KR100629186B1 - 시토킨 매개성 질병 치료용 벤즈아미드 유도체 - Google Patents

시토킨 매개성 질병 치료용 벤즈아미드 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 아미드 유도체, 이들의 제조 방법, 이들 을 함유하는 약학 조성물 및 시토킨 매개성 질병 또는 의학적 증상에 있어서의 이들의 용도에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112004019696896-pct00017
(상기 식 중, R3은 C1-6 알킬 또는 할로겐이고 ;
m은 1 내지 3 이며
R1은 (A) 히드록시, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴이고 ; (B) 디-[(C1-6)알킬]아미노-(C1-6)알콕시-(C2-6)알콕시, 디-[(C1-6)알킬]아미노-(C2-6)알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-(C1-6)알콕시, 헤테로시클릴옥시 및 헤테로시클릴-(C1-6)알콕시이며 ;
p는 0 내지 2, R2는 히드록시 및 할로겐과 같은 치환기가며 ;
q는 0 내지 4이고 ;
R4는 (C) 수소, 히드록시, 할로게노 및 헤테로시클릴 ; 및 (D) 헤테로아릴-(C1-6)알콕시 및 헤테로시클릴-(C1-6)알콕시와 같은 치환기를 1 내지 3개 보유하는 아릴 또는 시클로알킬이며, 단, 상기 R4상의 치환기는 (B) 단락으로부터 하나 이상의 R1기가 선택될 경우에만 (C) 단락으로부터 선택됨)

Description

시토킨 매개성 질병 치료용 벤즈아미드 유도체{BENZAMIDE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF DISEASES MEDIATED BY CYTOKINES}
본 발명은 시토킨 매개성 질병의 억제제로서 유용한 임의의 아미드 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 아미드 유도체의 제조 방법, 이들을 함유하는 약학 조성물 및 예를 들어 시토킨 매개성 질병을 억제시킴으로 인한 치료 방법에 있어서의 이들의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 개시된 아미드 유도체들은, 예를 들어 TNFα와 같은 종양 괴사 인자(이하 "TNF"라 칭함) 및 예를 들어 IL-1, IL-6 및 IL-8과 같은 다양한 종류의 인터루킨(이하 "IL"이라 칭함) 군과 같은 시토킨 생성을 억제하는 억제제이다. 따라서 본 발명의 화합물은 시토킨, 예를 들어 TNFα또는 IL-1이 과량 생성되는 질병 또는 의학적 증상 치료에 유용할 것이다. 단핵구 및 대식 세포와 같은 다수의 세포들에 의해서 시토킨이 생성된다는 사실과 이것들이 염증 및 면역 조절과 같은 질병 또는 의학적 증상에 중요한 역할을 하는 것으로 생각되는 생리학적 효과를 유발시킨다는 사실이 공지되어 있다. 예를 들어, TNFα 및 IL-1은 염증 및 알레르기성 질병 및 시토킨 유도 독성과 같은 질병의 병상에 기여할 것으로 생각되는 세포 신호 캐스캐이드에 영향을 미친다. 뿐만 아니라 임의의 세포계에 있어서, TNFα가 생성되면 IL-1과 같은 기타의 시토킨을 생성시키고 이의 생성을 매개한다.
시토킨의 비정상적인 수준은, 예를 들어 프로스타글란딘 및 류코트리엔과 같은 생리적으로 활성인 에이코사노이드, 콜라게나아제와 같은 단백질 분해성 효소 방출의 자극, 예를 들어 T-조력 세포에 의한 면역계의 활성화, 칼슘을 흡수시키는 파골 세포 활성의 활성화, 예를 들어 연골로부터의 프로테오글리칸 방출의 자극, 세포 증식 및 혈관 형성의 촉진에 영향을 미치기도 한다.
시토킨은 또한 예를 들어 관절염(구체적으로 류마치스성 관절염, 골관절염 및 통풍), 위장 기관의 염증(구체적으로 염증성 창자 질환, 궤양성 대장염, Crohn 질병 및 위염), 피부 질환(구체적으로 건선, 습진 및 피부염) 및 호흡기 질환(구체적으로 천식, 기관지염, 알레르기성 천식 및 성인 호흡기 통증 증후군) 및, 예를 들어 심부전, 심근 경색, 아테롬 경변성 플라크, 고혈압, 혈소판 응집, 후두염, 뇌졸증, 역류 상해, 레스테노시스(Restenosis) 및 말초 혈관 질환과 같은 혈관 상해와 같은 다수의 심장 혈관 및 뇌혈관 이상, 및 예를 들어 골다공증(노인성 골다공증 및 폐경기 이후의 골다공증), 파젯(Paget) 질환, 골 대사, 고 칼슘증, 고 파리티로이드증, 골 경변, 골 다공증 및 치주염 및 류마치스성 관절염 및 골 관절염을 동반할 수 있는 골 대사의 비정상적 변이와 같은 염증성 및 알레르기성 질환의 유발 및 진행에 영향을 미치는 것으로 생각된다. 시토킨의 과량 생성은 또한, 예를 들어 내독소 발작, 부패성 발작 및 독소 발작 증후군과 같은 세균성, 진균성 및/또는 바이러스성 감염 합병증을 매개하며 신경 외상 및 국소 빈혈성 발작과 같은 CNS 수술 또는 손상을 매개하기도 한다. 시토킨의 과량 생성은 또한 연골 또는 근육 흡수, 폐 섬유염, 경변증, 망막 섬유염, 예를 들어 악성 질병 및 후천성 면역 결핍증(AIDS), 종양 침입성 및 종양 물질 대사 및 다수의 경변증과 같은 임의의 만성 질환에서 관찰되는 악액질과 관련된 질병들의 진행을 매개하거나 또는 악화시키기도 한다.
류마티스성 관절염을 유발시키는 세포 신호 전달 캐스캐이드에서 TNFα가 주요 원인으로서 작용한다는 증거는 TNFα항체의 임상 연구에서의 효능을 통하여 입증될 수 있다 [The Lancet 1994, 344, 1125 및 British Journal of Rheumatology, 1995, 34, 334].
그러므로 TNFα 및 IL-1과 같은 시토킨은 상당한 범위의 질병 및 의학적 증상의 중요한 매개체일 것으로 생각된다. 따라서 이와 같은 시토킨들의 생성 및/또는 영향을 억제시키는 것은 이와 같은 질병 및 의학적 증상을 예방, 제어하거나 또는 치료하는데에 유용할 것으로 예상된다.
본 발명에 개시된 화합물이 단일의 생물학적 과정에 미치는 효과에 의해서만 약리 활성을 보유하는 것으로 제한하고 싶지는 않지만, 상기 화합물은 효소 p38 키나아제를 억제함으로써 시토킨의 효과를 억제할 것으로 생각된다. 시토킨 억제 결합 단백질(이하"CSBP"라 칭함) 및 반응성 키나아제(이하 "RK"라 칭함)로 알려져 있는 p38 키나아제는 이온화 광선, 세포 독성 제제 및 예를 들어, 세균성 리포다당류와 같은 내독소와 같은 독소, 및 예를 들어 TNFα 및 IL-1과 같은 시토킨과 같은 다수의 제제에 의해 유도되는 생리학적 스트레스에 의해서 활성화되는 것으로 공지된 효소의 마이토젠 활성화 단백질(이하 "MAP"라 칭함) 키나아제 패밀리의 일원이다. p38 키나아제는 TNFα 및 IL-1과 같은 시토킨을 생합성 및 분비시키는 효소 단계 캐스캐이드에 관여하는 임의의 내세포 단백질을 인산화시키는 것으로 공지되어 있다. p38 키나아제의 공지된 억제제에 관해서는 G.J.Hanson의 Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 7, 729-733 에 고찰되어 있다. p38 키나아제는 p38α 및 p38β로서 동정되는 동종 형태(isoform)로서 존재하는 것으로 공지되어 있다.
본 발명에 개시된 화합물들은 TNF, 구체적으로 TNFα및 다수의 인터류킨, 구체적으로 IL-1과 같은 시토킨 생성의 억제제이다.
J. Med. Chem., 1996, 39, 3343-3356 에 의하면, 임의의 벤즈아미드 유도체는 저밀도 리포단백질(LDL) 수용기 발현을 인간의 간세포에서 상향 조절하는 것으로 공지되어 있다. 공개된 화합물로서는 임의의 N-(2-메틸페닐)-N-(2-메톡시페닐)- 및 N-(2-할로게노페닐)-벤즈아미드 유도체를 포함한다. 공개된 화합물들 중 하나는 N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]-3,4-메틸렌디옥시벤즈아미드이다.
미국 특허 제 4,367,328 호(화학 요약집, 98, 144515)에서는 임의의 에폭시 수지가 화학 중간체인 N-{5-[2-(2,3-에폭시프로폭시)벤즈아미도]-2-메틸페닐}-2-(2,3-에톡시프로폭시)벤즈아미드로부터 제조될 수 있다는 사실이 공지되어 있다.
본 발명의 하나의 측면은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 절단 가능한 에스테르를 제공하는 것이다.
Figure 112000024044604-pct00004
(상기 식중, R3은 (C1-6)알킬 또는 할로게노 ;
R1은 이하의 (A) 단락 및 (B) 단락으로 정의되는 치환기들로부터 선택되며:
(A) 히드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 머캅토, 니트로, 아미노, 카복시, 카바모일, (C1-6)알킬, (C2-6)알케닐, (C2-6)알키닐, (C1-6 )알콕시, (C1-6)알킬티오, (C1-6)알킬설피닐, (C1-6)알킬설포닐, (C1-6)알킬아미노, 디-[(C 1-6)알킬]아미노, (C1-6)알콕시카보닐, N-(C1-6)알킬카바모일, N,N-디-[(C1-6)알킬]카바모일, (C1-6)알카노일, 시아노-(C1-6)알킬, 히드록시-(C1-6)알킬, 아미노-(C1-6)알킬, (C1-6)알카노일옥시, (C1-6)알카노일아미노, (C1-6)알콕시카보닐아미노, N-(C1-6)알킬설파모일, N,N-디-[(C1-6)알킬]설파모일, 아릴, 아릴-(C1-6)알킬, 아릴-(C1-6)알콕시, 아릴티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-6)알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-(C1-6)알킬 ; 및
(B) (C1-3)알킬렌디옥시, 할로게노-(C1-6)알킬, (C1-6)알콕시-(C1-6)알킬, 카복시-(C1-6)알킬, (C1-6)알콕시카보닐-(C1-6)알킬, 카바모일-(C1-6)알킬, N-(C1-6)알킬카바모일-(C1-6)알킬, N,N-디-[(C1-6)알킬]카바모일-(C1-6)알킬, (C1-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, 디-[(C1-6)알킬]아미노-(C1-6)알킬, 히드록시-(C2-6)알콕시-(C1-6)알킬, (C1-6)알콕시-(C2-6)알콕시-(C1-6)알킬, 히드록시-(C2-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, (C1-6)알콕시-(C2-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, 아미노-(C2-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, (C1-6)알킬아미노-(C2-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, 디-[(C1-6)알킬]아미노-(C2-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, (C1-6)알킬티오-(C1-6)알킬, 히드록시-(C2-6)알킬티오-(C1-6)알킬, (C1-6)알콕시-(C2-6)알킬티오-(C1-6)알킬, 히드록시-N-(C1-6)알킬-(C2-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, (C1-6)알콕시-N-(C1-6)알킬-(C2-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, 아미노-N-(C1-6)알킬-(C2-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, (C1-6)알킬아미노-N-(C1-6)알킬-(C2-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, 디-[(C1-6)알킬]아미노-N-(C1-6)알킬-(C2-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, 트리플루오로메톡시, 할로게노-(C2-6)알콕시, 히드록시-(C2-6)알콕시, (C1-6)알콕시-(C2-6)알콕시, 시아노-(C1-6)알콕시, 카복시-(C1-6)알콕시, (C1-6)알콕시카보닐-(C1-6)알콕시, 카바모일-(C1-6)알콕시, N-(C1-6)알킬카바모일-(C1-6)알콕시, N,N-디-[(C1-6)알킬]카바모일-(C1-6)알콕시, 아미노-(C2-6)알콕시, (C1-6)알킬아미노-(C2-6)알콕시, 디-[(C1-6)알킬]아미노-(C2-6)알콕시, 할로게노-(C2-6)알킬아미노, 히드록시-(C2-6)알킬아미노, (C1-6)알콕시-(C2-6)알킬아미노, 시아노-(C1-6)알킬아미노, 카복시-(C1-6)알킬아미노, (C1-6)알콕시카보닐-(C1-6)알킬아미노, 카바모일-(C1-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬카바모일-(C1-6)알킬아미노, N,N-디-[(C1-6)알킬]카바모일-(C1-6)알킬아미노, 아미노-(C2-6)알킬아미노, (C1-6)알킬아미노-(C2-6)알킬아미노, 디-[(C1-6)알킬]아미노-(C2-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-할로게노-(C1-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-히드록시-(C2-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-(C1-6)알콕시-(C2-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-시아노-(C1-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-카복시-(C1-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-(C1-6)알콕시카보닐-(C1-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-카바모일-(C1-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-N-(C1-6)알킬카바모일-(C1-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-N,N-디-[(C1-6)알킬]카바모일-(C1-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-아미노-(C2-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-(C1-6)알킬아미노-(C2-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-디-[(C1-6)알킬]아미노-(C2-6)알킬아미노, (C1-6)알칸설포닐아미노, N-(C1-6)알킬-(C1-6)알칸설포닐아미노, 할로게노-(C2-6)알카노일아미노, 히드록시-(C2-6)알카노일아미노, (C1-6)알콕시-(C2-6)알카노일아미노, 시아노-(C2-6)알카노일아미노, 카복시-(C2-6)알카노일아미노, (C1-6)알콕시카보닐-(C2-6)알카노일아미노, 카바모일-(C2-6)알카노일아미노, N-(C1-6)알킬카바모일-(C2-6)알카노일아미노, N,N-디-[(C1-6)알킬]카바모일-(C2-6)알카노일아미노, 아미노-(C2-6)알카노일아미노, (C1-6)알킬아미노-(C2-6)알카노일아미노, 디-[(C1-6)알킬]아미노-(C2-6)알카노일아미노, 아릴옥시, 아릴아미노, 아릴-(C1-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-아릴-(C1-6)알킬아미노, 아로일아미노, 아릴설포닐아미노, N-아릴설파모일, 아릴-(C2-6)알카노일아미노, 아릴-(C1-6)알콕시-(C1-6)알킬, 아릴-(C1-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, N-(C1-6)알킬-아릴-(C1-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-(C1-6)알콕시, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴-(C1-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-헤테로아릴-(C1-6)알킬아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 헤테로아릴설포닐아미노, N-헤테로아릴설파모일, 헤테로아릴-(C2-6)알카노일아미노, 헤테로아릴-(C1-6)알콕시-(C1-6)알킬, 헤테로아릴-(C1-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, N-(C1-6)알킬-헤테로아릴-(C1-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴-(C1-6)알콕시, 헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴-(C1-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-헤테로시클릴-(C1-6)알킬아미노, 헤테로시클릴카보닐아미노, 헤테로시클릴설포닐아미노, N-헤테로시클릴설파모일, 헤테로시클릴-(C2-6)알카노일아미노, 헤테로시클릴-(C1-6)알콕시(C1-6)알킬, 헤테로시클릴-(C1-6)알킬아미노-(C1-6)알킬 및 N-(C1-6)알킬-헤테로시클릴-(C1-6)알킬아미노-(C1-6)알킬이고 ;
여기서, R1 치환기중의 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 할로게노, (C1-6)알킬 및 (C1-6)알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기를 보유할 수도 있으며 ;
여기서, 2개의 탄소 원자와 결합하는 CH2기 또는 하나의 탄소 원자와 결합하는 CH3기를 포함하는 (B) 단락에 정의된 치환기들 중의 임의의 것은 각각의 CH2 또는 CH3기에 히드록시, 아미노, (C1-6)알콕시, (C1-6)알킬아미노 및 디-[(C1-6)알킬]아미노로부터 선택된 치환기를 보유할 수도 있으며 ;
m은 1, 2 또는 3 이고 ;
R2는 히드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 머캅토, 니트로, 아미노, 카복시, (C1-6)알킬, (C2-6)알케닐, (C2-6)알키닐, (C1-6)알콕시, (C1-6)알킬아미노 또는 디-[(C1-6)알킬]아미노이며 ;
p는 0, 1 또는 2이고 ;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4 이며 ;
R4는 아릴 또는 시클로알킬이고, 여기서, R4는 이하 (C) 단락 및 (D) 단락으로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되며:
(C) 수소, 히드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 머캅토, 니트로, 아미노, 카복시, 카바모일, (C1-6)알킬, (C2-6)알케닐, (C2-6)알키닐, (C 1-6)알콕시, (C1-6)알킬티오, (C1-6)알킬설피닐, (C1-6)알킬설포닐, (C1-6)알킬아미노, 디-[(C1-6)알 킬]아미노, (C1-6)알콕시카보닐, N-(C1-6)알킬카바모일, N,N-디-[(C1-6)알킬]카바모일, (C1-6)알카노일, 시아노-(C1-6)알킬, 히드록시-(C1-6)알킬, 아미노-(C1-6 )알킬, (C1-6)알카노일옥시, (C1-6)알카노일아미노, (C1-6)알콕시카보닐아미노, N-(C1-6)알킬설파모일, N,N-디-[(C1-6)알킬]설파모일, 아릴, 아릴-(C1-6)알킬, 아릴-(C1-6)알콕시, 아릴티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-6)알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-(C1-6)알킬 ; 및
(D) (C1-3)알킬렌디옥시, 할로게노-(C1-6)알킬, (C1-6)알콕시-(C1-6)알킬, 카복시-(C1-6)알킬, (C1-6)알콕시카보닐-(C1-6)알킬, 카바모일-(C1-6)알킬, N-(C1-6)알킬카바모일-(C1-6)알킬, N,N-디-[(C1-6)알킬]카바모일-(C1-6)알킬, (C1-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, 디-[(C1-6)알킬]아미노-(C1-6)알킬, 히드록시-(C2-6)알콕시-(C1-6)알킬, (C1-6)알콕시-(C2-6)알콕시-(C1-6)알킬, 히드록시-(C2-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, (C1-6)알콕시-(C2-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, 아미노-(C2-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, (C1-6)알킬아미노-(C2-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, 디-[(C1-6)알킬]아미노-(C2-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, (C1-6)알킬티오-(C1-6)알킬, 히드록시-(C2-6)알킬티오-(C1-6)알킬, (C1-6)알콕시-(C2-6)알킬티오-(C1-6)알킬, 히드록시-N-(C1-6)알킬-(C2-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, (C1-6)알콕시-N-(C1-6)알킬-(C2-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, 아미노-N-(C1-6)알킬-(C2-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, (C1-6)알킬아미노-N-(C1-6)알킬-(C2-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, 디-[(C1-6)알킬]아미노-N-(C1-6)알킬-(C2-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, 트리플루오로메톡시, 할로게노-(C2-6)알콕시, 히드록시-(C2-6)알콕시, (C1-6)알콕시-(C2-6)알콕시, 시아노-(C1-6)알콕시, 카복시-(C1-6)알콕시, (C1-6)알콕시카보닐-(C1-6)알콕시, 카바모일-(C1-6)알콕시, N-(C1-6)알킬카바모일-(C1-6)알콕시, N,N-디-[(C1-6)알킬]카바모일-(C1-6)알콕시, 아미노-(C2-6)알콕시, (C1-6)알킬아미노-(C2-6)알콕시, 디-[(C1-6)알킬]아미노-(C2-6)알콕시, 할로게노-(C2-6)알킬아미노, 히드록시-(C2-6)알킬아미노, (C1-6)알콕시-(C2-6)알킬아미노, 시아노-(C1-6)알킬아미노, 카복시-(C1-6)알킬아미노, (C1-6)알콕시카보닐-(C1-6)알킬아미노, 카바모일-(C1-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬카바모일-(C1-6)알킬아미노, N,N-디-[(C1-6)알킬]카바모일-(C1-6)알킬아미노, 아미노-(C2-6)알킬아미노, (C1-6)알킬아미노-(C2-6)알킬아미노, 디-[(C1-6)알킬]아미노-(C2-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-할로게노-(C1-6)알킬아미노,N-(C1-6)알킬-히드록시-(C2-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-(C1-6)알콕시-(C2-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-시아노-(C1-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-카복시-(C1-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-(C1-6)알콕시카보닐-(C1-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-카바모일-(C1-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-N-(C1-6)알킬카바모일-(C1-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-N,N-디-[(C1-6)알킬]카바모일-(C1-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-아미노-(C2-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-(C1-6)알킬아미노-(C2-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-디-[(C1-6)알킬]아미노-(C2-6)알킬아미노, (C1-6)알칸설포닐아미노, N-(C1-6)알킬-(C1-6)알칸설포닐아미노, 할로게노-(C2-6)알카노일아미노, 히드록시-(C2-6)알카노일아미노, (C1-6)알콕시-(C2-6)알카노일아미노, 시아노-(C2-6)알카노일아미노, 카복시-(C2-6)알카노일아미노, (C1-6)알콕시카보닐-(C2-6)알카노일아미노, 카바모일-(C2-6)알카노일아미노, N-(C1-6)알킬카바모일-(C2-6)알카노일아미노, N,N-디-[(C1-6)알킬]카바모일-(C2-6)알카노일아미노, 아미노-(C2-6)알카노일아미노, (C1-6)알킬아미노-(C2-6)알카노일아미노, 디-[(C1-6)알킬]아미노-(C2-6)알카노일아미노, 아릴옥시, 아릴아미노, 아릴-(C1-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-아릴-(C1-6)알킬아미노, 아로일아미노, 아릴설포닐아미노, N-아릴설파모일, 아릴-(C2-6)알카노일아미노, 아릴-(C1-6)알콕시-(C1-6)알킬, 아릴-(C1-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, N-(C1-6)알킬-아릴-(C1-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-(C1-6)알콕시, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴-(C1-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-헤테로아릴-(C1-6)알킬아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 헤테로아릴설포닐아미노, N-헤테로아릴설파모일, 헤테로아릴-(C2-6)알카노일아미노, 헤테로아릴-(C1-6)알콕시-(C1-6)알킬, 헤테로아릴-(C1-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, N-(C1-6)알킬-헤테로아릴-(C1-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴-(C1-6)알콕시, 헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴-(C1-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-헤테로시클릴-(C1-6)알킬아미노, 헤테로시클릴카보닐아미노, 헤테로시클릴설포닐아미노, N-헤테로시클릴설파모일, 헤테로시클릴-(C2-6)알카노일아미노, 헤테로시클릴-(C1-6)알콕시-(C1-6)알킬, 헤테로시클릴-(C1-6)알킬아미노-(C1-6)알킬 및 N-(C1-6)알킬-헤테로시클릴-(C1-6)알킬아미노-(C1-6)알킬이고 ;
여기서, R4 상의 치환기중 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 할로게노, (C1-6)알킬 및 (C1-6)알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기를 보유할 수도 있으며;
여기서, 2개의 탄소 원자와 결합하는 CH2기 또는 하나의 탄소 원자와 결합하는 CH3기를 포함하는 (D) 단락에서 정의된 치환기들중 임의의 것은 각각의 상기 CH2기 또는 CH3기상에 히드록시, 아미노, (C1-6)알콕시, (C1-6)알킬아미노 및 디-[(C1-6)알킬]아미노로부터 선택된 치환기를 보유할 수도 있으며;
단, R4상의 치환기는 하나 이상의 R1기가 전술한 (B) 단락으로부터 선택되는 경우에만 전술한 (C) 단락으로부터 선택되며 ;
단, 화합물 N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]-3,4-메틸렌디옥시벤즈아미드 및 N-{5-[2-(2,3-에폭시프로폭시)벤즈아미도]-2-메틸페닐}-2-(2,3-에폭시프로폭시)벤즈아미드는 제외함)
본 발명의 추가의 측면에 의하면 화학식 1의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 절단 가능한 에스테르를 제공한다.
(상기 식중, R3은 (C1-6)알킬 또는 할로게노 ;
R1은 이하의 (A) 단락 및 (B) 단락으로 정의되는 치환기들로부터 선택되며 :
(A) 히드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 머캅토, 니트로, 아미노, 카복시, 카바모일, (C1-6)알킬, (C2-6)알케닐, (C2-6)알키닐, (C1-6 )알콕시, (C1-6)알킬티오, (C1-6)알킬설피닐, (C1-6)알킬설포닐, (C1-6)알킬아미노, 디-[(C 1-6)알킬]아미노, (C1-6)알콕시카보닐, N-(C1-6)알킬카바모일, N,N-디-[(C1-6)알킬]카바모일, (C1-6)알카노일, 시아노-(C1-6)알킬, 히드록시-(C1-6)알킬, 아미노-(C1-6)알킬, (C1-6)알카노일옥시, (C1-6)알카노일아미노, (C1-6)알콕시카보닐아미노, N-(C1-6)알킬설파모일, N,N-디-[(C1-6)알킬]설파모일, 아릴, 아릴-(C1-6)알킬, 아릴-(C1-6)알콕시, 아릴티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-6)알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-(C1-6)알킬 ; 및
(B) (C1-3)알킬렌디옥시, 할로게노-(C1-6)알킬, (C1-6)알콕시-(C1-6 )알킬, 카복시-(C1-6)알킬, (C1-6)알콕시카보닐-(C1-6)알킬, 카바모일-(C1-6)알킬, N-(C1-6)알킬카바모일-(C1-6)알킬, N,N-디-[(C1-6)알킬]카바모일-(C1-6)알킬, (C1-6 )알킬아미노-(C1-6)알 킬, 디-[(C1-6)알킬]아미노-(C1-6)알킬, 히드록시-(C2-6)알콕시-(C1-6 )알킬, (C1-6)알콕시-(C2-6)알콕시-(C1-6)알킬, 히드록시-(C2-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, (C1-6)알콕시-(C2-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, 아미노-(C2-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, (C1-6)알킬아미노-(C2-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, 디-[(C1-6)알킬]아미노-(C2-6)알킬아미노-(C 1-6)알킬, (C1-6)알킬티오-(C1-6)알킬, 히드록시-(C2-6)알킬티오-(C1-6)알킬, (C1-6 )알콕시-(C2-6)알킬티오-(C1-6)알킬, 할로게노-(C2-6)알콕시, 히드록시-(C2-6)알콕시, (C1-6 )알콕시-(C2-6)알콕시, 시아노-(C1-6)알콕시, 카복시-(C1-6)알콕시, (C1-6)알콕시카보닐-(C 1-6)알콕시, 카바모일-(C1-6)알콕시, N-(C1-6)알킬카바모일-(C1-6)알콕시, N,N-디-[(C 1-6)알킬]카바모일-(C1-6)알콕시, 아미노-(C2-6)알콕시, (C1-6)알킬아미노-(C2-6 )알콕시, 디-[(C1-6)알킬]아미노-(C2-6)알콕시, 할로게노-(C2-6)알킬아미노, 히드록시-(C2-6)알킬아미노, (C1-6)알콕시-(C2-6)알킬아미노, 시아노-(C1-6)알킬아미노, 카복시-(C1-6 )알킬아미노, (C1-6)알콕시카보닐-(C1-6)알킬아미노, 카바모일-(C1-6)알킬아미노, N-(C 1-6)알킬카바모일-(C1-6)알킬아미노, N,N-디-[(C1-6)알킬]카바모일-(C1-6)알킬아미노, 아미노-(C2-6)알킬아미노, (C1-6)알킬아미노-(C2-6)알킬아미노, 디-[(C1-6)알킬]아미노-(C 2-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-할로게노-(C1-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-히드록시-(C 2-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-(C1-6)알콕시-(C2-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-시아노-(C 1-6)알킬아미 노, N-(C1-6)알킬-카복시-(C1-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-(C1-6)알콕시카보닐-(C 1-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-카바모일-(C1-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-N-(C 1-6)알킬카바모일-(C1-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-N,N-디-[(C1-6)알킬]카바모일-(C1-6 )알킬아미노, N-(C1-6)알킬-아미노-(C2-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-(C1-6)알킬아미노-(C 2-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-디-[(C1-6)알킬]아미노-(C2-6)알킬아미노, (C1-6)알칸설포닐아미노, 할로게노-(C2-6)알카노일아미노, 히드록시-(C2-6)알카노일아미노, (C1-6)알콕시-(C 2-6)알카노일아미노, 시아노-(C2-6)알카노일아미노, 카복시-(C2-6)알카노일아미노, (C1-6 )알콕시카보닐-(C2-6)알카노일아미노, 카바모일-(C2-6)알카노일아미노, N-(C1-6)알킬카바모일-(C2-6)알카노일아미노, N,N-디-[(C1-6)알킬]카바모일-(C2-6)알카노일아미노, 아미노 -(C2-6)알카노일아미노, (C1-6)알킬아미노-(C2-6)알카노일아미노, 디-[(C 1-6)알킬]아미노-(C2-6)알카노일아미노, 아릴옥시, 아릴아미노, 아릴-(C1-6)알킬아미노, N-(C1-6 )알킬-아릴-(C1-6)알킬아미노, 아로일아미노, 아릴설포닐아미노, N-아릴설파모일, 아릴-(C2-6)알카노일아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-(C1-6)알콕시, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴-(C1-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-헤테로아릴-(C1-6)알킬아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 헤테로아릴설포닐아미노, N-헤테로아릴설파모일, 헤테로아릴-(C2-6)알카노일아미노, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴-(C1-6)알콕시, 헤테로시클릴 아미노, 헤테로시클릴-(C1-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-헤테로시클릴-(C1-6)알킬아미노, 헤테로시클릴카보닐아미노, 헤테로시클릴설포닐아미노, N-헤테로시클릴설파모일, 헤테로시클릴-(C2-6)알카노일아미노이고 ;
여기서, R1 치환기중의 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 할로게노, (C1-6)알킬 및 (C1-6)알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기를 보유할 수도 있으며 ;
m은 1, 2 또는 3 이고 ;
R2는 히드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 머캅토, 니트로, 아미노, 카복시, (C1-6)알킬, (C2-6)알케닐, (C2-6)알키닐, (C1-6)알콕시, (C1-6)알킬아미노 또는 디-[(C1-6)알킬]아미노이며 ;
p는 0, 1 또는 2이고 ;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4 이며 ;
R4는 아릴 또는 시클로알킬이고 여기서 R4는 이하 (C) 단락 및 (D) 단락으로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되며:
(C) 히드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 머캅토, 니트로, 아미노, 카복시, 카바모일, (C1-6)알킬, (C2-6)알케닐, (C2-6)알키닐, (C1-6 )알콕시, (C1-6)알킬티오, (C1-6)알킬설피닐, (C1-6)알킬설포닐, (C1-6)알킬아미노, 디-[(C 1-6)알킬]아 미노, (C1-6)알콕시카보닐, N-(C1-6)알킬카바모일, N,N-디-[(C1-6)알킬]카바모일, (C1-6)알카노일, 시아노-(C1-6)알킬, 히드록시-(C1-6)알킬, 아미노-(C1-6)알킬, (C1-6)알카노일옥시, (C1-6)알카노일아미노, (C1-6)알콕시카보닐아미노, N-(C1-6)알킬설파모일, N,N-디-[(C1-6)알킬]설파모일, 아릴, 아릴-(C1-6)알킬, 아릴-(C1-6)알콕시, 아릴티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-6)알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-(C1-6)알킬 ; 및
(D) (C1-3)알킬렌디옥시, 할로게노-(C1-6)알킬, (C1-6)알콕시-(C1-6)알킬, 카복시-(C1-6)알킬, (C1-6)알콕시카보닐-(C1-6)알킬, 카바모일-(C1-6)알킬, N-(C1-6)알킬카바모일-(C1-6)알킬, N,N-디-[(C1-6)알킬]카바모일-(C1-6)알킬, (C1-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, 디-[(C1-6)알킬]아미노-(C1-6)알킬, 히드록시-(C2-6)알콕시-(C1-6)알킬, (C1-6)알콕시-(C2-6)알콕시-(C1-6)알킬, 히드록시-(C2-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, (C1-6)알콕시-(C2-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, 아미노-(C2-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, (C1-6)알킬아미노-(C2-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, 디-[(C1-6)알킬]아미노-(C2-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, (C1-6)알킬티오-(C1-6)알킬, 히드록시-(C2-6)알킬티오-(C1-6)알킬, (C1-6)알콕시-(C2-6)알킬티오-(C1-6)알킬, 할로게노-(C2-6)알콕시, 히드록시-(C2-6)알콕시, (C1-6)알콕시-(C2-6)알콕시, 시아노-(C1-6)알콕시, 카복시-(C1-6)알콕시, (C1-6)알콕시카보닐-(C1-6)알콕시, 카바모일-(C1-6)알콕시, N-(C1-6)알킬카바모일-(C1-6)알콕시, N,N-디-[(C1-6)알킬]카바모일-(C1-6)알콕시, 아미노-(C2-6)알콕시, (C1-6)알킬아미노-(C2-6)알콕시, 디-[(C1-6)알킬]아미노-(C2-6)알콕시, 할로게노-(C2-6)알킬아미노, 히드록시-(C2-6)알킬아미노, (C1-6)알콕시-(C2-6)알킬아미노, 시아노-(C1-6)알킬아미노, 카복시-(C1-6)알킬아미노, (C1-6)알콕시카보닐-(C1-6)알킬아미노, 카바모일-(C1-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬카바모일-(C1-6)알킬아미노, N,N-디-[(C1-6)알킬]카바모일-(C1-6)알킬아미노, 아미노-(C2-6)알킬아미노, (C1-6)알킬아미노-(C2-6)알킬아미노, 디-[(C1-6)알킬]아미노-(C2-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-할로게노-(C1-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-히드록시-(C2-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-(C1-6)알콕시-(C2-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-시아노-(C1-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-카복시-(C1-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-(C1-6)알콕시카보닐-(C1-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-카바모일-(C1-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-N-(C1-6)알킬카바모일-(C1-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-N,N-디-[(C1-6)알킬]카바모일-(C1-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-아미노-(C2-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-(C1-6)알킬아미노-(C2-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-디-[(C1-6)알킬]아미노-(C2-6)알킬아미노, (C1-6)알칸설포닐아미노, 할로게노-(C2-6)알카노일아미노, 히드록시-(C2-6)알카노일아미노, (C1-6)알콕시-(C2-6)알카노일아미노, 시아노-(C2-6)알카노일아미노, 카복시-(C2-6)알카노일아미노, (C1-6)알콕시카보닐-(C2-6)알카노일아미노, 카바모일-(C2-6)알카노일아미노, N-(C1-6)알킬카바모일-(C2-6)알카노일아미노, N,N-디-[(C1-6)알킬]카바모일-(C2-6)알카노일아미노, 아미노-(C2-6)알카노일아미노, (C1-6)알킬아미노-(C2-6)알카노일아미노, 디-[(C1-6)알킬]아미노-(C2-6)알카노일아미노, 아릴옥시, 아릴아미노, 아릴-(C1-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-아릴-(C1-6)알킬아미노, 아로일아미노, 아릴설포닐아미노, N-아릴설파모일, 아릴-(C2-6)알카노일아미노, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-(C1-6)알콕시, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴-(C1-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-헤테로아릴-(C1-6)알킬아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 헤테로아릴설포닐아미노, N-헤테로아릴설파모일, 헤테로아릴-(C2-6)알카노일아미노, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴-(C1-6)알콕시, 헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴-(C1-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-헤테로시클릴-(C1-6)알킬아미노, 헤테로시클릴카보닐아미노, 헤테로시클릴설포닐아미노, N-헤테로시클릴설파모일 및 헤테로시클릴-(C2-6)알카노일아미노이고, R4상의 치환기중 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 할로게노, (C1∼6)알킬 및 (C1∼6)알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기를 보유할 수도 있으며 ;
단, R4상의 치환기는 하나 이상의 R1기가 전술한 (B) 단락으로부터 선택되는 경우에만 전술한 (C) 단락으로부터 선택됨)
본원의 명세서중에서 총괄 명칭 "알킬"이란, 직쇄 및 분지쇄 알킬기 모두를 포함한다. 그러나, 각각의 알킬기들을 참고로 했을때 "프로필"은 직쇄인 알킬기를 의미하며, 각각의 분지쇄 알킬기들을 참고로 했을때 "이소프로필"은 분지쇄인 알킬 기만을 의미한다. 이들의 유사체들에는 다른 총괄 명칭을 사용하였다.
지금까지 상기 정의된 화학식 1의 화합물의 임의의 것들은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자로 인하여 광학적으로 활성이거나 또는 라세미 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 시토킨, 구체적으로 TNF를 억제하는 성질을 보유하는 광학적 활성 형태 또는 라세미 형태의 화합물을 포함한다. 광학적 활성 형태는 당 업계의 널리 공지된 표준적인 유기 화학 기술, 예를 들어 광학 활성 출발 물질로부터 합성하거나 또는 라세미 형태를 상쇄시킴으로써 생성될 수 있다. 이와 유사하게, TNF를 억제하는 성질은 이하 언급되어 있는 표준적인 실험 기술을 사용하여 측정될 수 있다.
전술한 총괄 라디칼에 대한 적당한 대응기(value)로서는 이하에 제시한 것들을 포함한다.
다양한 R3, R1 또는 R2기에 대한 적당한 대응기, 또는 다양한 R4 치환기 또는 R1 또는 R4 치환기의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기에 대한 적당한 대응기로서는 이하의 것들을 포함한다.
할로게노에 대하여 : 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도 ;
(C1-6)알킬에 대하여 : 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 tert-부틸 ;
(C2-6)알케닐에 대하여 : 비닐 및 알릴 ;
(C2-6)알키닐에 대하여 : 에티닐 및 2-프로피닐 ;
(C1-6)알콕시에 대하여 : 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 부톡시 ;
(C1-6)알킬아미노에 대하여 : 메틸아미노, 에틸아미노 및 프로필아미노 ;
디-[(C1-6)알킬]아미노에 대하여 : 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 N-에틸-N-메틸아미노.
전술한 (A) 단락의 R1 및 (C) 단락의 R4 상의 치환기에 대한 적당한 대응기로서는 이하의 것들을 포함한다.
(C1-6)알킬티오에 대하여 : 메틸티오, 에틸티오 및 프로필티오 ;
(C1-6)알킬설피닐에 대하여 : 메틸설피닐, 에틸설피닐 및 프로필설피닐 ;
(C1-6)알킬설포닐에 대하여 : 메틸설포닐, 에틸설포닐 및 프로필설포닐 ;
(C1-6)알콕시카보닐에 대하여 : 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐 및 tert-부톡시카보닐 ;
N-(C1-6)알킬카바모일에 대하여 : N-메틸카바모일, N-에틸카바모일 및 N-프로필카바모일 ;
N, N-디-[(C1-6)알킬]카바모일에 대하여 : N, N-디메틸카바모일, N-에틸-N-메틸카바모일 및 N, N-디에틸카바모일 ;
(C1-6)알카노일에 대하여 : 포르밀, 아세틸 및 프로피오닐 ;
시아노-(C1-6)알킬에 대하여 : 시아노메틸, 2-시아노에틸, 1-시아노에틸 및 3-시아노프로필 ;
히드록시-(C1-6)알킬에 대하여 : 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시에틸 및 3-히드록시프로필 ;
아미노-(C1-6)알킬에 대하여 : 아미노메틸, 2-아미노에틸, 1-아미노에틸 및 3-아미노프로필 ;
(C1-6)알카노일옥시에 대하여 : 포르밀옥시, 아세톡시 및 프로피오닐옥시 ;
(C1-6)알카노일아미노에 대하여 : 포름아미도, 아세트아미도 및 프로피온아미도 ;
(C1-6)알콕시카보닐아미노에 대하여 : 메톡시카보닐아미노 ;
N-(C1-6)알킬설파모일에 대하여 : N-메틸설파모일 및 N-에틸설파모일 ;
N, N-디-[(C1-6)알킬]설파모일에 대하여 : N, N-디메틸설파모일.
R1 또는 R4 또는 R4 상의 치환기로서의 적당한 대응기가 아릴인 경우, 또는 R1기 또는 R4상의 치환기가 아릴티오, 아릴설피닐 또는 아릴설포닐인 경우 상기 아릴기로서 적당한 대응기는, 예를 들어 페닐 또는 나프틸이고, 바람직하게는 페닐이며 ; R1 또는 R4 또는 R4상의 치환기가 아릴-(C1-6)알킬인 경우, 이의 적당한 대응기는, 예를 들어 벤질 및 2-페닐에틸이며 ; R1 또는 R4 또는 R4상의 치환기가 아릴-(C1-6)알콕시인 경우, 이의 적당한 대응기는, 예를 들어 벤질옥시 및 2-페닐에톡시이다.
R1 또는 R4상의 치환기가 헤테로아릴이거나, 또는 R1 또는 R4상의 치환기가 헤테로아릴-(C1-6)알킬인 경우 상기 헤테로아릴기의 적당한 대응기는, 예를 들어 퓨릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아제닐, 벤조퓨라닐, 인돌릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐 또는 시놀리닐과 같이, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 5 개 이하의 고리 이종 원자를 보유하는 방향족 5 원 또는 6 원 모노시클릭 고리이거나, 또는 9 원 또는 10 원 비시클릭 고리이다. 헤테로아릴-(C1-6)알킬기는, 예를 들어 헤테로아릴메틸 또는 2-헤테로아릴에틸기일 수 있다.
R1 또는 R4 상의 치환기의 적당한 대응기가 헤테로시클릴이거나, 또는 R1 또는 R4 상의 치환기가 헤테로시클릴-(C1-6)알킬인 경우 상기 헤테로시클릴기의 적당한 대응기는, 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 5개 이하의 이종 원자를 보유하는, 예를 들어 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로피라닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 모폴리닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 4-(C1-6)알킬피페라지닐 (예컨대, 4-메틸피페라지닐), 호모피페라지닐, 4-(C1-6)알킬호모피페라지닐, 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리미딜 또는 테트라히드로피리미딜과 같은, 예를 들어 비방향족 포화 또는 부분 포화된 3 원 또는 10 원 모노시클릭 또는 비시클릭 고리이다. 헤테로시클릴-(C1-6)알킬기는, 예를 들어 헤테로시클릴메틸 또는 2-헤테로시클릴에틸기일 수 있다.
전술한 (B) 단락중의 R1으로서 적당한 대응기 및 전술한 (D) 단락중의 R4상의 치환기로서 적당한 대응기로는 이하의 것들을 포함한다:
(C1-3)알킬렌디옥시에 대하여 : 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 및 프로필렌디옥시 ;
할로게노-(C1-6)알킬에 대하여 : 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 디브로모메틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸 및 2-브로모에틸 ;
(C1-4)알콕시-(C1-6)알킬에 대하여 : 메톡시메틸, 에톡시메틸, 1-메톡시에틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸 및 3-메톡시프로필 ;
카복시-(C1-6)알킬에 대하여 : 카복시메틸, 1-카복시에틸, 2-카복시에틸 및 3-카복시프로필 ;
(C1-6)알콕시카보닐-(C1-6)알킬에 대하여 : 메톡시카보닐메틸, 에톡시카보닐메틸, tert-부톡시-카보닐메틸, 1-메톡시카보닐에틸, 1-에톡시카보닐에틸, 2-메톡시 카보닐에틸, 2-에톡시카보닐에틸, 3-메톡시카보닐프로필 및 3-에톡시카보닐프로필 ;
카바모일-(C1-6)알킬에 대하여 : 카바모일메틸, 1-카바모일에틸, 2-카바모일에틸 및 3-카바모일프로필 ;
N-(C1-6)알킬카바모일-(C1-6)알킬에 대하여 : N-메틸카바모일메틸, N-에틸카바모일메틸, N-프로필카바모일메틸, 1-(N-메틸카바모일)에틸, 1-(N-에틸카바모일)에틸, 2-(N-메틸카바모일)에틸, 2-(N-에틸카바모일)에틸 및 3-(N-메틸카바모일)프로필 ;
N, N-디-[(C1-6)알킬]카바모일-(C1-6)알킬에 대하여 : N, N-디메틸카바모일메틸, N-에틸-N-메틸카바모일메틸, N, N-디에틸카바모일메틸, 1-(N, N-디메틸카바모일)에틸, 1-(N, N-디에틸카바모일)에틸, 2-(N, N-디메틸카바모일)에틸, 2-(N, N-디에틸카바모일)에틸 및 3-(N, N-디메틸카바모일)프로필 ;
(C1-6)알킬아미노-(C1-6)알킬에 대하여 : 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 1-메틸아미노에틸, 2-메틸아미노에틸, 2-에틸아미노에틸 및 3-메틸아미노프로필 ;
디-[(C1-6)알킬]아미노-(C1-6)알킬에 대하여 : 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 1-디메틸아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸 및 3-디메틸아미노프로필 ;
히드록시-(C2-6)알콕시-(C1-6)알킬에 대해서 : 2-히드록시에톡시메틸, 3-히드록시프로폭시메틸 및 2-(2-히드록시에톡시)에틸 ;
(C1-6)알콕시-(C2-6)알콕시-(C1-6)알킬에 대하여 : 2-메톡시에톡시메틸, 3-메톡시프로폭시메틸 및 2-(2-메톡시에톡시)에틸 ;
히드록시-(C2-6)알킬아미노-(C1-6)알킬에 대하여 : 2-히드록시에틸아미노메틸, 3-히드록시프로필아미노메틸 및 2-(2-히드록시에틸아미노)에틸 ;
(C1-6)알콕시-(C2-6)알킬아미노-(C1-6)알킬에 대하여 : 2-메톡시에틸아미노메틸, 3-메톡시프로필아미노메틸 및 2-(2-메톡시에틸아미노)에틸 ;
아미노-(C2-6)알킬아미노-(C1-6)알킬에 대하여 : 2-아미노에틸아미노메틸, 3-아미노프로필아미노메틸 및 2-(2-아미노에틸아미노)에틸 ;
(C1-6)알킬아미노-(C2-6)알킬아미노-(C1-6)알킬에 대하여 : 2-메틸아미노에틸아미노메틸, 3-에틸아미노프로필아미노메틸 및 2-(2-메틸아미노에틸아미노)에틸 ;
디-[(C1-6)알킬]아미노-(C2-6)알킬아미노-(C1-6)알킬에 대하여 : 2-디메틸아미노에틸아미노메틸, 3-디메틸아미노프로필아미노메틸 및 3-(2-디에틸아미노에틸아미노)프로필 ;
(C1-6)알킬티오-(C1-6)알킬에 대하여 : 메틸티오메틸, 2-에틸티오에틸 및 3-메틸티오프로필 ;
히드록시-(C2-6)알킬티오-(C1-6)알킬에 대하여 : 2-히드록시에틸티오메틸, 3-히드록시프로필티오메틸 및 2-(2-히드록시에틸티오)에틸 ;
(C1-6)알콕시-(C2-6)알킬티오-(C1-6)알킬에 대하여 : 2-메톡시에틸티오메틸, 3- 메톡시프로필티오메틸 및 2-(2-에톡시에틸티오)에틸 ;
히드록시-N-(C1-6)알킬-(C2-6)알킬아미노-(C1-6)알킬에 대하여 : N-메틸-2-히드록시에틸아미노메틸, N-에틸-3-히드록시프로필아미노메틸 및 2-(N-메틸-2-히드록시에틸아미노)에틸 ;
(C1-6)알콕시-N-(C1-6)알킬-(C2-6)알킬아미노-(C1-6)알킬에 대하여 : N-메틸-2-메톡시에틸아미노메틸, N-에틸-3-메톡시프로필아미노메틸 및 2-(N-메틸-2-메톡시에틸아미노)에틸 ;
아미노-N-(C1-6)알킬-(C2-6)알킬아미노-(C1-6)알킬에 대하여 : N-메틸-N-(2-아미노에틸)아미노메틸, N-에틸-N-(3-아미노프로필)아미노메틸 및 2-[N-메틸-N-(2-아미노에틸)아미노]에틸 ;
(C1-6)알킬아미노-N-(C1-6)알킬-(C2-6)알킬아미노-(C1-6)알킬에 대하여 : N-메틸-N-(2-메틸아미노에틸)-아미노메틸, N-에틸-N-(3-에틸아미노프로필)-아미노메틸 및 2-[N-메틸-N-(2-메틸아미노에틸)아미노]에틸 ;
디-[(C1-6)알킬]아미노-N-(C1-6)알킬-(C2-6)알킬아미노-(C1-6)알킬에 대히여 : N-메틸-2-디메틸아미노에틸아미노메틸, N-에틸-3-디메틸아미노프로필아미노메틸 및 3-(N-메틸-2-디에틸아미노에틸아미노)프로필 ;
할로게노-(C2-6)알콕시에 대하여 : 2-클로로에톡시, 2-브로모에톡시 및 3-클로로프로폭시 ;
히드록시-(C2-6)알콕시에 대하여 : 2-히드록시에톡시, 3-히드록시프로폭시, 2-히드록시-2-메틸에톡시 및 4-히드록시부톡시 ;
(C1-6)알콕시-(C2-6)알콕시에 대하여 : 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시, 3-메톡시프로폭시, 2-메톡시-1-메틸에톡시 및 4-에톡시부톡시 ;
시아노-(C1-6)알콕시에 대하여 : 시아노메톡시, 2-시아노메톡시 및 3-시아노프로폭시 ;
카복시-(C1-6)알콕시에 대하여 : 카복시메톡시, 2-카복시에톡시 및 3-카복시프로폭시 ;
(C1-6)알콕시카보닐-(C1-6)알콕시에 대하여 : 메톡시카보닐메톡시, 에톡시카보닐메톡시, tert-부톡시카보닐메톡시, 2-메톡시카보닐에톡시 및 3-에톡시카보닐프로폭시 ;
카바모일-(C1-6)알콕시에 대하여 : 카바모일메톡시 및 2-카바모일에톡시 ;
N-(C1-6)알킬카바모일-(C1-6)알콕시에 대하여 : N-메틸카바모일메톡시, 2-(N-에틸카바모일)에톡시 및 3-(N-메틸카바모일)프로폭시 ;
N,N-디-[(C1-6)알킬]카바모일-(C1-6)알콕시에 대하여 : N,N-디메틸카바모일메톡시, 2-(N,N-디메틸카바모일)에톡시 및 3-(N,N-디에틸카바모일)프로폭시 ;
아미노-(C2-6)알콕시에 대하여 : 2-아미노에톡시, 3-아미노프로폭시 및 4-아미노부톡시 ;
(C1-6)알킬아미노-(C2-6)알콕시에 대하여 : 2-메틸아미노에톡시, 2-메틸아미노-1-메틸에톡시 및 3-에틸아미노프로폭시 ;
디-[(C1-6)알킬]아미노-(C2-6)알콕시에 대하여 : 2-디메틸아미노에톡시, 2-디에틸아미노에톡시, 2-디메틸아미노-2-메틸에톡시 및 3-디메틸아미노프로폭시 ;
할로게노-(C2-6)알킬아미노에 대하여 : 2-플루오로에틸아미노, 2-클로로에틸아미노, 2-브로모에틸아미노, 3-플루오로프로필아미노 및 3-클로로프로필아미노 ;
히드록시-(C2-6)알킬아미노에 대하여 : 2-히드록시에틸아미노, 3-히드록시프로필아미노 및 4-히드록시부틸아미노 ;
(C1-6)알콕시-(C2-6)알킬아미노에 대하여 : 2-메톡시에틸아미노, 2-에톡시에틸아미노, 3-메톡시프로필아미노 및 3-에톡시프로필아미노 ;
시아노-(C1-6)알킬아미노에 대하여 : 시아노메틸아미노, 2-시아노에틸아미노 및 3-시아노프로필아미노 ;
카복시-(C1-6)알킬아미노에 대하여 : 카복시메틸아미노, 2-카복시에틸아미노 및 3-카복시프로필아미노 ;
(C1-6)알콕시카보닐-(C1-6)알킬아미노에 대하여 : 메톡시카보닐메틸아미노, 2-(에톡시카보닐)에틸아미노 및 3-(tert-부톡시카보닐)프로필아미노 ;
카바모일-(C1-6)알킬아미노에 대하여 : 카바모일메틸아미노 및 2-카바모일에틸아미노 ;
N-(C1-6)알킬카바모일-(C1-6)알킬아미노에 대하여 : N-메틸카바모일메틸아미노, N-에틸카바모일메틸아미노 및 2-(N-메틸카바모일)에틸아미노 ;
N,N-디-[(C1-6)알킬]카바모일-(C1-6)알킬아미노에 대하여 : N,N-디메틸카바모일메틸아미노, N,N-디에틸카바모일메틸아미노 및 2-(N,N-디메틸카바모일)에틸아미노 ;
아미노-(C2-6)알킬아미노에 대하여 : 2-아미노에틸아미노 및 3-아미노프로필아미노 ;
(C1-6)알킬아미노-(C2-6)알킬아미노에 대하여 : 2-메틸아미노에틸아미노, 2-에틸아미노에틸아미노, 2-프로필아미노에틸아미노, 3-메틸아미노프로필아미노, 3-에틸아미노프로필아미노 및 4-메틸아미노부틸아미노;
디-[(C1-6)알킬]아미노-(C2-6)알킬아미노에 대하여 : 2-디메틸아미노에틸아미노, 2-(N-에틸-N-메틸아미노)에틸아미노, 2-디에틸아미노에틸아미노, 2-디프로필아미노에틸아미노, 3-디메틸아미노프로필아미노, 3-디에틸아미노프로필아미노 및 4-디메틸아미노부틸아미노;
N-(C1-6)알킬-할로게노-(C2-6)알킬아미노에 대하여 : N-(2-클로로에틸)-N-메틸아미노, N-(2-브로모에틸)-N-메틸아미노 및 N-(2-브로모에틸)-N-에틸아미노 ;
N-(C1-6)알킬-히드록시-(C2-6)알킬아미노에 대하여 : N-(2-히드록시)-N-메틸아미노, N-(3-히드록시프로필)-N-메틸아미노 및 N-에틸-N-(2-히드록시에틸)아미노 ;
N-(C1-6)알킬-(C1-6)알콕시-(C2-6)알킬아미노에 대하여 : N-메틸-N-(2-메톡시에틸)아미노, N-메틸-N-(3-메톡시프로필)아미노 및 N-에틸-N-(2-메톡시에틸)아미노 ;
N-(C1-6)알킬-시아노-(C1-6)알킬아미노에 대하여 : N-(시아노메틸)-N-메틸아미노 ;
N-(C1-6)알킬-카복시-(C1-6)알킬아미노에 대하여 : N-카복시메틸-N-메틸아미노 및 N-(2-카복시에틸)-N-메틸아미노 ;
N-(C1-6)알킬-(C1-6)알콕시카보닐-(C1-6)알킬아미노에 대하여 : N-메톡시카보닐메틸-N-메틸아미노, N-(2-에톡시카보닐에틸)-N-에틸아미노 및 N-(2-tert-부톡시카보닐에틸)-N-메틸아미노 ;
N-(C1-6)알킬-카바모일-(C1-6)알킬아미노에 대하여 : N-카바모일메틸-N-메틸아미노 및 N-(2-카바모일에틸)-N-메틸아미노 ;
N-(C1-6)알킬-N-(C1-6)알킬카바모일-(C1-6)알킬아미노에 대하여 : N-(N-메틸카바모일메틸)-N-메틸아미노, N-(N-에틸카바모일메틸)-N-메틸아미노 및 N-[2-(N-메틸카바모일)에틸]-N-메틸아미노 ;
N-(C1-6)알킬-N,N-디-[(C1-6)알킬]카바모일-(C1-6)알킬아미노에 대하여 : N-(N,N-디메틸카바모일메틸)-N-메틸아미노 및 N-[2-(N,N-디메틸카바모일)에틸]-N-메틸아미노 ;
N-(C1-6)알킬-아미노-(C2-6)알킬아미노에 대하여 : N-(2-아미노에틸)-N-메틸아 미노 및 N-(3-아미노프로필)-N-메틸아미노 ;
N-(C1-6)알킬-(C1-6)알킬아미노-(C2-6)알킬아미노에 대하여 ; N-(2-메틸아미노에틸)-N-메틸아미노 및 N-(3-에틸아미노프로필)-N-에틸아미노 ;
N-(C1-6)알킬-디-[(C1-6)알킬]아미노-(C2-6)알킬아미노에 대하여 : N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸아미노, N-(2-디에틸아미노에틸)-N-메틸아미노 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노 ;
(C1-6)알칸설포닐아미노에 대하여 : 메탄설포닐아미노 및 에탄설포닐아미노 ;
N-(C1-6)알킬-(C1-6)알칸설포닐아미노에 대하여 : N-메틸메탄설포닐아미노 및 N-메틸에탄설포닐아미노 ;
할로게노-(C2-6)알카노일아미노에 대하여 : 2-클로로아세트아미도 및 3-클로로프로피온아미도 ;
히드록시-(C2-6)알카노일아미노에 대하여 : 2-히드록시아세트아미도 및 3-히드록시프로피온아미도 ;
(C1-6)알콕시-(C2-6)알카노일아미노에 대하여 : 2-메톡시아세트아미도 및 3-메톡시프로피온아미도 ;
시아노-(C2-6)알카노일아미노에 대하여 : 2-시아노아세트아미도 및 3-시아노프로피온아미도 ;
카복시-(C2-6)알카노일아미노에 대하여 : 2-카복시아세트아미도 및 3-카복시 프로피온아미도 ;
(C1-6)알콕시카보닐-(C2-6)알카노일에 대하여 : 2-메톡시카보닐아세트아미도, 2-(tert-부톡시카보닐)아세트아미도 및 3-메톡시카보닐프로피온아미도 ;
카바모일-(C2-6)알카노일아미노에 대하여 : 2-카바모일아세트아미도, 3-카바모일프로피온아미도 및 4-카바모일부티르아미도 ;
N-(C1-6)알킬카바모일-(C2-6)알카노일아미노에 대하여 : 2-(N-메틸카바모일)아세트아미도 및 3-(N-에틸카바모일)프로피온아미도 ;
N,N-디-[(C1-6)알킬]카바모일-(C2-6)알카노일아미노에 대하여 : 2-(N,N-디메틸카바모일)아세트아미도, 2-(N,N-디에틸카바모일)아세트아미도 및 3-(N,N-디메틸카바모일)프로피온아미도 ;
아미노-(C2-6)알카노일아미노에 대하여 : 2-아미노아세트아미도, 2-아미노프로피온아미도 및 3-아미노프로피온아미도 ;
(C1-6)알킬아미노-(C2-6)알카노일아미노에 대하여 : 2-메틸아미노아세트아미도, 2-에틸아미노아세트아미도, 2-메틸아미노프로피온아미도 및 3-메틸아미노프로피온아미도 ;
디-[(C1-6)알킬]아미노-(C2-6)알카노일아미노에 대하여 : 2-디메틸아미노아세트아미도, 2-디에틸아미노아세트아미도, 2-디메틸아미노프로피온아미도 및 3-디메틸아미노프로피온아미도 ;
아릴-(C1-6)알킬아미노에 대하여 : 벤질아미노 및 2-페네틸아미노 ;
N-(C1-6)알킬-아릴-(C1-6)알킬아미노에 대하여 : N-벤질-N-메틸아미노 ;
아로일아미노에 대하여 : 벤즈아미도 및 2-나프토일아미노 ;
아릴-(C2-6)알카노일아미노에 대하여 : 페닐아세트아미도 및 3-페닐프로피온아미도 ;
아릴-(C1-6)알콕시-(C1-6)알킬에 대하여 : 벤질옥시메틸 및 2-벤질옥시에틸 ;
아릴-(C1-6)알킬아미노-(C1-6)알킬에 대하여 : 벤질아미노메틸 및 2-벤질아미노에틸 ;
N-(C1-6)알킬-아릴-(C1-6)알킬아미노-(C1-6)알킬에 대하여 : N-벤질-N-메틸아미노메틸 ;
헤테로아릴-(C1-6)알콕시에 대하여 : 헤테로아릴메톡시 및 2-헤테로아릴에톡시 ;
헤테로아릴-(C1-6)알킬아미노에 대하여 : 헤테로아릴메틸아미노 및 2-헤테로아릴에틸아미노 ;
N-(C1-6)알킬-헤테로아릴-(C1-6)알킬아미노에 대하여 : N-헤테로아릴메틸-N-메틸아미노 및 N-(2-헤테로아릴에틸)-N-메틸아미노 ;
헤테로아릴-(C2-6)알카노일아미노에 대하여 : 2-헤테로아릴아세트아미도 및 3-헤테로아릴프로피온아미도 ;
헤테로아릴-(C1-6)알콕시-(C1-6)알킬에 대하여 : 헤테로아릴메톡시메틸 및 2-헤테로아릴에톡시메틸 ;
헤테로아릴-(C1-6)알킬아미노-(C1-6)알킬에 대하여 : 헤테로아릴메틸아미노메틸 및 2-헤테로아릴에틸아미노메틸 ;
N-(C1-6)알킬-헤테로아릴-(C1-6)알킬아미노-(C1-6)알킬에 대하여 : N-헤테로아릴메틸-N-메틸아미노메틸 및 N-(2-헤테로아릴에틸)-N-메틸아미노메틸 ;
헤테로시클릴-(C1-6)알콕시에 대하여 : 헤테로시클릴메톡시, 2-헤테로시클릴에톡시, 3-헤테로시클릴프로폭시 및 2-헤테로시클릴-2-메틸에톡시 ;
헤테로시클릴-(C1-6)알킬아미노에 대하여 : 헤테로시클릴메틸아미노, 2-헤테로시클릴에틸아미노 및 3-헤테로시클릴프로필아미노 ;
N-(C1-6)알킬-헤테로시클릴-(C1-6)알킬아미노에 대하여 : N-헤테로시클릴메틸-N-메틸아미노 및 N-(2-헤테로시클릴에틸)-N-메틸아미노 ;
헤테로시클릴-(C2-6)알카노일아미노에 대하여 : 2-헤테로시클릴아세트아미도, 2-헤테로시클릴프로피온아미도 및 3-헤테로시클릴프로피온아미도 ;
헤테로시클릴-(C1-6)알콕시-(C1-6)알킬에 대하여 : 헤테로시클릴메톡시메틸 및 2-헤테로시클릴에톡시메틸 ;
헤테로시클릴-(C1-6)알킬아미노-(C1-6)알킬에 대하여 : 헤테로시클릴메틸아미노메틸 및 2-헤테로시클릴에틸아미노메틸 ;
N-(C1-6)알킬-헤테로시클릴-(C1-6)알킬아미노-(C1-6)알킬에 대하여 : N-헤테로시클릴메틸-N-메틸아미노메틸 및 N-(2-헤테로시클릴에틸)-N-메틸아미노메틸 ;
2개의 탄소 원자와 결합하는 CH2기 또는 하나의 탄소 원자와 결합하는 CH3기를 포함하는 전술한 (B) 단락 또는 (D) 단락에서 정의된 치환기중 임의의 것은 상기 CH2기 또는 CH3기 각각에 히드록시, 아미노, (C1-6)알콕시, (C1-6)알킬아미노 및 디-[(C1-6)알킬]아미노, 예를 들어 2-히드록시-3-피페리디노프로폭시 및 2-히드록시-3-모폴리노프로폭시와 같은 치환된 헤테로시클릴-(C1-6)알콕시기, 예를 들어 2-히드록시-3-메틸아미노프로폭시와 같은 치환된 (C1-6)알킬아미노-(C2-6)알콕시 및 예를 들어 3-디메틸아미노-2-히드록시프로폭시, 3-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노]프로폭시 및 3-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노]-2-히드록시프로폭시와 같은 치환된 디-[(C1-6)알킬]아미노-(C2-6)알콕시를 포함하는, 이들로부터 형성된 적당한 치환기로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수도 있다.
R1 또는 R4상의 치환기가 아릴옥시, 아릴아미노, 아릴-(C1-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-아릴-(C1-6)알킬아미노, 아로일아미노, 아릴설포닐아미노, N-아릴설파모일 또는 아릴-(C2-6)알카노일아미노인 경우, 상기 아릴기의 적당한 대응기는 페닐 또는 나프틸이고, 바람직하게는 페닐이다.
R1 또는 R4상의 치환기가, 예를 들어 헤테로아릴옥시이거나 또는 기타 특정된 헤테로아릴 함유기중 임의의 기인 경우, 상기 헤테로아릴기의 적당한 대응기는 전술한 바와 같이 정의된 적당한 헤테로시클릴기중 임의의 것이다.
R1 또는 R4상의 치환기가, 예를 들어 헤테로시클릴아미노이거나 또는 기타 특정된 헤테로시클릴 함유기인 경우, 상기 헤테로시클릴기의 적당한 대응기는 전술한 바와 같이 정의된 적당한 헤테로아릴기중 임의의 것이다.
R4가 시클로알킬인 경우, R4상의 적당한 대응기는, 예를 들어 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 비시클로[2.2.1]헵틸 및 비시클로[4.4.0]데실과 같은 비방향족 모노시클릭 또는 비시클릭 5 원 내지 10 원의 탄소 고리이다.
상기 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 적당한 염은, 예를 들어 충분히 염기성인 화학식 1의 화합물의 산 부가염으로서, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산과 같은 무기산 또는 유기산을 보유하는 산부가염이거나; 또는 예를 들어 충분히 산성인 화학식 1의 화합물의 염으로서, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염과 같은 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속 염이거나, 또는 암모늄 염, 또는 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과 같은 유기 염기를 보유하는 염이다.
프로드러그의 다양한 형태에 관해서는 당 업계에 공지되어 있다. 이와 같은 프로드러그 유도체들은 이하에 예시되어 있다.
a) Design of Prodrugs, H.Bundgaard 편저, (Elsevier, 1985) 및 Methods in Enzymology, Vol.42, p.309-396, K.Widder 외 다수 편저 (Academic Press, 1985) ;
b) A Textbook of Drug Design and Developement, Krogsgaard-Larsen 및 H.Bundgaard, 제 5 장 "Design and Application of Prodrugs", p.113-191 (1991) ;
c) H.Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992) ;
d) H.Bundgaard 외 다수, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988) ; 및
e) N.Kakeya 외 다수, Chem. Pharm. Bull. 32, 692 (1984)
이러한 프로그러그의 예들은 화학식 1의 화합물의 생체내 절단 가능한(in-vivo cleavable) 에스테르를 생성하는데에 사용될 수 있다. 카복시기를 함유하는 화학식 1의 화합물의 생체내 절단 가능한 에스테르는, 예를 들어 인간 또는 동물의 체내에서 분해되어 어미산(parent acid)를 생성하는 약학적으로 허용 가능한 에스테르이다. 약학적으로 허용가능한 카복시에 대한 적당한 에스테르에는, 예를 들어 메톡시메틸과 같은 (C1-6)알콕시메틸 에스테르 ; 예를 들어 피발로일메틸과 같은 (C1-6)알카노일옥시메틸 에스테르 ; 프탈리딜 에스테르 ; 예를 들어 1-시클로헥실카보닐옥시에틸과 같은 (C3-8)시클로알콕시카보닐옥시(C1-6)알킬 에스테르 ; 예를 들어, 5-메틸-1,3-디옥솔란-2-일메틸과 같은 1,3-디옥솔란-2-일메틸 에스테르 ; 및 예를 들어, 1-메톡시카보닐옥시에틸과 같은 (C1-6)알콕시카보닐옥시에틸 에스테르를 포함하며 ; 본 발명의 화합물중의 임의의 카복시기에 형성될 수 있다.
본 발명의 특정한 신규의 화합물은, 예를 들어 화학식 1의 아미드 유도체, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는데, 여기서
(a) R3는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필, 바람직하게는 메틸 및 에틸, 더욱 바람직하게는 메틸과 같은 (C1-6)알킬이고 ; R1, R2, R4, m, p 및 q는 전술한 바와 같이 정의된 임의의 기 일 수 있거나 또는 본 발명의 특정 신규 화합물과 관련된 부류내의 임의의 기 일 수 있으며 ;
(b) R3는 플루오로, 브로모 및 클로로, 바람직하게는 클로로 및 브로모, 더욱 바람직하게는 클로로와 같은 할로게노이고 ; R1, R2, R4, m, p 및 q는 전술한 바와 같이 정의된 임의의 기 일 수 있거나 또는 본 발명의 특정 신규 화합물과 관련된 부류내의 임의의 기 일 수 있으며 ;
(c) R1은 이하와 같은 (A) 단락 및 (B) 단락내 정의된 치환기들로부터 선택되고 :
(A) 히드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, (C1-6)알킬, (C1-6)알콕시 및 아미노-(C1-6)알킬 ; 및
(B) 할로게노-(C1-6)알킬, (C1-6)알콕시-(C1-6)알킬, (C1-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, 디-[(C1-6)알킬]아미노-(C1-6)알킬, 히드록시-(C2-6)알킬아미노-(C 1-6)알킬, (C1-6)알콕시-(C2-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, 할로게노-(C2-6)알콕시, 히드록시-(C2-6)알콕시, (C1-6)알콕시-(C2-6)알콕시, 시아노-(C1-6)알콕시, 카복시-(C1-6 )알콕시, (C1-6)알콕시카보닐-(C1-6)알콕시, 아미노-(C2-6)알콕시, (C1-6)알킬아미노-(C2-6 )알콕시, 디-[(C1-6)알킬]아미노-(C2-6)알콕시, 피리딜-(C1-6)알콕시, 이미다졸릴-(C 1-6)알콕시, 피페리디닐옥시, 1-(C1-6)알킬피페리디닐옥시, 피롤리디닐-(C2-6)알콕시, 피페리디닐-(C2-6)알콕시, 모폴리닐-(C2-6)알콕시, 피페라지닐-(C2-6)알콕시 및 4-(C 1-6)알킬피페라지닐-(C2-6)알콕시이고 ; m은 1 또는 2 이며 ; R2, R3, R4, p 및 q는 전술한 바와 같이 정의된 기 또는 본 발명의 특정 신규 화합물과 관련된 상기 부류 중의 임의의 기일 수 있고 ;
(d) q 는 0이고 R4는 이하의 (C) 단락 및 (D) 단락으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되는 페닐이며 ;
(C) 히드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, (C1-6)알킬, (C1-6)알콕시, (C1-6)알킬아미노, 디-[(C1-6)알킬]아미노, 페닐, 벤질, 벤질옥시, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모폴리닐, 피페라지닐, 4-(C1-6)알킬피페라지닐, 피롤리디닐-(C1-6)알킬, 피페리디닐-(C1-6)알킬, 모폴리닐-(C1-6)알킬, 피페라지닐-(C 1-6)알킬 및 4-(C1-6)알킬피페라지닐-(C1-6)알킬 ; 및
(D) 할로게노-(C1-6)알킬, (C1-6)알콕시-(C1-6)알킬, (C1-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, 디-[(C1-6)알킬]아미노-(C1-6)알킬, 히드록시-(C2-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, (C1-6)알콕시-(C2-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, 할로게노-(C2-6)알콕시, 히드록시-(C2-6)알콕시, (C1-6)알콕시-(C2-6)알콕시, 시아노-(C2-6)알콕시, 카복시-(C2-6)알콕시, (C1-6)알콕시카보닐-(C1-6)알콕시, 아미노-(C2-6)알콕시, (C1-6)알킬아미노-(C2-6)알콕시, 디-[(C1-6)알킬]아미노-(C2-6)알콕시, 할로게노-(C2-6)알킬아미노, 히드록시-(C2-6)알킬아미노, (C1-6)알콕시-(C2-6)알킬아미노, 아미노-(C2-6)알킬아미노, (C1-6)알킬아미노-(C2-6)알킬아미노, 디-[(C1-6)알킬]아미노-(C2-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-할로게노-(C2-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-히드록시-(C2-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-(C1-6)알콕시-(C2-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-아미노-(C2-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-(C1-6)알킬아미노-(C2-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-디-[(C1-6)알킬]아미노-(C2-6)알킬아미노, 피리딜-(C1-6)알콕시, 이미다졸릴-(C1-6)알콕시, 피페리디닐옥시, 1-(C1-6)알킬피페리디닐옥시, 피롤리디닐-(C2-6)알콕시, 피페리디닐-(C2-6)알콕시, 모폴리닐-(C2-6)알콕시, 피페라지닐-(C2-6)알콕시 및 4-(C1-6)알킬피페라지닐-(C2-6)알콕시 ;
단, R4상의 치환기는 하나 이상의 R1기가 본 발명의 특정 신규 화합물과 관련된 상기 부류의 (c) 부류내에 존재하는 (B) 단락으로부터 선택되는 경우에만, 전술한 바와 같은 (C) 단락으로부터 선택되며, R2, R3, m 및 p는 전술한 바와 같은 의미를 갖거나, 또는 본 발명의 특정한 신규 화합물과 관련된 부류내에 존재하고 ;
(e) p 는 0 이고 ; R1, R3, R4, m 및 q는 전술한 바와 같이 정의된 기 또는 본 발명의 특정 신규 화합물과 관련된 상기 부류 중의 임의의 기일 수 있고 ;
(f) q는 1, 2, 3 또는 4 이고 R4는 시클로알킬이며 ; R1, R2, R3, m 및 p는 전술한 바와 같이 정의된 기 또는 본 발명의 특정 신규 화합물과 관련된 상기 부류 중의 임의의 기일 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 화학식1의 아미드 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R3은 메틸, 에틸, 클로로 또는 브로모이고 ;
R1은 이하와 같은 (A) 단락 및 (B) 단락에 정의된 치환기로부터 선택되며:
(A) 히드록시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시 ; 및
(B) 클로로메틸, 메톡시메틸, 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 2-히드록시에틸아미노메틸, 2-메톡시에틸아미노메틸, 2-클로로에톡시, 3-클로로프로폭시, 2-히드록시에톡시, 3-히드록시프로폭시, 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시, 3-메톡시프로폭시, 3-에톡시프로폭시, 시아노메톡시, 카복시메톡시, 2-카복시에톡시, 메톡시카보닐메톡시, 에톡시카보닐메톡시, tert-부톡시카보닐메톡시, 2-메톡시카보닐에톡시, 2-에톡시카보닐에톡시, 2-tert-부톡시카보닐에톡시, 2-아미노에톡시, 3-아미노프로폭시, 2-메틸아미노에톡시, 2-에틸아미 노에톡시, 3-메틸아미노프로폭시, 3-에틸아미노프로폭시, 2-디메틸아미노에톡시, 2-디에틸아미노에톡시, 3-디메틸아미노프로폭시, 3-디에틸아미노프로폭시, 2-피리딜메톡시, 2-(이미다졸-1-일)에톡시, 3-(이미다졸-1-일)프로폭시, 피페리딘-4-일옥시, 1-메틸피페리딘-4-일옥시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 2-모폴리노에톡시, 3-모폴리노프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시 및 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시 ;
m 은 1 또는 2 ;
p 는 0 ;
q 는 0 ; 및
R4는 페닐로서 (C) 단락 및 (D) 단락으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있으며:
(C) 히드록시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 페닐, 벤질, 벤질옥시, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 모폴리노, 피페라진-1-일 및 4-메틸피페라진-1-일 ; 및
(D) 클로로메틸, 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 2-히드록시에틸아미노메틸, 2-메톡시에틸아미노메틸, 2-클로로에톡시, 3-클로로프로폭시, 2-히드록시에톡시, 3-히드록시프로폭시, 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시, 3-메톡시프로폭시, 3-에톡시프로폭시, 시아노메톡시, 카복시메톡시, 2-카복시에톡시, 메톡시카보닐메톡시, 에톡시카보닐메톡시, tert-부톡시카보닐메톡시, 2-메톡시카보닐에톡시, 2-에톡시카보닐에톡시, 2-tert-부톡시카보닐에톡시, 2-아미노에톡시, 3-아미노프로폭시, 2-메틸아미노에톡시, 2-에틸아미노에톡시, 3-메틸아미노프로폭시, 3-에틸아미노프로폭시, 2-디메틸아미노에톡시, 2-디에틸아미노에톡시, 3-디메틸아미노프로폭시, 3-디에틸아미노프로폭시, 2-클로로에틸아미노, 2-히드록시에틸아미노, 2-메톡시에틸아미노, 2-에톡시에틸아미노, 2-아미노에틸아미노, 2-메틸아미노에틸아미노, 2-에틸아미노에틸아미노, 2-디메틸아미노에틸아미노, 2-디에틸아미노에틸아미노, N-(2-클로로에틸)-N-메틸아미노, N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아미노, N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노, N-(2-에톡시에틸)-N-메틸아미노, N-(2-아미노에틸)-N-메틸아미노, N-(2-메틸아미노에틸)-N-메틸아미노, N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸아미노, N-(3-아미노프로필)-N-메틸아미노, N-(3-메틸아미노프로필)-N-메틸아미노, N-(3-에틸아미노프로필)-N-메틸아미노, N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노, N-(3-디에틸아미노프로필)-N-메틸아미노, 2-피리딜메톡시, 2-(이미다졸-1-일)에톡시, 3-(이미다졸-1-일)프로폭시, 피페리딘-4-일옥시, 1-메틸피페리딘-4-일옥시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 2-모폴리노에톡시, 3-모폴리노프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시 및 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시 ;
단, R4상의 치환기는 하나 이상의 R1 기가 상기 (B) 단락으로 부터 선택되는 경우에만, 상기 (C) 단락으로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 바람직한 화합물은 화학식 1의 아미드 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로서, 여기서 R3는 메틸 또는 클로로이고 ;
R1은 이하와 같은 (A) 단락 및 (B) 단락에 정의된 치환기들로부터 선택되며:
(A) 메톡시 ; 및
(B) 클로로메틸, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 2-메톡시에틸아미노메틸, 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시, 3-메톡시프로폭시, 3-에톡시프로폭시, 메톡시카보닐메톡시, 에톡시카보닐메톡시, tert-부톡시카보닐메톡시, 2-피리딜메톡시, 2-(이미다졸-1-일)에톡시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 2-모폴리노에톡시 및 3-모폴리노프로폭시 ;
m 은 1 또는 2 ;
p 는 0 ;
q 는 0 ; 및
R4는 페닐로서, 이하와 같은 (C) 단락 및 (D) 단락으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되며:
(C) 시아노 및 디메틸아미노 ; 및
(D) 클로로메틸, 2-클로로에톡시, 3-클로로프로폭시, 2-히드록시에톡시, 3-히드록시프로폭시, 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시, 3-메톡시프로폭시, 3-에톡시프로폭시, 카복시메톡시, 메톡시카보닐메톡시, 에톡시카보닐메톡시, tert-부톡시카 보닐메톡시, 2-디메틸아미노에톡시, 2-디에틸아미노에톡시, 3-디메틸아미노프로폭시, 3-디에틸아미노프로폭시, N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노, 2-피리딜메톡시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 2-모폴리노에톡시 및 3-모폴리노프로폭시 ;
단, R4상의 치환기는 하나 이상의 R1 기가 상기 (B) 단락으로 부터 선택되는 경우에만, 상기 (C) 단락으로부터 선택된다.
본 발명의 더욱 바람직한 화합물은 화학식 1의 화합물의 아미드 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R3는 메틸 또는 클로로이고 ;
p 는 0 ;
q 는 0 ;
m 은 1 또는 2 ;
R1은 이하와 같이 (A) 단락 및 (B) 단락에서 정의된 치환기로부터 선택될 수 있으며:
(A) 메톡시 ; 및
(B) 클로로메틸, 디에틸아미노메틸, 2-메톡시에틸아미노메틸, 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시, tert-부톡시카보닐메톡시, 메톡시카보닐메톡시, 2-피리딜메톡시, 2-(이미다졸-1-일)에톡시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 2-모폴리노에톡시 및 3-모폴리노프로폭시이며 ;
R4는 이하와 같이 (C) 단락 및 (D) 단락으로부터 선택된 하나의 치환기로 치환되는 페닐이다 :
(C) 시아노 및 디메틸아미노 ; 및
(D) 클로로메틸, 3-클로로프로폭시, 3-히드록시프로폭시, N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노, 2-피리딜메톡시 및 2-모폴리노에톡시 ;
단, R4상의 치환기는 하나 이상의 R1 기가 상기 (B) 단락으로 부터 선택되는 경우에만, 상기 (C) 단락으로부터 선택된다.
추가의 더욱 바람직한 본 발명의 화합물은 화학식 1의 아미드 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 R3는 메틸 또는 클로로 ;
p 는 0 ;
q 는 0 ;
m 은 1 또는 2 ; 및
R1은 메톡시이고 R4는 하나의 3-히드록시프로폭시 치환기로 치환된 페닐이거나, 또는 R1은 2-메톡시에톡시 또는 2-(이미다졸-1-일)에톡시이고 R4는 하나의 시아노 또는 디메틸아미노 치환기로 치환되는 페닐이다.
특히 바람직한 본 발명의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로서는, 예를 들어 N-{5-[4-(3-히드록시프로폭시)벤즈아미도]-2-메틸페닐}-3,4-디메톡시벤즈아미드, N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-(2-메톡시에톡 시)벤즈아미드, N-[5-(4-시아노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-(2-메톡시에톡시)벤즈아미드 및 N-[2-클로로-5-(4-시아노벤즈아미도)페닐]-4-[2-(이미다졸-1-일)에톡시]벤즈아미드를 포함한다.
본 발명의 추가의 측면은 신규한 화학식 1의 화합물 군을 제공하는 것으로서, 여기서 (R1)m은 3 번 또는 4 번 위치에 위치하는 염기성 치환기를 나타내며 R4는 3 번 또는 4 번 위치에 위치하는 염기성 치환기를 또한 보유하는 페닐이다. 상기 화합물의 이러한 군들은 PBMC 및 인간 전혈 시험법(Human Whole Blood test) 중 상기 양자 모두 또는 어느 하나의 경우에 있어서 개선된 TNFα억제 능력을 보유한다.
본 발명의 이러한 측면에 의한 신규한 화합물의 특정 군은 화학식 1의 아미드 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 m 은 1, R1 기는 이하와 같은 (B) 단락에 정의된 치환기로부터 선택되며 상기 R1기는 3 번 또는 4 번 위치에 위치하거나, 또는 m 은 2, 하나 이상의 R1 기는 이하와 같은 (B) 단락에 정의된 치환기로부터 선택되며 하나의 R1 기는 이하와 같은 (A) 단락에 정의된 치환기로부터 선택될 수 있으며, 동일하거나 또는 상이할 수 있는 R1 기는 3 번 위치 또는 4 번 위치에 위치한다 :
(A) 히드록시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 아 미노메틸, 2-아미노에틸, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 모폴리노, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리디노메틸, 모폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸 및 4-메틸피페라진-1-일메틸 ; 및
(B) 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 2-히드록시에틸아미노메틸, 2-메톡시에틸아미노메틸, 2-아미노에톡시, 3-아미노프로폭시, 2-메틸아미노에톡시, 2-에틸아미노에톡시, 3-메틸아미노프로폭시, 3-에틸아미노프로폭시, 2-디메틸아미노에톡시, 2-디에틸아미노에톡시, 3-디메틸아미노프로폭시, 3-디에틸아미노프로폭시, 2-피리딜메톡시, 2-(이미다졸-1-일)에톡시, 3-(이미다졸-1-일)프로폭시, 피페리딘-4-일옥시, 1-메틸피페리딘-4-일옥시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 2-모폴리노에톡시, 3-모폴리노프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시 및 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시 ;
p 는 0 ;
R3는 메틸 ;
q 는 0 ; 및
R4는 2 개의 치환기로 치환되는 페닐로서, 이들 중 하나 이상은 이하와 같은 (D) 단락에 정의되어 있는 치환기들로부터 선택되며, 어느 하나는 이하와 같은 (C) 단락에 정의되어 있는 치환기들로부터 선택될 수도 있으며, 동일하거나 또는 상이할 수도 있는 치환기들은 3 번 또는 4 번 위치에 위치하며:
(C) 히드록시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 아미노메틸, 2-아미노에틸, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 모폴리노, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리디노메틸, 모폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸 및 4-메틸피페라진-1-일메틸 ; 및
(D) 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 2-히드록시에틸아미노메틸, 2-메톡시에틸아미노메틸, 2-아미노에톡시, 3-아미노프로폭시, 2-메톡시아미노에톡시, 2-에틸아미노에톡시, 3-메틸아미노프로폭시, 3-에틸아미노프로폭시, 2-디메틸아미노에톡시, 2-디에틸아미노에톡시, 3-디메틸아미노프로폭시, 3-디에틸아미노프로폭시, 2-피리딜메톡시, 2-(이미다졸-1-일)에톡시, 3-(이미다졸-1-일)프로폭시, 피페리딘-4-일옥시, 1-메틸피페리딘-4-일옥시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 2-모폴리노에톡시, 3-모폴리노프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시 및 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시 ; 단, R4상의 치환기는 하나 이상의 R1 기가 상기 (B) 단락으로 부터 선택되는 경우에만, 상기 (C) 단락으로부터 선택된다.
본 발명의 이러한 측면에 의한 신규한 화합물의 추가의 특정 군은 화학식 1의 아미드 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 m 은 1, R1기는 이하와 같은 (B) 단락에 정의된 치환기들로부터 선택되며 상기 R1기는3 번 또는 4 번 위치에 위치하거나, 또는 m 은 2 이거나 3 이고, 하나 이상의 R1기는 이하와 같은 (B) 단락에 정의된 치환기들로부터 선택되며 3 번 또는 4 번 위치에 위치하고, 동일하거나 상이할 수 있는 다른 R1기는 (A) 단락 또는 (B) 단락에 정의된 치환기들로부터 선택되고 :
(A) 히드록시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 아미노메틸, 2-아미노에틸, 피롤리딘-1-일, 피레리디노, 모폴리노, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리디노메틸, 모폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸 및 4-메틸피페라진-1-일메틸 ; 및
(B) 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 2-히드록시에틸아미노메틸, 2-메톡시에틸아미노메틸, 2-아미노에톡시, 3-아미노프로폭시, 2-메틸아미노에톡시, 2-에틸아미노에톡시, 3-메틸아미노프로폭시, 3-에틸아미노프로폭시, 2-디메틸아미노에톡시, 2-디에틸아미노에톡시, 2-디이소프로필아미노에톡시, 3-디메틸아미노프로폭시, 3-디에틸아미노프로폭시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 2-(N-메틸피롤리딘-2-일)에톡시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 2-모폴리노에톡시, 3-모폴리노프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 2-피리딜메톡시, 2-메틸티아졸-4-일메톡시, 2-(이미다졸- 1-일)에톡시, 3-(이미다졸-1-일)프로폭시, 피페리딘-4-일옥시, N-메틸피페리딘-4-일옥시, N-메틸호모피페리딘-4-일옥시, 피롤리딘-3-일옥시 및 N-메틸피롤리딘-3-일옥시 ;
p 는 0 ;
R3 는 메틸 ;
q 는 0 이며 ;
R4는 1개, 2개 또는 3개의 치환기들로 치환되는 페닐로서, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 이하와 같은 (C1) 단락, (C2) 단락 또는 (D) 단락에 정의된 치환기로부터 선택되며 ; 단, 하나의 치환기는 이하와 같은 (C2) 단락 또는 (D) 단락에 정의된 치환기들로부터 선택될 수 있고 3 번 또는 4 번 위치에 위치한다.
(C1) 히드록시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시 ;
(C2) 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 아미노메틸, 2-아미노에틸, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 모폴리노, 피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-메틸호모피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리디노메틸, 모폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸 및 4-메틸피페라진-1-일메틸 ; 및
(D) 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 2-히드록시에틸아미노메틸, 2-메톡시에틸아미노메틸, 2-아미노에톡시, 3-아미노프 로폭시, 2-메틸아미노에톡시, 2-에틸아미노에톡시, 3-메틸아미노프로폭시, 3-에틸아미노프로폭시, 2-디메틸아미노에톡시, 2-디에틸아미노에톡시, 3-디메틸아미노프로폭시, 3-디에틸아미노프로폭시, 2-피리딜메톡시, 2-(이미다졸-1-일)에톡시, 3-(이미다졸-1-일)프로폭시, 피페리딘-4-일옥시, 1-메틸피페리딘-4-일옥시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 2-모폴리노에톡시, 3-모폴리노프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시 및 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시이다.
본 발명의 이러한 측면에 의한 신규한 화합물의 추가의 특정 군은 화학식 1의 아미드 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 m 은 1, R1기는 이하와 같은 (B) 단락에 정의된 치환기들로부터 선택되며 상기 R1기는 3 번 또는 4 번 위치에 위치하거나, 또는 m 은 2 이고, 하나 이상의 R1기는 이하와 같은 (B) 단락에 정의된 치환기들로부터 선택되며 3 번 또는 4 번 위치에 위치하고, 동일하거나 상이할 수 있는 다른 R1기는 (A) 단락에 정의된 치환기들로부터 선택되고 :
(A) 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 모폴리노, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리디노메틸, 모폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸 및 4-메틸피페라진-1-일메틸 ; 및
(B) 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 2-디메틸아미노에톡시, 2-디에틸아미노에톡시, 3-디메틸아미노프로폭시, 3-디에틸아미노프로폭시, 2-피리딘메톡시, 피페리딘-4-일옥시, 1-메틸피페리딘-4-일옥시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 2-모폴리노에톡시, 3-모폴리노프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시 및 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시 ;
p 는 0 ;
R3 는 메틸 ;
q 는 0 이고 ;
R4 는 3 번 위치에서 디메틸아미노, 디에틸아미노, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 모폴리노, 피페라진-1-일 및 4-메틸피페라진-1-일로부터 선택되는 치환기로 치환되는 페닐이다.
본 발명의 이러한 측면에 의한 신규한 화합물의 추가의 특정 군은 화학식 1의 아미드 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 여기서 m 은 1, R1기는 이하와 같은 (B) 단락에 정의된 치환기들로부터 선택되며 상기 R1기는 3 번 또는 4 번 위치에 위치하거나, 또는 m 은 2 이고, 하나 이상의 R1기는 이하와 같은 (B) 단락에 정의된 치환기들로부터 선택되며 3 번 또는 4 번 위치에 위치하고, 다른 R1기는 (A) 단락 또는 (B) 단락에 정의된 치환기들로부터 선택되고 :
(A) 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 모폴리노, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리디노메틸, 모폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸 및 4-메틸피페라진-1-일메틸 ; 및
(B) 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 2-디메틸아미노에톡시, 2-디에틸아미노에톡시, 2-디이소프로필아미노에톡시, 3-디메틸아미노프로폭시, 3-디에틸아미노프로폭시, 2-(피롤리딘-1-일)에톡시, 3-(피롤리딘-1-일)프로폭시, 2-(N-메틸피롤리딘-2-일)에톡시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 2-모폴리노에톡시, 3-모폴리노프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 2-피리딜메톡시, 2-메틸티아졸-4-일메톡시, 피페리딘-4-일옥시, N-메틸피페리딘-4-일옥시, N-메틸호모피페리딘-4-일옥시, 피롤리딘-3-일옥시 및 N-메틸피롤리딘-3-일옥시 ;
p 는 0 ;
R3은 메틸 ;
q 는 0 ; 및
R4 는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 모폴리노, 피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일 및 4-메틸호모피페라진-1-일로부터 선택되는 치환기로 3 번 위치에서 치환되며 또한 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 추가의 치환기로 치환될 수도 있다.
본 발명의 이러한 측면의 추가로 바람직한 화합물은 화학식 1의 아미드 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로서, 여기서 R3는 메틸 ;
p 는 0 ;
q 는 0 ;
(R1)m은 4-디에틸아미노메틸, 3-(2-디에틸아미노에톡시), 3-(2-피롤리딘-1-일에톡시), 4-메톡시-3-(2-피롤리딘-1-일에톡시) 또는 3-(피페리딘-4-일옥시)이고 ;
R4는 3-몰포리노페닐이다.
본 발명의 이러한 측면의 추가로 더욱 바람직한 화합물은 화학식 1의 아미드 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로서, 여기서 R3는 메틸 ;
p 는 0 ;
q 는 0 ;
(R1)m은 4-디에틸아미노메틸, 3-(2-디에틸아미노에톡시), 3-(2-디이소프로필아미노에톡시), 3-(3-디에틸아미노프로폭시), 3-(2-피롤리딘-1-일에톡시), 3-[2-(N-메틸피롤리딘-2-일)에톡시], 3-(2-피페리디노에톡시), 3-(3-피페리디노프로폭시), 4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시], 4-메톡시-3-(2-피롤리딘-1-일에톡시), 4-메톡시-3-(2-피페리디노에톡시), 4-메톡시-3-(3-피페리디노프로폭시), 4-메톡시-3-(2-디에틸아미노에톡시), 4-메톡시-3-(3-디에틸아미노프로폭시), 4-메톡시-3-[2-(N-메틸피롤리딘-2-일)에톡시], 4-(2-피리딜메톡시), 4-(2-메틸티아졸-4-일메톡시), 3-피페리딘-4-일옥시, 4-피페리딘-4-일옥시, 3-(N-메틸호모피페리딘-4-일옥시) 및 3-피롤리딘-3-일옥시이고 ;
R4는 3-피롤리딘-1-일페닐, 3-피페리디노페닐, 3-모폴리노페닐, 3-플루오로-5-모폴리노페닐 또는 3-모폴리노-5-트리플루오로메틸페닐이다.
본 발명의 이러한 측면의 특히 바람직한 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로서는, 예를 들어 N-[2-메틸-5-(3-모폴리노벤즈아미도)페닐]-3-피페리딘-4-일옥시벤즈아미드, N-[2-메틸-5-(3-모폴리노벤즈아미도)페닐]-3-(2-피롤리딘-1-일에톡시)벤즈아미드, N-[2-메틸-5-(3-모폴리노벤즈아미도)페닐]-3-(2-디에틸아미노에톡시)벤즈아미드, N-[2-메틸-5-(3-모폴리노벤즈아미도)페닐]-4-메톡시-3-(2-피롤리딘-1-일에톡시)벤즈아미드 및 N-[2-메틸-5-(3-모폴리노벤즈아미도)페닐]-4-디에틸아미노메틸벤즈아미드를 포함한다.
본 발명의 이러한 측면의 특히 바람직한 추가의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로서는, 예를 들어 N-[2-메틸-5-(3-모폴리노벤즈아미도)페닐]-4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]벤즈아미드, N-[2-메틸-5-(3-모폴리노벤즈아미도)페닐]-3-[2-(N-메틸피롤리딘-2-일)에톡시]벤즈아미드, N-[2-메틸-5-(3-피롤리딘-1-일벤즈아미도)페닐]-3-피페리딘-4-일옥시벤즈아미드, N-[2-메틸-5-(3-피페리디노벤즈아미도)페닐]-3-피페리딘-4-일옥시벤즈아미드, N-[2-메틸-5-(3-모폴리노벤즈아미도)페닐]-3-(N-메틸호모피페리딘-4-일옥시)벤즈아미드, N-[5-(3-플루오로-5-모폴리노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3-피페리딘-4-일옥시벤즈아미드, N-[2-메틸-5-(3-모폴리노벤즈아미도)페닐]-4-(2-피리딜메톡시)벤즈아미드, N-[5-(3-플로오로-5-모폴리노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-디에틸아미노메틸벤즈아미드 및 N-[5-(3-플루오로-5-피롤리딘-1-일벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-디에틸아미노메틸벤즈아미드이다.
화학식 1의 아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 절단 가능한 에스테르는 화학적으로 관련된 화합물들을 제조하는데에 적용 가능한 것으로 공지된 임의의 방법에 의하여 제조될 수 있다. 적당한 방법에 관하여는, 예를 들어 J. Med. Chem., 1996, 39, 3343-3356 에 기술되어 있다. 이러한 방법들은 신규한 화학식 1의 아미드 유도체를 제조하는데에 사용될 경우 본 발명의 추가의 양상으로서 제공되어지며 또한 특별한 언급이 없는한, R1, R2, R3, R 4, m, p 및 q 는 상기 정의된 바와 동일한, 이하의 대표적인 변형 방법에 의하여 기술된다. 필수적인 출발 물질들은 유기 화학 업계의 표준적인 방법에 의하여 수득될 수 있다. 이와 같은 출발 물질들의 제조 방법은 이하의 대표적인 변형 방법과 관련하여 기술되며 부속 실시예내에 포함되어 있다. 이와는 달리, 필수적인 출발 물질들은 유기 화학 업계의 통상적인 숙련자에 의하여 기술된 방법들과 유사한 방법에 의하여 수득될 수 있다.
(a) 화학식 1의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 절단 가능한 에스테르는 표준적인 아미드 결합 형성 조건, 즉 상기 정의된 다양한 기들이 존재하고 필요한 경우 임의의 작용기가 보호되는 조건하에서,
(ⅰ) 임의의 보호기를 제거하거나 ;
(ⅱ) 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 절단 가능한 에스 테르를 형성하여 ;
하기 화학식 2의 아닐린을 하기 화학식 3의 산과 반응시키거나 또는 이들의 활성 유도체들과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112000024044604-pct00005
Figure 112000024044604-pct00006
화학식 3의 산의 적당한 활성 유도체는, 산과 염화 티오닐과 같은 염화 무기산을 반응시킴으로써 생성된 염화 아실과 같은 할로겐화 아실 ; 산과 이소부틸 클로로포름산염과같은 클로로포름산염을 반응시킴으로써 생성된 혼합 무수물 ; 산과 펜타플루오로페놀과 같은 페놀, 펜타플루오로페닐 트리플루오로아세테이트와 같은 에스테르 또는 N-히드록시벤조트리아졸과 같은 알콜을 반응시킴으로써 생성된 활성 에스테르 ; 산과 디페닐포스포릴 아지드와 같은 아지드를 반응시킴으로써 생성된 아지드와 같은 아실 아지드 ; 산과 디에틸포스포릴 시안화물과 같은 시안화물을 반응시킴으로써 생성된 시안화물과 같은 시안화 아실 ; 또는 산과 디시클로헥실카보디이미드와 같은 카보디이미드를 반응시킨 생성물이다.
상기 반응은, 예를 들어 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 칼슘, 에톡시화 나트륨, 부톡시화 칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수소화 나트륨 또는 수소화 칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염 또는 알칼리 토금속 탄산염, 알콕시화물, 수산화물 또는 수소화물과 같은 적당한 염기, 또는 n-부틸 리튬과 같은 알킬 리튬과 같은 유기 금속 염기, 또는 리튬 디-이소프로필아미드와 같은 디알킬아미노 리튬, 또는 피리딘, 2,6-루티딘, 콜로이딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에닐아민, 모폴린 또는 디아자비시클로[5.4.0]운데-7-엔과 같은 유기 아민 염기의 존재하에서 수행되는 것이 바람직하다. 상기 반응은 또한, 예를 들어 테트라히드로퓨란, 1,2-디메톡시에텐, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온, 디메틸설폭시드 또는 아세톤과 같은 적당한 비활성 용매 또는 희석제의 존재하, 예를 들어 -78 내지 150℃의 온도 범위에서, 편리하게는 실온 또는 거의 실온에서 수행되는 것이 바람직하다.
통상적으로 카보이미드 커플링제는 유기 용매(바람직하게는 무수 극성 비양자성 유기 용매)의 존재하, 비 극한 온도, 예를 들어 -10 내지 40℃의 온도 범위에서, 일반적으로는 약 20℃인 실온에서 사용된다.
일반적으로 보호기(protecting group)는 논문에 기술된 또는 당 업계의 숙련된 유기화학자에게 기의 보호에 적당한 것으로 공지된 기들중 임의의 것을 선택하여 종래의 방법으로 도입될 수 있다. 보호기는 논문에 기술된 또는 당 업계의 숙련된 유기화학자에게 기의 보호에 적당한 것으로 공지된 종래의 방법으로 제거될 수 있다.
편의상 보호기의 특정 구체예들을 이하에 제시하였으며, 여기서 "저급"이라함은 저급 알킬을 의미하는 것으로서, 바람직하게는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 보유하는 것을 의미한다. 하기 예들은 한정적인 것이 아니라는 사실을 이해하게 될 것이다. 이와 유사하게 보호기를 제거하는 방법의 구체예들이 이하에 제시되는 경우도 한정적인 것이 아니다. 구체적으로 언급되지 않은 보호기의 용도 및 탈보호 방법은 물론 본 발명의 범위내에 존재한다.
카복시 보호기는 에스테르 형성 지방족 또는 아릴지방족 알콜 잔기이거나 또는 에스테르 형성 실라놀일 수 있다(상기 알콜 또는 실라놀은 바람직하게는 1 개 내지 20 개의 탄소 원자를 보유함). 카복시 보호기의 예로서는 직쇄 또는 분지쇄 (C1-12)알킬기 (예를 들어, 이소프로필, tert-부틸) ; 저급 알콕시 알킬기 (예를 들어, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 이소부틸메틸) ; 저급 지방족 아실옥시 저급 알킬기 (예를 들어, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸) ; 저급 알콕시카보닐옥시 저급 알킬기 (예를 들어, 1-메톡시카보닐옥시에틸, 1-에톡시카보닐옥시에틸) ; 아릴 저급 알킬기 (예를 들어, 벤질, p-메톡시벤질, o-니트로벤질, 벤질히드릴 및 프탈리딜) ; 트리(저급 알킬)실릴기 (예를 들어, 트리메틸실릴 및 tert-부틸디메틸실릴) ; 트리(저급 알킬)실릴 저급 알킬기 (예를 들어, 트리메틸실릴에틸) ; 및 (C2-6)알케닐기 (예를 들어 알릴 및 비닐에틸)를 포함한다. 카복시 보호기 제거에 특히 적당한 방법으로서는, 예를 들어 산 촉매화, 염기 촉매화, 금속 촉매화 또는 효소 촉매화 가수 분해를 포함한다.
히드록시 보호기의 예로서는 저급 알킬기(예를 들어, tert-부틸), 저급 알케닐기(예를 들어, 알릴) ; 저급 알카노일기 (예를 들어, 아세틸) ; 저급 알콕시카보닐기 (예를 들어, tert-부톡시카보닐) ; 저급 알케닐옥시카보닐기 (예를 들어, 알릴옥시카보닐) ; 아릴 저급 알콕시카보닐기 (예를 들어, 벤조일옥시카보닐, p-메톡시벤질옥시카보닐, o-니트로벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐) ; 트리 저급 알킬실릴 (예를 들어, 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴) 및 아릴 저급 알킬 (예를 들어 벤질)기를 포함한다.
아미노 보호기의 예들로서는 포르밀, 아르알킬기 (예를 들어, 벤질 및 치환된 벤질, p-메톡시벤질, 니트로벤질 및 2,4-디메톡시벤질 및 트리페닐메틸) ; 디-p-아니실메틸 및 퓨릴메틸기 ; 저급 알콕시카보닐 (예를 들어, tert-부톡시카보닐) ; 저급 알케닐옥시카보닐 (예를 들어, 알콕시카보닐) ; 아릴 저급 알콕시카보닐기 (예를 들어, 벤질옥시카보닐, p-메톡시벤질옥시카보닐, o-니트로벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐) ; 트리알킬실릴 (예를 들어, 트리메틸실릴 및 tert-부틸디메틸실릴) ; 알킬리덴 (예를 들어, 메틸리덴) ; 벤질리덴 및 치환된 벤질리덴기를 포함한다.
히드록시 및 아미노 보호기를 제거하는 적당한 방법으로서는, 예를 들어 p-니트로벤질옥시카보닐과 같은 기들을 산 촉매화, 염기 촉매화, 금속 촉매화 또는 효소 촉매화된 가수 분해 시키는 것, 벤질과 같은 기들을 수소화시키는 것 및 o-니트로벤질옥시카보닐과 같은 기들을 광분해시키는 것을 포함한다.
반응 조건 및 사용되는 시약들에 관한 일반 지침은 1992년, John Wiley & Sons사에서 출판한 Jerry March 저, Advanced Organic Chemistry (제 4 판)에, 보호기에 대한 일반 지침은 John Wiley & Sons사에서 출판한 Green 외 다수 공저, Protective Groups in Organic Syntheis (제 2 판)에 기술되어 있다.
화학식 2의 아닐린은 하기 화학식 4에 상응하는 니트로 화합물을 환원시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112000024044604-pct00007
통상적인 반응 조건으로서는 유기 용매(바람직하게는 극성 양성자성 용매) 및 촉매(예를 들어, 탄소상 팔라듐)의 존재하에서 포름산 암모늄을 바람직하게는 약 60℃로 가열시키는 단계를 포함한다. 필요하면 임의의 작용기가 보호 및 탈보호될 수 있다.
화학식 4의 화합물은 하기 화학식 5의 산 또는 이의 활성화된 유도체를 적당한 아미드 결합 형성 조건하에서 하기 화학식 6의 아닐린과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112000024044604-pct00008
Figure 112000024044604-pct00009
통상적인 조건으로서는 할로 시약(예를 들어, 염화 옥살릴)으로 처리하여 실온 및 유기 용매내에서 할로겐화 아실을 생성시킨후, 활성화된 화합물을 하기 화학식 6의 아닐린과 반응시킴으로써 상기 화학식 5의 화합물의 카복시기를 활성화시키는 단계를 포함한다. 임의의 작용기들은 필요한 경우 보호 및 탈보호된다.
(b) 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 절단 가능한 에스테르는, 상기 정의된 바와 같은 다양한 기들과, 필요한 경우 이하의 (ⅰ), (ⅱ) 와 같이 임의의 작용기를 보호하는 표준적인 아미드 결합 형성 조건하에서, 상기 화학식 5의 산 또는 전술한 이들의 활성화된 유도체를 하기 화학식 7의 아닐린과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112000024044604-pct00010
(ⅰ) 임의의 보호기를 제거하거나 ;
(ⅱ) 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 절단 가능한 에스 테르를 임의적으로 형성함.
화학식 7의 아닐린은 상기 정의된 바와 같은 방법 또는 실시예에 기술된 바와 같은 종래의 방법을 사용하여 니트로 화합물을 환원시킴으로써 제조될 수 있다.
(c) R1 또는 R4상의 치환기가 (C1-6)알콕시이거나 또는 치환된 (C1-6)알콕시, (C1-6)알킬티오, (C1-6)알킬아미노, 디-[(C1-6)알킬]아미노 또는 치환된 (C1-6)알킬아미노 또는 헤테로시클릴옥시인 화학식 1의 화합물의 경우에는, 알킬화, 편리하게는 상기 정의된 바와 같은 적당한 염기의 존재하에서, R1 또는 R4상의 치환기가 적당한 히드록시, 머캅토 또는 아미노인 화학식 1의 화합물의 아미드 유도체들을 알킬화시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 적당한 비활성 용매 또는 희석제, 예를 들어 염화 메틸렌, 클로로포름 또는 사염화 탄소와 같은 할로겐화 용매, 테트라하이드로퓨란 또는 1,4-디옥산과 같은 에테르, 톨루엔과 같은 방향족 용매, 또는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸설폭시드와 같은 양극성 비양성자 용매의 존재하에서 수행되는 것이 바람직하다. 상기 반응은 편리하게는, 예를 들어 10 내지 150℃의 온도 범위, 바람직하게는 20 내지 80℃의 온도 범위내에서 수행된다.
적당한 알킬화제는, 상기 정의된 바와 같은 염기의 존재하에서, 예를 들어 히드록시를 알콕시 또는 치환된 알콕시로 알킬화시키는 시약, 또는 머캅토를 알킬티오로 알킬화시키는 시약, 또는 아미노를 알킬아미노 또는 치환된 알킬아미노로 알킬화시키는 시약, 또는 히드록시를 알킬 또는 예를 들어 치환된 알킬 할로겐화물과 같은 헤테로시클옥시 또는 예를 들어 (C1-6)알킬 염화물, 브롬화물 또는 요오드화물과 같은 헤테로시클릴 할로겐화물 또는 치환된 (C1-6)알킬 염화물, 브롬화물 또는 요오드화물 또는 헤테로시클릴 염화물, 브롬화물 또는 요오드화물로 알킬화시키는 시약고 같은 당 업계에 공지된 임의의 시약이다.
(d) R1 또는 R4상의 치환기가 (C1-6)알카노일아미노 또는 치환된 (C2-6)알카노일아미노인 화학식 1의 화합물의 경우에는, R1 또는 R4상의 치환기가 아미노인 화학식 1의 화합물을 아실화시킴으로써 제조될 수 있다.
적당한 아실화제는, 예를 들어 (C1-6)알카노일 염화물 또는 브롬화물, 편리하게는 상기 정의한 바와 같은 적당한 염기의 존재하에서, 알카논산 무수물 또는 혼합된 무수물을, 예를 들어 아세트 무수물과 같은 (C1-6)알카논산 무수물 또는 알카논산과, 예를 들어 (C1-6)알콕시카보닐 염화물과 같은 (C1-6)알콕시카보닐 할로겐화물을 반응시킴으로써 생성된 혼합 무수물과 같이, 아미노를 아실아미노로 아실화시키는 당 업계의 공지된 임의의 시약이다. 일반적으로 상기 아실화는 상기 정의한 바와 같은 적당한 비활성 용매 또는 희석제의 존재하, 예를 들어 -30 내지 120℃와 같은 온도 범위에서, 편리하게는 실온 또는 실온에 가까운 온도에서 수행된다.
(e) R1 또는 R4상의 치환기가 (C1-6)알칸설포닐아미노인 화학식 1의 화합물 또는 이들의 활성화 유도체의 경우에는, R1 또는 R4상의 치환기가 아미노인 화학식 1의 화합물을 (C1-6)알칸설폰산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
(C1-6)알칸설폰산의 적당한 활성 유도체는, 예를 들어 염화 티오닐과 같은 무기산 염화물과 설폰산을 반응시킴으로써 생성된 염화 알칸설포닐과 같은 알칸설포닐 할로겐화물이다. 상기 반응은 상기 정의된 바와 같은 적당한 염기, 구체적으로 피리딘의 존재하에서, 구체적으로 염화 메틸렌과 같은 상기 정의된 용매 또는 희석제내에서 수행되는 것이 바람직하다.
(f) R1 또는 R4상의 치환기가 카복시, 카복시-(C1-6)알킬, 카복시-(C1-6)알콕시, 카복시-(C1-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-카복시-(C1-6)알킬아미노 또는 카복시-(C2-6)알카노일아미노인 화학식 1의 화합물의 경우에는, R1 또는 R4상의 치환기가 (C1-6)알콕시카보닐, (C1-6)알콕시카보닐-(C1-6)알킬, (C1-6)알콕시카보닐-(C1-6)알콕시, (C1-6)알콕시카보닐-(C1-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-(C1-6)알콕시카보닐-(C1-6)알킬아미노 또는 (C1-6)알콕시카보닐-(C2-6)알카노일아미노인, 화학식 1의 화합물을 분해함으로써 제조될 수 있다.
상기 분해 반응은 편리하게는 변형(transformation)과 같은 당 업계에 공지된 다수의 방법들중의 임의의 방법에 의하여 수행될 수 있다. 상기 반응은, 예를 들어 산성 또는 염기성 조건하에서 가수 분해에 의하여 수행될 수 있다. 적당한 염 기로서는, 예를 들어 알칼리 금속, 알칼리 토금속 또는, 예를 들어 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 또는 수산화 암모늄과 같은 탄산 암모늄 또는 수산화물이 있다. 상기 반응은 물과 메탄올 또는 에탄올과 같은 적당한 용매 또는 희석제의 존재하에서 수행되는 것이 바람직하다. 상기 반응은 편리하게는 10 내지 150℃의 온도 범위에서, 바람직하게는 실온 또는 실온과 가까운 온도에서 수행되는 것이 바람직하다.
(g) R1 또는 R4상의 치환기가 아미노-(C1-6)알킬, 헤테로시클릴-(C1-6)알킬, (C1-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, 디-[(C1-6)알킬]아미노-(C1-6)알킬, 치환된 (C2-6)알킬아미노 -(C1-6)알킬 또는 치환된 N-(C1-6)알킬-(C2-6)알킬아미노-(C1-6)알킬인 화학식 1의 화합물의 경우에는, R1 또는 R4상의 치환기가 화학식-(C1-6)알킬렌-Z (상기 식 중, Z 는 적당한 아민 또는 헤테로아실 화합물과 치환 가능한 기임)의 기인 화학식 1 의 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
적당한 치환 가능기 Z 는, 예를 들어 플루오로, 클로로 또는 브로모와 같은 할로게노기, 메탄설포닐옥시와 같은 (C1-6)알칸설포닐기 또는 4-톨루엔설포닐옥시와 같은 아릴설포닐옥시기이다.
상기 반응은 편리하게는 상기 정의한 바와 같은 적당한 염기 및 상기 정의한 바와 같은 적당한 비활성 희석제 또는 담체의 존재하에서 수행된다. 상기 반응은 편리하게는 10 내지 150℃의 범위, 바람직하게는 50℃ 또는 이에 가까운 온도에서 수행된다.
(h) R1 또는 R4상의 치환기가 아미노, 헤테로시클릴, (C1-6)알킬아미노, 디-[(C1-6)알킬]아미노, 치환된 (C1-6)알킬아미노, 치환된 N-(C1-6)알킬-(C1-6)알킬아미노, 치환된 (C2-6)알킬아미노 또는 치환된 N-(C1-6)알킬-(C2-6)알킬아미노인 화학식 1의 화합물의 경우에는, R1 또는 R4상의 치환기가 상기 정의한 바와 같은 적당한 치환 가능기 Z 인 화학식 1의 화합물을 적당한 아민 또는 헤테로시클릴 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 편리하게는 상기 정의하 바와 같은 적당한 염기 및 상기 정의한 바와 같은 적당한 비활성 희석제 또는 담체의 존재하에서 수행된다. 상기 반응은 편리하게는 25 내지 250℃의 범위, 바람직하게는 150℃ 또는 이에 가까운 온도에서 수행된다.
(i) R1 또는 R4상의 치환기가 N-(C1-6)알킬-(C1-6)알칸설포닐아미노인 화학식 1의 화합물의 경우에는, R1 또는 R4상의 치환기가 (C1-6)알칸설포닐아미노인 화학식 1의 아미드 유도체를, 편리하게는 상기 정의한 바와 같은 적당한 염기의 존재하에서 알킬화시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 편리하게는 상기 정의한 바와 같은 적당한 염기 및 상기 정의한 바와 같은 적당한 비활성 희석제 또는 담체의 존재하에서 수행되며, 상기 반응은 10 내지 150℃의 범위, 바람직하게는 실온 또는 이에 가까운 온도에서 수행된다.
(j) R1 또는 R4상의 치환기가 히드록시-헤테로시클릴-(C1-6)알콕시기(2-히드록시 -3-피페리디노프로폭시와 같은), 히드록시-(C1-6)알킬아미노-(C2-6)알콕시기(2-히드록시-3-메틸아미노프로폭시와 같은) 또는 히드록시-디-[(C1-6)알킬]아미노-(C2-6)알콕시기(3-디메틸아미노-2-히드록시프로폭시 또는 3-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노]-2-히드록시프로폭시와 같은)인 화학식 1의 화합물의 경우에는, R1 또는 R4상의 치환기가 에톡시-치환된(C1-6)알콕시기인 화학식 1의 화합물을 적당한 아민 또는 헤테로시클릴 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 편리하게는 상기 정의한 바와 같은 적당한 염기 및 상기 정의한 바와 같은 적당한 비활성 희석제 또는 담체의 존재하에서 수행되며, 상기 반응은 편리하게는 10 내지 150℃의 범위, 바람직하게는 실온 또는 이에 가까운 온도에서 수행된다.
(k) R1 , R2 또는 R4상의 치환기가 아미노기인 화학식 1의 화합물의 경우에는, R1 , R2 또는 R4상의 치환기가 니트로기인 화학식 1의 화합물을 환원시킴으로써 제조될 수 있다.
통상적인 반응 조건으로서는, 예를 들어 탄소 상 팔라듐과 같은 금속 촉매와 같은 촉매의 존재하에서 포름산 암모늄을 사용하는 단계를 포함한다. 이와는 달리, 용해 금속 환원(dissolving metal reduction)은, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산 또는 아세트산과 같은 무기산 또는 유기산의 존재하에서, 예를 들어 철을 사용하여 수행될 수 있다. 상기 반응은 편리하게는 유기 용매(바람직하게는 극성 양성자성 용매)의 존재하에서 약 60℃ 까지 가열시켜 수행하는 것이 바람직하다. 임의의 작용기는 필요에 따라서 보호 및 탈보호된다.
이하의 생물학적 검정법 및 실시예들은 본 발명을 예시하기 위하여 수행된다.
생물학적 검정법
이하의 검정법들은 본 발명의 화합물의 p38 키나아제 억제 효과, TNF 억제 효과 및 항 관절염 효과를 측정하기 위하여 수행될 수 있다.
시험관내 효소 검정법
본 발명의 화합물의 효소 p38 키나아제 억제 효능을 평가하였다. 상기 효소의 각각의 p38α 및 p38β동종 형태에 대하여 시험 화합물의 활성을 측정하였다.
인간 재조합 MKK6 (GeneBank 수탁 번호 G1209672)를 Image 클론 45578 (Genomics, 1996, 33, 151)로부터 분리해낸 후, 이를 이용하여 J.Han 외 다수 공저, Journal of Biological Chemistry(1996), 271, 2886-2891에 개시된 방법과 유사한 방법으로 pGEX 벡터내 GST 융합 단백질 형태인 단백질을 합성하였다. 인간 림프아구 cDNA (GeneBank 수탁 번호 GM1416) 및 인간 태아 뇌 cDNA [Gibco사 cDNA 합성 키트를 사용하여 mRNA(Clontech, 목록 제 6525-1 호)로 부터 합성된]를 J.Han 외 다수 공저, Biochimica et Biophysica Acta (1995), 1265, 224-227 및 Y.Jiang 외 다수 공저, Journal of Biological Chemistry(1996), 271, 17920-17926에 개시된 방법과 유사한 방법으로, 인간 p38α 및 p38β유전자의 5' 말단 및 3' 말단으로 디자인된 올리고뉴클레오타이드를 사용하는 PCR로 증폭시켜 p38α(GeneBank 수탁 번호 G529039) 및 p38β(GeneBank 수탁 번호 G1469305)를 분리하였다.
상기 양 p38 단백질의 동종형들을 이.콜라이내 PET 벡터내에서 발현시켰다. 인간 재조합 p38α 및 p38β동종형들을 5' c-myc, 6 His 태깅된 단백질로 제조하였다. MKK6 및 p38 단백질 모두를 표준적인 방법을 사용하여 정제하였다 : GST MKK6를 글루타치온 세파로즈 컬럼으로 정제하고 p38 단백질을 니켈 킬레이트 컬럼을 사용하여 정제하였다.
p38 효소들을 활성화시킨후 MKK6와 함께 30℃에서 3 시간 동안 항온 처리하였다. 불활성화된 콜라이 발현 MKK6 는 상기 p38 의 모든 동종형을 완전히 활성화시키기에 충분한 활성을 보유하였다. 상기 활성화 항온 처리물은 p38α(10㎎/㎖, 10 ㎕) 또는 p38β(5 ㎎/㎖, 10 ㎕)와 MKK6(1㎎/㎖, 10㎕), 'Kinase 완충액' [100 ㎕ ; Tris(50 mM), EGTA(0.1 mM), 소듐 오소바나데이트 (0.1 mM) 및 β-머캅토에탄올 (0.1 %)을 포함하는 pH 7.4 완충액] 및 MgATP(50 mM Mg(OCOCH3)2 및 0.5 mM ATP의 혼합물 30 ㎕)을 포함하였다.
시험 화합물들을 DMSO 에 용해시키고 'Kinase 완충액' 내 1:10 희석된 시료 10 ㎕를 미세 적정 플레이트의 웰에 첨가하였다. 1회 투여 시험에 있어서, 상기 화합물들은 10 μM의 농도로 시험되었다. 이후 'Kinase Assay Mix' [30 ㎕ ; Myelin Basic Protein(Gibco BRL cat. no. 1322B-010 ; 수중 3.33 ㎎/㎖ 용액 1 ㎖), 활성 화된 p38 효소 (50 ㎕) 및 'Kinase 완충액' (2 ㎖)를 포함]를 첨거한 후, "표지된 ATP" [10 ㎕ ; 50 μM ATP, 0.1μCi33P ATP (Amersham International cat. no. BF1000) 및 50 mM Mg(OCOCH3)2 포함]를 첨거하였다. 이후 상기 플레이트를 가볍게 교반하면서 실온에서 항온 처리하였다. p38α를 함유하는 플레이트를 90 분 동안 항온 처리하였으며 p38β을 함유하는 플레이트를 45분 동안 항온 처리하였다. 여기에 20 % 트리클로로아세트산(TCA) 50 ㎕를 첨가하여 항온 처리를 정지시켰다. 침전된 단백질을 p38 키나아제로 인산화시킨후 시험 화합물의 인산화 억제 능력에 관하여 평가하였다. 상기 플레이트를 Canberra Packard Unifilter로 여과하여 2% TCA 로 세정한후 Top Count 신틸레이션 카운터상에서 계수하였다.
시험 화합물은 초기에 1화 투여하여 시험되었으며 활성 화합물은 재시험하여 IC50 값을 측정하였다.
시험관내 세포 기초 검정법
(i) PBMC
리포다당류로 자극될 때 합성되어 분비되는 인간 말초 혈액 단핵 세포를 사용하여 본 발명의 화합물이 TNFα생성을 억제하는 능력을 평가하였다.
농도 원심 분리(Lymphoprep™; Nycomed)에 의하여 헤파린화된(10 units/㎖ 헤파린) 인간 혈액으로부터 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 분리하였다. 이후 단핵구 세포를 배양 배지 [50 units/㎖의 페니실린, 50 ㎍/㎖ 스트렙토마이신, 2 mM 글루타민 및 1% 열 불활성화된 인간 AB 혈청(Sigma H-1513)으로 보강된 RPMI 1640 배지(Gibco)]에 재현탁시켰다. 화합물들을 농도 50 mM이 되도록 DMSO에 용해시킨후, 배양 배지내에 1:100으로 희석시키고 다시 1% DMSO를 함유하는 배양 배지에서 연속적으로 희석시켰다. PBMC (160 ㎕ 배양 배지내 2.4×105 cells)를 다양한 농도 범위의 시험 화합물(3가지 경우의 배양액) 20 ㎕ 또는 1% DMSO를 함유하는 배양 배지(대조구 웰) 20 ㎕를 30 분 동안, 37℃의 가습된 (5% CO2 / 95% 공기) 항온 처리기 (Falcon 3072 ; 96 웰 편평 바닥 조직 배양 플레이트)에서 항온 처리하였다. 배양 배지내에 용해시킨 20 ㎕ 리포다당류 [LPS E.Coli 0111:B4 (Sigma L-4130), 최종 농도 10 ㎍/㎖]를 적당한 웰에 가하였다. 20 ㎕의 배양 배지를 "배지만을 함유하는" 대조구 웰에 가하였다. 6개의 "LPS 만을 함유하는 웰과 4개의 "배지만을 함유하는" 웰을 각각 96 개의 웰에 포함시켰다. 다양한 농도의 공지 TNFα억제제, 즉 PDE 타입 Ⅳ 효소 억제제 (예를 들어, Semmler, J. Wachtel. H 및 Endres, S., Int. J. Immunopharmac. (1993), 15(3), 409-413 참조) 또는 프로TNFα컨버타아제 (예를 들어, McGeehan, G.M.외 다수, Nature(1994) 370, 558-561 참조)에 대하여 각각 시험하였다. 각각의 웰로부터 상등액을 100 ㎕씩 분리해 낸 후, 플레이트를 37℃에서 7 시간 동안 항온 처리(가습 항온 처리기)한 후, -70℃에 저장(96 웰 둥근 바닥 플레이트 ; Corning 25850)하였다. 인간 TNFαELISA 법 (WO 92/10190 및 Current Protocols in Molecular Biology, vol. 2, Frederick M.Ausbel 외 다수 공저, John Wiley and Sons Inc. 참조)을 이용하여 각각의 시료내의 TNFα수준을 측정하였다.
억제% =
Figure 112000024044604-pct00001
(ⅱ) 인간 전혈
본 발명의 화합물이 TNFα생성을 억제하는 능력 또한 인간 전혈 검정법을 통하여 평가하였다. 인간 전혈은 LPS로 자극받을 경우 TNFα를 분비한다. 혈액의 이와 같은 특성은 PBMC 시험에서 활성인 거동을 나타내는 화합물에 대한 2차 시험으로서 사용되는 검정법의 기초를 형성한다.
지원자들로 부터 헤파린화(10 units/㎖)된 인간 혈액을 수득하였다. 전혈 160 ㎕를 96 웰 둥근 바닥 플레이트 (Corning 25850)에 가하였다. 이후 화합물들을 용해시킨후 연속적으로 전술한 바와 같이 50 units/㎖ 의 페니실린, 50 ㎍/㎖ 스트렙토마이신 및 2 mM 글루타민으로 보강된 RPMI 1640 배지 (Gibco)에 희석시켰다. 각각의 시험 농축물을 적당한 웰에 가하였다(3 가지 경우의 배양액). 항생제 및 글루타민으로 보강된 RPMI 1640 배지 20 ㎕를 대조구 웰에 가하였다. 이후 상기 플레이트들을 30 분 동안 37℃에서 항온 처리한후(가습 항온처리기), 20 ㎕의 LPS(최종 농도 10 ㎍/㎖)를 가하였다. RPMI 1640 배지를 대조구 웰에 가하였다. 6개의 "LPS만을 함유하는 웰" 과 4개의 "배지만을 함유하는" 웰을 각각의 웰에 포함시켰다. 공지의 TNFα합성/분비 억제제를 각각의 시험에 포함시켰다. 이후 플레이트들을 원심분리(2000 rpm, 10분)시킨후 100 ㎕의 혈장을 분리하여 -70℃에 저장(Corning 25850 플레이트)하였다. ELISA 법 (WO 92/10190 및 Current Protocols in Molecular Biology, vol. 2, Frederick M.Ausbel 외 다수 공저, John Wiley and Sons Inc. 참조)을 이용하여 TNFα수준을 측정하였다. R & D Systems(목록 제 MAB610 항 인간 TNFα피복 항체, BAF210 바이오틴화 항 인간 TNFα검출 항체)으로부터 ELISA에 사용되는 짝을 형성하는 항체들을 수득하였다.
생체외/생체내 평가 방법
래트 또는 마우스에서 생체외 TNFα억제제로서의 본 발명의 화합물의 능력을 평가하였다. 간단히 말하면, 통상적인 방법, 예를 들어 경구(p.o.), 복막내(i.p.) 피하(s.c.) 투여법과 같은 방법으로 수컷 Wistar Alderley Park (AP) 래트(180 내지 210 g)에 화합물(6 마리의 래트) 또는 약물 비히클 (10 마리의 래트)를 투여하였다. 90분 경과후 CO2 농도를 올려주어 후부 대정맥을 통하여 혈액 1 ㎖ 당 5 유니트의 소듐 헤파린을 주입하였다. 혈액 시료들을 얼음에 방치해 둔후 4℃에서 2000 rpm 으로 10분 동안 원심 분리시켰으며, LPS 자극된 인간 혈액이 TNFα생성에 미치는 영향을 검정하기 위하여 수득된 혈장을 -20℃ 에서 냉동시켰다. 이후 래트 혈장 시료들을 해동시킨후 각각의 시료 175 ㎕를 96 웰 둥근 바닥 플레이트 (Corning 25850)내 세팅된 방식의 웰에 가하였다. 이후 헤파린화된 인간 혈액 50 ㎕를 각각의 웰에 가한후, 혼합하고 상기 플레이트를 30 분 동안 37℃에서 항온 처리(가습 항온 처리기)하였다. LPS(25㎕ ; 최종 농도 10 ㎍/㎖)를 상기 웰에 가한후 5 시간 30분 더 항온 처리하였다. 대조구 웰을 25 ㎕의 배지만을 함유하는 웰로 항온 처리하였다. 이후 플레이트를 2000 rpm에서 10 분 동안 원심 분리시킨후 상등액 200 ㎕를 96 웰 플레이트에 운반시킨후 ELISA 에 의하여 TNF를 농축시키는 후속 분석법을 수행하기 위하여 -20℃에서 냉동시켰다.
전용 소프트웨어에 의하여 데이터를 분석함으로써 각각의 화합물/투여량에 대하여 연산하였다.
Figure 112000024044604-pct00002
이와는 달리, 상기 방법에 래트 대신 마우스를 사용할 수도 있다.
항 관절염 제제로서의 시험
항 관절염 제제로서의 화합물의 활성을 다음과 같이 평가하였다. Trentham 외 다수[1]에 의하여 산성 가용성 원형Ⅱ 콜라겐이 래트내에서 관절염 유발원으로서 역할을 한다는 사실이 입증되었다. Freunds의 불완전 애쥬반트에 투여될 경우 다발 관절염을 유발시켰다. 현재 이는 콜라겐 유발성 관절염(CIA)이라 공지되어 있으며 이와 유사한 상태는 마우스와 영장류에서도 유도될 수 있다. 최근 연구 결과에 의하면 항 TNF 단클론 항체[2] 및 TNF 수용기-IgG 융합 단백질[3]이 TNF가 CIA의 병리에 중요한 역할을 한다는 사실을 시사해주는 성숙 CIA를 약화시킨다는 사실을 입증한 바 있다. 더욱이, 최근 류마치스성 관절염 임상 실험에 따르면 상기 TNF가 만성 염증성 질환에 주요 원인으로서 작용하며, 이 경우 상기 항 TNF 단클론 항체가 놀라운 효능을 나타낸다는 사실이 보고되었다. 그러므로 참고 문헌 2 및 3 에 기술된 바와 같이, 마우스 1 마리당 DBA내 CIA 는 본 발명의 화합물의 항 관절염 활성을 설명하는데에 사용될 수 있는 3 차원 모델이 된다. 이 또한 참고 문헌 4 를 참조하시오.
1. Trentham, D.E.외 다수 공저 (1997) J. Exp. Med., 146, 857
2. Williams, R.O.외 다수 공저 (1992) Proc. Natl. Acad. Sci., 89, 9784
3. Williams, R.O.외 다수 공저 (1995) Immunology, 84, 433
4. Badger, M.B.외 다수 공저 (1996) The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 279, 1453-1461.
상기 화학식 1의 화합물의 구조적 변화에 따라 상기 화합물의 약리학적 특성이 다양해 질 수 있음에도 불구하고, 일반적으로 화학식 1의 화합물은 50 μM 이상의 농도로 PBMC 시험에서 30% 이상의 효과를 나타낸다. 본 발명의 시험된 화합물의 효과적인 투여량에서 생리학적으로 허용 불가능한 독성은 관찰되지 않았다.
그 예로서는 다음과 같다.
N-[5-(시아노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-(2-메톡시에톡시)벤즈아미드 [실시예 8]은 p38α의 IC50이 약 0.1 μM 이었고, PBMC 시험에서 IC50은 약 0.1 μM 이었으며 ;
N-[2-메틸-5-(3-모폴리노벤즈아미도)페닐]-3-(2-피롤리딘-1-일-일에톡시)벤즈아미드 [실시예 7, 제 19 번 화합물]은 p38α의 IC50이 약 0.1 μM 이었고, PBMC 시험에서 IC50은 약 1 μM 이었으며 인간 전혈 시험에서 IC50은 약 6 μM 이었다.
본 발명의 추가의 측면에 의하면, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 관련하여 전술한 바와 같은, 화학식 1의 아미드 유도체를 포함하는 약학 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 절단 가능한 에스테르를 제공한다.
본 발명의 조성물은 구강 투여용으로 적합한 형태(예를 들어, 태블렛, 정제, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 유액, 분산성 분말 또는 입자, 시럽 또는 엘릭시르), 국소 투여용으로 적합한 형태(예를 들어, 크림, 연고, 젤 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액), 흡입 투여용으로 적합한 형태(예를 들어, 미분된 분말 또는 액상 애어로졸), 흡기 투여용으로 적합한 형태(예를 들어, 미분된 분말 형태) 또는 비경구 투여용(예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내 멸균 수성 또는 유성 용액 또는 직장내 좌약)로 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 당 업계에 널리 공지된 종래의 약학 부형제를 사용하는 통상적인 방법에 의하여 수득될 수 있다. 그러므로, 경구 투여용 조성물은, 예를 들어 하나 이상의 착색제, 감미제, 향미제 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.
1회 투여 형태를 제조하는 하나 이상의 부형제와 결합된 활성 성분의 양은 처리된 숙주 및 특정 투여 경로에 따라서 다양해야 할 것이다. 예를 들어, 인간의 경구 투여용 제형은 일반적으로, 예를 들어 총 조성물 중량당 약 5 내지 98 중량%일 수 있는 적당하고 유용한 양의 부형제와 화합된 0.5 ㎎ 내지 0.5 g의 활성 제제를 함유한다.
상기 화학식 1의 화합물의 치료용 또는 예방용으로 적합한 투여량은 근본적으로 질환의 특성 및 심각성, 동물 및 환자의 나이 및 성별 또는 투여 경로에 따라서 다양할 것이다.
일반적으로 치료용 또는 예방용으로 화학식 1의 화합물을 사용하는 데에 있어서, 분할 투여 방식이 요구되는 경우, 1일 투여량은 예를 들어 체중 1 ㎏ 당 0.5 내지 75 ㎎ 의 범위이다. 일반적으로 비경구 투여 방식이 적용될 경우의 투여량은 더욱 낮아진다. 따라서, 예를 들어 정맥내 투여의 경우 투여량 범위는, 예를 들어 체중 1 ㎏ 당 0.5 내지 30 ㎎ 의 범위가 일반적일 것이다. 이와 유사하게, 흡입 투여되는 경우의 투여량은 체중 1 ㎏ 당 0.5 내지 25 ㎎ 의 범위가 일반적일 것이다. 그러나 경구 투여의 경우에는 태블렛 형태인 것이 바람직하다. 일반적으로, 단위 투여량 형태는 본 발명의 화합물을 약 1 내지 500 ㎎ 을 함유할 것이다.
본 발명의 추가의 양상에 의하면, 상기 정의된 바와 같이 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용되는 용도의 화학식 1의 아미드 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 절단 가능한 에스테르를 제공한다.
본 발명의 추가의 양상에 의하면, 상기 정의된 바와 같이 시토킨 매개성 의학적 증상의 치료용 약물의 제조에 있어서의 화학식 1의 아미드 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 절단 가능한 에스테르의 사용 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 양상에 의하면, 유효량의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체 절단 가능한 에스테르를 온혈 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 시토킨에 의하여 매개되는 질병 또는 의학적 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 양상에 의하면, TNF, IL-1, IL-6 또는 IL-8 매개성 의학적 증상 또는 질병의 치료용 약물의 제조에 있어서의 화학식 1의 아미드 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 절단 가능한 에스테르의 사용 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 양상에 의하면, 유효량의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체 절단 가능한 에스테르를 온혈 동물에 투여하는 단계를 포함하는, TNF, IL-1, IL-6 또는 IL-8 매개성 의학적 증상 또는 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 양상에 의하면, TNF 매개성 의학적 증상 또는 질병의 치료용 약물의 제조에 있어서의 화학식 1의 아미드 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 절단 가능한 에스테르의 사용 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 양상에 의하면, 유효량의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체 절단 가능한 에스테르를 온혈 동물에 투여하는 단계를 포함하는, TNF 매개성 의학적 증상 또는 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 양상에 의하면, TNF, IL-1, IL-6 또는 IL-8 을 억제하는 약물의 제조에 있어서의 화학식 1의 아미드 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 절단 가능한 에스테르의 사용 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 양상에 의하면, 유효량의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체 절단 가능한 에스테르를 온혈 동물에 투여하는 단계를 포함하는, TNF, IL-1, IL-6 또는 IL-8 을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 양상에 의하면, TNF를 억제하는 데에 사용되는 약물의 제조에 있어서의 화학식 1의 아미드 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 절단 가능한 에스테르의 사용 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 양상에 의하면, 유효량의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체 절단 가능한 에스테르를 온혈 동물에 투여하는 단계를 포함하는, TNF를 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 양상에 의하면, p38 키나아제 매개성 질병 또는 의학적 증상을 치료하는 데에 사용되는 약물의 제조에 있어서의 화학식 1의 아미드 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 절단 가능한 에스테르의 사용 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 양상에 의하면, 유효량의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체 절단 가능한 에스테르를 온혈 동물에 투여하는 단계를 포함하는, p38 키나아제 매개성 질병 또는 의학적 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 양상에 의하면, p38 키나아제 억제 효과를 나타내는 데에 사용되는 약물의 제조에 있어서의 화학식 1의 아미드 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 절단 가능한 에스테르의 사용 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 양상에 의하면, 유효량의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체 절단 가능한 에스테르를 온혈 동물에 투여하는 단계를 포함하는, p38 키나아제 억제 효과를 제공하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 양상에 의하면, 류마티스성 관절염, 천식, 자극성 장기 질환, 다수의 경변증, AIDS, 부패성 쇼크, 출혈성 심장 상해, 국소 빈혈성 심장 질환 또는 건선의 치료 효과를 나타내는 데에 사용되는 약물의 제조에 있어서의 화학식 1의 아미드 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 절단 가능한 에스테르의 사용 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 양상에 의하면, 유효량의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체 절단 가능한 에스테르를 온혈 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 류마티스성 관절염, 천식, 자극성 장기 질환, 다수의 경변증, AIDS, 부패성 쇼크, 출혈성 심장 상해, 국소 빈혈성 심장 질환 또는 건선의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 기타의 약품과 함께 사용될 수 있으며 또한 시토킨, 구체적으로 TNF 및 IL-1을 억제함으로써 유용한 효과를 나타내는 질병 상태의 치료에 사용되는 치료법과 병행하여 사용될 수도 있다. 예를 들어, 상기 화학식 1의 화합물은 류마티스성 관절염, 천식, 자극성 장기 질환, 다수의 경변증, AIDS, 부패성 쇼크, 출혈성 심장 상해, 국소 빈혈성 심장 질환 또는 건선 및 기타 전술한 질병들을 치료하는데에 약품과 함께 그리고 치료법과 함께 사용될 수 있다.
예를 들어, 시토킨 억제 활성에 의하여, 화학식 1의 화합물은 인도메타신, 케토로락, 아세틸살리실산, 이부프로펜, 슐린닥, 톨메틴 및 피록시캠과 같은 시클로산화효소 억제 비스테로이드성 항 염증 약품(NSAID)으로 현재 치료중인 임의의 염증성 및 비염증성 질병 치료에 유용하다. 상기 화학식 1의 화합물과 NSAID를 함께 투여하는 경우 치료 효과를 나타내는데에 필요한 NSAID 의 투여량을 줄일수 있다. 따라서 NSAID로 인한 유해한 부작용, 예를 들어 위장 장애와 같은 부작용의 발 생률이 감소된다. 그러므로 본 발명의 추가의 양상에 의하면, 시클로산화효소 억제 비스테로이드성 항 염증 약품 및 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 또는 부가적으로 투여되는 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체 절단 가능한 에스테르를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 또한 효소 5-리포산화효소 억제제와 같은, 항 염증성 제제와 함께 사용될 수도 있다.
또한 류마티스성 관절염과 같은 상태에서는 상기 화학식 1의 화합물은 금, 메토트렉세이트, 스테로이드 및 페니실린아민과 같은 관절염 제제와 함께 사용될 수 있으며, 골관절염과 같은 상태에서는 상기 화학식 1의 화합물은 스테로이드와 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어 골관절염과 같은 퇴행성 질환에 투여될 수 있는데, 이 경우 콘드로보호성 제제, 항 퇴행성 및/또는 Diacerhein™과 같은 회복성 제제, Hyalan™, Rumalon™, Arteparon™과 같은 히아루론산 제형 및 Antril과 같은 글루코사민과 함께 투여될 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물은 천식 치료시 기관지 확장제 및 루코트리엔 길항약과 같은 항 천식 제제와 함께 사용될 수 있다.
이와 같이 화합된 생성물들을 정해진 투여량으로 제형하여 사용할 경우, 본 발명의 화합물은 본원에 기술한 투여량 범위내에서 사용될 수 있으며 기타 약학적으로 활성인 제제는 승인된 투여량 범위내에서 사용될 수 있다. 화합된 제형이 부적당한 경우 연속적으로 사용하는 방법도 고려해 볼 수 있다.
화학식 1의 화합물이 온혈 동물(인간을 포함)에 사용하는 치료제로서 가장 유용함에도 불구하고, 이는 또한 시토킨에 의한 영향을 억제하는데에 필요할 경우이면 어느 경우이든지 사용될 수도 있다. 그러므로, 상기 화합물은 신규한 생물학적 시험 방법을 개발하고 신규의 약리학적 제제를 찾아내는데에 사용되는 약리학적 표준으로서 유용하다.
지금부터 본 발명은 이하의 실시예에 의하여 기술될 것이며, 이하의 실시예들은 본 발명을 제한하는 것은 아니고, 다른 특별한 언급이 없는한, 각각의 경우는 이하 제시된 바와 같은 의미들을 가질것이다.
(ⅰ) 특별한 언급이 없는한, 각각의 경우에 있어서의 작동은 실온, 즉 17 내지 25℃의 범위 및 아르곤과 같은 비활성 기체의 대기하에서 수행되었고 ;
(ⅱ) 증발은 진공 상태하에서에서 회전식 증발법에 의하여 수행하였으며, 정밀 측정은 여과법에 의하여 잔류 고체 물질들을 제거한 이후에 수행되었으며 ;
(ⅲ) 컬럼 크로마토그래피(플래쉬(flash)법) 및 중간 압력 액체 크로마토그래피(MPLC)는 E.Merck, Darmstadt, Germany의 Merck Kieselgel 실리카(Art. 9385) 또는 Merck Lichroprep RP-18(Art. 9303) 역상 실리카상에서 수행되었으며 또는 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)는, 예를 들어 Dynamax C-18 60Å 예비 역상 컬럼과 같은 C18 역상 실리카상에서 수행되었고 ;
(ⅳ) 수율은 단지 예시적으로 제시된 것으로서 반드시 도달 가능한 최대의 값을 의미하는 것은 아니며 ;
(ⅴ) 일반적으로, 상기 화학식 1의 화합물의 최종 생성물은 만족할 정도로 정밀 분석되었으며 이의 구조는 핵 자기 공명법(NMR) 및/또는 스펙트럼 기술에 의하여 확증되었고 ; 신속 원자 충격법(FAB) 질량 스펙트럼 데이터는 Platform 분광계를 사용하여 수득되었으며, 적당한 경우, 양이온 데이터 또는 음이온 데이터를 수집하였고 ; NMR 화학 이동 값은 델타값으로 측정하였으며 [양성자 자기 공명 스펙트럼은 자기장 세기 300 MHz 에서 작동하는 Varian Gemini 2000 분광계 또는 자기장 세기 250 MHz 에서 작동하는 Bruker AM250 분광계를 사용하여 측정] ; 결과를 다음과 같은 축약어들을 사용하여 나타내었고 ;
s: 단파장(single) ; d: 2중 파장(doublet) ; t: 3중 파장(triplet) ; q: 4중 파장(quartet) ; m: 다중 파장(multiplet) ; br:광폭(broad)
(ⅵ) 중간 물질들은 완전히 분석하지는 않았으며 순도는 박막 크로마토그래피, HPLC, 원적외선(IR) 및/또는 NMR 분석법에 의하여 평가하였으며 ;
(ⅶ) 용융점은 정확하지는 않으나 Mettler SP62 자동 용융점 측정 장치 또는 오일조 장치를 사용하여 측정하였고 ; 화학식 1의 최종 생성물의 용융점은 에탄올, 메탄올, 아세톤, 에테르 또는 헥산과 같은 종래의 유기 용매들을 단독으로 또는 혼합하여 사용함으로써 결정화시킨후에 측정하였으며 ;
(ⅷ) 다음과 같은 축약어들을 사용하였다.
DMA N,N-디메틸아세트아미드
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭시드
THF 테트라하이드로퓨란
실시예 1.
N-[5-(3-메탄설포닐아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3,4-디메톡시벤즈아미드
염화 메탄설포닐(0.25 g)을 N-[5-(3-아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3,4-디메톡시벤즈아미드 (0.84 g), 피리딘(0.5 ㎖) 및 염화 메틸렌(25 ㎖)의 교반된 혼합물에 첨가한후 상기 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 2N 염산 및 물로 세정하고, 건조(MgSO4)시킨후 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르 존재하에서 분쇄시킨후 결과로 생성된 백색의 고체를 진공 상태 및 60℃에서 건조하였다. 이로써 수득된 표제 화합물(0.85 g)은, m.p > 300℃ ; NMR 스펙트럼 (DMSOd6)2.18 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.82 (s, 6H), 7.06 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.4 (br d, 1H), 7.47(t, 1H), 7.55 (br m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.66 (br d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 9.73 (br s, 1H), 9.91(br s, 1H), 10.24 (br s, 1H) ; 질량 스펙트럼 : M-H- 482
출발 물질로서 사용된 N-[5-(3-아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3,4-디메톡시벤즈아미드는 다음과 같이 제조되었다 :
염화 메틸렌(100 ㎖)내 염화 3,4-디메톡시벤조일 (11.5 g) 용액을 2-메틸-5-니트로아닐린(8.74 g), 피리딘(18.6 ㎖) 및 염화 메틸렌(200 ㎖)의 교반된 혼합물에 적가한후 상기 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 2N 염산 및 물로 세정하고, 건조(MgSO4)시킨후 증발시켰다. 결과로 생성된 고체를 진공 상태하에서 60℃에서 건조시켰다. 이로써 N-(2-메틸-5-니트로페닐)-3,4-디메톡시벤즈아미드 (15.9 g)를 수득하였다. m.p > 300℃ ; NMR 스펙트럼 : (CDCl3)2.43 (s, 3H), 3.94 (m, 6H), 6.93 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.89 (br m, 1H).
10 % 탄소상 팔라듐 (4 g)을 메탄올 (1500 ㎖)내에서 수득된 물질의 교반된 현탁액에 첨가한후 상기 혼합물을 수소 기체 분위기하에서 교반하였다. 수소 흡수를 정지시킨후, 촉매를 여과법에 의하여 제거하고 그 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 세정한후 진공 상태하에서 60℃에서 건조시켰다. 이로써 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-3,4-디메톡시벤즈아미드 (11.3 g)을 수득하였다. m.p 157 내지 158℃ ; NMR 스펙트럼 : (CDCl3)2.24 (s, 3H), 3.64 (br s, 2H), 3.95 (m, 6H), 6.44 (m, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.6 (br s, 1H).
이와 같이 수득된 물질을 본 실시예의 첫번째 단락에 기술된, 출발 물질 제조와 관련된 방법과 유사한 방법을 사용하여 염화 3-니트로벤조일과 반응시켰다. 이로써 N-[2-메틸-5-(3-니트로벤즈아미도)페닐]-3,4-디메톡시벤즈아미드를 수득하였다. m.p 232 내지 233℃ ; NMR 스펙트럼 : (CDCl3) 2.19 (s, 3H), 3.83 (s, 6H), 7.07 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.61 (m, 3H), 7.83 (t, 2H), 8.45 (m, 2H), 8.79 (d, 1H), 9.76 (s, 1H), 10.55 (br s, 1H).
10 % 탄소상 팔라듐 (0.13 g)을 메탄올 (150 ㎖)내에서 수득된 물질(1.27 g)의 교반된 현탁액에 첨가한후 상기 혼합물을 수소 기체 분위기하에서 교반하였다. 수소 흡수를 정지시킨후, 촉매를 여과법에 의하여 제거하고 그 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르(50 ㎖)로 세정한 후 진공 상태하에서 60℃에서 건조시켰다. 이로써 N-[5-(3-아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3,4-디메톡시벤즈아미드 (1.02 g)을 수득하였다. m.p 179 내지 180℃ ; NMR 스펙트럼 : (DMSOd6)2.15 (s, 3H), 3.82 (s, 6H), 5.25 (s, 2H), 6.72 (d, 1H), 7.05 (br m, 3H), 7.1 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.79 (d, 1H), 9.76 (br s, 1H), 10.02 (br s, 1H).
실시예 2
N-[5-(4-클로로메틸벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3,4-디메톡시벤즈아미드
염화 4-(클로로메틸)벤조일 (0.73 g)을 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-3,4-디메톡시벤즈아미드 (1 g), 트리에틸아민 (0.98 ㎖) 및 염화 메틸렌 (80 ㎖)의 혼합물에 적가한후 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 1N의 염산 용액 (10 ㎖)를 가한후 결과로 생성된 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 결과로 생성된 백색 고체를 여과하여 분리해내고 물과 디에틸 에테르로 세정한후, 40℃, 진공 상태하에서에서 건조시켜 표제 화합물 (1.35 g)을 수득하였다.
NMR 스펙트럼 (DMSOd6)2.18 (s, 3H), 3.82 (s, 6H), 4.82 (s, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.58 (m, 5H), 7.81(s, 1H), 7.94 (d, 2H), 9.76 (s, 1H), 10.23 (s, 1H) ; 질량 스펙트럼 : M+H+439.
실시예 3
N-{5-[4-(3-클로로프로폭시)벤즈아미도]-2-메틸페닐}-3,4-디메톡시벤즈아미드
염화 옥살릴 (2.13 g)을 4-(3-클로로프로폭시)-벤조산 (3 g), DMF (3 방울) 및 염화 메틸렌 (150 ㎖)의 교반된 혼합물에 첨가한후 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이후 상기 용매를 증발시켰다. 잔류물을 염화 메틸렌 (80 ㎖)에 용해시킨후 여기에 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-3,4-디메톡시벤즈아미드 (3.33 g), 피리딘 (3.77 ㎖) 및 염화 메틸렌 (120 ㎖)의 교반된 혼합물에 적가하였다. 결과로 생성된 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 2N 염산, 물, 포화 수성 중탄산 나트륨 및 물과 같은 순서로 세정하였다. 이후 유기층을 건조(MgSO4)시킨후 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르 존재하에서 분쇄시킨후 결과로 생성된 백색 고체를 60℃, 진공 상태하에서에서 건조시켜 표제 화합물 (5.05 g)을 수득하였다.
m.p 186 내지 187℃ ; NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.18 (m, 5H), 3.8 (t, 2H), 3.83 (s, 6H), 4.17 (t, 2H), 7.07 (m, 3H), 7.21 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.8 (d, 1H) ; 7.95 (d, 2H), 9.74 (br s, 1H), 10.05 (br s, 1H); 질량 스펙트럼 : M+H+483.
실시예 4
N-{5-[4-(2-피롤리딘-1-일에톡시)벤즈아미도]-2-메틸페닐}-3,4-디메톡시벤즈아미드
N-(2-클로로에틸)피롤리딘 염화수소 (0.13 g)를 N-[5-(4-히드록시벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3,4-디메톡시벤즈아미드 (0.25 g), 탄산 칼륨(0.26 g) 및 DMA (5 ㎖)의 교반된 혼합물에 첨가하고 결과로 생성된 혼합물을 교반시킨후 1 주일간 60℃로 가열하였다. 이후 상기 혼합물을 실온으로 냉각시킨후 물 (125 ㎖)에 부었다. 결과로 생성된 침전물을 분리하여, 물과 디에틸 에테르로 세정한후 60 ℃, 진공 상태하에서에서 건조시켰다. 그 결과 표제 화합물 (0.208 g)을 수득하였다.
m.p 165 내지 166℃ ; NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.17 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.49 (br m, 4H), 2.79 (t, 2H), 3.83 (s, 6H), 4.13 (t, 2H), 7.05 (t, 3H) 7.2 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.625 (m, 1H), 7.81 (d, 1H) ; 7.94 (d, 2H), 9.74 (br s, 1H), 10.03 (br s, 1H); 질량 스펙트럼 : M-H-502.
출발 물질로서 사용된 N-[5-(4-히드록시벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3,4-디메톡시벤즈아미드는 다음과 같이 제조되었다.
출발 물질 제조와 관련된 실시예 1의 첫번째 단락에 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-3,4-디메톡시벤즈아미드를 염화 4-벤질옥시벤조일과 반응시켰다. 이로부터 N-[5-(4-벤질옥시벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3,4-디메톡시벤즈아미드를 수득하였다.
m.p 186 내지 187℃ ; NMR 스펙트럼 : (CDCl3) 2.17 (s, 3H), 3.83 (s, 6H), 5.18 (s, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.45(m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.94 (d, 2H), 9.74 (br s, 1H), 10.04 (br s, 1H).
10 % 탄소상 팔라듐 (0.5 g)을 메탄올 (500 ㎖)내 N-[5-(4-벤질옥시벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3,4-디메톡시벤즈아미드 (3.97 g)의 교반된 현탁액에 첨가한후 상기 혼합물을 수소 기체 분위기하에서 교반하였다. 수소 흡수를 정지시킨후, 촉매를 여과법에 의하여 제거하고 그 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르(50 ㎖)로 세정한 후 진공 상태하에서 60℃에서 건조시켰다. 이로써 필요로하는 출발 물질(2.93 g)을 수득하였다.
m.p 258 내지 259℃ ; NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.17 (s, 3H), 3.83 (s, 6H), 6.84 (d, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.84 (d, 2H), 9.74 (br s, 1H), 9.93 (br s, 1H).
실시예 5
실시예 4에 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여, 적당한 페놀을 적당한 할로겐화 알킬과 반응시켜 하기 표 1의 화합물들을 수득하였다.
Figure 112000024044604-pct00003


번호 (R1)m R 노트
1 3,4-디메톡시 4(2-디에틸아미노에톡시) a
2 3,4-디메톡시 3-(2-모폴리노에톡시) b
3 3,4-디메톡시 4-(3-모폴리노프로폭시) c
4 3,4-디메톡시 4-tert-부톡시카보닐메톡시 d
5 3,4-디메톡시 3-tert-부톡시카보닐메톡시 e
6 3,4-디메톡시 3-(3-모폴리노프로폭시) f
7 3,4-디메톡시 2-tert-부톡시카보닐메톡시 g
8 3,4-디메톡시 2-(2-피리딜메톡시) h
9 3,4-디메톡시 3-(2-피리딜메톡시) i
10 3,4-디메톡시 2,3-디-(2-피리딜메톡시) j
노트
a) 다음과 같은 데이터를 갖는 생성물 : NMR (DMSOd6) 0.96 (t, 6H), 2.18 (s, 3H), 2.53(m,4H), 2.76 (t,2H),3.83 (s,6H),4 08 (t, 2H), 7.04 (m, 3H), 7.2 (d,lH), 7.55 (m, 2H), 7 63 (m, lH), 7.79 (d, lH), 7.94 (d, 2H), 9.74 (br s,lH), l0.03 (br s, lH); M+H 506
b) 다음과 같은 데이터를 갖는 생성물 : NMR (DMSOd6) 2.l8 (s, 3H), 2 47 (t, 4H), 2 7 (t,2H), 3.56 (t, 4H), 3.82 (s, 6H), 4. 15 (t, 2H), 7.06 (d, 1H), 7. 13 (m, lH), 7.22 (d, 1H), 7.42 (t, lH), 7.51 (d, lH), 7.56 (br m, 3H), 7.63 (m, lH), 7.8 (d, lH), 9.75 (br s, lH), 10.15 (br s, lH): Mass M+H 520.
출발 물질로서 사용된 N-[5-(3-히드록시벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3,4-디메톡시벤즈아미드를 다음과 같이 제조하였다. 출발 물질 제조와 관련된 실시예 1의 첫번째 단락에 기술된 방법과 유사한 방법으로 N-(5-아미노-2-메킬페닐)-3,4-디메톡시벤즈아미드를 염화 3-벤질옥시벤조일과 반응시켰다. 그 결과 N-[5-(3-벤질옥시벤 즈아미도)-2-메틸페닐]-3,4-디메톡시벤즈아미드를 수득하였다.
m.p. 208 ∼ 209 ℃ ; NMR: (CDC13) 2.21 (s, 3H). 3.83 (s, 6H), 5 18 (s,2H), 7.06 (d, lH), 7.21 (m,2H), 7.4 (m, 5H), 7.55 (m, 3H), 7 62 (m, 1H), 7.8 (d, 1H), 9.77 (br s, lH), 10.17 (br s,lH).
출발 물질 제조와 관련된 실시예 4의 마지막 단락에 기술된 방법과 유사한 방법으로 벤질옥시기를 가수소 분해에 의하여 분해하였다. 그 결과 필요로 하는 출발 물질을 수득하였다.
m.p. 182 ∼ 183 ℃ ; NMR: (CDC13) 2.17 (s,3H), 3.83 (s,6H), 6.95 (m,lH), 7.06(d,lH), 7.22 (d,lH), 7.32 (m,2H), 7.36 (d,lH), 7.55 (m,2H), 7.63 (m,lH), 7.82 (d,lH), 9.68 (br s,2H), 9.75 (br s,lH), 10.13 (br s,lH)
c) 다음과 같이 표준적 방법이 적용되었다.
모폴린 (0.27 g) 및 요오드화 나트륨 (0.33 g)을 아세톤(15 ㎖)내 N-{5-(4-(3-클로로프로폭시)벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3,4-디메톡시벤즈아미드 (0.5 g) 용액에 차례로 첨가하고 상기 혼합물을 교반한후 1 주일 동안 환류하에서 가열하였다. 상기 혼합물을 증발시키고 잔류물을 염화 메틸렌과 물 사이로 분배시켰다. 잔류 고체를 디에틸 에테르 존재하에서 분쇄시킨후 결과로 수득된 고체를 60℃, 진공 상태하에서에서 건조시켰다. 그 결과 N-{2-메틸-5-[4-(3-모폴리노프로폭시)벤즈아미도]페닐}-3,4-디메톡시벤즈아미드 (0.47 g)를 수득하였다.
m.p. 148 ∼ 149℃ ; NMR (DMSOd6) 1.87 (m,2H), 2.17 (s,3H), 2.38 (br m,6H), 3.55 (brm,4H), 3.82 (s, 6H), 4.07 (t,2H), 7.06 (m, 3H), 7.2 (d, lH), 7.55 (d,2H), 7.63 (m, lH), 7.8 (d,lH), 7.94 (d,2H), 9.76 (br s, 1H), 10.04 (br s, lH);
d) 페놀을 tert-부틸 브로모아세테이트와 반응시켰다. 생성물의 데이터는 다음과 같았다 : m.p. 193 ∼ 194℃ ; NMR (DMSOd6) 1.43 (s,9H), 2.18 (s,3H), 3.83 (s. 6H), 4.74 (s,2H), 7.01 (d,2H), 7.06 (d,lH), 7.21 (d, 1H), 7.55 (m,2H), 7.62 (m,lH), 7.8 (d,lH), 7.93 (d, 2H), 9.75 (br s, lH), 10.06 (br s, lH); Mass M+H 521
e) 페놀을 tert-부틸 브로모아세테이트와 반응시켰다. 생성물의 데이터는 다음과 같았다 : m.p. 182 ∼ 183℃ ; NMR (DMSOd6) 1 43 (s,9H), 2 18 (s,3H), 3.83 (s.6H), 4.75 (s,2H), 7.06 (d, 2H), 7.12 (m, lH), 7.23 (d, lH), 7.42 (t, 1H), 7.44 (br s, 1H), 7.58 (br m,lH), 7.63 (m, l H), 7.8 (d, lH), 9.77 (br s, lH), 10.17 (br s, lH); Mass M+H 521.
f) 반응물을 18 시간 동안 90℃로 가열시켰다. 생성물의 데이터는 다음과 같았다 : NMR (DMSOd6) 2.18 (s, 3H), 2.23 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.82 (m, 8H), 3.92 (m, 2H), 4.15 (t, 2H), 7.06 (d, lH), 7.14 (m, lH), 7.22 (m, lH), 7.43(t, lH), 7.56 (m, 5H), 7.83 (d,2H), 9.79 (br s, 1H), 10.3 (br s,lH); Mass M+H 534.
g) 페놀을 tert-부틸 브로모아세테이트와 반응시켰다. 생성물의 데이터는 다음과 같았다 : m.p. 156 ∼ 157℃ ; NMR (DMSOd6) 1.43 (s, 1H), 2.18 (s,3H), 3.83 (s,6H), 4.89 (s,2H), 7.06 (d,lH), 7.13 (m,2H), 7.24 (d,lH), 7.49 (t, lH), 7.3 (m,2H), 7.47 (m,2H), 7.57 (m,2H), 7.63 (m,lH), 7.89 (d,2H), 9.76 (br s,lH), 10.39 (br s,lH); Mass M+H 521
출발물질로서 사용된 N-[5-(2-히드록시벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3,4-디메톡시벤즈아미드는 다음과 같이 제조되었다.
염화 옥살릴 (1.34 g)을 2-벤질옥시벤조산 (2 g), DMF (3 방울) 및 염화 메틸렌 (60 ㎖)의 교반된 혼합물에 첨가한후 결과로 생성된 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 증발시키고 잔류물을 염화 메틸렌 (15 ㎖)에 용해시킨후 이를 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-3,4-디메톡시벤즈아미드 (2.09 g), 피리딘 (2.36 ㎖) 및 염화 메틸렌 (45 ㎖)의 교반된 혼합물에 적가하였다. 이후 상기 혼합물을 72 시간 동안 실온에서 교반하였다. 결과로 생성된 침전물을 분리한후, 염화 메틸렌 및 디에틸 에테르로 차례로 세정한후 60℃, 진공 상태하에서에서 건조시켰다. 그 결과 N-[5-(2-벤질옥시벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3,4-디메톡시벤즈아미드 (2.62 g)를 수득하였다. m.p. 215 ∼ 216℃ ; NMR. (DMSOd6) 2.13 (s,3H),3.83 (s, 6H),5.24 (s,2H),7.11 (m,3H), 7.26 (n'1, 3H),7.52 (m,4H),7.63 (n'1,2H),7.71 (m, 1H),7.86 (t,2H),9.73 (br s,lH),l0.]3 (d,lH) : Mass: M+H 497.
10 % 탄소상 팔라듐 (0.5 g)을 상기와 같이 수득된 물질 (2.44 g) 및 메탄올 (300 ㎖)의 교반된 혼합물에 첨가한후, 결과로 생성된 혼합물을 수소 1 기압하에서 교반하였다. 수소 흡수를 중지시킨후, 여과법에 의하여 상기 촉매를 제거하고 그 여과물을 증발시켰다. 결과로 생성된 고체를 60℃, 진공 상태하에서에서 건조시켰다. 이로써 필요로하는 출발 물질(1.85 g)을 수득하였다. NMR ; (DMSOd6) 2 19 (s, 3H), 3.82 (s, 6H), 6.94 (m, 2H), 7.06 (d, lH), 7.24 (d. lH), 7.42 (t, lH), 7.47 (m, lH), 7.53 (d, lH), 7.62 (m, 2H), 7.76 (d, lH), 7.96 (m, 1H), 9.75(br s,lH), 10.35 (br s,lH), 11.83 ( br s,lH); Mass M-H 405.
h) 페놀을 2-클로로메틸피리딘과 반응시킨후, 상기 반응물들을 18 시간 동안 60℃로 가열하였다. 생성물의 데이터는 다음과 같았다 : NMR (DMSOd6) 2.18 (s, 3H), 3.83(s, 6H), 5.4 (s, 2H), 7.08 (d, lH), 7.1 (m, lH), 7.23 (d, lH), 7.43 (t, lH), 7.3 (m, 2H), 7.47 (m,2H), 7.58 (m,2H), 7.64 (m,lH), 7.75 (d,lH), 7.81 (m,2H), 8.6 (d,lH), 9.78 (br s, lH), 10.56 (br s, lH); Mass M+H 498.
i) 페놀을 2-클로로메틸피리딘과 반응시킨후, 상기 반응물들을 18 시간 동안 70℃로 가열하였다. 생성물의 데이터는 다음과 같았다 : m.p. 185 ∼ 186 ℃ ; NMR (DMSOd6) 2.18 (s,3H), 3.82 (s,6H), 5.25 (s,2H), 7.05 (d,lH), 7.23 (m,2H), 7.34 (m,lH), 7.43 (t,lH), 7.52 (m,4H), 7.62 (m,2H), 7.8 (br s, 1H), 7.84 (m, lH), 8.57 (d,lH), 9.73 (br s,lH), 10.17 (br s, 1H); Mass M+H 498.
j) 생성물의 데이터는 다음과 같았다 : NMR (DMSOd6) 2.15 (s, 3H), 3 83 (s,6H), 5.28 (s,4H), 7.07 (d,lH), 7.49 (m, 14H), 7.55 (m.2H), 8.4 (d, lH), 8.58 (d,lH), 9.75 (br s,1H), 10.55 (br s,lH) ; Mass M+H 605.
출발 물질로 사용된 N-[5-(2,3-디히드록시벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3,4-디메톡시벤즈아미드를 다음과 같이 제조하였다 :
출발 물질 제조와 관련된 실시예 1의 첫번째 단락에 기술된 방법과 유사한 방법으로 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-3,4-디메톡시벤즈아미드를 염화 2,3-디벤질옥시벤조일과 반응시켰다. 이로써 N-[5-(2,3-디벤질옥시벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3,4-디메톡시벤즈아미드를 수득하였다. m.p. 166 ∼ 167℃ ; NMR: (DMSOd6) 2.16 (s,3H), 3 82 (s,6H), 5.1 (s,2H), 5.23 (s,2H), 7.05 (d,lH), 7.17 (m,3H), 7.36 (m, 7H), 7.52 (d,2H), 7.56 (d,lH), 7.63 (m,lH), 7.69 (d,lH),9.75 (br s,lH), 10.46 (br s, lH)
10 % 탄소상 팔라듐 (0.5 g)을 메탄올 (300 ㎖)내 상기와 같이 수득된 물질 (2.6 g)의 용액에 첨가한후, 결과로 생성된 혼합물을 수소 분위기하에서 교반하였다. 수소 흡수를 중지시킨후, 여과법에 의하여 상기 촉매를 제거하고 그 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 존재하에서 분쇄하였다. 결과로 생성된 고체를 분리해내어 60℃, 진공 상태하에서에서 건조시켰다. 이와 같이 필요로 하는 출발 물질(1.68 g)을 수득하였으며, m.p. 210 ∼ 211℃ ; NMR: (DMSOd6) 2.19 (s, 3H), 3.84 (s,6H), 6.33 (t,lH), 6.75 (d,lH), 6.95 (d,lH), 7.06 (d,lH), 7.25 (d,lH), 7.47 (m,2H), 7.58 (d,lH), 7.64 (m,lH), 9.77 (br s,lH), 10.38 (br s, lH).
실시예 6
N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-(3-모폴리노프로폭시)-벤즈아미드
4-(3-클로로프로필)모폴린 (0.1 g)을 N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-히드록시벤즈아미드 (0.195 g), 탄산 탈륨 (0.21 g) 및 DMA (5 ㎖)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 이후 상기 혼합물을 36 시간 동안 60℃에서 가열시켰다. 이후 상기 혼합물을 물 (150 ㎖)에 부은후 결과로 수득된 고체를 수집하여 물과 디에틸 에테르로 세정하였다. 이후 생성물을 진공 상태하에서에서 건조시켰다. 이로써 무색의 고체인 표제 화합물(0.203 g)을 수득하였다 ; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.88 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.36 (t, 4H), 2.41 (t, 2H), 2.96 (s, 6H), 3.58 (t, 4H), 4.08 (t, 2H), 6.9 (m,lH), 7.01 (d,2H), 7.19 (m,3H), 7.26 (t, 1H), 7.58 (d,lH), 7.78 (s,lH), 7.98 (d,2H), 9.72 (s, lH), 10.08 (s, lH); Mass 스펙트럼: M+H+ 517.
출발 물질로 사용된 N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-히드록시벤즈아미드를 다음과 같이 제조하였다.
염화 옥살릴 (0.5 ㎖)을 4-아세톡시벤조산 (1.09 g), DMF (1 방울) 및 염화 메틸렌 (30 ㎖)의 교반된 혼합물에 첨가한후 결과로 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 염화 메틸렌내 2-메틸-5-니트로아닐린 (0.76 g) 및 피리딘 (2 ㎖) 용액을 15 분에 걸쳐서 첨가한후 그 혼합물을 2 시간 더 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 5% 아세트산 수용액, 물 그리고 5% 중탄산 나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기 추출물을 건조(MgSO4)시킨후 증발시켰다. 에틸아세테이트로부터 잔류물을 재결정하여 N-(2-메틸-5-니트로페닐)-4-아세톡시벤즈아미드 (0.8 g)를 수득하였다. m.p. 207 ∼ 208℃ ; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.3 (s, 3H), 7.31 (d, 2H), 7.56 (d, lH), 8.02 (m, 3H), 8.47 (d, lH), 10.12 (s, lH).
이와 같이 수득한 물질의 일부(0.5 g), 포름산 암모늄 (1 g), 10 % 탄소상 팔라듐 (0.25 g) 및 메탄올 (10 ㎖)의 혼합물을 교반한후 2 시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 여과시킨후 그 여과물을 증발시켰다. 이후 잔류물을 물의 존재하에서 분쇄시켰다. 미정제 생성물을 수용액으로부터 여과한후 메탄올로부터 결정화시켜 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-4-히드록시벤즈아미드(0.14 g)을 수득하였다. m.p. 277 ∼ 278℃ ; NMR 스펙트럼. (DMSOd6) 2.03 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 6.39 (m,lH),6.61(d, 1H),6.85 (m,3H),7.82 (d,2H),9.3 (s, 1H),9.96 (s, lH).
이와 같이 수득한 물질의 일부 (0.085 g), 3-디메틸아미노벤조산 (0.089 g), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염화수소 (0.103 g), 염화 메틸렌 (3 ㎖) 및 DMF (0.5 ㎖)의 혼합물에 4-디메틸아미노피리딘(0.13 g)을 첨가하였다. 이후 상기 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 증발시키고 잔류물을 50%, 60% 및 70%의 이소헥산내 아세톤 용액을 차례대로 용리시키는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-히드록시벤즈아미드 (0.017 g)를 수득하였다.
NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.17 (s,3H), 2.96 (s,6H), 6.80-6.95 (m,3H), 7.15-7.35 (m,4H), 7.58 (m,lH), 7.79 (d,lH), 7.87 (d,2H), 9.62 (s,lH), 9.95 (s,lH), 10.1 (s, 1H).
실시예 7
실시예 6에 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여, 적당한 페놀을 적당한 염화 알킬과 반응시켜 하기 표 2에 기재된 화합물들을 수득하였다.
Figure 112000024044604-pct00011











번호 (R1)m R 노트
1 3-메톡시-4-(3-모폴리노프로폭시) 3-디메틸아미노 a
2 3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시] 3-디메틸아미노 b
3 3-(2-모폴리노에톡시) 3-디메틸아미노 c
4 4-(2-모폴리노에톡시) 3-디메틸아미노 d
5 3-(3-모폴리노프로폭시) 3-디메틸아미노 e
6 3-메톡시-4-(2-모폴리노에톡시) 3-디메틸아미노 f
7 4-메톡시-3-(2-피페리디노에톡시) 3-디메틸아미노 g
8 4-메톡시-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시] 3-디메틸아미노 h
9 4-메톡시-3-(3-모폴리노프로폭시) 3-디메틸아미노 i
10 4-메톡시-3-(3-모폴리노에톡시) 3-디메틸아미노 j
11 4-(2-피리딜메톡시) 3-디메틸아미노 k
12 3-(2-피리딜메톡시) 3-디메틸아미노 l
13 4-(2-피리딜에톡시) 3-디메틸아미노 m
14 2-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시] 3-디메틸아미노 n
15 4-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시] 3-디메틸아미노 o
16 3-메톡시-4-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시] 3-디메틸아미노 p
17 3-메톡시-4-(2-피리딜메톡시) 3-디메틸아미노 q
18 3-메톡시-4-(tert-부톡시카보닐메톡시) 3-디메틸아미노 r
19 3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시] 3-모폴리노 s
20 3-(2-피페리디노에톡시) 3-모폴리노 t
21 3-(2-모폴리노에톡시) 3-모폴리노 u
22 3-(2-디에틸아미노에톡시) 3-모폴리노 v
23 3-(2-피리딜메톡시) 3-모폴리노 w
24 4-메톡시-3-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시] 3-모폴리노 x
25 4-메톡시-3-(2-모폴리노에톡시) 3-모폴리노 y
26 4-메톡시-3-(2-피리딜메톡시) 3-모폴리노 z
27 3-(tert-부톡시카보닐메톡시) 3-디메틸아미노 aa
28 3-(3-피페리디노프로폭시) 3-모폴리노 bb
29 3-(3-모폴리노프로폭시) 3-모폴리노 cc
30 3-(2-디이소프로필아미노에톡시) 3-모폴리노 dd
31 3-(3-디에틸아미노프로폭시) 3-모폴리노 ee
32 3-[2-(N-메틸피롤린-2-일)에톡시] 3-모폴리노 ff
33 3-(3-피리딜메톡시) 3-모폴리노 gg
34 3-(4-피리딜메톡시) 3-모폴리노 hh
35 3-(2-메틸티아졸-4-일메톡시) 3-모폴리노 ii
36 3-(N-메틸피페리딘-3-일메톡시) 3-모폴리노 jj
37 4-(2-모폴리노에톡시) 3-모폴리노 kk
38 4-(3-모폴리노프로폭시) 3-모폴리노 ll
39 4-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시] 3-모폴리노 mm
40 4-(2-피페리디노에톡시) 3-모폴리노 nn
41 4-(3-피페리디노프로폭시) 3-모폴리노 oo
42 4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시] 3-모폴리노 pp
43 4-(2-디에틸아미노에톡시) 3-모폴리노 qq
44 4-(3-디에틸아미노프로폭시) 3-모폴리노 rr
45 4-(2-디이소프로필아미노에톡시) 3-모폴리노 ss
46 4-(N-메틸피페리딘-3-일메톡시) 3-모폴리노 tt
47 4-(2-피리딜메톡시) 3-모폴리노 uu
48 4-(2-메톡시티아졸-4-일메톡시) 3-모폴리노 vv
49 4-메톡시-3-(2-모폴리노에톡시) 3-모폴리노 ww
50 4-메톡시-3-(3-모폴리노프로폭시) 3-모폴리노 xx
51 4-메톡시-3-(3-피페리디노프로폭시) 3-모폴리노 yy
52 4-메톡시-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시] 3-모폴리노 zz
53 4-메톡시-3-[2-(N-메틸피롤리딘-2-일)에톡시] 3-모폴리노 aaa
54 4-메톡시-3-(N-메틸피페리딘-3-일메톡시)3- (2-디에틸아미노에톡시)-4-메톡시 3-모폴리노 bbb
55 3-(2-디에틸아미노에톡시)-4-메톡시 3-모폴리노 ccc
56 3-(3-디에틸아미노프로폭시)-4-메톡시 3-모폴리노 ddd
57 3-(2-디이서프로필아미노에톡시)-4-메톡시 3-모폴리노 eee
58 4-메톡시-3-(2-메틸티아졸-4-일메톡시) 3-모폴리노 fff
노트 :
a) 생성물의 m.p.는 114 ∼ 116 ℃ 이었으며 다음과 같은 데이터를 얻었다 :
NMR (DMSOd6) 1.88 (m,2H), 2.18 (s,3H), 2.35 (t,4H), 2.41 (t,2H), 2.96 (s,6H), 3.55 (t,4H), 3.81 (s,3H), 4.08 (t,2H), 6.91 (m,lH), 7.05 (d,lH), 7.18 (m,3H), 7.25 (t,2H), 7.58 (m,3H), 7.78(d, 1H), 9.76 (s, lH), 10.07 (br s, 1H); Mass M+H 547.
출발 물질로서 사용된 N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-히드 록시-3-메톡시벤즈아미드는 다음과 같이 제조되었다.
0℃로 냉각시킨 3-디메틸아미노벤조산 (20.3 g) 및 DMF (수 방울)의 교반된 혼합물에 염화 옥살릴 (13.0 ㎖)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 승온시키고 4 시간 동안 교반하였다. 결과로 수득된 혼합물을 증발시킨후 잔류물을 염화 메틸렌 (150 ㎖)에 용해시켰다. 4-메틸-3-니트로아닐린 (15.2 g) 및 트리에틸아민 (27.9 ㎖)를 차례로 첨가한후 결과로 생성된 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물, 중탄산 나트륨 포화 용액 및 염수로 차례로 세정한후, 건조(MgSO4)시키고 다시 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트 및 이소헥산의 혼합물 존재하에서 분쇄하였다. 이와 같이 수득된 고체를 여과한후 에탄올로부터 재결정시켜 N-(3-니트로-4-메틸페닐)-3-디메틸아미노벤즈아미드 (6.1 g)를 수득하였다 ; NMR: (DMSOd6) 2.46 (s, 3H), 2.95 (s, 6H), 6.92(d, lH), 7.22 (m,2H), 7.32 (t, 1H), 7.45 (d,lH), 7.97 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 10.43 (s,lH); Mass M+H 300.
이전 반응들을 반복 수행한후, 시료 (8.25 g)를 포름산 암모늄 (17.4 g)의 교반된 현탁액에 첨가한후, 다시 메탄올(250 ㎖)내 10% 탄소산 팔라듐 (1 g)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 교반시킨후 환류하에서 4 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시킨후 여과하였다. 그 여과물을 증발시키고 난 후의 잔류물에 물을 첨가하였다. 결과로 수득된 고체 물질을 분리하여 물, 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르로 차례로 세정하였다. 이후 상기 고체 물질을 40℃의 진공 오븐하에서 건조하여 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-디메틸아미노벤즈아미드 (6.89 g)을 수득하였다.
NMR: (DMSOd6) 2.0 (s, 3H), 2.94 (s, 6H), 4.78 (s, 2H), 6.82 (m, 3H), 7.07 (s,lH), 7.17(m, 2H), 7.25 (m, lH), 9.74 (s, lH); Mass M+H 270.
염화 메틸렌(50 ㎖)내 염화 3-메톡시-4-벤질옥시벤조일(3.01 g) 용액을 염화 메틸렌 (30 ㎖) 내 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-디메틸아미노벤즈아미드 (2.69 g)의 교반된 용액에 첨가한후 상기 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 유기상을 물과 중탄산 나트륨 용액으로 세정한후, 건조 및 증발시켰다. 고체 잔류물을 디에틸 에테르에서 16 시간 동안 교반한후, 여과 및 건조시켜 N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3-메톡시-4-벤질옥시벤즈아미드 (0.458 g)를 수득하였다 ; NMR: (DMSOd6) 2.18 (s,3H), 2.96 (s,6H), 3.82 (s,3H), 5.12 (s,2H), 6.9 (m,lH), 7.16 (t,lH), 7.21 (d,2H), 7.3 (t,2H), 7.4 (m, 5H), 7.57(m, 3H), 7.78 (d, lH), 9.75 (s, lH), 10.18 (s, lH).
상기 반응 과정을 반복 수행한후, 10% 탄소상 팔라듐 (0.25 g)을 이와 같이 수득된 물질(2.55 g)의 에탄올 (100 ㎖)내 교반된 현탁액에 첨가한후 상기 혼합물을 25℃, 수소 1 기압하에서 교반하였다. 수소 흡수 과정을 종료한후, 촉매를 여과법으로 제거하고 그 여과물을 증발시켰다. 상기 잔류물을 메탄올 존재하에서 결정화시켜 필요로 하는 페놀 출발 물질(1.90 g)을 수득하였다 ; NMR: (DMSOd6) 2.18 (s,3H), 2.97 (s, 6H), 3.82 (s,3H), 6.82 (d,lH), 6.9 (m, 1H), 7.17 (m,3H), 7.27 (t,lH), 7.5 (m, 1H), 7.77 (d, 1H), 9.58 (s,lH), 9.62 (s,lH), 10.06 (s,lH).
b) 생성물의 데이터는 다음과 같았다 :
NMR (DMSOd6) 1.62 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.56(t, 4H), 2.8 (t, 2H), 2.96 (s, 6H), 4.16 (t, 2H), 6 91 (m, lH), 7.15 (m, lH), 7.21 (m, 3H),7.3 (t,2H), 7.46 (t,lH), 7.50 (s,lH), 7.57 (m,lH), 7.78 (d,lH), 9.86 (s,lH), 10.08 (s,lH); Mass M+H 487.
필요로 하는 페놀 출발 물질을 수득한 상기 노트 a)에 기술된 10% 탄소상 팔라듐에 수소화시켜 수득된 중간 물질인 벤질옥시 화합물을 수득하는 상기 노트 a) 에 기술된 방법과 유사한 방법으로, N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-디메틸아미노벤즈아미드를 염화 3-벤질옥시벤조일과 반응시켜 출발 물질로서 사용되는 N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3-히드록시벤즈아미드를 제조하였으며, m.p. 224 ∼ 227℃ 였다 ;
NMR : (DMSOd6) 2.18 (s,3H), 2.97 (s,6H), 6.9 (m,lH), 6.97 (m, 1H), 7.2 (m,3H), 7.3 (m,3H), 7.38 (d,lH), 7.48 (m,lH), 7.78 (d,lH), 9.7 (br s,lH), 9.79 (s,lH), 10.07 (brs,lH).
c) 생성물의 데이터는 다음과 같았다 :
NMR (DMSOd6) 2.18 (s,3H), 2.46 (t,4H), 2.71(t,2H), 2.96 (s,6H), 3 57 (t,4H), 4.18 (t,2H), 6.9 (m,lH), 7.18 (m,lH), 7.21 (m,3H), 7.28 (t,lH), 7.42 (t, lH), 7.58 (m,3H), 7.79 (d,lH), 9.82 (s,lH), 10.08 (s, lH); Mass M+H 503.
d) 생성물의 데이터는 다음과 같았다 :
NMR (DMSOd6) 2.18 (s, 3H), 2.42 (t, 4H), 2.7 (t,2H), 2 96 (s,6H), 3.58 (t,4H), 4.18 (t,2H), 6.9 (m,lH), 7.03 (d,2H), 7.20 (m,3H), 7.27 (t,lH), 7.57 (m, 1H), 7.78 (d,lH), 7.96 (d,2H), 9.71 (s, 1H), 10.08 (s, 1H); Mass M+H 503.
e) 생성물의 데이터는 다음과 같았다 :
NMR (DMSOd6) 1.89 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.36 (t, 4H), 2.41 (t, 2H), 2.96 (s, 6H), 3.57 (t, 4H), 4.07 (t, 2H), 6.9 (m, lH), 7.16 (m, lH), 7.2 (m,3H), 7.26 (t,2H), 7.4 (t, lH), 7.54 (m, 3H), 7.79 (d,lH), 9.82 (s, 1H), 10.08 (s,lH); Mass M+H 517.
f) 생성물의 데이터는 다음과 같았다 :
NMR (DMSOd6) 2.18 (s, 3H), 2.42 (m, 6H), 2.7(t,2H), 2.96 (s,6H), 3.58 (t,4H), 3.81 (s,3H), 4.08 (t,2H), 6.88 (m,lH), 7.08 (d,lH), 7.2 (m,3H), 7.27 (t, lH), 7.58 (m,3H), 7.78 (d,lH), 9.77 (s,lH), 10.07 (br s, 1H); Mass M+H 533.
g) 생성물의 데이터는 다음과 같았다 :
NMR (DMSOd6) 1.37 (m, 2H), 1.42 (m, 4H), 2.18 (s, lH), 2.42 (t, 4H), 2.62 (t, 2H), 2.96 (s, 6H), 3.82 (s, 3H), 4.16 (t, 2H), 6.91 (m, 1H), 7.05 (d,lH), 7.18 (m,3H), 7.26 (t, lH), 7.58 (m,3H), 7.78 (d,lH), 9.72 (s,lH), 10.07(s, lH); Mass M+H 531.
필요로 하는 페놀 출발 물질을 수득한 상기 노트 a)에 기술된 10% 탄소상 팔라듐에 수소화시켜 수득된 중간 물질인 벤질옥시 화합물을 수득하는 상기 노트 a) 에 기술된 방법과 유사한 방법으로, N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-디메틸아미노벤즈아미드를 염화 3-벤질옥시-4-메톡시벤조일과 반응시켜 출발 물질로서 사용되는 N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3-히드록시-4-메톡시벤즈아미드를 제조하였으며, m.p. 224 ∼ 227℃ 였다 ; NMR: (DMSOd6) 2.18 (s,3H), 2.97 (s,6H), 3.82 (s,3H), 6.9 (m, 1H), 7.0 (m,lH), 7.18 (m,3H), 7.25 (t, 1H), 7.40 (d,lH), 7.48 (m, 1H), 7.57 (m,lH), 7.78 (d,lH), 9.2 (s, lH), 9.62 (s, lH), 10.06 (s, lH).
h) 생성물의 데이터는 다음과 같았다 :
NMR (DMSOd6) 1.64 (t, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.52 (t,4H), 2.8 (t,2H), 2.96 (s,6H), 3.81 (s,3H), 4.12 (t,2H), 6.9 (m,lH), 7.07 (d,lH), 7.19 (m,3IJ), 7.26 (t, 1H), 7.58 (m,3H), 7.78 (d, 1H), 9.73 (s,lH), 10.07 (s,lH) ; Mass M+H 517.
i) 생성물의 데이터는 다음과 같았다 : NMR (DMSOd6) 1.9 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.37 (t,4H), 2.42 (t,2H), 2.96 (s,6H), 3.57 (t,4H), 3.81 (s,3H), 4.07 (t,2H), 6.9 (m,lH), 7.05 (d, lH), 7.20 (m,3H), 7.28 (t, lH), 7.56 (m,2H), 7.61 (m, lH), 7.78 (d,lH), 9.75(s, lH), 10.57 (s, lH); Mass M+H 547.
j) 생성물의 데이터는 다음과 같았다 :
NMR (DMSOd6) 2.18 (t, 3H), 2.43 (t, 4H), 2.7 (t,2H), 2.97 (s, 6H), 3 57 (t, 4H), 3.82 (s, 3H), 4.17 (t, 2H), 6.9 (m, lH), 7.06 (d, lH), 7.19 (m,3H), 7.26 (t, 1H), 7.61 (m,3H), 7.78 (d, 1H), 9.78 (s,lH), 10.07 (s, 1H); Mass M+H 533.
k) 생성물의 데이터는 다음과 같았다 :
NMR (DMSOd6) 2.18 (s, 3H), 2.97 (s, 6H), 5.26(s, 2H), 6.9 (m, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.2 (m, 3H), 7.29 (t, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.82 (m, 2H), 7.95 (d, 2H), 8.58 (d, lH), 9.72 (s, lH), 10.07 (s, lH); Mass M+H 481
l) 생성물의 데이터는 다음과 같았다 : NMR (DMSOd6) 2.18 (s, 3H), 2.96 (s, 6H), 5.25 (s, 2H), 6.9 (m, lH), 7.29 ( m, 6H), 7.42 (t, lH), 7.56 (m, 4H), 7.81 (m, 2H), 8.58 (d,lH), 9.82 (s, lH), 10.08 (s, 1H); Mass M+H 481.
m) 알킬화제로서 2-브로모메틸 메틸 에테르를 사용하였다. 생성물의 데이터는 다음과 같았다 : NMR (DMSOd6) 2.18 (s,3H),2.95 (s,6H),3.67 (m,2H),4.17 (m,2H),6.85 (d,lH),7.04 (d,2H),7.24 (m,4H),7.58 (d,lH),7.78 (s,lH),7.96 (d,2H),9.42 (s, 1H),10.09 (s, 1H) ; Mass M+H 448
n) 생성물의 데이터는 다음과 같았다 : NMR (DMSOd6) 1.38 (s, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.38(t, 4H), 2.81 (t, 4H), 2.97 (s, 6H), 4.35 (t, 4H), 6.89 (m, lH), 7.11 (t, lH), 7.25 (m, 6H), 7.55 (m,2H), 7.94 (d, lH), 7.95 (s, 1H), 10.07 (br s,lH), 10.26 (br s,lH); Mass M+H 487.
출발 물질로서 사용된 N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미드)-2-메틸페닐]-2-히드록시벤즈아미드를 다음과 같이 제조하였다.
염화 메틸렌(50 ㎖)내 염화 2-벤질옥시벤조일 (2.69 g) 용액을 5℃로 냉각시 킨 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-디메틸아미노벤즈아미드 (2.69 g), 피리딘 (3 ㎖) 및 염화 메틸렌(50 ㎖)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 유기상을 물과 중탄산 나트륨 포화 용액으로 세정한후, 건조(MgSO4)후 증발시켰다. 이후 잔류물을 디에틸 에테르의 존재하에서 16 시간 동안 교반하여 분리 및 건조된 침전물을 수득하였다.
이로써 N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-2-벤질옥시벤즈아미드 (4.3 g)을 수득하였으며, 이때의 m.p. 136 ∼ 139℃였다 : NMR: (DMSOd6) 1.85 (s,3H), 2.98 (s,6H), 5.36 (s,2H), 6.9 (d,lH), 7.12 (m,2H), 7.33 (m,7H), 7.52 (m,4H), 7.9 (d,lH), 8 12 (s,lH), 9.7 (s,lH), 10.08 (br s, 1H); Mass: M+H 480.
10 % 탄소상 팔라듐 (0.5 g)을 에탄올 (125 ㎖)내 상기와 같이 수득된 물질 (2.4 g)의 일부의 교반된 현탁액에 첨가한후, 결과로 생성된 혼합물을 실온, 수소 1 기압하에서 교반하였다. 수소 흡수를 중지시킨후, 여과법에 의하여 상기 촉매를 제거하고 그 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 존재하에서 분쇄하였다. 결과로 생성된 고체를 분리해내어 60℃, 진공 상태하에서에서 건조시켰다. 이와 같이 필요로 하는 출발 물질(1.36 g)을 수득하였으며, m.p. 234 ∼ 238℃ ; NMR: (DMSOd6) 2.22 (s, 3H), 2.97 (s,6H), 6.92 (m,3H), 7.21 (m,3H), 7.3 (q,lH), 7.42 (m,lH), 7.57 (m, 1H), 8.02 (m,lH), 8.21 (d,lH), 10.15 (br s, lH), 10.38 (br s,lH) ; Mass: M+H 390.
o) 생성물의 데이터는 다음과 같았다 :
NMR (DMSOd6) 1.63 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.52 (t, 4H), 2.78 (t, 2H), 2.96 (s, 6H), 4.18 (t, 2H), 6.9 (m, 1H), 7.03 (d, 2H), 7.18 (m, 3H), 7.25 (t,lH), 7.56 (m,lH), 7.78 (d,lH), 7.94 (d,2H), 9.73 (s,lH), 10.07 (s, lH); Mass: M+H 487.
p) 생성물의 데이터는 다음과 같았다 : NMR (DMSOd6) 1.62 (s, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.46 (s,4H), 2.8 (t,2H), 2.96 (s,6H), 3.82 (s,3H), 4.1 (t,2H), 6.88 (m,lH), 7.08 (d, lH), 7.2 (d,3H), 7.27 (t, 1H), 7.48 (m,4H), 7.78 (s,lH), 9.75 (s, 1H), 10.07 (s, 1H) ; Mass: M+H 517.
q) 생성물의 데이터는 다음과 같았다 : NMR (DMSOd6) 2.18 (s,3H), 2.94 (s,6H), 3.83(s, 3H), 5.23 (s, 2H), 6.9 (m, lH), 7.14 (d, lH), 7.2 (m, 3H), 7.26 (t, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.53 (m,4H), 7.77 (d, 1H), 7.82 (m,lH), 8.58 (d,lH), 9.75 (s, 1H), 10.07 (br s,lH) ; Mass: M+H 511.
r) 생성물의 데이터는 다음과 같았다 : NMR (DMSOd6) 1.41 (s, 9H), 2.18 (s, 3H), 2.94 (s,6H), 3.82 (s,3H), 5.23 (s,2H), 6.9 (m,lH), 6.94 (d, lH), 7.2 (m, 3H), 7.26 (t,lH), 7.57 (m,3H), 7.77 (d,lH), 9.78 (s,lH), 10.08 (s,lH) ; Mass: M+H 532.
s) 생성물의 데이터는 다음과 같았다 : NMR (DMSOd6) 1.62 (t, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.52 (t,4H), 2.8 (t,2H), 3.17 (t,4H), 3.76 (t,4H), 4.16 (t,2H), 6.9 (m,lH), 7.15 (m,lH), 7.21 (m,3H), 7.3 (t,2H), 7.4 (t, 1H), 7.51 (s,lH), 7.57 (m,lH), 7.78 (s,lH), 9.7 (s,lH), 9.9 (s, lH) ; Mass: M+H 529.
출발 물질로서 사용된 N-[2-메틸-5-(3-모폴리노벤즈아미도)페닐]-3-히드록시벤즈아미드는 다음과 같이 제조되었다.
염화 메틸렌 (5 ㎖)내 염화 3-모폴리노벤조일(0.24 g) 용액을 4-메틸-3-니트로아닐린(0.15 g), 피리딘 (0.24 ㎖) 및 염화 메틸렌 (10 ㎖)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 유기상을 물과 중탄산 나트륨 포화 용액으로 세정하였다. 유기층을 건조(MgSO4)시킨후 증발시켰다. 잔류 고체 물질을 디에틸에티르 존재하에서 분쇄하였으며 결과로 생성된 고체를 분리후 건조시켜 N-(3-니트로-4-메틸페닐)-3-모폴리노벤즈아미드 (0.28 g)을 수득하였다 ; NMR : (DMSOd6) 3.2 (t,4H), 3.3 (s, 3H), 3.78 (t,4H), 7.19 (s, lH), 7.4 (m,2H), 7.47 (d,2H), 8.0 (d,lH), 8.83 (s, 1H), 10.23 (s,lH).
10 % 탄소상 팔라듐 (0.035 g)을 메탄올 (40 ㎖)내 상기와 같이 수득된 물질 (0.28 g)의 니트로 화합물의 교반된 용액에 첨가한후, 결과로 생성된 혼합물을 실온, 수소 1 기압하에서 교반하였다. 수소 흡수를 중지시킨후, 여과법에 의하여 상기 촉매를 제거하고 그 여과물을 증발시켜 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-모폴리노벤즈아미드를 수득하였다 ; NMR: (DMSOd6) 2.0 (s,3H), 3.19 (t,4H), 3.78 (t,4H), 4.8 (s,2H), 6.8 (q,2H), 7.08 (s,1H), 7.1 (d,lH), 7.34 (m,2H), 7.4 (s,lH), 9.8 (s,lH); Mass: M+H 312.
상기 과정들을 반복 수행한후, 염화 메틸렌(20 ㎖)내 염화 3-벤질옥시벤조일 용액을 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-모폴리노벤즈아미드 (1.55 g), 피리딘 (1 ㎖) 및 염화 메틸렌(20 ㎖)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 이후 상기 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 유기상을 물과 중탄산 나트륨 포화 용액으로 세정한후, 건조(MgSO4)시키고 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르의 존재하에서 20 시간 동안 교반하였다. 이후 침전물을 분리 및 건조시켰다. 이로써 N-[2-메틸-5-(3-모폴리노벤즈아미도)페닐]-3-벤질옥시벤즈아미드(2.21 g)을 수득하였다 ; m.p. 192 ∼ 193℃ ; NMR: (DMSOd6) 2.18 (s,3H), 3.16 (t,4H), 3.76 (t,4H), 5.18 (s,2H), 7.15 (d,lH), 7.21 (d,2H), 7.4 (m,9H), 7.56 (d,2H), 7.58 (s,lH), 7.8 (d, lH), 9.85 (s,lH), 10.12 (br s,lH); Mass: M+H 522.
10 % 탄소상 팔라듐 (0.2 g)을 에탄올 (200 ㎖)내 상기와 같이 수득된 물질 의 일부(0.28 g)의 교반된 용액에 첨가하였다. 결과로 생성된 혼합물을 실온, 수소 1 기압하에서 교반하였다. 수소 흡수를 중지시킨후, 여과법에 의하여 상기 촉매를 제거하고 그 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 존재하에서 분쇄하였다. 이로써 필요로 하는 출발 물질(0.825 g)을 수득하였으며, 이때의 m.p. 227 ∼ 229℃ ;
NMR: (DMSOd6) 2.19 (s, 3H), 3.18 (t, 4H), 3.77 (t, 4H), 6.98 (m,lH), 7.15 (m,lH), 7.21 (d,lH), 7.31 (t,lH), 7.38 (m,5H), 7.58 (m,lH), 7.78 (s,lH), 9.68 (s,lH), 9.78 (s,lH), 10.1 (s, 1H); Mass: M+H 432.
출발 물질로 사용된 염화 3-모폴리노벤조일을 다음과 같이 제조하였다 :
에틸 3-브로모벤조에이트 (1.92 ㎖), 모폴린 (1.25 ㎖), 2,2'-비스(디페닐포 스피노)-1,1'-비나프틸 (0.336 g), tert-부톡시화 나트륨 (1.615 g) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(o)(0.33 g) 및 톨루엔 (25 ㎖)의 혼합물을 아르곤 분위기하, 18 시간 동안 90℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨후 1N 수성 염산으로 추출하였다. 수성상을 농축 수산화 나트륨 용액으로 염기화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조(MgSO4)후 증발시켰다. 잔류 오일을 염화 메틸렌 및 메탄올의 47:3 혼합물을 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 젱제하였다. 이로써 N-(3-모폴리노벤조일)모폴린 (0.45 g)을 수득하였다.
이와 같이 수득한 물질, 5M 수산화 나트륨 용액 (2.5 ㎖) 및 부탄올 (2 ㎖)의 혼합물을 교반후 18 시간 동안 115℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 증발시킨후 잔류물을 1N의 염산 수용액 (12.5 ㎖)을 첨가하여 산성화시켰다. 결과로 생성된 침전물을 분리한후, 물로 세정하여 3-모폴리노벤조산 (0.15 g)을 수득하였다 ; NMR (DMSOd6) 3.1 (t,4H), 3.73 (t, 4H), 7.19 (d, lH), 7.32 (d, lH), 7.38 (t, lH), 7.42 (s, lH).
염화 옥살릴 (0.14 ㎖)을 DMF(2 방울) 함유 염화 메틸렌 (10 ㎖)내 3-모폴리노벤조산 (0.28 g) 용액에 첨가하였다. 이후 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 증발후 톨루엔과 공비시켜 염화 3-모폴리노벤조일 (0.3 g)을 수득하였다 ; Mass M+H 222
t) 생성물의 데이터는 다음과 같았다 : NMR (DMSOd6) 1.31 (m, 2H), 1.45 (m, 4H), 2.19 (s,3H), 2.45 (t,4H), 2.71 (t,2H), 3.19 (t,4H), 3.76 (t,4H), 4.18 (t,2H), 7.13 (d,2H), 7.22 (d,lH), 7.4 (m,3H), 7.43 (s,lH), 7.53 (s,2H), 7.57 (d,lH), 7.78 (d,lH), 9.82 (s,lH), 10.1 (s, lH) ; Mass: M+H 543.
u) 생성물의 데이터는 다음과 같았다 : NMR (DMSOd6) 2.18 (s, 3H), 2.46 (t, 4H), 2.7 (t,2H), 3.18 (t,4H), 3.57 (t,4H), 3.76 (t,4H), 4.17 (t,2H), 7.17 (m,2H), 7.21 (d, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.57 (m, 3H), 7.78 (d, lH), 9.85 (s, lH), l0.1 (s, 1H); Mass: M+H 545.
v) 생성물의 데이터는 다음과 같았다 : NMR (DMSOd6) 0.98 (t, 6H), 1.98 (s, 3H), 2.56 (q,4H), 2.78 (t,2H), 3.18 (t,4H), 3.77 (t,4H), 4.08 (t,2H), 7.14 (d,2H), 7.21 (d, 1H), 7.36 (m,2H), 7.41 (m,2H), 7.5 (m,2H), 7.57 (m, 1H), 7.78 (d,lH), 9.82 (s,lH), 10.11(s, lH) ; Mass: M+H 531.
w) 생성물의 데이터는 다음과 같았다 : NMR (DMSOd6) 2.22 (s, 3H), 3.22 (t, 4H), 3.79 (t,4H), 5.23 (s,2H), 7.12 (m,lH), 7.28 (t,3H), 7.42 (m,3H), 7.48 (t,2H), 7.6 (d,lH), 7.62 (s,lH), 7.65 (d,lH), 7.85 (s, 1H), 7.9 (m,lH), 8.6 (d,lH), 9.9 (s,lH), 10.15 (s,lH) ; Mass: M+H 523.
x) 생성물의 데이터는 다음과 같았다 :
NMR (DMSOd6) 1.62 (t, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.47 (t,4H), 2.8 (t,2H), 3.18 (t,4H), 3.76 (t,4H), 3.84 (s,3H), 4.13 (t,2H), 7.04 (d,lH), 7.07 (m, 1H), 7.19 (d,lH), 7.37 (m,3H), 7.41 (s,lH), 7.57 (m,2H), 7.78 (s,lH), 9.73(s, 1H), 10.11 (s, lH) ; Mass: M+H 559.
필요로 하는 페놀 출발 물질을 수득한 상기 노트 a)에 기술된 10% 탄소상 팔라듐에 수소화시켜 수득된 중간 물질인 벤질옥시 화합물을 수득하는 상기 노트 a) 에 기술된 방법과 유사한 방법으로, N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-모폴리노벤즈아미드를 염화 3-벤질옥시-4-메톡시벤조일과 반응시켜 출발 물질로서 사용되는 N-[2-메틸-5-(3-모폴리노벤즈아미도)페닐]-3-히드록시-4-메톡시벤즈아미드를 제조하였다 ;
NMR (DMSOd6) 2.16 (s,3H), 3.18 (t,4H), 3.78 (t,4H), 3,82 (s,3H), 7.01 (m,lH), 7.14 (t,lH), 7.18 (d,lH), 7.35 (m,6H), 7.58 (m, 1H), 9.21 (s,lH), 9.53 (s,lH), 10.1 (br s,1 H) ; Mass: M+H 462.
y) 생성물의 데이터는 다음과 같았다 : NMR (DMSOd6) 1.32 (m, 2H), 1.44 (m, 4H), 2.18(s, 3H), 2.39 (t, 4H),2.62 (t, 2H), 3.18 (t, 4H), 3.78 (t, 4H), 3.8 1 (s, 3H), 4.12 (t, 2H), 7.07 (d,lH),7.I6 (m,lH),7.21 (d,lH),7.37 (m,2H),7.42 (s,lH),7.57 (m,3H),7.78(s, lH), 9.73 (s, lH), 10.1 1 (s, lH); Mass: M+H 573.
z) 생성물의 데이터는 다음과 같았다 : NMR (DMSOd6) 2.18 (s, 3H), 3.18 (t, 4H), 3.77(t,4H), 3.83 (s,3H), 5.21 (s,2H), 7.1 (d,2H), 7.21 (d, 1H), 7.37 (m,3H), 7.42 (s, lH), 7.57 (m,2H), 7.64 (m,2H), 7.77 (s,lH), 7.82 (m,lH), 8.58 (d,lH), 9.73 (s,lH), l0.1(s, lH); Mass M+H 553.
aa) 생성물의 데이터는 다음과 같았다 : Mass M+H 515.
bb) 생성물의 데이터는 다음과 같았다 : NMR (DMSOd6) 1.36 (d, 2H), 1.46 (m, 4H), 1.86(m,2H), 2.18 (s,3H), 2.4 (m,6H), 3.19 (t,4H), 3.75 (t,4H), 4.06 (t,2H), 7.11 (d,2H), 7.22 (d, lH), 7.39 (m,3H), 7.56 (m,3H), 7.78 (s,lH), 9.86 (s,lH), 10.11 (s, 1H); Mass M+H 557.
cc) 반응물을 100℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 생성물의 데이터는 다음과 같았다 : NMR (DMSOd6) 1.9 (m,2H), 2.19 (s,3H), 2.38 (t,4H), 2.4 (d,2H), 3.18 (t,4H), 3.57 (t,4H), 3.78 (t,4H), 4.08 (t,2H), 7.12 (d,2H), 7.21 (d,lH), 7.37 (m,4H), 7.57 (m, 3H), 7.78 (d, 1H), 9.82 (s, lH), 10.11 (s, lH) ; Mass M+H 559.
dd) 생성물의 데이터는 다음과 같았다 : NMR (DMSOd6) 0.97 (d, 12H), 2.19 (s, 3H), 2.78(t,2H), 3.01 (t,3H), 3.18 (t,4H), 3.74 (t,4H), 3.93 (t,4H), 7.1 (m,2H), 7.21 (d,lH), 7.4 (m, 4H), 7.52 (m, 3H), 7.79 (s, lH), 9.85 (s, 1H), 10.11 (s, lH) ; Mass M+H 559.
ee) 생성물의 데이터는 다음과 같았다 : NMR (DMSOd6) 0.96 (t, 6H), 1.83 (m, 2H), 2.19 (s,3H), 2.48 (m,6H), 3.17 (t,4H), 3.72 (t,4H), 4.07 (t,2H), 7.1 (m,2H), 7.12 (d,lH), 7.39 (m,4H), 7.53 (m,3H), 7.78 (s,lH), 9.83 (s,lH), 10 11 (s,lH) ; Mass M+H 545.
ff) 반응 생성물을 염화 메틸렌과 메탄올의 9:1 혼합물을 용리시키는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 수득된 생성물의 데이터는 다음과 같았다 : NMR (DMSOd6) l.7 (m, 5H), 2.04 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.23 (d,3H), 3.18 (t,4H), 3.75 (t,4H), 4.07 (t, 1H), 7.1 (m,2H), 7.22 (d,lH), 7.4 (m,4H), 7.53(m,3H), 7.78 (s,lH), 9.85 (d,lH), 10.11 (s, 1H) ; Mass M+H 543
gg) 반응 생성물을 60℃로 가열시키지는 않고, 25℃에서 36 시간 동안 교반하였다 : NMR (DMSOd6) 2.19 (s, 3H), 3.18 (t, 4H), 3.78 (t,4H), 5.21 (s,2H), 7.12 (d,2H), 7.37 (m,5H), 7.57 (m,2H), 7.6 (s,lH), 7.78 (d,lH), 7.86 (d,lH), 8.54 (d,lH), 8.7 (s,lH), 9.95 (s, 1H), 10.11 (s,lH) ; Mass M+H 523.
hh) 반응 생성물을 60℃로 가열시키지는 않고, 25℃에서 36 시간 동안 교반하였으며, 이로써 수득된 생성물의 데이터는 다음과 같았다 : NMR (DMSOd6) 2.14 (s, 3H),3.15 (t,4H), 3.74 (t,4H),5.28 (s,2H),7.1 (m,lH),7.21 (m,2H),7.37 (m,2H),7.45 (m,4H),7.57 (m,3H),7.78 (s, lH), 8.58 (d,2H),9.91 (s,lH), 10.12 (s, lH) ; Mass M+H 523
ii) 생성물의 데이터는 다음과 같았다 : NMR (DMSOd6) 2.2 (s,3H), 2.63 (s,3H), 3.18 (t,4H), 3.76 (t,4H), 5.18 (s, lH), 7.11 (d,lH), 7.23 (t,2H), 7.36 (m,2H), 7.42 (t,2H), 7.59 (m, 4H), 7.79 (s, lH), 9.84 (s, lH), 10.11 (s, lH) ; Mass M+H 543
jj) 생성물의 데이터는 다음과 같았다 : NMR (DMSOd6) 1.05 (t, 4H), 2.18 (d, 6H), 3.19 (s,4H), 3.73 (s,4H), 3.89 (t,2H), 7.1 (d,2H), 7.19 (d,lH), 7.39 (m,4H), 7.53 (m,3H), 7.79 (s,lH), 9.85 (s,lH), 10.l (s,lH); Mass M+H 543.
kk) 생성물의 데이터는 다음과 같았다 : NMR (DMSOd6) 2.19 (s,3H), 2.7 (t,2H), 3.17 (t.3H), 3.28 (m,4H), 3.57 (t,4H), 3.76 (t,4H), 4 17 (t,2H), 7.04 (d,2H), 7.11 (m, lH), 7.19 (d,lH), 7.35 (m,2H), 7.42 (s,lH), 7.55 (m,lH), 7.77 (s,lH), 7.92 (m,2H), 9.7 (s,lH), 10.1 (s, lH); Mass M+H 545.
출발 물질로서 사용된 N-[2-메틸-5-(3-모폴리노벤즈아미도)페닐]-4-히드록시벤즈아미드는 다음과 같이 제조되었다.
염화 메틸렌(300 ㎖)내 염화 4-벤질옥시벤조일[4-벤질옥시벤조산(8.66 g) 및 염화 옥살릴(4 ㎖)을 반응시켜 수득된] 용액을 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-모폴리노벤즈아미드 (10.6 g), 피리딘 (5.42 ㎖) 및 염화 메틸렌(300 ㎖)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 유기상을 물과 중탄산 나트륨 포화 용액으로 세정한후, 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 존재하 2 시간 동안 교반하였다. 이후 침전물을 분리하여 건조시켰다. 이로써 N-[2-메틸-5-(3-모폴리노벤즈아미도)페닐]-4-벤질옥시벤즈아미드 (16.1 g)을 수득하였다 ; NMR: (DMSOd6) 2.19 (s,3H), 3.17 (t,4H), 3.75 (t,4H), 5.19 (s,2H), 7.11 (d,2H), 7.2 (d,lH), 7.39 (m,9H), 7.58 (m,lH), 7.79 (s.lH), 7.97 (d,2H), 9.71 (s,lH), 10.1 (s,lH); Mass: M+H 522.
10 % 탄소상 팔라듐 (1.8 g)을 메탄올 (750 ㎖)내 상기와 같이 수득된 물질 의 일부(14.6 g)의 교반된 용액에 첨가하였다. 결과로 생성된 혼합물을 실온, 수소 1 기압하에서 교반하였다. 수소 흡수를 중지시킨후, 촉매를 제거하고 그 여과 케이크를 따뜻한 DMF (500 ㎖)로 세정하였다. 이후 여과물을 부피가 약 50 ㎖가 될 때 까지 농축시킨후 이를 물에 첨가하였다. 이렇게 수득된 고체 물질을 분리후 건조하였다. 이로써 필요로 하는 출발 물질(9.95 g)을 수득하였다 ; NMR: (DMSOd6) 2.19 (s,3H), 3.18 (t,4H), 3.74 (t,4H), 6.93 (m, lH), 7.15 (m, lH), 7.21 (d, 1H), 7.37 (m, 6H), 7.58 (m, lH), 7.78 (s,lH), 9.83 (s,lH), 10.1 (s,lH); Mass: M-H 430.
ll) 생성물의 데이터는 다음과 같았다 : NMR (DMSOd6) 1.87 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.42 (m,2H),3 17 (t,4H),3.54 (t,4H),3.75 (t,4H),407 (t,2H),7.03 (d,2H),7.l2 (m,lH),7.2 (d, lH), 7.34 (m, 2IJ), 7 42 (s, IH), 7.57 (m, 1IJ), 7.78 (s, lH), 7.93 (d, 2H), 9.69 (s,1 IJ), 10.1 (s, lH); Mass M+H 559.
mm) 생성물의 데이터는 다음과 같았다 : NMR (DMSOd6) 1.67 (s, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.81 (t,2H),3.18 (t,4H),3.74 (t,4H),4 17 (t,2H),7.04 (d,2H),7.14 (m,lH),7.21 (d,lH).7.37 (m.2H),7.43 (s,lH),757 (m.lH),7.79 (s, 1H),7.96 (d,2H),9.7 (s, IH), 10.1 (s,1H); Mass M+H 529.
nn) 생성물의 데이터는 다음과 같았다 : NMR(DMSOd6) 1.36 (m,2H), 1.47 (m,4H), 2.17 (s,3H), 2.41 (m,4H), 2.65 (t,2H), 3.17 (t,4H), 3.74 (t,4H), 4.16 (t,2H), 7.03 (d,2H), 7.12 (m,lH), 7.19 (d,lH), 7.36 (m,2H), 7.43 (s,lH), 7.56 (m,lH), 7.78 (m,lH), 7.95 (d,2H), 9.7 (s,lH), 10.1 (s,lH); Mass M+H 543.
oo) 생성물의 데이터는 다음과 같았다 : NMR (DMSOd6) 1.34 (m, 2H), 1.49 (m, 4H), 1 86 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.37 (m, 6H), 3.19 (t, 4H), 3.76 (t, 4H), 4.07 (t, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.12 (m,lH), 7.2 (d, 1H), 7.37 (m,2H), 7.43 (s,lH), 7.58 (d,lH), 7.79 (s,lH), 7 95 (d,2H), 9.72 (s, lH), 10.09 (s,lH) : Mass M+H 557.
pp) 생성물의 데이터는 다음과 같았다 : NMR (DMSOd6) 1.85 (m,2H), 2.16 (d,6H), 2.37 (m, 10H), 3.I7 (t,4H), 3.75 (t,4H), 4.05 (t,2H), 7.02 (d,2H), 7.12 (m,lH), 7.2 (d, lH), 7.36 (m,2H), 7.43 (s,lH), 7.56 (m,lH), 7.78 (s,lH), 7.95 (d,2H), 9.7 (s,lH), 10 1 (s,lH); Mass M+H 572.
qq) 생성물의 데이터는 다음과 같았다 : NMR (DMSOd6) 0.96 (t, 6H), 2.18 (s, 3H), 2.56 (m,4H), 2.68 (t,2H), 3.18 (t,4H), 3.75 (t,4H), 4.08 (t,2H), 7.02 (d,2H), 7.1 (m,lH), 7.20 (d, lH), 7.35 (m,2H), 7.43 (s, lH), 7.54 (m, lH), 7.78 (s,lH), 7.93 (d,2H), 9.68 (s, lH), 10.1 (s, lH), Mass M+H 531.
rr) 생성물의 데이터는 다음과 같았다 : NMR (DMSOd6) 0.95 (t, 6H), 1.82 (m, 2H), 2.18 (s, 3 H), 2.46 (m, 6H), 3.18 (t, 4H), 3.74 (t, 4H), 4.06 (t, 2H), 7.01 (d, 2H), 7.12 (m. 1H), 7.19 (d,lH), 7.35 (m,2H), 7.42 (s,lH), 7.56 (m,lH), 7.77 (d,lH), 7.94 (d,2H), 9.7 (s, 1H), l0.09 (s,lH); Mass M+H 545.
ss) 생성물의 데이터는 다음과 같았다 : NMR (DMSOd6) 0.97 (d, 12H), 2.19 (s,3H), 2.78(t, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.18 (t, 4H), 3.74 (t, 4H), 3.95 (t, 2H), 7.01(d, 2H), 7.13 (m, lH), 7.2 (d,lH), 7.37 (m,2H), 7.43 (s,lH), 7.55 (m,lH), 7.77 (d,lH), 7.95 (d,2H), 9.7 (s,lH), l0.09 (s, lH); Mass M+H 559.
tt) 생성물의 데이터는 다음과 같았다 : NMR (DMSOd6) 1.05 (m, lH), 1.7 (m, 6H), 2.17 (d ,6H), 2.61 (m, lH), 2.79 (m, lH), 3.l7 (t, 4H), 3.74 (t, 4H), 3.91 (m, 2H), 7.03 (d,2H), 7.12 (m, lH), 7.2 (d,lH), 7.35 (m,2H), 7.42 (s,lH), 7.55 (m, 1H), 7.77 (s,lH), 7.95 (d, 2H), 9.69 (s, lH), 10.09 (s, lH); Mass M+H 543.
uu) 생성물의 데이터는 다음과 같았다 : NMR (DMSOd6) 2.19 (s,3H), 3.18 (t,4H), 3.73 (t, 4H), 5.23 (s, 2H), 7.12 (d, 3H), 7.2 (d, lH), 7 34 (m, 3H), 7.42 (s, lH), 7.54 (m, 2H), 7.8 (m,2H), 7.97 (d,2H), 8.58 (d,lH), 9.72 (s,lH), 10.1 (s,lH); Mass M+H 523.
vv) 생성물의 데이터는 다음과 같았다 : NMR (DMSOd6) 2.19 (s, 3H), 2.63 (s.3H), 3.17 (t,4H), 3.75 (t,4H), 5.19 (s,2H), 7.1(d,3H), 7.2 (d,lH), 7.37 (m,2H), 7.43 (s,lH), 7.57 (m,2H), 7.79 (d, 1H), 7.95 (d,2H), 9.72 (s,lH), 10.l (s,1H); Mass M+H 543.
ww) 반응 물질을 24 시간 동안 100℃로 가열하였다. 생성물의 데이터는 다음과 같았다 : NMR (DMSOd6) 2.18 (s,3H), 2.42 (t,4H), 2.7 (t,2H), 3.18 (t,4H), 3.56 (t,4H), 3.77 (t,4H), 3.82 (s, 3H), 4.17 (t, 2H), 7.05 (d, I H), 7.15 (m, lH), 7.21 (d, lH), 7.35 (m, 2H), 7.42 (s, lH), 7.58 (m,3H), 7.78 (s,lH), 9.75 (s, 11H), 10.1 (s,1H); Mass M+H 575.
xx) 반응 물질을 24 시간 동안 100℃로 가열하였다. 생성물의 데이터는 다음 과 같았다 : NMR (DMSOd6) 1.82 (m,2H), 2.15 (s,3H), 2.37 (t,4H), 2.4 (t,2H), 3.18 (t.4H), 3.56(t,4H), 3.76 (t,4H), 4.03 (t,2H), 7.02 (d,lH), 7.12 (m,lH), 7.2 (d,lH), 7.37 (m,2H), 7.41 (s, lH), 7.52 (m, 2H), 7.6 (m, lH), 7.78 (d, lH), 9.75 (s, lH), 10.1 (s, lH); MassM+H 589.
yy) 반응 물질을 24 시간 동안 100℃로 가열하였다. 생성물의 데이터는 다음과 같았다 : NMR (DMSOd6) 1.42 (m, 2H), 1.56 (m, 4H), 1.96 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.4 (t, 4H), 2.46 (t,2H), 3.22 (t,4H), 3.82 (t,4H), 3.9 (s,3H), 4.13 (t,2H), 7.11 (d,lH), 7.2 (m,1H), 7.23 (d, lH), 7.4 (t,lH), 7.42 (s, lH), 7.5 (s,lH), 7.61 (d,2H), 7.65 (m,lH), 7.82 (d,lH), 9.81 (s,lH), 10.17 (s,lH); Mass M+H 587.
zz) 반응 물질을 24 시간 동안 100℃로 가열하였다. 생성물의 데이터는 다음과 같았다 : NMR (DMSOd6) 1.82 (t,2H), 2.15 (s,3H), 2 19 (s,3H), 2.38 (m, 10H), 3.19 (t,4H), 3.77 (t,4H), 3.82 (s,4H), 4.03 (t,2H), 7.05 (d,lH), 7.1 (m,lH), 7.17 (m,lH), 7.37 (m,2H), 7.41 (s, 1H), 7.57 (m,3H), 7.78 (s,lH), 9.75 (s,lH), 10.1 (s, 1H); Mass M+H 602.
aaa) 반응 물질을 24 시간 동안 100℃로 가열하였다. 생성물의 데이터는 다음과 같았다 : NMR (DMSOd6) 1.52 (m, J H), 1.73 (m, 2H), 2.02 (m,2H), 2.15 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.45 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 3.16 (t, 4H), 3.75 (t, 4H), 3.82 (s, 3H), 4.07 (t, 2H), 7.05 (d,lH), 7 12 (m,lH), 7.18 (d,lH), 7.33 (m,2H), 7.37 (s, 1H), 7.48 (s, IH), 7.52 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.78 (s,lH), 9.72 (s,lH), 10.08 (s,lH); Mass M+H 573.
bbb) 반응 물질을 24 시간 동안 100℃로 가열하였다. 생성물의 데이터는 다음과 같았다 : NMR (DMSOd6) 1.1 (m, lH), 1.44 (m, lH), 1.63 (m, 2H), 1.93 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.19 (s,3H), 2.6 (m, lH), 2.81 (m,lH), 3.18 (t,4H), 3.78 (t,4H), 3.82 (s,3H), 3.91 (m, 2H), 7.03 (d,lH), 7.12 (m,lH), 7.2 (d, 1H), 7.37 (t,lH), 7.38 (s,lH), 7.42 (s.lH), 7.57 (s,2H), 7.6 (t,lH), 7.78 (d, 1H), 9.75 (s,lH), 10.09 (s,lH); Mass M+H 573.
ccc) 반응 물질을 24 시간 동안 100℃로 가열하였다. 생성물의 데이터는 다음과 같았다 : NMR (DMSOd6) 0.98 (t,6H), 2.18 (s,3H), 2.52 (m,4H), 2.8 (t,2H), 3.18 (t,4H), 3.78(t,4H), 3.82 (s,3H), 4.05 (t,2H), 7.05 (d,lH), 7.15 (m,lH), 7.21 (d,lH), 7.37 (m,2H), 7.41 (s, 1H), 7.57 (m,3H), 7.78 (d,lH), 9.75 (s,lH), 10.1 (s,lH); Mass M+H 561.
ddd) 반응 물질을 24 시간 동안 100℃로 가열하였다. 생성물의 데이터는 다음과 같았다 : NMR (DMSOd6) 0.95 (t, 6H), 1.81 (m, 2H), 2.18 (s,3H), 2.43 (m,6H), 3.18 (t,4H), 3.75 (t,4H), 3.82 (s,3H), 4.03 (t,2H), 7.03 (d, lH), 7.12 (m,lH), 7.21 (d,lH), 7.37 (m,2H), 7.42 (s,lH), 7.52 (s,2H), 7.57 (m,lH), 7.76 (d,lH), 9.75 (s, lH), 10.1 (s, lH); Mass M+H 575.
eee) 반응 물질을 24 시간 동안 100℃로 가열하였다. 생성물의 데이터는 다 음과 같았다 : NMR (DMSOd6) 0.98 (d, 12H), 2.18 (s,3H), 2.78 (t,2H), 3.0 (m,2H), 3.18 (t,4H), 3.77 (t,4H), 3.82 (s,3H), 3.93 (t,2H), 7.05 (d,lH), 7.13 (m,lH), 7.2 (d,lH), 7.35 (t,lH), 7.37 (s,lH), 7.42 (s,lH), 7.58 (m,3H), 7.78 (d,lH), 9.75 (s,lH), 10.08 (s,lH); Mass M+H 589.
fff) 반응 물질을 24 시간 동안 100℃로 가열하였다. 생성물의 데이터는 다음과 같았다 : NMR (DMSOd6) 2.19 (s,3H), 2.63 (s,3H), 3.18 (t,4H), 3.76 (t,4H), 3.82 (s, 3H), 5.17 (s,2H), 7.11 (d, 1H), 7.16 (m,lH), 7.21 (d,lH), 7.37 (m,2H), 7.42 (s,lH), 7.5 (s,lH), 7.57 (m,lH), 7.62 (m,lH), 7.7 (d,lH), 7.78 (d,lH), 9.75 (s, 1H), 10.1 (s,lH); Mass M+H 573.
실시예 8
N-[5-(4-시아노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-(2-메톡시에톡시)벤즈아미드
2-브로모에틸 메틸 에테르 (0.023 ㎖)를 DMF (3 ㎖)내 N-[5-(4-시아노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-히드록시벤즈아미드 (0.06 g) 및 탄산 칼륨 (0.045 g) 현탁액에 첨가한후 반응 혼합물을 5 시간 동안 교반하면서 80℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 물에 첨가한후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 건조(MgSO4)후 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 존재하에서 분쇄한후 결과로 생ㅅㅇ된 고체 물질을 분리하여 55℃, 진공 상태하에서에서 건조하였다. 이로써 표제 화합물 (0.038 g)을 수득하였다 ; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.19 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 4.17 (m, 2H), 7.04 (d, 2H), 7.24 (d, lH), 7.57 (d, lH), 7.82 (s, lH), 7.96 (m, 4H), 8.1 (d, 2H), 9.71 (s, lH), 10 44 (s, lH); Mass 스펙트럼: M-H- 428.
출발 물질로서 사용된 N-[5-(4-시아노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-히드록시벤즈아미드를 다음과 같이 수득하였다.
트리에틸아민 (23 ㎖)를 0℃로 냉각시킨 염화 메틸렌 (200 ㎖)내 3-니트로-4-메틸아닐린 (10 g), 염화 4-시아노벤조일 (13.1 g), 4-디메틸아미노피리딘 (0.8 g)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시킨후 5 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 염화 메틸렌과 0.5 N의 염산 용액 사이에 분배시켰다. 이후 유기상을 건조(MgSO4) 및 증발시킨후 잔류물을 이소헥산 존재하에서 분쇄하였다. 상기 고체 물질을 분리하여 55℃, 진공 상태하에서에서 건조시켰다. 이로써 N-(3-니트로-4-메틸페닐)-4-시아노벤즈아미드 (18.3 g)을 수득하였다 ; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.5 (s,3H), 7.49 (d,lH), 7.96 (m,lH), 8.05 (d,2H), 8.12 (d,2H), 8.51 (d,lH), 10.77 (s,lH).
농축 염산 (80 ㎖)내 염화주석(Ⅱ) 이수화물 용액 (15.4 g)을 아세트산 (120 ㎖)내 N-(3-니트로-4-메틸페닐)-4-시아노벤즈아미드 (6.39 g)의 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 교반후 2 시간 동안 환류하에서 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 2N 수산화 나트륨 용액을 첨가하여 염기화시켰다. 침전된 고체 물질을 분리하여 55℃, 진공 상태하에서에서 건조시켜 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-4-시아노벤즈아미드 (5.62 g)을 수득하였다 ; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.01 (s, 3H), 4 85 (s, 2H), 6.8 (d, 1H), 6.86 (d, lH), 7.11 (s, lH), 7.96 (d, 2H), 8.06 (d, 2H), 10.11 (s, lH)
염화 옥살릴 (0.31 ㎖)을 0℃로 냉각시킨 염화 메틸렌 (25 ㎖)내 4-아세톡시벤조산 (0.54) 및 DMF (수 방울) 용액에 적가하였다. 이후 상기 혼합물을 실온으로 승온시킨후 4 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 증발시키고 잔류물을 염화 메틸렌 (20 ㎖)에 용해시켰다. 여기에 염화 메틸렌 (5 ㎖)내 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-4-시아노벤즈아미드 (0.5 g), 트리에틸아민 (0.7 ㎖) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.024 g)의 혼합물을 첨가한후 상기 혼합물을 실온에서 밤새 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 증발시키고 남은 잔류물을 2N 염산 용액 존재하에서 분쇄하였다. 침전된 고체 물질을 분리하고, 중탄산 나트륨 포화 수용액 및 물로 세정하고 이를 55℃, 진공 상태하에서에서 건조시켰다. 이로써 N-[5-(4-시아노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-아세톡시벤즈아미드 (0.443 g)을 수득하였다 ; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.18 (s, 3H), 2.26 (s,3H), 7.25 (m,3H), 7.57 (d,lH), 7.84 (s,lH), 8.0 (m,4H), 8.11 (d,2H), 9.91 (s.lH), 10.46 (s, lH).
이와 같이 수득한 물질, 메톡시화 나트륨(0.113 g) 및 메탄올 (20 ㎖)의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압하에서 증발시켜 부피가 약 5 ㎖될 때까지 농축하고 여기에 2N 염산을 가하여 산성화하였다. 결과로 생성된 고체 물질을 물로 세정하고 55℃, 진공 상태하에서에서 건조시켜 N-[5-(4-시아노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-히드록시벤즈아미드 (0.32 g)를 수득하였다 ; NMR 스펙트럼 (DMSOd6) 2.18 (s,3H), 6 84 (d,2H), 7.22 (d,lH), 7.57 (d,lH), 7.83(m,3H), 7.98 (d,2H), 8.1 (d,2H), 10.13 (s, 1H), 10.43 (s,lH); Mass 스펙트럼: M-H-370
실시예 9
N-[5-(4-시아노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-(메톡시카보닐메톡시)벤즈아미드
메틸브롬아세테이트 (0.023 ㎖)를 DMF(3 ㎖)내 N-[5-(4-시아노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-히드록시벤즈아미드 (0.06 g) 및 탄산 칼륨 (0.045 g)의 현탁액에 첨가한후 상기 혼합물을 5 시간 동안 교반하면서 80℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 물에 첨가한후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 건조(MgSO4)시킨후 증발시켰다. 이후 잔류물을 디에틸에테르 존재하에서 분쇄하였다. 결과로 생성된 고체 물질을 55℃, 진공 상태하에서에서 건조하여 고체 물질인 표제 화합물 (0.024 g) 을 수득하였다 ; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.2 (s,3H), 3.71 (s, 3H), 4.9 (s,2H), 7.05 (d,2H), 7.23 (d,lH), 7.56 (d,lH), 7.81 (s,lH), 7.97 (m,4H), 8.1 (d,2H), 9.75 (s, lH), 10.44 (s. 1H).
실시예 10
N-[5-(4-시아노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-(클로로메틸)벤즈아미드
트리에틸아민 (0.55 ㎖)을 염화 메틸렌 (12 ㎖)내 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-4-시아노벤즈아미드 (0.40 g), 염화 4-(클로로메틸)벤조일 (0.45 g) 및 4-디메틸아미노피 리딘 (0.019 g)의 현탁액에 첨가한후, 상기 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 이후 상기 혼합물을 증발시키고 남은 잔류물을 물로 분쇄하였다. 결과로 생성된 고체 물질을 분리하고 2N 염산 및 중탄산 나트륨 포화 용액을 차례로 첨가하였다. 상기 고체 물질을 55℃, 진공 상태하에서에서 건조시켜 필요로 하는 출발 물질(0.64 g)을 수득하였다 ; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.2 (s, 3H), 4.82 (s, 2H), 7.23 (d, lH), 7.58 (m, 3H), 7.84 (s, lH), 7.99 (m, 4H), 8 1 (d, 2H), 9.91 (s, lH), 10.46 (s, lH); Mass 스펙트럼: M-H- 402.
실시예 11
N-[5-(4-시아노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3-(클로로메틸)벤즈아미드
실시예 10 에 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여, N-(3-아미노-4-메틸페닐)-4-시아노벤즈아미드와 염화 3-(클로로메틸)벤조일을 반응시켜 고체 물질인 표제 화합물 (0.267 g)을 수득하였다 ; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.2 (s, 3H), 4.84 (s, 2H), 7.25 (d, lH), 7.55 (m, 2H), 7.64 (m, lH), 7.83 (s, 1H), 7.99 (m, 4H), 8.1 (d, 2H), 9.97 (s, lH), 10.46 (s, lH); Mass 스펙트럼: M-H- 402.
실시예 12
N-[5-(4-시아노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-(디에틸아미노메틸)벤즈아미드
디에틸아민 염화 수소 (0.024 g)를 N-[5-(4-시아노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-(클로로메틸)벤즈아미드 (0.06 g), 탄산 칼륨 (0.082 g) 및 아세톤 (5 ㎖)의 교반된 혼합물에 첨가하고 상기 반응 혼합물을 교반하여 16 시간 동안 55℃로 가열하였다. 여기에 디에틸아민 염화수소 및 탄산 칼륨의 일부를 추가로 첨가한후 (상기와 동량으로) 상기 혼합물을 추가로 4일 동안 55℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 물로 분쇄하였다. 고체 물질을 분리한후 이를 55℃, 진공 상태하에서에서 건조시켜 고체 물질인 표제 화합물 (0.044 g)을 수득하였다 ; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.06 (t, 6H), 2.28 (s, 3H), 2.53 (m, 4H), 3 63 (s, 2H), 7.2(d, 1H), 7.5 (d, 2H), 7.74 (m, 4H), 7.81 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 8.15 (s, lH), 8.27 (s, lH);Mass 스펙트럼: M-H- 439.
실시예 13
N-[5-시아노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-(2-메톡시에틸아미노메틸)벤즈아미드
2-메톡시에틸아민 (0.019 ㎖)를 아세톤 (5 ㎖)내 N-[5-(4-시아노벤즈아미도) -2-메틸페닐]-4-(클로로메틸)벤즈아미드 (0.060 g) 및 탄산 칼륨 (0.041 g)의 교반된 혼합물에 첨가하고 상기 반응 혼합물을 밤새 동안 55℃로 가열하였다. 여기에 2-메톡시에틸아민 및 탄산 칼륨의 일부를 추가로 첨가한후 (상기와 동량으로) 상기 혼합물을 추가로 4일 동안 55℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 물로 분쇄하였다. 결과로 생성된 고체 물질을 분리한후 이를 55℃, 진공 상태하에서에서 건조시켜 고체 물질인 표제 화합물 (0.039 g, 59 %)을 수득하였다 ; NMR 스펙트럼: (CDCl3) 2.27 (s,3H), 2 83 (m,2H), 3.37 (m, 4H), 3.56 (t,2H), 3.91 (s,2H), 7.19 (d,lH), 7.49 (d,2lJ), 7.77 (m,7H), 7.95 (d,2H), 8.13 (s,lH), 8.3 (s, l H); Mass Spectrunl: M-H- 441.
실시예 14
N-[5-(4-시아노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-(2-에톡시에톡시)벤즈아미드
염화 포스포릴 (0.03 ㎖)를 -15℃로 냉각시킨 N-(3-아미노-4-클로로페닐)-4-시아노벤즈아미드 (0.08 g), 4-(2-에톡시에톡시)벤조산 [J. Org. Chem., 1973, 38, 3160 ; 0.062 g] 및 피리딘 (4 ㎖)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 -15℃에서 3 시간 동안 교반한후, 이를 실온으로 승온시켰다. 이후 상기 혼합물을 48 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석시킨후 이를 밤새 동안 교반하였다. 이후 침전물을 분리해내어, 디에틸 에테르로 세정하고 이를 다시 55℃로 가열하여 표제 화합물 (0.024 g)을 수득하였다 ; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.15 (t,3H), 3.49 (m,2H), 3.73 (m,2H), 4.19 (m,2H), 9.86 (s,lH), 10.62 (s,lH); Mass 스펙트럼: M-H- 462.
실시예 15
N-[2-클로로-5-(4-시아노벤즈아미도)페닐]-4-[2-(이미다졸-1-일)에톡시]벤즈아미드
실시예 14 에 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여, N-(3-아미노-4-클로로페닐)-4-시아노벤즈아미드와 염화 4-[2-(이미다졸-1-일)에톡시]벤조산 (J. Med. Chem., 1985, 28, 1427)을 반응시켜 수율 75 % 인 표제 화합물 (0.267 g)을 수득하였다 ; (DMSOd6) 4.48 (t,2H), 4.65 (m,2H), 7.09 (d,lH), 7.51 (d, 1H), 7.68 (m,3H), 7.82 (s, 1H), 8.0 (m,4H), 8.1 (m,2H), 8.73 (d,lH), 9.18 (s,lH), 9.89 (s,lH), 10.66 (s, 1H); Mass 스펙트럼: M-H- 484.
출발 물질로서 사용된 N-(3-아미노-4-클로로페닐)-4-시아노벤즈아미드를 다음과 같이 수득하였다.
염화 4-시아노벤조일 (11.92 g)을 피리딘 (20 ㎖)내 4-클로로-3-니트로아닐린 (10.4 g)의 교반된 용액에 서서히 첨가한후 그 혼합물을 교반하면서 18 시간 동안 115℃로 가열하였다. 이후 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고 이를 물 (150 ㎖)에 첨가하고 30 분 동안 교반하였다. 결과로 생성된 침전물을 분리한후, 물로 세정하고 건조하여 N-(4-클로로-3-니트로페닐)-4-시아노벤즈아미드 (18 g)를 수득하였으며, m.p 213℃ 였다 ; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 7.78 (d,lH), 8.05 (m,3H), 8.1 (d,2H), 8.58 (s,lH), 10.93 (s,lH).
이렇게 하여 수득된 물질의 일부 (3.6 g)을 에탄올 (130 ㎖), 물 (30 ㎖) 및 빙초산 (4 ㎖)의 혼합물내 철 분말 (10 g)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 이후 상기 혼합물을 1 시간 동안 75℃로 가열한후, 아직 뜨거울때, 탄산 나트륨을 첨가하여염기화하였다. 이후 상기 혼합물을 여과하고 그 여과액을 증발시켰다. 결과로 생성된 고체 물질을 물에서 3 시간 동안 교반하였다. 이후 고체 물질을 분리하고 건조시켜 물발 물질 (2.7 g)을 수득하였으며, m.p 237.7℃ 였다 ; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 5.44 (s,2H), 6.98 (m,1H), 7.21 (d, 1H), 7.42 (d,lH), 8.07 (d,2H), 8.14 (d,2H), 10.36 (s,lH).
실시예 16
N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-(2-에톡시에톡시)벤즈아미드
염화 옥살릴 (0.087 ㎖)을 0℃로 냉각시킨 4-(2-에톡시에톡시)벤조산 (J. Org. Chem., 1973, 38, 3160 ; 0.21 g) 및 DMF (수 방울)의 교반된 용액에 적가하였다. 이후 상기 혼합물을 실온으로 승온시킨후 5 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 증발시켜 건조시키고 잔류물을 염화 메틸렌 (10 ㎖)에 용해시켰다. 여기에 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-디메틸아미노벤즈아미드 (0.135 g) 및 트리에틸아민 (0.189㎖)을 차례로 첨가한후 그 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 결과로 생성된 용액을 중탄산 나트륨 포화 수용액 및 염수로 세정하고 이를 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 이후 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르의 혼합물의 존재하에서 분쇄시켰다. 결과로 수득된 고체 물질을 분리하여 이를 55℃, 진공 상태하에서에서 건조시켜 표제 화합물 (0.164 g)을 수득하였다 ; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.1 (m, 3H), 2 18 (s, 3H), 2.97 (s, 6H), 3.5 (m, 2H), 3 7(m, 2H), 4 16 (n-1, 2H), 7.02 (m, 3H), 7.2 (d, lH), 7.34 (m, 3H), 7.59 (d, lH), 7.79 (s, lH), 7.95 (d, 2H), 9 74 (s, lH), 10.12 (s, l H); Mass SDectrum. M+H+ 462.
실시예 17
N-[2-클로로-5-(4-시아노벤즈아미도)페닐]-3-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)벤즈아미드
염화 옥살릴 (0.11 ㎖)를 0℃로 냉각시킨 염화 메틸렌 (10 ㎖)내 3-(1-메틸피페레딘-4-일옥시)벤조산 (0.246 g)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 여기에 DMF (1 방울)를 첨가한후 그 혼합물을 16 시간 동안 교반하고 다시 이를 실온으로 승온시켰다. 이후 용매를 증발시켜 주황색 고체를 수득하였다. 이와 같이 수득된 산 염화물을 N-(3-아미노-4-클로로페닐)-4-시아노벤즈아미드 (0.255 g) 및 피리딘 (3 ㎖)의 혼합물에 첨가한후 그 혼합물을 교반하면서 12 시간 동안 100℃로 가열하였다. 이를 냉각시키고, 피리딘을 증발시킨후 여기에 물 (25 ㎖)을 첨가하였다. 수성상은 에틸 아세테이트로 추출하였으며 유기상은 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 잔류 오일을 에틸 아세테이트 및 메탄올의 9:1 혼합물을 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 그 결과 고체인 표제 화합물(0.031 g)을 수득하였으며, m.p 177 ∼ 179℃ ; 질량 스펙트럼 : M+H+ 489.
출발 물질로 사용된 3-(1-메틸피페레딘-4-일옥시)벤조산을 다음과 같이 제조하였다.
디에틸 아조디카복실레이트 (2.3 ㎖)를 5℃로 냉각시킨 THF (40 ㎖)내 트리페닐포스핀 (3.9 g), 에틸 3-히드록시벤조에이트 (2.3 g) 및 4-히드록시-1-메틸피페리딘 (1.15 g)의 교반된 현탁액에 적가하였다. 이후 상기 혼합물을 실온으로 승온시키고 18 시간 동안 교반하였다. 다시 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기상을 2N 염산으로 추출하였다. 스성 추출액을 에틸 아세테 이트로 세정하고, 탄산 칼륨으로 염기화시킨후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결과로 수득된 유기상을 건조(MgSO4)후 증발시켰다. 잔류물을 염화 메틸렌 및 메탄올의 49:1 혼합물을 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 오일인 에틸 3-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)벤조에이트 (0.552 g)을 수득하였다 ; NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.33 (t, 3H), 1.78 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.23 (m, 5H), 2.62 (m, 2H), 4.32 (m, 3H), 7 02 (m,lH), 7.24 (t, lH), 7.52 (d, lH), 7.55 (d, lH).
이와 같이 수득한 물질을 수산화 나트륨(0.16 g)을 함유하는 에탄올(5 ㎖) 및 물(0.5 ㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 이후 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반하여 50℃로 가열한후 다시 이를 18 시간 동안 실온에 방치하여 증발시켰다. 1N 염산 용액 (4 ㎖)을 첨가한후 그 혼합물을 다시 증발시켰다. 잔류물을 염화 메틸렌으로 세정한후 건조시켰다. 이로써 고체 물질인 3-(1-메틸피페리딘-4-일옥시)벤조산 (0.265 g)을 수득하였다 ; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.7 (m,2H), 1.96 (m,2H), 2.34 (s,3H), 2.46 (m,2H), 7.17 (m,lH), 7.37 (t,lH), 7.42 (d,lH), 7.5 (d,lH).
실시예 18
N-[5-(3-카복시메톡시벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3,4-디메톡시벤즈아미드
트리플루오로 아세트산(5 ㎖)를 염화 메틸렌 (5 ㎖)내 N-[5-(3-tert-부톡시카보닐메톡시벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3,4-디메톡시벤즈아미드 (0.455 g)의 교반된 용액에 첨가한후 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이후 상기 혼합물을 증발시키고 잔류물을 톨루엔과 공비시켰다. 결과로 수득된 고체 물질을 60℃, 진공 상태하에서에서 건조시켰다. 이로써 표제 화합물을 수득하였으며, m.p 206 ∼ 207 ℃ ; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 2.18 (s,3H), 3.83 (s,6H), 4.74 (s,2H), 7.06 (d,lH), 7.11 (m, lH), 7.23 (d, lH), 7.43 (t, lH), 7.48 (d, lH), 7.55 (br m, lH), 7.63 (m,lH), 7.8 (d,lH), 9.75 (br s, 1H), l0.17 (br s, 1H); Mass 스펙트럼. M+H+465.
실시예 19
N-{5-[4-(3-히드록시프로폭시)벤즈아미도]-2-메틸페닐}-3,4-디메톡시벤즈아미드
S,S-디옥소티아모폴린 트리플루오로아세트산 염 (0.22 g)을 N-{5-[4-(3-클로로프로폭시)벤즈아미도]-2-메틸페닐}-3,4-디메톡시벤즈아미드 (0.5 g), 요오드화 테트라-n-부틸암모늄 (0.096 g), 디-이소프로필에틸아민 (0.29 g) 및 DMA (4 ㎖)의 교반된 혼합물에 첨가한후, 상기 혼합물을 1 주일 동안 교반하면서 100℃로 승온시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 이를 물(100 ㎖)에 첨가하였다. 결과로 수득된 침전물을 분리해낸후 물과 디에틸 에테르로 세정하였다. 이렇게 수득된 고체 물질을 염화 메틸렌 및 메탄올의 혼합물의 극성을 점진적으로 증가시키면서 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써 다음과 같은 물질들을 차례로 수득하였다.
(a) 60℃, 진공 상태하에서에서 거품 상태의 물질을 건조시켜 표제 화합물(0.146 g)을 수득 ; NMR 스펙트럼: (DMSOd6 +CD3CO2D) 1.86 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 3 55 (t, 2H), 3.82 (s,6H), 4.11 (t,2H), 7.03 (d,2H), 7.06 (d,lH), 7.2 (d,lH), 7.56 (m,2H), 7.62 (m,lH), 7.79 (d, 1H), 7.94 (d, 2H), 9.75 (br s, IH), 10.03 (br s, lH); Mass 스펙트럼: M+H+ 465.
(b) 60℃, 진공 상태하에서에서 유리질의 갈색 고체 물질을 건조시켜 N-{5-[4-(3-S,S-디옥시티아모폴린-1-일)프로폭시)벤즈아미도]-2-메틸페닐}-3,4-디메톡시벤즈아미드 (0.057 g)을 수득 ; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.86 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.62 (t,2H), 2.88 (m,4H), 3.05 (m,4H), 3.83 (s,6H), 4.09 (t,2H), 7.03 (d,2H), 7.06 (d, lH), 7.21 (d,1H), 7.54 (m, 2H), 7.62 (m, lH), 7.8 (d, 1H), 7.93 (d, 2H), 9.73 (br s, lH), 10.03 (br s, lH); Mass 스펙트럼: M+H+582.
실시예 20
N-{5-[4-(N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노)벤즈아미도]-2-메틸페닐}-3,4-디메톡시벤즈아미드
N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아민 (0.325 g)을 N-[5-(4-플루오로벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3,4-디메톡시벤즈아미드 (0.38 g), 탄산 칼륨 (0.39 g) 및 DMSO (5 ㎖)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 이후 상기 혼합물을 10일 동안 130℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨후 에틸 아세테이트 및 물 사이로 분배시켰다. 유기상을 물로 세정한후, 건조(MgSO4) 및 증발시켜 오일을 수득하였는데, 이때 상기 오일은 염화 메틸렌 및 메탄올의 혼합물의 극성을 점진적으로 증가 시키면서 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 수득된 물질을 디에틸 에테르의 존재하에서 분쇄시키고 결과로 생성된 고체 물질을 60℃, 진공 상태하에서에서 건조하였다. 이로써 표제 화합물 (0.16 g)을 수득하였으며, m.p 164 ∼ 165℃ ; NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.6 (m, 2H), 2.16 (s,3H), 2.2 (s, 6H), 2.3 (t, 2H), 2.94 (s, 3H), 3.4 (t, 2H), 3.83 (s, 6H), 6.72 (d,2H), 7.06 (d, lH), 7.18 (d, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.63 (m, lH), 7.79 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 9.71 (br s, lH), 9.8 (br s, lH); Mass 스펙트럼: M+H+505 ; Elemental Analysis : Found C, 65.9 ; H, 7.0 ; N, 10.4 ; C29H36N4O4 1.3H2O 는 C, 66.0 ; H, 7.4 ; N, 10.6 %.
출발 물질로서 사용된 N-[5-(4-플루오로벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3,4-디메톡시벤즈아미드를 다음과 같이 수득하였다.
실시예 3에 기술된 방법과 유사한 방법을 사용하여. N-(5-아미노-2-메틸페닐)-3,4-디메톡시벤즈아미드를 염화 4-플루오로벤조일과 반응시켰다. 이로써 필요로 하는 출발 물질을 수득하였으며, m.p 210 ∼ 211℃ 였다 ;
실시예 21
N-[5-(3-클로로메틸벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3,4-디메톡시벤즈아미드
실시예 2에서 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여, N-(5-아미노-2-메틸페닐)-3,4-디메톡시벤즈아미드를 염화 3-(클로로메틸)벤조일과 반응시켜 표제 화합물을 87 % 수율로 수득하였다. NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.19(s,3H), 3.82(s,6H), 4.84(s,2H), 7.06(d,1H), 7.23(d,1H), 7.57(m,5H), 7.80(s,1H), 7.9(d,1H), 8.0(s,1H), 9.76(s,1H), 10.26(s,1H); Mass 스펙트럼: M+H+439;
실시예 22
N-[2-메틸-5-(3-트리플루오로메틸벤즈아미도)페닐]-4-(2-에톡시에톡시)벤즈아미드
N-(5-아미노-2-메틸페닐)-4-(2-에톡시에톡시)벤즈아미드(0.141 g)와 트리에틸아민(0.121 g)의 염화 메틸렌(5 ㎖) 용액을 염화 3-트리플루오로메틸벤조일 (0.104 g)에 첨가하여 상온에서 18시간 교반하였다. 그 혼합물을 1 M 시트르산 수용액, 탄산나트륨 포화 수용액 및 물로 번갈아 세정하였다. 유기 용액을 증발·제거시키고 잔류물을 디에틸에테르와 에틸아세테이트의 혼합물에서 분쇄하였다. 그 결과물인 고체를 분리하여 진공 상태하에서 건조시켰다. 그 결과 표제 화합물(중량 0.042 g)을 수득하였다; Mass 스펙트럼: M+H+ 487.
출발 물질로 사용한 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-4-(2-에톡시에톡시)벤즈아미드를 다음과 같이 제조하였다:
염화 옥살릴(2.7 ㎖)을 4-(2-에톡시에톡시)벤조산(5.25 g), DMF(1 ㎖) 및 염화 메틸렌(100 ㎖)의 혼합물에 첨가하여 상온에서 4시간 교반하였다. 그 혼합물을 증발·제거시키고 잔류물을 염화 메틸렌(100 ㎖)에 용해시켰다. 2-메틸-5-니트로아닐린(3.17 g), 4-디메틸아미노피리딘(0.254 g) 및 트리에틸아민(7.3 ㎖)을 차례로 첨가하여 상온에서 16시간 교반하였다. 그 혼합물을 증발·제거시키고 잔류물 을 에틸아세테이트와 물 사이에서 분배시켰다. 유기층을 건조시키고 증발·제거시켜서 더 정제하지 않고 사용되는 N-(2-메틸-5-니트로페닐)-4-(2-에톡시에톡시)벤즈아미드를 오일 형태로 수득하였다.
10% Pd/C 촉매(0.72 g)를 얻은 물질의 메탄올(300 ㎖) 용액에 첨가하였다. 포름산암모늄(13.1 g)을 첨가하고 반응물을 교반하면서 1.75시간 환류시켰다. 그 혼합물을 여과해서 여과 용액을 증발·제거시켰다. 그 잔류물을 물에서 분쇄해서 얻은 고체를 분리하여 55 ℃, 진공 상태하에서 건조시켰다. 이와 같이 수득한 고체를 최소량의 뜨거운 메탄올에 용해시킨 다음 물을 첨가하여 침전시켰다. 그 결과 목적 출발 물질을 고체 형태로 수득하였다(4.33 g); Mass 스펙트럼: M+H+ 278.
실시예 23
실시예 22에서 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여, 적절한 염화벤조일을 N-(5-아미노-2-메틸페닐)벤즈아미드와 반응시켜 표 3에 기재된 화합물들을 제조하였다.
Figure 112000024044604-pct00012
번호 (R1)m R 노트
1 4-(2-에톡시에톡시) 수소 a
2 4-(2-에톡시에톡시) 2-플루오로 b
3 4-(2-에톡시에톡시) 4-클로로 c
4 4-(2-에톡시에톡시) 3,4-디클루로 d
5 4-(2-에톡시에톡시) 4-시아노 e
6 4-(2-에톡시에톡시) 2-메톡시 f
7 4-(2-에톡시에톡시) 3-에톡시 g
8 4-(2-에톡시에톡시) 4-에틸 h
9 4-(2-에톡시에톡시) 4-프로필 i
10 4-디에틸아미노메틸 수소 j
11 4-디에틸아미노메틸 2-플루오로 k
12 4-디에틸아미노메틸 4-플루오로 l
13 4-디에틸아미노메틸 3-클로로 m
14 4-디에틸아미노메틸 2,4-디클로로 n
15 4-디에틸아미노메틸 3,4-디클로로 o
16 4-디에틸아미노메틸 3-트리플루오로메틸 p
17 4-디에틸아미노메틸 4-메톡시카르보닐 q
18 4-디에틸아미노메틸 3-시아노 r
19 4-디에틸아미노메틸 4-메톡시 s
20 4-디에틸아미노메틸 3-에톡시 t
21 4-디에틸아미노메틸 3,4-디메톡시 u
22 4-디에틸아미노메틸 3-모폴리노 v
23 4-디에틸아미노메틸 3-트리플루오로메톡시 w
24 4-디에틸아미노메틸 3-페녹시 x
25 4-디에틸아미노메틸 3-브로모 y
26 3-(4-메틸피페라진-1일메틸) 3-트리플루오로메톡시 z
27 3-(4-메틸피페라진-1일메틸) 4-트리플루오로메톡시 aa
28 3-(4-메틸피페라진-1일메틸) 3-페녹시 bb
노트
a) 생성물의 데이타는 다음과 같았다 : 질량 M+H 419.
b) 생성물의 데이타는 다음과 같았다 : 질량 M+H 437.
c) 생성물의 데이타는 다음과 같았다 : 질량 M+H 453.
d) 생성물의 데이타는 다음과 같았다 : 질량 M+H 487.
e) 생성물의 데이타는 다음과 같았다 : 질량 M+H 444.
f) 생성물의 데이타는 다음과 같았다 : 질량 M+H 449.
g) 생성물의 데이타는 다음과 같았다 : 질량 M+H 464.
h) 생성물의 데이타는 다음과 같았다 : 질량 M+H 447.
i) 생성물의 데이타는 다음과 같았다 : 질량 M+H 461.
j) 1 M 시트르산 수용액으로 반응 혼합물을 세정하는 단계를 생략하였다. 생성물의 데이타는 다음과 같았다 : 질량 M+H 416.
출발 물질로 사용한 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-4-디에틸아미노메틸벤즈아미드를 다음과 같이 제조하였다:
염화 4-클로로메틸벤조일(21.4 g)를 2-메틸-5-니트로아닐린(26.6 g), 트리에틸아민(31.5 ㎖) 및 염화 메틸렌(600 ㎖)의 교반 혼합물에 첨가하여 상온에서 16시간 교반하였다. 침전물을 분리하여 1 N 염산 수용액 및 디에틸에테르로 세정하고 40℃, 진공 상태하에서 건조시켰다. 그 결과 N-(2-메틸-5-니트로페닐)-4-클로로메틸벤즈아미드(18 g)를 수득하였다. NMR (DMSOd6) 2.38(s,3H), 4.83(s,2H), 7.54-7.61(m,3H), 7.98-8.02(m,3H), 8.34(s,1H), 10.15(s,1H); Mass M+H 305
염화 디에틸암모늄(64.2 g)을 이와 같이 수득한 물질과 탄산칼륨(18.2 g)의 아세톤(750 ㎖) 교반 현탁 용액에 첨가하였다. 혼합물을 교반하면서 16시간 54℃ 까지 가열하였다. 그 혼합물을 증발·제거시키고 잔류물을 염화 메틸렌에 용해시켰다. 그 유기 용액을 물로 세정하여 증발·제거시켰다. 그 결과물인 고체를 분리하여 40 ℃, 진공 상태하에서 건조시켰다. 그 결과 N-(2-메틸-5-니트로페닐)-4-디에틸아미노메틸벤즈아미드(18.1 g)을 수득하였다. NMR (DOMSOd6) 0.97(t,6H), 2.36(s,3H), 2.44-2.49(m,4H), 3.58(s,2H), 7.43(d,2H), 7.51(d,1H), 7.94(s,3H), 8.38(s,1H); Mass M+H 342
철 분말(29.5 g)을 상기와 같이 얻은 물질, 물(50 ㎖) 및 아세트산(10 ㎖)의 에탄올(500 ㎖) 교반 현탁 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 환류시키며 5시간 교반하였다. 물(50 ㎖)을 첨가한 뒤, 탄산나트륨을 첨가하여 혼합물을 염기화시켰다. 그 혼합물을 여과하여 여과 용액을 증발·제거시켰다. 잔류물을 물에서 분쇄시켰다. 그 결과물인 고체를 분리하여 디에틸에테르로 세정하여 40℃, 진공 상태하에서 건조시켰다. 그 결과 목적 출발 물질을 수득하였다(18 g); NMR (DMSOd6) 0.97(t,6H), 2.02(s,3H), 2.44-2.49(m,4H), 3.56(s,2H), 6.37(d,1H), 7.59(s,1H), 6.85(d,1H), 7.41(d,2H), 7.87(d,2H), 9.53(s,1H); Mass M+H 312.
k) 1 M 시트르산 수용액으로 반응 혼합물을 세정하는 단계를 생략되었다. 생성물의 데이타는 다음과 같았다 : 질량 M+H 434.
l) 1 M 시트르산 수용액으로 반응 혼합물을 세정하는 단계를 생략되었다. 생성물의 데이타는 다음과 같았다 : 질량 M+H 434.
m) 1 M 시트르산 수용액으로 반응 혼합물을 세정하는 단계를 생략되었다. 생성물의 데이타는 다음과 같았다 : 질량 M+H 450.
n) 1 M 시트르산 수용액으로 반응 혼합물을 세정하는 단계를 생략되었다. 생성물의 데이타는 다음과 같았다 : 질량 M+H 485.
o) 1 M 시트르산 수용액으로 반응 혼합물을 세정하는 단계를 생략되었다. 생성물의 데이타는 다음과 같았다 : 질량 M+H 485.
p) 1 M 시트르산 수용액으로 반응 혼합물을 세정하는 단계를 생략되었다. 생성물의 데이타는 다음과 같았다 : 질량 M+H 484.
q) 1 M 시트르산 수용액으로 반응 혼합물을 세정하는 단계를 생략되었다. 생성물의 데이타는 다음과 같았다 : 질량 M+H 474.
r) 1 M 시트르산 수용액으로 반응 혼합물을 세정하는 단계를 생략되었다. 생성물의 데이타는 다음과 같았다 : 질량 M+H 441.
s) 1 M 시트르산 수용액으로 반응 혼합물을 세정하는 단계를 생략되었다. 생성물의 데이타는 다음과 같았다 : 질량 M+H 446.
t) 1 M 시트르산 수용액으로 반응 혼합물을 세정하는 단계를 생략되었다. 생성물의 데이타는 다음과 같았다 : 질량 M+H 460.
u) 1 M 시트르산 수용액으로 반응 혼합물을 세정하는 단계를 생략되었다. 생성물의 데이타는 다음과 같았다 : 질량 M+H 476.
v) 1 M 시트르산 수용액으로 반응 혼합물을 세정하는 단계를 생략하였다. 반응 생성물의 분쇄가 고체 형태를 제공하지 않았다. 유기 혼합물을 증발·건조시키고 그 잔류물을 메탄올 및 포화 수산화암모늄 수용액의 99:1 혼합물을 용리액으로 사용하여 이온 교환 컬럼[영국 미드글라모간주 헨고에드 소재의 인터내셔날 소르벤트 테크날러지 리미티드(International Sorbent Technology Limited)의 이솔루트 SCX 컬럼]상에서 컬럼 크로마토그래프법으로 정제하였다. 생성물의 데이타는 다음과 같았다 :
NMR(DMSOd6) 1.0(t,6H), 2.19(s,3H), 2.44-2.49(m,4H), 3.15-3.18(m,4H), 3.58(s,2H), 3.70-3.76(m,4H), 7.08-7.15(m,1H), 7.2(d,1H), 7.32-7.38(m,2H), 7.44-7.48(m,3H), 7.53-7.6(m,1H), 7.90-7.94(m,2H), 9.82(s,1H), 10.11(s,1H); Mass: M+H 501.
w) 생성물은 18시간의 반응 기간 동안 침전물로 침전되었다. 침전물을 분리하여 염화 메틸렌으로 세정하였다. 생성물의 데이타는 다음과 같았다 : 질량 M+H 500.
x) 1 M 시트르산 수용액으로 반응 혼합물을 세정하는 단계를 생략되었다. 생성물의 데이타는 다음과 같았다 : 질량 M+H 508.
출발 물질로 사용한 염화 3-페녹시벤조일을 다음과 같이 제조하였다:
염화옥살릴(0.11 ㎖)을 0℃까지 냉각시켰던 3-페녹시벤조산(0.214 g), DMF(몇 방울) 및 염화 메틸렌(4 ㎖)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 24시간 교반하였다. 용매를 증발·제거시켜 추가로 정제를 하지 않고 사용되는 목적 산염화물을 제조하였다.
y) 1 M 시트르산 수용액으로 반응 혼합물을 세정하는 단계를 생략하였다. 생성물의 데이타는 다음과 같았다 : 질량 M+H 494.
z) 1 M 시트르산 수용액으로 반응 혼합물을 세정하는 단계를 생략되었다. 생성물의 데이타는 다음과 같았다: 질량 M+H 527.
출발 물질로 사용한 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-3-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤즈아미드를 다음과 같이 제조하였다:
염화 3-클로로메틸벤조일(24.8 ㎖)을 2-메틸-5-니트로아닐린(26.6 g), 트리에틸아민(49 ㎖) 및 염화 메틸렌(800 ㎖)의 교반 혼합물에 첨가하여 상온에서 16시간 교 반하였다. 그 침전물을 분리하여 1 N 염산 수용액 및 디에틸에테르로 세정하고 40℃, 진공 상태하에서 건조시켰다. 그 결과 3-클로로메틸-N-(2-메틸-5-니트로페닐) -벤즈아미드(43.5 g)를 수득하였다; NMR(DMSOd6) 2.38(s,3H), 2.85(s,2H), 7.53-7.58(m,2H), 7.67(d,1H), 7.95(d,1H), 8.01-8.04(m,2H), 8.32(s,1H), 10.19(s,1H); Mass M+H 305
1-메틸피페라진(8.03 ㎖)을 얻은 물질의 일부(20 g), 탄산 칼륨(18.2 g) 및 아세톤(750 ㎖)의 교반 혼합물에 첨가하여 16시간 동안 54 ℃까지 가열하였다. 그 결과물인 용액을 증발·제거시키고 잔류물을 염화 메틸렌에 용해시켰다. 그 유기 용액을 물로 세정하고 증발·제거시켰다. 그 결과 N-(2-메틸-5-니트로페닐)-3-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤즈아미드(26.4 g)을 수득하였다; NMR(DMSOd6) 2.06(s,3H), 2.12(s,3H), 2.31-2.37(m,8H), 3.52(s,2H), 7.48-7.57(m,3H), 7.87(d,2H), 8.01(m,1H), 8.33(s,1H); Mass M+H 369.
철 분말을 이와 같이 수득한 물질의 일부(18.0 g), 에탄올(500 ㎖), 물(50 ㎖) 및 아세트산(10 ㎖)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 그 혼합물을 교반하면서 5시간 환류시켰다. 물(50 ㎖)을 첨가한 뒤 탄산나트륨을 첨가하여 혼합물을 염기화시켰다. 그 혼합물을 여과하고 여과 용액을 증발·제거시키고 건조시켰다. 잔류물을 물에서 분쇄하고 그 결과물인 고체를 분리하여 40℃, 진공 상태하에서 건조시켰다. 그 결과 목적 출발 물질을 수득하였다; NMR(DMSOd6) 2.03(s,3H), 2.13(s,3H), 2.24-2.4(m,8H), 3.5(s,2H), 4.86(s,2H), 6.35(d,1H), 6.57(s,1H), 6.86(d,1H), 7.40-7.48(m,2H), 7.78-7.83(m,2H), 9.57(s,1H); Mass M+H 339.
aa) 1 M 시트르산 수용액으로 반응 혼합물을 세정하는 단계를 생략되었다. 생성물의 데이타는 다음과 같았다 : 질량 M+H 527.
bb) 1 M 시트르산 수용액으로 반응 혼합물을 세정하는 단계를 생략되었다. 생성물의 데이타는 다음과 같았다 : 질량 M+H 535.
실시예 24
N-[2-메틸-5-(2-나프토일아미노)페닐]-4-(2-에톡시에톡시)벤즈아미드
실시예 22에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여, 염화 2-나프틸을 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-4-(2-에톡시에톡시)벤즈아미드와 반응시켜 표제 화합물을 23 % 수율로 수득하였다; Mass 스펙트럼:M+H+ 470.
실시예 25
N-[2-메틸-5-(3-모폴리노벤즈아미도)페닐]-3-피페리딘-4-일옥시벤즈아미드
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(0.23 g)을 0 ℃까지 냉각시켰던 3-(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)벤조산(0.321 g), N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-모폴리노벤즈아미드(0.311 g), 1-히드록시벤조트리아졸(0.202 g) 및 DMF(5 ㎖)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온이 되게 해서 16시간 교반하였다. 그 반응 혼합물을 에틸아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 물 및 탄산나트륨 포화 수용액으로 세정하고 MgSO4상에서 건조시켜 증발·제거시켰다. 그 결과 N-[2-메틸-5-(3-모폴리노벤즈아미도)페닐]-3-(1-tert-부톡시 카르보닐피페리딘-4-일옥시)벤즈아미드(0.307 g)을 수득하였다; NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.36(s,9H), 1.53(m,2H), 1.92(m,2H), 2.16(s,3H), 3.18(t,4H), 3.22(m,2H), 3.62(m,2H), 3.75(t,4H), 4.62(m,1H), 7.18(m,3H), 7.37(m,2H), 7.41(m,2H), 7.52(s,1H), 7.58(m,2H), 7.78(d,1H), 9.84(s,1H), 10.13(s,1H); Mass 스펙트럼: M+H+ 615.
트리플루오로아세트산(0.80 ㎖)을 0℃까지 냉각시켰던 얻은 물질의 염화 메틸렌 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 18시간 교반하였다. 그 혼합물을 증발·제거시키고 잔류물을 에틸아세테이트에서 분쇄하여 표제 화합물, 이것의 트리플루오로아세트산염 형태로 수득하였다(0.162 g); NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.9(m,2H), 2.12(m,2H), 2.19(s,3H), 3.05(m,2H), 3.15(t,4H), 3.5(m,2H), 3.78(t,4H), 4.78(m,1H), 7.12(m,1H), 7.21(d,2H), 7.38(m,4H), 7.57(m,3H), 7.8(s,1H), 9.02(m,2H), 9.9(s,1H), 10.15(s,1H); Mass 스펙트럼 : M+H+ 515.
이와 같이 수득한 고체를 물(5 ㎖)에 용해시킨 다음 탄산칼륨을 첨가하여 염기화시켰다. 그 결과물인 침전물을 모아 진공 상태하에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다(0.07 g), m.p. 162-166 ℃; Mass 스펙트럼: M+H+ 515.
출발 물질로 사용한 3-(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)벤조산을 다음과 같이 제조하였다:
N-tert-부톡시카르보닐-4-히드록시피페리딘을 상업적 출처(예, 프랑스 스트 라스보르그 소재의 네오시스템, F67100)에서 구입하거나 또는 다음 절차에 의해 제조하였다. 디(tert-부틸) 디카르보네이트(53.9 g)의 염화 메틸렌(100 ㎖) 용액을 0 ℃까지 냉각시켰던 4-히드록시피페리딘(25 g), 트리에틸아민(50 ㎖) 및 염화 메틸렌(250 ㎖)의 교반 혼합물에 방울로 첨가하였다. 그 결과물인 혼합물을 상온까지 데워서 18시간 교반하였다. 그 혼합물을 증발·제거시키고 잔류물을 이소헥산과 에틸아세테이트의 2:1 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피법으로 정제하였다. 이와 같이 수득한 오일을 60 ℃, 진공 상태하에서 건조시켜 백색 고체 형태로 N-tert-부톡시카르보닐-4-히드록시피페리딘을 제조하였다(49.1 g); NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.39(s,9H), 1.55(m,2H), 1.78(m,2H), 2.95(m,2H), 3.76(m,2H).
디에틸 아조디카르복실레이트(1.95 ㎖)를 0 ℃까지 냉각시켰던 N-tert-부톡시카르보닐-4-히드록시피페리딘(2 g), 에틸 3-히드록시벤조에이트(1.66 g), 트리페닐포스핀(3.2 g) 및 THF의 교반 혼합물에 5분에 걸쳐 방울로 첨가하였다. 그 혼합물을 상온에서 40시간 교반하였다. 용매를 증발·제거시키고 잔류물을 이소헥산과 에틸아세테이트의 9:1 혼합물(40 ㎖)에서 분쇄하였다. 혼합물을 여과하고 여과 용액을 증발·제거시켰다. 그 잔류물을 이소헥산과 에틸아세테이트의 9:1 혼합물(40 ㎖)을 용리액으로 사용하여 실리카상의 크로마토그래피법으로 정제하였다. 그 결과 에틸 3-(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)벤조에이트를 오일 형태로 수득하였다(1.82 g); NMR 스펙트럼 : (CDCl6) 1.41(t,3H), 1.46(s,9H), 1.93(m,2H), 3.38(m,2H), 3.7(m,2H), 4.36(q,2H), 4.52(m,1H), 7.1(m,1H), 7.35(t,3H), 7.58(s,1H), 7.62(d,1H).
수산화나트륨 용액(10 M; 1.0 ㎖)을 이와 같이 수득한 에스테르의 에탄올(10 ㎖) 용액에 첨가하여 상온에서 18시간 교반하였다. 그 혼합물을 증발·제거시키고 잔류물을 물(5 ㎖)에 용해시켰다. 1 M 염산 수용액(10 ㎖)과 빙초산(1 ㎖)를 차례로 첨가한 다음 염화 메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 증발·제거시켜 목적 출발 물질을 무색의 고체 형태로 수득하였다(1.32 g), m.p.148∼150 ℃; Mass 스펙트럼: M+H+ 322.
실시예 26
N-{5-[3-(N-메틸메탄설포닐아미노)벤즈아미도]-2-메틸페닐}-3,4-디메톡시벤즈아미드
N-[5-(3-메탄설포닐아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3,4-디메톡시벤즈아미드(0.3 g)의 DMF(5 ㎖) 용액을 수소화나트륨(0.025 g)의 DMF(5 ㎖) 교반 혼합물에 약간씩 첨가하였다. 그 결과물인 혼합물을 상온에서 40분 교반하였다. 요오드화 메틸(0.088 g)을 첨가하고 혼합물을 상온에서 3시간 교반하였다. 그 혼합물을 물(150 ㎖)에 부었다. 그 결과물인 침전물을 분리하여 물과 디에틸에테르로 번갈아 세정하고 60 ℃, 진공 상태하에서 건조시켰다. 그 결과 표제 화합물을 수득하였다(0.18 g); m.p. 168∼169℃; NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.19(s,3H), 2.99(s,3H), 3.82(s,6H), 7.07(d,1H), 7.21(d,1H), 7.59(m,5H), 7.79(s,1H), 7.87(d,1H), 7.93(s,1H), 9.75(br s, 1H), 10.25(br s, 1H); Mass 스펙트럼 : M+H+ 498.
실시예 27
N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3-메탄설포닐아미노벤즈아미드
염화 메탄설포닐(0.46 g)을 N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3-아미노벤즈아미드, 피리딘(0.56 ㎖) 및 염화 메틸렌(30 ㎖)의 교반 혼합물에 첨가하여 상온에서 48시간 교반하였다. 침전물을 분리하여 염화 메틸렌과 디에틸에테르로 번갈아 세정하고 60 ℃, 진공 상태하에서 건조시켰다. 그 결과 표제 화합물을 수득하였다(1.64 g); m.p. 239∼240 ℃;
NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.19(s,3H), 3.03(s,9H), 7.24(m,2H), 7.45(m,5H), 7.59(m,1H), 7.71(m,1H), 7.27(m,1H), 7.77(d,1H), 7.82(d,1H), 9.94(br s, 1H), 10.24(br s, 1H); Mass 스펙트럼: M-H- 465.
출발 물질로 사용한 N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3-아미노벤즈아미드를 다음과 같이 제조하였다:
염화 3-니트로벤조일(1.52 g)을 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-디메틸아미노벤즈아미드(2 g), 피리딘(1.21 ㎖) 및 염화 메틸렌(40 ㎖)의 혼합물에 첨가하여 상온에서 96시간 교반하였다. 침전물을 분리하여 염화 메틸렌과 디에틸에테르로 번갈아 세정하고 60 ℃, 진공 상태하에서 건조시켰다. 그 결과 N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3-니트로벤즈아미드를 수득하였다(2.48 g) NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.2(s,3H), 2.95(s,6H), 6.92(d,1H), 7.23(m,3H), 7.28(t,1H), 7.58(m,1H), 7.83(m,2H), 8.43(m,2H), 8.8(d,1H), 10.12(br s, 1H), 10.33(br s, 1H); Mass 스펙트럼 : M-H- 417
10% Pd/C 촉매(0.3 g)을 이와 같이 수득한 물질의 메탄올(300 ㎖) 용액에 첨가하여 수소 분위기하에서 교반하였다. 질소 주입을 중단한 후, 여과를 통해 촉매를 제거하고 그 여과 용액을 증발·제거시켰다. 잔류물을 60 ℃, 진공 상태하에서 건조시켰다. 그 결과 목적 출발 물질을 수득하였다(1.81 g); NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.18(s,3H), 2.95(s,6H), 5.26(br s,2H), 6.73(m,1H), 6.89(m,1H), 7.15(m,3H), 7.21(m,3H), 7.27(m,1H), 7.57(m,1H), 7.77(d,1H), 9.63(br s, 1H), 10.07(br s, 1H); Mass 스펙트럼 M+H+ 390
실시예 28
N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3-(N-메틸메탄설포닐아미노)벤즈아미드
요오드화 메틸(0.1 g)을 N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3-메탄설포닐아미노벤즈아미드(0.3 g), 탄산세슘(0.23 g) 및 DMF(20 ㎖)의 혼합물에 첨가하여 상온에서 18시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물(250 ㎖)에 부었다. 침전물을 분리하여 물과 디에틸에테르로 번갈아 세정하고 60 ℃, 진공 상태하에서 건조시켰다. 그 결과 표제 화합물을 수득하였다(0.23 g); m.p. 168∼169℃;
NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.19(s,3H), 2.95(s,6H), 3.0(s,3H), 6.9(d,1H), 7.21(m,3H), 7.29(t,1H), 7.58(m,3H), 7.81(d,1H), 7.9(d,1H), 7.89(d,1H), 9.97(br s,1H), 10.09(br s, 1H); Mass 스펙트럼 : M+H+ 481.
실시예 29
N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3-(2-히드록시-3-피페리디노프로폭시)벤즈아미드
피페리딘(3 g)을 N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3-(2,3-에폭시프로폭시)벤즈아미드(0.19 g)의 염화 메틸렌(3 ㎖) 및 메탄올(3 ㎖) 혼합물의 교반 용액에 첨가하였다. 그 용액을 상온에서 18시간 교반하였다. 혼합물을 증발·제거시키고 잔류물을 염화 메틸렌과 메탄올의 점진적인 극성 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하였다. 그 결과 표제 화합물을 수득하였다(0.19 g);
NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.6(m,6H), 2.18(s,3H), 2.92(m,12H), 4.02(m,2H), 4.22(m,1H), 6.9(m,1H), 7.2(m,4H), 7.29(t,1H), 7.43(t,H), 7.57(m,3H), 7.8(d,1H), 9.92(br s,1H), 10.12(br s, 1H); Mass 스펙트럼: M+H+ 531
출발 물질로 사용한 N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3-(2,3-에폭시에폭시)벤즈아미드를 다음과 같이 제조하였다:
1-브로모-2,3-에폭시프로판(2.64 g)을 N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3-히드록시벤즈아미드(1.5 g), 탄산세슘(3.14 g) 및 DMA(100 ㎖)의 교반 혼합물에 첨가하여 상온에서 18시간 교반하였다. 혼합물을 물(750 ㎖)에 부었다. 침전물을 분리하여 물과 디에틸에테르로 번갈아 세정하였다. 이와 같이 수득한 물질을 염화 메틸렌에 용해시키고 MgSO4상에서 건조시켜고 증발·제거시켰다. 고체를 60 ℃, 진공 상태하에서 건조시켰다. 그 결과 목적 출발 물질을 수득하였다(1.55 g)
NMR 스펙트럼 (DMSOd6) 2.17(s,3H), 2.72(m,1H), 2.85(m,1H), 2.94(s,6H), 3.14(m,2H), 3.9(m,1H), 4.41(m,1H), 6.89(d,1H), 7.2(m,4H), 7.27(t,1H), 7.43(t,1H, 7.56(m,3H), 7.79(d,1H), 9.87(br s,1H), 10.09(br s, 1H); Mass 스펙트럼: M-H- 444.
실시예 30
N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3-(2-히드록시-3-모폴리노프로폭시)벤즈아미드
실시예 29에 기술한 것과 유사한 절차를 사용하여, 모르폴린을 N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3-(2,3-에폭시프로폭시)벤즈아미드를 반응시켜 표제 화합물을 64 % 수율로 제조하였다
NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.2(s,3H), 2.44(m,4H), 2.94(s,6H), 3.15(m,1H), 3.55(t,4H), 3.96(m,2h), 4.06(m,1H), 4.89(m,1H), 6.9(m,1H), 7.14(m,1H), 7.21(m,3H), 7.32(t,1H), 7.42(t,1h), 7.56(m,3H), 7.79(d,1H), 9.88(br s,1H), 10.08(br s, 1h); Mass 스펙트럼 : M+H+533
실시예 31
N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3-(2-히드록시-3-메틸아미노프로폭시)벤즈아미드
실시예 29에 기술한 것과 유사한 절차에서, 33% 메틸아민의 에탄올 용액을 N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3-(2,3-에폭시프로폭시)벤즈아미드의 염화 메틸렌과 메탄올의 1:1 혼합물 용액에 첨가하여 상온에서 18시간 교반하였다. 그 혼합물을 증발·제거시키고 잔류물을 염화 메틸렌과 메탄올의 점진적인 극성 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하였다. 그 결과 표제 화합물을 59 % 수율로 제조하였다
NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.18(s,3H), 2.56(s,3H), 2.94(s,6H), 3.11(m,2H), 4.05(m,2H), 4.75(m,1H), 6.9(m,1H), 7.2(m,4H), 7.29(t,1H), 7.45(t,1H), 7.57(m,3H), 7.8(d,1H), 9.09(br s,1H), 10.11(br s, 1H); Mass 스펙트럼 : M+H+ 477
실시예 32
N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3-(2-히드록시-3-디메틸아미노프로폭시)벤즈아미드
실시예 31에 기술한 것과 유사한 절차를 사용하여, N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3-(2,3-에폭시프로폭시)벤즈아미드를 디메틸아민과 반응시 켜 표제 화합물을 68 % 수율로 제조하였다;
NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.18(s,3H), 2.56(s,6H), 2.95(s,6H), 2.78(m,2H), 4.03(m,2H), 4.18(m,1H), 6.9(m,1H), 7.16(m,1H), 7.23(m,3H), 7.3(t,1H), 7.43(t,1H), 7.57(m,3H), 7.8(d,1H), 9.93(br s,1H), 10.11(br s, 1H); Mass 스펙트럼 : M+H+ 491.
실시예 33
N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3-카르복시메톡시벤즈아미드
트리플루오로아세트산(10 ㎖)을 N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3-tert-부톡시카르보닐메톡시벤즈아미드(0.5 g)의 염화 메틸렌(10 ㎖) 교반 용액에 첨가하여 상온에서 1시간 교반하였다. 혼합물을 증발·제거시키고 잔류물을 톨루엔과 공비시켰다. 그 결과물인 검을 디에틸에테르하에서 분쇄하였다. 이와 같이 수득한 고체를 분리하여 60 ℃, 진공 상태하에서 건조시켰다. 그 결과 표제 화합물을 수득하였다(0.39 g);
NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.17(s,3H), 2.93(s,6H), 4.76(s,2H), 6.93(m,1H), 7.13(m,1H), 7.23(m,3H), 7.3(t,1H), 7.43(t,1H), 7.51(d,1H), 7.59(d,2H), 7.78(d,1H), 9.88(br s,1H), 10.1(br s,1H); Mass 스펙트럼: M-H- 446.
N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3-tert-부톡시카르보닐메톡시벤즈아미드를 다음과 같이 제조하였다:
tert-부틸 브로모 아세테이트(0.24 g)를 N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3-히드록시벤즈아미드(0.45 g), 탄산칼륨(0.64 g) 및 DMA(8 ㎖)의 교반 혼합물에 첨가하여 교반하면서 18시간 동안 60 ℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각시켜서 물(150 ㎖)에 부었다. 그 결과물인 침전물을 분리하여 물과(50 ㎖)과 디에틸에테르(50 ㎖)로 번갈아 세정하고 60 ℃, 진공 상태하에서 건조시켰다. 그 결과 목적 출발 물질을 수득하였다(0.516 g);
NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.42(s,9H), 2.18(s,3H), 2.94(s,6H), 4.73(s,2H), 6.89(d,1H), 7.11(d,1H), 7.21(m,2H), 7.28(t,1H), 7.43(t,1H), 7.48(s,1H), 7.59(d,2H), 7.78(s,1H), 9.86(s,1H), 10.09(s,1h); Mass 스펙트럼 : M+H+ 504
실시예 34
N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-(3-모폴리노프로필아미노)벤즈아미드
실시예 20에 기술한 것과 유사한 절차를 사용하여, N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-플루오로벤즈아미드를 3-모폴리노프로필아민과 반응시켜 표제 화합물을 3 % 수율로 수득하였다;
NMR 스펙트럼 (DMSOd6) 1.77(m,2H), 2.24(s,3H), 2.46(m,6H), 3.02(s,6H), 3.16(q,2H), 3.65(t,4H), 6.33(t,1H), 6.67(d,2H), 6.97(m,1H), 7.28(m,2H), 7.36(t,1H), 7.62(m,1H), 7.83(m,3H), 9.45(s,1H), 10.06(s,1H); Mass 스펙트럼 : M+H+ 516.
출발 물질로 사용한 N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-플로오로벤즈아미드를 다음과 같이 제조하였다:
염화 옥살릴(13.0 ㎖)을 0 ℃까지 냉각시켰던 3-디메틸아미노벤조산(20.3 g)과 DMF(몇 방울)의 교반 혼합물에 방울로 첨가하였다. 그 혼합물을 상온까지 데워서 4시간 교반하였다. 그 결과물인 혼합물을 증발·제거시키고 잔류물을 염화 메틸렌(150 ㎖)에 용해시켰다. 4-메틸-3-니트로아닐린(15.2 g)과 트리에틸아민(27.9 ㎖)를 차례로 첨가하여 상온에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물, 탄산나트륨 포화 용액, 식염수로 번갈아 세정하여 증발·제거시키고 MgSO4상에서 건조시키고 증발·제거시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트와 이소헥산의 혼합물하에서 분쇄하였다. 이와 같이 수득한 고체를 여과하고 에탄올에서 재결정하여 N-(3-니트로-4-메틸페닐)-3-디메틸아미노벤즈아미드를 제조하였다(6.1 g);
NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.46(s,3H), 2.95(s,6H), 6.92(d,1H), 7.22(m,2H), 7.32(t,1H), 7.45(d,1H), 7.97(d,1H), 8.53(s,1H), 10.43(s,1H); Mass 스펙트럼 : M+H+300;
이전 반응들을 반복한 후, 생성물의 시료(8.25 g)를 포름산암모늄(17.4 g)과 10% Pd/C 촉매(1 g)의 메탄올(250 ㎖) 교반 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 교반하면서 4시간 환류시켰다. 그 혼합물을 냉각한 다음 여과하였다. 그 여과 용액을 증발·제거시키고 물을 잔류물에 첨가하였다. 그 결과물인 고체를 분리하여 물, 에틸아세테이트, 디에틸에테르로 번갈아 세정하였다. 고체를 40 ℃, 진공 오븐에 서 건조시켜 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-디메틸아미노벤즈아미드를 수득하였다(6.89 g);
NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.0(s,3H), 2.94(s,6H), 4.87(s,2H), 6.82(m,3H), 7.07(s,1H), 7.17(m,2H), 7.25(m,2H), 9.74(s,1H); Mass 스펙트럼: M+H+ 270.
염화 4-플루오로벤조일(1.3 g)을 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-디메틸아미노벤즈아미드(2 g), 피리딘(0.88 g) 및 염화 메틸렌(15 ㎖)의 혼합물에 첨가하여 상온에서 18시간 교반하였다. 혼합물을 물, 탄산나트륨 포화 수용액으로 세정하여 MgSO4 상에서 건조시켰다. 이와 같이 수득한 고체를 디에틸에테르로 세정하고 60 ℃, 진공 상태하에서 건조시켰다. 그 결과 목적 출발 물질을 수득하였다(1.39 g);
NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.18(s,3H), 2.95(s,6H), 6.9(m,1H), 7.21(m,3H), 7.26(d,1H), 7.35(t,2H), 7.58(m,1H), 7.8(d,1H), 8.05(m,2H), 9.9(br s,1H), 10.08(br s,1H); Mass 스펙트럼 M+H+ 392.
실시예 35
N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-2-(3-모폴리노프로필아미노)벤즈아미드
실시예 20에 기술한 것과 유사한 절차를 사용하여, N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-2-플루오로벤즈아미드를 3-모폴리노프로필아민과 반응시켜 표제 화합물을 33 % 수율로 수득하였다;
NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.7(m,2H), 2.17(s,3H), 2.31(m,6H), 2.95(s,6H), 3.15(q,2H), 3.53(t,4H), 6.6(t,1H), 6.72(d,1H), 6.89(m,1H), 7.2(m,3H), 7.3(m,2H), 7.54(m,1H), 7.65(m,1H), 7.75(m,2H), 9.69(m,1H), 10.06(s,1H); Mass 스펙트럼 : M+H+ 516.
출발 물질로 사용한 N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-2-플루오로벤즈아미드는, 실시예 10에 기술한 것과 유사한 절차를 사용하여 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-디메틸아미노벤즈아미드와 염화 2-플루오로벤조일의 반응으로 제조되었다. 생성물은 다음 데이타를 제공하였다:
NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.22(s,3H), 2.95(s,6H), 6.9(d,1H), 7.26(m,6H), 7.56(m,2H), 7.71(t,1H), 7.92(s,1H), 9.82(s,1H), 10.1(s,1H); Mass 스펙트럼 : M+H+ 392.
실시예 36
N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-(3-디메틸아미노-N-메틸프로필아미노)벤즈아미드
실시예 20에 기술한 것과 유사한 절차를 사용하여, N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-2-플루오로벤즈아미드를 N,N,N'-트리메틸-1,3-프로판디아민과 반응시켜 표제 화합물을 29 % 수율로 수득하였다; m.p. 178∼179 ℃;
NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.64(m,2H), 2.13(s,6H), 2.17(s,3H), 2.22(t,2H), 2.95(m,9H), 3.41(t,2H), 6.73(d,2H), 6.89(m,1H), 7.19(m,3H), 7.29(t,1H), 7.56(m,1H), 7.8(d,1H), 7.84(d,2H), 9.44(s,1H), 10.05(s,1H); Mass 스펙트럼 : M+H+ 488.
실시예 37
N-(5-벤즈아미도-2-메틸페닐)-3-(클로로메틸)벤즈아미드
트리에틸아민(2.0 ㎖)을 N-(3-아미노-4-메틸페닐)벤즈아미드 (3.0 g), 염화 3-클로로메틸벤조일(2.76 g), 4-디메틸아미노피리딘(0.162 g) 및 염화 메틸렌(50 ㎖)의 교반 혼합물에 첨가하여 상온에서 16시간 교반하였다. 그 혼합물을 증발·제거시키고 잔류물을 2 N 염산 수용액에서 분쇄하였다. 이와 같이 수득한 고체를 분리하여 탄산나트륨 포화 수용액, 물 및 이소헥산으로 번갈아 세정하여 55 ℃, 진공 상태하에서 건조시켰다. 그 결과 표제 화합물을 수득하였다(5.1 g);
NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.19(s,3H), 4.85(s,2H), 7.23(d,1H), 7.55(m,5H), 7.66(d,1H), 7.84(s,1H), 7.95(m,3H), 8.05(s,1H), 9.96(s,1H), 10.22(s,1H); Mass 스펙트럼 : M-H- 377.
출발 물질로 사용한 N-(3-아미노-2-메틸페닐)벤즈아미드를 다음과 같이 제조하였다:
염화 벤조일(1.9 ㎖)을 2,4-디아미노톨루엔(2 g), 트리에틸아민(5.57 ㎖) 및 염화 메틸렌(80 ㎖)의 교반 혼합물에 첨가하여 상온에서 16시간 교반하였다. 혼합물을 탄산나트륨 포화 수용액으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 증발·제거시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트와 디에틸에테르의 혼합물에서 분쇄하였다. 그 결과 목적 출발 물질을 수득하였다(1.32 g);
NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.01(s,3H), 4.8(s,2H), 6.82(m,2H), 7.11(s,1H), 7.5(m,3H), 7.91(m,2H), 9.86(s,1H); Mass 스펙트럼 : M+H+227.
실시예 38
N-(5-벤즈아미도-2-메틸페닐)-4-(클로로메틸)벤즈아미드
실시예 37에 기술한 것과 유사한 절차를 사용하여, 염화 4-클로로메틸벤조일을 N-(3-아미노-4-메틸페닐)벤즈아미드와 반응시켜 표제 화합물을 99 % 수율로 수득하였다;
NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.19(s,3H), 4.84(s,2H), 7.22(d,1H), 7.54(m,6H), 7.84(s,1H), 9.92(s,1H), 10.22(s,1H); Mass 스펙트럼: M-H_377
실시예 39
N-[5-(3-트리플루오로메틸벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3-(클로로메틸)벤즈아미드
실시예 37에 기술한 것과 유사한 절차를 사용하여, 염화 3-클로로메틸벤조일을 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-트리플루오로메틸벤즈아미드와 반응시켜 표제 화합물을 94 % 수율로 수득하였다;
NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.2(s,3H), 4.85(s,2H), 7.25(d,1H), 7.6(m,3H), 7.8(m,2H), 7.95(d,2H), 8.05(s,1H), 8.16(m,2H), 9.96(s,1H), 10.44(s,1H); Mass 스펙트럼 : M-H- 455.
출발 물질로 사용한 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-트리플루오로메틸벤즈아미드를 다음과 같이 제조하였다:
염화 3-트리플루오로메틸벤조일(9.9 ㎖), 3-니트로-4-메틸아닐린(10 g) 및 피리딘(100 ㎖)의 혼합물을 교반하면서 2시간 동안 80 ℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 증발·제거시키고 잔류물을 2 N 염산 수용액하에서 분쇄하였다. 이와 같이 수득한 고체를 분리하여 탄산나트륨 포화 용액, 물 및 이소헥산으로 번갈아 세정하고 55 ℃, 진공 상태하에서 건조시켜 N-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-트리플루오로메틸벤즈아미드를 고체 형태로 수득하였다(21.9 g);
NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 7.49(d,1H), 7.78(m,1H), 7.99(m,2H), 8.27(m,2H), 8.51(s,1H), 10.77(s,1H); Mass 스펙트럼: M-H-323
10% Pd/C 촉매(1.0 g)을 이와 같이 수득한 물질(10 g)의 메탄올(250 ㎖) 용액에 첨가하였다. 포름산암모늄(19.0 g)을 첨가하여 교반하면서 1시간 환류시켰다. 그 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 여과 용액을 증발·제거시켰다. 잔류물을 물에서 분쇄하였다. 그 결과물인 고체를 분리하여 55 ℃, 진공 상태하에서 건조시켜 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-트리플루오로메틸벤즈아미드를 고체 형태로 수득하였다(7.98 g);
NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.01(s,3H), 4.83(s,2H), 6.85(m,2H), 7.08(s,1H), 7.74(t,1H), 7.92(d,1H), 8.2(d,1H), 10.11(s,1H); Mass 스펙트럼: M-H-293
실시예 40
N-[5-(3-트리플루오로메틸벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-(클로로메틸)벤즈아미드
실시예 37에 기술한 것과 유사한 절차를 사용하여, 염화 4-클로로메틸벤조일을 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-트리플루오로메틸벤즈아미드와 반응시켜 표제 화합물을 94 % 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.21(s,3H), 4.84(s,2H), 7.25(d,1H), 7.57(m,3H), 7.76(t,1H), 7.83(d,1H), 7.96(m,3H), 8.26(m,2H), 9.92(s,1H), 10.44(s,1H); Mass 스펙트럼: M-H_445.
실시예 41
N-[5-(4-시아노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3-(디에틸아미노메틸)벤즈아미드
디에틸아민 염산염(0.33 g)을 N-[5-(4-시아노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3-클로로메틸벤즈아미드(0.4 g), 탄산칼륨(0.5 g) 및 아세톤(6 ㎖)의 교반 혼합물에 첨가하여 교반하면서 16시간 동안 55 ℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 증발·제거시키고 잔류물을 물에서 분쇄하였다. 고체를 분리하여 55 ℃, 진공 상태하에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다(0.24 g); NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 0.95(t,6H), 2.19(s,3H), 3.58(s,2H), 7.22(d,1H), 7.5(m,3H), 7.85(m,3H), 7.99(d,2H), 8.12(d,2H); Mass 스펙트럼: M-H-439
실시예 42
실시예 41에 기술한 것과 유사한 절차를 사용하여, 적절한 아민을 적절한 클로로메틸벤즈아미드와 반응시켜 표 4에 기재된 화합물들을 수득하였다.
Figure 112000024044604-pct00013
번호 (R1)m R 노트
1 4-(3-메톡시프로필아미노메틸) 3-트리플루오로메틸 a
2 4-(N-메틸-N-프로필아미노메틸) 4-시아노 b
3 4-(디에틸아미노메틸) 3-디메틸아미노 c
4 3-(N-(3-디메닐아미노프로필)-N-메틸아미노메틸) 3-트리플루오로메틸 d
5 4-(2-모폴리노에틸아미노메틸) 수소 e
6 4-(N-벤질-N-메틸아미노메틸) 수소 f
노트
a) 아민 시약은 3-메톡시프로필아민이었다. 생성물의 데이타는 다음과 같았다: NMR (DMSOd6) 1.72(m,2H), 2.2(s,3H), 3.2(m,7H), 3.63(s,2H), 7.24(d,1H), 7.48(m,2H), 7.6(d,1H), 7.79(m,2H), 7.95(m,3H), 8.27(m,2H), 9.85(s,1H), 10.47(s,1H); Mass M-H 498.
b) 아민 시약은 N-메틸-N-프로필아민이었다. 생성물의 데이타는 다음과 같았다 : NMR (DMSOd6) 0.94(t,3H), 1.46(m,2H), 2.11(s,3H), 2.2(s,3H), 2.3(t,2H), 3.51(s,2H), 7.22(d,1H), 7.42(d,2H), 7.57(d,1H), 7.82(d,1H), 7.93(d,2H), 7.98(d,2H), 8.12(d,2H); Mass M-H 439.
c) 생성물의 데이타는 다음과 같았다 : NMR (DMSOd6) 0.98(t,6H), 2.19(s,3H), 2.95(s,6H), 3.59(s,2H), 6.9(d,1HO, 7.2(m,3H), 7.29(d,1H), 7.45(d,2H), 7.58(d,1H), 7.80(s,1H), 7.93(d,2H), 9.81(s,1H), 10.08(s,1H); Mass M+H 460.
d) 아민 시약은 N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아민이었다. 생성물의 데이타는 다음과 같았다: NMR (DMSOd6) 1.58(m,2H), 2.09(s,6H), 2.13(s,3H), 2.21(m,5H), 2.36(t,2H), 3.52(s,2H), 7.23(d,1H), 7.4-8.0(m,8H), 8.27(m,2H); Mass H-H 525.
e) 아민 시약은 2-모폴리노에틸아민이었다. 생성물의 데이타는 다음과 같았다 : NMR (DMSOd6) 2.19(s,3H), 2.2-2.6(m,8H), 3.55(m,4H), 3.73(d,2H), 7.21(d,1H), 7.4-7.6(m,6H), 7.83(s,1H), 7.94(m,4H), 9.84(s,1H), 10.22(s,1H); Mass M-H 471.
f) 아민 시약은 N-벤질-N-메틸아민이었다. 생성물의 데이타는 다음과 같았다 : NMR (DMSOd6) 2.1(s,3H), 2.19(s,3H), 3.52(s,2H), 3.58(s,2H), 7.2-7.6(m,12H), 7.82(s,1H), 7.95(m,4H), 9.85(br s, 1H), 10.22(br s, 1H); Mass M-H 462.
실시예 43
N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]-4-(디에틸아미노메틸)벤즈아미드
1 M 시트르산 수용액으로 반응 혼합물을 세정하는 단계를 생략되는 것을 제 외하고는 실시예 22에 기술한 것과 유사한 절차를 사용하여, N-(5-아미노-2-메틸페닐)-4-디에틸아미노메틸벤즈아미드를 염화 3-시클로헥실프로피오닐(종래의 절차를 사용하여 3-시클로헥실프로피온산과 염화 옥살릴의 반응으로 제조함)을 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다; Mass 스펙트럼: M+H+ 450.
실시예 44
N-[5-(4-시클로헥실부티르아미도)-2-메틸페닐]-4-(디에틸아미노메틸)벤즈아미드
1 M 시트르산 수용액으로 반응 혼합물을 세정하는 단계를 생략되는 것을 제외하고는 실시예 22에 기술한 것과 유사한 절차를 사용하여, N-(5-아미노-2-메틸페닐)-4-디에틸아미노메틸벤즈아미드를 염화 4-시클로헥실부티릴(종래의 절차를 사용하여 4-시클로헥실부티르산과 염화 옥살릴의 반응에서 제조함)을 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다; Mass 스펙트럼: M+H+ 464.
실시예 45
N-[2-메틸-5-(3-모폴리노벤즈아미도)페닐]-3-(2,3-에폭시프로폭시)벤즈아미드
1-브로모-2,3-에폭시프로판(1.5 ㎖)를 N-[2-메틸-5-(3-모폴리노벤즈아미도)페닐]-3-히드록시벤즈아미드(1.5 g), 탄산세슘(2.84 g) 및 DMA(100 ㎖)의 교반 혼합물에 첨가하여 상온에서 18시간 교반하였다. 혼합물을 물(750 ㎖)에 부었다. 침전물을 분리하여 물로 세정하고 60 ℃, 진공 상태하에서 건조시켰다. 그 결과 표제 화합물을 수득하였다(1.3 g); NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.19(s,3H), 2.73(m,1H), 2.85(m,1H), 3.2(t,4H), 3.75(t,4H), 3.91(m,1H), 4.43(m,1H), 7.2(m,3H), 7.37(m,4H), 7.66(m,3H), 7.56(m,3H), 7.8(s,1H), 10.14(s,1H); Mass 스펙트럼 : M-H-486.
실시예 46
N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3-{3-[N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노]-2-히드록시프로폭시}벤즈아미드
실시예 31에 기술한 것과 유사한 절차를 사용하여, N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3-(2,3-에폭시프로폭시)벤즈아미드를 N-(3-디메틸아미노프로필) -N-메틸아민과 반응시켜 표제 화합물을 45 % 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.8(m,2H), 2.18(s,3H), 2.33(s,3H), 2.58(s,6H), 2.6(m,2H), 2.92(t,2H), 2.96(s,6H), 4.03(m,5H), 6.9(m,1H), 7.15(m,1H), 7.2(m,3H), 7.28(t,1h), 7.48(t,1H), 7.56(m,2H), 7.8(d,1H), 9.95(s,1H), 10.13(s,1H); Mass 스펙트럼 M+H+562
실시예 47
N-[2-메틸-5-(3-모폴리노벤즈아미도)페닐]-4-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)벤즈아미드
4,6-디클로로피리미딘(0.103 g)을 N-[2-메틸-5-(3-모폴리노벤즈아미도)페닐] -4-히드록시벤즈아미드(0.3 g), 탄산세슘(0.453 g) 및 DMA(7.5 ㎖)의 교반 혼합물 에 첨가하여 상온에서 18시간 교반하였다. 혼합물을 물(200 ㎖)에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하여 MgSO4상에서 건조시켜 증발·제거시켰다. 잔류물을 염화 메틸렌과 메탄올의 점진적인 극성 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하였다. 이와 같이 수득한 물질을 디에틸에테르에서 분쇄하였다. 그 결과물인 고체를 분리하여 디에틸에테르로 세정하고 60 ℃, 진공 상태하에서 건조시켰다. 그 결과 표제 화합물을 수득하였다(0.2 g) NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.19(s,3H), 3.2(t,4H), 3.74(t,4H), 7.12(m,1H), 7.23(m,1H), 7.41(m,6H), 7.58(m,1H), 7.82(d,3H); 8.06(d,2H), 8.67(s,1H), 9.93(s,1H), 10.12(s,1H); Mass 스펙트럼 : M+H+ 544.
실시예 48
N-[2-메틸-5-(3-모폴리노벤즈아미도)페닐]-3-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 47에 기술한 것과 유사한 절차를 사용하여, 4,6-디클로로피리미딘을 N-[2-메틸-5-(3-모폴리노벤즈아미도)페닐]-3-히드록시벤즈아미드와 반응시켜 표제 화합물을 42 % 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.18(s,3H), 3.14(t,4H), 3.73(t,4H), 7.22(d,1H), 7.34(m,2H), 7.47(m,3H), 7.57(m,1H), 7.63(t,1H), 7.81(d,1H), 7.93(d,1H), 8.66(s,1H), 9.96(s,1H), 10.14(s,1H); Mass 스펙트럼 : M+H+ 544.
실시예 49
N-[2-메틸-5-(3-모폴리노벤즈아미도)페닐]-4-메톡시-3-피페리딘-4-일옥시벤즈아미드
실시예 25에 기술한 것과 유사한 절차를 사용하여, 3-(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-4-메톡시벤조산을 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-모폴리노벤즈아미드와 반응시켜 N-[2-메틸-5-(3-모폴리노벤즈아미도)페닐]-3-(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-4-메톡시벤즈아미드를 48% 수율로 얻어 그 생성물을 트리플루오로아세트산으로 처리하였다. 반응 혼합물을 증발·제거시키고 물(40 ㎖)를 잔류물에 첨가하고 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 염기화시켰다. 물을 따라 버리고 잔류물을 디에틸에테르에서 분쇄하였다. 그 결과물인 고체를 분리하여 물(30 ㎖)에 용해시킨 다음 탄산칼륨을 첨가하여 염기화시켰다. 침전물을 분리·건조시켰다. 그 결과 표제 화합물을 26 % 수율로 수득하였다;
NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.48(m,2H), 1.9(m,2H), 2.18(s,3H), 3.19(m,4H), 3.75(m,4H), 3.83(s,3H), 4.39(m,1H), 7.1(m,2H), 7.21(d,1H), 7.4(m,3H), 7.6(m,3H), 7.79(s,1H), 9.72(s,1H), 10.1(s,1H); Mass 스펙트럼: M+H+545.
출발 물질로 사용한 3-(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-4-메톡시벤조산은 출발 물질 제조와 관련 있는 실시예 25의 일부에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 N-tert-부톡시카르보닐-4-히드록시피페리딘과 에틸 3-히드록시-4-메톡시벤조에이트와 반응(J. Am. Chem. Soc., 1953, 75, 2630∼2631)시킴으로써 제조 되었다. 그 결과 목적 출발 물질을 고체 형태로 수득하였다.
NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.2(s,9H), 1.5(m,2H), 1.85(m,2H), 3.18(m,2H), 3.64(m,2H), 3.81(s,3H), 4.48(m,1H), 7.05(d,1H), 7.48(m,1H), 7.58(m,1H); Mass 스펙트럼: M-H-350.
실시예 50
N-[5-(3-플루오로-5-모폴리노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3-피페리딘-4-일옥시벤즈아미드
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(0.23 g)을 0 ℃까지 냉각시켰던 3-(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)벤조산(0.321 g), N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-플루오로-5-모폴리노벤즈아미드(0.329 g), 1-히드록시벤조트리아졸(0.202 g) 및 DMF(5 ㎖)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 가열하여 40시간 교반하였다. 그 반응 혼합물을 에틸아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 물 및 탄산나트륨 포화 수용액으로 세정하여 MgSO4상에서 건조시키고 증발·제거시켰다. 잔류물을 염화 메틸렌과 메탄올의 점진적인 극성 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하였다. 그 결과 N-[5-(3-플루오로-5-모폴리노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3-(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)벤즈아미드을 수득하였다(0.423 g); NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.38(s,9H), 1.57(m,2H), 1.93(m,2H), 2.18(s,3H), 3.16(m,2H), 3.2(t,4H), 3.65(m,2H), 3.74(t,4H), 4.65(m,1H), 6.95(m,1H), 7.12(m,1H), 7.2(m,2H), 7.28(d,1H), 7.41(t,1H), 7.57(m,3H), 7.78(d,1H), 9.82(s,1H), 10.15(s,1H); Mass 스펙트럼: M+H+633.
트리플루오로아세트산(0.90 ㎖)를 0℃까지 냉각시켰던 얻은 물질의 염화 메틸렌 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 교반한 다음 상온까지 온도를 올렸다. 그 혼합물을 증발·제거시키고 잔류물을 디에틸에테르에서 분쇄하여 표제 화합물, 이것의 트리플루오로아세트산염을 수득하였다. 이와 같이 수득한 고체를 물에 용해시킨 다음 탄산칼륨을 첨가하여 염기화시켰다. 그 결과물인 침전물을 모아 진공 상태하에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.; NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.6(m,2H), 1.97(m,2H), 2.18(s,3H), 2.77(m,2H), 3.03(m,2H), 3.2(t,4H), 3.76(t,4H), 4.56(m,1H), 6.96(d,1H), 7.1(d,1H), 7.18(d,1H), 7.21(d,1H), 7.27(s,1H), 7.4(t,1H), 7.57(m,3H), 7.78(s,1H), 9.83(s,1H), 10.15(s,1H); Mass 스펙트럼: M+H+533.
출발 물질로 사용한 N-(3-아미노-4메틸페닐)-3-플루오로-5-모폴리노벤즈아미드를 다음과 같이 제조하였다:
염화 3,5-디플루오로벤조일(2.82 g)의 염화 메틸렌(20 ㎖) 용액을 4-메틸-3-니트로아닐린(2.28 g), 트리에틸아민(4.35 ㎖) 및 염화 메틸렌(80 ㎖)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 그 혼합물을 상온에서 16시간 교반하였다. 그 침전물을 분리하여 염화 메틸렌으로 세정하고 건조시켰다. 그 결과 N-(4-메틸-3-니트로페닐)-3,5-디플루오로벤즈아미드를 수득하였다. NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.43(s,3H), 7.43(m,2H), 7.63(m,2H), 7.95(m,2H), 8.43(d,1H), 10.42(s,1H); Mass 스펙트럼: M+H+293
이와 같이 수득한 물질의 일부분(1 g)과 모르폴린(5 ㎖)의 혼합물을 교반하면서 48시간 동안 100 ℃까지 가열한 뒤 24시간 동안 120 ℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하여 물(100 ㎖)에 부었다. 그 결과물인 고체를 분리하여 물로 세정하고 건조시켰다. 이와 같이 수득한 물질을 이소헥산과 에틸아세테이트의 1:1 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하였다. 그 결과, N-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-플루오로-5-모폴리노벤즈아미드를 고체 형태로 수득하였다;
NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.46(s,3H), 3.22(t,4H), 3.75(t,4H), 6.98(m,1H), 7.12(d,1H), 7.27(s,1H), 7.46(d,1H), 7.96(m,1H), 8.43(d,1H), 10.48(s,1H); Mass 스펙트럼: M+H+ 360
이와 같이 수득한 화합물의 일부(0.483 g)을 에틸아세테이트(40 ㎖)에 용해시킨 다음 수소 흡입이 중단될 때까지 수소 분위기하에서 10 % Pd/C 촉매(0.6 g)상에서 수소화 반응을 하였다. 여과를 통해 촉매를 제거하고 여과 용액을 증발·제거시켰다. 잔류물을 디에틸에테르(25 ㎖)에서 분쇄하였다. 그 결과물인 고체를 모아 디에틸에테르로 세정하여 건조시켰다. 그 결과 목적 출발 물질을 수득하였다(0.341 g).
NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.99(s,3H), 3.19(t,4H), 3.76(t,4H), 4.8(s,2H), 4.8(s,2H), 6.75(d,1H), 6.82(d,1H), 6.9(d,1H), 7.02(s,1H), 7.04(d,1H), 7.23(s,1H), 9.81(s,1H).
실시예 51
N-[2-메틸-5-(3-피페리디노벤즈아미도)페닐]-3-피페리딘-4-일옥시벤즈아미드
실시예 25에 기술한 것과 유사한 절차를 사용하여, 3-(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)벤조산을 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-피페리디노벤즈아미드와 반응시켜 N-[2-메틸-5-(3-피페리디노벤즈아미도)페닐]-3-(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)벤즈아미드를 57 % 수율로 수득하였다.
NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.39(s,9H), 1.54(m,4H), 1.62(m,4H), 1.91(m,2H), 2.19(s,3H), 3.2(m,4H), 3.65(m,2H), 4.64(m,4H), 7.09(m,1H), 7.19(m,2H), 7.27(m,2H), 7.41(t,2H), 7.58(m,2H), 7.79(m,1H), 9.83(s,1H), 10.09(s,1H); Mass 스펙트럼 : M-C3H7 +557.
실시예 25의 두 번째 단락에 기술한 것과 유사한 절차를 사용하여, 이와 같이 수득한 생성물을 트리플루오로아세트산으로 처리하였다. 반응 혼합물을 증발·제거시키고 잔류물을 디에틸에테르에서 분쇄하였다. 이와 같이 수득한 고체를 물(60 ㎖)에 용해시키고 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 염기화시켰다. 그 결과물인 고체를 분리하고 건조시켰다. 그 결과 표제 화합물을 66 % 수율로 수득하였다.
NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.5(m,8H), 1.91(m,2H), 2.18(s,3H), 2.57(m,2H), 2.93(m,2H), 3.2(m,2H), 4.45(s,1H), 7.1(m,2H), 7.2(d,1H), 7.28(d,2H), 7.4(m,2H), 7.56(m,3H), 7.78(s,1H), 9.83(s,1H), 10.09(s,1H); Mass 스펙트럼 : M+H+513.
출발 물질로 사용한 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-피페리디노벤즈아미드를 다음과 같이 제조하였다:
피페리딘(20.9 ㎖), 3-플루오로벤조니트릴(4.36 g) 및 DMSO(30 ㎖)의 혼합물을 교반하면서 64시간 동안 100 ℃까지 가열하였다. 혼합물을 상온까지 냉각시키고 디에틸에테르와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하여 MgSO4상에서 건조시키고 증발·제거시켰다. 잔류물을 이소헥산과 에틸아세테이트의 9:1 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하였다. 그 결과 3-피페리디노벤조니트릴을 오일 형태로 수득하였다.
NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.52(m,2H), 1.6(m,4H), 3.17(t,4H), 6.95(d,1H), 7.02(m,2H), 7.21(m,1H).
이와 같이 수득한 물질, 5 N 수산화나트륨 수용액(30 ㎖) 및 n-부탄올(25 ㎖)의 혼합물을 교반하면서 24시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 증발·제거시키고 잔류 고체를 디에틸에테르(100 ㎖)와 물(50 ㎖)의 혼합물에서 분쇄하였다. 유기층을 분리하고 1N 염산 수용액을 첨가히야 pH 5까지 산성화시킨 다음 염화 메틸렌(2x50 ㎖)으로로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4상에 건조시키고 증발·제거시켰다. 그 결과 3-피페리디노벤조산을 수득하였다(3.1 g);
NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.57(m,6H), 3.18(t,4H), 7.17(m,1H), 7.27(m,2H), 7.41(d,1H), 12.72(s,1H).
이와 같이 수득한 물질, 염화 옥살릴(0.93 ㎖), DMF(3 방울) 및 염화 메틸렌(80 ㎖)의 혼합물을 상온에서 4시간 교반하였다. 그 결과물인 혼합물을 증발·건조시켰다. 이와 같이 수득한 물질을 염화 메틸렌(80 ㎖)에 용해시켜 4-메틸-3-니트로아닐린(1.14 g), 트리에틸아민(2.19 ㎖) 및 염화 메틸렌(80 ㎖)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 18시간 교반하였다. 혼합물을 물, 탄산나트륨 포화 수용액 및 물로 번갈아 세정하여 MgSO4상에서 건조시키고 증발·제거시켰다. 잔류물을 이소헥산과 에틸아세테이트의 9:1 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하였다. 그 결과 N-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-피레피디노벤즈아미드를 고체 형태로 수득하였다(0.82 g).
NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.5(m,2H), 1.61(m,4H), 2.5(s,3H), 3.2(t,4H), 7.1(m,1H), 7.28(m,2H), 7.42(m,1H), 7.46(s,1H), 8.52(d,1H).
이와 같이 수득한 물질, 10 % Pd/C 촉매(0.15 g) 및 메탄올(150 ㎖)의 혼합물을 수소 대기압하에서 상온에서 18시간 교반하였다. 촉매를 여과하고 그 여과 용액을 증발·제거시켜 목적 출발 물질을 고체 형태로 수득하였다(0.561 g);
NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.54(t,4H), 1.63(m,4H), 2.01(s,3H), 3.19(t,4H), 4.78(s,2H), 6.68(m,1H), 6.82(d,1H), 7.06(m,2H), 7.24(m,2H), 7.39(s,1H), 9.77(s,1H).
실시예 52
N-[5-(3-플루오로-5-피페리디노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3-피페리딘-4-일옥시벤즈아미드
실시예 50의 첫 번째 단락에 기술한 것과 유사한 절차를 사용하여, 3-(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)벤조산을 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-플루오로-5-피페리디노벤즈아미드와 반응시켜 N-[5-(3-플루오로-5-피페리디노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3-(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일오시)벤즈아미드를 59 % 수율로 수득하였다.
NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.38(s,9H), 1.59(m,8H), 1.95(m,1H), 2.19(s,3H), 3.20(m,6H), 3.64(m,2H), 4.63(m,1H), 6.90(d,1H), 7.02(d,1H), 7.22(m,3H), 7.41(t,1H), 7.57(m,3H), 7.78(s,1H), 9.83(s,1H), 10.13(s,1H); Mass 스펙트럼: M+H+631.
실시예 50의 두 번째 단락에 기술한 것과 유사한 절차를 사용하여, 이와 같이 수득한 생성물을 트리플루오로아세트산으로 처리하였다. 그 결과 표제 화합물을 72 %수율로 수득하였다;
NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.41(m,2H), 1.59(m,8H), 1.9(m,1H), 2.19(s,3H), 2.58(m,2H), 2.96(m,2H), 3.24(m,4H), 4.43(m,1H), 6.9(d,1H), 7.02(d,1H), 7.17(d,1H), 7.21(d,1H), 7.27(s,1H), 7.41(t,1H), 7.57(m,3H), 7.78(s,1H), 9.83(s,1H), 10.13(s,1H); Mass 스펙트럼: M+H+531.
출발 물질로 사용한 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-플루오로-5-피페리디노벤즈아미드를 다음과 같이 제조하였다:
N-(4-메틸-3-니트로페닐)-3,5-디플루오로벤즈아미드(1 g)와 피페리딘(5 ㎖)의 혼합물을 교반하면서 36시간 동안 100℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시켜 에틸아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하여 MgSO4상에서 건조시키고 증발·제거시켰다. 잔류물을 이소헥산과 에틸아세테이트의 7:3 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피범으로 정제하였다. 그 결과 N-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-플루오로-5-피페리디노벤즈아미드를 고체 형태로 수득하였다(1.12 g); NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.78(m,6H), 2.5(s,3H), 3.18(t,4H), 6.62(m,1H), 6.75(m,1H), 7.09(d,1H), 7.23(d,1H), 7.78(m,1H), 7.82(s,1H), 8.18(d,1H).
이와 같이 수득한 화합물의 일부(0.8 g)을 에탄올에 용해시켜 수소 흡입이 중단될 때까지 수소 분위기하에서 10 % Pd/C 촉매(0.1 g)상에서 수소화 반응을 시켰다. 여과를 통해 촉매를 제거하고 그 여과 용액을 증발·제거시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트에서 분쇄하여 목적 출발 물질을 수득하였다(0.48 g);
NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.56(m,6H), 2.0(s,3H), 3.21(t,4H), 4.78(s,2H), 6.76(m,1H), 6.82(d,1H), 6.84(m,1H), 6.98(d,1H), 7.03(d,1H), 7.22(s,1H), 9.80(s,1H); Mass 스펙트럼: M+H+328.
실시예 53
N-[2-메틸-5-(3-피롤리딘-1-일벤즈아미도)페닐]-3-피페리딘-4-일옥시벤즈아미드
실시예 25의 첫 번째 단락에 기술한 것과 유사한 절차를 사용하여, 3-(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)벤조산을 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-피롤리딘-1-일벤즈아미드와 반응시켜 N-[2-메틸-5-(3-피롤리딘-1-일벤즈아미도)페닐]-3-(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)벤즈아미드를 69 % 수율로 수득하였다;
NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.39(s,9H), 1.56(m,2H), 1.87(m,2H), 3.2(m,2H), 3.64(m,2H), 4.62(m,1H), 6.69(d,1H), 7.02(s,1H) 7.(m,4H), 7.42(t,1H), 7.56(m,3H), 7.79(s,1H), 9.83(s,1H), 10.05(s,1H); Mass 스펙트럼: M+H+599.
실시예 25의 두 번째 단락에 기술한 것과 유사한 절차를 사용하여, 이와 같이 수득한 생성물을 트리플루오로아세트산으로 처리하였다. 반응 혼합물을 증발·제거시키고 그 잔류물을 디에틸에테르하에서 분쇄하였다. 이와 같이 수득한 고체를 물(50 ㎖)에 용해시켜서 용액을 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 염기화시켰다. 그 결과물인 고체를 분리하여 건조시켰다. 그 결과 표제 화합물을 62 %수율로 수득하였다;
NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.46(m,2H), 1.94(m,4H), 2.19(s,3H), 2.6(m,2H), 2.98(m,2H), 3.3(m,4H), 4.48(m,1H), 6.68(d,1H), 7.02(s,1H), 7.2(m,4H), 7.4(m,1H), 7.56(m,3H), 7.8(s,1H), 9.83(s,1H), 10.05(s,1H); Mass 스펙트럼: M+H+499.
출발 물질로 사용한 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-피롤리딘-1-일벤즈아미드를 다음과 같이 제조하였다:
피롤리딘(7.1 g), 3-플루오로벤조니트릴(2.23 g) 및 DMSO(25 ㎖)의 혼합물을 교반하면서 20시간 동안 100℃까지 가열하였다. 혼합물을 상온까지 냉각시킨 후 디에틸에테르와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하여 MgSO4상에서 건조시키고 증발·건조시켰다. 잔류물을 이소헥산과 에틸아세테이트의 9:1 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카상에서 크로마토그래피법으로 정제하였다. 그 결과 3-피롤리딘-1-일벤조니트릴을 고체 형태로 수득하였다(1.94 g);
NMR 스펙트럼 : (CDCl3) 2.03(t,4H), 3.23(t,4H), 6.7(m,2H), 6.86(t,1H), 7.21(d,1H).
이와 같이 수득한 물질의 일부(1.23 g), 5 N 수산화나트륨 수용액(10 ㎖) 및 n-부탄올(8 ㎖)의 혼합물을 교반하면서 20시간 환류시켰다. 그 혼합물을 증발·건조시켰다. 1 N 염산 수용액(50 ㎖)를 첨가한 후 충분한 양의 탄산나트륨 포화 수용액을 첨가하여 pH 6이 되게 한다. 고체를 모아 건조시켜서 3-피롤리딘-1-일벤조산을 수득하였다(1.8 g);
NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.93(t,4H), 3.21(t,4H), 6.85(m,1H), 7.07(d,1H), 7.18(d,1H), 7.22(t,1H).
이와 같이 수득한 물질, 염화 옥살릴(0.93 ㎖), DMF(3 방울) 및 염화 메틸렌(80 ㎖)의 혼합물을 상온에서 4시간 교반하였다. 그 결과물인 혼합물을 증발·제거시켰다. 이와 같이 수득한 물질을 염화 메틸렌(80 ㎖)에 용해시켜 4-메틸-3-니트로아닐린(1.14 g), 트리에틸아민(2.19 ㎖) 및 염화 메틸렌(80 ㎖)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 18시간 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 물, 탄산나트륨 포화 수용액 및 물로 번갈아 세정하여 MgSO4상에서 건조시켜 증발·제거시켰다. 잔류물을 디에틸에테르에서 분쇄하였다. 그 결과 N-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-피롤리딘-1-일벤즈아미드를 고체 형태로 수득하였다(1.24 g);
NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.95(t,4H), 2.43(s,3H), 3.23(t,4H), 6.73(m,1H), 7.02(s,1H), 7.17(d,1H), 7.26(t,1H), 7.42(d,1H), 7.98(m,1H), 8.52(d,1H), 11.83(s,1H).
이와 같이 수득한 물질, 10 % Pd/C 촉매(0.15 g) 및 메탄올(150 ㎖)의 혼합물을 수소 대기압하에서 상온에서 48시간 교반하였다. 촉매를 여과하고 그 여과 용액을 증발·제거시켜 목적 출발 물질을 고체 형태로 수득하였다(0.5 g);
NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.95(m,4H), 2.0(s,3H), 3.27(m,4H), 4.77(s,2H), 6.65(m,1H), 6.8(m,2H), 6.99(s,1H), 7.1(m,2H), 7.23(m,1H), 9.7(s,1H); Mass 스펙트럼 M+H+296.
실시예 54
N-[2-메틸-5-(3-모폴리노벤즈아미도)페닐]-3-피롤리딘-3-일옥시벤즈아미드
실시예 25의 첫 번째 단락에 기술한 것과 유사한 절차를 사용하여, 3-(1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-3-일옥시)벤조산을 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-모폴리노벤즈아미드와 반응시켜 N-[2-메틸-5-(3-모폴리노벤즈아미도)페닐]-3-(1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-3-일옥시)벤즈아미드를 58 % 수율로 수득하였다;
NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.38(s,9H), 2.1(m,2H), 3.18(t,4H), 3.35(m,1H), 3.41(m,2H), 3.75(t,4H), 5.1(m,1H), 7.12(td,1H), 7.21(d,1H), 7.37(m,3H), 7.41(t,2H), 7.5(s,1H), 7.57(d,1H), 7.78(d,1H), 9.83(s,1H), 10.0(s,1H); Mass 스펙트럼 : M+H+601.
실시예 25의 두 번째 단락에 기술한 것과 유사한 절차를 사용하여, 이와 같이 수득한 생성물을 트리플루오로아세트산으로 처리하였다. 그 결과 표제 화합물을 66 %수율로 수득하였다;
NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.9(m,2H), 2.12(s,3H), 2.85(m,2H), 3.12(t,4H), 3.41(m,2H), 3.72(t,4H), 4.9(m,1H), 7.08(m,2H), 7.21(d,1H), 7.35(m,3H), 7.52(m,3H), 7.63(m,1H), 7.72(m,1H), 9.92(s,1H), 10.21(s,1H); Mass 스펙트럼: M+H+501.
출발 물질로 사용한 3-(1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-3-일옥시)벤조산을 다음과 같이 제조하였다:
출발 물질의 제조와 관련 있는 실시예 25의 첫 번째 단락에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, N-tert-부톡시카르보닐-3-히드록시피롤리딘(J. Am. Chem. Soc., 1982, 104, 5852∼5853)을 에틸 3-히드록시벤조에이트와 반응시켰다. 출발 물질 제조와 관련 있는 실시예 25의 두 번째 단락에 기술된 것과 유사한 절자를 사용하여, 이와 같이 수득한 생성물을 수산화나트륨으로 가수 분해시켰다. 그 결과 목적 출발 물질을 수득하였다; NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.38(s,9H), 2.06(m,2H), 3.1(m,3H), 3.55(m,1H), 5.03(br s,1H), 7.18(m,1H), 7.38(m,2H), 7.52(d,1H); Mass 스펙트럼: M+H+308.
실시예 55
N-[2-메틸-5-(3-모폴리노벤즈아미도)페닐]-4-피페리딘-4-일옥시벤즈아미드
실시예 25의 첫 번째 단락에 기술한 것과 유사한 절차를 사용하여, 4-(1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-4-일옥시)벤조산을 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-모폴리노벤즈아미드와 반응시켰다. 조제 반응 생성물을 이소헥산과 에틸아세테이트의 점진적인 극성 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하였다. 그 결과 N-[2-메틸-5-(3-모폴리노벤즈아미도)페닐]-4-(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)벤즈아미드를 51 % 수율로 수득하였다;
실시예 25의 두 번째 단락에 기술한 것과 유사한 절차를 사용하여, 이와 같이 수득한 생성물을 트리플루오로아세트산으로 처리하였다. 반응 생성물을 염화 메틸렌과 메탄올의 점진적인 극성 혼합물을 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하였다. 그 결과 표제 화합물을 62 % 수율로 수득하였다;
NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.53(m,2H), 1.95(m,2H), 2.16(s,3H), 2.7(m,2H), 3.03(m,2H), 3.18(t,4H), 3.73(t4H), 4.57(m,1H), 7.05(d,2H), 7.13(m,1H), 7.2(d,2H), 7.35(m,2H), 7.44(d,1H), 7.56(d,1H), 7.94(d,2H), 9.7(s,1H), 10.1(s,1H); Mass 스펙트럼: M+H+515.
출발 물질로 사용한 4-(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)벤조산을 다음과 같이 제조하였다:
출발 물질의 제조와 관련 있는 실시예 25의 첫 번째 단락에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, N-tert-부톡시카르보닐-4-히드록시피페리딘을 에틸 4-히드록시벤조에이트와 반응시켰다. 조제 반응 생성물을 염화 메틸렌과 메탄올의 점진적인 극성 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하였다. 출발 물질 제조와 관련 있는 실시예 25의 두 번째 단락에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 이와 같이 수득한 생성물을 수산화나트륨으로 가수 분해시켰다. 그 결과 목적 출발 물질을 수득하였다; NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.38(s,9H), 1.51(m,2H), 1.9(m,2H), 3.15(m,2H), 3.64(m,2H), 4.65(m,1H), 7.03(d,2H), 7.84(d,2H); Mass 스펙트럼: M+H+322.
실시예 56
N-[2-메틸-5-(3-모폴리노벤즈아미도)페닐]-4-테트라히드로퓨란-3-일옥시벤즈아미드
디이소프로필 아조디카르복실레이트(0.21 ㎖)를 0 ℃까지 냉각시켰던 N-[2-메틸-5-(3-모폴리노벤즈아미도)페닐]-4-히드록시벤즈아미드(0.15 g), 3-히드록시테 트라히드로퓨란(0.31 g), 트리페닐포스핀(0.275 g) 및 염화 메틸렌(5 ㎖)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 18시간 교반하였다. 혼합물을 전처리(염화 메틸렌)한 이온 교환 컬럼(인터내셔날 소르벤트 테크날러지 리미티드의 이솔루트 SCX 5g 컬럼)에 부어 염화 메틸렌(40 ㎖), 20 % 메탄올을 포함하는 염화 메틸렌(40 ㎖) 및 20 % 메탄올과 3 %의 수산화암모늄 포화 수용액을 포함하는 염화 메틸렌으로 번갈아 전개시켰다. 이와 같이 수득한 생성물은 에틸아세테이트와 메탄올의 4:1 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하였다. 그 결과 표제 화합물을 고체 형태로 수득하였다(0.52 g); Mass 스펙트럼: M+H+ 502.
실시예 57
N-(5-{3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노]벤즈아미도}-2-메틸페닐)-3-피페리딘-4-일옥시벤즈아미드
실시예 25의 첫 번째 단락에 기술한 것과 유사한 절차를 사용하여, 3-(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)벤조산을 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노]벤즈아미드와 반응시켰다. 조제 반응 생성물을 이소헥산과 에틸아세테이트의 점진적인 극성 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하였다. 그 결과 N-(5-{3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노]벤즈아미도}-2-메틸페닐)-3-(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)벤즈아미드를 63 % 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.38(s,9H), 1.54(m,2H), 2.19(s,3H), 2.96(s,3H), 3.2(m,5H), 3.5(m,4H), 3.65(m,2H), 4.63(m,1H), 6.88(d,1H), 7.2(m,5H), 7.41(t,3H), 7.57(m,3H), 7.79(s,1H), 9.83(s,1H), 10.06(s,1H); Mass 스펙트럼: M-C3H7 +561.
실시예 25의 두 번째 단락에 기술한 것과 유사한 절차를 사용하여, 이와 같이 수득한 생성물을 트리플루오로아세트산으로 처리하였다. 반응 생성물을 염화 메틸렌과 메탄올의 점진적인 극성 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하였다. 그 결과 표제 화합물을 62 % 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.53(m,2H), 1.95(m,2H), 2.16(s,3H), 2.7(m,2H), 3.03(m,2H), 3.18(t,4H), 3.73(t,4H), 4.57(m,1H), 7.05(d,2H), 7.13(m,1H), 7.2(d,2H), 7.35(m,2H), 7.44(d,1H), 7.56(m,1H), 7.79(d,1H), 7.94(d,2H), 9.7(s,1H), 10.1(s,1H);Mass 스펙트럼: M+H+515.
출발 물질로 사용한 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노]벤즈아미드를 다음과 같이 제조하였다:
3-브로모벤조니트릴(3.64 g), (S)-(-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(0.279 g), 트리스(디벤질리딘아세톤)디팔라듐(0)(0.274 g), tert-부톡시드 나트륨(3.86 g) 및 톨루엔(25 ㎖)의 혼합물을 첨가하여 교반하면서 18시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시켜 톨루엔과 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하여 MgSO4상에서 건조시키고 증발·제거시켰다. 잔류물을 이소헥산과 에틸아세테이트의 9:1 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하였다. 그 결과 3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노]벤조니트릴을 수득하였다(2.51 g); NMR 스펙트럼 : (CDCl3) 2.98(s,3H), 3.36(s,3H), 3.5(t,4H), 6.9(m,3H), 7.23(m,1H).
이와 같이 수득한 물질, 10 N 수산화나트륨 수용액(6.5 ㎖), 물(6.5 ㎖) 및 n-부탄올(15 ㎖)의 혼합물을 교반하면서 28시간 동안 환류시켰다. 그 혼합물을 증발·제거시키고 잔류물을 염화메틸렌과 희석된 염산 수용액 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고 증발·제거시켜 오일 형태를 얻어서 이소헥산에서 분쇄하여 고체가 형성되었다. 그 결과 3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노]벤조산을 수득하였다(1.42 g); NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.9(s,3H), 3.22(m,3H), 3.43(m,4H), 6.92(m,1H), 7.2(m,3H).
그렇게 얻어진 물질, 염화 옥살릴(0.67 ㎖) 및 염화 메틸렌(70 ㎖)의 혼합물을 상온에서 3시간 교반하였다. 그 결과물인 혼합물을 증발·건조시켰다. 이와 같이 수득한 물질을 염화 메틸렌(70 ㎖)에 용해시켜서 4-메틸-3-니트로아닐린(0.82 g), 트리에틸아민(1.58 ㎖) 및 염화 메틸렌(70 ㎖)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 18시간 교반하였다. 그 혼합물을 물, 탄산나트륨 포화 수용액 및 물로 번갈아 세정하여 MgSO4상에서 건조시키고 증발·제거시켰다. 잔류물을 염화 메틸렌과 메탄올의 점진적인 극성 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하였다. 그 결과 N-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-[N-(2- 메톡시에틸)-N-메틸아미노]벤즈아미드를 고체 형태로 수득하였다(1.11 g); NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.98(s,3H), 2.45(s,3H), 3.4(s,3H), 3.52(m,4H), 6.91(d,1H), 7.18(s,2H), 7.26(t,1H), 7.43(d,1H), 7.98(m,1H), 8.52(s,1H), 10.41(s,1H).
이와 같이 수득한 물질, 10% Pd/C 촉매(0.15 g) 및 메탄올(150 ㎖)의 혼합물을 수소 대기압하에서 상온에서 18시간 교반하였다. 촉매를 여과하고 여과 용액을 증발·제거시켰다. 그 결과 목적 출발 물질을 고체 형태로 수득하였다(0.86 g);
NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.0(s,3H), 2.96(s,3H), 3.25(s,3H), 3.51(m,4H), 4.79(s,2H), 6.82(m,3H), 7.1(m,3H), 7.23(m,1H), 9.73(s,1H); Mass 스펙트럼: M+H+314.
실시예 58
N-(5-{3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노]벤즈아미도}-2-메틸페닐)-3-피롤리딘-3-일옥시벤즈아미드
실시예 25의 첫 번째 단락에 기술한 것과 유사한 절차를 사용하여, 3-(1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-3-일옥시)벤조산을 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노]벤즈아미드와 반응시켜 N-(5-{3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노]벤즈아미도}-2-메틸페닐)-3-(1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-3-일옥시)벤즈아미드를 59 % 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.39(s,9H), 2.08(m,2H), 2.18(s,3H), 2.96(s,3H), 3.22(s,3H), 3.25(m,2H), 3.52(m,6H), 5.07(s,1H), 6.87(d,1H), 7.2(m,5H), 7.43(t,1H), 7.55(m,3H), 7.79(s,1H), 9.86(s,1H), 10.06(s,1H); Mass 스펙트럼: M-C3H7 +547.
실시예 25의 두 번째 단락에 기술한 것과 유사한 절차를 사용하여, 이와 같이 수득한 생성물을 트리플루오로아세트산으로 처리하였다. 그 결과 표제 화합물을 26 % 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.77(m,1H), 2.02(m,1H), 2.18(s,3H), 2.78(m,2H), 2.95(s,3H), 3.06(m,2H), 4.92(m,4H), 6.87(d,1H), 7.2(m,5H), 7.47(m,4H), 7.79(s,1H), 9.84(s,1H), 10.06(s,1H); Mass 스펙트럼: M+H+503.
실시예 59
N-(5-{3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노]벤즈아미도}-2-메틸페닐-3-(4-메틸피페라진-1-일메틸)벤즈아미드
N-메틸피페라진(3 ㎖) 및 N-(5-{3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노]벤즈아미도}-2-메틸페닐)-3-클로로메틸벤즈아미드(0.21 g)의 혼합물을 교반하면서 3시간 동안 80℃까지 가열하였다. 혼합물을 상온까지 냉각시켜서 에틸아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 증발·제거시키고 잔류물을 디에틸에테르하에서 분쇄시켰다. 그 결과 표제 화합물을 수득하였다(0.17 g); NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.17(d,6H), 2.33(m,8H), 2.98(s,3H), 3.23(s,3H), 3.50(m,6H), 6.87(d,1H), 7.2(m,4H), 7.46(m,2H), 7.57(m,1H), 7.8(s,1H), 7.86(m,2H), 9.87(s,1H), 10.06(s,1H); Mass 스펙트럼: M+H+530.
출발 물질로 사용한 N-(5-{3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노]벤즈아미도}-2-메틸페닐)-3-클로로베틸벤즈아미드를 다음과 같이 제조하였다:
실시예 37에서 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여, 염화 3-클로로메틸벤조일을 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-[N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노]벤즈아미드와 반응시켰다. 반응 혼합물을 물, 탄산나트륨 포화 수용액으로 번갈아 세정하여 MgSO4상에서 건조시키고 증발·제거시켰다. 잔류물을 이소헥산과 에틸아세테이트의 점진적인 극성 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하였다. 그 결과 더 정제하지 않고 사용되는 목적 출발 물질을 고체 형태로 74 % 수율로 수득하였다.
실시예 60
N-(2-메틸-5-(3-모폴리노벤즈아미도)페닐]-3-메탄설포닐아미노벤즈아미드
염화 메탄설포닐(0.16 ㎖)을 N-[2-메틸-5-(3-모폴리노벤즈아미도)페닐]-3-아미노벤즈아미드(0.765 g), 피리딘(0.29 ㎖) 및 염화 메틸렌(30 ㎖)의 교반 혼합물에 첨가하여 상온에서 18시간 교반하였다. 또 다른 염화 설포닐(0.158 ㎖)을 첨가하여 상온에서 18시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세정하여 MgSO4상에서 건조시키고 증발·제거시켰다. 잔류물을 디에틸에테르하에서 분쇄하였다. 이와 같이 수득한 고체를 60 ℃, 진공 상태하에서 건조시켰다. 그 결과 표제 화합물을 수득하였다(0.97 g); NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.2(s,3H), 3.03(s,3H), 3.2(t,4H), 3.74(t,4H), 7.17(m,1H), 7.23(d,1H), 7.4(d,1H), 7.59(m,1H), 7.7(d,1H), 7.8(m,2H), 9.93(d,2H), 10.14(s,1H); Mass 스펙트럼: M+H+509.
출발 물질로 사용한 N-[2-메틸-5-(3-모폴리노벤즈아미도)페닐]-3-아미노벤즈아미드를 다음과 같이 제조하였다:
염화 3-니트로벤조일(1.31 g)을 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-모폴리노벤즈아미드(2 g), 트리에틸아민(1.79 ㎖) 및 염화 메틸렌(40 ㎖)의 혼합물에 첨가하여 상온에서 18시간 교반하였다. 침전물을 분리하여 염화 메틸렌과 디에틸에테르로 번갈아 세정하여 60℃, 진공 상태하에서 건조시켰다. 그 결과 N-[2-메틸-5-(3-모폴리노벤즈아미도)페닐]-3-니트로벤즈아미드를 수득하였다(0.95 g); NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.22(s,3H), 3.2(t,4H), 3.75(t,4H), 7.13(m,1H), 7.24(d,1H), 7.35(m,2H), 7.44(d,1H), 7.59(m,1H), 7.84(m,2H), 8.43(m,2H), 8.79(d,1H), 10.13(s,1H), 10.3(s,1H); Mass 스펙트럼: M-H-459
10 % Pd/C 촉매(0.13 g)를 이와 같이 수득한 화합물의 메탄올(150 ㎖) 용액에 첨가하여 수소 분위기하에서 교반하였다. 수소 흡입을 중단시킨 후, 여과로 촉매를 제거하고 여과 용액을 증발·제거시켰다. 그 잔류물을 60 ℃, 진공 상태하에서 건조시켰다. 그 결과 목적 출발 물질을 수득하였다(0.77 g); NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.18(s,3H), 3.14(t,4H), 3.26(s,2H), 3.73(t,4H), 6.72(m,1H), 7.11(m,4H), 7.19(d,1H), 7.35(m,2H), 7.43(d,1H), 7.56(m,1H); 7.76(d,1H), 9.63(s,1H), 10.1(s,1H); Mass 스펙트럼: M+H+431.
실시예 61
N-[2-메틸-5-(3-모폴리노벤즈아미도)페닐]-3-(N-메틸메탄설포닐아미노)벤즈아미드
요오드화 메틸(0.23 ㎖)을 N-[2-메틸-5-(3-모폴리노벤즈아미도)페닐]-3-메탄설포닐아미노벤즈아미드(0.17 g), 탄산세슘(0.121 g) 및 DMF(10 ㎖)의 혼합물에 첨가하여 50 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(200 ㎖)에 부었다. 침전물을 분리하여 물과 디에틸에테르로 번갈아 세정하고 60 ℃, 진공 상태하에서 건조시켰다. 그 결과 표제 화합물을 수득하였다(0.1 g); m.p. 208∼209 ℃; NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.19(s,3H), 3.0(s,3H), 3.18(t,4H), 3.75(t,4H), 7.13(m,1H), 7.23(d,1H), 7.36(m,2H), 7.45(d,1H), 7.59(m,3H), 7.81(d,1H), 7.91(d,1H), 7.99(d,1H), 9.98(s,1H), 10.12(s,1H); Mass 스펙트럼: M+H+523.
실시예 62
N-[2-메틸-5-(3-모폴리노벤즈아미도)페닐]-3-(N-에틸메탄설포닐아미노)벤즈아미드
실시예 61에 기술한 것과 유사한 절차를 사용하여, N-[2-메틸-5-(3-모폴리노벤즈아미도)페닐]-3-메탄설포닐아미노벤즈아미드을 요오드화 에틸과 반응시켜 표제 화합물을 64 % 수율로 수득하였다; m.p. 192∼193 ℃; NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.05(t,3H), 2.21(s,3H), 3.16(t,4H), 3.73(m,6H), 7.13(m,1H), 7.23(d,1H), 7.36(m,2H), 7.43(d,1h), 7.58(m,3H), 7.81(d,1H), 7.95(m,2H), 7.99(d,1H), 10.0(s,1h), 10.12(s,1H); Mass 스펙트럼: M+H+537
실시예 63
N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3-클로로메틸벤즈아미드
트리에틸아민(1.55 ㎖)을 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-디메틸아미노벤즈아미드 (3.0 g), 염화 3-클로로메틸벤조일(2.76 g) 및 염화 메틸렌(50 ㎖)의 교반 혼합물에 첨가하여 상온에서 16시간 교반하였다. 혼합물을 증발·제거시키고 잔류물을 물에서 분쇄하였다. 이와 같이 수득한 고체를 분리하여 탄산나트륨 포화 수용액, 물 및 이소헥산으로 번갈아 세정하여 55 ℃, 진공 상태하에서 건조시켰다. 그 결과 표제 화합물을 수득하였다(4.8 g); NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.19(s,3H), 2.96(s,6H), 4.84(s,2H), 6.9(d,1H), 7.26(m,3H), 7.5-7.7(m,3H), 7.8-8.1(m,4H), 9.97(s,1H), 10.09(s,1H); Mass 스펙트럼: M-H_420.
실시예 64
N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-클로로메틸벤즈아미드
반응 생성물을 2 N 염산 수용액 보다 물에서 분쇄하는 것을 제외하고는 실시예 37에 기술한 것과 유사한 절차를 사용하여, 염화 4-클로로메틸벤조일을 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-디메틸아미노벤즈아미드와 반응시켰다. 그 결과 표제 화합물을 수득하였다; NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.19(s,3H), 2.95(s,6H), 4.28(s,2H), 6.9(d,1H), 7.21(m,3H), 7.29(d,1H), 7.58(d,3H), 7.8(s,1H), 7.96(d,2H), 9.9(s,1H), 10.08(s,1H); Mass 스펙트럼: M-H-420.
실시예 65
N-[2-메틸-5-(3-모폴리노벤즈아미도)페닐]-3-클로로메틸벤즈아미드
실시예 63에 기술한 것과 유사한 절차를 사용하여, 염화 3-클로로메틸벤조일을 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-모폴리노벤즈아미드와 반응시켰다. 그 결과 표제 화합물을 98 % 수율로 수득하였다;
NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.19(s,3H), 3.17(m,4H), 3.75(m,4H), 4.85(s,2H), 7.13(d,1H), 7.22(d,1H), 7.34(m,2H), 7.44(s,1H), 7.54(m,2H), 7.65(d,1H), 7.79(s,1H), 7.95(d,1H), 8.03(s,1H), 9.96(s,1H), 10.12(s,1H); Mass 스펙트럼: M+H+464.
실시예 66
N-[5-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-디에틸아미노메틸벤즈아미드
염화 옥살릴(0.1 ㎖)을 4-플루오로-3-트리플루오로메틸벤조산(0.2 g), DMF(3 방울) 및 염화 메틸렌의 교반 혼합물에 첨가하여 상온에서 3시간 교반하였다. 용매를 증발·제거시켰다. 잔류물을 피리딘(5 ㎖)에 용해시키고 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-4-디에틸아미노메틸벤즈아미드(0.2 g)의 염화 메틸렌(4 ㎖) 용액을 첨가하였다. 그 결과물인 혼합물을 상온에서 3일 교반하였다. 혼합물을 증발·제거시키고 잔류물을 물에서 분쇄하였다. 결과물인 고체를 탄산나트륨 포화 수용액으로 세정 하여 55℃, 진공 상태하에서 건조시켜서 표제 화합물을 수득하였다(0.3 g); NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.23(br s, 6H), 2.21(s,3H), 3.03(br s, 4H), 3.3(m,2H), 7.26(d,1H), 7.58(d,1H), 7.7(m,3H), 7.82(s,1H), 8.04(d,2H), 8.35(d,2H), 9.96(s,1H), 10.48(s,1H); Mass 스펙트럼: M+H+502.
실시예 67
N-[5-(3-플루오로-5-모폴리노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-디에틸아미노메틸벤즈아미드
N-[5-(3,5-디플루오로벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-디에틸아미노메틸벤즈아미드(0.069 g)과 모르폴린(3 ㎖)의 혼합물을 교반하면서 6일 동안 100 ℃까지 가열하였다. 혼합물을 상온까지 냉각시켜서 물에 부었다. 그 결과물인 고체를 분리하여 물과 디에틸에테르로 번갈아 세정하여 40 ℃, 진공 상태하에서 건조시켰다. 그 결과 표제 화합물을 수득하였다(0.033 g); NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 0.98(t,6H), 2.2(s,3H), 2.46-2.49(m,4H), 3.20-3.24(m,4H), 3.58(s,2H), 3.72-3.75(m,4H), 6.95(d,1H), 7.14(d,1H), 7.21(d,1H), 7.3(s,1H), 7.45(s,2H), 7.58(d,1H), 7.78(s,1H), 7.91(d,2H), 9.82(s,1H), 10.15(s,1H); Mass 스펙트럼: M+H+519.
출발 물질로 사용한 N-[5-(3,5-디플루오로벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-디에틸아미노메틸벤즈아미드를 다음과 같이 제조하였다;
염화 3,5-디플루오로벤조일(0.088 g)을 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-4-디에틸아미노메틸벤즈아미드(0.14 g), 트리에틸아민(0.12 g) 및 염화 메틸렌(5 ㎖)의 교반 혼합물에 첨가하여 상온에서 16시간 교반하였다. 혼합물을 탄산나트륨 포화 수용액으로 세정하였다. 유기층을 증발·제거시키고 잔류물을 에틸아세테이트와 디에틸에테르의 혼합물에서 분쇄하였다. 그 결과 목적 출발 물질을 수득하였다(0.115 g); NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 0.98(t,6H), 2.2.(s,3H), 2.43-2.49(m,4H), 3.59(s,2H), 7.24(d,1H), 7.43-58(m,4H), 7.68(d,2H), 7.81(s,1H), 7.92(d,2H), 9.83(s,1H), 10.44(s,1H); Mass 스펙트럼: M+H+452.
실시예 68
N-[5-(3-플루오로-5-피롤리딘-1-일벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-디에틸아미노메틸벤즈아미드
반응 혼합물을 6일 보다는 16시간 동안 100 ℃까지 가열하는 것을 제외하고는 실시예 67에 기술한 것과 유사한 절차를 사용하여, N-[5-(3,5-디플루오로벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-디에틸아미노메틸벤즈아미드를 피롤리딘과 반응시켰다. 그 결과, 표제 화합물을 81 % 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 0.98(t,6H), 1.95-2.0(m,4H), 2.2(s,3H), 2.4-2.5(m,4H), 3.3(m,4H), 3.6(s,2H), 6.4-6.5(m,1H), 6.85-6.95(m,2H), 7.2(d,2H), 7.45(d,2H), 7.58(m,1H), 7.8(m,1H), 7.95(d,2H), 9.8(s,1H), 10.1(br s, 1H); Mass 스펙트럼: M+H+503.
실시예 69
N-[5-(3-플루오로-5-피페리디노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-디에틸아미노메틸벤즈아미드
반응 혼합물을 6일 보다는 16시간 동안 100 ℃까지 가열하는 것을 제외하고는 실시예 67에 기술한 것과 유사한 절차를 사용하여, N-[5-(3,5-디플루오로벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-디에틸아미노메틸벤즈아미드를 피페리딘과 반응시켰다. 그 결과 표제 화합물을 83 % 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 0.98(t,6H), 1.3-1.7(m,8H), 2.2(s,3H), 2.4-2.5(m,2H), 3.2-3.4(m,4H), 6.85-6.95(m,1H), 7.0-7.1(m,1H), 7.2-7.3(m,2H), 7.45(d,2H), 7.5-7.6(m,1H), 7.8(m,1H), 7.9(d,2H), 9.8(s,1H), 10.13(br s, 1H); Mass 스펙트럼: M+H+517.
실시예 70
N-[2-메틸-5-(5-모폴리노-2-니트로벤즈아미도)페닐]-4-디에틸아미노메틸벤즈아미드
반응 혼합물을 6일 동안 100 ℃ 보다는 16시간 동안 105 ℃까지 가열하는 것을 제외하고는 실시예 67에 기술한 것과 유사한 절차를 사용하여, N-[5-(5-클로로-2-니트로벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-디에틸아미노메틸벤즈아미드를 모르폴린과 반응시켰다. 이와 같이 수득한 고체를 염화 메틸렌에 용해시켜서 탄산 나트륨 포화 수용액으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 증발·제거시켰다. 그 결과 표제 화합물을 64 % 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 0.98(t,6H), 2.2.(s,3H), 2.4-2.6(m,4H), 3.4-3.5(m,4H), 3.6(s,2H), 3.7-3.8(m,4H), 7.0-7.1(m,2H), 7.2(m,1H), 7.4-7.5(m,2H), 7.7(m,1H), 7.9(d,2H), 8.05(d,1H), 9.85(s,1H), 10.38(br s,1H)); Mass 스펙트럼: M+H|546.
출발 물질로 사용한 N-[5-(5-클로로-2-니트로벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-디에틸아미노메틸벤즈아미드를 다음과 같이 제조하였다:
출발 물질 제조와 관련 있는 실시예 67 부분에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 염화 5-클로로-2-니트로벤조일(5-클로로-2-니트로벤조산과 염화 옥살릴의 반응으로 제조함)을 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-4-디에틸아미노메틸벤즈아미드와 반응시켜 목적 출발 물질을 69 % 수율로 수득하였다; Mass 스펙트럼: M+H+ 495.
실시예 71
N-[5-(2-아미노-3-모폴리노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-디에틸아미노메틸벤즈아미드
N-[2-메틸-5-(3-모폴리노-2-니트로벤즈아미도)페닐]-4-디에틸아미노메틸벤즈아미드(1.21 g), 철 분말(1.24 g), 빙초산(0.44 ㎖), 물(2.2 ㎖) 및 에탄올(22.2 ㎖)의 혼합물을 교반하면서 9시간 동안 95℃까지 가열하였다. 혼합물을 상온까지 냉각시켜서 탄산 나트륨 수용액을 첨가하여 pH 9까지 염기화시켰다. 혼합물을 여과하고 여과 용액을 증발·제거시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트와 탄산나트륨 포화 수용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 증발·건조시켰다. 그 결과, 표제 화합물을 고체 형태로 수득하였다(0.826g); Mass 스펙트럼: M+H+ 516.
출발 물질로 사용한 N-[2-메틸-5-(3-모폴리노-2-니트로벤즈아미도)페닐]-4-디에틸아미노메틸벤즈아미드를 다음과 같이 제조하였다:
출발 물질 제조와 관련 있는 실시예 67 부분에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여, 염화 3-클로로-2-니트로벤조일(3-클로로-2-니트로벤조산과 염화 옥살릴의 반응으로 제조함)을 N-(5-아미노-2-메틸페닐)-4-디에틸아미노메틸벤즈아미드와 반응시켰다. 그 결과 N-[5-(3-클로로-2-니트로벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-디에틸아미노메틸벤즈아미드를 55% 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 0.98(t,6H), 2.2(s,3H), 2.4-2.5(m,4H), 3.6(s,2H), 7.2-7.25(m,1H), 7.4-7.45(m,3H), 7.7-7.8(m,2H), 7.9-8.0(m,4H), 9.8(s,1); Mass 스펙트럼: M+H+495.
반응 혼합물을 6일 보다 16시간 동안 100 ℃까지 가열하는 것을 제외하고는 실시예 67에 기술한 것과 유사한 절차를 사용하여, N-[5-(3-클로로-2-니트로벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-디에틸아미노메틸벤즈아미드를 모르폴린과 반응시켰다. 이와 같이 수득한 고체를 염화 메틸렌에 용해시켜서 탄산나트륨 포화 수용액으로 세정하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 증발·제거시켰다. 그 결과 N-[2-메틸-5-(3-모폴리노-2-니트로벤즈아미도)페닐]-4-디에틸아미노메틸벤즈아미드를 73 % 수율로 수득하였다;
NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 0.98(t,6H), 2.2(s,3H), 2.4-2.5(m,4H), 2.9-2.95(m,4H), 3.6(s,2H), 3.6-3.7(m,4H), 7.2-7.25(m,1H), 7.4-7.45(m,3H), 7.5-7.6(m,1H), 7.6-7.7(m,2H), 7.75(m,1H), 7.9-7.95(d,2H), 9.8(s,1H), 10.62(br s,1H); Mass 스펙트럼: M+G+546.
실시예 72
N-[5-(5-시클로헥실발레르아미도)-2-메틸페닐]-4-(디에틸아미노메틸)벤즈아미드
1 M 시트르산 수용액으로 반응 혼합물을 세정하는 단계를 생략되는 것을 제외하고 실시예 22에 기술한 것과 유사한 절차를 사용하여, N-(5-아미노-2-메틸페닐)-4-디에틸아미노메틸벤즈아미드를 염화 5-시클로헥실발레릴(종래의 절차를 이용하여 5-시클로헥실발레르산과 염화 옥살릴의 반응으로 제조함)을 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다; Mass 스펙트럼: M+H+ 478.
실시예 73
N-[2-메틸-5-(3-모폴리노벤즈아미도)페닐]-3-(N-메틸호모피페리딘-4-일옥시)벤즈아미드
실시예 7에서 전술한 바와 같이, 2-(2-클로로에틸)-N-메틸피롤리딘을 N-[2-메틸-5-(3-모폴리노벤즈아미도)페닐]-3-히드록시벤즈아미드와 반응시켜서, 생성물을 염화 메틸렌과 메탄올의 9:1 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카의 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하였다. 그 결과 N-[2-메틸-5-(3-모폴리노벤즈아미도)페닐] -3-[2-(N-메틸피롤리딘-2-일)에톡시]벤즈아미드를 수득하였다(실시예 7, 화합물 32). 계속 전개시켜 부산물인 이성체를 수득하였다. 그 결과 표제 화합물을 수득하였다; NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.6(m,1H), 1.79(m,3H), 2.04(m,2H), 2.17(s,3H), 2.24(s,3H), 2.52(m,4H), 3.18(t,4H), 3.76(t,4H), 3.76(t,4H), 4.66(m,1H), 7.1(m,2H), 7.21(d,1H), 7.4(m,4H), 7.5(d,1H), 7.56(m,1H), 7.78(d,1H), 9.83(s,1H), 10.11(s,1H); Mass 스펙트럼: M+H+543.
실시예 74
N-{5-[3-플루오로-5-(3-피롤린-1-일)벤즈아미도]-2-메틸페닐}-4-디에틸아미노메틸벤즈아미드
반응 혼합물을 6일 보다 16시간 동안 100 ℃까지 가열하는 것을 제외하고는 실시예 67에 기술한 것과 유사한 절차를 사용하여, N-[5-(3,5-디플루오로벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-디에틸아미노메틸벤즈아미드를 3-피롤린과 반응시켰다. 그 결과 표제 화합물을 58 % 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.0(t,6H), 2.2(s,3H), 2.5(m,4H), 3.6(s,2H), 4.15(s,4H), 6.05(m,1H), 6.45-6.55(m,1H), 6.9(m,1H), 7.22(m,1H), 7.45(d,2H), 7.57(m,1H), 7.8(m,1H), 7.95(d,2H), 9.8(s,1H), 10.12(br s, 1H); Mass 스펙트럼: M+H+501.
실시예 75
N-[2-메틸-5-(3-모폴리노벤즈아미도)페닐]-3-테트라히드로퓨란-3-일옥시벤즈아미드
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(0.165 g)을 0 ℃까지 냉각시켰던 3-(테트라히드로퓨란-3-일옥시)벤조산(0.15 g), 1-히드록시벤조트리아졸(0.146 g) 및 DMF(5 ㎖)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5분간 교반한 다음, N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-모폴리노벤즈아미드(0.224 g)의 DMF 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온으로 되게 해서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 그 결과물인 고체를 분리해서 염화 메틸렌과 메탄올의 99:1 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하였다. 그 결과, 표제 화합물을 고체 형태로 수득하였다(0.228 g); NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.99(m,1H) 2.18(s,3H), 2.25(m,1H), 3.17(t,4H), 3.72(t,4H), 3.88(m,4H), 5.13(m,1H), 7.11(m,2H), 7.21(d,1H), 7.39(m,5H), 7.56(m,2H), 7.79(m,2H), 9.83(s,1H), 10.11(s,1H); Mass 스펙트럼: M+H+502.
출발 물질로 사용한 3-(테트라히드로퓨란-3-일옥시)벤조산을 다음과 같이 제조하였다:
디에틸 아조디카르복실레이트(2.09 g)을 0℃까지 냉각시켰던 에틸 3-히드록시벤조에이트(1.662 g), 3-히드록시테트라히드로퓨란(0.881 g), 트리페닐포스핀 (3.41 g) 및 THF(40 ㎖)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 상온까지 데워서 18시간 교반하였다. 혼합물을 증발·제거시키고 잔류물을 헥산과 에틸아세테이트의 9:1 혼합물에서 분쇄하였다. 그렇게 형성된 고체 트리페닐포스핀 옥시드를 여과하였다. 여과 용액을 증발·제거시키고 잔류물을 염화 메틸렌과 메탄올의 99:1 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카상의 컬럼 크로마토그래피법으로 정제하였다. 그 결과 에틸 3-(테트라히드로퓨란-3-일옥시)벤조에이트를 수득하였다(1.56 g); NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.27(t,3H), 1.93(m,1H), 2.22(m,1H), 3.82(m,4H), 4.27(m,2h), 5.08(m,1H), 7.19(m,1H), 7.42(m,2H), 7.52(d,1H).
수산화나트륨 용액(1 N; 10.22 ㎖)을 이와 같이 수득한 에스테르의 에탄올(20 ㎖) 용액에 첨가하여 상온에서 48시간 교반하였다. 혼합물을 증발·제거시킨 다음 잔류물을 에틸아세테이트와 1N 염산 수용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 물로 세정하여 MgSO4상에서 건조시키고 증발·제거시켜서 목적 출발 물질을 교체 형태로 수득하였다(0.3 g); NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.9(m,1H), 2.2(m,1H), 3.8(m,4H), 5.03(m,1H), 7.07(m,1H), 7.36(t,1H), 7.41(s,1H), 7.52(d,1H).
실시예 76
N-[2-메틸-5-(3-모폴리노-5-트리플루오로메틸벤즈아미도)페닐]-3-피페리딘-4-일옥시벤즈아미드
실시예 50의 첫 번째 단락에 기술한 것과 유사한 절차를 사용하여, 3-(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)벤조산을 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-모폴리노-5-트리플루오로메틸벤즈아미드와 반응시켜 N-[2-메틸-5-(3-모폴리노-5-트리플루오로메틸벤즈아미도)페닐]-3-(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)벤즈아미드를 77 % 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.37(s,9H), 1.55(m,2H), 1.95(m,2H), 2.19(s,3H), 3.2(m,2H), 3.25(t,4H), 3.63(m,2H), 3.77(t,4H), 4.63(m,1H), 7.18(m,1H), 7.22(d,1H), 7.37(s,1H), 7.41(t,1H), 7.5(s,2H), 7.57(m,1H), 7.62(s,1H), 7.7(s,1H), 7.78(d,1H), 9.83(s,1H), 10.31(s,1H); Mass 스펙트럼: M+H+683
실시예 50의 두 번째 단락에 기술한 것과 유사한 절차를 사용하여, 이와 같이 수득한 생성물을 트리플루오로아세트산으로 처리하였다. 그 결과 표제 화합물을 62 % 수율로 수득하였다; NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.38(m,2H), 1.85(m,2H), 2.16(s,3H), 2.45(m,2H), 2.88(m,2H), 3.22(t,4H), 3.7(t,4H), 4.4(s,1H), 7.05(d,1H), 7.12(d,1H), 7.26(s,1H), 7.31(t,1H), 7.47(m,3H), 7.6(s,1H), 7.7(d,2H), 10.15(m,2H); Mass 스펙트럼: M+H+583.
출발 물질로 사용한 N-(3-아미노-4-메틸페닐)-3-모폴리노-5-트리플루오로메틸벤즈아미드를 다음과 같이 제조하였다;
문헌[Brown 외 다수 공저, Tetrahedron Lett., 1999, 40, 1219]에 기재된 방법에 의해 에틸 3-모폴리노-5-트리플루오로메틸벤조에이트를 에틸 3-플루오로-5-트리플루오로메틸벤조에이트로부터 제조하였다. 이와 같이 수득한 화합물은 다음 데이타를 제공하였다: NMR 스펙트럼 : (CDC13) 1.36(t,3H), 3.19(t,4H), 3.81(t,4H), 4.34(m,2H), 7.22(d,1H), 7.72(d,1H), 7.76(s,1H).
에틸 3-모폴리노-5-트리플루오로메틸벤조에이트(0.67 g), 1 N 수산화나트륨 수용액(3.3 ㎖) 및 에탄올(6 ㎖)의 혼합물을 교반하면서 15분 동안 환류시킨 다음 16시간 동안 그대로 두었다. 에탄올을 증발시키고 잔류물을 물(6 ㎖)에 용해시켰다. 염산(1 M, 3.3 ㎖)을 첨가하고 결과물인 고체를 분리하여 물로 세정해서 건조시켰다. 그 결과 3-모폴리노-5-트리플루오로벤조산을 고체 형태로 수득하였다(0.464 g); NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.25(t,4H), 3.73(t,4H), 7.4(s,1H), 7.53(s,1H), 7.65(s,1H), 13.3(s,1H).
염화 3-모폴리노-5-트리플루오로메틸벤조일(11.43 g; 종래 절차를 사용하여 벤조산과 염화 옥살릴을 반응시킴으로써 제조함)의 염화 메틸렌(200 ㎖) 용액을 4-메틸-3-니트로아닐린(5.47 g), 트리에틸아민(10 ㎖) 및 염화 메틸렌(200 ㎖)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 그 결과물인 혼합물을 상온에서 18시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 탄산나트륨 포화 수용액으로 세정하여 MgSO4상에서 건조시키고 증발·제거시켰다. 그 결과물인 고체를 디에틸에테르(300 ㎖)에서 16시간 교반하였다. 고체를 모아 디에틸에테르로 세정하여 건조시켰다. 그 결과 N-(4-메틸-3-니트로페닐)-3-모폴리노-5-플루오로벤즈아미드를 고체 형태로 수득하였다(10.4 g); NMR 스펙트럼 : (CDCl3) 2.58(s,3H), 3.22(t,4H), 3.83(t,4H), 7.21(s,2H), 7.32(d,1H), 7.41(s,1H), 7.58(s,1H), 7.82(m,1H), 8.02(s,1H), 8.23(d,1H).
이와 같이 수득한 화합물의 일부를 에틸아세테이트(500 ㎖)에 용해시킨 다음 수소 흡입이 중단될 때까지 3기압의 수소압하에서 10 % Pd/C 촉매(1.1 g)상에서 수소화 반응을 하였다. 여과를 통해 촉매를 제거하고 여과 용액을 증발·제거시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트에서 분쇄하여 목적 출발 물질을 수득하였다(8.1 g).
NMR 스펙트럼 : (CDCl3) 2.01(s,3H), 3.23(t,4H), 3.75(t,4H), 4,81(s,2H), 6.77(m,1H), 6.83(d,1H), 7.02(d,1H), 7.25(s,1H), 7.58(s,1H), 7.63(s,1H), 9.9(s,1H).
실시예 77
약학 조성
다음은 인간 치료 또는 예방용으로 여기 규정한 바와 같이 본 발명의 대표적인 약학적 조제 형태(활성 물질을 "화합물 X"라 함)를 나타낸다:
a) 정제 I mg/정제
화합물 X --------------------------------- 100
락토스 유럽 약전 ------------------------- 182.75
크로스카르멜로스 나트륨 ------------------ 12.0
옥수수 전분풀(5 % w/v 풀) ---------------- 2.25
스테아르산 마그네슘 ---------------------- 3.0
b) 정제 II mg/정제
화합물 X --------------------------------- 50
락토스 유럽 약전 ------------------------- 223.75
크로스카르멜로스 나트륨 ------------------ 6.0
옥수수 전분풀 ---------------------------- 15.0
폴리비닐피롤리돈(5 % w/v 풀) ------------- 2.25
스테아르산 마그네슘 ---------------------- 3.0
c) 정제 III mg/정제
화합물 X --------------------------------- 1.0
락토스 유럽 약전 ------------------------- 93.25
크로스카르멜로스 나트륨 ------------------ 4.0
옥수수 전분풀(5 % w/v 풀) ---------------- 0.75
스테아르산 마그네슘 ---------------------- 1.0
d) 캡슐 mg/캡슐
화합물 X --------------------------------- 10
락토스 유럽 약전 ------------------------- 488.5
마그네슘 --------------------------------- 1.5
e) 주사 I (50 mg/㎖)
화합물 X --------------------------------- 5.0% w/v
1 M 수산화나트륨 용액 -------------------- 15.0% v/v
0.1 M 염산(pH 7.6까지 조절)
폴리에틸렌 글리콜 400 -------------------- 4.5% w/v
100 %까지 주사용 물 사용
f) 주사 II (10 mg/㎖)
화합물 X --------------------------------- 1.0% w/v
인산 나트륨 BP --------------------------- 3.6% w/v
0.1 M 수산화나트륨 용액 ------------------ 15.0% v/v
100 %까지 주사용 물 사용
g) 주사 III (1 mg/㎖, pH 6까지 완충됨)
화합물 X --------------------------------- 0.1% w/v
인산 나트륨 BP --------------------------- 2.26% w/v
시트르산 --------------------------------- 0.38% w/v
폴리에틸렌 글리콜 400 -------------------- 3.5% w/v
100 %까지 주사용 물 사용
h) 에어로졸 I mg/㎖
화합물 X --------------------------------- 10.0
소르비탄 트리올레이트 -------------------- 13.5
트리클로로플루오로메탄 ------------------- 910.0
디클로로디플루오로메탄 ------------------- 490.0
i) 에어로졸 II mg/㎖
화합물 X --------------------------------- 0.2
소르비탄 트리올레이트 -------------------- 0.27
트리클로로플루오로메탄 ------------------- 70.0
디클로로디플루오로메탄 ------------------- 280.0
디클로로테트라플루오로에탄 --------------- 1094.0
j) 에어로졸 III mg/㎖
화합물 X --------------------------------- 2.5
소르비탄 트리올레이트 -------------------- 3.38
트리클로로플루오로메탄 ------------------- 67.5
디클로로디플루오로메탄 ------------------- 1086.0
디클로로테트라플루오로에탄 --------------- 191.6
k) 에어로졸 IV mg/㎖
화합물 X --------------------------------- 2.5
소야 렉시틴 ------------------------------ 2.7
트리클로로플루오로메탄 ------------------- 67.5
디클로로디플루오로메탄 ------------------- 1086.0
디클로로테트라플루오로에탄 --------------- 191.6
l) 연고 ㎖
화합물 X --------------------------------- 40 mg
에탄올 ----------------------------------- 300 ㎍
물 --------------------------------------- 300 ㎍
1-도데실아자시클로헵탄-2-온 -------------- 50 ㎍
프로필렌 글리콜 -------------------------- 최고 1 ㎖까지
주:
상기 제형들은 약학 업계에서 잘 알려진 종래 절차들에 의해 얻어질 수 있다. 정제 (a)-(c)는 종래 수단에 의해 코팅될 수 있는데, 예를 들면 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트의 코팅을 제공한다. 에어로졸 제형 (h)-(k)는 소르비탄 트리올레이트와 소야 렉시틴이 소르비탄 모노올레이트, 소르비탄 세스퀴올레이트, 폴리소르베이트 80, 폴리글리세롤 올레이트 또는 올레산과 같은 대체 현탁 제제에 의해 대체될 수 있는 표준물, 계측된 복용 에어로졸 디스펜서 및 현탁 제제와 함께 사용될 수 있다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112006041258820-pct00014
    [상기 식중, R3은 (C1-6)알킬 또는 할로게노 ;
    R1은 이하의 (A) 단락 및 (B) 단락으로 정의되는 치환기들로부터 선택되며 :
    (A) 히드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 머캅토, 니트로, 아미노, 카복시, 카바모일, (C1-6)알킬, (C2-6)알케닐, (C2-6)알키닐, (C1-6)알콕시, (C1-6)알킬티오, (C1-6)알킬설피닐, (C1-6)알킬설포닐, (C1-6)알킬아미노, 디-[(C1-6)알킬]아미노, (C1-6)알콕시카보닐, N-(C1-6)알킬카바모일, N,N-디-[(C1-6)알킬]카바모일, (C1-6)알카노일, 시아노-(C1-6)알킬, 히드록시-(C1-6)알킬, 아미노-(C1-6)알킬, (C1-6)알카노일옥시, (C1-6)알카노일아미노, (C1-6)알콕시카보닐아미노, N-(C1-6)알킬설파모일, N,N-디-[(C1-6)알킬]설파모일, 아릴, 아릴-(C1-6)알킬, 아릴-(C1-6)알콕시, 아릴티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-6)알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-(C1-6)알킬 ; 및
    (B) (C1-3)알킬렌디옥시, 할로게노-(C1-6)알킬, (C1-6)알콕시-(C1-6)알킬, 카복시-(C1-6)알킬, (C1-6)알콕시카보닐-(C1-6)알킬, 카바모일-(C1-6)알킬, N-(C1-6)알킬카바모일-(C1-6)알킬, N,N-디-[(C1-6)알킬]카바모일-(C1-6)알킬, (C1-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, 디-[(C1-6)알킬]아미노-(C1-6)알킬, 히드록시-(C2-6)알콕시-(C1-6)알킬, (C1-6)알콕시-(C2-6)알콕시-(C1-6)알킬, 히드록시-(C2-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, (C1-6)알콕시-(C2-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, 아미노-(C2-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, (C1-6)알킬아미노-(C2-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, 디-[(C1-6)알킬]아미노-(C2-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, (C1-6)알킬티오-(C1-6)알킬, 히드록시-(C2-6)알킬티오-(C1-6)알킬, (C1-6)알콕시-(C2-6)알킬티오-(C1-6)알킬, 히드록시-N-(C1-6)알킬-(C2-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, (C1-6)알콕시-N-(C1-6)알킬-(C2-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, 아미노-N-(C1-6)알킬-(C2-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, (C1-6)알킬아미노-N-(C1-6)알킬-(C2-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, 디-[(C1-6)알킬]아미노-N-(C1-6)알킬-(C2-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, 트리플루오로메톡시, 할로게노-(C2-6)알콕시, 히드록시-(C2-6)알콕시, (C1-6)알콕시-(C2-6)알콕시, 시아노-(C1-6)알콕시, 카복시-(C1-6)알콕시, (C1-6)알콕시카보닐-(C1-6)알콕시, 카바모일-(C1-6)알콕시, N-(C1-6)알킬카바모일-(C1-6)알콕시, N,N-디-[(C1-6)알킬]카바모일-(C1-6)알콕시, 아미노-(C2-6)알콕시, (C1-6)알킬아미노-(C2-6)알콕시, 디-[(C1-6)알킬]아미노-(C2-6)알콕시, 할로게노-(C2-6)알킬아미노, 히드록시-(C2-6)알킬아미노, (C1-6)알콕시-(C2-6)알킬아미노, 시아노-(C1-6)알킬아미노, 카복시-(C1-6)알킬아미노, (C1-6)알콕시카보닐-(C1-6)알킬아미노, 카바모일-(C1-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬카바모일-(C1-6)알킬아미노, N,N-디-[(C1-6)알킬]카바모일-(C1-6)알킬아미노, 아미노-(C2-6)알킬아미노, (C1-6)알킬아미노-(C2-6)알킬아미노, 디-[(C1-6)알킬]아미노-(C2-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-할로게노-(C1-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-히드록시-(C2-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-(C1-6)알콕시 -(C2-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-시아노-(C1-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-카복시-(C1-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-(C1-6)알콕시카보닐-(C1-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-카바모일-(C1-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-N-(C1-6)알킬카바모일-(C1-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-N,N-디-[(C1-6)알킬]카바모일-(C1-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-아미노-(C2-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-(C1-6)알킬아미노-(C2-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-디-[(C1-6)알킬]아미노-(C2-6)알킬아미노, (C1-6)알칸설포닐아미노, N-(C1-6)알킬-(C1-6)알칸설포닐아미노, 할로게노-(C2-6)알카노일아미노, 히드록시-(C2-6)알카노일아미노, (C1-6)알콕시-(C2-6)알카노일아미노, 시아노-(C2-6)알카노일아미노, 카복시-(C2-6)알카노일아미노, (C1-6)알콕시카보닐-(C2-6)알카노일아미노, 카바모일-(C2-6)알카노일아미노, N-(C1-6)알킬카바모일-(C2-6)알카노일아미노, N,N-디-[(C1-6)알킬]카바모일-(C2-6)알카노일아미노, 아미노-(C2-6)알카노일아미노, (C1-6)알킬아미노-(C2-6)알카노일아미노, 디-[(C1-6)알킬]아미노-(C2-6)알카노일아미노, 아릴옥시, 아릴아미노, 아릴-(C1-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-아릴-(C1-6)알킬아미노, 아로일아미노, 아릴설포닐아미노, N-아릴설파모일, 아릴-(C2-6)알카노일아미노, 아릴-(C1-6)알콕시-(C1-6)알킬, 아릴-(C1-6)알킬아미노 -(C1-6)알킬, N-(C1-6)알킬-아릴-(C1-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-(C1-6)알콕시, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴-(C1-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-헤테로아릴-(C1-6)알킬아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 헤테로아릴설포닐아미노, N-헤테로아릴설파모일, 헤테로아릴-(C2-6)알카노일아미노, 헤테로아릴-(C1-6)알콕시-(C1-6)알킬, 헤테로아릴-(C1-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, N-(C1-6)알킬-헤테로아릴-(C1-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴-(C1-6)알콕시, 헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴-(C1-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-헤테로시클릴-(C1-6)알킬아미노, 헤테로시클릴카보닐아미노, 헤테로시클릴설포닐아미노, N-헤테로시클릴설파모일, 헤테로시클릴-(C2-6)알카노일아미노, 헤테로시클릴-(C1-6)알콕시(C1-6)알킬, 헤테로시클릴-(C1-6)알킬아미노-(C1-6)알킬 및 N-(C1-6)알킬-헤테로시클릴-(C1-6)알킬아미노-(C1-6)알킬이고 ;
    여기서, R1 치환기중의 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴기는 할로게노, (C1-6)알킬 및 (C1-6)알콕시로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기를 보유할 수도 있으며 ;
    여기서, 2개의 탄소 원자와 결합하는 CH2기 또는 하나의 탄소 원자와 결합하는 CH3기를 포함하는 (B) 단락에 정의된 치환기들 중의 임의의 것은 상기 CH2 또는 CH3 기에 각각 히드록시, 아미노, (C1-6)알콕시, (C1-6)알킬아미노 및 디-[(C1-6)알킬]아미노로부터 선택된 치환기를 보유할 수도 있으며 ;
    m은 1, 2 또는 3 이고 ;
    R2는 히드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 머캅토, 니트로, 아미노, 카복시, (C1-6)알킬, (C2-6)알케닐, (C2-6)알키닐, (C1-6)알콕시, (C1-6)알킬아미노 또는 디-[(C1-6)알킬]아미노이며 ;
    p는 0, 1 또는 2이고 ;
    q는 0, 1, 2, 3 또는 4 이며 ;
    R4는 아릴 또는 시클로알킬이고, 여기서, R4는 이하 (C) 단락 및 (D) 단락으로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기로 치환되며 :
    (C) 수소, 히드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 시아노, 머캅토, 니트로, 아미노, 카복시, 카바모일, (C1-6)알킬, (C2-6)알케닐, (C2-6)알키닐, (C1-6)알콕시, (C1-6)알킬티오, (C1-6)알킬설피닐, (C1-6)알킬설포닐, (C1-6)알킬아미노, 디-[(C1-6)알킬]아미노, (C1-6)알콕시카보닐, N-(C1-6)알킬카바모일, N,N-디-[(C1-6)알킬]카바모일, (C1-6)알카노일, 시아노-(C1-6)알킬, 히드록시-(C1-6)알킬, 아미노-(C1-6)알킬, (C1-6)알카노일옥시, (C1-6)알카노일아미노, (C1-6)알콕시카보닐아미노, N-(C1-6)알킬설파모일, N,N-디-[(C1-6)알킬]설파모일, 아릴, 아릴-(C1-6)알킬, 아릴-(C1-6)알콕시, 아릴티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴-(C1-6)알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴-(C1-6)알킬 ; 및
    (D) (C1-3)알킬렌디옥시, 할로게노-(C1-6)알킬, (C1-6)알콕시-(C1-6)알킬, 카복시-(C1-6)알킬, (C1-6)알콕시카보닐-(C1-6)알킬, 카바모일-(C1-6)알킬, N-(C1-6)알킬카바모일-(C1-6)알킬, N,N-디-[(C1-6)알킬]카바모일-(C1-6)알킬, (C1-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, 디-[(C1-6)알킬]아미노-(C1-6)알킬, 히드록시-(C2-6)알콕시-(C1-6)알킬, (C1-6)알콕시-(C2-6)알콕시-(C1-6)알킬, 히드록시-(C2-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, (C1-6)알콕시-(C2-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, 아미노-(C2-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, (C1-6)알킬아미노-(C2-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, 디-[(C1-6)알킬]아미노-(C2-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, (C1-6)알킬티오-(C1-6)알킬, 히드록시-(C2-6)알킬티오-(C1-6)알킬, (C1-6)알콕시-(C2-6)알킬티오-(C1-6)알킬, 히드록시-N-(C1-6)알킬-(C2-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, (C1-6)알콕시-N-(C1-6)알킬-(C2-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, 아미노-N-(C1-6)알킬-(C2-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, (C1-6)알킬아미노-N-(C1-6)알킬-(C2-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, 디-[(C1-6)알킬]아미노-N-(C1-6)알킬-(C2-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, 트리플루오로메톡시, 할로게노-(C2-6)알콕시, 히드록시-(C2-6)알콕시, (C1-6)알콕시-(C2-6)알콕시, 시아노-(C1-6)알콕시, 카복시-(C1-6)알콕시, (C1-6)알콕시카보닐-(C1-6)알콕시, 카바모일-(C1-6)알콕시, N-(C1-6)알킬카바모일-(C1-6)알콕시, N,N-디-[(C1-6)알킬]카바모일-(C1-6)알콕시, 아미노-(C2-6)알콕시, (C1-6)알킬아미노-(C2-6)알콕시, 디-[(C1-6)알킬]아미노-(C2-6)알콕시, 할로게노-(C2-6)알킬아미노, 히드록시-(C2-6)알킬아미노, (C1-6)알콕시-(C2-6)알킬아미노, 시아노-(C1-6)알킬아미노, 카복시-(C1-6)알킬아미노, (C1-6)알콕시카보닐-(C1-6)알킬아미노, 카바모일-(C1-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬카바모일-(C1-6)알킬아미노, N,N-디-[(C1-6)알킬]카바모일-(C1-6)알킬아미노, 아미노-(C2-6)알킬아미노, (C1-6)알킬아미노-(C2-6)알킬아미노, 디-[(C1-6)알킬]아미노-(C2-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-할로게노-(C1-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-히드록시-(C2-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-(C1-6)알콕시 -(C2-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-시아노-(C1-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-카복시-(C1-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-(C1-6)알콕시카보닐-(C1-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-카바모일-(C1-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-N-(C1-6)알킬카바모일-(C1-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-N,N-디-[(C1-6)알킬]카바모일-(C1-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-아미노-(C2-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-(C1-6)알킬아미노-(C2-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-디-[(C1-6)알킬]아미노-(C2-6)알킬아미노, (C1-6)알칸설포닐아미노, N-(C1-6)알킬-(C1-6)알칸설포닐아미노, 할로게노-(C2-6)알카노일아미노, 히드록시-(C2-6)알카노일아미노, (C1-6)알콕시-(C2-6)알카노일아미노, 시아노-(C2-6)알카노일아미노, 카복시-(C2-6)알카노일아미노, (C1-6)알콕시카보닐-(C2-6)알카노일아미노, 카바모일-(C2-6)알카노일아미노, N-(C1-6)알킬카바모일-(C2-6)알카노일아미노, N,N-디-[(C1-6)알킬]카바모일-(C2-6)알카노일아미노, 아미노-(C2-6)알카노일아미노, (C1-6)알킬아미노-(C2-6)알카노일아미노, 디-[(C1-6)알킬]아미노-(C2-6)알카노일아미노, 아릴옥시, 아릴아미노, 아릴-(C1-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-아릴-(C1-6)알킬아미노, 아로일아미노, 아릴설포닐아미노, N-아릴설파모일, 아릴-(C2-6)알카노일아미노, 아릴-(C1-6)알콕시-(C1-6)알킬, 아릴-(C1-6)알킬아미노 -(C1-6)알킬, N-(C1-6)알킬-아릴-(C1-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-(C1-6)알콕시, 헤테로아릴아미노, 헤테로아릴-(C1-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-헤테로아릴-(C1-6)알킬아미노, 헤테로아릴카보닐아미노, 헤테로아릴설포닐아미노, N-헤테로아릴설파모일, 헤테로아릴-(C2-6)알카노일아미노, 헤테로아릴-(C1-6)알콕시-(C1-6)알킬, 헤테로아릴-(C1-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, N-(C1-6)알킬-헤테로아릴-(C1-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴-(C1-6)알콕시, 헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴-(C1-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-헤테로시클릴-(C1-6)알킬아미노, 헤테로시클릴카보닐아미노, 헤테로시클릴설포닐아미노, N-헤테로시클릴설파모일, 헤테로시클릴-(C2-6)알카노일아미노, 헤테로시클릴-(C1-6)알콕시-(C1-6)알킬, 헤테로시클릴-(C1-6)알킬아미노-(C1-6)알킬 및 N-(C1-6)알킬-헤테로시클릴-(C1-6)알킬아미노-(C1-6)알킬이고 ;
    여기서, R4 상의 치환기중 임의의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기는 할로게노, (C1-6)알킬 및 (C1-6)알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기를 보유할 수도 있으며;
    여기서, 2개의 탄소 원자와 결합하는 CH2기 또는 하나의 탄소 원자와 결합하는 CH3기를 포함하는 (D) 단락에서 정의된 치환기들중 임의의 것은 상기 CH2기 또는 CH3기 상에 각각 히드록시, 아미노, (C1-6)알콕시, (C1-6)알킬아미노 및 디-[(C1-6)알킬]아미노로부터 선택된 치환기를 보유할 수도 있으며;
    단, R4상의 치환기는 하나 이상의 R1기가 전술한 (B) 단락으로부터 선택되는 경우에만 전술한 (C) 단락으로부터 선택되며 ;
    단, 화합물 N-[5-(3-시클로헥실프로피온아미도)-2-메틸페닐]-3,4-메틸렌디옥시벤즈아미드 및 N-{5-[2-(2,3-에폭시프로폭시)벤즈아미도]-2-메틸페닐}-2-(2,3-에폭시프로폭시)벤즈아미드는 제외함]
  2. 제1항에 있어서, R3은 메틸, 에틸, 클로로 또는 브로모이고 ;
    R1은 이하와 같은 (A) 단락 및 (B) 단락에 정의된 치환기로부터 선택되며 ;
    (A) 히드록시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시 ; 및
    (B) 클로로메틸, 메톡시메틸, 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 2-히드록시에틸아미노메틸, 2-메톡시에틸아미노메틸, 2-클로로에톡시, 3-클로로프로폭시, 2-히드록시에톡시, 3-히드록시프로폭시, 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시, 3-메톡시프로폭시, 3-에톡시프로폭시, 시아노메톡시, 카복시메톡시, 2-카복시에톡시, 메톡시카보닐메톡시, 에톡시카보닐메톡시, tert-부톡시카보닐메톡시, 2-메톡시카보닐에톡시, 2-에톡시카보닐에톡시, 2-tert-부톡시카보닐에톡시, 2-아미노에톡시, 3-아미노프로폭시, 2-메틸아미노에톡시, 2-에틸아미노에톡시, 3-메틸아미노프로폭시, 3-에틸아미노프로폭시, 2-디메틸아미노에톡시, 2-디에틸아미노에톡시, 3-디메틸아미노프로폭시, 3-디에틸아미노프로폭시, 2-피리딜메톡시, 2-(이미다졸-1-일)에톡시, 3-(이미다졸-1-일)프로폭시, 피페리딘-4-일옥시, 1-메틸피페리딘-4-일옥시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 2-모폴리노에톡시, 3-모폴리노프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시 및 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시 ;
    m 은 1 또는 2 ;
    p 는 0 ;
    q 는 0 ; 및
    R4는 페닐로서 이하 (C) 단락 및 (D) 단락으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되며 :
    (C) 히드록시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 페닐, 벤질, 벤질옥시, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 모폴리노, 피페라진-1-일 및 4-메틸피페라진-1-일 ; 및
    (D) 클로로메틸, 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 2-히드록시에틸아미노메틸, 2-메톡시에틸아미노메틸, 2-클로로에톡시, 3-클로로프로폭시, 2-히드록시에톡시, 3-히드록시프로폭시, 2-메톡시에톡시, 2-에톡시에톡시, 3-메톡시프로폭시, 3-에톡시프로폭시, 시아노메톡시, 카복시메톡시, 2-카복시에톡시, 메톡시카보닐메톡시, 에톡시카보닐메톡시, tert-부톡시카보닐메톡시, 2-메톡시카보닐에톡시, 2-에톡시카보닐에톡시, 2-tert-부톡시카보닐에톡시, 2-아미노에톡시, 3-아미노프로폭시, 2-메틸아미노에톡시, 2-에틸아미노에톡시, 3-메틸아미노프로폭시, 3-에틸아미노프로폭시, 2-디메틸아미노에톡시, 2-디에틸아미노에톡시, 3-디메틸아미노프로폭시, 3-디에틸아미노프로폭시, 2-클로로에틸아미노, 2-히드록시에틸아미노, 2-메톡시에틸아미노, 2-에톡시에틸아미노, 2-아미노에틸아미노, 2-메틸아미노에틸아미노, 2-에틸아미노에틸아미노, 2-디메틸아미노에틸아미노, 2-디에틸아미노에틸아미노, N-(2-클로로에틸)-N-메틸아미노, N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아미노, N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아미노, N-(2-에톡시에틸)-N-메틸아미노, N-(2-아미노에틸)-N-메틸아미노, N-(2-메틸아미노에틸)-N-메틸아미노, N-(2-디메틸아미노에틸)-N-메틸아미노, N-(3-아미노프로필)-N-메틸아미노, N-(3-메틸아미노프로필)-N-메틸아미노, N-(3-에틸아미노프로필)-N-메틸아미노, N-(3-디메틸아미노프로필)-N-메틸아미노, N-(3-디에틸아미노프로필)-N-메틸아미노, 2-피리딜메톡시, 2-(이미다졸-1-일)에톡시, 3-(이미다졸-1-일)프로폭시, 피페리딘-4-일옥시, 1-메틸피페리딘-4-일옥시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 2-모폴리노에톡시, 3-모폴리노프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시 및 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시 ;
    단, R4상의 치환기는 하나 이상의 R1 기가 상기 (B) 단락으로 부터 선택되는 경우에만, 상기 (C) 단락으로부터 선택되는 것이 특징인, 화학식 1의 아미드 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, m 은 1, R1 기는 이하와 같은 (B) 단락에 정의된 치환기들로부터 선택되며 상기 R1기는 3 번 또는 4 번 위치에 위치하거나, 또는 m 은 2, 하나 이상의 R1 기는 이하와 같은 (B) 단락에 정의된 치환기로부터 선택되며 하나의 R1 기는 이하와 같은 (A) 단락에 정의된 치환기로부터 선택될 수 있으며, 동일하거나 또는 상이할 수 있는 R1 기는 3 번 위치 및 4 번 위치에 위치하며 :
    (A) 히드록시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 아미노메틸, 2-아미노에틸, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 모폴리노, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리디노메틸, 모폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸 및 4-메틸피페라진-1-일메틸 ; 및
    (B) 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 2-히드록시에틸아미노메틸, 2-메톡시에틸아미노메틸, 2-아미노에톡시, 3-아미노프로폭시, 2-메틸아미노에톡시, 2-에틸아미노에톡시, 3-메틸아미노프로폭시, 3-에틸아미노프로폭시, 2-디메틸아미노에톡시, 2-디에틸아미노에톡시, 3-디메틸아미노프로폭시, 3-디에틸아미노프로폭시, 2-피리딜메톡시, 2-(이미다졸-1-일)에톡시, 3-(이미다졸-1-일)프로폭시, 피페리딘-4-일옥시, 1-메틸피페리딘-4-일옥시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 2-모폴리노에톡시, 3-모폴리노프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시 및 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시 ;
    p 는 0 ;
    R3는 메틸 ;
    q 는 0 ; 및
    R4는 이하의 (D)단락에 정의되어 있는 치환기들로부터 선택된 1개의 치환기로 치환되고 3번 또는 4번 위치에 위치하는 페닐이거나 또는
    R4는 2 개의 치환기로 치환되는 페닐로서, 이들 중 하나 이상은 이하와 같은 (D) 단락에 정의되어 있는 치환기들로부터 선택되며, 어느 하나는 이하와 같은 (C) 단락에 정의되어 있는 치환기들로부터 선택될 수도 있으며, 동일하거나 또는 상이할 수도 있는 치환기들은 3 번 또는 4 번 위치에 위치하며 ;
    (C) 히드록시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 아미노메틸, 2-아미노에틸, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 모폴리노, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리디노메틸, 모폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸 및 4-메틸피페라진-1-일메틸 ; 및
    (D) 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 2-히드록시에틸아미노메틸, 2-메톡시에틸아미노메틸, 2-아미노에톡시, 3-아미노프로폭시, 2-메틸아미노에톡시, 2-에틸아미노에톡시, 3-메틸아미노프로폭시, 3-에틸아미노프로폭시, 2-디메틸아미노에톡시, 2-디에틸아미노에톡시, 3-디메틸아미노프로폭시, 3-디에틸아미노프로폭시, 2-피리딜메톡시, 2-(이미다졸-1-일)에톡시, 3-(이미다졸-1-일)프로폭시, 피페리딘-4-일옥시, 1-메틸피페리딘-4-일옥시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 2-모폴리노에톡시, 3-모폴리노프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시 및 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시 ; 단, R4상의 치환기는 하나 이상의 R1 기가 상기 (B) 단락으로 부터 선택되는 경우에만, 상기 (C) 단락으로부터 선택되는 치환기인 것이 특징인, 화학식 1의 아미드 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, m 은 1, R1기는 이하와 같은 (B) 단락에 정의된 치환기들로부터 선택되며 상기 R1기는 3 번 또는 4 번 위치에 위치하거나, 또는 m 은 2 이거나 3 이고, 하나 이상의 R1기는 이하와 같은 (B) 단락에 정의된 치환기들로부터 선택되며 3 번 또는 4 번 위치에 위치하고, 동일하거나 상이할 수 있는 다른 R1기는 (A) 단락 또는 (B) 단락에 정의된 치환기들로부터 선택되고 :
    (A) 히드록시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 아미노메틸, 2-아미노에틸, 피롤리딘-1-일, 피레리디노, 모폴리노, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리디노메틸, 모폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸 및 4-메틸피페라진-1-일메틸 ; 및
    (B) 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 2-히드록시에틸아미노메틸, 2-메톡시에틸아미노메틸, 2-아미노에톡시, 3-아미노프로폭시, 2-메틸아미노에톡시, 2-에틸아미노에톡시, 3-메틸아미노프로폭시, 3-에틸아미노프로폭시, 2-디메틸아미노에톡시, 2-디에틸아미노에톡시, 2-디이소프로필아미노에톡시, 3-디메틸아미노프로폭시, 3-디에틸아미노프로폭시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 2-(N-메틸피롤리딘-2-일)에톡시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 2-모폴리노에톡시, 3-모폴리노프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 2-피리딜메톡시, 2-메틸티아졸-4-일메톡시, 2-(이미다졸-1-일)에톡시, 3-(이미다졸-1-일)프로폭시, 피페리딘-4-일옥시, N-메틸피페리딘-4-일옥시, N-메틸호모피페리딘-4-일옥시, 피롤리딘-3-일옥시 및 N-메틸피롤리딘-3-일옥시 ;
    p 는 0 ;
    R3 는 메틸 ;
    q 는 0 이며 ;
    R4는 1개, 2개 또는 3개의 치환기들로 치환되는 페닐로서, 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 이하와 같은 (C1) 단락, (C2) 단락 또는 (D) 단락에 정의된 치환기로부터 선택되며 ;
    단, 하나의 치환기는 이하와 같은 (C2) 단락 또는 (D) 단락에 정의된 치환기들로부터 선택될 수 있고 3 번 또는 4 번 위치에 위치하며 :
    (C1) 히드록시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시 ;
    (C2) 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 아미노메틸, 2-아미노에틸, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 모폴리노, 피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-메틸호모피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리디노메틸, 모폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸 및 4-메틸피페라진-1-일메틸 ; 및
    (D) 메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 2-히드록시에틸아미노메틸, 2-메톡시에틸아미노메틸, 2-아미노에톡시, 3-아미노프로폭시, 2-메틸아미노에톡시, 2-에틸아미노에톡시, 3-메틸아미노프로폭시, 3-에틸아미노프로폭시, 2-디메틸아미노에톡시, 2-디에틸아미노에톡시, 3-디메틸아미노프로폭시, 3-디에틸아미노프로폭시, 2-피리딜메톡시, 2-(이미다졸-1-일)에톡시, 3-(이미다졸-1-일)프로폭시, 피페리딘-4-일옥시, 1-메틸피페리딘-4-일옥시, 2-피롤리딘-1-일에톡시, 3-피롤리딘-1-일프로폭시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 2-모폴리노에톡시, 3-모폴리노프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시 및 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시인 것이 특징인, 화학식 1의 아미드 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서, m 은 1, R1기는 이하와 같은 (B) 단락에 정의된 치환기들로부터 선택되며 상기 R1기는 3 번 또는 4 번 위치에 위치하거나, 또는 m 은 2 이고, 하나 이상의 R1기는 이하와 같은 (B) 단락에 정의된 치환기들로부터 선택되며 3 번 또는 4 번 위치에 위치하고, 다른 R1기는 (A) 또는 (B) 단락에 정의된 치환기들로부터 선택되고 ;
    (A) 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 모폴리노, 피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리디노메틸, 모폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸 및 4-메틸피페라진-1-일메틸 ; 및
    (B) 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 2-디메틸아미노에톡시, 2-디에틸아미노에톡시, 2-디이소프로필아미노에톡시, 3-디메틸아미노프로폭시, 3-디에틸아미노프로폭시, 2-(피롤리딘-1-일)에톡시, 3-(피롤리딘-1-일)프로폭시, 2-(N-메틸피롤리딘-2-일)에톡시, 2-피페리디노에톡시, 3-피페리디노프로폭시, 2-모폴리노에톡시, 3-모폴리노프로폭시, 2-피페라진-1-일에톡시, 3-피페라진-1-일프로폭시, 2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시, 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시, 2-피리딜메톡시, 2-메틸티아졸-4-일메톡시, 피페리딘-4-일옥시, N-메틸피페리딘-4-일옥시, N-메틸호모피페리딘-4-일옥시, 피롤리딘-3-일옥시 및 N-메틸피롤리딘-3-일옥시 ;
    p 는 0 ;
    R3 는 메틸 ;
    q 는 0 이고 ;
    R4 는 3 번 위치에서 디메틸아미노, 디에틸아미노, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 모폴리노, 피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일 및 4-메틸호모피페라진-1-일로부터 선택되는 치환기로 치환되고 플루오로, 클로로, 시아노, 메틸 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 추가의 치환기로 치환될 수도 있는 페닐인 것이 특징인, 화학식 1의 아미드 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항에 있어서, R3는 메틸 ;
    p 는 0 ;
    q 는 0 ;
    (R1)m은 4-디에틸아미노메틸, 3-(2-디에틸아미노에톡시), 3-(2-디이소프로필아미노에톡시), 3-(3-디에틸아미노프로폭시), 3-(2-피롤리딘-1-일에톡시), 3-[2-(N-메틸피롤리딘-2-일)에톡시], 3-(2-피페리디노에톡시), 3-(3-피페리디노프로폭시), 4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시], 4-메톡시-3-(2-피롤리딘-1-일에톡시), 4-메톡시-3-(2-피페리디노에톡시), 4-메톡시-3-(3-피페리디노프로폭시), 4-메톡시-3-(2-디에틸아미노에톡시), 4-메톡시-3-(3-디에틸아미노프로폭시), 4-메톡시-3-[2-(N-메틸피롤리딘-2-일)에톡시], 4-(2-피리딜메톡시), 4-(2-메틸티아졸-4-일메톡시) , 3-피페리딘-4-일옥시, 4-피페리딘-4-일옥시, 3-(N-메틸호모피페리딘-4-일옥시) 및 3-피롤리딘-3-일옥시이고 ;
    R4는 3-피롤리딘-1-일페닐, 3-피페리디노페닐, 3-모폴리노페닐, 3-플루오로-5-모폴리노페닐 또는 3-모폴리노-5-트리플루오로메틸페닐인 것이 특징인, 화학식 1의 아미드 유도체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서, 상기 화합물이
    N-{5-[4-(3-히드록시프로폭시)벤즈아미도]-2-메틸페닐}-3,4-디메톡시벤즈아미드, N-[5-(3-디메틸아미노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-(2-메톡시에톡시)벤즈아미드, N-[5-(4-시아노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-(2-메톡시에톡시)벤즈아미드, N-[2-클로로-5-(4-시아노벤즈아미도)페닐]-4-[2-(이미다졸-1-일)에톡시]벤즈아미드, N-[2-메틸-5-(3-모폴리노벤즈아미도)페닐]-3-피페리딘-4-일옥시벤즈아미드, N-[2-메틸-5-(3-모폴리노벤즈아미도)페닐]-3-(2-피롤리딘-1-일에톡시)벤즈아미드, N-[2-메틸-5-(3-모폴리노벤즈아미도)페닐]-3-(2-디에틸아미노에톡시)벤즈아미드, N-[2-메틸-5-(3-모폴리노벤즈아미도)페닐]-4-메톡시-3-(2-피롤리딘-1-일에톡시)벤즈아미드, N-[2-메틸-5-(3-모폴리노벤즈아미도)페닐]-4-디에틸아미노메틸벤즈아미드, N-[2-메틸-5-(3-모폴리노벤즈아미도)페닐]-4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]벤즈아미드, N-[2-메틸-5-(3-모폴리노벤즈아미도)페닐]-3-[2-(N-메틸피롤리딘-2-일)에톡시]벤즈아미드, N-[2-메틸-5-(3-피롤리딘-1-일벤즈아미도)페닐]-3-피페리딘-4-일옥시벤즈아미드, N-[2-메틸-5-(3-피페리디노벤즈아미도)페닐]-3-피페리딘-4-일옥시 벤즈아미드, N-[2-메틸-5-(3-모폴리노벤즈아미도)페닐]-3-(N-메틸호모피페리딘-4-일옥시)벤즈아미드, N-[5-(3-플루오로-5-모폴리노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-3-피페리딘-4-일옥시벤즈아미드, N-[2-메틸-5-(3-모폴리노벤즈아미도)페닐]-4-(2-피리딜메톡시)벤즈아미드, N-[5-(3-플루오로-5-모폴리노벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-디에틸아미노메틸벤즈아미드 및 N-[5-(3-플루오로-5-피롤리딘-1-일벤즈아미도)-2-메틸페닐]-4-디에틸아미노메틸벤즈아미드로부터 선택되는 것이 특징인, 화학식 1의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. (a) 표준적인 아미드 결합 형성 조건하에서, 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 산 또는 이의 활성 유도체와 반응시키고 [여기서, 작용기는 상기 제1항에서 정의된 바와 같고, 필요한 경우 작용기는 보호됨],
    (ⅰ) 보호기를 제거하거나 ;
    (ⅱ) 선택적으로는 약학적으로 허용 가능한 염을 형성하거나 ;
    (b) 표준적인 아미드 결합 형성 조건하에서, 하기 화학식 5의 산 또는 이의 활성 유도체를 하기 화학식 7의 아닐린과 반응시키고 [여기서 작용기는 상기 제1항에서 정의된 바와 같고, 필요한 경우 작용기는 보호됨],
    (ⅰ) 보호기를 제거하거나 ;
    (ⅱ) 선택적으로는 약학적으로 허용 가능한 염을 형성하거나 ;
    (c) R1 또는 R4상의 치환기가 (C1-6)알콕시이거나 치환된 (C1-6)알콕시, (C1-6)알킬티오, (C1-6)알킬아미노, 디-[(C1-6)알킬]아미노이거나 치환된 (C1-6)알킬아미노 또는 헤테로시클릴옥시인 제1항에 의한 화학식 1의 화합물을 제조하기 위해서는, 편리하게는 적당한 염기의 존재하에서, R1 또는 R4상의 치환기가 히드록시, 머캅토 또는 아미노인 화학식 1의 아미드 유도체를 알킬화시키거나 ;
    (d) R1 또는 R4상의 치환기가 (C1-6)알카노일아미노이거나 치환된 (C2-6)알카노일아미노인 제1항에 의한 화학식 1의 화합물을 제조하기 위해서는, R1 또는 R4상의 치환기가 아미노인 화학식 1의 화합물을 아실화시키거나 ;
    (e) R1 또는 R4상의 치환기가 (C1-6)알칸설포닐아미노인 제1항에 의한 화학식 1의 화합물 또는 이의 활성 유도체를 제조하기 위해서는, R1 또는 R4상의 치환기가 아미노인 화학식 1의 화합물을 (C1-6)알칸설폰산과 반응시키거나 ;
    (f) R1 또는 R4상의 치환기가 카복시, 카복시-(C1-6)알킬, 카복시-(C1-6)알콕시, 카복시-(C1-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-카복시-(C1-6)알킬아미노 또는 카복시-(C2-6)알카노일아미노인 제1항의 화학식 1의 화합물을 제조하기 위해서는, R1 또는 R4상의 치환기가 (C1-6)알콕시카보닐, (C1-6)알콕시카보닐-(C1-6)알킬, (C1-6)알콕시카보닐-(C1-6)알콕시, (C1-6)알콕시카보닐-(C1-6)알킬아미노, N-(C1-6)알킬-(C1-6)알콕시카보닐-(C1-6)알킬아미노 또는 (C1-6)알콕시카보닐-(C2-6)알카노일아미노인 화학식 1의 화합물을 분해하거나 ;
    (g) R1 또는 R4상의 치환기가 아미노-(C1-6)알킬, 헤테로시클릴-(C1-6)알킬, (C1-6)알킬아미노-(C1-6)알킬, 디-[(C1-6)알킬]아미노-(C1-6)알킬, 치환된 (C2-6)알킬아미노 -(C1-6)알킬 또는 치환된 N-(C1-6)알킬-(C2-6)알킬아미노-(C1-6)알킬인 제1항에 의한 화학식 1의 화합물을 제조하기 위해서는, R1 또는 R4상의 치환기가 화학식 -(C1-6)알킬렌-Z (상기 식 중, Z는 치환 가능한 기임)인 화학식 1의 화합물을 아민 또는 헤테로시클릴 화합물과 반응시키거나 ;
    (h) R1 또는 R4상의 치환기가 아미노, 헤테로시클릴, (C1-6)알킬아미노, 디-[(C1-6)알킬]아미노, 치환된 (C1-6)알킬아미노, 치환된 N-(C1-6)알킬-(C1-6)알킬아미노, 치환된 (C2-6)알킬아미노이거나 치환된 N-(C1-6)알킬-(C2-6)알킬아미노인 제1항의 화학식 1의 화합물을 제조하기 위해서는, R1 또는 R4상의 치환기가 치환 가능한 기 Z인 화학식 1의 화합물을 아민 또는 헤테로시클릴 화합물과 반응시키거나 ;
    (i) R1 또는 R4상의 치환기가 N-(C1-6)알킬-(C1-6)알칸설포닐아미노인 화학식 1의 화합물을 제조하기 위해서는, 편리하게는 적당한 염기의 존재하에서, R1 또는 R4상의 치환기가 (C1-6)알칸설포닐아미노인 화학식 1의 아미드 유도체를 알킬화시키거나 ;
    (j) R1 또는 R4상의 치환기가 히드록시-헤테로시클릴-(C1-6)알콕시기, 히드록시-(C1-6)알킬아미노-(C2-6)알콕시기이거나 히드록시-디-[(C1-6)알킬]아미노-(C2-6)알콕시기인 제1항에 의한 화학식 1의 화합물을 제조하기 위해서는, R1 또는 R4상의 치환기가 에폭시 치환 (C1-6)알콕시기인 화학식 1의 화합물을 헤테로시클릴 화합물 또는 아민과 반응시키거나 ; 또는
    (k) R1, R2 또는 R4상의 치환기가 아미노기인 제1항의 화학식 1의 화합물을 제조하기 위해서는, R1, R2 또는 R4상의 치환기가 니트로기인 화학식 1의 화합물을 환원시킴으로써, 화학식 1의 화합물의 아미드 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법 :
    [화학식 2]
    Figure 112006041258820-pct00018
    [화학식 3]
    Figure 112006041258820-pct00019
    [화학식 5]
    Figure 112006041258820-pct00020
    [화학식 7]
    Figure 112006041258820-pct00021
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