6 알킬옥시; C1-6 알킬; 아미노; C1-6 알 킬아미노; 카복실 니트로; C1-6 트리할로알칸; 설포닐아마이드; C1-6 알킬설포닐;
    비치환되거나 치환된 선형 또는 환형 C1-6 알킬; 또는
    쇄 중에 질소, 황 또는 산소를 하나 이상 포함하는 선형 또는 환형 C1-8 알킬
    (여기에서, 상기 알킬의 치환기는 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬옥시, C1-6 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 카복실, 니트로, 설포닐아마이드, C1-6 알킬설포닐 또는 아마이드;
    비치환되거나, 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬옥시, C1-6 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 카복실, 니트로, 아마이드 또는 디옥소이소인돌로 치환된 방향족;
    하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬옥시, C1-6 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 카복실, 니트로, 설포닐아마이드, C1-6 알킬설포닐 또는 아마이드로 치환된 방향족으로 치환된 설포닐아미노로 치환된 방향족;
    비치환되거나, 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬옥시, C1-6 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 카복실, 니트로, 설포닐아마이드, C1-6 알킬설포닐 또는 아마이드로 치환되고, 고리 중에 질소, 황 또는 산소를 포함하는 방향족; 또는
    비치환되거나, 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬옥시, C1-6 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 카복실, 니트로 또는 아마이드로 치환된 C3-C8 사이클로알킬이며;
    상기 '고리 중에 질소, 황 또는 산소를 포함하는 방향족'은 피롤, 피라졸, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 퓨란, 이소옥사졸, 옥사졸, 싸이오펜, 이소티아졸, 티아졸리딘, 티아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,5-싸이오디아졸, 1,2,3-싸이오디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,3,4-싸이오디아졸, 피리딘, 피리미딘, 테트라졸 또는 트리아진임)이고;
    R3는 수소; 하이드록시; 비치환되거나 치환된 선형 또는 환형 C1-6 알킬; 또는
    쇄 중에 질소, 황 또는 산소를 하나 이상 포함하는 선형 또는 환형 C1-8 알킬
    (여기에서, 상기 알킬의 치환기는 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬옥시, C1-6 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 카복실, 니트로, 설포닐아마이드, C1-6 알킬설포닐 또는 아마이드;
    비치환되거나, 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬옥시, C1-6 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 카복실, 니트로, 아마이드 또는 디옥소이소인돌로 치환된 방향족;
    하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬옥시, C1-6 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 카복실, 니트로, 설포닐아마이드, C1-6 알킬설포닐 또는 아마이드로 치환된 방향족으로 치환된 설포닐아미노로 치환된 방향족;
    비치환되거나, 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬옥시, C1-6 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 카복실, 니트로, 설포닐아마이드, C1-6 알킬설포닐 또는 아마이드로 치환되고 고 리 중에 질소, 황 또는 산소를 포함하는 방향족; 또는
    비치환되거나, 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬옥시, C1-6 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 카복실, 니트로 또는 아마이드로 치환된 C3-C8 사이클로알킬임)
    이거나,
    R2 및 R3는 그들이 부착된 질소 원자와 함께 모폴린을 형성할 수 있고,
    R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐, 비치환되거나 치환된 선형 또는 환형 C1-6 알킬로 치환된 아민, 또는 쇄 중에 질소, 황 또는 산소를 하나 이상 포함하는 선형 또는 환형 C1-8 알킬로 치환된 아민
    (여기에서, 상기 알킬의 치환기는 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬옥시, C1-6 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 카복실, 니트로, 설포닐아마이드, C1-6 알킬설포닐 또는 아마이드;
    비치환되거나, 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬옥시, C1-6 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 카복실, 니트로, 아마이드 또는 디옥소이소인돌로 치환된 방향족;
    하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬옥시, C1-6 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 카복실, 니트로, 설포닐아마이드, C1-6 알킬설포닐 또는 아마이드로 치환된 방향족으로 치환된 설포닐아미노로 치환된 방향족;
    비치환되거나, 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬옥시, C1-6 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 카복실, 니트로, 설포닐아마이드, C1-6 알킬설포닐 또는 아마이드로 치환되고 고리 중에 질소, 황 또는 산소를 포함하는 방향족; 또는
    비치환되거나, 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬옥시, C1-6 알킬, 아미노, C1-6 알킬아미노, 카복실, 니트로 또는 아마이드로 치환된 C3-C8 사이클로알킬임)이며;
    R6는 R5 또는 R7과 함께 디옥소란 고리를 형성할 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    화학식 1에서,
    R1은 H, Cl 또는 Br이고;
    R2는 H, 또는 비치환되거나 치환된 C1-6 알킬이고;
    R3는 H, 또는 비치환되거나 치환된 C1-6 알킬이고;
    R4는 할로겐(예: F 또는 Cl), C1-6 알콕시 또는 치환된 C1-6 알킬로 치환된 아미노 C1-6 알킬아민이고;
    R5는 할로겐(예: F 또는 Cl), C1-6 알콕시, 치환된 C1-6 알킬 또는 치환된 고리 화합물로 치환된 아미노 C1-6 알킬아민이고;
    R6는 할로겐(예: F 또는 Cl), C1-6 알콕시 또는 C1-6 치환된 알킬로 치환된 아미노 C1-6 알킬아민이고;
    R7은 할로겐(예: F 또는 Cl), C1-6 알콕시 또는 치환된 C1-6 알킬로 치환된 아미노 C1-6 알킬아민인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물들로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이성체:
    1. 2-(3-에톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산 사이클로헥실아마이드;
    2. 2-페닐아미노-피리미딘-4-카복실산[3-(4,5-다이클로로-이미다졸-1-일)-프로필]-아마이드;
    3. 2-(3-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산[2-(4-에틸설포닐아미노-페닐)-에틸]-아마이드;
    4. 2-(4-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산[2-(4-에틸설포닐아미노-페닐)-에틸]-아마이드;
    5. 2-(2,4-다이플루오르-페닐아미노)-피리미진-4-카복실산[2-(4-에틸설포닐아미노-페닐)-에틸]-아마이드;
    6. 2-(4-클로로-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산[2-(4-에틸설포닐아미노-페닐)-에틸]-아마이드;
    7. 2-(3,4-다이플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산[2-(4-에틸설포닐아미노-페닐)-에틸]-아마이드;
    8. 2-(3,5-다이플루오르-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산[2-(4-에틸설포닐아미노-페닐)-에틸]-아마이드;
    9. 2-[4-(2-아미노-에틸)-페닐아미노]-피리미딘-4-카복실산[2-(4-에틸설포닐아미노-페닐)-에틸]-아마이드;
    10. 2-(3-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산(2-피리딘-3-일-에틸)-아마이드;
    11. 2-(4-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산(2-피리딘-4-일-에틸)-아마이드;
    12. 2-(4-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산(2-피리딘-3-일-에틸)-아마이드;
    13. 2-(4-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산[2-(2-하이드록시-페닐)-에틸]-아마이드;
    14. 2-(4-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산[2-(3-하이드록시-페닐)-에틸]-아마이드;
    15. 2-(4-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산(2-{4-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-아세틸아미노]-페닐}-에틸)-아마이드;
    16. 2-(4-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산[2-(4-아세틸아미노-페닐)-에틸]-아마이드;
    17. 2-(4-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산[2-(4-모포린-4-일-페닐)-에틸]-아마이드;
    18. 2-(4-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산{2-[4-(2-다이메틸아미노-아세틸 아미노)-페닐]-에틸}-아마이드;
    19. 2-(4-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산[3-(2-메틸-이미다졸-1-일)-프로필]-아마이드;
    20. 2-(3,5-다이플루오로-페닐아미노)-N-(2-(피리딘-4-일)에틸)피리미딘-4-카복시아마이드;
    21. 2-(4-하이드록시-페닐아미노)-N-(2-(피리딘-2-일)에틸)피리미딘-4-카복시아마이드;
    22. 2-(4-하이드록시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산(2-피리딘-3-일-에틸)-아마이드;
    23. 2-(3,5-다이플루오로-페닐아미노)-N-(3-플루오르-4-하이드록시)피리미딘-4-카복시아마이드;
    24. 메틸-5-클로로-2-(3-플루오르페닐아미노)피리미딘-4-카복실레이트;
    25. 2-(벤조[1,3]다이옥솔-5-일아미노)-5-클로로-피리미딘-4-카복실산(3-페닐-프로필)-아마이드;
    26. 5-클로로-2-페닐아미노-피리미딘-4-카복실산(3-페닐-프로필)-아마이드;
    27. 2-(벤졸[1,3]다이옥솔-5-일아미노)-5-클로로-피리미딘-4-카복실산[3-(4,5-다이클로로-이미다졸-1-일)-프로필]-아마이드;
    28. 5-클로로-2-(3-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산[3-(4,5-다이클로로-이미다졸-1-일)-프로필]-아마이드;
    29. 5-클로로-N-(3-(4,5-다이클로로-1H-이미다졸릴-1-일)프로필)-2-페닐아미노)피 리미딘-4-카복시아마이드;
    30. 2-(벤조[d][1,3]다이옥살릴-5-아미노)-5-클로로-N-메틸피리미딘-4-카복시아마이드;
    31. 5-클로로N-(3-(4,5-다이클로로-1H-이미다졸-1-일)프로필)-2-(3-메톡시페닐아미노)피리미딘-4-카복시아마이드;
    32. 5-클로로-2-페닐아미노-피리미딘-4-카복실산 사이클로헥실아마이드;
    33. 2-(벤조[1,3]다이옥솔-5-일아미노)-5-클로로-피리미딘-4-카복실산 사이클로헥실아마이드;
    34. 5-클로로-2-(3-에톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산사이클로헥실아마이드;
    35. 2-페닐아미노-피리미딘-4-카복실산[2-(4-에틸설포닐아미노-페닐)-에틸]-아마이드;
    36. 5-클로로-2-(3-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산(4-아미노-사이클로헥실)-아마이드;
    37. 2-(3-에톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산[3-(4,5-다이클로로-이미다졸-1-일)-프로필]-아마이드;
    38. 2-(3-벤질옥시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산 사이클로헥실아마이드;
    39. 2-(3-벤질옥시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산[3-(4,5-다이클로로-이미다졸-1-일)-프로필]-아마이드;
    40. 2-(3-에톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산(4-아미노사이클로헥실)-아마이드;
    41.2-(3-에톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산[4-(사이클로프로판카보닐-아미노)-사이클로헥실]-아마이드;
    42. 5-클로로-2-(3-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산[4-(2,2-다이메틸-프로피오닐아미노)-사이클로헥실]-아마이드;
    43. 2-[4-메톡시-3-(2-모포린-4-일-에틸아미노)-페닐아미노]-피리미딘-4-카복실산 사이클로헥실아마이드;
    44. 2-(3-아세틸아미노-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산 사이클로헥실아마이드;
    45. 2-(3,5-다이메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산 사이클로헥실아마이드;
    46. 5-클로로-2-(3-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산(3-피롤리딘-1-일-프로필)-아마이드;
    47. 5-클로로-2-(3-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-아마이드;
    48. 5-클로로-2-(3-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산(1-메틸-1-페닐-에틸)-아마이드;
    49. 5-클로로-2-(3-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산[4-(프로판-2-설폰일아미노)-사이클로헥실]-아마이드;
    50. 2-(3-에톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산(3-아미노사이클로헥실)-아마이드;
    51. 5-클로로-2-(3-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산(4-tert-부틸-사이클로헥실)-아마이드;
    52. 5-클로로-2-(3-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산 사이클로헵틸아마이드;
    53. 5-클로로-2-(3-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산(2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일)-아마이드;
    54. 5-클로로-2-(3-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산 인덴-2-일 아마이드;
    55. 5-클로로-2-(3-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산(1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아마이드;
    56. 5-클로로-2-(3-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산[1-(4-클로로-페닐)-프로필]-아마이드;
    57. 5-클로로-2-(3-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산 sec-부틸아마이드;
    58. 2-(3-에톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산(2,6-다이메틸-페닐)-아마이드;
    59. 2-(3-에톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산[3-(사이클로프로판 카보닐-아미노)-사이클로헥실]-아마이드;
    60. 2-(3-에톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산(3-아세틸아미노-사이클로헥실)-아마이드;
    61. 2-(3-에톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산{3-[(싸이오펜-3-카보닐)-아미노]-사이클로헥실}-아마이드;
    62. 2-(3-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산 벤질-에틸-아마이드;
    63. 2-(3-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산(2-아미노-사이클로헥실)-아마이드;
    64. 2-(3-에톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산[2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-사이클로헥실]-아마이드;
    65. 2-(3-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산(2-부틸아미노-사이클로헥실)-아마이드;
    66. 2-(3-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산[2-(2-클로로-아세틸아미노)-사이클로헥실]-아마이드;
    67. 2-(3-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산(2-프로필아미노-사이클로헥실)-아마이드;
    68. 2-(3-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산(4,7,7-트리메틸-바이사이클로[2,2,1]헵탄-2-일)-아마이드;
    69. 2-(3-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산바이페닐-2-일 아마이드;
    70. 2-(3-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산(2-다이프로필아미노-사이클로헥실)-아마이드;
    71. 2-(3-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산(2-에틸-6-메틸페닐)-아마이드;
    72. 2-(3-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산 알릴-페닐아마이드;
    73. 2-(3-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산 사이클로헥실-에틸아마이드;
    74. 2-(3-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산(2-아미노-사이클로헥실)-아마이드;
    75. 2-(3-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산[2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-사이클로헥실]-아마이드;
    76. 2-(3-플루오로-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산 사이클로헥실 아마이드;
    77. 2-(3-아미노-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산 사이클로헥실아마이드;
    78. 2-(3-아미노-페닐아미노)-피리미딘-4-카복실산(1,7,7-트리메틸-바이사이클로[2,2,1]헵틸-2-일)-아마이드;
    79. 2-(3-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
    80. 2-(3-(2-모폴리노에틸아미노)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
    81. 2-(3-(2-(피리디노-1-일)에틸아미노)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
    82. 2-(3-(2-(1-메틸피리미디노-2-일)에틸아미노)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
    83. 2-(4-모풀리노페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
    84. 2-(4-아미노페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
    85. 2-(4-(피페리딘-1-일)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
    86. 3-(4-디메틸아미노에틸아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
    87. 3-(4-모풀리노페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
    88. 2-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸아미노)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
    89. 2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
    90. 2-(4-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
    91. 2-(4-(2-(디에틸아미노)에틸아미노)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
    92. 2-(4-(디메틸아미노)에틸아미노)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
    93. 2-(3-(디메틸아미노)에틸아미노)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
    94. 2-(3-(2-(디에틸아미노)에틸아미노)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
    95. 2-(3-(2-(디에틸아미노)에틸아미노)페닐아미노)-N-(4-메틸펜탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
    96. 2-(3-(3-(페닐아미노)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
    97. 2-(3-(3-모폴리노프로필아미노)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
    98. 2-(4-메톡시-3-(2-모톨리노에틸아미노)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
    99. 2-(4-메톡시-3-(2-모폴리노에톡시)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
    100. 2-(3-설파모일페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
    101. 2-(4-설파모일페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
    102. 2-(4-(3-(디메틸아미노)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
    103. 2-(4-(피페라진-1-일)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
    104. 2-(4-(4-(4-메톡시벤질)피페라진-1-일)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
    105. 2-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
    106. 2-(3-(2-(다이에틸아미노)에톡시)-4-메톡시페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
    107. 2-(4-메톡시-3-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
    108. 2-(4-(4-(2-하이드;록시에틸)피페라진-1-일)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
    109. 2-(4-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
    110. 2-(4-(4-프로필피페라진-1-일)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
    111. 2-(4-(디에틸아미노)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
    112. 2-(2-(2-모폴리노에톡시)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
    113. 2-(2-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
    114. 2-(3-(모폴린-4-카보닐)페닐아미노)피리미딘-4-일)(모폴리노)메타논;
    115. 2-(4-(4-이소부틸피페라진-1-일)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
    116. 2-(4-(4-(시아노메틸)피페라진-1-일)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
    117. 2-(4-메톡시-3-(2-모폴리노에틸아미노)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사 이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
    118. 2-(3-(시아노메틸아미노)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
    119. 2-(5-메톡시-2-(2-모폴리노에톡시)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
    120. N-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-(4-(피페라진-1-일)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
    121. N-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-(4-(4-프로필피페라진-1-일)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드(엔도);
    122. N-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-(4-(4-하이드록시 프로필피페라진-1-일)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드(엔도);
    123. N-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-(4-(피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-카복시아마이드;
    124. N-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-(4-(4-4-프로필피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-카복시아마이드(엑소);
    125. N-(바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-(4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-카복시아마이드;
    126. N-(펜탄-3-일)-2-(4-(피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-카복시아마이드;
    127. N-(펜탄-3-일)-2-(4-(4-프로필피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-카복시아마이드;
    128. 2-(4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)페닐아미노)-N-(펜탄-3-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
    129. N-tert-페닐-2-(4-(피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-카복시아마이드;
    130. 2-(4-(4-프로필피페라진-1-일)페닐아미노)-N-tert-펜틸피리미딘-4-카복시아마이드;
    131. 2-(4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)페닐아미노)-N-tert-펜틸피리미딘-4-카복시아마이드;
    132. N,N-다이에틸-2-(4-(피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-카복시아마이드;
    133. N,N-다이에틸-2-(4-(4-프로필피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-카복시아마이드;
    134. N,N-다이에틸-2-(4-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)페닐아미노)피리미딘-4-카복시아마이드;
    135. 2-(3-(4-프로필피페라진-1-일)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드;
    136. 2-(3-(4-이소부틸피페라진-1-일)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드; 및
    137. 2-(3-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐아미노)-N-(1,7,7-트리메틸바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리미딘-4-카복시아마이드.
  4. 1) 하기 화학식 2의 화합물을 용매중에서 NaNO2와 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계;
    2) 화학식 3의 화합물을 할로겐화제와 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계;
    3) 화학식 4의 화합물 및 하기 화학식 5의 화합물을 유기용매 중에서 마이크로웨이브로 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계;
    4) 화학식 6의 화합물을 알칼리 수산화물에 녹여 가열 환류시킨 후, 반응 혼합물의 pH가 3이 될 때까지 강산을 가하여 하기 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계; 및
    5) 화학식 7의 화합물을 유기용매 중에서 커플링제 존재하에 R2-R3NH 화합물과 에스테르화 반응시켜 화학식 1의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법:
    화학식 1
    Figure 112006095660141-PAT00063
    화학식 2
    Figure 112006095660141-PAT00064
    화학식 3
    Figure 112006095660141-PAT00065
    화학식 4
    Figure 112006095660141-PAT00066
    화학식 5
    화학식 6
    Figure 112006095660141-PAT00068
    화학식 7
    Figure 112006095660141-PAT00069
    상기 식들에서, R1은 수소이고; R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  5. 1) 하기 화학식 8의 화합물을 유기용매중에서 싸이오닐클로라이드(SOCl2) 및 메탄올과 반응시켜 하기 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계;
    2) 화학식 9의 화합물을 용매에 녹인 후 산화제를 넣어 하기 화학식 10의 화합물을 제조하는 단계;
    3) 화학식 10의 화합물과 하기 화학식 5의 화합물을 마이크로웨이브로 반응시켜 하기 화학식 11의 화합물을 제조하는 단계;
    4) 화학식 11의 화합물을 알칼리 수산화물에 녹여 가열 환류시킨 후, 반응 혼합물의 pH가 3이 될 때까지 강산을 가하여 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계; 및
    5) 화학식 7의 화합물을 유기용매 중에서 커플링제 존재하에 R2-R3NH 화합물과 에스테르화 반응시켜 화학식 1의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물의 제조방법:
    화학식 1
    Figure 112006095660141-PAT00070
    화학식 5
    Figure 112006095660141-PAT00071
    화학식 7
    Figure 112006095660141-PAT00072
    화학식 8
    Figure 112006095660141-PAT00073
    화학식 9
    Figure 112006095660141-PAT00074
    화학식 10
    Figure 112006095660141-PAT00075
    화학식 11
    Figure 112006095660141-PAT00076
    상기 식들에서, R1은 하이드록시, 할로겐, C1-2 알킬옥시 또는 C1-2 알킬이고; R3는 수 소이며; R2, R4, R5, R6 및 R7은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  6. 1) 화학식 24a의 화합물을 용매 중에서 p-클로로벤질 클로라이드와 반응시켜 화학식 12a의 화합물을 제조하는 단계;
    2) 화학식 12a의 화합물을 환원반응시켜 화학식 13a의 화합물을 제조하는 단계;
    3) 화학식 13a의 화합물을 아미노 알킬할라이드와 반응시켜 화학식 14a의 화합물을 제조하는 단계; 및
    4) 화학식 14a의 화합물의 p-클로로벤질기를 제거하여 화학식 15a의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 하기 화학식 15a의 화합물의 제조방법:
    화학식 12a
    Figure 112006095660141-PAT00077
    화학식 13a
    Figure 112006095660141-PAT00078
    화학식 14a
    Figure 112006095660141-PAT00079
    화학식 15a
    Figure 112006095660141-PAT00080
    Figure 112006095660141-PAT00081
    상기 식에서, (Cn)은 (CH2)n(이때, n=0 내지 3의 정수)이고; R8 및 R9는 각각 독립적으로 메틸 또는 에틸이거나, 함께 결합하여 그들이 부착된 질소 원자와 함께 치환된 고리 화합물을 형성하며; R2, R3, R4, R6 및 R7은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  7. 1) 화학식 24b의 화합물을 용매 중에서 p-클로로벤질 클로라이드와 반응시켜 화학식 12b의 화합물을 제조하는 단계;
    2) 화학식 12b의 화합물을 환원반응시켜 화학식 13b의 화합물을 제조하는 단계;
    3) 화학식 13b의 화합물을 아미노 알킬할라이드와 반응하여 화학식 14b의 화합물을 제조하는 단계; 및
    4) 화학식 14b의 화합물의 p-클로로벤질기를 제거하여 화학식 15b의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 하기 화학식 15b의 화합물의 제조방법:
    Figure 112006095660141-PAT00082
    Figure 112006095660141-PAT00083
    Figure 112006095660141-PAT00084
    화학식 15b
    Figure 112006095660141-PAT00085
    Figure 112006095660141-PAT00086
    상기 식에서, (Cn)은 (CH2)n(이때, n=0 내지 3의 정수)이고; R8 및 R9는 각각 독립적으로 메틸 또는 에틸이거나, 함께 결합하여 그들이 부착된 질소 원자와 함께 치환된 고리 화합물을 형성하며; R2, R3, R4, R5 및 R7은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  8. 1) 하기 화학식 16a의 화합물을 용매 중에서 p-클로로벤질 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 17a의 화합물을 제조하는 단계;
    2) 화학식 17a의 화합물을 환원반응시켜 하기 화학식 18a의 화합물을 제조하는 단계;
    3) 화학식 18a의 화합물과 화학식 4의 화합물을 마이크로웨이브로 반응시켜 하기 화학식 19a의 화합물을 제조하는 단계;
    4) 화학식 19a의 화합물을 알칼리 수산화물에 녹여 가열 환류시킨 후, 반응 혼합물 의 pH가 3이 될 때까지 강산을 가하여 하기 화학식 20a의 화합물을 제조하는 단계;
    5) 화학식 20a의 화합물을 유기용매 중에서 커플링제 존재하에 R2-R3NH 화합물과 에스테르화 반응시켜 하기 화학식 21a의 화합물을 제조하는 단계;
    6) 화학식 21a의 화합물의 p-클로로벤질기를 제거하여 하기 화학식 22a의 화합물을 제조하는 단계; 및
    7) 화학식 22a의 화합물을 염기하에 알킬화 반응시켜 화합물 23a의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수 있다:
    화학식 4
    Figure 112006095660141-PAT00087
    화학식 16a
    Figure 112006095660141-PAT00088
    화학식 17a
    Figure 112006095660141-PAT00089
    화학식 18a
    Figure 112006095660141-PAT00090
    화학식 19a
    Figure 112006095660141-PAT00091
    화학식 20a
    Figure 112006095660141-PAT00092
    화학식 21a
    Figure 112006095660141-PAT00093
    화학식 22a
    Figure 112006095660141-PAT00094
    화학식 23a
    Figure 112006095660141-PAT00095
    상기 식에서, R1은 H이고; R2, R3, R4, R6 및 R7은 제 1 항에서 정의된 바와 같으며; R10는 C1-6 알킬이다.
  9. 1) 하기 화학식 16b의 화합물을 용매 중에서 p-클로로벤질 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 17b의 화합물을 제조하는 단계;
    2) 화학식 17b의 화합물을 환원반응시켜 하기 화학식 18b의 화합물을 제조하는 단계;
    3) 화학식 18b의 화합물과 화학식 4의 화합물을 마이크로웨이브로 반응시켜 하기 화학식 19b의 화합물을 제조하는 단계;
    4) 화학식 19b의 화합물을 알칼리 수산화물에 녹여 가열 환류시킨 후, 반응 혼합물의 pH가 3이 될 때까지 강산을 가하여 하기 화학식 20b의 화합물을 제조하는 단계;
    5) 화학식 20b의 화합물을 유기용매 중에서 커플링제 존재하에 R2-R3NH 화합물과 에스테르화 반응시켜 하기 화학식 21b의 화합물을 제조하는 단계;
    6) 화학식 21b의 화합물의 p-클로로벤질기를 제거하여 하기 화학식 22b의 화합물을 제조하는 단계; 및
    7) 화학식 22b의 화합물을 염기하에 알킬화 반응시켜 화합물 23b의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수 있다:
    화학식 4
    Figure 112006095660141-PAT00096
    화학식 16b
    Figure 112006095660141-PAT00097
    Figure 112006095660141-PAT00098
    Figure 112006095660141-PAT00099
    Figure 112006095660141-PAT00100
    Figure 112006095660141-PAT00101
    Figure 112006095660141-PAT00102
    Figure 112006095660141-PAT00103
    화학식 23b
    Figure 112006095660141-PAT00104
    상기 식에서, R1은 H이고; R2, R3, R4, R5 및 R7은 제 1 항에서 정의된 바와 같으며; R10는 C1-6 알킬이다.
  10. 제 1 항의 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이성체를 유효성분으로 포함하는, 단백질 키나아제 활성 저해용 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    단백질 키나아제가 글리코겐 합성효소 키나아제(GSK), 오로라 키나아제, 세포외신호조절 키나아제(ERK), 단백질 키나아제 B(AKT), 사이클린 의존 키나아제(CDK), p38(protein 38) 미토겐 활성 단백질 키나아제(MAPK) 및 c-준-N-터미널 키나아제(JNK)로 이루어진 군에서 선택된 것임을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    단백질 키나아제가 오로라 키나아제, 글리코겐 합성효소 키나아제(GSK), 사이클린 의존 키나아제(CDK) 및 c-준-N-터미널 키나아제(JNK)로 이루어진 군에서 선택된 것임을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제 1 항의 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 이성체를 유효성분으로 포함하는, 항암제용 약학 조성물.
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