CN1300278A - 用于治疗由细胞活素引起的疾病的苯甲酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(Ⅰ)酰胺衍生物、其制备方法、包含该衍生物的药物组合物以及所述衍生物在治疗由细胞活素引起的疾病中的用途。其中在式(Ⅰ)中,R3为C1－6烷基或卤素;m为1—3以及R1选自下述取代基:(A)羟基、卤素、C1－6烷基、C1－6烷氧基、芳基、杂芳基和杂环基;(B)二－C1-6烷氨基－C1－6烷基、C1－6烷氧基－C2－6烷氧基、二－(C1-6烷基)氨基－C2-6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂芳基－C1－6烷氧基、杂环氧基和杂环基－C1-6烷氧基;p为0—2及R2为取代基,如羟基和卤素;q为0—4;以及R4为带有1—3个取代基的芳基或环烷基,所述取代基如(C)氢、羟基、卤素和杂环基;(D)杂芳基－C1-6烷氧基和杂环基－C1-6烷氧基,条件是仅仅当至少一个R1基团选自(B)时,R4上的取代基选自(C)。

Description

用于治疗由细胞活素引起的疾病的苯甲酰胺衍生物
本发明涉及用作细胞活素引起的疾病的抑制剂的酰胺衍生物。本发明还涉及制备本发明酰胺衍生物的方法、含有该酰胺衍生物的药物组合物及其在通过抑制细胞活素引起的疾病的治疗方法中的应用。
本发明公开的酰胺衍生物为产生细胞活素的抑制剂，所述细胞活素如肿瘤坏死因子(下文称TNF)，如TNFα，以及各种白介素(下文称IL)科，如IL-1、IL-6和IL-8。因此，本发明化合物将用于治疗其中发生生成过多细胞活素(如生成过多TNFα或IL-1)的疾病。众所周知，细胞活素是由多种细胞(如单细胞和巨噬细胞)产生的，它们能够导致许多生理学作用，这些生理学作用被认为在疾病(如炎症和免疫调节)中非常重要。例如，TNFα和IL-1已经在细胞信号级联中受到影响，这被认为促成了病态的病理，所述病态如炎症和过敏症及由细胞活素引起的毒性。人们还知道，在某些细胞系中，TNFα的生成领先于或引起了其它细胞活素(如IL-1)的生成。
例如，通过刺激T-辅助细胞、活化导致钙再吸收的破骨细胞的活性、刺激蛋白聚糖从软骨中释放、刺激细胞增殖和促进血管生成素生成，在如生理活性类花生四烯酸(如前列腺素和白细胞三烯)的生成、蛋白水解酶(如胶原酶)释放的刺激、免疫系统的活化中也可影响细胞活素的非正常水平。
细胞活素也被认为影响着疾病的产生和发展，所述疾病例如炎症和过敏症，如关节炎症(特别是类风湿关节炎、骨关节炎和痛风)、胃肠道炎症(特别是肠炎、溃疡性大肠炎、节段性回肠炎和胃粘膜炎)、皮肤病(特别是牛皮癣、湿疹和皮肤炎)和呼吸道疾病(特别是哮喘、支气管炎、过敏性鼻炎和成年呼吸窘迫综合症)；以及影响各种心血管和脑血管疾病的产生和发展，这类疾病如充血性心衰竭、心肌梗塞、动脉粥样硬化斑块形成、高血压、血小板聚集、心绞痛、中风、再灌注受伤、血管受伤(包括再狭窄和末梢血管疾病)，以及各种骨代谢疾病，如骨质疏松症(包括老年性骨质疏松症和绝经后骨质疏松症)、变形性骨炎、骨转移、高钙血、甲状腺机能亢进、骨硬化、骨膜炎和牙周炎，还有可伴随类风湿性关节炎和骨关节炎的骨代谢异常变化。过量细胞活素生成也可导致一些细菌、真菌和/或病毒感染的并发症，如内毒素休克、脓毒性休克和毒性休克综合症，以及导致一些CNS外科手术或受伤的并发症，如神经外伤和充血性休克。过量细胞活素产生还可导致或加剧疾病的发展，所述疾病包括软骨组织或肌肉再吸收、肺纤维变性、硬化、肾纤维变性、在某些慢性疾病中存在的恶变质(如恶性疾病和后天性免疫缺乏综合症(AIDS))、肿瘤侵袭和肿瘤转移及多发性硬化症。
通过TNFα抗体的临床研究，可提供TNFα在导致类风湿关节炎的细胞信号级联中所起主要作用的证据(The Lancet,1994,344,1125 andBritish Journal of Reheumatology,1995,34,334)。
由此，细胞活素(如TNFα和IL-1)被认为是许多疾病和重要介体。所以人们期望抑制这些细胞活素的生成和/或作用可有利于预防、控制或治疗这类疾病。
在不希望仅仅由于对单个生物过程的作用而暗示本发明公开的化合物具有药理活性的条件下，人们通过化合物可抑制酶p38激酶，从而相信该化合物可抑制细胞活素的作用。p38激酶(也被公知为细胞活素抑制结合蛋白(下文称为CSBP)和再活化激酶(下文称为RK))是酶的促细胞分裂剂活化蛋白(下文称为MAP)激酶科；人们公知它是由生理压力活化，所述生理压力由电离辐射、细胞毒素试剂和毒素(例如内毒素，如细菌脂多糖)引起，以及通过许多试剂引起，所述试剂包括细胞活素，如TNFα和IL-1。人们已知，p38激酶可使一些胞内蛋白质磷酸化，该蛋白质包含在酶解步骤的级联中，能够导致细胞活素(如TNFα和IL-1)的生物合成和排泄。p38激酶的已知吲唑基综述在G.J.Hanson in ExpertOpinions on Therapeutic Patents,1997,7,729-733中。p38激酶公知以p38α和p38β异构重整形式存在。
本发明公开的化合物是产生细胞活素(如TNF，特别是TNFα)和各种白介素(特别是IL-1)的抑制剂。
人们从J.Med.Chem.,1996,39,3343-3356中可以知道，一些苯甲酰胺衍生物可以升调节人体肝细胞中低密度脂蛋白(LDL)受体的表达。公开的化合物包括一些N-(2-甲基苯基)-、N-(2-甲氧基苯基)-和N-(2-卤代苯基)-苯甲酰胺衍生物。公开的化合物其中之一为N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-3,4-亚甲基二氧基苯甲酰胺。
人们从美国专利4,367,328(化学文摘，98,144515)可以知道，一些环氧树脂可通过化学中间体N-[5-[2-(2,3-环氧丙氧基)苯甲酰氨基]-2-甲基苯基]-2-(2,3-环氧丙氧基)苯甲酰胺制得。
一方面，本发明提供了式Ⅰ化合物或其可药用盐或体内可分解酯，式Ⅰ其中R3为C1-6烷基或卤素；R1选自下文(A)和(B)定义的取代基：
(A)羟基、卤素、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚硫酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氨基、二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基羰基、N-C1-6烷氨基甲酰基、N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲酰基、C1-6烷酰基、氰基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、氨基-C1-6烷基、C1-6烷酰氧基、C1-6烷酰氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-C1-6烷基氨磺酰基、N,N-二-(C1-6烷基)氨磺酰基、芳基、芳基-C1-6烷基、芳基-C1-6烷氧基、芳硫基、芳基亚硫酰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基-C1-6烷基、杂环基和杂环基-C1-6烷基；和
(B)C1-3亚烷基二氧基、卤素-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基、氨基甲酰基-C1-6烷基、N-C1-6烷氨基甲酰基-C1-6烷基、N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲酰基-C1-6烷基、C1-6烷氨基-C1-6烷基、二-(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基、羟基-C2-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C2-6烷氧基-C1-6烷基、羟基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、氨基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、C1-6烷氨基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、二-(C1-6烷基)氨基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、C1-6烷硫基-C1-6烷基、羟基-C2-6烷硫基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C2-6烷硫基-C1-6烷基、羟基-N-C1-6烷基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-N-C1-6烷基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、氨基-N-C1-6烷基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、C1-6烷氨基-N-C1-6烷基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、二-(C1-6烷基)氨基-N-C1-6烷基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、三氟甲氧基、卤素-C2-6烷氧基、羟基-C2-6烷氧基、C1-6烷氧基-C2-6烷氧基、氰基-C1-6烷氧基、羧基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氧基、氨基甲酰基-C1-6烷氧基、N-C1-6烷基氨基甲酰基-C1-6烷氧基、N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲酰基-C1-6烷氧基、氨基-C2-6烷氧基、C1-6烷氨基-C2-6烷氧基、二-(C1-6烷基)氨基-C2-6烷氧基、卤素-C2-6烷氨基、羟基-C2-6烷氨基、C1-6烷氧基-C2-6烷氨基、氰基-C1-6烷氨基、羧基-C1-6烷氨基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氨基、氨基甲酰基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基氨基甲酰基-C1-6烷氨基、N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲酰基-C1-6烷氨基、氨基-C2-6烷氨基、C1-6烷氨基-C2-6烷氨基、二-(C1-6烷基)氨基-C2-6烷氨基、N-C1-6烷基-卤素-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-羟基-C2-6烷氨基、N-C1-6烷基-C1-6烷氧基-C2-6烷氨基、N-C1-6烷基-氰基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-羧基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-氨基甲酰基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-N-C1-6烷基氨基甲酰基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲酰基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷氨基-C2-6烷氨基、N-C1-6烷基-C1-6烷氨基-C2-6烷氨基、N-C1-6烷基-二-(C1-6烷基)氨基-C2-6烷氨基、C1-6烷磺酰氨基、N-C1-6烷基-C1-6烷磺酰氨基、卤素-C2-6烷酰氨基、羟基-C2-6烷酰氨基、C1-6烷氧基-C2-6烷酰氨基、氰基-C2-6烷酰氨基、羧基-C2-6烷酰氨基、C1-6烷氧基羰基-C2-6烷酰氨基、氨基甲酰基-C2-6烷酰氨基、N-C1-6烷基氨基甲酰基-C2-6烷酰氨基、N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲酰基-C2-6烷酰氨基、氨基-C2-6烷酰氨基、C1-6烷氨基-C2-6烷酰氨基、二-(C1-6烷基氨基-C2-6烷酰氨基、芳氧基、芳氨基、芳基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-芳基-C1-6烷氨基、芳酰氨基、芳磺酰氨基、N-芳基氨磺酰基、芳基-C2-6烷酰氨基、芳基-C1-6烷氧基-C1-6烷基、芳基-C1-6烷氨基-C1-6烷基、N-C1-6烷基-芳基-C1-6烷氨基-C1-6烷基、杂芳氧基、杂芳基-C1-6烷氧基、杂芳基氨基、杂芳基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-杂芳基-C1-6烷氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳基磺酰氨基、N-杂芳基氨磺酰基、杂芳基-C2-6烷酰氨基、杂芳基C1-6烷氧基-C1-6烷基、杂芳基-C1-6烷氨基-C1-6烷基、N-C1-6烷基-杂芳基-C1-6烷氨基-C1-6烷基、杂环氧基、杂环氧基-C1-6烷氧基、杂环基氨基、杂环基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-杂环基-C1-6烷氨基、杂环基羰基氨基、杂环基磺酰氨基、N-杂环基氨磺酰基、杂环基-C2-6烷酰氨基、杂环基-C1-6烷氧基-C1-6烷基、杂环基-C1-6烷氨基-C1-6烷基和N-C1-6烷基-杂环基-C1-6烷氨基-C1-6烷基；其中R1取代基中的芳基、杂芳基或杂环基可任意地带有1或2个选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基；其中上文(B)定义的包含与2个碳原子相连或与和碳原子相连的CH3基团相连的CH2基团的任何取代基可在各个所述的CH2或CH3基团上任意地带有选自羟基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基和二-(C1-6烷基)氨基的取代基；m为1、2或3；R2为羟基、卤素、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基或二-(C1-6烷基)氨基；p为0、1或2；q为0、1、2、3或4；和R4为芳基或环烷基，其中R4被选自下文(C)和(D)的1、2或3个取代基取代：
(C)氢、羟基、卤素、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚硫酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氨基、二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基羰基、N-C1-6烷基氨基甲酰基、N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲酰基、C1-6烷酰基、氰基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、氨基-C1-6烷基、C1-6烷酰氧基、C1-6烷酰氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-C1-6烷基氨磺酰基、N,N-二-(C1-6烷基)氨磺酰基、芳基、芳基-C1-6烷基、芳基-C1-6烷氧基、芳硫基、芳基亚硫酰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基-C1-6烷基、杂环基和杂环基-C1-6烷基；和
(D)C1-3亚烷基二氧基、卤素-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基、氨基甲酰基-C1-6烷基、N-C1-6烷氨基甲酰基-C1-6烷基、N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲酰基-C1-6烷基、C1-6烷氨基-C1-6烷基、二-(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基、羟基-C2-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C2-6烷氧基-C1-6烷基、羟基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、氨基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、C1-6烷氨基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、二-(C1-6烷基)氨基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、C1-6烷硫基-C1-6烷基、羟基-C2-6烷硫基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C2-6烷硫基-C1-6烷基、羟基-N-C1-6烷基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-N-C1-6烷基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、氨基-N-C1-6烷基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、C1-6烷氨基-N-C1-6烷基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、二-(C1-6烷基)氨基-N-C1-6烷基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、三氟甲氧基、卤素-C2-6烷氧基、羟基-C2-6烷氧基、C1-6烷氧基-C2-6烷氧基、氰基-C1-6烷氧基、羧基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氧基、氨基甲酰基-C1-6烷氧基、N-C1-6烷基氨基甲酰基-C1-6烷氧基、N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲酰基-C1-6烷氧基、氨基-C2-6烷氧基、C1-6烷氨基-C2-6烷氧基、二-(C1-6烷基)氨基-C2-6烷氧基、卤素-C2-6烷氨基、羟基-C2-6烷氨基、C1-6烷氧基-C2-6烷氨基、氰基-C1-6烷氨基、羧基-C1-6烷氨基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氨基、氨基甲酰基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基氨基甲酰基-C1-6烷氨基、N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲酰基-C1-6烷氨基、氨基-C2-6烷氨基、C1-6烷氨基-C2-6烷氨基、二-(C1-6烷基)氨基-C2-6烷氨基、N-C1-6烷基-卤素-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-羟基-C2-6烷氨基、N-C1-6烷基-C1-6烷氧基-C2-6烷氨基、N-C1-6烷基-氰基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-羧基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-氨基甲酰基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-N-C1-6烷基氨基甲酰基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲酰基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷氨基-C2-6烷氨基、N-C1-6烷基-C1-6烷氨基-C2-6烷氨基、N-C1-6烷基-二-(C1-6烷基)氨基-C2-6烷氨基、C1-6烷磺酰氨基、N-C1-6烷基-C1-6烷磺酰氨基、卤素-C2-6烷酰氨基、羟基-C2-6烷酰氨基、C1-6烷氧基-C2-6烷酰氨基、氰基-C2-6烷酰氨基、羧基-C2-6烷酰氨基、C1-6烷氧基羰基-C2-6烷酰氨基、氨基甲酰基-C2-6烷酰氨基、N-C1-6烷基氨基甲酰基-C2-6烷酰氨基、N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲酰基-C2-6烷酰氨基、氨基-C2-6烷酰氨基、C1-6烷氨基-C2-6烷酰氨基、二-(C1-6烷基氨基-C2-6烷酰氨基、芳氧基、芳氨基、芳基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-芳基-C1-6烷氨基、芳酰氨基、芳磺酰氨基、N-芳基氨磺酰基、芳基-C2-6烷酰氨基、芳基-C1-6烷氧基-C1-6烷基、芳基-C1-6烷氨基-C1-6烷基、N-C1-6烷基-芳基-C1-6烷氨基-C1-6烷基、杂芳氧基、杂芳基-C1-6烷氧基、杂芳基氨基、杂芳基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-杂芳基-C1-6烷氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳基磺酰氨基、N-杂芳基氨磺酰基、杂芳基-C2-6烷酰氨基、杂芳基C1-6烷氧基-C1-6烷基、杂芳基-C1-6烷氨基-C1-6烷基、N-C1-6烷基-杂芳基-C1-6烷氨基-C1-6烷基、杂环氧基、杂环氧基-C1-6烷氧基、杂环基氨基、杂环基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-杂环基-C1-6烷氨基、杂环基羰基氨基、杂环基磺酰氨基、N-杂环基氨磺酰基、杂环基-C2-6烷酰氨基、杂环基-C1-6烷氧基-C1-6烷基、杂环基-C1-6烷氨基-C1-6烷基和N-C1-6烷基-杂环基-C1-6烷氨基-C1-6烷基；其中R4取代基中的芳基、杂芳基或杂环基可任意地带有1或2个选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基；以及其中上文(D)定义的包含与2个碳原子相连或与和碳原子相连的CH3基团相连的CH2基团的任何取代基可在各个所述的CH2或CH3基团上任意地带有选自羟基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基和二-(C1-6烷基)氨基的取代基；条件是仅仅当至少一个R1基团选自上文(B)时，R4上的取代基选自上文(C)；以及条件是不包括化合物N-[5-(3-环己基丙酰胺基)-2-甲基苯基]-3,4-亚甲基二氧基苯甲酰胺和N-{5-[2-(2,3-环氧丙氧基)苯甲酰胺基]-2-甲基苯基}-2-(2,3-环氧丙氧基)苯甲酰胺。
另一方面，本发明提供了式Ⅰ化合物或其可药用盐或体内可裂解酯，其中R3为C1-6烷基或卤素；R1选自下文(A)和(B)定义的取代基：
(A)羟基、卤素、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚硫酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氨基、二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基羰基、N-C1-6烷氨基甲酰基、N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲酰基、C1-6烷酰基、氰基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、氨基-C1-6烷基、C1-6烷酰氧基、C1-6烷酰氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-C1-6烷基氨磺酰基、N,N-二-(C1-6烷基)氨磺酰基、芳基、芳基-C1-6烷基、芳基-C1-6烷氧基、芳硫基、芳基亚硫酰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基-C1-6烷基、杂环基和杂环基-C1-6烷基；和
(B)C1-3亚烷基二氧基、卤素-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基、氨基甲酰基-C1-6烷基、N-C1-6烷氨基甲酰基-C1-6烷基、N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲酰基-C1-6烷基、C1-6烷氨基-C1-6烷基、二-(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基、羟基-C2-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C2-6烷氧基-C1-6烷基、羟基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、氨基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、C1-6烷氨基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、二-(C1-6烷基)氨基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、C1-6烷硫基-C1-6烷基、羟基-C2-6烷硫基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C2-6烷硫基-C1-6烷基、卤素-C2-6烷氧基、羟基-C2-6烷氧基、C1-6烷氧基-C2-6烷氧基、氰基-C1-6烷氧基、羧基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氧基、氨基甲酰基-C1-6烷氧基、N-C1-6烷基氨基甲酰基-C1-6烷氧基、N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲酰基-C1-6烷氧基、氨基-C2-6烷氧基、C1-6烷氨基-C2-6烷氧基、二-(C1-6烷基)氨基-C2-6烷氧基、卤素-C2-6烷氨基、羟基-C2-6烷氨基、C1-6烷氧基-C2-6烷氨基、氰基-C1-6烷氨基、羧基-C1-6烷氨基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氨基、氨基甲酰基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基氨基甲酰基-C1-6烷氨基、N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲酰基-C1-6烷氨基、氨基-C2-6烷氨基、C1-6烷氨基-C2-6烷氨基、二-(C1-6烷基)氨基-C2-6烷氨基、N-C1-6烷基-卤素-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-羟基-C2-6烷氨基、N-C1-6烷基-C1-6烷氧基-C2-6烷氨基、N-C1-6烷基-氰基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-羧基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-氨基甲酰基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-N-C1-6烷基氨基甲酰基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲酰基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷氨基-C2-6烷氨基、N-C1-6烷基-C1-6烷氨基-C2-6烷氨基、N-C1-6烷基-二-(C1-6烷基)氨基-C2-6烷氨基、C1-6烷磺酰氨基、卤素-C2-6烷酰氨基、羟基-C2-6烷酰氨基、C1-6烷氧基-C2-6烷酰氨基、氰基-C2-6烷酰氨基、羧基-C2-6烷酰氨基、C1-6烷氧基羰基-C2-6烷酰氨基、氨基甲酰基-C2-6烷酰氨基、N-C1-6烷基氨基甲酰基-C2-6烷酰氨基、N、N-二-(C1-6烷基)氨基甲酰基-C2-6烷酰氨基、氨基-C2-6烷酰氨基、C1-6烷氨基-C2-6烷酰氨基、二-(C1-6烷基氨基-C2-6烷酰氨基、芳氧基、芳氨基、芳基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-芳基-C1-6烷氨基、芳酰氨基、芳磺酰氨基、N-芳基氨磺酰基、芳基-C2-6烷酰氨基、杂芳氧基、杂芳基-C1-6烷氧基、杂芳基氨基、杂芳基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-杂芳基-C1-6烷氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳基磺酰氨基、N-杂芳基氨磺酰基、杂芳基-C2-6烷酰氨基、杂环氧基、杂环基-C1-6烷氧基、杂环基氨基、杂环基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-杂环基-C1-6烷氨基、杂环基羰基氨基、杂环基磺酰氨基、N-杂环基氨磺酰基和杂环基-C2-6烷酰氨基，其中R1取代基中的芳基、杂芳基或杂环基可任意地带有1或2个选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基；m为1、2或3；R2为羟基、卤素、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基或二-(C1-6烷基)氨基；p为0、1或2；q为0、1、2、3或4；和R4为芳基或环烷基，其中R4被选自下文(C)和(D)的1、2或3个取代基取代：
(C)羟基、卤素、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚硫酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氨基、二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基羰基、N-C1-6烷氨基甲酰基、N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲酰基、C1-6烷酰基、氰基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、氨基-C1-6烷基、C1-6烷酰氧基、C1-6烷酰氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-C1-6烷基氨磺酰基、N,N-二-(C1-6烷基)氨磺酰基、芳基、芳基-C1-6烷基、芳基-C1-6烷氧基、芳硫基、芳基亚硫酰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基-C1-6烷基、杂环基和杂环基-C1-6烷基；和
(D)C1-3亚烷基二氧基、卤素-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基、氨基甲酰基-C1-6烷基、N-C1-6烷氨基甲酰基-C1-6烷基、N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲酰基-C1-6烷基、C1-6烷氨基-C1-6烷基、二-(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基、羟基-C2-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C2-6烷氧基-C1-6烷基、羟基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、氨基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、C1-6烷氨基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、二-(C1-6烷基)氨基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、C1-6烷硫基-C1-6烷基、羟基-C2-6烷硫基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C2-6烷硫基-C1-6烷基、卤素-C2-6烷氧基、羟基-C2-6烷氧基、C1-6烷氧基-C2-6烷氧基、氰基-C1-6烷氧基、羧基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氧基、氨基甲酰基-C1-6烷氧基、N-C1-6烷基氨基甲酰基-C1-6烷氧基、N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲酰基-C1-6烷氧基、氨基-C2-6烷氧基、C1-6烷氨基-C2-6烷氧基、二-(C1-6烷基)氨基-C2-6烷氧基、卤素-C2-6烷氨基、羟基-C2-6烷氨基、C1-6烷氧基-C2-6烷氨基、氰基-C1-6烷氨基、羧基-C1-6烷氨基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氨基、氨基甲酰基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基氨基甲酰基-C1-6烷氨基、N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲酰基-C1-6烷氨基、氨基-C2-6烷氨基、C1-6烷氨基-C2-6烷氨基、二-(C1-6烷基)氨基-C2-6烷氨基、N-C1-6烷基-卤素-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-羟基-C2-6烷氨基、N-C1-6烷基-C1-6烷氧基-C2-6烷氨基、N-C1-6烷基-氰基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-羧基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-氨基甲酰基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-N-C1-6烷基氨基甲酰基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-N、N-二-(C1-6烷基)氨基甲酰基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷氨基-C2-6烷氨基、N-C1-6烷基-C1-6烷氨基-C2-6烷氨基、N-C1-6烷基-二-(C1-6烷基)氨基-C2-6烷氨基、C1-6烷磺酰氨基、卤素-C2-6烷酰氨基、羟基-C2-6烷酰氨基、C1-6烷氧基-C2-6烷酰氨基、氰基-C2-6烷酰氨基、羧基-C2-6烷酰氨基、C1-6烷氧基羰基-C2-6烷酰氨基、氨基甲酰基-C2-6烷酰氨基、N-C1-6烷基氨基甲酰基-C2-6烷酰氨基、N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲酰基-C2-6烷酰氨基、氨基-C2-6烷酰氨基、C1-6烷氨基-C2-6烷酰氨基、二-(C1-6烷基氨基-C2-6烷酰氨基、芳氧基、芳氨基、芳基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-芳基-C1-6烷氨基、芳酰氨基、芳磺酰氨基、N-芳基氨磺酰基、芳基-C2-6烷酰氨基、杂芳氧基、杂芳基-C1-6烷氧基、杂芳基氨基、杂芳基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-杂芳基-C1-6烷氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳基磺酰氨基、N-杂芳基氨磺酰基、杂芳基-C2-6烷酰氨基、杂环氧基、杂环氧基-C1-6烷氧基、杂环基氨基、杂环基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-杂环基-C1-6烷氨基、杂环基羰基氨基、杂环基磺酰氨基、N-杂环基氨磺酰基和杂环基-C2-6烷酰氨基，其中R4取代基中的芳基、杂芳基或杂环基可任意地带有1或2个选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基；条件是仅仅当至少一个R1基团选自上文(B)时，R4上的取代基选自上文(C)。
在本说明书中，一般性术语“烷基”包括直链和支链烷基基团。但是各个烷基基团(如“丙基”)仅仅特指直链基团，而各个支链烷基基团(如“异丙基”)仅仅特指支链基团。类似规则可应用于其它一般性术语。
人们应当理解，上文定义的式Ⅰ化合物可以以含有一个或多个非对称碳原子的旋光活性或外消旋形式存在，在其定义中，本发明包括具有抑制细胞活素(特别是TNF)性能的旋光活性或外消旋形式．旋光活性形式的化合物的合成可通过本领域公知的有机化学标准方法进行，例如由旋光活性起始原料合成或通过拆分外消旋形式合成．类似地，通过利用下文所述的标准实验室方法，可以评估对TNF的抑制性能。
上述一般性基团的适宜范围包括下文所述的基团。
适宜的各种R3、R1或R2基团或R4或R1中的芳基、杂芳基或杂环基基团或R4取代基上的各种取代基包括：卤素：氟、氯、溴和碘；C1-6烷基：                 甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基；C2-6链烯基：               乙烯基和烯丙基；C2-6炔基：                 乙炔基和2-丙炔基；C1-6烷氧基：               甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基
                       和丁氧基；C1-6烷氨基：               甲氨基、乙氨基和丙氨基；二-(C1-6烷基)氨基：        二甲氨基、二乙氨基和N-乙基-N-
                       甲氨基。
上文(A)中的R1和上文(C)中的R4上的取代基包括：C1-6烷硫基：               甲硫基、乙硫基和丙硫基；C1-6烷基亚硫酰基：         甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基和丙基
                       亚硫酰基；C1-6烷磺酰基：             甲磺酰基、乙磺酰基和丙磺酰基；C1-6烷氧基羰基：           甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰
                       基和叔丁氧基羰基；N-C1-6烷基氨基甲酰基：     N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰
                       基和N-丙基氨基甲酰基；N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲酰基：N,N-二甲基氨基甲酰基、N-乙基-N-
                       甲基氨基甲酰基和N,N-二乙基氨基甲
                       酰基；C1-6烷酰基：               甲酰基、乙酰基和丙酰基；氰基-C1-6烷基：            氰基甲基、2-氰基乙基、1-氰基乙基
                       和3-氰基丙基；羟基-C1-6烷基：            羟甲基、2-羟乙基、1-羟乙基和3-羟
                       丙基；氨基-C1-6烷基：            氨基甲基、2-氨基乙基、1-氨基乙基
                       和3-氨基丙基；C1-6烷酰氧基：             甲酰氧基、乙酰氧基和丙酰氧基；C1-6烷酰基氨基：           甲酰胺基、乙酰胺基和丙酰胺基；C1-6烷氧基羰基氨基：       甲氧基羰基氨基；N-C1-6烷基氨磺酰基：       N-甲基氨磺酰基和N-乙基氨磺酰基；N,N-二-(C1-6烷基)氨磺酰基：N,N-二甲基氨磺酰基。
适宜的R1或R4或当R4为芳基时R4上的取代基或R1或R4上的取代基为芳硫基、芳基亚硫酰基或芳基磺酰基时的芳基可为如苯基或萘基，优选苯基；当其为芳基-C1-6烷基时，则可为如苄基或2-苯基乙基；当其为芳基C1-6烷氧基时，则可为如苄氧基和2-苯基乙氧基。
适宜的R1或当R4为杂芳基时R4上的取代基或当R1或R4上的取代基为杂芳基-C1-6烷基时的杂芳基基团为如含有最多5个选自氧、氮或硫的环杂原子的芳族5-或6-元单环，或9-或10-元双环如呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌嗪基、1,3,5-三氮烯基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基或噌啉基。杂芳基-C1-6烷基可以为如杂芳基甲基或2-杂芳基乙基。
适宜的R1或当R4为杂环基时R4上的取代基或当R1或R4上的取代基为杂环基-C1-6烷基时的杂环基为如含有最多5个选自氧、氮和硫的杂原子的单环饱和或部分饱和3至10元单环或双环，如环氧乙烷基、螺[4,4]二氧乙烷基、四氢吡喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪基(如4-甲基哌嗪基)、高哌嗪基、4-C1-6烷基高哌嗪基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基或四氢嘧啶基。杂环基-C1-6烷基可以为如杂环甲基或2-杂环乙基。
上文(B)中适宜的R1以及上文(D)中R4上的取代基包括：C1-3亚烷基二氧基：            亚甲基二氧基、亚乙基二氧基和亚丙
                          基二氧基；卤素-C1-6烷基：               氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基、
                          二氯甲基、二溴甲基、2-氟乙基、2-
                          氯乙基和2-溴乙基；C1-4烷氧基-C1-6烷基：        甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基
                           乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基
                           和3-甲氧基丙基；羧基-C1-6烷基：               羧甲基、1-羧基乙基、2-羧基乙基和
                           3-羧基丙基；C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基：    甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、
                           叔丁氧基羰基甲基、1-甲氧基羰基乙
                           基、1-乙氧基羰基乙基、2-甲氧基羰
                           基乙基、2-乙氧基羰基乙基、3-甲氧
                           基羰基丙基和3-乙氧基羰基丙基；氨基甲酰基-C1-6烷基：            氨基甲酰基甲基、1-氨基甲酰基乙基、
                           2-氨基甲酰基乙基和3-氨基甲酰基丙
                           基；N-C1-6烷氨基甲酰基-C1-6烷基：N-甲基氨基甲酰基甲基、N-乙基氨基
                           甲酰基甲基、N-丙基氨基甲酰基甲
                           基、1-(N-甲基氨基甲酰基)乙基、1-
                           (N-乙基氨基甲酰基)乙基、2-(N-
                           甲基氨基甲酰基)乙基、2-(N-乙基
                           氨基甲酰基)乙基和3-(N-甲基氨基
                           甲酰基)丙基；N,N-二-(C1-6烷基)氨基          N,N-二甲基氨基甲酰基甲基、N-乙基甲酰基-C1-6烷基：              -N-甲基氨基甲酰基甲基、N,N-二乙
                           基氨基甲酰基甲基、1-(N,N-二甲基
                           氨基甲酰基)乙基、1-(N,N-二乙基
                           氨基甲酰基)乙基、2-(N,N-二甲基
                               氨基甲酰基)乙基、2-(N,N-二乙基
                               氨基甲酰基)乙基和3-(N,N-二甲
                               基氨基甲酰基)丙基；C1-6烷氨基-C1-6烷基：      甲氨基甲基、乙氨基甲基、1-甲基氨
                               基乙基、2-甲基氨基乙基、2-乙基氨
                               基乙基和3-甲基氨基丙基；二-(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基： 二甲氨基乙基、二乙氨基甲基、1-二
                           甲氨基乙基、2-二甲氨基乙基和3-二
                           甲氨基丙基；羟基-C2-6烷氧基-C1-6烷基：   2-羟基乙氧基甲基、3-羟基丙氧基甲
                           基和2-(2-羟基乙氧基)乙基；C1-6烷氧基-C2-6烷氧基-C1-62-甲氧基乙氧基甲基、3-甲氧基丙氧烷基：                                  基甲基和2-(2-甲氧基乙氧基)乙
                           基；羟基-C2-6烷氨基-C1-6烷基：   2-羟基乙氨基甲基、3-羟基丙氨基甲
                           基和2-(2-羟基乙氨基)乙基；C1-6烷氧基-C2-6烷氨基-C1-62-甲氧基乙氨基甲基、3-甲氧基丙氨烷基：                       基甲基和2-(2-甲氧基乙氨基)乙
                           基；氨基-C2-6烷氨基-C1-6烷基：   2-氨基乙氨基甲基、3-氨基丙氨基甲
                           基和2-(2-氨基乙氨基)乙基；C1-6烷氨基-C2-6烷氨基-C1-62-甲氨基乙氨基甲基、3-乙氨基丙氨烷基：                       基甲基和2-(2-甲氨基乙氨基)乙
                           基；二-(C1-6烷基)氨基-C2-6烷氨基 2-二甲氨基乙氨基甲基、3-二甲氨基-C1-6烷基：                    丙氨基甲基和3-(2-二氨基乙氨
                           基)丙基；C1-6烷硫基-C1-6烷基：        甲硫基甲基、2-乙硫基乙基和3-甲硫
                           基丙基；羟基-C2-6烷硫基-C1-6烷基：   2-羟基乙硫基甲基、3-羟基丙硫基甲
                           基和2-(2-羟基乙硫基)乙基；C1-6烷氧基-C2-6烷硫基-C1-6  2-甲氧基乙硫基甲基、3-甲氧基丙硫烷基：                             基甲基和2-(2-乙氧基乙硫基)乙基；羟基-N-C1-6烷基-C2-6烷氨基   N-甲基-2-羟基乙氨基甲基、N-乙-C1-6烷基：                    基-3-羟基丙氨基甲基和2-(N-甲
                           基-2-羟基乙氨基)乙基；C1-6烷氧基-N-C1-6烷基-C2-6   N-甲基-2-甲氧基乙氨基甲基、N-烷氨基-C1-6烷基：             乙基-3-甲氧基丙氨基甲基和2-(N-
                           甲基-2-甲氧基乙氨基)乙基；氨基-N-C1-6烷基-C2-6烷氨基    N-甲基-N-(2-氨基乙基)氨基甲-C1-6烷基：                   基、N-乙基-N-(3-氨基丙基)氨
                           基甲基和2-[N-甲基-N-(2-氨基
                           乙基)氨基]乙基；C1-6烷氨基-N-C1-6烷基-C2-6    N-甲基-N-(2-甲氨基乙基)-氨基烷氨基-C1-6烷基：             甲基、N-乙基-N-(3-乙氨基丙基)
                           -氨基甲基和2-[N-甲基-N-(2-甲
                           氨基乙基)氨基]乙基；二-(C1-6烷基)氨基-N-C1-6      N-甲基-2-二-甲氨基乙氨基甲基、N-烷基-C2-6烷氨基-C1-6烷基：    乙基-3-二甲氨基丙氨基甲基和3-
                           (N-甲基-2-二氨基乙氨基)丙
                           基；卤素-C2-6烷氧基：             2-氯乙氧基、2-溴乙氧基和3-氯丙氧
                          基；羟基-C2-6烷氧基：             2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、2-羟
                          基-2-甲基乙氧基和4-羟基丁氧基；C1-6烷氧基-C2-6烷氧基：       2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、3-
                          甲氧基丙氧基、2-甲氧基-1-甲基乙氧
                          基和4-乙氧基丁氧基；氰基-C1-6烷氧基：             氰基甲氧基、2-氰基乙氧基和3-氰基
                          丙氧基；羧基-C1-6烷氧基：             羧基甲氧基、2-羧基乙氧基和3-羧基
                          丙氧基；C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氧基：  甲氧基羰基甲氧基、乙氧基羰基甲氧
                          基、叔丁氧基羰基甲氧基、2-甲氧基
                          羰基乙氧基和3-乙氧基羰基丙氧基；氨基甲酰基-C1-6烷氧基：       氨基甲酰基甲氧基和2-氨基甲酰基乙
                          氧基；N-C1-6烷基氨基甲酰基-C1-6    N-甲基氨基甲酰基甲氧基、2-(N-烷氧基：                      乙基氨基甲酰基)乙氧基和3-(N-
                          甲基氨基甲酰基)丙氧基；N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲酰基  N,N-二甲基氨基甲酰基甲氧基、2--C1-6烷氧基：                (N,N-二甲基氨基甲酰基)乙氧基和
                         3-(N,N-二基氨基甲酰基)丙氧基；氨基-C2-6烷氧基：            2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基和4-氨
                         基丁氧基；C1-6烷氨基-C2-6烷氧基：     2-甲氨基乙氧基、2-甲氨基-1-甲基乙
                         氧基和3-乙氨基丙氧基；二-(C1-6烷基)氨基-C2-6烷氧基：2-二甲氨基乙氧基、2-二氨基乙氧
                         基、2-二甲氨基-2-甲基乙氧基和3-
                         二甲氨基丙氧基；卤素-C2-6烷氨基：            2-氟乙氨基、2-氯乙氨基、2-溴乙氨
                         基、3-氟丙氨基和3-氯丙氨基；羟基-C2-6烷氨基：            2-羟基乙氨基、3-羟基丙氨基和4-羟
                         基丁氨基；C1-6烷氧基-C2-6烷氨基：      2-甲氧基乙氨基、2-乙氧基乙氨基、3-
                         甲氧基丙氨基和3-乙氧基丙氨基；氰基-C1-6烷氨基：            氰基甲氨基、2-氰基乙氨基和3-氰基
                         丙氨基；羧基-C1-6烷氨基：            羧基甲氨基、2-羧基乙氨基和3-羧基
                         丙氨基；C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氨基： 甲氧基羰基甲氨基、2-(乙氧基羰基)
                         乙氨基和3-(叔丁氧基羰基)丙氨基；氨基甲酰基-C1-6烷氨基：      氨基甲酰基甲氨基和2-氨基甲酰基乙
                         氨基；N-C1-6烷基氨基甲酰基-C1-6   N-甲基氨基甲酰基甲氨基、N-乙基氨烷氨基：                     基甲酰基甲氨基和2-(N-甲基氨基
                         甲酰基)乙氨基；N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲酰基  N,N-二甲基氨基甲酰基甲氨基、N,N--C1-6烷氨基：                二乙基氨基甲酰基甲氨基和2-(N,N-
                         二甲基氨基甲酰基)乙氨基；氨基-C2-6烷氨基：            2-氨基乙氨基和3-氨基丙氨基；C1-6烷氨基-C2-6烷氨基：     2-甲氨基乙氨基、2-乙氨基乙氨基、2-
                         丙氨基乙氨基、3-甲氨基丙氨基、3-
                         乙氨基丙氨基和4-甲氨基丁氨基；二-(C1-6烷基)氨基-C2-6烷氨基：2-二甲氨基乙氨基、2-(N-乙基-N-
                         甲氨基)乙氨基、2-二乙氨基乙氨基、
                         2-二丙氨基乙氨基、3-二甲氨基丙氨
                         基、3-二乙氨基丙氨基和4-二甲氨
                         基丁氨基；N-C1-6烷基-卤素-C2-6烷氨基：N-(2-氯乙基)-N-甲氨基、N-(2-
                         溴乙基)-N-甲氨基和N-(2-溴乙基)
                         -N-乙氨基；N-C1-6烷基-羟基-C2-6烷氨基：N-(2-羟乙基)-N-甲氨基、N-(3-
                         羟丙基)-N-甲氨基和N-乙基-N-(2-
                         羟乙基)氨基；N-C1-6烷基-C1-6烷氧基-C2-6  N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基、N-烷氨基：                     甲基-N-(3-甲氧基丙基)氨基和N-
                         乙基-N-(2-甲氧基乙基)氨基；N-C1-6烷基-氰基-C1-6烷氨基：N-(氰基甲基)-N-甲氨基；N-C1-6烷基-羧基-C1-6烷氨基：N-羧甲基-N-甲氨基和N-(2-羧乙基)
                         -N-甲氨基；N-C1-6烷基-C1-6烷氧基羰基   N-甲氧基羰基甲基-N-甲氨基、N-(2--C1-6烷氨基：                乙氧基羰基乙基)-N-乙氨基和N-(2-
                         叔丁氧基羰基乙基)-N-甲氨基；N-C1-6烷基-氨基甲酰基-C1-6  N-氨基甲酰基甲基-N-甲氨基和N-(2-烷氨基：                     氨基甲酰基乙基)-N-甲氨基；N-C1-6烷基-N-C1-6烷基氨基甲 N-(N-甲基氨基甲酰基甲基)-N-甲酰基-C1-6烷氨基：            氨基、N-(N-乙基氨基甲酰基甲基)
                         -N-甲氨基和N-[2-(N-甲基氨基甲
                         酰基)乙基]-N-甲氨基；N-C1-6烷基-N,N-二-(C1-6     N-(N,N-二甲基氨基甲酰基甲基)-烷基)氨基甲酰基-C1-6烷氨基：N-甲氨基和N-[2-(N,N-二甲基氨
                        基甲酰基)乙基]-N-甲氨基；N-C1-6烷氨基-C2-6烷氨基   ：N-(2-氨基乙基)-N-甲氨基和N-
                        (3-乙氨基丙基)-N-氨基；N-C1-6烷基-C1-6烷氨基-C2-6  N-(2-甲氨基乙基)-N-甲氨基和N-烷氨基：                    (3-乙氨基丙基)-N-乙氨基；N-C1-6烷基-二-(C1-6烷基)    N-(2-二甲氨基乙基)-N-甲氨基、N-氨基-C2-6烷氨基：           (2-二乙氨基乙基)-N-甲氨基和N-
                        (3-二甲氨基丙基)-N-甲氨基；C1-6烷磺酰氨基：            甲磺酰氨基和乙磺酰氨基；N-C1-6烷基-C1-6烷磺酰氨基： N-甲基甲磺酰氨基和N-甲基乙磺酰氨
                        基；卤素-C2-6烷酰氨基：         2-氯乙酰氨基和3-氯丙酰氨基；羟基-C2-6烷酰氨基：         2-羟基乙酰氨基和3-羟基丙酰氨基；C1-6烷氧基-C2-6烷酰氨基：   2-甲氧基乙酰氨基和3-甲氧基丙酰氨
                        基；氰基-C2-6烷酰氨基：         2-氰基乙酰氨基和3-氰基丙酰氨基；羧基-C2-6烷酰氨基：         2-羧基乙酰氨基和3-羧基丙酰氨基；C1-6烷氧基羰基-C2-6烷酰氨基：2-甲氧基羰基乙酰氨基、2-(叔丁氧
                        基羰基)乙酰氨基和3-甲氧基羰基丙
                        酰氨基；氨基甲酰基-C2-6烷酰氨基：   2-氨基甲酰基乙酰氨基、3-氨基甲酰
                        基丙酰氨基和4-氨基甲酰基丁酰氨
                        基；N-C1-6烷基氨基甲酰基-C2-6  2-(N-甲基氨基甲酰基)乙酰氨基和烷酰氨基：                  3-(N-乙基氨基甲酰基)丙酰氨基；N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲酰基 2-(N,N-二甲基氨基甲酰基)乙酰-C2-6烷酰氨基：             氨基、2-(N,N-二乙基氨基甲酰基)
                        乙酰氨基和3-(N,N-二甲基氨基甲
                        酰基)丙酰氨基；氨基-C2-6烷酰氨基：           2-氨基乙酰氨基、2-氨基丙酰氨基和
                          3-氨基丙酰氨基；C1-6烷氨基-C2-6烷酰氨基：    2-甲氨基乙酰氨基、2-乙氨基乙酰氨
                          基、2-甲氨基丙酰氨基和3-甲氨基丙
                          酰氨基；二-(C1-6烷基氨基-C2-6        2-二甲氨基乙酰氨基、2-二乙氨基乙烷酰氨基：                    酰氨基、2-二甲氨基丙酰氨基和3-
                          二甲氨基丙酰氨基；芳基-C1-6烷氨基：            苯甲氨基和2-苯乙基氨基；N-C1-6烷基-芳基-C1-6烷氨基： N-苯甲基-N-甲氨基；芳酰氨基：                    苯甲酰氨基和2-萘甲酰氨基；芳基-C2-6烷酰氨基：          苯基乙酰氨基和3-苯基丙酰氨基；芳基-C1-6烷氧基-C1-6烷基：   苄氧基和2-苄氧基乙基；芳基-C1-6烷氨基-C1-6烷基：   苯甲氨基甲基和2-苯甲氨基乙基；N-C1-6烷基-芳基-C1-6烷氨基   N-苯甲基-N-甲氨基甲基；-C1-6烷基：杂芳基-C1-6烷氧基：          杂芳基甲氧基和2-杂芳基乙氧基；杂芳基-C1-6烷氨基：          杂芳基甲氨基和2-杂芳基乙氨基；N-C1-6烷基-杂芳基-C1-6烷氨基：N-杂芳基甲基-N-甲氨基和N-(2-杂
                          芳基乙基)-N-甲氨基；杂芳基-C2-6烷酰氨基：         2-杂芳基乙酰氨基和3-杂芳基丙酰氨
                          基；杂芳基C1-6烷氧基-C1-6烷基：  杂芳基甲氧基甲基和2-杂芳基乙氧基
                          甲基；杂芳基-C1-6烷氨基-C1-6烷基： 杂芳基甲氨基甲基和2-杂芳基乙氨基
                          甲基；N-C1-6烷基-杂芳基-C1-6烷氨基- N-杂芳基甲基-N-甲氨基甲基和N-(2-C1-6烷基：                   杂芳基乙基)-N-甲氨基甲基；杂环基-C1-6烷氧基：          杂环基甲氧基、2-杂环基乙氧基、3-
                          杂环基丙氧基和2-杂环基-2-甲基乙
                          氧基；杂环基-C1-6烷氨基：          杂环基甲氨基、2-杂环基乙氨基和3-                                杂环基丙氨基；N-C1-6烷基-杂环基-C1-6烷氨基：N-杂环基甲基-N-甲氨基和N-(2-杂
                           环基乙基)-N-甲氨基；杂环基-C2-6烷酰氨基：         2-杂环基乙酰氨基、2-杂环基丙酰氨
                           基和3-杂环基丙酰氨基；杂环基-C1-6烷氧基-C1-6烷基：  杂环基甲氧基甲基和2-杂环基乙氧基
                           甲基；杂环基-C1-6烷氨基--C1-6烷基： 杂环基甲氨基甲基和2-杂环基乙氨基
                           甲基；N-C1-6烷基-杂环基-C1-6烷氨基  N-杂环基甲基-N-甲氨基甲基和N-(2--C1-6烷基：                   杂环基乙基)-N-甲氨基甲基。
当上文(B)或(D)定义的包含与2个碳原子相连或与和碳原子相连的CH3基团相连的CH2基团的任何取代基可在各个所述的CH2或CH3基团上任意地带有选自羟基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基和二-(C1-6烷基)氨基的取代基，由此形成的适宜取代基包括如取代杂环基-C1-6烷氧基基团，例如2-羟基-3-哌啶子基丙氧基和2-羟基-3-吗啉代丙氧基；取代C1-6烷氨基-C2-6烷氧基，例如2-羟基-3-甲氨基丙氧基；以及取代二-(C1-6烷基)氨基-C2-6烷氧基，例如3-二甲氨基-2-羟基丙氧基、3-[N-(3-二甲氨基丙基)-N-甲氨基]丙氧基和3-[N-(3-二甲氨基丙基)-N-甲氨基]-2-羟基丙氧基。
当R1或R4上的取代基为芳氧基、芳氨基、芳基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-芳基-C1-6烷氨基、芳酰氨基、芳基磺酰氨基、N-芳基氨磺酰基或芳基-C2-6烷酰氨基时，适宜的芳基基团为苯基、萘基，优选苯基。
当R1或R4上的取代基为如杂芳氧基或其它特定的包含杂芳基的基团时，适宜杂芳基基团为上文定义的任何适宜的杂芳基基团。
当R1或R4上的取代基为如杂环氨基或其它特定的包含杂环基的基团时，适宜杂环基基团为上文定义的任何适宜的杂环基基团。
当R4为环烷基时，适宜R4为如非芳族单环或二环5-或10-元碳环，如环戊基、环己基、环庚基、二环[2.2.1]庚基和二环[4.4.0]癸基。
式Ⅰ化合物的适宜可药用盐为如具有足够酸性的式Ⅰ化合物酸加成盐，例如与有机酸或无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸)形成的酸加成盐；或具有足够酸性的式Ⅰ化合物的盐，例如碱金属或碱土金属盐(如钙或镁盐)或铵盐或与有机碱(如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺)形成的盐。
各种前药形式是本领域公知的。这类前药衍生物可参见：a)Design of Prodrugs,edited by H.Bundgaard,(Elsevier,1985)and Methods in Enzymology,Vol.42,p.309-396,edited by K.Widder,et al.(Academic Press,1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development,edited byKrogsgaard-Larsen and H.Bundgaard,Chapter 5"Design andApplication of Produgs",by H.Bundgaard,p.113-191(1991)；c)H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8,1-38(1992)；d)H.Bundgaard,et al.,Journal of Pharmaceutical Sciences,77,285(1998)；以及e)N.Kakeya,et al.,Chem.Pharm.Bull.,32,692(1984)。
这类实例性前药可用于形成式Ⅰ化合物的体内可裂解酯。含羧基的式Ⅰ化合物的体内可裂解酯为如在人或动物体中裂解生成母酸的可药用酯。适宜的含羧基的可药用酯包括C1-6烷氧基甲基酯(如甲氧基甲基酯)、C1-6烷酰氧基甲基酯(如戊酰氧基甲基酯)、2-苯并[c]呋喃酮基酯、C3-8烷环烷氧基羰基氧基C1-6烷基基酯(如1-环己基羰基氧基乙基酯)、1,3-二氧戊环-2-基甲基酯(如5-甲基-1,3-二氧戊环-2-基甲基酯)和C1-6烷氧基羰基氧基乙基酯(如1-甲氧基羰基乙基酯)，该可药用酯可在式Ⅰ化合物的任何羧基上生成。
本发明特定的新化合物包括如式Ⅰ酰胺衍生物或其可药用盐，其中：(a)R3为C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基和亚丙基，优选甲基和乙基，更优选甲基；以及R1、R2、R4、m、p和q具有上文定义的任何含义，或者在该部分中，涉及本发明新化合物；(b)R3为卤素，如氟、氯和溴，优选氯和溴，更优选氯；以及R1、R2、R4、m、p和q具有上文定义的任何含义，或者在该部分中，涉及本发明特定新化合物；(c)R1选自下文(A)和(B)中定义的取代基：
(A)羟基、卤素、三氟甲基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和氨基-C1-6烷基；和
(B)卤素-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氨基-C1-6烷基、二-(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基、羟基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、卤素-C2-6烷氧基、羟基-C2-6烷氧基、C1-6烷氧基-C2-6烷氧基、氰基-C1-6烷氧基、羧基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氧基、氨基-C2-6烷氧基、C1-6烷氨基-C2-6烷氧基、二-(C1-6烷基)氨基-C2-6烷氧基、吡啶基-C1-6烷氧基、咪唑基-C1-6烷氧基、哌啶氧基、1-C1-6烷基-哌啶氧基、吡咯烷基-C2-6烷氧基、哌啶基-C2-6烷氧基、吗啉基-C2-6烷氧基、哌嗪基-C2-6烷氧基和4-C1-6烷基哌嗪基-C2-6烷氧基；以及m为1或2，R2、R3、R4、p和q具有上文定义的任何含义，或者在该部分中，涉及本发明特定新化合物；(d)q为0，R4为由选自下文(C)和(D)的1、2或3个取代基取代的苯基：
(C)羟基、卤素、三氟甲基、氰基、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、二-(C1-6烷基)氨基、苯基、苄基、苄氧基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪基、吡咯烷基-C1-6烷基、哌啶基-C1-6烷基、吗啉基-C1-6烷基、哌嗪基-C1-6烷基和4-C1-6烷基哌嗪基-C1-6烷基；和
(D)卤素-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氨基-C1-6烷基、二-(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基、羟基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、卤素-C2-6烷氧基、羟基-C2-6烷氧基、C1-6烷氧基-C2-6烷氧基、氰基-C1-6烷氧基、羧基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氧基、氨基-C2-6烷氧基、C1-6烷氨基-C2-6烷氧基、二-(C1-6烷基)氨基-C2-6烷氧基、卤素-C2-6烷氨基、羟基-C2-6烷氨基、C1-6烷氧基-C2-6烷氨基、氨基-C2-6烷氨基、C1-6烷氨基-C2-6烷氨基、二-(C1-6烷基)氨基-C2-6烷氨基、N-C1-6烷基-卤素-C2-6烷氨基、N-C1-6烷基-羟基-C2-6烷氨基、N-C1-6烷基-C1-6烷氧基-C2-6烷氨基、N-C1-6烷基-氨基-C2-6烷氨基、N-C1-6烷基-C1-6烷氨基-C2-6烷氨基、N-C1-6烷基-二-(C1-6烷基)氨基-C2-6烷氨基、吡啶基-C1-6烷氧基、咪唑基-C1-6烷氧基、哌啶氧基、1-C1-6烷基哌啶氧基、吡咯烷基-C2-6烷氧基、哌啶基-C2-6烷氧基、吗啉基-C2-6烷氧基、哌嗪基-C2-6烷氧基和4-C1-6烷基哌嗪基-C2-6烷氧基；
条件是在涉及本发明特定新化合物部分的(c)部分中，只有至少一个R1基团选自(B)，R4上的取代基才能选自上文(C)；以及R2、R3、m和p具有上文定义的任何含义，或者在该部分中，涉及本发明特定新化合物；(e)p为0；以及R1、R3、R4、m和q具有上文定义的任何含义，或者在该部分中，涉及本发明特定新化合物；(f)q为1、2、3或4,R4为环烷基；以及R1、R2、R3、m和p具有上文定义的任何含义，或者在该部分中，涉及本发明特定新化合物。
本发明优选的化合物为其中R3为甲基、乙基、氯或溴的式Ⅰ酰胺衍生物或其可药用盐；R1选自下文(A)和(B)所定义的取代基：
(A)羟基、氟、氯、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基；和
(B)氯甲基、甲氧基甲基、甲氨基甲基、乙氨基甲基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、2-羟基乙氨基甲基、2-甲氧基乙氨基甲基、2-氯乙氧基、3-氯丙氧基、2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、3-乙氧基丙氧基、氰基甲氧基、羧基甲氧基、2-羧基乙氧基、甲氧基羰基甲氧基、乙氧基羰基甲氧基、叔丁氧基羰基甲氧基、2-甲氧基羰基乙氧基、2-乙氧基羰基乙氧基、2-叔丁氧基羰基乙氧基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲氨基乙氧基、2-乙氨基乙氧基、3-甲氨基丙氧基、3-乙氨基丙氧基、2-二甲氨基乙氧基、2-二乙氨基乙氧基、3-二甲氨基丙氧基、3-二乙氨基丙氧基、2-吡啶基甲氧基、2-(咪唑-1-基)乙氧基、3-(咪唑-1-基)丙氧基、哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基和3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基；m为1或2；p为0；q为0；和R4为苯基，其中R4被选自下文(C)和(D)的1或2个取代基取代：
(C)羟基、氟、氯、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、苯基、苄基、苄氧基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基和4-甲基哌嗪-1-基；和
(D)氯甲基、甲氧基甲基、2-甲氧基甲基、甲氨基甲基、乙氨基甲基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、2-羟基乙氨基甲基、2-甲氧基乙氨基甲基、2-氯乙氧基、3-氯丙氧基、2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、3-乙氧基丙氧基、氰基甲氧基、羧基甲氧基、2-羧基乙氧基、甲氧基羰基甲氧基、乙氧基羰基甲氧基、叔丁氧基羰基甲氧基、2-甲氧基羰基乙氧基、2-乙氧基羰基乙氧基、2-叔丁氧基羰基乙氧基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲氨基乙氧基、2-乙氨基乙氧基、3-甲氨基丙氧基、3-乙氨基丙氧基、2-二甲氨基乙氧基、2-二乙氨基乙氧基、3-二甲氨基丙氧基、3-二乙氨基丙氧基、2-氯乙氨基、2-羟基乙氨基、2-甲氧基乙氨基、2-乙氧基乙氨基、2-氨基乙氨基、2-甲氨基乙氨基、2-乙氨基乙氨基、2-二甲氨基乙氨基、2-二乙氨基乙氨基、N-(2-氯乙基)-N-甲氨基、N-(2-羟乙基)-N-甲氨基、N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基、N-(2-乙氧基乙基)-N-甲氨基、N-(2-氨乙基)-N-甲氨基、N-(2-甲氨基乙基)-N-甲氨基、N-(2-二甲氨基乙基)-N-甲氨基、N-(3-氨基丙基)-N-甲氨基、N-(3-甲氨基丙基)-N-甲氨基、N-(3-乙氨基丙基)-N-甲氨基、N-(3-二甲氨基丙基)-N-甲氨基、N-(3-二乙氨基丙基)-N-甲氨基、2-吡啶基甲氧基、2-(咪唑-1-基)乙氧基、3-(咪唑-1-基)丙氧基、哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基和3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基；条件是仅仅当至少一个R1基团选自紧接着上文定义的R1中的(B)时，R4上的取代基选自紧接着上文的(C)。
本发明进一步优选的化合物为其中R3为甲基或氯的式Ⅰ酰胺衍生物或其可药用盐；R1选自下文(A)和(B)所定义的取代基：
(A)甲氧基；和
(B)氯甲基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、2-甲氧基乙氨基甲基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、3-乙氧基丙氧基、甲氧基羰基甲氧基、乙氧基羰基甲氧基、叔丁氧基羰基甲氧基、2-吡啶基甲氧基、2-(咪唑-1-基)乙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-吗啉代乙氧基和3-吗啉代丙氧基；m为1或2；p为0；q为0；和R4为苯基，其中R4被选自下文(C)和(D)的1或2个取代基取代：
(C)氰基和二甲氨基；和
(D)氯甲基、2-氯乙氧基、3-氯丙氧基、2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、3-乙氧基丙氧基、羧基甲氧基、甲氧基羰基甲氧基、乙氧基羰基甲氧基、叔丁氧基羰基甲氧基、2-二甲氨基乙氧基、2-二乙氨基乙氧基、3-二甲氨基丙氧基、3-二乙氨基丙氧基、N-(3-二甲氨基丙基)-N-甲氨基、2-吡啶基甲氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-吗啉代乙氧基和3-吗啉代丙氧基；条件是仅仅当至少一个R1基团选自紧接着上文定义的R1中的(B)时，R4上的取代基选自紧接着上文的(C)。
本发明更优选的化合物为其中R3为甲基或氯的式Ⅰ酰胺衍生物或其可药用盐；p为0；q为0；m为1或2；R1选自下文(A)和(B)所定义的取代基：
(A)甲氧基；和
(B)氯甲基、二乙氨基甲基、2-甲氧基乙氨基甲基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、叔丁氧基羰基甲氧基、甲氧基羰基甲氧基、2-吡啶基甲氧基、2-(咪唑-1-基)乙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、2-吗啉代乙氧基和3-吗啉代丙氧基；R4为被选自下文(C)和(D)的1或2个取代基取代的苯基：
(C)氰基和二甲氨基；和
(D)氯甲基、3-氯丙氧基、3-羟基丙氧基、N-(3-二甲氨基丙基)-N-甲氨基、2-吡啶基甲氧基和2-吗啉代乙氧基；条件是仅仅当至少一个R1基团选自紧接着上文定义的R1中的(B)时，R4上的取代基选自紧接着上文的(C)。
本发明进一步更优选的化合物为其中R3为甲基或氯的式Ⅰ酰胺衍生物或其可药用盐；p为0；q为0；m为1或2；R1为甲氧基且R4为被3-羟丙基丙氧基取代基取代的苯基，或R1为2-甲氧基乙氧基或2-(咪唑-1-基)乙氧基且R4为被一个氰基或二甲氨基取代基取代的苯基。
本发明特别优选的化合物包括，如N-{5-[4-(3-羟基丙氧基)苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-3,4-二甲氧基苯甲酰胺、N-[5-(3-二甲氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺、N-[5-(4-氰基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺和N-[2-氯-5-(4-氰基苯甲酰氨基)苯基]-4-[2-(咪唑-1-基)乙氧基]苯甲酰胺；或其可药用盐。
另一方面，本发明提供了一组式Ⅰ新化合物，其中(R1)m表示位于3-和/或4-位的碱性取代基且R4为在3-和/或4-位也带有碱性取代基的苯基。这组化合物在下文描述的PBMC和人全血试验之一或二者中具有改进的TNFα抑制效力。
本发明这一方面的特定新化合物为式Ⅰ酰胺衍生物或其可药用盐，其中m为1，R1基团选自下文(B)定义的取代基且R1基团位于3-或4-位，或m为2，至少一个R1基团选自下文(B)定义的取代基且一个R1基团可选自下文(A)定义的取代基，可以相同或不同的R1基团位于3-或4-位；
(A)羟基、氟、氯、三氟甲基、氰基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、氨基甲基、2-氨基乙基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶子基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-甲基哌嗪-1-基甲基；和
(B)甲氨基甲基、乙氨基甲基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、2-羟基乙氨基甲基、2-甲氧基乙氨基甲基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲氨基乙氧基、2-乙氨基乙氧基、3-甲氨基丙氧基、3-乙氨基丙氧基、2-二甲氨基乙氧基、2-二乙氨基乙氧基、3-二甲氨基丙氧基、3-二乙氨基丙氧基、2-吡啶基甲氧基、2-(咪唑-1-基)乙氧基、3-(咪唑-1-基)丙氧基、哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基和3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基；p为0；R3为甲基；q为0；和R4为被选自下文(D)定义的取代基中的一个取代基取代的苯基且位于3-或4-位，或R4为被2个取代基取代的苯基，其中至少一个取代基选自下文(D)定义的取代基，一个取代基任意地选自下文(C)定义的取代基，这些取代基可相同或不同，位于3-或4-位：
(C)羟基、氟、氯、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、氨基甲基、2-氨基乙基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶子基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-甲基哌嗪-1-基甲基；和
(D)甲氨基甲基、乙氨基甲基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、2-羟基乙氨基甲基、2-甲氧基乙氨基甲基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲氨基乙氧基、2-乙氨基乙氧基、3-甲氨基丙氧基、3-乙氨基丙氧基、2-二甲氨基乙氧基、2-二乙氨基乙氧基、3-二甲氨基丙氧基、3-二乙氨基丙氧基、2-吡啶基甲氧基、2-(咪唑-1-基)乙氧基、3-(咪唑-1-基)丙氧基、哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基和3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基；条件是仅仅当至少一个R1基团选自上文(B)时，R4上的取代基选自上文(C)。
本发明这一方面的进一步特定新化合物为式Ⅰ酰胺衍生物或其可药用盐，其中m为1，R1基团选自下文(B)定义的取代基且R1位于3-或4-位，或m为2或3，至少一个R1基团选自下文(B)定义的取代基且位于3-或4-位上，其它可相同或不同的R1基团选自下文定义的(A)或(B)中的取代基：
(A)羟基、氟、氯、三氟甲基、氰基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、氨基甲基、2-氨基乙基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶子基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-甲基哌嗪-1-基甲基；和
(B)甲氨基甲基、乙氨基甲基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、2-羟基乙氨基甲基、2-甲氧基乙氨基甲基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲氨基乙氧基、2-乙氨基乙氧基、3-甲氨基丙氧基、3-乙氨基丙氧基、2-二甲氨基乙氧基、2-二乙氨基乙氧基、2-二异丙氨基乙氧基、3-二甲氨基丙氧基、3-二乙氨基丙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-(N-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-吡啶基甲氧基、2-甲基噻唑-4-基甲氧基、2-(咪唑-1-基)乙氧基、3-(咪唑-1-基)丙氧基、哌啶-4-基氧基、N-甲基哌啶-4-基氧基、N-甲基高哌啶-4-基氧基、吡咯烷-3-基氧基和N-甲基吡咯烷-3-基氧基；p为0；R3为甲基；q为0；和R4为被选自下文(C1)、(C2)或(D)定义的取代基中的1、2或3个相同或不同的取代基取代的苯基，条件是一个取代基选自下文(C2)或(D)定义的取代基且位于3-或4-位：
(C1)羟基、氟、氯、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基；
(C2)氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、氨基甲基、2-氨基乙基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶子基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-甲基哌嗪-1-基甲基；和
(D)甲氨基甲基、乙氨基甲基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、2-羟基乙氨基甲基、2-甲氧基乙氨基甲基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲氨基乙氧基、2-乙氨基乙氧基、3-甲氨基丙氧基、3-乙氨基丙氧基、2-二甲氨基乙氧基、2-二乙氨基乙氧基、3-二甲氨基丙氧基、3-二乙氨基丙氧基、2-吡啶基甲氧基、2-(咪唑-1-基)乙氧基、3-(咪唑-1-基)丙氧基、哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基和3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基。
本发明这一方面优选的新化合物为式Ⅰ酰胺衍生物或其可药用盐，其中m为1，R1基团选自下文(B)定义的取代基且R1基团位于3-或4-位，或m为2或3，至少一个R1基团选自下文(B)定义的取代基且位于3-或4-位上，一个R1基团可选自下文(A)定义的取代基，可相同或不同的R1基团位于3-或4-位：
(A)羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、二甲氨基、二乙氨基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶子基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-甲基哌嗪-1-基甲基；和
(B)二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、2-二甲氨基乙氧基、2-二乙氨基乙氧基、3-二甲氨基丙氧基、3-二乙氨基丙氧基、2-吡啶基甲氧基、哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基和3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基；p为0；R3为甲基；q为0；和R4为3-位被选自二甲氨基、二乙氨基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基和4-甲基哌嗪-1-基的取代基取代的苯基。
本发明这一方面进一步优选的新化合物为式Ⅰ酰胺衍生物或其可药用盐，其中m为1，R1基团选自下文(B)定义的取代基且R1基团位于3-或4-位，或m为2或3，至少一个R1基团选自下文(B)定义的取代基且位于3-或4-位上，其它R1基团可选自下文(A)或(B)定义的取代基：
(A)羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、二甲氨基、二乙氨基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶子基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-甲基哌嗪-1-基甲基；和
(B)二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、2-二甲氨基乙氧基、2-二乙氨基乙氧基、2-二异丙氨基乙氧基、3-二甲氨基丙氧基、3-二乙氨基丙氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、2-(N-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-吡啶基甲氧基、2-甲基噻唑-4-基甲氧基、哌啶-4-基氧基、N-甲基哌啶-4-基氧基、N-甲基高哌啶-4-基氧基、吡咯烷-3-基氧基和N-甲基吡咯烷-3-基氧基；p为0；R3为甲基；q为0；和R4为3-位被选自二甲氨基、二乙氨基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基和4-甲基高哌嗪-1-基的取代基取代的苯基，该苯基可任意地被另外选自氟、氯、氰基、甲基和三氟甲基的取代基取代。
本发明这一方面进一步更优选的化合物为式Ⅰ酰胺衍生物或其可药用盐，其中R3为甲基；p为0；q为0；(R1)m为4-二甲氨基甲基、3-(2-二乙氨基乙氧基)、3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)、4-甲氧基-3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)或3-(哌啶-4-基氧基)；和R4为3-吗啉代苯基。
本发明这一方面进一步更优选的化合物为式Ⅰ酰胺衍生物或其可药用盐，其中R3为甲基；p为0；q为0；(R1)m为4-二乙氨基甲基、3-(2-二乙氨基乙氧基)、3-(2-二异丙氨基乙氧基)、3-(3-二乙氨基丙氧基)、3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)、3-[2-(N-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]、3-(2-哌啶子基乙氧基)、3-(3-哌啶子基丙氧基)、4-[3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基]、4-甲氧基-3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)、4-甲氧基-3-(2-哌啶子基乙氧基)、4-甲氧基-3-(3-哌啶子基丙氧基)、4-甲氧基-3-(2-二乙氨基乙氧基)、4-甲氧基-3-(3-二乙氨基丙氧基)、4-甲氧基-3-[2-(N-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]、4-(2-吡啶基甲氧基)、4-(2-甲基噻唑-4-基甲氧基)、3-哌啶-4-基氧基、4-哌啶-4-基氧基、3-(N-甲基高哌啶-4-基氧基)和3-吡咯烷-3-基氧基；和R4为3-吡咯烷-1-基苯基、3-哌啶子基苯基、3-吗啉代苯基、3-氟-5-吗啉代苯基或3-吗啉代-5-三氟甲基苯基。
本发明这一方面特别优选的化合物包括，例如：N-[2-甲基-5-(3-吗啉代苯甲酰氨基)苯基]-3-吡咯烷-4-基氧基苯甲酰胺，N-[2-甲基-5-(3-吗啉代苯甲酰氨基)苯基]-3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯甲酰胺，N-[2-甲基-5-(3-吗啉代苯甲酰氨基)苯基]-3-(2-二乙氨基乙氧基)苯甲酰胺，N-[2-甲基-5-(3-吗啉代苯甲酰氨基)苯基]-4-甲氧基-3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯甲酰胺，和N-[2-甲基-5-(3-吗啉代苯甲酰氨基)苯基]-4-二乙氨基甲基苯甲酰胺；或其可药用盐。
本发明这一方面进一步特别优选的化合物包括，例如：N-[2-甲基-5-(3-吗啉代苯甲酰氨基)苯基]-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯甲酰胺，N-[2-甲基-5-(3-吗啉代苯甲酰氨基)苯基]-3-[2-(N-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]苯甲酰胺，N-[2-甲基-5-(3-吡咯烷-1-基苯甲酰氨基)苯基]-3-哌啶-4-基氧基苯甲酰胺，N-[2-甲基-5-(3-哌啶子基苯甲酰氨基)苯基]-3-哌啶-4-基氧基苯甲酰胺，N-[2-甲基-5-(3-吗啉代苯甲酰氨基)苯基]-3-(N-甲基高哌啶-4-基氧基)苯甲酰胺，N-[5-(3-氟-5-吗啉代苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3-哌啶-4-基氧基苯甲酰胺，N-[2-甲基-5-(3-吗啉代苯甲酰氨基)苯基]-4-(2-吡啶基甲氧基)苯甲酰胺N-[5-(3-氟-5-吗啉代苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-二乙氨基甲基苯甲酰胺和N-[5-(3-氟-5-吡咯烷-1-基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-二乙氨基甲基苯甲酰胺；或其可药用盐。
式Ⅰ酰胺衍生物或其可药用盐或其体内可裂解酯可通过应用于制备相关化合物的公知方法制得。适宜的方法参见如下述文献所述的方法：J.Med.Chem.,1996,39,3343-3356。当将其应用于制备式Ⅰ新酰胺衍生物时，该方法提供了本发明的另外特征，这可通过下述有代表性的方法说明，除非另外说明，其中的变量R1、R2、R3、R4、m、p和q具有上文定义的任何含义。必要的起始原料可由有机化学的标准方法获得。这些起始原料的制备在接着的实施例中与下述有代表性的方法一起描述。另外，必要的起始原料也可通过所述的类似方法获得，该类似方法属于有机化学工作者的普通技术范畴。(a)式Ⅰ化合物或其可药用盐或体内可裂解酯可通过下述方法制备：在生成酰胺键的标准条件下，将式Ⅱ苯胺，
Figure 9980614300481
与式Ⅲ酸或其活性衍生物反应，其中可变基团如上文定义，如果需要的话，则可对任何官能团进行保护，以及：(ⅰ)除去任何保护基团；(ⅱ)任意地形成可药用盐或体内可裂解酯。
适宜的式Ⅲ酸的活性衍生物为如酰基卤，如通过酸与无机酰氯反应形成的酰氯，如亚硫酰氯；混合酸酐，如通过酸与氯甲酸酯(如氯甲酸异丁酯)反应形成的酸酐；活性酯，如通过酸与酚(五氟苯酚)或醇(如N-氰基苯并三唑)反应形成的酯，所述酯如三氟乙酸五氟苯基酯；酰基叠氮化物，如通过酸与叠氮化物反应形成的叠氮化物，如二苯基磷酰基叠氮化物；酰基氰化物，如通过酸与氰化物形成的氰化物，如二乙基磷酰基氰化物；或酸与碳化二亚胺的反应产物，如二环己基碳化二亚胺。
反应优选地在存在适当碱的条件下进行，所述碱如碱金属或碱土金属碳酸盐、醇盐、氢氧化物或氢化物，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、乙醇钠、丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠或氢化钾；或有机金属碱，例如烷基锂(如正丁基锂)或二烷氨基锂(如二异丙基胺化锂)或有机胺(如吡啶、2,6-二甲基吡啶、可力丁、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、吗啉或二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)。反应也可优选地在适当惰性溶剂或稀料(如四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、二甲亚砜或丙酮)中于如-78℃至150℃的温度范围(可方便地在接近环境温度下)内进行。
典型地，碳化二亚胺偶合剂可在存在有机溶剂(优选无水极性非质子有机溶剂)的条件下，于非极端温度(如-10至40℃，典型地于大约20℃的环境温度)下使用。
保护基团一般可选自文献中描述或本领域技术人员公知的适用于所讨论的基团保护的任何基团，该保护基团可通过常规方法引入。保护基团可通过文献中描述或本领域技术人员公知的适用于去除所讨论的保护基团的方法去除，这类方法可选择成能够在对该分子的别处影响最小的条件下有效地去除保护基团。
为了简便起见，保护基团给出如下，其中这里所述的“低级”(如低级烷基)是指所使用的基团优选地含有1-4个碳原子。人们应当可以理解，这些实例是非穷尽的。去除保护基团方法的特例给出如下，它们也是非穷尽的。没有特别提到的保护基团的使用和脱保护的方法当然也在本发明的范围内。
羧基保护基团可以是成酯脂族或芳基脂族醇或成酯硅烷醇(所述醇或硅烷醇优选地包含1-20个碳原子)。羧基保护基团的实例包括直链或支链C1-12烷基基团(如异丙基、叔丁基)；低级烷氧基低级烷基基团(如甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丁氧基甲基)；低级脂族酰氧基低级烷基基团(如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、戊酰氧基甲基)；低级烷氧基羰基氧基低级烷基基团(如1-甲氧基羰基氧基乙基、1-乙氧基羰基氧基乙基)；芳基低级烷基基团(如苄基、p-甲氧基苄基、o-硝基苄基、p-硝基苄基、二苯甲基和2-苯并[c]呋喃酮基)；三(低级烷基)甲硅烷基基团(如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；三(低级烷基)甲硅烷基低级烷基基团(如三甲基甲硅烷基乙基)；以及C2-6链烯基(如烯丙基和乙烯基乙基)。特别适用于去除羧基保护基团的方法包括如酸-、碱-、金属-或酶-催化水解。
羟基保护基团的实例包括低级烷基基团(如叔丁基)，低级链烯基基团(如烯丙基)；低级烷酰基基团(如乙酰基)；低级烷氧基羰基基团(如叔丁氧基羰基)；低级烯氧基羰基基团(如烯丙氧基羰基)；芳基低级烷氧基羰基基团(如苯甲酰氧基羰基、p-甲氧基苄氧基羰基、o-硝基苄氧基羰基、p-硝基苄氧基羰基)；三低级烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基)和芳基低级烷基基团(如苄基)。
氨基保护基团的实例包括甲酰基，芳烷基(如苄基和取代苄基、p-甲氧基苄基、硝基苄基、2,4-二甲氧基苄基和三苯基甲基)；二-p-茴香基甲基和呋喃基甲基基团；低级烷氧基羰基(如叔丁氧基羰基)；低级烯氧基羰基(如烯丙氧基羰基)；芳基低级烷氧基羰基基团(如苄氧基羰基、p-甲氧基苄氧基羰基、o-硝基苄氧基羰基、p-硝基苄氧基羰基)；三烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；亚烷基(如亚甲基)；亚苄基和取代亚苄基。
适用于去除羟基和氨基保护基团的方法包括：例如，对于如p-硝基苄氧基羰基，可采用酸-、碱-、金属-或酶-催化水解；对于如苄基，可采用氢化反应；以及对于如o-硝基苄氧基羰基，可采用光解作用。
对于反应条件和试剂的一般性知识，读者可参见Advanced OrganicChemistry,4th Edition,by Jerry March,published by John Wiley& Sons,1992。对于保护基团的一般性知识，读者可参见ProtectiveGroups in Organic Synthrsis,2nd Edition,by Green et al.,publishedby John Wiley & Sons。
式Ⅱ苯胺可通过还原相应的式Ⅳ硝基化合物制得：
典型的反应条件包括在存在催化剂(如Pd/C)和有机溶剂(优选极性质子溶剂)条件下使用甲酸铵，优选在加热(如加热至大约60℃)下进行。如果需要的话，任何官能团均可以被保护和脱保护。
式Ⅳ化合物可在适当的生成酰胺键的条件下，将式Ⅴ酸或其活性衍生物，
Figure 9980614300512
与式Ⅵ苯胺反应制得，
典型的反应条件包括如在环境温度下，于有机溶剂中，利用卤代试剂(如草酰氯)处理，活化式Ⅴ羧基基团，生成酰基卤，然后将活化的化合物与式Ⅵ苯胺反应。如果需要的话，任何官能团均可以被保护和脱保护。(b)式Ⅰ化合物或其可药用盐或体内可裂解酯可通过下述方法制备：在生成酰胺键的标准条件下，将上文定义的式Ⅴ酸或其活性衍生物，
Figure 9980614300521
与式Ⅶ苯胺反应，
Figure 9980614300522
其中可变基团如上文定义，如果需要的话，则可对任何官能团进行保护，以及：(ⅰ)除去任何保护基团；(ⅱ)任意地形成可药用盐或体内可裂解酯。
式Ⅶ苯胺可利用如上文描述或实施例说明的常规方法，还原相应的硝基化合物而制得。(c)其中R1或R4上的取代基为C1-6烷氧基或取代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、二-(C1-6烷基)氨基或取代C1-6烷氨基或杂环氧基的式Ⅰ化合物可在存在适当如上文定义的碱的条件下，方便地烷基化其中R1或R4上的取代基为羟基、巯基或氨基的式Ⅰ酰胺衍生物而制得。
该反应优选地在存在适当惰性溶剂或稀料的条件下进行，所述溶剂或稀料例如卤代溶剂，如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳；醚，如四氢呋喃或1,4-二噁烷；芳族溶剂，如甲苯；或偶极非质子溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亚砜。反应可方便地在如10至150℃温度范围内进行，优选20至80℃。
例如，适当的烷基化试剂为本领域公知的用于在上文定义的适当碱存在下将羟基烷基化成烷氧基或取代烷氧基或将巯基烷基化成烷硫基或将氨基烷基化成烷氨基或取代烷氨基或将羟基烷基化成杂环基氧基的任何试剂，例如烷基或取代烷基卤或杂环基卤，如C1-6烷基氯、溴或碘或取代C1-6烷基氯、溴或碘，或杂环基氯、溴或碘。(d)其中R1或R4上的取代基为C1-6烷酰氨基或取代C2-6烷酰氨基的式Ⅰ化合物可通过酰化其中R1或R4上的取代基为氨基的式Ⅰ化合物而制得。
例如，适当的酰化试剂为本领域公知的用于在上文定义的适当碱存在下方便地将氨基酰化成酰氨基的任何试剂，所述酰化试剂例如酰基卤，如C1-6烷酰基氯或溴；烷醇酸酐或混合酸酐，如C1-6烷醇酸酐(如乙酸酐)或通过烷醇酸和C1-6烷氧基羰基卤在上文定义的适当碱存在下反应形成的混合酸酐，如C1-6烷氧基羰基氯。一般地，酰化反应可在上文定义的适当惰性溶剂或稀料中，于如-30至120℃温度范围(方便地在接近环境温度)下进行。(e)其中R1或R4上的取代基为C1-6烷磺酰基氨基的式Ⅰ化合物可通过将其中R1或R4上的取代基为氨基的式Ⅰ化合物与C1-6烷磺酸或其活性衍生物反应制得。
适当的C1-6烷磺酸衍生物为如烷磺酰基卤，如通过磺酸与无机酰氯(如硫酰氯)反应形成的烷磺酰基氯。该反应可优选地在上文定义的适当碱(特别是吡啶)存在下于上文定义的适当惰性溶剂或稀料(特别是二氯甲烷)中进行。(f)其中R1或R4上的取代基为羧基、羧基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷氧基、羧基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷-羧基-C1-6烷氨基或羧基-C2-6烷酰氨基的式Ⅰ化合物可通过裂解其中R1或R4上的取代基为C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基-C2-6烷酰氨基所式Ⅰ化合物而制得。
裂解反应可方便地通过本领域公知的许多方法中的任何一种(如转变作用)进行。反应可通过如在酸性或碱性条件下水解而进行。适当的碱为如碱金属、碱土金属或铵的碳酸盐或氢氧化物，例如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铵。反应优选地在存在水或适当溶剂或稀料(如甲醇或乙醇)下进行。反应可方便地在10至150℃的温度范围下进行，优选接近环境温度。(g)其中R1或R4上的取代基为氨基-C1-6烷基、杂环基-C1-6烷基、C1-6烷氨基-C1-6烷基、二-(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基、取代C2-6烷氨基-C1-6烷基或取代N-C1-6烷基-C2-6烷氨基-C1-6烷基的式Ⅰ化合物可通过将其中R1或R4上的取代基为式-C1-6亚烷基-Z(其中Z为可置换的基团)的式Ⅰ化合物与适当的胺或杂环基化合物反应制得。
适当的可置换基团Z为如卤素基团，例如氟、氯或溴；C1-6烷磺酰氧基基团，如甲磺酰氧基；或芳基磺酰氧基基团，如4-甲苯磺酰氧基。
反应可方便地在上文定义的适当碱和上文定义的适当惰性溶剂或稀料存在下进行。反应可方便地在10至150℃温度范围下进行，优选接近50℃。(h)其中R1或R4上的取代基为氨基、杂环基、C1-6烷氨基、二-(C1-6烷基)氨基、取代C1-6烷氨基、取代N-C1-6烷基-C1-6烷氨基、取代C2-6烷氨基或取代N-C1-6烷基-C2-6烷氨基的式Ⅰ化合物可通过将其中R1或R4上的取代基为上文定义的可置换基团Z的式Ⅰ化合物与适当的胺或杂环基化合物反应制得。
反应可方便地在上文定义的适当碱和上文定义的适当惰性溶剂或稀料存在下进行。反应可方便地在25至250℃温度范围下进行，优选接近150℃。(i)其中R1或R4上的取代基为N-C1-6烷基-C1-6烷磺酰氨基的式Ⅰ化合物可方便地通过在存在上文定义的适当碱的条件下烷基化其中R1或R4上的取代基为C1-6烷磺酰氨基的式Ⅰ酰胺衍生物而制得。
反应可方便地在上文定义的适当惰性稀料或载体存在下进行，反应温度可为10至150℃，优选接近环境温度。(j)其中R1或R4上的取代基为羟基-杂环基-C1-6烷氧基基团(如2-羟基-3-哌啶子基丙氧基)、羟基-C1-6烷氨基-C2-6烷氧基基团(如2-羟基-3-甲氨基丙氧基)或羟基-二-(C1-6烷基)氨基-C1-6烷氧基基团(如3-二甲氨基-2-羟基丙氧基或3-[N-(3-二甲氨基丙基)-N-甲氨基]-2-羟基丙氧基)的式Ⅰ化合物可通过将其中R1或R4上的取代基为环氧基-取代C1-6烷氧基基团的式Ⅰ化合物与杂环基化合物或适当的胺反应制得。
反应可方便地在上文定义的适当惰性稀料或载体存在下进行，反应温度可为10至150℃，优选接近环境温度。(k)其中R1、R2或R4上的取代基为氨基基团的式Ⅰ化合物可通过还原其中R1、R2或R4上的取代基为硝基的式Ⅰ化合物制得。
典型的反应条件包括在存在催化剂的条件下使用甲酸铵或氢气气体，所述催化剂如金属催化剂，例如Pd/C。另外，溶解金属的还原反应可通过如在存在酸的条件下使用铁进行，所述酸如无机酸或有机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸或乙酸。反应可方便地在存在有机溶剂(优选极性质子溶剂)下进行，优选在加热(如大约60℃)下进行。如果需要的话，可对任何官能团进行保护和脱保护。
下列生物鉴定和实施例被用来说明本发明。生物鉴定
下列鉴定用来测定本发明化合物的p38激酶-抑制、TNF-抑制和治疗关节炎效果。体外酶测定
测定本发明化合物抑制酶p38激酶的能力。测定试验化合物对酶的各种p38α和p38β异构重整的活性。
利用与J.Han et al.,Journal of Biological Chemistry,1996,271,2886-2891中公开的类似方法，从图像克隆45578(Genomics,1996,33,151)分离人体重组体MKK6(GenBank Accesion Number G1209672)，将其在pGEX媒介动物中用于制备GST融合蛋白质形式的蛋白质。通过文献(Han et al.,Biochemica et Biophysica Acta,1995,1265,224-227和Y.Jiang,et al.,Journal of Biological Chemistry,1996,271,17920-17926)中描述的类似方法，利用指定为人体p38α和p38β基因5’和3’端的寡核苷酸，分别通过人体淋巴样干细胞cDNA(GenBank Accession Number G1416)和人体甲胎脑cDNA[利用Gibco标记cDNA合成器，由mRNA(Clontech,Catalogue no.6525-1)合成]的PCR放大，分离出p38α(GenBank Accession Number G529039)和p38β(GenBank Accession Number G1469305)。
两种p38蛋白质异构重整均以PET载体中的e coli表达。人体重组体p38α和p38β异构重整以5’c-myc,6His标记蛋白质形式生成。MKK6和p38蛋白质均利用标准方法纯化：GST MKK6通过利用谷胱甘肽琼脂糖柱纯化，p38蛋白质通过利用镍螯合物柱纯化。
p38酶在使用前通过利用MKK6在30℃下孵育3小时活化。未活化的coli-表达MKK￥保留的活性足以完全活化两种p38异构重整。活化孵育包含p38α(10μl,10mg/ml)和p38β(10μl,5mg/ml)以及MKK6(10μl,1mg/ml)、“激酶缓冲液”[100μl,pH 7.4缓冲液，该缓冲液包含Tris(50mM)、EGTA(0.1mM)、原钒酸钠(0.1mM)和β-巯乙醇(0.1％)]和MgATP(30μl,50mM Mg(OCOCH3)2和0.5mM ATP)。这就产生足够的活化p38用于3个微滴定板。
试验化合物溶解在DMSO中。将于“激酶缓冲液”中的10μl 1∶10稀释样品加到微滴定板的孔中。对于单剂量测试，化合物以30μM加入。在加入“标记ATP”[30μl；包含50μM ATP、0.1μCi33P ATP(AmershamInternational cat.no.BF1000)和50mM Mg(OCOCH3)2]之后，加入“激酶测定混合物”[30μl；包含Myelin碱性蛋白质(Gibco BRL cat.no.1322B-010；1ml,3.33mg/ml水溶液)、活化p38酶(50μl)和“激酶缓冲液”(2ml)]。在轻微搅拌条件下，微滴定板在室温下孵育。包含p38α的滴定板孵育90分钟，包含p38β的滴定板孵育45分钟。通过加入50μl 20％三氯乙酸(TCA)，使孵育停止。通过p38激酶磷酰化沉淀的蛋白质，测定试验化合物抑制这种磷酰化用作的能力。利用Canberra Packard Unifilter过滤滴定板，利用2％TCA洗涤，干燥过夜，在Top Count闪烁计数器上计数。
起初以单剂量测试试验化合物，再测试活性化合物，从而测定IC50值。基于体外细胞的测定(ⅰ)PBMC
利用人周围血单核细胞测定本发明化合物抑制TNFα生成的能力，所述人周围血单核细胞在由脂多糖刺激时可合成和分泌TNFα。
周围血单核细胞(PBMC)是通过密度离心(LymphoprepTM；Nycomed)，从肝素化(10单位/ml肝素)人血中分离出来的。将单核细胞再悬浮在培养基[RPMI 1640培养物(Gibco)，该培养物补充有50单位/ml青霉素、50μg/ml链霉素、2mM谷酰胺和1％热灭活人AB血清(Sigma H-1513)]中。将化合物溶解在DMSO，浓度为50mM，在培养基中稀释1∶100，接着在含1％DMSO的培养基中制备系列稀释物。在增湿(5％CO2/95％空气)恒温箱(Falcon 3072；96孔平底组织培养板)中，在37℃下，利用20μl改变浓度的试验化合物(一式三份培养基)或μl包含1％DMSO的培养基(对照孔)孵育PBMCs(160μl培养基中包含2.4×105细胞)。将溶解在培养基中的20μl脂多糖[LPS E.Coli 0111:B4(Sigma L-4130)，最终浓度为10μg/ml]加入到适当的孔中。将20μl培养基加入到“只有培养基”的对照孔中。每个96孔板中包含六个“只有LPS”和四个“只有培养基”的对照组。在每个试验中，改变公知TNFα抑制剂的浓度，也就是PDE型Ⅳ酶抑制剂(参见如Semmler,J.Wachtel.Hand Endres,S.,Int.J.Immunopharmac.(1993),15(3),409-413)或proTNFα转化酶抑制剂(参见如McGeehan,G.M.et al.,Nature(1994)370,558-561)。在从每个孔中去除100μl上清液并存放在-70℃(96孔圆底板；Corning 25850)下之后，将板在37℃下孵育7小时(增湿恒温箱)。利用人TNFαELISA(参见WO92/10190和CurrentProtocols in Molecular Biology,vol 2,by Frederick M.Ausbel etal.,John Wiley & Sons Inc.)，测定每个样品的TNFα水平。
抑制％=[(只有LPS-只有培养基)-(测试浓度-只有培养基)]/
             (只有LPS-只有培养基)×100(ⅱ)人全血
本发明化合物抑制TNFα的能力也可在人全血测定中测定。当利用LPS刺激时，人全血可分泌TNFα。血的这种性能构成了测定的基础，该测定是在PBMC试验中显示活性的化合物的第二种试验，
从自愿者身上取出肝素化(10单位/ml)人血。将160μl全血加入到96孔圆底板(Corning 25850)中。溶解化合物并顺序地在RPMI 1640培养基(Gibco)中稀释，如上文细述，所述RPMI 1640培养基补充有50单位/ml青霉素、50μg/ml链霉素和2mM谷酰胺。将补充有抗生素和谷酰胺的20μl RPMI 1640培养基加入到对照孔中。在加入20μl LPS(最终浓度为10μg/ml)之前，将该板在37℃(增湿恒温箱)下孵育30分钟。将RPMI 1640培养基加入到对照孔中。每个板中包含六个“只有LPS”和四个“只有培养基”的对照组。在每个试验中均包含了公知的合成/分泌抑制剂。在37℃(增湿恒温箱)下，将板孵育6小时。离心(2000rpm,10分钟)该板，除去100μl血浆并存放在-70℃(Corning25850板)下。通过ELISA(参见WO92/10190和Current Protocols inMolecular Biology,vol 2,by Frederick M.Ausbel et al.,John Wiley&Sons Inc.)，测定TNFα水平。ELISA中使用的成对抗体是从R&D System(catalogue nos.MAB610 anti-human TNF αcoating antibody,BAF210biotinylated anti-human TNFαdetect antibody)得到的。体外/体内测定
在大鼠或小鼠中测定本发明化合物作为体外TNFα抑制剂的能力。简单地，通过适当的给药路线，如经口(p.o.)、腹膜内(i.p.)或皮下(s.c.)，将一组雄性Wistar Alderley Park(AP)大鼠(180-210g)服用化合物(6只大鼠)或药物载体(10只大鼠)。9分钟后升高CO2的浓度处死大鼠，通过尾部静脉取血，制成5单位肝素钠/ml血。将血样立即放置在冰上，在4℃下利用2000rpm离心10分钟，收集的血浆在-20℃下冷冻，用于接着的测定(对由LPS-刺激人血产生的TNFα的作用)。融化大鼠血浆，将175μl每份样品加入到96孔圆底板(Corning 25850)上的一组格式化结构中。然后向各个孔中加入50μl肝素人血并混合，该板在37℃(恒温箱)下孵育30分钟。向孔中加入LPS(25μl；最终浓度为10μg/ml)，再继续孵育5.5小时。利用25μl只含培养基的培养基孵育对照孔。然后在2000rpm下离心该板，将200μl上清液转移至96孔板中并在-20℃下冷冻，用于在ELISA之后分析TNF浓度。
通过专用软件对各个化合物/剂量进行数据分析计算：TNFα抑制％=[平均TNFα(对照组)-平均TNF α(测试组)]/[平均TNF
         α(对照组)]×100
另外，在上述方法中了利用小鼠代替大鼠。作为抗关节炎药的测试
化合物作为抗关节炎药的活性的测试如下。Trentham等人[1]指出，酸溶解天然Ⅱ型胶原蛋白在大鼠中具有产生关节炎作用。现在人们知道，由胶原蛋白诱导的关节炎(CIA)或类似疾病可在小鼠和灵长目动物中诱导。最近的研究也表明，抗-TNF单核抗体[2]和TNF受体-IgG联合蛋白[3]能够改善移植生长的CIA，这就表明TNF在CIA病理中起着主要的作用。另有报道，在最近的类风湿关节炎临床试验中可显著有效地抵抗TNF单核抗体，这也表明TNF在慢性炎症性疾病中起着重要的作用。由此，正如参考文献2和3中描述的DAB/1小鼠中的CIA可以是用于说明化合物抗关节炎活性的第三模型。参见参考文献4。1.Trentham,D.E.et al.,(1977)J.Exp.Med.,146,857.2.Willams,R.O.et al.,(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.,89,9784.3.Willams,R.O.et al.,(1995)Immunology,84,433.4.Badger,M.B.et al.,(1996)The Journal of Pharmacologyand Experimental Therapeutics,279,1453-1461.
正如所预期，式Ⅰ化合物的药物性能随着结构改变而变化，一般地，在浓度高达50μM的PBMC测试中，式Ⅰ化合物能够抑制30％。在本发明试验化合物有效剂量范围内，没有观察到生理不适毒性。N-[5-(4-氰基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺[实施例8]对p38α的IC50大约为0.1μM；在PBMC中的IC50大约为3μM；以及N-[2-甲基-5-(3-吗啉代苯甲酰氨基)苯基]-3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯甲酰胺[实施例7，化合物No.19]对p38α的IC50大约为0.1μM；在PBMC中的IC50大约为1μM；在人全血试验中的IC50大约为6μM。
另外方面，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含上文定义的式Ⅰ酰胺衍生物或其可药用盐或可体内裂解酯以及可药用稀释剂或载体。
本发明组合物可以是适于经口使用的剂型(如片剂，锭剂，硬或软胶囊，水合或油性悬浮液、乳液，可分散粉剂或颗粒剂，糖浆或酏剂)、适于局部使用的剂型(如膏剂，油剂，凝胶，或水合或油性溶液或悬浮液)、适于吸入给药的剂型(如细磨粉末或液体气雾剂)、适于吹入给药的剂型(如细磨粉末)或适于非肠道给药的剂型(如无菌水合或油性溶液，适于静内、皮下、肌内给药；或栓剂，适于直肠给药)。
本发明组合物可利用本领域公知的常规药物赋形剂，通过常规的方法制备。由此，用于经口使用的组合物可包含如一种或多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。
与一种或多种赋形剂结合生成单个剂量形式的活性成分的量可有必要地根据受治疗主体及特殊给药路线而变化。例如，治疗人的经口给药的制剂一般可包含如：与适量赋形剂结合的0.5g至0.5g活性剂，所述赋形剂含量可在组合物总重量大约5至大约98％之间变化。
根据公知的医学原理，本发明式Ⅰ化合物用于治疗或预防目的的剂量大小实质上取决于疾病的性质和严重程度、动物或患者的年龄和性别以及给药路线。
在将式Ⅰ化合物用于治疗或预防目的时，给药的日剂量范围一般为0.5mg至75mg/kg体重，可分次服用。一般地，如果采用非肠道给药路线，则可服用低剂量。由此例如，对于静内给药，一般使用的剂量范围为0.5mg至30mg/kg体重。类似地，对于吸入给药，所使用的剂量范围为0.5mg至25mg/kg体重。但优选经口给药，特别是以片剂形式给药。典型地，单位剂型含有大约1mg至500mg本发明化合物。
另一方面，本发明提供了将上文定义的式Ⅰ酰胺衍生物或其可药用盐或体内可裂解酯用于通过治疗处理人体或动物体的方法。
另一方面，本发明提供了上文定义的式Ⅰ酰胺衍生物或其可药用盐或体内可裂解酯用于制备药物的用途，所述药物用于治疗由细胞活素引起的医学疾病。
另一方面，本发明提供了治疗由细胞活素引起的医学疾病的方法，该方法包括对热血动物服用有效剂量的式Ⅰ化合物或其可药用盐或体内可裂解酯。
另一方面，本发明提供了式Ⅰ化合物或其可药用盐或体内可裂解酯用于制备药物的用途，所述药物用于治疗由TNF、IL-1、IL-6或IL-8引起的疾病。
另一方面，本发明提供了治疗由TNF、IL-1、IL-6或IL-8引起的疾病的方法，该方法包括对热血动物服用有效剂量的式Ⅰ化合物或其可药用盐或体内可裂解酯。
另一方面，本发明提供了式Ⅰ化合物或其可药用盐或体内可裂解酯用于制备药物的用途，所述药物用于治疗由TNF引起的疾病。
另一方面，本发明提供了治疗由TNF引起的疾病的方法，该方法包括对热血动物服用有效剂量的式Ⅰ化合物或其可药用盐或体内可裂解酯。
另一方面，本发明提供了式Ⅰ化合物或其可药用盐或体内可裂解酯用于制备药物的用途，所述药物用于抑制TNF、IL-1、IL-6或IL-8。
另一方面，本发明提供了抑制TNF、IL-1、IL-6或IL-8的方法，该方法包括对热血动物服用有效剂量的式Ⅰ化合物或其可药用盐或体内可裂解酯。
另一方面，本发明提供了式Ⅰ化合物或其可药用盐或体内可裂解酯用于制备药物的用途，所述药物用于抑制TNF。
另一方面，本发明提供了抑制TNF的方法，该方法包括对热血动物服用有效剂量的式Ⅰ化合物或其可药用盐或体内可裂解酯。
另一方面，本发明提供了式Ⅰ化合物或其可药用盐或体内可裂解酯用于制备药物的用途，所述药物用于治疗由p38激酶引起的疾病。
另一方面，本发明提供了治疗由p38激酶引起的疾病的方法，该方法包括对热血动物服用有效剂量的式Ⅰ化合物或其可药用盐或体内可裂解酯。
另一方面，本发明提供了式Ⅰ化合物或其可药用盐或体内可裂解酯用于制备药物的用途，所述药物用于产生p38激酶抑制作用。
另一方面，本发明提供了提供p38激酶抑制作用的方法，该方法包括对热血动物服用有效剂量的式Ⅰ化合物或其可药用盐或体内可裂解酯。
另一方面，本发明提供了式Ⅰ化合物或其可药用盐或体内可裂解酯用于制备药物的用途，所述药物用于治疗类风湿关节炎、哮喘、应急性肠疾病、多发性硬化症、AIDS、脓毒性休克、充血性心衰竭、缺血性心脏病或牛皮癣。
另一方面，本发明提供了治疗类风湿关节炎、哮喘、应急性肠疾病、多发性硬化症、AIDS、脓毒性体克、充血性心衰竭、缺血性心脏病或牛皮癣的方法，该方法包括对热血动物服用有效剂量的式Ⅰ化合物或其可药用盐或体内可裂解酯。
本发明化合物可与用于治疗疾病的其它药物和治疗方法一起使用，所述药物和治疗方法对抑制细胞活素(特另是TNF和IL-1)有利。例如，本发明式Ⅰ化合物可与用于治疗本说明书上文所述的类风湿关节炎、哮喘、应急性肠疾病、多发性硬化症、AIDS、脓毒性休克、充血性心衰竭、缺血性心脏病、牛皮癣及其它疾病的药物和治疗方法一起使用。
例如，鉴于其抑制细胞活素的能力，式Ⅰ化合物可用于治疗某些炎症性和非炎症性疾病，这类疾病目前是利用环氧酶抑制非甾类抗炎药物(NSAID)治疗，这类药物如消炎痛、酮咯酸、乙酰水杨酸、布洛芬、舒林酸、托美丁和吡氧噻嗪。式Ⅰ化合物与NSAID共同给药可导致需要产生治疗作用的后者的剂量降低。由此似乎可降低NSAID的副作用，如肠胃反应。因此，本发明的另一特征在于提供了与环氧酶抑制非甾类抗炎剂结合的药物组合物，该药物组合物包含式Ⅰ化合物或其可药用盐或体内可裂解酯以及可药用盐稀释剂或载体。
本发明化合物还可与5-脂氧合酶抑制剂类抗炎剂一起使用。
在治疗如类风湿关节炎类疾病方面，式Ⅰ化合物也可与抗关节炎药一起使用，所述抗关节炎药如金、氨甲喋呤、类固醇和青霉素胺；在治疗骨关节炎中可与类固醇一起使用。
在降解性疾病(如骨关节炎)方面，本发明化合物也可与软骨保护剂、抗降解剂和/或修补剂一起使用，所述软骨保护剂、抗降解剂和/或修补剂如双醋瑞因、玻璃糖醛酸制剂(如Hyalan、Rumalon、Arteparon)及葡萄糖胺盐(如Antril)。
在治疗哮喘方面，式Ⅰ化合物可与抗哮喘剂一起使用，所述抗哮喘剂如支气管扩张药和白三烯拮抗剂。
如果是固定剂量的剂型，这类组合制品可在这里描述的剂量范围内使用本发明化合物，以及在所承认的剂量范围内使用其它药物活性剂。当组合制剂不适当时，可采用连续使用。
尽管式Ⅰ化合物主要用作热血动物(包括人)的治疗剂，但本发明化合物也可根据需要起着抑制细胞活素的作用。由此，这些化合物可用作用于研制新的生物试验及寻找新药物制剂的药物标准。
本发明将通过下列非限定性实施例加以说明，除非另外说明，其中：
(ⅰ)除非另外说明，操作在环境温度(即17至25℃范围)下，于惰性气体(如氩气)气氛下进行；
(ⅱ)蒸发通过真空旋转蒸发进行，收集步骤在通过过滤分离残留固体后进行；
(ⅲ)(快速)柱色谱和中压液相色谱(MPLC)可在从E.Merck,Darmstadt,Germany得到的Merck Kieselgel硅胶(Art.9385)或MerckLichroprep RP-18(Art.9303)反相硅胶上进行；高压液相色谱(HPLC)可在C18反相硅胶上进行，例如在Dynamax C-18 60_制备反相柱上进行；
(ⅳ)收率仅仅是为了说明，而不必是可能获得的最大值；
(ⅴ)一般地，式Ⅰ最终产物具有满意的微量分析值，它们的结构可通过核磁共振(NMR)和/或质谱技术确定；利用Platform光谱仪可得到快速原子轰击(FAB)质谱数据，而且如果适当的话，可得到其正离子数据和负离子数据；NMR化学位移值可在δ-标度上测定[利用在场强为300MHz下工作的Varian Gemini 2000光谱仪或者利用在场强为250MHz下工作的Bruker AM250光谱仪测定质子磁共振光谱]；采用了下列缩略语：s，单峰；d，双峰；t，三峰；q，四峰；m，多峰；br，宽峰；
(ⅵ)中间体一般不完全表征，通过薄层色谱、HPLC、红外(IR)和/或NMR分析测定纯度；
(ⅶ)熔点是未修正的，它可利用Mettler SP62自动熔点设备或油浴设备测定；式Ⅰ最终产物的熔点可在从常规有机溶剂结晶后测定，所述常规有机溶剂包括乙醇、甲醇、丙酮、乙醚或己烷，可以是单独的溶剂，也可以是溶剂混合物；以及
(ⅷ)采用下列缩略语：
DMA                N,N-二甲基乙酰胺
DMF                N,N-二甲基甲酰胺
DMSO               二甲亚砜
THF                四氢呋喃
实施例1N-[5-(3-甲磺酰氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3,4-二甲氧基苯甲酰胺
将甲磺酰氯(0.25g)加入到N-[5-(3-氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3,4-二甲氧基苯甲酰胺(0.84g)、吡啶(0.5ml)和二氯甲烷(25ml)的搅拌混合物中，该混合物在环境温度下搅拌48小时。利用2N盐酸和水洗涤混合物，干燥(MgSO4)并蒸发。残留物在乙醚中研磨，在60℃下真空干燥所得白色固体。由此得到标题化合物(0.85g),m.p.＞300℃；
                        NMR光谱：(DMSOd6)2.18(s,3H),3.03(s,3H),3.82(s,6H),
7.06(d,1H),7.23(d,1H),7.4(br d,1H),7.47(t,1H),7.55(br m,2H),7.63(m,1H),7.66(br
d,1H),7.72(d,1H),7.78(d,1H),9.73(br s,1H),9.91(br s,1H),10.24(br s,1H)；
质谱：M-H-482.
用作起始原料的 N-[5-(3-氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3,4-二甲氧基苯甲酰胺可通过下述方法制备：
将3,4-二甲氧基苯甲酰氯(11.5g)的二氯甲烷(100ml)溶液滴加到2-甲基-5-硝基苯胺(8.74g)、吡啶(18.6ml)和二氯甲烷(200ml)的搅拌混合物中，该混合物在环境温度下搅拌18小时。利用2N盐酸和水洗涤混合物，干燥(MgSO4)并蒸发。在60℃下真空干燥所得固体，得到N-(2-甲基-5-硝基苯基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺(15.9g),m.p.＞300℃；
NMR光谱：(CDCl3)2.43(s,3H),3.94(m,6H),6.93(m,1H),7.38(m,2H),7.51
(m,1H),7.75(br s,1H),7.94(d,1H),8.89(br m,1H).
将10％Pd/C(4g)加入到所得物质的甲醇(1500ml)搅拌悬浮液中，混合物在氢气气体气氛下搅拌。在终止氢气摄取之后，通过过滤分离催化剂，蒸发滤液。利用乙醚洗涤残留物，在60℃下真空干燥。由此得到N-(5-氨基-2-甲基苯基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺(11.3g),m.p.157-158℃；
NMR光谱：(CDCl3)2.24(s,3H),3.64(br s,2H),3.95(m,6H),6.44
(m,1H),6.93(d,1H),6.98(d,1H),7.38(m,1H),7.54(m,2H),7.6(br s,1H).
利用该实施例涉及制备起始原料部分的第一段描述的类似方法，将所得物质与3-硝基苯甲酰氯反应。由此得到N-[2-甲基-5-(3-硝基苯甲酰氨基)苯基]-3,4-二甲氧基苯甲酰胺，m.p.232-233℃；
NMR光谱：(CDCl3)2.19(s,3H),3.83(s,6H),7.07(d,1H),7.24(d,1H),7.61(m,3H),
7.83(t,2H),8.45(m,2H),8.79(d,1H),9.76(s,1H),10.55(br s,1H).
将10％Pd/C(0.13g)加入到所得物质(1.27g)的甲醇(150ml)搅拌悬浮液中，混合物在氢气气体气氛下搅拌。在终止氢气摄取之后，通过过滤分离催化剂，蒸发滤液。利用乙醚(50ml)洗涤残留物，在60℃下真空干燥。由此得到N-[5-(3-氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3,4-二甲氧基苯甲酰胺(1.02g)，m.p.179-180℃；
                                 NMR光谱：(DMSOd6)2.15(s,3H),
3.82(s,6H),5.25(s,2H),6.72(d,1H),7.05(br m,3H),7.1(t,1H),7.19(d,1H),7.52
(m,1H),7.55(d,1H),7.63(m,1H),7.79(d,1H),9.76(br s,1H),10.02(br s,1H).
实施例2N-[5-(4-氯甲基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3,4-二甲氧基苯甲酰胺
将4-(氯甲基)苯甲酰氯(0.73g)滴加到N-(5-氨基-2-甲基苯基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺(1g)、三乙胺(0.98ml)和二氯甲烷(80ml)的搅拌混合物中，该混合物在环境温度下搅拌16小时。加入1N盐酸溶液(10ml)，所得溶液在环境温度下搅拌1小时。过滤所得白色固体，利用水和乙醚洗涤，在40℃下真空干燥，得到标题化合物(1.35g)；
NMR光谱：(DMSOd6)2.18(s,3H),3.82(s,6H),4.82(s,2H),7.06(d,1H),7.21(d,1H),
7.58(m,5H),7.81(s,1H),7.94(d,2H),9.76(s,1H),10.23(s,1H)；
质谱：M+H+439.
实施例3N-{5-[4-(3-氯丙氧基)苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-3,4-二甲氧基苯甲酰胺
将草酰氯(2.13g)加入到4-(3-氯丙氧基)苯甲酸(3g)、DMF(3滴)和二氯甲烷(150ml)的搅拌混合物中，混合物在环境温度下搅拌3小时。蒸发溶剂。将残留物溶解在二氯甲烷(80ml)中，滴加到N-(5-氨基-2-甲基苯基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺(3.33g)、吡啶(3.77ml)和二氯甲烷(120ml)的搅拌混合物中。所得混合物在环境温度下搅拌18小时。依次利用2N盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤混合物。干燥(MgSO4)有机相并蒸发。残留物在乙醚中研磨，在60℃下干燥所得白色固体，得到标题化合物(5.05g)，m.p.186-187℃；
NMR光谱：(DMSOd6)2.18(m,5H),3.8(t,2H),3.83(s,6H),4.17(t,2H),7.07
(m,3H),7.21(d,1H),7.55(m,1H),7.63(m,1H),7.8(d,1H)；7.95(d,2H),9.74(br s,1H),
10.05(br s,1H)；质谱：M+H+483.
实施例4N-{5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-3,4-二甲氧基苯甲酰胺
将N-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐(0.13g)加入到N-[5-(4-羟基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3,4-二甲氧基苯甲酰胺(0.25g)、碳酸钾(0.26g)和DMA(5ml)的搅拌混合物中，搅拌所得混合物并加热至60℃1周。分离所得沉淀，利用水和乙醚洗涤，在60℃下干燥。由此得到标题化合物(0.208g),m.p.165-166℃；
         NMR光谱：(DMSOd6)1.17(m,4H),2.17(s,3H),2.49(br m,4H),2.79(t,
2H),3.83(s,6H),4.13(t,2H),7.05(t,3H),7.2(d,1H),7.55(m,2H),7.625(m,1H),7.81(d,
1H)；7.94(d,2H),9.74(br s,1H),10.03(brs,1H)；质谱：(M-H)-502.
用作起始原料的N-[5-(4-羟基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3,4-二甲氧基苯甲酰胺可通过下述方法制备：
利用实施例1涉及制备起始原料部分第一段描述的类似方法，将N-(5-氨基-2-甲基苯基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺与4-苄氧基苯甲酰氯反应，由此得到N-[5-(4-苄氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3,4-二甲氧基苯甲酰胺，m.p.186-187℃；
                                         NMR光谱：(CDCl3)2.17(s,3H),3.83
(s,6H),5.18(s,2H),7.07(d,1H),7.13(d,2H),7.2(d,1H),7.37(m,3H),7.45(m,2H),7.55
(m,2H),7.63(m,1H),7.8(d,1H),7.94(d,2H),9.74(br s,1H),10.04(br s,1H).
将10％Pd/C(0.5g)加入到N-[5-(4-苄氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3,4-二甲氧基苯甲酰胺(3.97g)的甲醇(500ml)搅拌悬浮液中，混合物在氢气气体气氛下搅拌。在终止氢气摄取之后，利用乙醚洗涤残留物，在60℃下真空干燥。由此得到所需的起始原料(2.93g),m.p.258-259℃；
NMR光谱：(DMSOd6)2.17(s,3H),3.83(s,6H),6.84(d,2H),7.05(d,1H),7.19
(d,1H),7.54(m,2H),7.65(d,1H),7.78(d,1H),7.84(d,2H),9.74(br s,1H),9.93(br s,1H).
实施例5
利用实施例4描述的类似方法，将适当酚与适当烷基卤反应，得到表Ⅰ描述的化合物。
表Ⅰ
Figure 9980614300671
  序号     (R1)m             R   注释
    1  3,4-二甲氧基 4-(2-二乙氨基乙氧基)     a
    2  3,4-二甲氧基 3-(2-吗啉代乙氧基)     b
    3  3,4-二甲氧基 4-(3-吗啉代丙氧基)     c
    4  3,4-二甲氧基 4-叔丁氧基羰基甲氧基     d
    5  3,4-二甲氧基 3-叔丁氧基羰基甲氧基     e
    6  3,4-二甲氧基 3-(3-吗啉代丙氧基)     f
    7  3,4-二甲氧基 2-叔丁氧基羰基甲氧基     g
    8  3,4-二甲氧基 2-(2-吡啶基甲氧基)     h
    9  3,4-二甲氧基 3-(2-吡啶基甲氧基)     i
    10  3,4-二甲氧基 2,3-二-(2-吡啶基甲氧基)     j
注释a)产物数据如下：
                              NMR(DMSOd6)0.96(t,6H),2.18(s,3H),2.53
(m,4H),2.76(t,2H),3.83(s,6H),4.08(t,2H),7.04(m,3H),7.2(d,1H),7.55(m,2H),
7.63(m,1H),7.79(d,1H),7.94(d,2H),9.74(br s,1H),10.03(br s,1H)；质谱
M+H506.b)产物数据如下：
                           NMR(DMSOd6)2.18(s,3H),2.47(t,4H),2.7(t,
2H),3.56(t,4H),3.82(s,6H),4.15(t,2H),7.06(d,1H),7.13(m,1H),7.22(d,1H),
7.42(t,1H),7.51(d,1H),7.56(br m,3H),7.63(m,1H),7.8(d,1H),9.75(br s,1H),
10.15(br s,1H)；质谱M+H520.
用作起始原料的N-[5-(3-羟基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3,4-二甲氧基苯甲酰胺可通过下述方法制备：利用实施例1涉及制备起始原料部分第一段描述的类似方法，将N-(5-氨基-2-甲基苯基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺与3-苄氧基苯甲酰氯反应，由此得到N-[5-(3-苄氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3,4-二甲氧基苯甲酰胺,m.p.208-209℃；
        NMR:(CDCl3)2.21(s,3H),3.83(s,6H),5.1 8(s,2H),7.06(d,1H),7.21(m,
2H),7.4(m,5H),7.55(m,3H),7.62(m,1H),7.8(d,1H),9.77(br s,1H),10.17(br s,
1H).利用实施例4涉及制备起始原料部分的第一段描述的类似方法，氢解裂化苄氧基基团。由此得到所需的起始原料，m.p.182-183℃；
                   NMR:(CDCl3)2.17(s,3H),3.83(s,6H),6.95(m,1H),7.06
(d,1H),7.22(d,1H),7.32(m,2H),7.36(d,1 H),7.55(m,2H),7.63(m,1 H),7.82(d,
1H),9.68(br s,2H),9.75(br s,1H),10.13(br s,1H).c)标准步骤应用如下：
将吗啉(0.27g)和碘化钠(0.33g)依次加入到N-[5-(4-(3-氯苄氧基)苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3,4-二甲氧基苯甲酰胺(0.5g)的丙酮(15ml)搅拌溶液中，搅拌混合物并回流加热1周。蒸发混合物，将残留物分配在二氯甲烷和水之间。利用水洗涤有机相，干燥(MgSO4)并蒸发。残留固体在乙醚中研磨，在60℃下干燥所得固体。由此得到N-{2-甲基-5-[4-(3-吗啉代丙氧基)苯甲酰氨基]苯基}-3,4-二甲氧基苯甲酰胺(0.47g),m.p.148-149℃；
             NMR(DMSOd6)1.87(m,2H),2.1 7(s,3H),2.38(br m,6H),3.55(br
m,4H),3.82(s,6H),4.07(t,2H),7.06(m,3H),7.2(d,1H),7.55(d,2H),7.63(m,1H),
7.8(d,1H),7.94(d,2H),9.76(br s,1H),10.04(br s,1H)；质谱M+H534.d)将酚与溴乙酸叔丁酯反应。产物数据如下：m.p.193-194℃；
               NMR(DMSOd6)1.43(s,9H),2.18(s,3H),3.83(s,6H),4.74(s,
2H),7.01(d,2H),7.06(d,1H),7.21(d,1H),7.55(m,2H),7.62(m,1H),7.8(d,1H),
7.93(d,2H),9.75(br s,1H),10.06(br s,1H)；质谱M+H521.e)将酚与溴乙酸叔丁酯反应。产物数据如下：m.p.182-183℃；
                  NMR(DMSOd6)1.43(s,9H),2.18(s,3H),3.83(s,6H),4.75(s,
2H),7.06(d,2H),7.12(m,1H),7.23(d,1H),7.42(t,1H),7.44(br s,1H),7.58(br m,
1H),7.63(m,1H),7.8(d,1H),9.77(br s,1H),10.17(br s,1H)；质谱M+H521.f)将反应物加热至90℃18小时。产物数据如下：
NMR(DMSOd6)2.18(s,3H),2.23(m,2H),3.04(m,2H),3.24(m,2H),3.44(m,2H),
3.82(m,8H),3.92(m,2H),4.15(t,2H),7.06(d,1H),7.14(m,1H),7.22(m,1H),7.43
(t,1H),7.56(m,5H)；7.83(d,2H),9.79(br s,1H),10.3(br s,1H)；质谱M+H534.g)将酚与溴乙酸叔丁酯反应。产物数据如下：m.p.156-157℃；
              NMR(DMSOd6)1.43(s,1H),2.18(s,3H),3.83(s,6H),4.89(s,
2H),7.06(d,1H),7.13(m,2H),7.24(d,1H),7.49(t,1H),7.3(m,2H),7.47(m,2H),
7.57(m,2H),7.63(m,1H),7.89(d,2H),9.76(br s,1H),10.39(br s,1 H)；质谱
M+H521.
用作起始原料的N-[5-(2-羟基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3,4-二甲氧基苯甲酰胺可通过下述方法制备：
将草酰氯(1.34g)加入到2-苄氧基苯甲酸(2g)、DMF(3滴)和二氯甲烷(60ml)的搅拌混合物中，所得溶液在环境温度下搅拌3小时。蒸发溶剂，将残留物溶解在二氯甲烷(15ml)中，将其滴加到N-(5-氨基-2-甲基苯基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺(2.09g)、吡啶(2.36ml)和二氯甲烷(45ml)的搅拌混合物中。分离所得沉淀，依次利用二氯甲烷和乙醚洗涤，在60℃下真空干燥。由此得到N-[5-(2-苄氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3,4-二甲氧基苯甲酰胺(2.62g),m.p.215-216℃；
               NMR:(DMSOd6)2.13(s,3H),3.83(s,6H),5.24(s,2H),7.11(m,
3H),7.26(m,3H),7.52(m,4H),7.63(m,2H),7.71(m,1 H),7.86(t,2H),9.73(br s,
1H),10.13(d,1H)；质谱：M+H497.将10％Pd/C(0.5g)加入到所得物质(2.44g)和甲醇(300ml)的搅拌混合物中，混合物在1大气压的氢气气氛下搅拌。在终止氢气摄取之后，通过过滤分离催化剂，蒸发滤液。所得固体在60℃下真空干燥。由此得到所需的起始原料(1.85g)。
NMR:(DMSOd6)2.19(s,3H),3.82(s,6H),6.94(m,2H),7.06(d,1H),7.24(d,1H),
7.42(t,1H),7.47(m,1H),7.53(d,1H),7.62(m,2H),7.76(d,1H),7.96(m,1H),9.75
(br s,1H),10.35(br s,1H),11.83(br s,1H)；质谱：M-H405.h)将酚与2-氯甲基吡啶反应，反应物加热至60℃18小时。产物数据如下：
                                        NMR(DMSOd6)2.18(s,3H),3.83
(s,6H),5.4(s,2H),7.08(d,1H),7.1(m,1H),7.23(d,1H),7.43(t,1H),7.3(m,2H),
7.47(m,2H),7.58(m,2H),7.64(m,1H),7.75(d,1H),7.81(m,2H),8.6(d,1H),9.78
(br s,1H),10.56(br s,1H)；质谱M+H498.i)将酚与2-氯甲基吡啶反应，反应物加热至70℃18小时。产物数据如下：m.p.185-186℃；
                                                        NMR(DMSOd6)
2.18(s,3H),3.82(s,6H),5.25(s,2H),7.05(d,1H),7.23(m,2H),7.34(m,1H),7.43(t,
1H),7.52(m,4H),7.62(m,2H),7.8(br s,1H),7.84(m,1H),8.57(d,1H),9.73(br s,
1H),10.17(br s,1H)；质谱M+H498.j)产物数据如下：
                                NMR(DMSOd6)2.15(s,3H),3.83(s,6H),5.28
(s,4H),7.07(d,1H),7.49(m,14H),7.55(m,2H),8.4(d,1H),8.58(d,1H),9.75(br s,
1H),10.55(br s,1H)；质谱M+H605.
用作起始原料的N-[5-(2,3-二羟基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3,4-二甲氧基苯甲酰胺可通过下述方法制备：
利用实施例1涉及制备起始原料部分第一段描述的类似方法，将N-(5-氨基-2-甲基苯基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺与2,3-二苄氧基苯甲酰氯反应，由此得到N-[5-(2,3-苄氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3,4-二甲氧基苯甲酰胺，m.p.166-167℃；
                                                NMR:(DMSOd6)2.16(s,
3H),3.82(s,6H),5.1(s,2H),5.23(s,2H),7.05(d,1H),7.17(m,3H),7.36(m,7H),
7.52(d,2H),7.56(d,1H),7.63(m,1H),7.69(d,1H),9.75(br s,1H),10.46(br s,1H).
将10％Pd/C(0.5g)加入到所得物质(2.6g)的甲醇(300ml)溶液中，混合物在氢气气氛下搅拌。在终止氢气摄取之后，通过过滤分离催化剂，蒸发滤液。残留物在乙醚中研磨。分离所得固体，在60℃下真空干燥。由此得到所需的起始原料(1.68g),m.p.210-211℃；
                                               NMR:(DMSOd6)2.19(s,3H),
3.84(s,6H),6.33(t,1H),6.75(d,1H),6.95(d,1H),7.06(d,1H),7.25(d,1H),7.47(m,
2H),7.58(d,1H),7.64(m,1H),9.77(br s,1H),10.38(br s,1H).
实施例6N-[5-(3-二甲氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-(3-吗啉代丙氧基)-苯甲酰胺
将4-(3-氯丙基)吗啉(0.1g)加入到N-[5-(3-二甲氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺(0.195g)、碳酸钾(0.21g)和DMA(5ml)的搅拌混合物中，混合物加热至60℃36小时。将混合物注入到水(150ml)中，收集所得固体，利用水和乙醚洗涤。真空干燥产物。由此得到标题化合物(0.203g)，为无色固体；
                                                        NMR光谱：(DMSOd6)
1.88(m,2H),2.18(s,3H),2.36(t,4H),2.41(t,2H),2.96(s,6H),3.58(t,4H),4.08(t,2H),
6.9(m,1H),7.01(d,2H),7.19(m,3H),7.26(t,1H),7.58(d,1H),7.78(s,1H),7.98(d,2H),
9.72(s,1H),10.08(s,1H)；质谱：M+H+517.
用作起始原料的N-[5-(3-二甲氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺可通过下述方法制备：
将草酰氯(0.5ml)慢慢加入到4-乙酰氧基苯甲酸(1.09g)、二氯甲烷(30ml)和DMF(1滴)的搅拌混合物中，混合物在环境温度下搅拌2小时。在15分钟内加入2-甲基-5-硝基苯胺(0.76g)和吡啶(2ml)的二氯甲烷溶液中，再搅拌混合物2小时。利用5％乙酸水溶液、5％碳酸氢钠水溶液洗涤反应混合物。干燥(MgSO4)有机提取液并蒸发。由乙酸乙酯重结晶残留物，得到N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-乙酰氧基苯甲酰胺(0.8g),m.p.207-208℃；
NMR光谱：(DMSOd6)2.3(s,3H),7.31(d,2H),7.56(d,1H),8.02(m,3H),8.47(d,1H),
10.12(s,1H).
搅拌部分所得物质(0.5g)、甲酸铵(1g)、10％ Pd/C(0.25g)和甲醇(10ml)的混合物，在60℃下加热2小时。冷却反应混合物、过滤并蒸发滤液。残留物在水中研磨。从水溶液中过滤粗产物并由甲醇结晶，得到N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-羟基苯甲酰胺(0.14g)，m.p.277-278℃；
             NMR光谱：(DMSOd6)2.03(s,3H),4.85(s,2H),6.39(m,
1H),6.61(d,1H),6.85(m,3H),7.82(d,2H),9.3(s,1H),9.96(s,1H).
将4-二甲氨基吡啶(0.13g)加入到部分所得物质(0.085g)、3-二甲氨基苯甲酸(0.089g)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.103g)、二氯甲烷(3ml)和DMF(0.5ml)的混合物中。反应混合物在环境温度下搅拌18小时。蒸发混合物，通过硅胶柱色谱纯化残留物，依次利用50％、60％和70％乙酸乙酯/异己烷洗脱。由此得到N-[5-(3-二甲氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺(0.017g)；
NMR光谱：(DMSOd6)2.17(s,3H),2.96(s,6H),6.80-6.95(m,3H),7.15-7.35(m,4H),
7.58(m,1H),7.79(d,1H),7.87(d,2H),9.62(s,1H),9.95(s,1H),10.1(s,1H).
实施例7
利用实施例6描述的类似方法，将适当酚与适当烷基氯反应，得到表Ⅱ描述的化合物。
表Ⅱ
   序号                    (R1)m     R    注释
    1  3-甲氧基-4-(3-吗啉代丙氧基) 3-二甲氨基     a
    2  3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基] 3-二甲氨基     b
    3  3-(2-吗啉代乙氧基) 3-二甲氨基     c
    4  4-(2-吗啉代乙氧基) 3-二甲氨基     d
    5  3-(3-吗啉代丙氧基) 3-二甲氨基     e
    6  3-甲氧基-4-(2-吗啉代乙氧基) 3-二甲氨基     f
    7  4-甲氧基-3-(2-哌啶子基乙氧基) 3-二甲氨基     g
    8  4-甲氧基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基] 3-二甲氨基     h
    9  4-甲氧基-3-(3-吗啉代丙氧基) 3-二甲氨基     i
    10  4-甲氧基-3-(2-吗啉代乙氧基) 3-二甲氨基     j
    11  4-(2-吡啶基甲氧基) 3-二甲氨基     k
    12  3-(2-吡啶基甲氧基) 3-二甲氨基     l
    13  4-(2-甲氧基乙氧基) 3-二甲氨基     m
    14  2-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基] 3-二甲氨基     n
    15  4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基] 3-二甲氨基     o
    16  3-甲氧基-4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基] 3-二甲氨基     p
    17  3-甲氧基-4-(2-吡啶基甲氧基) 3-二甲氨基     q
    18  3-甲氧基-4-(叔丁氧基羰基甲氧基) 3-二甲氨基     r
    19  3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基] 3-吗啉代     s
    20  3-(2-哌啶子基乙氧基) 3-吗啉代     t
    21  3-(2-吗啉代乙氧基) 3-吗啉代     u
    22  3-(2-二乙氨基乙氧基) 3-吗啉代     v
    23  3-(2-吡啶基甲氧基) 3-吗啉代     w
    24  4-甲氧基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基] 3-吗啉代     x
    25  4-甲氧基-3-(2-吗啉代乙氧基) 3-吗啉代     y
    26  4-甲氧基-3-(2-吡啶基甲氧基) 3-吗啉代     z
    27  3-(叔丁氧基羰基甲氧基) 3-吗啉代     aa
    28  3-(3-哌啶子基丙氧基) 3-吗啉代     bb
    29  3-(3-吗啉代丙氧基) 3-吗啉代     cc
    30  3-(2-二异丙氨基乙氧基) 3-吗啉代     dd
    31  3-(3-二乙氨基丙氧基) 3-吗啉代     ee
    32  3-[2-(N-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基] 3-吗啉代     ff
    33  3-(3-吡啶基甲氧基) 3-吗啉代     gg
    34  3-(4-吡啶基甲氧基 3-吗啉代     hh
    35  3-(2-甲基噻唑-4-基甲氧基) 3-吗啉代     ii
    36  3-(N-甲基哌啶-3-基甲氧基) 3-吗啉代     jj
    37  4-(2-吗啉代乙氧基) 3-吗啉代     kk
    38  4-(吗啉代丙氧基) 3-吗啉代     ll
    39  4-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基] 3-吗啉代     mm
    40  4-(2-哌啶子基乙氧基) 3-吗啉代     nn
    41  4-(3-哌啶子基丙氧基) 3-吗啉代     oo
    42  4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基] 3-吗啉代     pp
    43  4-(2-二乙氨基乙氧基) 3-吗啉代     qq
    44  4-(3-二乙氨基丙氧基) 3-吗啉代     rr
    45  4-(2-二异丙氨基乙氧基) 3-吗啉代     ss
    46  4-(N-甲基哌啶-3-基甲氧基) 3-吗啉代     tt
    47  4-(2-吡啶基甲氧基) 3-吗啉代     uu
    48  4-(2-甲基噻唑-4-基甲氧基) 3-吗啉代     vv
    49  4-甲氧基-3-(2-吗啉代乙氧基) 3-吗啉代     ww
    50  4-甲氧基-3-(3-吗啉代丙氧基) 3-吗啉代     xx
    51  4-甲氧基-3-(3-哌啶子基丙氧基) 3-吗啉代     yy
    52  4-甲氧基-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基] 3-吗啉代     zz
    53  4-甲氧基-3-[2-(N-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基] 3-吗啉代     aaa
    54  4-甲氧基-3-(N-甲基哌啶-3-基甲氧基) 3-吗啉代     bbb
    55  3-(2-二乙氨基乙氧基)-4-甲氧基 3-吗啉代     ccc
    56  3-(3-二乙氨基丙氧基)-4-甲氧基 3-吗啉代     ddd
 57  3-(2-二异丙氨基乙氧基)-4-甲氧基 3-吗啉代 eee
 58  4-甲氧基-3-(2-甲基噻唑-4-基甲氧基) 3-吗啉代 fff
注释a)产物数据如下：m.p.114-116℃；
                                                       NMR(DMSOd6)1.88
(m,2H),2.18(s,3H),2.35(t,4H),2.41(t,2H),2.96(s,6H),3.55(t,4H),3.81(s,3H),
4.08(t,2H),6.91(m,1H),7.05(d,1H),7.18(m,3H),7.25(t,2H),7.58(m,3H),7.78
(d,1H),9.76(s,1H),10.07(br s,1H)；质谱M+H547.
用作起始原料的N-[5-(3-二甲氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基-3-甲氧基苯甲酰胺可通过下述方法制备：
将草酰氯(13.0ml)滴加到冷却至0℃的3-二甲氨基苯甲酸(20.3g)和DMF(几滴)的搅拌混合物中。允许将混合物温热至环境温度，搅拌4小时。蒸发所得混合物，将残留物溶解在二氯甲烷(150ml)中。依次加入4-甲基-3-硝基苯胺(15.2g)和三乙胺(27.9ml)中，所得混合物在环境温度下搅拌16小时。反应混合物依次利用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。所得残留物在乙酸乙酯和异己烷的混合物中研磨。过滤所得固体，由依次重结晶，得到N-(3-硝基-4-甲基苯基)-二甲氨基苯甲酰胺(6.1g)；
                               NMR:(DMSOd6)2.46(s,3H),2.95(s,6H),6.92
(d,1H),7.22(m,2H),7.32(t,1H),7.45(d,1H),7.97(d,1H),8.53(s,1H),10.43(s,
1H)；质谱M+H300.
在重复先前反应之后，将样品(8.25g)加入到甲酸铵(17.4g)和10％Pd/C(1g)的甲醇(250ml)悬浮液中。搅拌混合物并回流加热4小时。允许冷却混合物，然后过滤。蒸发滤液并将水加入到残留物中。分离所得固体并依次利用水、乙酸乙酯和乙醚洗涤。在40℃下真空干燥固体，得到N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-二甲氨基苯甲酰胺(6.89g)；
NMR:(DMSOd6)2.0(s,3H),2.94(s,6H),4.78(s,2H),6.82(m,3H),7.07(s,1H),7.17
(m,2H),7.25(m,1H),9.74(s,1H)；质谱M+H270.
将3-甲氧基-4-苄氧基苯甲酰氯(3.01g)的二氯甲烷(50ml)溶液加入到N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-二甲氨基苯甲酰胺(2.69g)的二氯甲烷(30ml)搅拌悬浮液中，反应混合物在环境温度下搅拌16小时。利用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机相，干燥并蒸发。固体残留物在乙醚中搅拌16小时，过滤并干燥，得到N-[5-(3-二甲氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3-甲氧基-4-苄氧基苯甲酰胺(0.458g)；
                           NMR：(DMSOd6)2.18(s,3H),2.96(s,6H),3.82(s,
3H),5.12(s,2H),6.9(m,1H),7.16(t,1H),7.21(d,2H),7.3(t,2H),7.4(m,5H),7.57
(m,3H),7.78(d,1H),9.75(s,1H),10.18(s,1H).
在重复先前反应之后，将10％Pd/C(0.25g)加入到所得物质(2.55g)的乙醇(100ml)搅拌悬浮液中。在25℃、1大气压氢气气氛下搅拌混合物。在终止氢气摄取之后，过滤分离催化剂，蒸发滤液。在甲醇中结晶残留物，得到所需的苯酚起始原料(1.90g)；
                         NMR:(DMSOd6)2.18(s,3H),2.97(s,6H),3.82(s,
3H),6.82(d,1H),6.9(m,1H),7.17(m,3H),7.27(t,1H),7.5(m,1H),7.77(d,1H),
9.58(s,1H),9.62(s,1H),10.06(s,1H).b)产物数据如下：
                                 NMR(DMSOd6)1.62(m,4H),2.18(s,3H),2.56(t,4H),2.8(t,2H),2.96(s,6H),4.16(t,2H),6.91(m,1H),7.15(m,1H),7.21(m,3H),
7.3(t,2H),7.46(t,1H),7.50(s,1H),7.57(m,1H),7.78(d,1H),9.86(s,1H),10.08(s,
1H)；质谱M+H487.
用作起始原料的N-[5-(3-二甲氨基苯甲酰胺)-2-甲基苯基]-3-羟基苯甲酰胺可通过下述方法制备：利用上文注释a)描述的类似方法，将N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-二甲氨基苯甲酰胺与3-苄氧基苯甲酰氯反应，得到中间体苄氧基化合物，将该中间体通过上文注释a)描述的方法在10％Pd/C上氢化，得到苯酚起始原料，m.p.224-227℃；
NMR:(DMSOd6)2.18(s,3H),2.97(s,6H),6.9(m,1H),6.97(m,1H),7.2(m,3H),7.3
(m,3H),7.38(d,1H),7.48(m,1H),7.78(d,1H),9.7(br s,1H),9.79(s,1H),10.07(br
s,1H).c)产物数据如下：
                              NMR(DMSOd6)2.18(s,3H),2.46(t,4H),2.71
(t,2H),2.96(s,6H),3.57(t,4H),4.18(t,2H),6.9(m,1H),7.18(m,1H),7.21(m,3H),
7.28(t,1H),7.42(t,1H),7.58(m,3H),7.79(d,1H),9.82(s,1H),10.08(s,1H)；
质谱M+H503.d)产物数据如下：
                             NMR(DMSOd6)2.18(s,3H),2.42(t,4H),2.7(t,
2H),2.96(s,6H),3.58(t,4H),4.18(t,2H),6.9(m,1H),7.03(d,2H),7.20(m,3H),
7.27(t,1H),7.57(m,1H),7.78(d,1H),7.96(d,2H),9.71(s,1H),10.08(s,1H)；
质谱M+H503.e)产物数据如下：
                                NMR.(DMSOd6)1.89(m,2H),2.18(s,3H),2.36
(t,4H),2.41(t,2H),2.96(s,6H),3.57(t,4H),4.07(t,2H),6.9(m,1H),7.16(m,1H),
7.2(m,3H),7.26(t,2H),7.4(t,1H),7.54(m,3H),7.79(d,1H),9.82(s,1H),10.08(s,
1H)；质谱M+H517.f)产物数据如下：
                                  NMR(DMSOd6)2.18(s,3H),2.42(m,6H),2.7
(t,2H),2.96(s,6H),3.58(t,4H),3.81(s,3H),4.08(t,2H),6.88(m,1H),7.08(d,1H),
7.2(m,3H),7.27(t,1H),7.58(m,3H),7.78(d,1H),9.77(s,1H),10.07(br s,1H)；
质谱M+H533.g)产物数据如下：
                                  NMR(DMSOd6)1.37(m,2H),1.42(m,4H),2.18
(s,1H),2.42(t,4H),2.62(t,2H),2.96(s,6H),3.82(s,3H),4.16(t,2H),6.91(m,1H),
7.05(d,1H),7.18(m,3H),7.26(t,1H),7.58(m,3H),7.78(d,1H),9.72(s,1H),10.07
(s,1H)；质谱M+H531.
用作起始原料的N-[5-(3-二甲氨基苯甲酰胺)-2-甲基苯基]-3-羟基-4-甲氧基苯甲酰胺可通过下述方法制备：利用上文注释a)描述的类似方法，将N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-二甲氨基苯甲酰胺与3-苄氧基-4-甲氧基苯甲酰氯反应，得到中间体苄氧基化合物，将该中间体通过上文注释a)描述的方法在10％Pd/C上氢化，得到苯酚起始原料，m.p.136-138℃；
             NMR：(DMSOd6)2.18(s,3H),2.97(s,6H),3.82(s,3H),6.9(m,1H),
7.0(m,1H),7.18(m,3H),7.25(t,1H),7.40(d,1H),7.48(m,1H)7.57(m,1H),7.78(d,
1H),9.2(s,1H),9.62(s,1H),10.06(s,1H).h)产物数据如下：
                                NMR(DMSOd6)1.64(t,4H),2.18(s,3H),2.52
(t,4H),2.8(t,2H),2.96(s,6H),3.81(s,3H),4.12(t,2H),6.9(m,1H),7.07(d,1H),
7.19(m,3H),7.26(t,1H),7.58(m,3H),7.78(d,1H),9.73(s,1H),10.07(s,1H)；
质谱M+H517.i)产物数据如下：
                                NMR(DMSOd6)1.9(m,2H),2.1 8(s,3H),2.37
(t,4H),2.42(t,2H),2.96(s,6H),3.57(t,4H),3.81(s,3H),4.07(t,2H),6.9(m,1H),
7.05(d,1H),7.20(m,3H),7.28(t,1H),7.56(m,2H),7.61(m,1H),7.78(d,1H),9.75
(s,1H),10.57(s,1H)；质谱M+H547.j)产物数据如下：
                                NMR(DMSOd6)2.1 8(t,3H),2.43(t,4H),2.7(t,
2H),2.97(s,6H),3.57(t,4H),3.82(s,3H),4.17(t,2H),6.9(m,1H),7.06(d,1H),7.19
(m,3H),7.26(t,1H),7.61(m,3H),7.78(d,1H),9.78(s,1H),10.07(s,1H)；质谱
M+H533.k)产物数据如下：
                               NMR(DMSOd6)2.1 8(s,3H),2.97(s,6H),5.26
(s,2H),6.9(m,1H),7.18(d,2H),7.2(m,3H),7.29(t,2H),7.35(m,1H),7.57(m,2H),
7.82(m,2H),7.95(d,2H),8.58(d,1H),9.72(s,1H),10.07(s,1H)；质谱M+H481.l)产物数据如下：
                            NMR(DMSOd6)2.1 8(s,3H),2.96(s,6H),5.25
(s,2H),6.9(m,1H),7.29(m,6H),7.42(t,1H),7.56(m,4H),7.81(m,2H),8.58(d,
1H),9.82(s,1H),10.08(s,1H)；质谱M+H481.m)烷基化试剂为2-溴乙基甲基醚。产物数据如下：
      NMR(DMSOd6)2.18(s,3H),2.95(s,6H),3.67(m,2H),4.17(m,2H),6.85(d,
1H),7.04(d,2H),7.24(m,4H),7.58(d,1H),7.78(s,1H),7.96(d,2H),9.42(s,1H),
10.09(s,1H)；质谱M+H448.n)产物数据如下：
                                  NMR(DMSOd6)1.38(s,4H),2.21(s,3H),2.38
(t,4H),2.81(t,4H),2.97(s,6H),4.35(t,4H),6.89(m,1H),7.11(t,1H),7.25(m,6H),
7.55(m,2H),7.94(d,1H),7.95(s,1H),10.07(br s,1H),10.26(br s,1H)；质谱
M+H487.
用作起始原料的N-[5-(3-二甲氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-羟基苯甲酰胺可通过下述方法制备：
将2-苄氧基苯甲酰氯(2.69g)的二氯甲烷(50ml)溶液滴加到冷却至5℃的N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-二甲氨基苯甲酰胺(2.69g)、吡啶(3ml)和二氯甲烷(50ml)的搅拌混合物中。反应混合物在环境温度下搅拌16小时。利用水、碳酸氢钠水溶液洗涤有机相，干燥(MgSO4)并蒸发。残留物在乙醚中搅拌16小时，得到沉淀，分离该沉淀并干燥。由此得到N-[5-(3-二甲氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-苄氧基苯甲酰胺(4.3g)，m.p.136-139℃；
                                   NMR:(DMSOd6)1.85(s,3H),2.98(s,
6H),5.36(s,2H),6.9(d,1H),7.12(m,2H),7.33(m,7H),7.52(m,4H),7.9(d,1H),
8.12(s,1H),9.7(s,1H),10.08(br s,1H)；质谱：M+H480.
将10％Pd/C(0.25 g)加入到部分所得物质(2.4g)的乙醇(125ml)搅拌悬浮液中，所得混合物在环境温度、1大气压氢气气氛下搅拌。在终止氢气摄取之后，通过过滤分离催化剂，蒸发滤液。残留物在甲醇中研磨。由此得到所需的起始原料(1.36g)，m.p.234-238℃；
                                       NMR:(DMSOd6)2.22(s,3H),2.97
(s,6H),6.92(m,3H),7.21(m,3H),7.3(q,1H),7.42(m,1H),7.57(m,1H),8.02(m,
1H),8.21(d,1H),10.15(br s,1H),10.38(br s,1H)；质谱M+H390.o)产物数据如下：
                               NMR(DMSOd6)1.63(m,4H),2.1 8(s,3H),2.52
(t,4H),2.78(t,2H),2.96(s,6H),4.18(t,2H),6.9(m,1H),7.03(d,2H),7.18(m,3H),
7.25(t,1H),7.56(m,1H),7.78(d,1H),7.94(d,2H),9.73(s,1H),10.07(s,1H)；质谱
M+H487.p)产物数据如下：
                                 NMR(DMSOd6)1.62(s,4H),2.16(s,3H),2.46
(s,4H),2.8(t,2H),2.96(s,6H),3.82(s,3H),4.1(t,2H),6.88(m,1H),7.08(d,1H),7.2
(d,3H),7.27(t,1H),7.48(m,4H),7.78(s,1H),9.75(s,1H),10.07(s,1H)；质谱
M+H517.q)产物数据如下：
                                NMR(DMSOd6)2.18(s,3H),2.94(s,6H),3.83
(s,3H),5.23(s,2H),6.9(m,1H),7.14(d,1H),7.2(m,3H),7.26(t,1H),7.35(m,1H),
7.53(m,4H),7.77(d,1H),7.82(m,1H),8.58(d,1H),9.75(s,1H),10.07(br s,1H)；
质谱M+H511.r)产物数据如下：
                              NMR(DMSOd6)1.41(s,9H),2.1 8(s,3H),2.94
(s,6H),3.82(s,3H),5.23(s,2H),6.9(m,1H),6.94(d,1H),7.2(m,3H),7.26(t,1H),
7.57(m,3H),7.77(d,1 H),9.78(s,1H),10.08(s,1H)；质谱M+H532.s)产物数据如下：
                               NMR(DMSOd6)1.62(t,4H),2.19(s,3H),2.52
(t,4H),2.8(t,2H),3.17(t,4H),3.76(t,4H),4.16(t,2H),6.9(m,1H),7.15(m,1H),
7.21(m,3H),7.3(t,2H),7.4(t,1H),7.51(s,1H),7.57(m,1H),7.78(s,1H),9.7(s,
1H),9.9(s,1H)；质谱M+H529.
用作起始原料的N-[2-甲基-5-(3-吗啉代苯甲酰氨基)苯基]-3-羟基苯甲酰胺可通过下述方法制备：
将3-吗啉代苯甲酰氯(0.24g)的二氯甲烷(5ml)溶液加入到4-甲基-3-硝基苯胺(0.15g)、吡啶(0.24ml)和二氯甲烷(10ml)的搅拌混合物中。反应混合物在环境温度下搅拌16小时。利用水、碳酸氢钠水溶液洗涤有机相，干燥(MgSO4)有机层并蒸发。残留物在乙醚中研磨，分离所得固体，干燥得到N-(3-硝基-4-甲基苯基)-3-吗啉代苯甲酰胺(0.28g)；
                          NMR：(DMSOd6)3.2(t,4H),3.3(s,3H),3.78(t,
4H),7.19(s,1H),7.4(m,2H),7.47(d,2H),8.0(d,1H),8.83(s,1H),10.23(s,1H).
将10％Pd/C(0.035g)加入到所得硝基化合物(0.28g)的甲醇(40ml)搅拌溶液中，混合物在环境温度、1大气压氢气气氛下搅拌。在终止氢气摄取之后，通过过滤分离催化剂，蒸发滤液，得到N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-吗啉代苯甲酰胺；
NMR:(DMSOd6)2.0(s,3H),3.19(t,4H),3.78(t,4H),4.8(s,2H),6.8(q,2H),7.08(s,
1H),7.1(d,1H),7.34(m,2H),7.4(s,1H),9.8(s,1H)；质谱：M+H312.
在重复先前步骤之后，将3-苄氧基苯甲酰氯(1.33g)的二氯甲烷(20ml)溶液加入到N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-吗啉代苯甲酰胺(1.55g)、吡啶(1ml)和二氯甲烷(20ml)的搅拌化合物中。反应混合物在环境温度下搅拌18小时。利用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机相，干燥(MgSO4)并蒸发。残留物在乙醚中搅拌20小时。分离沉淀并干燥，由此得到N-[2-甲基-5-(3-吗啉代苯甲酰氨基)苯基]-3-苄氧基苯甲酰胺(2.21g),m.p.192-193℃；
                   NMR:(DMSOd6)2.18(s,3H),3.16(t,4H),3.76(t,4H),5.18
(s,2H),7.15(d,1H),7.21(d,2H),7.4(m,9H),7.56(d,2H),7.58(s,1H),7.8(d,1H),
9.85(s,1H),10.12(br s,1H)；质谱：M+H522.
将10％Pd/C(0.2g)加入到部分所得物质(1.94g)的乙醇(200ml)搅拌悬浮液中。在环境温度、1大气压氢气气氛下搅拌混合物。在终止氢气摄取之后，过滤分离催化剂，蒸发滤液。在甲醇中研磨残留物，得到所需的起始原料(0.825g),.p.227-229℃；
                         NMR:(DMSOd6)2.19(s,3H),3.18(t,4H),3.77(t,4H),
6.98(m,1H),7.15(m,1H),7.21(d,1H),7.31(t,1H),7.38(m,5H),7.58(m,1H),7.78
(s,1H),9.68(s,1H),9.78(s,1H),10.1(s,1H)；质谱：M+H432.
用作起始原料的3-吗啉代苯甲酰氯可通过下述方法制备：
在氩气气氛下，搅拌3-溴苯甲酸乙酯(1.92ml)、吗啉(1.25ml)、2,2’-双(二苯基膦酰基)-1,1’-二萘基(0.336)、叔丁醇钠(1.615g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.33g)和甲苯(25ml)并加热至90℃18小时。反应混合物允许冷却至环境温度，利用1N盐酸水溶液提取。利用氢氧化钠浓溶液碱化水相，利用乙酸乙酯提取。干燥(MgSO4)有机相并蒸发。通过硅胶柱色谱纯化残留油状物，利用47∶3二氯甲烷和甲醇的混合物作为洗脱液。由此得到N-(3-吗啉代苯甲酰)吗啉(0.45g)。
搅拌所得物质、5M氢氧化钠溶液(2.5ml)和丁醇(2ml)的混合物并加热至115℃18小时。蒸发混合物，通过加入1N盐酸溶液(12.5ml)酸化残留物。分离所得沉淀，利用水洗涤，得到3-吗啉代苯甲酸(0.15g)；
                       NMR(DMSOd6)3.1(t,4H),3.73
(t,4H),7.19(d,1H),7.32(d,1H),7.38(t,1H),7.42(s,1H).
将草酰氯(0.14ml)加入到含DMF(2滴)的3-吗啉代苯甲酸(0.28g)的二氯甲烷(10ml)溶液中，反应混合物在环境温度下搅拌18小时.蒸发混合物，利用甲苯共沸，得到3-吗啉代苯甲酰氯(0.3g)；质谱M+H222。t)产物数据如下：
                                NMR(DMSOd6)1.31(m,2H),1.45(m,4H),2.19
(s,3H),2.45(t,4H),2.71(t,2H),3.19(t,4H),3.76(t,4H),4.18(t,2H),7.13(d,2H),
7.22(d,1H),7.4(m,3H),7.43(s,1H),7.53(s,2H),7.57(d,1H),7.78(d,1H),9.82(s,
1H),10.1(s,1H)；质谱M+H543.u)产物数据如下：
                                 NMR(DMSOd6)2.18(s,3H),2.46(t,4H),2.7(t,
2H),3.18(t,4H),3.57(t,4H),3.76(t,4H),4.17(t,2H),7.17(m,2H),7.21(d,1H),7.37
(m,2H),7.42(m,2H),7.57(m,3H),7.78(d,1H),9.85(s,1H),10.1(s,1H)；质谱
M+H545.v)产物数据如下：
                                NMR(DMSOd6)0.98(t,6H),1.98(s,3H),2.56
(q,4H),2.78(t,2H),3.18(t,4H),3.77(t,4H),4.08(t,2H),7.14(d,2H),7.21(d,1H),
7.36(m,2H),7.41(m,2H),7.5(m,2H),7.57(m,1H),7.78(d,1H),9.82(s,1H),10.11
(s,1H)；质谱M+H531.w)产物数据如下：
                                NMR(DMSOd6)2.22(s,3H),3.22(t,4H),3.79
(t,4H),5.23(s,2H),7.12(m,1H),7.28(t,3H),7.42(m,3H),7.48(t,2H),7.6(d,1H),
7.62(s,1H),7.65(d,1H),7.85(s,1H),7.9(m,1H),8.6(d,1H),9.9(s,1H),10.15(s,
1H)；质谱M+H523.x)产物数据如下：
                               NMR(DMSOd6)1.62(t,4H),2.18(s,3H),2.47
(t,4H),2.8(t,2H),3.18(t,4H),3.76(t,4H),3.84(s,3H),4.13(t,2H),7.04(d,1H),
7.07(m,1H),7.19(d,1H),7.37(m,3H),7.41(s,1H),7.57(m,2H),7.78(s,1H),9.73
(s,1H),10.11(s,1H)；质谱M+H559.
用作起始原料的N-[2-甲基-5-(3-吗啉代苯甲酰胺)苯基]-3-羟基-4-甲氧基苯甲酰胺可通过下述方法制备：利用上文注释a)描述的类似方法，将N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-吗啉代苯甲酰胺与3-苄氧基-4-甲氧基苯甲酰氯反应，得到中间体苄氧基化合物，将该中间体通过上文注释a)描述的方法在10％Pd/C上氢化，得到苯酚起始原料，m.p.136-138℃；
NMR(DMSOd6)2.16(s,3H),3.18(t,4H),3.78(t,4H),3,82(s,3H),7.01(m,1H),7.14
(t,1H),7.18(d,1H),7.35(m,6H),7.58(m,1H),9.21(s,1H),9.53(s,1H),10.1(br s,
1H)；质谱M+H462.y)产物数据如下：
                                NMR(DMSOd6)1.32(m,2H),1.44(m,4H),2.18
(s,3H),2.39(t,4H),2.62(t,2H),3.18(t,4H),3.78(t,4H),3.81(s,3H),4.12(t,2H),
7.07(d,1H),7.16(m,1H),7.21(d,1H),7.37(m,2H),7.42(s,1H),7.57(m,3H),7.78
(s,1H),9.73(s,1H),10.11(s,1H)；质谱M+H573.z)产物数据如下：
                               NMR(DMSOd6)2.18(s,3H),3.18(t,4H),3.77
(t,4H),3.83(s,3H),5.21(s,2H),7.1(d,2H),7.21(d,1H),7.37(m,3H),7.42(s,1H),
7.57(m,2H),7.64(m,2H),7.77(s,1H),7.82(m,1H),8.58(d,1H),9.73(s,1H),10.1
(s,1H)；质谱M+H553.aa)据如下：质谱M+H 515.bb)产物数据如下：
                                NMR(DMSOd6)1.36(d,2H),1.46(m,4H),1.86
(m,2H),2.18(s,3H),2.4(m,6H),3.19(t,4H),3.75(t,4H),4.06(t,2H),7.11(d,2H),
7.22(d,1H),7.39(m,3H),7.56(m,3H),7.78(s,1H),9.86(s,1H),10.11(s,1H)；质谱
M+H557.cc)将反应物加热100℃24小时。产物数据如下：
NMR(DMSOd6)1.9(m,2H),2.19(s,3H),2.38(t,4H),2.4(d,2H),3.18(t,4H),3.57
(t,4H),3.78(t,4H),4.08(t,2H),7.12(d,2H),7.21(d,1H),7.37(m,4H),7.57(m,3H),
7.78(d,1H),9.82(s,1H),10.11(s,1H)；质谱M+H559.dd)产物数据如下：
                               NMR(DMSOd6)0.97(d,12H),2.19(s,3H),2.78
(t,2H),3.01(t,3H),3.18(t,4H),3.74(t,4H),3.93(t,4H),7.1(m,2H),7.21(d,1H),
7.4(m,4H),7.52(m,3H),7.79(s,1H),9.85(s,1H),10.11(s,1H)；质谱M+H 559.ee)产物数据如下：
                                 NMR(DMSOd6)0.96(t,6H),1.83(m,2H),2.19
(s,3H),2.48(m,6H),3.17(t,4H),3.72(t,4H),4.07(t,2H),7.1(m,2H),7.12(d,1H),
7.39(m,4H),7.53(m,3H),7.78(s,1H),9.83(s,1H),10.11(s,1H)；质谱M+H 545.ff)通过硅胶柱色谱纯化反应产物，利用9∶1二氯甲烷和甲醇的混合物作为洗脱液。产物数据如下：
                    NMR(DMSOd6)1.7(m,5H),2.04(m,2H),2.1 7(s,3H),2.23(d,
3H),3.1 8(t,4H),3.75(t,4H),4.07(t,1H),7.1(m,2H),7.22(d,1H),7.4(m,4H),7.53
(m,3H),7.78(s,1H),9.85(d,1H),10.11(s,1H)；质谱M+H543.gg)将反应物在25下搅拌36小时，而不是在60℃下加热。产物数据如下：
                          NMR(DMSOd6)2.19(s,3H),3.18(t,4H),3.78(t,
4H),5.21(s,2H),7.12(d,2H),7.37(m,5H),7.57(m,2H),7.6(s,1H),7.78(d,1H)
7.86(d,1H),8.54(d,1H),8.7(s,1H),9.95(s,1H),10.11(s,1H)；质谱M+H523.hh)将反应物在25下搅拌36小时，而不是在60℃下加热。产物数据如下：
                           NMR(DMSOd6)2.14(s,3H),3.15(t,4H),3.74(t,
4H),5.28(s,2H),7.1(m,1H),7.21(m,2H),7.37(m,2H),7.45(m,4H),7.57(m,3H),
7.78(s,1H),8.58(d,2H),9.91(s,1H),10.12(s,1H)；质谱M+H523.ii)产物数据如下：
                            NMR(DMSOd6)2.2(s,3H),2.63(s,3H),3.18(t,
4H),3.76(t,4H),5.18(s,1H),7.11(d,1H),7.23(t,2H),7.36(m,2H),7.42(t,2H),
7.59(m,4H),7.79(s,1H),9.84(s,1H),10.11(s,1H)；质谱M+H543.jj)产物数据如下：
                                NMR(DMSOd6)1.05(t,4H),2.18(d,6H),3.19
(s,4H),3.73(s,4H),3.89(t,2H),7.1(d,2H),7.19(d,1H),7.39(m,4H),7.53(m,3H),
7.79(s,1H),9.85(s,1H),10.1(s,1H)；质谱M+H543.kk)产物数据如下：
                              NMR(DMSOd6)2.19(s,3H),2.7(t,2H),3.17(t,
3H),3.28(m,4H),3.57(t,4H),3.76(t,4H),4.17(t,2H),7.04(d,2H),7.11(m,1H),
7.19(d,1H),7.35(m,2H),7.42(s,1H),7.55(m,1H),7.77(s,1H),7.92(m,2H),9.7(s,1H),10.1(s,1H)；质谱M+H545.
作为起始原料的N-[2-甲基-5-(3-吗啉代苯甲酰氨基)苯基]-4-羟基苯甲酰胺可通过下述方法制备：
将4-苄氧基苯甲酰氯(通过4-苄氧基苯甲酸(8.66g)与草酰氯(4ml)反应制得)的二氯甲烷(300ml)溶液加入到N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-吗啉代苯甲酰胺(10.6g)、吡啶(5.42ml)和二氯甲烷(300ml)的搅拌混合物中。反应混合物在环境温度下搅拌18小时。利用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机相，干燥(MgSO4)并蒸发。残留物在乙醚中搅拌2小时。分离沉淀并干燥，得到N-[2-甲基-5-(3-吗啉代苯甲酰氨基)苯基]-4-苄氧基苯甲酰胺(16.1g)；
                                                     NMR:(DMSOd6)2.19
(s,3H),3.17(t,4H),3.75(t,4H),5.19(s,2H),7.11(d,2H),7.2(d,1H),7.39(m,9H),
7.58(m,1H),7.79(s,1H),7.97(d,2H),9.71(s,1H),10.1(s,1H)；质谱：M+H522.
将10％Pd/C催化剂(1.8g)加入到部分所得物质(14.6g)的甲醇(750ml)搅拌悬浮液中。混合物在环境温度、1大气压氢气气氛下搅拌。在终止氢气摄取之后，分离催化剂，利用热DMF(500ml)洗涤滤饼。真空浓缩滤液至体积约为50ml，注入到水中。分离并干燥所得固体。得到所需的起始原料(9.95g)；
                                    NMR：(DMSOd6)2.19(s,3H),3.18(t,
4H),3.74(t,4H),6.93(m,1H),7.15(m,1H),7.21(d,1H),7.37(m,6H),7.58(m,1H),
7.78(s,1H),9.83(s,1H),10.1(s,1H)；质谱：M-H430.ll)产物数据如下：
                                NMR(DMSOd6)1.87(m,2H),2.18(s,3H),2.42
(m,2H),3.17(t,4H),3.54(t,4H),3.75(t,4H),4.07(t,2H),7.03(d,2H),7.12(m,1H),
7.2(d,1H),7.34(m,2H),7.42(s,1H),7.57(m,1H),7.78(s,1H),7.93(d,2H),9.69(s,
1H),10.1(s,1H)；质谱M+H559.mm)产物数据如下：
                                NMR(DMSOd6)1.67(s,4H),2.18(s,3H),2.81
(t,2H),3.18(t,4H),3.74(t,4H),4.17(t,2H),7.04(d,2H),7.14(m,1H),7.21(d,1H),
7.37(m,2H),7.43(s,1H),7.57(m,1H),7.79(s,1H),7.96(d,2H),9.7(s,1H),10.1(s,
1H)；质谱M+H529.nn)产物数据如下：
                                 NMR(DMSOd6)1.36(m,2H),1.47(m,4H),2.17
(s,3H),2.41(m,4H),2.65(t,2H),3.17(t,4H),3.74(t,4H),4.16(t,2H),7.03(d,2H),
7.12(m,1H),7.19(d,1H),7.36(m,2H),7.43(s,1H),7.56(m,1H),7.78(m,1H),7.95
(d,2H),9.7(s,1H),10.1(s,1H)；质谱M+H543.oo)产物数据如下：
                                NMR(DMSOd6)1.34(m,2H),1.49(m,4H),1.86
(m,2H),2.19(s,3H),2.37(m,6H),3.19(t,4H),3.76(t,4H),4.07(t,2H),7.02(d,2H),
7.12(m,1H),7.2(d,1H),7.37(m,2H),7.43(s,1H),7.58(d,1H),7.79(s,1H),7.95(d,
2H),9.72(s,1H),10.09(s,1H)；质谱M+H557.pp)产物数据如下：
                                NMR(DMSOd6)1.85(m,2H),2.16(d,6H),2.37
(m,10H),3.17(t,4H),3.75(t,4H),4.05(t,2H),7.02(d,2H),7.12(m,1H),7.2(d,1H),
7.36(m,2H),7.43(s,1H),7.56(m,1H),7.78(s,1H),7.95(d,2H),9.7(s,1H),10.1(s,
1H)；质谱M+H572.qq)产物数据如下：
                              NMR(DMSOd6)0.96(t,6H),2.1 8(s,3H),2.56
(m,4H),2.68(t,2H),3.18(t,4H),3.75(t,4H),4.08(t,2H),7.02(d,2H),7.1(m,1H),
7.20(d,1H),7.35(m,2H),7.43(s,1H),7.54(m,1H),7.78(s,1H),7.93(d,2H),9.68
(s,1H),10.1(s,1H)；质谱M+H531.rr)产物数据如下：
                                NMR(DMSOd6)0.95(t,6H),1.82(m,2H),2.18
(s,3H),2.46(m,6H),3.18(t,4H),3.74(t,4H),4.06(t,2H),7.01(d,2H),7.12(m,1H),
7.19(d,1H),7.35(m,2H),7.42(s,1H),7.56(m,1H),7.77(d,1H),7.94(d,2H),9.7(s.
1H),10.09(s,1H)；质谱M+H545.ss)产物数据如下：
                                NMR(DMSOd6)0.97(d,12H),2.19(s,3H),2.78
(t,2H),3.01(m,2H),3.18(t,4H),3.74(t,4H),3.95(t,2H),7.01(d,2H),7.13(m,1H),
7.2(d,1H),7.37(m,2H),7.43(s,1H),7.55(m,1H),7.77(d,1H),7.95(d,2H),9.7(s,
1H),10.09(s,1H)；质谱M+H559.tt)产物数据如下：
                              NMR(DMSOd6)1.05(m,1H),1.7(m,6H),2.17
(d,6H),2.61(m,1H),2.79(m,1H),3.17(t,4H),3.74(t,4H),3.91(m,2H),7.03(d,
2H),7.12(m,1H),7.2(d,1H),7.35(m,2H),7.42(s,1H),7.55(m,1H),7.77(s,1H),
7.95(d,2H),9.69(s,1H),10.09(s,1H)；质谱M+H543.uu)产物数据如下：
                               NMR(DMSOd6)2.19(s,3H),3.18(t,4H),3.73
(t,4H),5.23(s,2H),7.12(d,3H),7.2(d,1H),7.34(m,3H),7.42(s,1H),7.54(m,2H),
7.8(m,2H),7.97(d,2H),8.58(d,1H),9.72(s,1H),10.1(s,1H)；质谱M+H523.vv)产物数据如下：
                              NMR(DMSOd6)2.19(s,3H),2.63(s,3H),3.17
(t,4H),3.75(t,4H),5.19(s,2H),7.1(d,3H),7.2(d,1H),7.37(m,2H),7.43(s,1H),
7.57(m,2H),7.79(d,1H),7.95(d,2H),9.72(s,1H),10.1(s,1H)；质谱M+H543.ww)将反应物加热至100℃24小时。产物数据如下：
NMR(DMSOd6)2.18(s,3H),2.42(t,4H),2.7(t,2H),3.18(t,4H),3.56(t,4H),3.77(t,
4H),3.82(s,3H),4.17(t,2H),7.05(d,1H),7.15(m,1H),7.21(d,1H),7.35(m,2H),
7.42(s,1H),7.58(m,3H),7.78(s,1H),9.75(s,11H),10.1(s,1H)；质谱M+H575.xx)将反应物加热至100℃24小时。产物数据如下：
NMR(DMSOd6)1.82(m,2H),2.15(s,3H),2.37(t,4H),2.4(t,2H),3.18(t,4H),3.56
(t,4H),3.76(t,4H),4.03(t,2H),7.02(d,1H),7.12(m,1H),7.2(d,1H),7.37(m,2H),
7.41(s,1H),7.52(m,2H),7.6(m,1H),7.78(d,1H),9.75(s,1H),10.1(s,1H)；质谱
M+H589.yy)将反应物加热至100℃24小时。产物数据如下：
NMR(DMSOd6)1.42(m,2H),1.56(m,4H),1.96(m,2H),2.22(s,3H),2.4(t,4H),
2.46(t,2H),3.22(t,4H),3.82(t,4H),3.9(s,3H),4.13(t,2H),7.11(d,1H),7.2(m,
1H),7.23(d,1H),7.4(t,1H),7.42(s,1H),7.5(s,1H),7.61(d,2H),7.65(m,1H),7.82
(d,1H),9.81(s,1H),10.17(s,1H)；质谱M+H 587.zz)将反应物加热至100℃24小时。产物数据如下：
NMR(DMSOd6)1.82(t,2H),2.15(s,3H),2.19(s,3H),2.38(m,10H),3.19(t,4H),
3.77(t,4H),3.82(s,4H),4.03(t,2H),7.05(d,1H),7.1(m,1H),7.17(m,1H),7.37(m,
2H),7.41(s,1H),7.57(m,3H),7.78(s,1H),9.75(s,1H),10.1(s,1H)；质谱M+H602.aaa)将反应物加热至100℃24小时。产物数据如下：
NMR(DMSOd6)1.52(m,1H),1.73(m,2H),2.02(m,2H),2.15(s,3H),2.22(s,3H),
2.45(m,2H),2.56(m,2H),3.1 6(t,4H),3.75(t,4H),3.82(s,3H),4.07(t,2H),7.05(d,
1H),7.12(m,1H),7.18(d,1H),7.33(m,2H),7.37(s,1H),7.48(s,1H),7.52(d,1H),
7.57(d,1H),7.78(s,1H),9.72(s,1H),10.08(s,1H)；质谱M+H573.bbb)将反应物加热至100℃24小时。产物数据如下：
NMR(DMSOd6)1.1(m,1H),1.44(m,1H),1.63(m,2H),1.93(m,3H),2.18(s,3H),
2.19(s,3H),2.6(m,1H),2.81(m,1H),3.18(t,4H),3.78(t,4H),3.82(s,3H),3.91(m,
2H),7.03(d,1H),7.12(m,1H),7.2(d,1H),7.37(t,1H),7.38(s,1H),7.42(s,1H),7.57
(s,2H),7.6(t,1H),7.78(d,1H),9.75(s,1H),1 0.09(s,1H)；质谱M+H573.ccc)将反应物加热至100℃24小时。产物数据如下：
NMR(DMSOd6)0.98(t,6H),2.18(s,3H),2.52(m,4H),2.8(t,2H),3.18(t,4H),3.78
(t,4H),3.82(s,3H),4.05(t,2H),7.05(d,1H),7.15(m,1H),7.21(d,1H),7.37(m,2H),
7.41(s,1H),7.57(m,3H),7.78(d,1H),9.75(s,1H),10.1(s,1H)；质谱M+H561.ddd)产物数据如下：
                                NMR(DMSOd6)0.95(t,6H),1.81(m,2H),2.18
(s,3H),2.43(m,6H),3.1 8(t,4H),3.75(t,4H),3.82(s,3H),4.03(t,2H),7.03(d,1H),
7.12(m,1H),7.21(d,1H),7.37(m,2H),7.42(s,1H),7.52(s,2H),7.57(m,1H),7.76(d,
1H),9.75(s,1H),10.1(s,1H)；质谱M+H575.eee)将反应物加热至100℃24小时。产物数据如下：
NMR(DMSOd6)0.98(d,12H),2.18(s,3H),2.78(t,2H),3.0 (m,2H),3.18(t,4H),3.77
(t,4H),3.82(s,3H),3.93(t,2H),7.05(d,1H),7.13(m,1H),7.2(d,1H),7.35(t,1H),
7.37(s,1H),7.42(s,1H),7.58(m,3H),7.78(d,1H),9.75(s,1H),10.08(s,1H)；质谱
M+H589.fff)将反应物加热至100℃24小时。产物数据如下：
NMR(DMSOd6)2.19(s,3H),2.63(s,3H),3.18(t,4H),3.76(t,4H),3.82(s,3H),5.17
(s,2H),7.11(d,1H),7.16(m,1H),7.21(d,1H),7.37(m,2H),7.42(s,1H),7.5(s,1H),
7.57(m,1H),7.62(m,1H),7.7(d,1H),7.78(d,1H),9.75(s,1H),10.1(s,1H)；质谱
M+H573.
实施例8N-[5-(4-氰基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺
将2-溴乙基甲基醚(0.023ml)加入到N-[5-(4-氰基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺(0.06g)和碳酸钾(0.045g)的DMF(3ml)悬浮液中，搅拌反应混合物并加热至80℃5小时。将混合物注入到水中，利用乙酸乙酯提取。干燥(MgSO4)有机相并蒸发。残留物在乙醚中研磨，分离所得固体并在55℃下真空干燥。由此得到标题化合物(0.038g)；
                      NMR光谱；(DMSOd6)2.19(s,3H),3.27(s,3H),3.66(s,2H),
4.17(m,2H),7.04(d,2H),7.24(d,1H),7.57(d,1H),7.82(s,1H),7.96(m,4H),8.1(d,2H),
9.71(s,1H),10.44(s,1H)；质谱：M-H-428.
用作起始原料的N-[5-(4-氰基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺可通过下述方法获得：
将三乙胺(23ml)加入到3-硝基-4-甲基苯胺(10g)、4-氰基苯甲酰氯(13.1g)、4-二甲氨基吡啶(0.8g)的二氯甲烷(200ml)悬浮液中，将其冷却至0℃。反应混合物允许温热至环境温度，搅拌5小时。将混合物分配在二氯甲烷和0.5N盐酸溶液之间。干燥(MgSO4)有机相并蒸发，残留物在异己烷中研磨。分离固体并在55℃下真空干燥。由此得到N-(3-硝基-4-甲基苯基)-4-氰基苯甲酰胺(18.3g)；
                            NMR光谱：(DMSOd6)2.5(s,3H),7.49
(d,1H),7.96(m,1H),8.05(d,2H),8.12(d,2H),8.51(d,1H),10.77(s,1H).
将于浓盐酸(80ml)中的氯化锡(Ⅱ)二水合物(15.4g)加入到N-(3-硝基-4-甲基苯基)-4-氰基苯甲酰胺(6.39g)的乙酸(120ml)悬浮液中。搅拌混合物并回流加热2小时。混合物允许冷却至环境温度，通过加入2N氢氧化钠溶液碱化。分离沉淀并在55℃下真空干燥，得到N-(3-氨基-4-甲基苯基)-4-氰基苯甲酰胺(5.62g)；
                                                       NMR光谱：(DMSOd6)
2.01(s,3H),4.85(s,2H),6.8(d,1H),6.86(d,1H),7.11(s,1H),7.96(d,2H),8.06(d,2H),
10.11(s,1H).
将草酰氯(0.31ml)滴加到冷却至0℃的4-乙酰氧基苯甲酸(0.54g)和DMF(几滴)的二氯甲烷(25ml)溶液中。混合物允许温热至环境温度并搅拌4小时。蒸发混合物，将残留物溶解在二氯甲烷(20ml)中。加入于二氯甲烷(5ml)的N-(3-氨基-4-甲基苯基)-4-氰基苯甲酰胺(0.5g)、三乙胺(0.7ml)和4-二甲氨基吡啶(0.024g)混合物，反应混合物在环境温度下搅拌过夜。蒸发混合物，残留物在2N盐酸溶液中研磨。分离沉淀，利用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，在55℃下真空干燥。由此得到N-[5-(4-氰基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-乙酰氧基苯甲酰胺(0.443g)；
                                            NMR光谱：(DMSOd6)2.18(s,3H),
2.26(s,3H),7.25(m,3H),7.57(d,1H),7.84(s,1H),8.0(m,4H),8.11(d,2H),9.91(s,1H),
10.46(s,1H).将所得物质、甲醇钠(0.113g)和甲醇(20ml)的混合物在环境温度下搅拌4小时。通过减压蒸发，将混合物浓缩至大约5ml，通过加入2N盐酸酸化。利用水洗涤所得固体，在55℃下真空干燥，得到N-[5-(4-氰基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺(0.32g)；
NMR光谱：(DMSOd6)2.18(s,3H),6.84(d,2H),7.22(d,1H),7.57(d,1H),7.83
(m,3H),7.98(d,2H),8.1(d,2H),10.13(s,1H),10.43(s,1H)；质谱：M-H-370.
实施例9N-[5-(4-氰基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-(甲氧基羰基甲氧基)苯甲酰胺
将溴乙酸甲酯(0.023ml)加入到N-[5-(4-氰基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-羟基苯甲酰胺(0.06g)和碳酸钾(0.045g)的DMF(3ml)悬浮液中，搅拌混合物并在80℃下加热5小时。将混合物注入到水中，利用乙酸乙酯提取。干燥(MgSO4)有机提取相并蒸发。残留物在乙醚中研磨。在55℃下干燥所得固体，得到标题化合物(0.024g)，为固体；
NMR光谱：(DMSOd6)2.2(s,3H),3.71(s,3H),4.9(s,2H),7.05(d,2H),7.23
(d,1H),7.56(d,1H),7.81(s,1H),7.97(m,4H),8.1(d,2H),9.75(s,1H),10.44(s,1H).
实施例1ON-[5-(4-氰基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-(氯甲基)苯甲酰胺
将三乙胺(0.55ml)加入到N-(3-氨基-4-甲基苯基)-4-氰基苯甲酰胺(0.40g)、4-(氯甲基)苯甲酰氯(0.45g)和4-二甲氨基吡啶(0.019g)的二氯甲烷(12ml)悬浮液中，混合物在环境温度下搅拌16小时蒸发混合物，残留物在水中研磨。分离所得固体，依次利用2N盐酸和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。在55℃下干燥固体，得到所需的起始原料(0.64g)；
NMR光谱：(DMSOd6)2.2(s,3H),4.82(s,2H),7.23(d,1H),7.58(m,3H),7.84(s,1H),
7.99(m,4H),8.1(d,2H),9.91(s,1H),10.46(s,1H)；质谱：M-H-402.
实施例11N-[5-(4-氰基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3-(氯甲基)苯甲酰胺
利用实施例10描述的类似方法，将N-(3-氨基-4-甲基苯基)-4-氰基苯甲酰胺与3-(氯甲基)苯甲酰氯反应，得到标题化合物，为固体(0.267g)；
                                      NMR光谱：(DMSOd6)2.2(s,3H),4.84(s,
2H),7.25(d,1H),7.55(m,2H),7.64(m,1H),7.83(s,1H),7.99(m,4H),8.1(d,2H),9.97(s,
1H),10.46(s,1H)；质谱：M-H-402.
实施例12N-[5-(4-氰基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-(二甲氨基甲基)苯甲酰胺
将二乙胺盐酸盐(0.024g)加入到N-[5-(4-氰基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-(氯甲基)苯甲酰胺(0.06g)、碳酸钾(0.082g)和丙酮(5ml)的搅拌混合物中，搅拌混合物并加热至55℃16小时。加入另外的二乙胺盐酸盐和碳酸钾(数量与以前相同)，混合物在55℃下再加热4天。蒸发反应混合物，残留物在水中研磨。分离固体，在55℃下真空干燥，得到标题化合物(0.044g)，为固体；
       NMR光谱：(CDCl3)1.06(t,6H),2.28(s,3H),2.53(m,4H),3.63(s,2H),7.2
(d,1H),7.5(d,2H),7.74(m,4H),7.81(d,2H),7.97(d,2H),8.15(s,1H),8.27(s,1H)；
质谱：M-H-439.
实施例13N-[5-(4-氰基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-(2-甲氧基乙氨基甲基)苯甲酰胺
将2-甲氧基乙胺(0.019ml)加入到N-[5-(4-氰基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-(氯甲基)苯甲酰胺(0.060g)和天津市(0.041g)的丙酮(5ml)搅拌溶液中，混合物在55℃下加热过夜。加入另外的2-甲氧基乙胺和碳酸钾(数量与以前相同)，混合物在55℃下再加热4天。蒸发反应混合物，残留物在水中研磨。分离固体，在55℃下真空干燥，得到标题化合物(0.039g,59％)，为固体；
                    NMR光谱：(CDCl3)2.27(s,3H),2.83(m,2H),3.37(m,4H),3.56
(t,2H),3.91(s,2H),7.19(d,1H),7.49(d,2H),7.77(m,7H),7.95(d,2H),8.13(s,1H),8.3
(s,1H)；质谱：M-H-441.
实施例14N-[5-(4-氰基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-(2-乙氧基乙氧基)苯甲酰胺
将磷酰氯(0.03ml)滴加到冷却至-15℃的N-(3-氨基-4-氯苯基)-4-氰基苯甲酰胺(0.08g)、4-(2-乙氧基乙氧基)苯甲酸(J.Org.Chem.,1973,38,3160；0.062g)和吡啶(4ml)搅拌混合物中。反应混合物在-15℃下搅拌3小时，然后允许温热至环境温度。搅拌混合物18小时。利用水稀释反应混合物并搅拌过夜。分离沉淀，利用乙醚洗涤，在55℃下干燥，得到标题化合物(0.024g)；
                                      NMR光谱：(DMSOd6)1.15
(t,3H),3.49(m,2H),3.73(m,2H),4.19(m,2H),9.86(s,1H),10.62(s,1H)；
质谱：M-H-462.
实施例15N-[2-氯-5-(4-氰基苯甲酰氨基)苯基]-4-[2-(咪唑-1-基)乙氧基]苯甲酰胺
利用实施例14描述的类似方法，将N-(3-氨基-4-氯苯基)-4-氰基苯甲酰胺与4-[2-(咪唑-1-基)乙氧基]苯甲酸(J.Med.Chem.,1985,28,1427)反应，得到标题化合物，收率为75％；
NMR光谱：(DMSOd6)4.48(t,2H),4.65(m,2H),7.09(d,1H),7.51(d,1H),7.68
(m,3H),7.82(s,1H),8.0(m,4H),8.1(m,2H),8.73(d,1H),9.18(s,1H),9.89(s,1H),10.66
(s,1H)；质谱：M-H-484.
用作起始原料的N-(3-氨基-4-氯苯基)-4-氰基苯甲酰胺可通过下列方法制备：
将4-氰基苯甲酰氯(11.92g)慢慢加入到4-氯-3-硝基苯胺(10.4g)的吡啶(20ml)搅拌溶液中，搅拌混合物并加热至115℃18小时。将混合物冷却至环境温度，注入到水(150ml)中并搅拌30分钟。分离所得沉淀，利用水洗涤，得到N-(4-氯-3-硝基苯基)-4-氰基苯甲酰胺(18g)，m.p.213℃；
NMR光谱：(DMSOd6)7.78(d,1H),8.05(m,3H),8.1(d,2H),8.58(s,1H),10.93
(s,1H).
将得到的部分物质(3.6g)加入到于乙醇(130ml)、水(30ml)和冰醋酸(4ml)中的铁粉(10g)搅拌悬浮液中。将混合物加热至75℃1小时，然后趁热通过加入碳酸钠碱化。过滤混合物并蒸发滤液。所得固体在水中搅拌3小时。分离固体，干燥得到所需起始原料(2.7g)，m.p.237.7℃；
                      NMR光谱：(DMSOd6)5.44(s,2H),6.98(m,
1H),7.21(d,1H),7.42(d,1H),8.07(d,2H),8.14(d,2H),10.36(s,1H).
实施例16N-[5-(3-二甲氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-(2-乙氧基乙氧基)苯甲酰胺
将草酰氯(0.087ml)滴加到冷却至0℃的4-(2-乙氧基乙氧基)苯甲酸(J.Org.Chem.,1973,38,3160；0.21g)和DMF(几滴)的搅拌溶液中。混合物允许温热至环境温度并搅拌5小时。将所得溶液蒸发至干，将残留物溶解在二氯甲烷(10ml)中。依次加入N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-二-甲氨基苯甲酰胺(0.135g)和三乙胺(0.189ml)，混合物在环境温度下搅拌16小时。所得溶液利用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。残留物在乙酸乙酯和乙醚的混合物中研磨。分离所得固体并在40℃下干燥，得到标题化合物(0.164g)；
     NMR光谱：(DMSOd6)1.1(m,3H),2.18(s,3H),2.97(s,6H),3.5(m,2H),3.7
(m,2H),4.16(m,2H),7.02(m,3H),7.2(d,1H),7.34(m,3H),7.59(d,1H),7.79(s,1H),
7.95(d,2H),9.74(s,1H),10.12(s,1H)；质谱：M+H+462.
实施例17N-[2-氯-5-(4-氰基苯甲酰氨基)苯基]-3-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯甲酰胺
将草酰氯(0.11ml)加入到冷却至0℃的3-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯甲酸(0.246g)的二氯甲烷(10ml)搅拌悬浮液中。加入DMF(1滴)，搅拌混合物16小时并允许温热至环境温度。蒸发溶剂，得到橘黄色固体。将所得酰氯加入到N-(3-氨基-4-氯苯基)-4-氰基苯甲酰胺(0.255g)和吡啶(3ml)的混合物中，搅拌反应混合物并加热至100℃12小时。冷却之后，蒸发吡啶，加入水(25ml)。利用乙酸乙酯提取水相，干燥(MgSO4)有机相并蒸发，油状残留物通过硅胶柱色谱纯化，利用9∶1乙酸乙酯和甲醇混合物洗脱。由此得到标题化合物(0.031g)，为固体，m.p.177-179℃；质谱：M+H+489。
用作起始原料的3-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯甲酸可通过下列方法制备：
将偶氮羧酸二乙酯(2.3ml)滴加到冷却至5℃的三苯基膦(3.9g)、3-羟基苯甲酸乙酯(2.3g)和4-羟基-1-甲基哌啶(1.15g)的THF(40ml)搅拌悬浮液中。混合物允许温热至环境温度并搅拌18小时。蒸发溶剂，将残留物溶解在乙酸乙酯中。利用2N盐酸提取有机相。利用乙酸乙酯洗涤水合提取液，利用碳酸钾碱化并利用乙酸乙酯提取。干燥所得有机相(MgSO4)并蒸发。残留物通过硅胶柱色谱纯化，利用49∶1二氯甲烷与甲醇的混合物洗脱。由此得到3-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯甲酸乙酯(0.552g)，为油状物；
                                                     NMR光谱：(DMSOd6)
1.33(t,3H),1.78(m,2H),1.95(m,2H),2.23(m,5H),2.62(m,2H),4.32(m,3H),7.02(m,
1H),7.24(t,1H),7.52(d,1H),7.55(d,1H).
将所得物质溶解在含氢氧化钠(0.16g)的乙醇(5ml)和水(0.5ml)的混合物中。搅拌混合物并加热至50℃1小时，然后存放在环境温度下18小时。蒸发混合物。加入1N盐酸溶液(4ml)。再蒸发混合物。残留物利用二氯甲烷洗涤并干燥。由此得到3-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯甲酸(0.265g)，为固体；
                                                        NMR光谱：(DMSOd6)
1.7(m,2H),1.96(m,2H),2.34(s,3H),2.46(m,2H),7.17(m,1H),7.37(t,1H),7.42(d,1H),
7.5(d,1H).
实施例18N-[5-(3-羧基甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3,4-二甲氧基苯甲酰胺
将三氟乙酸(5ml)加入到N-[5-(3-叔丁氧基羰基甲氧基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3,4-二甲氧基苯甲酰胺(0.455g)的二氯甲烷(5ml)搅拌溶液中，混合物在环境温度下搅拌1小时。蒸发混合物，残留物利用甲苯共沸。在60℃下干燥所得固体。由此得到标题化合物(0.375g)，m.p.206-207℃；
                            NMR光谱：(DMSOd6)2.18(s,3H),3.83(s,6H),4.74(s,
2H),7.06(d,1H),7.11(m,1H),7.23(d,1H),7.43(t,1H),7.48(d,1H),7.55(br m,1H),7.63
(m,1H),7.8(d,1H),9.75(br s,1H),10.17(br s,1H)；质谱：M+H+465.
实施例19N-{5-[4-(3-羟基丙氧基)苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-3,4-二甲氧基苯甲酰胺
将S,S-二氧代噻吗啉三氟乙酸盐(0.22g)加入到N-{5-[4-(3-氯丙氧基)苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-3,4-二甲氧基苯甲酰胺(0.5g)、四正丁基碘化铵(0.096g)、二异丙基乙胺(0.29g)和DMA(4ml)的搅拌混合物中，搅拌混合物并加热至100℃1周。允许将反应混合物冷却至环境温度，将其注入到水(100ml)中。分离所得沉淀，利用水和乙醚洗涤。所得固体通过硅胶柱色谱纯化，利用极性渐增的二氯甲烷和甲醇混合物作为洗脱液。依次得到(a)在60℃下真空干燥泡沫，得到标题化合物(0.146g)；
              NMR光谱：(DMSOd6+CD3CO2D)1.86(m,2H),2.19(s,3H),3.55(t,2H),
3.82(s,6H),4.11(t,2H),7.03(d,2H),7.06(d,1H),7.2(d,1H),7.56(m,2H),7.62(m,1H),
7.79(d,1H),7.94(d,2H),9.75(br s,1H),10.03(br s,1H)；质谱：M+H+465；
  元素分析    ：实测值C,66.3；H,5.9；N,6.0；
C26H28N2O60.5H2O理论值C,66.0；H,6.1；N,5.9％；(b)在60℃下干燥玻璃状褐色固体,得到N-{5-[4-(3-(S,S-二氧代噻吗啉-1-基)丙氧基)苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-3,4-二甲氧基苯甲酰胺(0.057g)；
                                   NMR光谱：(DMSOd6)1.86(m,2H),2.17(s,3H),
2.62(t,2H),2.88(m,4H),3.05(m,4H),3.83(s,6H),4.09(t,2H),7.03(d,2H),7.06(d,1H),
7.21(d,1H),7.54(m,2H),7.62(m,1H),7.8(d,1H),7.93(d,2H),9.73(br s,1H),10.03
(br s,1H)；质谱：M+H+582.
实施例20N-{5-[4-(N-(3-二甲氨基丙基)-N-甲氨基)苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-3,4-二甲氧基苯甲酰胺
将N-(3-二甲氨基丙基)-N-甲胺(0.325g)加入到N-[5-(4-氟苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3,4-二甲氧基苯甲酰胺(0.38g)、碳酸钾(0.39g)和DMSO(5ml)的搅拌混合物中。搅拌混合物并加热至130℃10天。混合物允许冷却至环境温度，将其分配在乙酸乙酯和水之间。利用水洗涤有机相，干燥(MgSO4)并蒸发，得到油状物，该油状物通过硅胶柱色谱纯化，利用极性渐增的二氯甲烷和甲醇混合物作为洗脱液。所得物质在乙醚中研磨，在60℃下真空干燥所得固体。由此得到标题化合物(0.16g)，m.p.164-165℃；
NMR光谱：(DMSOd6)1.6(m,2H),2.16(s,3H),2.2(s,6H),2.3(t,2H),2.94(s,3H),
3.4(t,2H),3.83(s,6H),6.72(d,2H),7.06(d,1H),7.18(d,1H),7.55(m,2H),7.63(m,1H),
7.79(d,2H),7.84(d,2H),9.71(br s,1H),9.8(br s,1H)；质谱：M+H+505；
元素分析  ：实测值C,65.9；H,7.0；N,10.4；
C29H36N4O41.3H2O理论值C,66.0；H,7.4；N,10.6％.
用作起始原料的N-[5-(4-氟苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3,4-二甲氧基苯甲酰胺可通过下列方法制备：
利用实施例3描述的类似步骤，将N-(5-氨基-2-甲基苯基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺与4-氟苯甲酰氯反应。由此得到所需的起始原料，m.p.210-211℃；
                                                                NMR光谱：
(DMSOd6)2.18(s,3H),3.83(s,6H),7.07(d,1H),7.23(d,1H),7.35(t,2H),7.55(m,2H),
7.57(d,1H),7.63(m,1H),7.8(d,1H),8.03(m,2H),9.75(br s,1H),10.39(br s,1H).
实施例21N-[5-(3-氯甲基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3,4-二甲氧基苯甲酰胺
利用实施例2描述的类似步骤，将N-(5-氨基-2-甲基苯基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺与3-(氯甲基)苯甲酰氯反应，得到标题化合物，收率为87％；
                                             NMR光谱：(DMSOd6)2.19(s,3H),
3.82(s,6H),4.84(s,2H),7.06(d,1H),7.23(d,1H),7.57(m,5H),7.80(s,1H),7.9(d,1H),
8.0(s,1H),9.76(s,1H),10.26(s,1H)；质谱：M+H+439.
实施例22N-[2-甲基-5-(3-三氟甲基苯甲酰氨基)苯基]-4-(2-乙氧基乙氧基)苯甲酰胺
将N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(2-乙氧基乙氧基)苯甲酰胺(0.141g)和三乙胺(0.121g)的二氯甲烷(5ml)溶液加入到3-三氟甲基苯甲酰氯(0.104g)中，所得混合物在环境温度下搅拌18小时。混合物依次利用1M柠檬酸溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤。蒸发氧基溶液，残留物在研磨和乙酸乙酯的混合物中研磨。分离所得固体并真空干燥。由此得到标题化合物(0.042g)；质谱：M+H+487。
用作起始原料的N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(2-乙氧基乙氧基)苯甲酰胺可通过下列方法制备：
将草酰氯(2.7ml)加入到4-(2-乙氧基乙氧基)苯甲酸(5.25g)和DMF(1ml)的二氯甲烷(100ml)混合物中，反应混合物在环境温度下搅拌4小时。蒸发混合物，将残留物溶解在二氯甲烷(100ml)中。依次加入2-甲基-5-硝基苯胺(3.17g)、4-二甲氨基吡啶(0.254g)和三乙胺(7.3ml)，所得反应混合物在环境温度下搅拌16小时。蒸发混合物，将残留物分配在乙酸乙酯与水之间。干燥有机相并蒸发，得到N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(2-乙氧基乙氧基)苯甲酰胺，为油状物，该油状物可在未经纯化的条件下使用。
将10％Pd/C催化剂(0.72g)加入到所得物质的甲醇(300ml)溶液中。加入甲酸铵(13.1g)，搅拌反应混合物并回流加热1.75小时。过滤混合物并蒸发滤液。残留物在水中研磨，分离所得固体并在55℃下真空干燥。将所得固体溶解在热甲醇铵盐中，通过加入水得到沉淀。由此得到所需的起始原料(4.33g)，为固体；质谱：M+H+278。
实施例23
利用实施例22模式的类似步骤，将适当的苯甲酰氯与N-(5-氨基-2-甲基苯基)苯甲酰胺反应，得到表Ⅲ中描述的化合物。
表Ⅲ
   序号       (R1)m      R   注释
    1  4-(2-乙氧基乙氧基) 氢     a
    2  4-(2-乙氧基乙氧基) 2-氟     b
    3  4-(2-乙氧基乙氧基) 4-氯     c
    4  4-(2-乙氧基乙氧基) 3,4-氯     d
    5  4-(2-乙氧基乙氧基) 4-氰基     e
    6  4-(2-乙氧基乙氧基) 2-甲氧基     f
    7  4-(2-乙氧基乙氧基) 3-乙氧基     g
    8  4-(2-乙氧基乙氧基) 4-乙基     h
    9  4-(2-乙氧基乙氧基) 4-丙基     i
    10  4-二乙氨基甲基 氢     j
    11  4-二乙氨基甲基 2-氟     k
    12  4-二乙氨基甲基 4-氟     l
    13  4-二乙氨基甲基 3-氯     m
    14  4-二乙氨基甲基 2,4-二氯     n
    15  4-二乙氨基甲基 3,4-二氯     o
    16  4-二乙氨基甲基 3-三氟甲基     p
    17  4-二乙氨基甲基 4-甲氧基羰基     q
    18  4-二乙氨基甲基 3-氰基     r
    19  4-二乙氨基甲基 4-甲氧基     s
    20  4-二乙氨基甲基 3-乙氧基     t
    21  4-二乙氨基甲基 3,4-二甲氧基     u
    22  4-二乙氨基甲基 3-吗啉代     v
    23  4-二乙氨基甲基 3-三氟甲氧基     w
    24  4-二乙氨基甲基 3-苯氧基     x
    25  4-二乙氨基甲基 3-溴     y
    26  3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)  3-三氟甲氧基     z
    27  3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基) 4-三氟甲氧基     aa
    28  3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基) 3-苯氧基     bb
注释：a)产物数据如下：质谱M+H+419。b)产物数据如下：质谱M+H+437。c)产物数据如下：质谱M+H+453。d)产物数据如下：质谱M+H+487。e)产物数据如下：质谱M+H+444。f)产物数据如下：质谱M+H+449。g)产物数据如下：质谱M+H+464。h)产物数据如下：质谱M+H+447。i)产物数据如下：质谱M+H+461。j)省略利用1M柠檬酸水溶液洗涤反应混合物的步骤。产物数据如下：质谱M+H+416。
用作起始原料的N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-二乙氨基甲基苯甲酰胺可通过下列方法制备：
将4-氯甲基苯甲酰氯(21.4g)加入到2-甲基-5-硝基苯胺(26.6g)、三乙胺(31.5ml)和二氯甲烷(600ml)的搅拌混合物中，所得混合物在环境温度下搅拌16小时。分离沉淀，利用1N盐酸水溶液和乙醚洗涤，在40℃下真空干燥。由此得到N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-氯甲基苯甲酰胺(18g)；
                                                 NMR(DMSOd6)2.38(s,
3H),4.83(s,2H),7.54-7.61(m,3H),7.98-8.02(m,3H),8.34(s,1H),10.15(s.1H)；
质谱M+H305.
将二乙基氯化铵(64.2g)加入到所得物质和碳酸钾(18.2g)的丙酮(750ml)搅拌悬浮液中。混合物在54℃下搅拌16小时。蒸发所得混合物，残留物溶解在二氯甲烷中。利用水洗涤有机溶液并蒸发。分离所得固体，在40℃下真空干燥。由此得到N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-二乙氨基甲基苯甲酰胺(18.1g)；
       NMR(DMSOd6)0.97(t,6H),2.36(s,3H),2.44-2.49(m,4H),3.58(s,2H),
7.43(d,2H),7.51(d,1H),7.94(s,3H),8.38(s,1H)；质谱M+H342.
将铁粉(29.5g)加入到所得物质的乙醇(500ml)、水(50ml)和乙酸(10ml)的搅拌悬浮液中。回流加热混合物5小时。加入水(50ml)，通过加入碳酸钾碱化混合物。过滤混合物并蒸发滤液。残留物在水中研磨。分离所得固体，利用乙醚洗涤，在40℃下干燥。由此得到所需的起始原料(18g)；
                           NMR(DMSOd6)0.97(t,6H),2.02(s,3H),2.44-2.49
(m,4H),3.56(s,2H),6.37(d,1H),7.59(s,1H),6.85(d,1H),7.41(d,2H),7.87(d,2H),
9.53(s,1H)；质谱M+H312.k)省略利用1M柠檬酸水溶液洗涤反应混合物的步骤。产物数据如下：质谱M+H+434。l)省略利用1M柠檬酸水溶液洗涤反应混合物的步骤。产物数据如下：  质谱M+H+434。m)省略利用1M柠檬酸水溶液洗涤反应混合物的步骤。产物数据如下：质谱M+H+450。n)省略利用1M柠檬酸水溶液洗涤反应混合物的步骤。产物数据如下：质谱M+H+485。o)省略利用1M柠檬酸水溶液洗涤反应混合物的步骤。产物数据如下：质谱M+H+485。p)省略利用1M柠檬酸水溶液洗涤反应混合物的步骤。产物数据如下：质谱M+H+484。q)省略利用1M柠檬酸水溶液洗涤反应混合物的步骤。产物数据如下：质谱M+H+474。r)省略利用1M柠檬酸水溶液洗涤反应混合物的步骤。产物数据如下：质谱M+H+441。s)省略利用1M柠檬酸水溶液洗涤反应混合物的步骤。产物数据如下：质谱M+H+446。t)省略利用1M柠檬酸水溶液洗涤反应混合物的步骤。产物数据如下：质谱M+H+460。u)省略利用1M柠檬酸水溶液洗涤反应混合物的步骤。产物数据如下：质谱M+H+476。v)省略利用1M柠檬酸水溶液洗涤反应混合物的步骤。反应产物的研磨得不到固体。蒸发有机混合物，残留物在离子交换柱(isolute SCX柱，购自International Sorbent Technology Limited,Hengoed,Mid-Glamorgan,UK)上柱色谱纯化，利用99∶1甲醇和饱和氢氧化铵水溶液作为洗脱液。产物数据如下：
           NMR：(DMSOd6)1.0(t,6H),2.19(s,3H),2.44-2.49(m,4H),3.15-3.18
(m,4H),3.58(s,2H),3.70-3.76(m,4H),7.08-7.15(m,1H),7.2(d,1H),7.32-7.38(m,
2H),7.44-7.48(m,3H),7.53-7.6(m,1H),7.90-7.94(m,2H),9.82(s,1H),10.11(s,
1H)；质谱：M+H501.w)在18小时反应时间内，产物以沉淀形式沉积。分离沉淀利用二氯甲烷洗涤。产物数据如下：质谱M+H+500。x)省略利用1M柠檬酸水溶液洗涤反应混合物的步骤。产物数据如下：质谱M+H+508。
用作起始原料的3-苯氧基苯甲酰氯可通过下列方法制备：
将草酰氯(0.11ml)滴加到冷却至0℃的3-苯氧基苯甲酸(0.214g)、DMF(几滴)和二氯甲烷(4ml)的搅拌混合物中。混合物在环境温度下搅拌24小时。蒸发溶剂，得到所需的无需进一步纯化即可使用的酰氯。y)省略利用1M柠檬酸水溶液洗涤反应混合物的步骤。产物数据如下：质谱M+H+494。z)省略利用1M柠檬酸水溶液洗涤反应混合物的步骤。产物数据如下：质谱M+H+527。
用作起始原料的N-(5-氨基-2-甲基苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺可通过下列方法制备：
将3-氯甲基苯甲酰氯(24.8ml)加入到2-甲基-5-硝基苯胺(26.6g)、三乙胺(49ml)和二氯甲烷(800ml)的混合物中，混合物在环境温度下搅拌16小时。分离沉淀，利用1N盐酸水溶液和乙醚洗涤，在40℃下干燥。由此得到3-氯甲基-N-(2-甲基-5-硝基苯基)-苯甲酰胺(43.5g)；
                                    NMR(DMSOd6)2.38(s,3H),2.85(s,
2H),7.53-7.58(m,2H),7.67(d,1H),7.95(d,1H),8.01-8.04(m,2H),8.32(s,1H),
10.19(s,1H)；质谱M+H305.
将1-甲基哌嗪(8.03ml)加入到部分所得物质(20g)、碳酸钾(18.2g)和丙酮(750ml)的搅拌混合物中，混合物加热至54℃并搅拌6小时。蒸发所得溶液，残留物溶解在二氯甲烷中。利用水洗涤有机溶液并蒸发。由此得到N-(2-甲基-5-硝基苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺(26.4g)；
                                                         NMR(DMSOd6)
2.06(s,3H),2.12(s,3H),2.31-2.37(m,8H),3.52(s,2H),7.48-7.57(m,3H),7.87(d,
2H),8.01(m,1H),8.33(s,1H)；质谱M+H369.
将铁粉加入到部分所得物质(18.0g)、乙醇(500ml)、水(50ml)和乙酸(10ml)的搅拌混合物中。回流加热混合物5小时。加入水(50ml)，通过加入碳酸钾碱化混合物。过滤混合物并蒸发滤液至干。残留物在水中研磨。分离所得固体，在40℃下真空干燥。由此得到N-(5-氨基-2-甲基苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺(11.1g)；
NMR(DMSOd6)2.03(s,3H),2.13(s,3H),2.24-2.4(m,8H),3.5(s,2H),4.86(s,2H)
6.35(d,1H),6.57(s,1H),6.86(d,1H),7.40-7.48(m,2H),7.78-7.83(m,2H),9.57(s,
1H)；质谱M+H339.aa)省略利用1M柠檬酸水溶液洗涤反应混合物的步骤。产物数据如下：质谱M+H+527。bb)省略利用1M柠檬酸水溶液洗涤反应混合物的步骤。产物数据如下：质谱M+H+535。
实施例24N-[2-甲基-5-(2-萘酰氨基)苯基]-4-(2-乙氧基乙氧基)苯甲酰胺
利用实施例22描述的类似方法，将2-萘酰氯与N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(2-乙氧基乙氧基)苯甲酰胺反应，得到标题化合物，收率为23％；质谱：M+H+470。
实施例25N-[2-甲基-5-(3-吗啉代苯甲酰氨基)苯基]-3-哌啶-4-基氧基苯甲酰胺
将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.23g)加入到冷却至0℃的3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯甲酸(0.321g)、N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-吗啉代苯甲酰胺(0.311g)、1-羟基苯并三唑(0.202g)和DMF(5ml)的搅拌混合物中。反应混合物一组温热至环境温度，搅拌16小时。将反应混合物分配在乙酸乙酯和水之间。利用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机相，干燥(MgSO4)并蒸发。由此得到N-[2-甲基-5-(3-吗啉代苯甲酰氨基)苯基]-3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯甲酰胺(0.307g)；
                                                    NMR光谱：(DMSOd6)
1.36(s,9H),1.53(m,2H),1.92(m,2H),2.16(s,3H),3.18(t,4H),3.22(m,2H),3.62(m,
2H),3.75(t,4H),4.62(m,1H),7.18(m,3H),7.37(m,2H),7.41(m,2H),7.52(s,1H),7.58
(m,2H),7.78(d,1H),9.84(s,1H),10.13(s,1H)；质谱：M+H+615.
将三氟乙酸(0.80ml)加入到冷却至0℃的所得物质的的二氯甲烷(10ml)搅拌溶液中。反应混合物在环境温度下搅拌18小时。蒸发混合物，残留物在乙酸乙酯中研磨，得到标题化合物(0.162g)，为其三氟乙酸盐；
              NMR光谱：(DMSOd6)1.9(m,2H),2.12(m,2H),2.19(s,3H),3.05(m,2H),
3.15(t,4H),3.5(m,2H),3.78(t,4H),4.78(m,1H),7.12(m,1H),7.21(d,2H),7.38(m,4H),
7.57(m,3H),7.8(s,1H),9.02(m,2H),9.9(s,1H),10.15(s,1H)；质谱：
M+H+515.
将所得固体溶解在水(5ml)中，通过加入碳酸钾碱化。收集所得沉淀并真空干燥，得到标题化合物(0.07g)，m.p.162-166℃；质谱：M+H+515。
用作起始原料的3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯甲酸可通过下列方法制备：
N-叔丁氧基羰基-4-羟基哌啶可通过商业购得(如购自Neosystem,F67100,Strasbourg,France)或通过下述步骤制得。将二碳酸二叔丁酯(53.9g)的二氯甲烷(100ml)溶液滴加到冷却至0℃的4-羟基哌啶(25g)、三乙胺(50ml)和二氯甲烷(250ml)的搅拌混合物中。允许将所得混合物温热至环境温度并搅拌18小时。蒸发混合物，残留物通过硅胶柱色谱纯化，利用2∶1异己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱液。所得油状物在60℃下真空干燥，得到N-叔丁氧基羰基-4-羟基哌啶(49.1g)，为白色固体；
                                                     NMR光谱：
(DMSOd6)1.39(s,9H),1.55(m,2H),1.78(m,2H),2.95(m,2H),3.76(m,2H).
在5分钟内，将偶氮二羧酸二乙酯(1.95ml)滴加到冷却至0℃的N-叔丁氧基羰基-4-羟基哌啶(2g)、3-羟基苯甲酸乙酯(1.66g)、三苯基膦(3.2g)和THF(40ml)的搅拌混合物中。混合物在环境温度下搅拌40小时。蒸发溶剂，残留物在9∶1异己烷和乙酸乙酯混合物(40ml)中研磨。过滤混合物并蒸发滤液。残留物通过硅胶柱色谱纯化，利用9∶1异己烷和乙酸乙酯混合物(40ml)作为洗脱液。由此得到3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯甲酸乙酯(1.82g)，为油状物；
     NMR光谱：(CDCl3)1.41(t,3H),1.46(s,9H),1.93(m,2H),3.38(m,2H),3.7
(m,2H),4.36(q,2H),4.52(m,1H),7.1(m,1H),7.35(t,3H),7.58(s,1H),7.62(d,1H).
将氢氧化钠溶液(10M,1.0ml)加入到所得酯的乙醇(10ml)溶液中，混合物在环境温度下搅拌18小时。蒸发混合物，将残留物溶解在水(5ml)中。依次加入1M盐酸水溶液(10ml)和冰醋酸(1ml)，利用二氯甲烷提取混合物。干燥(MgSO4)有机相并蒸发，得到所需的起始原料(1.32g)，为无色固体，m.p.148-150℃；质谱：M+H+322。
实施例26N-{5-[3-(N-甲基甲磺酰氨基)苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-3,4-二甲氧基苯甲酰胺
将N-[5-(3-甲磺酰氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3,4-二甲氧基苯甲酰胺(0.3g)的DMF(5ml)溶液滴加到于DMF(5ml)中的氢化钠(0.025g)搅拌混合物中。所得混合物在环境温度下搅拌40分钟。加入甲基碘(0.088g)，混合物在环境温度下搅拌3小时。将混合物注入到水(150ml)中。分离所得沉淀，依次利用水和乙醚洗涤，在60℃下真空干燥。由此得到标题化合物(0.18g)，m.p.168-169℃；
NMR光谱：(DMSOd6)2.19(s,3H),2.99(s,3H),3.82(s,6H),7.07(d,1H),7.21(d,1H).
7.59(m,5H),7.79(s,1H),7.87(d,1H),7.93(s,1H),9.75(br s,1H),10.25(br s,1H)；
质谱：M+H+498.
实施例27N-[5-(3-二甲氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3-甲磺酰氨基苯甲酰胺
将甲磺酰氯(0.46g)加入到N-[5-(3-二甲氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3-氨基苯甲酰胺、吡啶(0.56ml)和二氯甲烷(30ml)的搅拌混合物中，所得混合物在环境温度下搅拌48小时。分离沉淀，依次在二氯甲烷和乙醚中洗涤，在60℃下真空干燥。由此得到标题化合物(1.64g)；m.p.239-240℃；
                        NMR光谱：(DMSOd6)2.19(s,3H),3.03(s,9H),7.24(m,
2H),7.45(m,5H),7.59(m,1H),7.71(m,1H),7.27(m,1H),7.77(d,1H),7.82(d,1H),9.94
(br s,1H),10.24(br s,1H)；质谱：M-H-465.
用作起始原料的N-[5-(3-二甲氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3-氨基苯甲酰胺可通过下列方法制备：
将3-硝基苯甲酰氯(1.52g)加入到N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-二甲氨基苯甲酰胺(2g)、吡啶(1.2ml)和二氯甲烷(40ml)的混合物中，所得混合物在环境温度下搅拌96小时。分离沉淀，依次利用二氯甲烷和乙醚洗涤，在60℃下干燥。由此得到N-[5-(3-二甲氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3-硝基苯甲酰胺(2.48g)；m.p.219-220℃；
                                                 NMR光谱：(DMSOd6)2.2
(s,3H),2.95(s,6H),6.92(d,1H),7.23(m,3H),7.28(t,1H),7.58(m,1H),7.83(m,2H),
8.43(m,2H),8.8(d,1H),10.12(br s,1H),10.33(br s,1H)；质谱：M-H-417.
将10％PD/C(0.3g)加入到所得物质的甲醇(300ml)溶液中，混合物在氢气气氛下搅拌。在终止氢气摄取之后，通过过滤分离催化剂并蒸发滤液。残留物在60℃下真空干燥。由此得到所需的起始原料(1.81g)；
                          NMR光谱：(DMSOd6)2.18(s,3H),2.95(s,6H),5.26
(br s,2H),6.73(m,1H),6.89(m,1H),7.15(m,3H),7.21(m,3H),7.27(m,1H),7.57(m,
1H),7.77(d,1H),9.63(br s,1H),10.07(br s,1H)；质谱：M+H+390.
实施例28N-[5-(3-二甲氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3-(N-甲基甲磺酰氨基)苯甲酰胺
将甲基碘(0.1g)加入到N-[5-(3-二甲氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3-甲磺酰氨基苯甲酰胺(0.3g)、碳酸铯(0.23g)和DMF(20ml)的混合物中，所得混合物在环境温度下搅拌18小时。将反应混合物注入到水(250ml)中。分离沉淀，依次利用水和乙醚洗涤，在60℃下真空干燥。由此得到标题化合物(0.23g)；m.p.168-169℃；
                                         NMR光谱：(DMSOd6)2.19(s,3H),2.95
(s,6H),3.0(s,3H),6.9(d,1H),7.21(m,3H),7.29(t,1H),7.58(m,3H),7.81(d,1H),7.9(d,
1H),7.98(d,1H)9.97(br s,1H),10.09
(brs,1H)；质谱：M+H+481.
实施例29N-[5-(3-二甲氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3-(2-羟基-3-哌啶子基丙氧基)苯甲酰胺
将哌啶(3g)加入到于二氯甲烷(3ml)和甲醇(3ml)的混合物中的N-[5-(3-二甲氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3-(2,3-环氧丙基)苯甲酰胺(0.19g)。所得溶液在环境温度下搅拌18小时。蒸发混合物，残留物通过硅胶柱色谱纯化，利用极性渐增的二氯甲烷和甲醇混合物作为洗脱液。由此得到标题化合物(0.19g)；
                                                               NMR光谱：
(DMSOd6)1.6(m,6H),2.18(s,3H),2.92(m,12H),4.02(m,2H),4.22(m,1H),6.9(m,1H),
7.2(m,4H),7.29(t,1H),7.43(t,1H),7.57(m,3H),7.8(d,1H),9.92(br s,1H),10.12(br s,
1H)；质谱：M+H+531.
用作起始原料的N-[5-(3-二甲氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3-(2,3-环氧丙基)苯甲酰胺可通过下列方法制备：
将1-溴-2,3-环氧丙烷(2.64g)加入到N-[5-(3-二甲氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3-羟基苯甲酰胺(1.5g)、碳酸铯(3.14g)和DMA(100ml)的搅拌混合物中，所得溶液在环境温度下搅拌18小时。将混合物注入到水(750ml)中。分离沉淀并依次利用水和乙醚洗涤。将所得物质溶解在二氯甲烷中，干燥(MgSO4)并蒸发。在60℃下真空干燥固体。由此得到所需的起始原料(1.55g)；
NMR光谱：(DMSOd6)2.17(s,3H),2.72(m,1H),2.85(m,1H),2.94(s,6H),3.14(m,
2H),3.9(m,1H),4.41(m,1H),6.89(d,1H),7.2(m,4H),7.27(t,1H),7.43(t,1H),7.56(m,
3H),7.79(d,1H),9.87(br s,1H),10.09(br s,1H)；质谱：M-H-444.
实施例30N-[5-(3-二甲氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3-(2-羟基-3-吗啉代丙氧基)苯甲酰胺
利用实施例29描述的类似方法，将吗啉与N-[5-(3-二甲氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3-(2,3-环氧丙基)苯甲酰胺反应，得到标题化合物，收率为64％；
                                          NMR光谱：(DMSOd6)2.2(s,3H),
2.44(m,4H),2.94(s,6H),3.15(m,1H),3.55(t,4H),3.96(m,2H),4.06(m,1H),4.89(m,
1H),6.9(m,1H),7.14(m,1H),7.21(m,3H),7.32(t,1H),7.42(t,1H),7.56(m,3H),7.79(d,
1H),9.88(br s,1H),10.08(br s,1H)；质谱：M+H+533.实施例31N-[5-(3-二甲氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3-(2-羟基-3-甲氨基丙氧基)苯甲酰胺
利用实施例29描述的类似方法，将33％甲胺的乙醇溶液加入到N-[5-(3-二甲氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3-(2,3-环氧丙基)苯甲酰胺的1∶1二氯甲烷和甲醇混合物的溶液中，所得溶液在环境温度下搅拌18小时。蒸发混合物，残留物通过硅胶柱色谱纯化，利用极性渐增的二氯甲烷和甲醇的混合物作为洗脱液。由此得到标题化合物，收率为59％；
                                       NMR光谱：(DMSOd6)2.18(s,3H),2.56
(s,3H),2.94(s,6H),3.11(m,2H),4.05(m,2H),4.75(m,1H),6.9(m,1H),7.2(m,4H),7.29
(t,1H),7.45(t,1H),7.57(m,3H),7.8(d,1H),9.09(br s,1H),10.11(br s,1H)；
质谱：M+H+477.
实施例32N-[5-(3-二甲氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3-(2-羟基-3-二甲氨基丙氧基)苯甲酰胺
利用实施例31描述的类似方法，将N-[5-(3-二甲氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3-(2,3-环氧丙基)苯甲酰胺与二甲氨反应，得到标题化合物，收率为68％；
                                                               NMR光谱：
(DMSOd6)2.18(s,3H),2.56(s,6H),2.95(s,6H),2.78(m,24),4.03(m,2H),4.18(m,1H),
6.9(m,1H),7.16(m,1H),7.23(m,3H),7.3(t,1H),7.43(t,1H),7.57(m,3H),7.8(d,1H),
9.93(br s,1H),10.11(br s,1H)；质谱：M+H+491.
实施例33N-[5-(3-二甲氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3-羧基甲氧基苯甲酰胺将三氟乙酸(10ml)加入到N-[5-(3-二甲氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3-叔丁氧基羰基甲氧基苯甲酰胺(0.5g)的二氯甲烷(10ml)搅拌溶液中，混合物在环境温度下搅拌1小时。所得胶状物在乙醚中研磨。分离所得固体，在60℃下真空干燥。由此得到标题化合物(0.39g)，为其三氟乙酸盐形式；
                             NMR光谱：(DMSOd6)2.17(s,3H),2.93(s,6H),4.76
(s,2H),6.93(m,1H),7.13(m,1H),7.23(m,3H),7.3(t,1H),7.43(t,1H),7.51(d,1H),7.59
(d,2H),7.78(d,1H),9.88(br s,1H),10.1(br s,1H)；质谱：M-H-446.
用作起始原料的N-[5-(3-二甲氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3-叔丁氧基羰基甲氧基苯甲酰胺可通过下列方法制备：
将溴乙酸叔丁酯(0.24g)加入到N-[5-(3-二甲氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3-羟基苯甲酰胺(0.45g)、碳酸钾(0.64g)和DMA(8ml)的搅拌混合物中，搅拌所得溶液，加热至60℃18小时。允许将反应混合物冷却至环境温度，注入到水(150ml)中。分离所得沉淀，依次在水(50ml)和乙醚(50ml)中洗涤，在60℃下真空干燥。依次得到所需的起始原料(0.516g)；
                                                NMR光谱：(DMSOd6)1.42(s,
9H),2.18(s,3H),2.94(s,6H),4.73(s,2H),6.89(d,1H),7.11(d,1H),7.21(m,2H),7.28(t,
1H),7.43(t,1H),7.48(s,1H),7.59(d,2H),7.78(s,1H),9.86(s,1H),10.09(s,1H)；
质谱：M+H+504.
实施例34N-[5-(3-二甲氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-(3-吗啉代丙氨基)苯甲酰胺
利用实施例20描述的类似方法，将N-[5-(3-二甲氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-氟苯甲酰胺与3-吗啉代苯胺反应，收率为3％；
                                                               NMR光谱：
(DMSOd6)1.77(m,2H),2.24(s,3H),2.46(m,6H),3.02(s,6H),3.16(q,2H),3.65(t,4H),
6.33(t,1H),6.67(d,2H),6.97(m,1H),7.28(m,2H),7.36(t,1H),7.62(m,1H),7.83(m,
3H),9.45(s,1H),10.06(s,1H)；质谱：M+H+516.
用作起始原料的N-[5-(3-二甲氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-氟苯甲酰胺可通过下列方法制备：
将草酰氯(13.0ml)滴加到冷却至0℃的3-二甲氨基苯甲酸(20.3g)和DMF(几滴)的搅拌混合物中。允许将混合物温热至环境温度，搅拌4小时。蒸发所得混合物，将残留物溶解在二氯甲烷(150ml)中。依次加入4-甲基-3-硝基苯胺(15.2g)和三乙胺(27.9ml)，所得混合物在环境温度下搅拌16小时。反应混合物依次利用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。残留物在乙酸乙酯和异己烷的混合物中研磨。过滤所得固体，由乙醇重结晶，得到N-(3-硝基-4-甲基苯基)-3-二甲氨基苯甲酰胺(6.1g)；
                                                               NMR光谱：
(DMSOd6)2.46(s,3H),2.95(s,6H),6.92(d,1H),7.22(m,2H),7.32(t,1H),7.45(d,1H),
7.97(d,1H),8.53(s,1H),10.43(s,1H)；质谱：M+H+300；
在重复先前反应之后，将产物样品(8.25g)加入到甲酸铵(17.4g)和10％Pd/C(1g)甲醇(250ml)搅拌悬浮液中。搅拌混合物并回流加热4小时。允许冷却混合物，然后过滤。蒸发滤液，向残留物中加入水。分离所得固体，依次利用水、乙酸乙酯和乙醚洗涤。在40℃下干燥固体，得到N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-二甲氨基苯甲酰胺(6.89g)；
                                                 NMR光谱：(DMSOd6)2.0(s,
3H),2.94(s,6H),4.78(s,2H),6.82(m,3H),7.07(s,1H),7.17(m,2H),7.25(m,1H),9.74
(s,1H)；质谱：M+H+270.
将4-氟苯甲酰氯(1.3g)加入到N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-二甲氨基苯甲酰胺(2g)、吡啶(0.88g)和二氯甲烷(15ml)的混合物中，所得混合物在环境温度下搅拌18小时。利用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并干燥(MgSO4)。所得固体利用乙醚洗涤并在60℃下真空干燥，依次得到所需的起始原料(1.39g)。
                                                               NMR光谱：
(DMSOd6)2.18(s,3H),2.95(s,6H),6.9(m,1H),7.21(m,3H),7.26(d,1H),7.35(t,2H),
7.58(m,1H),7.8(d,1H),8.05(m,2H),9.9(br s,1H),10.08(br s,1H)；质谱：
M+H+392.
实施例35N-[5-(3-二甲氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-(3-吗啉代丙氨基)苯甲酰胺
利用实施例20描述的类似方法，将N-[5-(3-二甲氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-氟苯甲酰胺与3-吗啉代苯胺反应，收率为33％；m.D.239-240℃；
NMR光谱：(DMSOd6)1.7(m,2H),2.17(s,3H),2.31(m,6H),2.95(s,6H),3.15(q,
2H),3.53(t,4H),6.6(t,1H),6.72(d,1H),6.89(m,1H),7.2(m,3H),7.3(m,2H),7.54(m,
1H),7.65(m,1H),7.75(m,2H),9.69(s,1H),10.06(s,1H)；质谱：M+H+516.
用作起始原料的N-[5-(3-二甲氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-氟苯甲酰胺可通过下列方法制备：利用实施例10描述的类似方法，将N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-二甲氨基苯甲酰胺与2-氟苯甲酰氯反应。产物数据如下：
                                                                  NMR光谱：
(DMSOd6)2.22(s,3H),2.95(s,6H),6.9(d,1H),7.26(m,6H),7.56(m,2H),7.71(t,1H),
7.92(s,1H),9.82(s,1H),10.1(s,1H)；质谱：M+H+392.
实施例36N-[5-(3-二甲氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-(3-二甲氨基-N-甲基丙氨基)苯甲酰胺
利用实施例20描述的类似方法，将N-[5-(3-二甲氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-2-氟苯甲酰胺与N,N,N-三甲基-1,3-丙二胺反应，得到标题化合物，收率为29％；m.p.178-179℃；
        NMR光谱：(DMSOd6)1.64(m,2H),2.13(s,6H),2.17(s,3H),2.22(t,2H),2.95
(m,9H),3.41(t,2H),6.73(d,2H),6.89(m,1H),7.19(m,3H),7.29(t,1H),7.56(m,1H),7.8
(d,1H),7.84(d,2H),9.44(s,1H),10.05(s,1H)；质谱：M+H+488.
实施例37N-(5-苯甲酰氨基-2-甲基苯基)-3-(氯甲基)苯甲酰胺
将三乙胺(2.0ml)加入到N-(3-氨基-4-甲基苯基)苯甲酰胺(3.0g)、3-氯甲基苯甲酰氯(2.76g)、4-二甲氨基吡啶(0.162g)和二氯甲烷(50ml)的搅拌混合物中，反应混合物在环境温度下搅拌16小时。蒸发混合物，残留物在2N盐酸水溶液中研磨。分离所得固体，依次利用饱和碳酸氢钠水溶液、水和异己烷洗涤，在55℃下真空干燥。由此得到标题化合物(5.1g)；
     NMR光谱：(DMSOd6)2.19(s,3H),4.85(s,2H),7.23(d,1H),7.55(m,5H),
7.66(d,1H),7.84(s,1H),7.95(m,3H),8.05(s,1H),9.96(s,1H),10.22(s,1H)；
质谱：M-H-377.
用作起始原料的N-(3-氨基-4-甲基苯基)苯甲酰胺可通过下列方法制备：
将苯甲酰氯(1.9ml)加入到2,4-二氨基甲苯(2g)、三乙胺(5.57ml)和二氯甲烷(80ml)的搅拌混合物中，混合物在环境温度下搅拌16小时。混合物利用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。干燥(MgSO4)有机相并蒸发。残留物利用乙酸乙酯和乙醚的混合物研磨。由此得到所需的起始原料(1.32g)；
                   NMR光谱：(DMSOd6)2.01(s,3H),4.8(s,2H),6.82
(m 2H),7.11(s,1H),7.5(m,3H),7.91(m,2H),9.86(s,1H)；质谱：M+H+227.
实施例38N-(5-苯甲酰氨基-2-甲基苯基)-4-(氯甲基)苯甲酰胺
利用实施例37描述的类似方法，将4-氯甲基苯甲酰氯与N-(3-氨基-4-甲基苯基)苯甲酰胺反应，得到标题化合物，收率为99％；
                       NMR光谱：(DMSOd6)2.19(s,3H),4.84(s,2H),
7.22(d,1H),7.54(m,6H),7.84(s,1H),7.96(m,4H),9.92(s,1H),10.22(s,1H)；
质谱：M-H-377.
实施例39N-[5-(3-三氟甲基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3-(氯甲基)苯甲酰胺
利用实施例37描述的类似方法，将3-氯甲基苯甲酰氯与N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-三氟甲基苯甲酰胺反应，得到标题化合物，收率为94％；
                                                                     NMR光谱：
(DMSOd6)2.2(s,3H),4.85(s,2H),7.25(d,1H),7.6(m,3H),7.8(m,2H),7.95(d,2H),8.05
(s,1H),8.16(m,2H),9.96(s,1H),10.44(s,1H)；质谱：M-H-445.
用作起始原料的N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-三氟甲基苯甲酰胺可通过下列方法制备：
搅拌3-三氟甲基苯甲酰氯(9.9ml)、3-硝基-4-甲基苯胺(10g)和吡啶(100ml)的混合物，加热至80℃2小时。蒸发反应混合物，残留物在2N盐酸水溶液中研磨。分离所得固体，依次利用饱和碳酸氢钠水溶液、水和异己烷洗涤，在55℃下真空干燥，得到N-(4-甲基-3-硝基苯基)-3-三氟甲基苯甲酰胺(21.9g)，为固体；
                                                                   NMR光谱：
(DMSOd6)7.49(d,1H),7.78(m,1H),7.99(m,2H),8.27(m,2H),8.51(s,1H),10.77(s,1H)；
质谱：M-H-323.
将10％Pd/C(1.0g)加入到部分所得物质(10g)的甲醇(250ml)溶液中。加入甲酸铵(19.0g)，搅拌所得混合物并回流加热1小时。通过硅藻土过滤混合物并蒸发滤液。残留物在水中研磨。分离所得固体并在55℃下真空干燥，得到N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-三氟甲基苯甲酰胺(7.98g)，为固体；
                                                          NMR光谱：(DMSOd6)
2.01(s,3H),4.83(s,2H),6.85(m,2H),7.08(s,1H),7.74(t,1H),7.92(d,1H),8.2(d,1H),
10.11(s,1H)；质谱：M-H-293.
实施例40N-[5-(3-三氟甲基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-(氯甲基)苯甲酰胺
利用实施例37描述的类似方法，将4-氯甲基苯甲酰氯与N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-三氟甲基苯甲酰胺反应，得到标题化合物，收率为94％；
                                                                   NMR光谱：
(DMSOd6)2.21(s,3H),4.84(s,2H),7.25(d,1H),7.57(m,3H),7.76(t,1H),7.83(d,1H),
7.96(m,3H),8.26(m,2H),9.92(s,1H),10.44(s,1H)；质谱：M-H-445.
实施例41N-[5-(4-氰基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3-(二乙氨基甲基)苯甲酰胺
将二乙胺盐酸盐(0.33g)加入到N-[5-(4-氰基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3-氯甲基苯甲酰胺(0.4g)、碳酸钾(0.5g)和丙酮(6ml)的搅拌混合物中，搅拌反应混合物并加热至55℃16小时。蒸发反应混合物，残留物在水中研磨。分离固体并在55℃下真空干燥，得到标题化合物(0.24g)；
NMR光谱：(DMSOd6)0.95(t,6H),2.19(s,3H),3.58(s,2H),7.22(d,1H).7.5(m,3H),
7.85(m,3H),7.99(d,2H),8.12(d,2H)；质谱：M-H-439.
实施例42
利用实施例41描述的步骤，将适当的胺与适当的氯甲基苯甲酰胺反应，得到表Ⅳ中描述的化合物。
表Ⅳ
  序号                 (R1)m     R   注释
    1  4-(3-甲氧基丙氨基甲基) 3-三氟甲基     a
    2  4-(N-甲基-N-丙氨基甲基) 4-氰基     b
    3  4-(二乙氨基甲基) 3-二甲氨基     c
    4  3-[N-(3-二甲氨基丙基)-N-甲氨基甲基] 3-三氟甲基     d
    5  4-(2-吗啉代乙氨基甲基) 氢     e
    6  4-(N-苄基-N-甲氨基甲基) 氢     f
注释：a)胺反应物为3-甲氧基丙胺。产物数据如下：
NMR(DMSOd6)1.72(m,2H),2.2(s,3H),3.2(m,7H),3.63(s,2H),7.24(d,1H),7.48
(m,2H),7.6(d,1H),7.79(m,2H),7.95(m,3H),8.27(m,2H),9.85(s,1H),10.47(s,
1H)；质谱M-H498.b)胺反应物为N-甲基-N-丙胺。产物数据如下：
       NMR(DMSOd6)0.94(t,3H),1.46(m,2H),2.11(s,3H),2.2(s,3H),2.3(t,2H),
3.51(s,2H),7.22(d,1H),7.42(d,2H),7.57(d,1H),7.82(d,1H),7.93(d,2H),7.98(d,
2H),8.12(d,2H)；质谱M-H439.c)产物数据如下：
                                NMR(DMSOd6)0.98(t,6H),2.19(s,3H),2.95
(s,6H),3.59(s,2H),6.9(d,1H),7.2(m,3H),7.29(d,1H),7.45(d,2H),7.58(d,1H).
7.80(s,1H),7.93(d,2H),9.81(s,1H),10.08(s,1H)；质谱M+H460.d)胺反应物为N-(3-二甲氨基丙基)-N-甲胺。产物数据如下：
                  NMR(DMSOd6)1.58(m,2H),2.09(s,6H),2.13(s,3H),2.21(m,
5H),2.36(t,2H),3.52(s,2H),7.23(d,1H),7.4-8.0(m,8H),8.27(m,2H)；质谱M-H
525.e)胺反应物为2-吗啉代乙胺。产物数据如下：
NMR(DMSOd6)2.19(s,3H),2.2-2.6(m,8H),3.55(m,4H),3.73(d,2H),7.21(d,1H),
7.4-7.6(m,6H),7.83(s,1H),7.94(m,4H),9.84(s,1H),10.22(s,1H)；质谱M-H 471.f)胺反应物为N-苄基-N-甲胺。产物数据如下：
  NMR(DMSOd6)2.1(s,3H),2.19(s,3H),3.52(s,2H),3.58(s,2H),7.2-7.6(m,
12H),7.82(s,1H),7.95(m,4H),9.85(宽单峰，1H),10.22(宽单峰，1H)；质谱
M-H462.
实施例43N-[5-(3-环己基丙酰氨基)-2-甲基苯基]-4-(二乙氨基甲基)苯甲酰胺
利用实施例22描述的类似方法，只是省略利用1M柠檬酸水溶液洗涤反应混合物的步骤，将N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-二乙氨基甲基苯甲酰胺与3-环己基丙酰氯(利用常规方法，由3-环己基丙酸与草酰氯反应制得)反应，得到标题化合物；质谱：M+H+450。
实施例44N-[5-(4-环己基丁酰氨基)-2-甲基苯基]-4-(二乙氨基甲基)苯甲酰胺
利用实施例22描述的类似方法，只是省略利用1M柠檬酸水溶液洗涤反应混合物的步骤，将N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-二乙氨基甲基苯甲酰胺与4-环己基丁酰氯(利用常规方法，由4-环己基丁酸与草酰氯反应制得)反应，得到标题化合物；质谱：M+H+464。
实施例45N-[2-甲基-5-(3-吗啉代苯甲酰氨基)苯基]-3-(2,3-环氧丙氧基)苯甲酰胺
将1-溴-2,3-环氧丙烷(1.5ml)加入到N-[2-甲基-5-(3-吗啉代苯甲酰氨基)苯基]-3-羟基苯甲酰胺(1.5g)、碳酸铯(2.48g)和DMA(100ml)的搅拌化合物中，所得溶液在环境温度下搅拌18小时。将混合物注入到水(750ml)中。分离沉淀，利用水洗涤，在60℃下真空干燥。由此得到标题化合物(1.3g)；
                       NMR光谱：(DMSOd6)2.19(s,3H),2.73(m,1H),2.85(m,1H),
3.2(t,4H),3.75(t,4H),3.91(m,1H),4.43(m,1H),7.2(m,3H),7.37(m,4H),7.66(m,3H),
7.56(m,3H),7.8(s,1H),9.9(s,1H),10.14(s,1H)；质谱：M-H-486.
实施例46N-[5-(3-二甲氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3-{3-[N-(3-二甲氨基丙基)-N-甲氨基]-2-羟基丙氧基}苯甲酰胺
利用实施例31描述的类似方法，将N-[5-(3-二甲氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3-(2,3-环氧丙氧基)苯甲酰胺与N-(3-二甲氨基丙基)-N-甲胺反应，得到标题化合物，收率为45％；
          NMR光谱：(DMSOd6)1.8(m,2H),2.18(s,3H),2.33(s,3H),2.58(s,6H),2.6
(m,2H),2.92(t,2H),2.96(s,6H),4.03(m,5H),6.9(m,1H),7.15(m,1H),7.2(m.3H),7.28
(t,1H),7.48(t,1H),7.56(m,2H),7.8(d,1H),9.95(s,1H),10.13(s,1H)；质谱：
M+H+562.
实施例47N-[2-甲基-5-(3-吗啉代苯甲酰氨基)苯基]-4-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯甲酰胺
将4,6-二氯嘧啶(0.103g)加入到N-[2-甲基-5-(3-吗啉代苯甲酰氨基)苯基]-4-羟基苯甲酰胺(0.3g)、碳酸铯(0.453g)和DMA(7.5ml)的搅拌混合物中，所得溶液在环境温度下搅拌18小时。将混合物注入到水(200ml)中，利用乙酸乙酯提取。利用水洗涤有机相，干燥(MgSO4)并蒸发。残留物通过硅胶柱色谱纯化，利用极性渐增的二氯甲烷和甲醇的混合物作为洗脱液。所得物质在乙醚中研磨。分离所得固体，利用乙醚洗涤，在60℃下真空干燥。由此得到标题化合物(0.2g)；
                                                                 NMR光谱：
(DMSOd6)2.19(s,3H),3.2(t,4H),3.74(t,4H),7.12(m,1 H),7.23(m,1H),7.41(m,6H),
7.58(m,1H),7.82(d,3H)；8.06(d,2H),8.67(s,1H),9.93(s,1H),10.12(s,1H)；
质谱：M+H+544.
实施例48N-[2-甲基-5-(3-吗啉代苯甲酰氨基)苯基]-3-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯甲酰胺
利用实施例47描述的类似方法，将4,6-二氯嘧啶与N-[2-甲基-5-(3-吗啉代苯甲酰氨基)苯基]-3-羟基苯甲酰胺反应，得到标题化合物，收率为42％；
                                                         NMR光谱：(DMSOd6)
2.18(s,3H),3.14(t,4H),3.73(t,4H),7.22(d,1H),7.34(m,2H),7.47(m,3H),7.57(m,1H),
7.63(t,H),7.81(d,1H),7.93(d,1H),8.66(s,1H),9.96(s,1H),10.14(s,1H)；
质谱：M+H+544.
实施例49N-[2-甲基-5-(3-吗啉代苯甲酰氨基)苯基]-4-甲氧基-3-哌啶-4-基氧基苯甲酰胺
利用实施例25描述的类似方法，将3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-4-甲氧基苯甲酸与N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-吗啉代苯甲酰胺反应，得到N-[2-甲基-5-(3-吗啉代苯甲酰氨基)苯基]-3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-4-甲氧基苯甲酰胺，收率为48％，利用三氟乙酸处理该产物。蒸发反应混合物，向残留物中加入水(40ml)，通过加入1N氢氧化钠水溶液碱化混合物。滗析出水，残留物在乙醚中研磨。分离所得固体，溶解在水(30ml)中，通过加入碳酸钾碱化。分离沉淀并干燥。由此得到标题化合物，收率为26％；
                                                               NMR
光谱：(DMSOd6)1.48(m,2H),1.9(m,2H),2.18(s,3H),3.19(m,4H),3.75 (m,4H),
3.83(s,3H),4.39(m,1H),7.1(m,2H),7.21(d,1H),7.4(m,3H),7.6(m,3H),7.79(s,1H),
9.72(s,1H),10.1(s,1H)；质谱：M+H+545.
用作起始原料的3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-4-甲氧基苯甲酸可通过下列方法制备：利用实施例25涉及制备起始原料部分描述的类似方法，将N-叔丁氧基羰基-4-羟基哌啶与3-羟基-4-甲氧基苯甲酸乙酯(J.Amer.Chem.Soc.,1953,75,2630-2631)反应。由此得到所需的起始原料，为固体；
                 NMR光谱：(DMSOd6)1.2(s,9H),1.5(m,2H),1.85(m,2H),3.18
(m,2H),3.64(m,2H),3.81(s,3H),4.48(m,1H),7.05(d,1H),7.48(m,1H),7.58(m,1H)；
质谱：M-H-350.
实施例50N-[5-(3-氟-5-吗啉代苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3-哌啶-4-基氧基苯甲酰胺
将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.23g)加入到冷却至0℃的3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)-4-甲氧基苯甲酸(0.321g)、N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-氟-5-吗啉代苯甲酰胺(0.329g)、1-羟基苯并三唑(0.202g)和DMF(5ml)的搅拌混合物中。允许将反应混合物温热至环境温度并搅拌40分钟。将反应混合物分配在乙酸乙酯和水之间。利用水、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机相，干燥(MgSO4)并蒸发。残留物通过硅胶柱色谱纯化，利用极性渐增的二氯甲烷和甲醇的混合物作为洗脱液。由此得到N-[5-(3-氟-5-吗啉代苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯甲酰胺(0.423g)；
                                                       NMR光谱：(DMSOd6)
1.38(s,9H),1.57(m,2H),1.93(m,2H),2.18(s,3H),3.16(m,2H),3.2(t,4H),3.65(m,2H),
3.74(t,4H),4.65(m,1H),6.95(m,1H),7.12(m,1H),7.2(m,2H),7.28(d,1H),7.41(t,1H),
7.57(m,3H),7.78(d,1H),9.82(s,1H),10.15(s,1H)；质谱：M+H+633.
将三氟乙酸(0.9ml)加入到冷却至0℃的所得物质的二氯甲烷搅拌溶液中。搅拌反应混合物3小时，温热至环境温度。蒸发混合物，残留物在乙醚中研磨，得到标题化合物，为三氟乙酸盐形式。将所得固体溶解在水(20ml)中，通过加入碳酸钾碱化。收集所得沉淀，真空干燥，得到标题化合物(0.214g)；
                            NMR光谱：(DMSOd6)1.6(m,2H),1.97(m,2H),2.18(s,
3H),2.77(m,2H),3.03(m,2H),3.2(t,4H),3.76(t,4H),4.56(m,1H),6.96(d,1H),7.1(d,
1H),7.18(d,1H),7.21(d,1H),7.27(s,1H),7.4(t,1H),7.57(m,3H),7.78(s,1H),9.83(s,
1H),10.15(s,1H)；质谱：M+H+533.
用作起始原料的N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-氟-5-吗啉代苯甲酰胺可通过下列方法获得：
将3,5-二氟苯甲酰氯(2.82g)的二氯甲烷(20ml)溶液加入到4-甲基-3-硝基苯胺(2.28g)、三乙胺(4.35g)和二氯甲烷(80ml)的搅拌混合物中。所得混合物在环境温度下搅拌16小时。分离沉淀，利用二氯甲烷洗涤并干燥。由此得到N-(4-甲基-3-硝基苯基)-3,5-二氟苯甲酰胺；
                                                                    NMR光谱：
(DMSOd6)2.43(s,3H),7.43(m,2H),7.63(m,2H),7.95(m,2H),8.43(d,1H),10.42(s,1H)；
质谱：M+H+293.搅拌部分所得物质(1g)和吗啉(5ml)的混合物并加热至100℃48小时，然后加热至120℃24小时。冷却反应混合物并将其注入到水(100ml)中。分离所得固体，利用水洗涤并干燥。所得物质通过硅胶柱色谱纯化，利用1∶1异己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱液。由此得到N-(4-甲基-3-硝基苯基)-3-氟-5-吗啉代苯甲酰胺(0.53g)，为固体；
                                                                       NMR
光谱：(DMSOd6)2.46(s,3H),3.22(t,4H),3.75(t,4H),6.98(m,1H),7.12(d,1H),7.27
(s,1H),7.46(d,1H),7.96(m,1H),8.43(d,1H),10.48(s,1H)；质谱：M+H+360.
将部分所得化合物(0.483g)溶解在乙酸乙酯(40ml)中，在氢气气氛下于10％PD/C(0.6g)催化剂上氢化，直至终止氢气摄取。通过过滤分离催化剂并蒸发滤液。残留物在乙醚(25ml)中研磨。收集所得固体，利用乙醚洗涤并干燥。由此得到所需的起始原料(0.341g)；
                                                    NMR光谱：(DMSOd6)1.99(s,
3H),3.19(t,4H),3.76(t,4H),4.8(s,2H),6.75(d,1H),6.82(d,1H),6.9(d,1H),7.02(s,1H),
7.04(d,1H),7.23(s,1H),9.81(s,1H).
实施例51N-[2-甲基-5-(3-哌啶子基苯甲酰氨基)苯基]-3-哌啶-4-基氧基苯甲酰胺
利用实施例25描述的类似方法，将3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯甲酸与N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-氟-5-吗啉代苯甲酰胺反应，得到N-[2-甲基-5-(3-哌啶子基苯甲酰氨基)苯基]-3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯甲酰胺，收率为57％；
             NMR光谱：(DMSOd6)1.39(s,9H),1.54(m,4H),1.62(m,4H),1.91(m,
2H),2.19(s,3H),3.2(m,4H),3.65(m,2H),4.64(m,4H),7.09(m,1H),7.19(m,2H),7.27
(m,2H),7.41(t,2H),7.58(m,2H),7.79(m,1H),9.83(s,1H),10.09(s,1H)；质谱：
M-C3H7 +557.
利用实施例25第二段描述的类似方法，利用三氟乙酸处理所得产物。蒸发反应混合物，残留物在乙醚中研磨。将所得固体溶解在水(60ml)中，通过加入1N氢氧化钠水溶液碱化溶液。分离所得固体并干燥，由此得到标题化合物，收率为66％；
                                     NMR光谱：(DMSOd6)1.5(m,8H),1.91(m,
2H),2.18(s,3H),2.57(m,2H),2.93(m,2H),3.2(m,2H),4.45(s,1H),7.1(m,2H),7.2(d,
1H),7.28(d,2H),7.4(m,2H),7.56(m,3H),7.78(s,1H),9.83(s,1H),10.09(s,1H)；
质谱：M+H+513.
用作起始原料的N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-氟-5-吗啉代苯甲酰胺通过下列方法制备：
搅拌哌啶(20.9ml)、3-氟苄腈(4.36g)和DMSO(30ml)的混合物并加热至100℃64小时。允许将混合物冷却至环境温度，将其分配在乙醚和水之间，干燥(MgSO4)并蒸发。残留物通过硅胶柱色谱纯化，利用9∶1异己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱液。由此得到3-哌啶子基苄腈(5.7g)，为油状物；
   NMR光谱：(CDCl3)1.52(m,2H),1.6(m,4H),3.17(t,4H),6.95(d,1H),
7.02(m,2H),7.21(m,1H).
搅拌所得物质、5N氢氧化钠水溶液(30ml)和正丁醇(25ml)的混合物，回流加热24小时。蒸发混合物，残留的固体在乙醚(100ml)和水(50ml)的混合物中研磨。分离水层，通过加入1N乙酸水溶液酸化，利用二氯甲烷提取(2×50ml)。干燥(MgSO4)并蒸发合并的以及提取液。由此得到3-哌啶子基苯甲酸(3.1g)；
                       NMR光谱：(DMSOd6)1.57(m,6H),3.18(t,4H),7.17
(m,1H),7.27(m,2H),7.41(d,1H),12.72(s,1H).
在环境温度下搅拌所得物质、草酰氯(0.93ml)、DMF(3滴)和二氯甲烷(80ml)的混合物4小时。蒸发所得混合物。将所得物质溶解在二氯甲烷(80ml)中，加入到4-甲基-3-硝基苯胺(1.14g)、三乙胺(2.19ml)和二氯甲烷(80ml)的混合物中。混合物在环境温度下搅拌18小时。然后依次利用水、饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤混合物，干燥(MgSO4)并蒸发。残留物通过硅胶柱色谱纯化，利用9∶1异己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱液。由此得到N-(4-甲基-3-硝基苯基)-3-哌啶子基苯甲酰胺(0.82g)，为固体；
    NMR光谱：(DMSOd6)1.5(m,2H),1.61(m,4H),2.5(s,3H),3.2(t,4H),
7.1(m,1H),7.28(m,2H),7.42(m,1H),7.46(s,1H),8.52(d,1H).
在氢气气氛下于环境温度下搅拌所得物质、10％Pd/C催化剂(0.15g)和甲醇(150ml)的混合物18小时。过滤催化剂，蒸发滤液，得到所需的起始原料(0.561g)，为固体；
                                           NMR光谱：(DMSOd6)1.54(t,4H),
1.63(m,4H),2.01(s,3H),3.19(t,4H),4.78(s,2H),6.68(m,1H),6.82(d,1H),7.06(m,
2H),7.24(m,2H),7.39(s,1H),9.77(s,1H).
实施例52N-[5-(3-氟-5-哌啶子基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3-哌啶-4-基氧基苯甲酰胺
利用实施例50第一段描述的类似方法，将3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯甲酸与N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-氟-5-哌啶子基苯甲酰胺反应，得到N-[5-(3-氟-5-哌啶子基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯甲酰胺，收率为59％；
                              NMR光谱：(DMSOd6)1.38(s,9H),1.59(m,8H),
1.95(m,1H),2.19(s,3H),3.20(m,6H),3.64(m,2H),4.63(m,1H),6.90(d,1H),7.02(d,
1H),7.22(m,3H),7.41(t,1H),7.57(m,3H),7.78(s,1H),9.83(s,1H),10.13(s,1H)；
质谱：M+H+631.
利用实施例50第二段描述的类似方法，将所得产物利用三氟乙酸处理。由此得到标题化合物，收率为72％；
                            NMR光谱：(DMSOd6)1.41(m,2H),1.59(m,8H),1.9
(m,1H),2.19(s,3H),2.58(m,2H),2.96(m,2H),3.24(m,4H),4.43 (m,1H),6.9(d,1H),
7.02(d,1H),7.17(d,1H),7.21(d,1H),7.27(s,1H),7.41(t,1H),7.57(m,3H),7.78(s,1H),
9.83(s,1H),10.13(s,1H)；质谱：M+H+531.
用作起始原料的N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-氟-5-哌啶子基苯甲酰胺可通过下列方法制备：
搅拌N-(4-甲基-3-硝基苯基)-3,5-二氟苯甲酰胺(1g)和哌啶(5ml)的混合物并加热至100℃36小时。冷却反应混合物，将其分配在乙酸乙酯和水之间。有机相利用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。残留物通过硅胶柱色谱纯化，利用7∶3异己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱液。由此得到N-(4-甲基-3-硝基苯基)-3-氟-5-哌啶子基苯甲酰胺(1.12g)，为固体；
                 NMR光谱：(DMSOd6)1.78(m,6H),2.5(s,3H),3.18(t,4H),6.62
(m,1H),6.75(m,1H),7.09(d,1H),7.23(d,1H),7.78(m,1H),7.82(s,1H),8.18(d,1H).
将部分所得化合物(0.8g)溶解在乙醇(80ml)中，在氢气气氛下于10％Pd/C催化剂(0.1g)上氢化，直至终止氢气摄取。通过过滤分离催化剂并蒸发滤液。残留物在乙酸乙酯中研磨，得到所需的起始原料(0.48g)；
                         NMR光谱：(DMSOd6)1.56(m,6H),2.0(s,3H),3.21(t,4H),
4.78(s,2H),6.76(m,1H),6.82(d,1H),6.84(m,1H),6.98(d,1H),7.03(d,1H),7.22(s,1H),
9.80(s,1H)；质谱：M+H+328.
实施例53N-[2-甲基-5-(3-吡咯烷-1-基苯甲酰氨基)苯基]-3-哌啶-4-基氧基苯甲酰胺
利用实施例25描述的类似方法，将3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯甲酸与N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-吡咯烷-1-基苯甲酰胺反应，得到N-[2-甲基-5-(3-吡咯烷-1-基苯甲酰氨基)苯基]-3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯甲酰胺，收率为69％；
                 NMR光谱：(DMSOd6)1.39(s,9H),1.56(m,2H),1.87(m,2H),3.2(m,
2H),3.64(m,2H),4.62(m,1H),6.69(d,1H),7.02(s,1H),7.2(m,4H),7.42(t,1H),7.56(m,
3H),7.79(s,1H),9.83(s,1H),10.05(s,1H)；质谱：M+H+599.
利用实施例25第二段描述的类似方法，将所得产物利用三氟乙酸处理。蒸发反应混合物，残留物在乙醚中研磨。将所得固体溶解在水(50ml)中，通过加入1N氢氧化钠水溶液碱化。分离并干燥所得固体。由此得到标题化合物，收率为62％；
                                     NMR光谱：(DMSOd6)1.46(m,2H),1.94(m,
4H),2.19(s,3H),2.6(m,2H),2.98(m,2H),3.3(m,4H),4.48(m,1H),6.68(d,1H),7.02(s,
1H),7.2(m,4H),7.4(m,1H),7.56(m,3H),7.8(s,1H),9.83(s,1H),10.05(s,1H)；
质谱：M+H+499.
用作起始原料的N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-吡咯烷-1-基苯甲酰胺可通过下列方法制备：
搅拌吡咯烷(7.1g)、3-氟苄腈(2.23g)和DMSO(25ml)的混合物并加热至100℃20小时。允许将混合物冷却至环境温度，将其分配在乙醚和水之间，利用饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，干燥(MgSO4)并蒸发。残留物通过硅胶柱色谱纯化，利用9∶1异己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱液。由此得到3-吡咯烷-1-基苄腈(1.94g)，为固体；
         NMR光谱：(CDCl3)2.03(t,4H),3.23(t,4H),6.7(m,2H),6.86(t,
1H),7.21(d,1H).
搅拌部分所得物质(1.23g)、5N氢氧化钠水溶液(10ml)和正丁醇(8ml)的混合物，回流加热20小时。蒸发混合物加入1N盐酸溶液(50ml)，接着加入足够的饱和碳酸氢钠水溶液，使得混合物为pH6。收集固体并干燥，得到3-吡咯烷-1-基苯甲酸(1.8g)；
                                                                  NMR
光谱：(DMSOd6)1.93(t,4H),3.21(t,4H),6.85(m,1H),7.07(d,1H),7.18(d,1H),7.22
(t,1H).
在环境温度下搅拌所得物质、草酰氯(0.93ml)、DMF(3滴)和二氯甲烷(80ml)的混合物4小时。蒸发所得混合物。将所得物质溶解在二氯甲烷(80ml)中，加入到4-甲基-3-硝基苯胺(1.14g)、三乙胺(2.19ml)和二氯甲烷(80ml)的混合物中。混合物在环境温度下搅拌18小时。然后依次利用水、饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤混合物，干燥(MgSO4)并蒸发。残留物在乙醚中研磨。由此得到N-(4-甲基-3-硝基苯基)-3-吡咯烷-1-基苯甲酰胺(1.24g)；
                                         NMR光谱：(DMSOd6)1.95(t,4H),2.43
(s,3H),3.23(t,4H),6.73(m,1H),7.02(s,1H),7.17(d,1H),7.26(t,1H),7.42(d,1H),7.98
(m,1H),8.52(d,1H),11.83(s,1H).
在氢气气氛下于环境温度下搅拌所得物质、10％Pd/C催化剂(0.15g)和甲醇(150ml)的混合物48小时。过滤催化剂，蒸发滤液。残留物在乙醚中研磨，得到所需的起始原料(0.5g)，为固体；
  NMR光谱：(DMSOd6)1.95(m,4H),2.0(s,3H),3.27(m,4H),4.77(s,2H),6.65
(m,1H),6.8(m,2H),6.99(s,1H),7.1(m,2H),7.23(m,1H),9.7(s,1H)；质谱：
M+H+296.
实施例54N-[2-甲基-5-(3-吗啉代苯甲酰氨基)苯基]-3-吡咯烷-3-基氧基苯甲酰胺
利用实施例25第-段描述的类似方法，将3-(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基氧基)苯甲酸与N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-吗啉代苯甲酰胺反应，得到N-[2-甲基-5-(3-吗啉代苯甲酰氨基)苯基]-3-(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基氧基)苯甲酰胺，收率为58％；
         NMR光谱：(DMSOd6)1.38(s,9H),2.1 (m,2H),2.18(s,3H),3.18(t,4H),
3.35(m,1H),3.41(m,2H),3.75(t,4H),5.1(m,1H),7.12(td,1H),7.21(d,1H),7.37(m,
3H),7.41(t,2H),7.5(s,1H),7.57(d,1H),7.78(d,1H),9.83(s,1H),10.1(s,1H)；
质谱：M+H+601.
通过实施例25第二段描述的类似方法，利用三氟乙酸处理该产物。由此得到标题化合物，收率为66％；
                               NMR光谱：(DMSOd6)1.9(m,2H),2.12(s,3H),2.85
(m,2H),3.12(t,4H),3.41(m,2H),3.72(t,4H),4.9(m,1H),7.08(m,2H),7.21(d,1H),7.35
(m,3H),7.52(m,3H),7.63(m,1H),7.72(m,1H),9.92(s,1H),10.21(s,1H)；
质谱：M+H+501.
用作起始原料的3-(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基氧基)苯甲酸可通过下列方法制备：
利用实施例25第一段涉及制备起始原料部分描述的类似方法，将N-叔丁氧基羰基-3-羟基吡咯烷(J.Amer.Chem.Soc.,1982,104,5852-5853)与3-羟基苯甲酸乙酯反应。通过实施例25第二段涉及制备起始原料部分描述的类似方法，利用氢氧化钠水解所得产物。由此得到所需的起始原料；
                                             NMR光谱：(DMSOd6)1.38(s,
9H),2.06(m,2H),3.1(m,3H),3.55(m,1H),5.03(宽单峰,1H),7.18(m,1H),7.38(m,2H),
7.52(d,1H)；质谱：M+H+308.
实施例55N-[2-甲基-5-(3-吗啉代苯甲酰氨基)苯基]-4-哌啶-4-基氧基苯甲酰胺
利用实施例25第一段描述的类似方法，将4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯甲酸与N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-吗啉代苯甲酰胺反应。粗反应产物通过硅胶柱色谱纯化，利用极性渐增的异己烷和乙酸乙酯混合物作为洗脱液。由此得到N-[2-甲基-5-(3-吗啉代苯甲酰氨基)苯基]-4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯甲酰胺，收率为51％；质谱：M+H+615。
通过实施例25第二段描述的类似方法，利用三氟乙酸处理该产物。反应产物通过硅胶柱色谱纯化，利用极性渐增的异己烷和甲醇混合物作为洗脱液。由此得到标题化合物，收率为62％；
NMR光谱：(DMSOd6)1.53(m,2H),1.95(m,2H),2.16(s,3H),2.7(m,2H),3.03(m,
2H),3.18(t,4H),3.73(t,4H),4.57(m,1H),7.05(d,2H),7.13(m,1H),7.2(d,2H),7.35(m,
2H),7.44(d,1H),7.56(m,1H),7.79(d,1H),7.94(d,2H),9.7(s,1H),10.1(s,1H)；
质谱：M+H+515.
用作起始原料的4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯甲酸可通过下列方法制备：
利用实施例25第一段涉及制备起始原料部分描述的类似方法，将N-叔丁氧基羰基-4-羟基哌啶与4-羟基苯甲酸乙酯反应，粗反应产物通过硅胶柱色谱纯化，利用极性渐增的异己烷和甲醇混合物作为洗脱液。通过实施例25第二段涉及制备起始原料部分描述的类似方法，利用氢氧化钠水解所得产物。由此得到所需的起始原料；
NMR光谱：(DMSOd6)1.38(s,9H),1.51(m,2H),1.9(m,2H),3.15(m,2H),3.64(m,
2H),4.65(m,1H),7.03(d,2H),7.84(d,2H)；质谱：M+H+322.
实施例56N-[2-甲基-5-(3-吗啉代苯甲酰氨基)苯基]-4-四氢呋喃-3-基氧基苯甲酰胺
将偶氮羧酸二异丙酯(0.21ml)加入到冷却至5℃的N-[2-甲基-5-(3-吗啉代苯甲酰氨基)苯基]-4-羟基苯甲酰胺(0.15g)、3-羟基四氢呋喃(0.31g)、三苯基膦(0.275g)和二氯甲烷(5ml)的搅拌混合物中。所得混合物在环境温度下搅拌18小时。将所得混合物注入到预湿(二氯甲烷)离子交换柱(isolute SCX 5g柱，购自InternationalSorbent Technology Limited)中，依次利用二氯甲烷(40ml)、含20％甲醇的二氯甲烷(40ml)和含20％甲醇和3％饱和氢氧化铵水溶液的二氯甲烷洗脱。所得产物进一步通过硅胶柱色谱纯化，利用4∶1乙酸乙酯和甲醇的混合物作为洗脱液。由此得到标题化合物(0.52g)，为固体；质谱：M+H+502。
实施例57N-(5-[3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基]苯甲酰氨基]-2-甲基苯基)-3-哌啶-4-基氧基苯甲酰胺
利用实施例25第一段描述的类似方法，将3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯甲酸与N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基]苯甲酰胺反应。粗反应产物通过硅胶柱色谱纯化，利用极性渐增的异己烷和乙酸乙酯混合物作为洗脱液。由此得到N-(5-{3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基]苯甲酰氨基}-2-甲基苯基)-3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯甲酰胺，收率为63％；
                                                            NMR光谱：
(DMSOd6)1.38(s,9H),1.54(m,2H),2.19(s,3H),2.96(s,3H),3.2(m,5H),3.5(m,4H),
3.65(m,2H),4.63(m,1H),6.88(d,1H),7.2(m,5H),7.41(t,3H),7.57(m,3H),7.79(s,1H),
9.83(s,1H),10.06(s,1H)；质谱：M-C3H7 +561.
利用实施例25第二段描述的类似方法，将所得产物利用三氟乙酸处理。反应产物通过硅胶柱色谱纯化，利用极性渐增的二氯甲烷和甲醇混合物作为洗脱液。由此得到标题化合物，收率为62％；
NMR光谱：(DMSOd6)1.53(m,2H),1.95(m,2H),2.16(s,3H),2.7(m,2H),3.03(m,
2H),3.18(t,4H),3.73(t,4H),4.57(m,1H),7.05(d,2H),7.13(m,1H),7.2(d,2H),7.35(m,
2H),7.44(d,1H),7.56(m,1H),7.79(d,1H),7.94(d,2H),9.7(s,1H),10.1(s,1H)；
质谱：M+H+515.用作起始原料的N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基]苯甲酰胺可通过下列方法获得：
在环境温度下搅拌3-溴苄腈(3.64g)、(S)-(-)-2,2’-二(二苯基膦酰基)-1,1’-二萘基(0.279g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(0.274g)、叔丁醇钠(3.86g)和甲苯(25ml)的混合物2分钟。加入N-(2-甲氧基乙基)-N-甲胺(2.57ml)，搅拌所得混合物，回流加热18小时。冷却混合物并将其分配在甲苯和水之间。利用饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，干燥(MgSO4)并蒸发。残留物通过柱色谱纯化，利用9∶1异己烷和乙酸乙酯混合物作为洗脱液。由此得到3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基]苄腈(2.51g)；
                                                       NMR光谱：
(CDCl3)2.98(s,3H),3.36(s,3H),3.5(t,4H),6.9(m,3H),7.23(m,1H).
搅拌所得物质、10N氢氧化钠水溶液(6.5ml)、水(6.5ml)和正丁醇(15ml)的混合物，回流加热18小时。蒸发混合物，残留物分配在二氯甲烷和稀盐酸溶液之间。干燥(MgSO4)有机提取液并蒸发。剩下油状物，该油状物在异己烷中研磨成固体。由此得到3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基]苯甲酸(1.42g)；
                              NMR光谱：(DMSOd6)
2.9(s,3H),3.22(m,3H),3.43(m,4H),6.92(m,1H),7.2(m,3H).
在环境温度下搅拌所得物质、草酰氯(0.67ml)和二氯甲烷(70ml)的混合物3小时。蒸发所得混合物。将所得物质溶解在二氯甲烷(70ml)中，加入到4-甲基-3-硝基苯胺(0.82g)、三乙胺(1.58ml)和二氯甲烷(70ml)的混合物中。混合物在环境温度下搅拌18小时。然后依次利用水、饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤混合物，干燥(MgSO4)并蒸发。残留物通过硅胶柱色谱纯化，利用极性渐增的二氯甲烷和甲醇混合物作为洗脱液。由此得到N-(4-甲基-3-硝基苯基)-3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基]苯甲酰胺(1.11g)，为固体；
                                                                    NMR光谱：
(DMSOd6)2.98(s,3H),2.45(s,3H),3.4(s,3H),3.52(m,4H),6.91(d,1H),7.1 8(s,2H),7.26
(t,1H),7.43(d,1H),7.98(m,1H),8.52(s,1H),10.41(s,1H).
在氢气气氛下于环境温度下搅拌所得物质、10％Pd/C催化剂(0.15g)和甲醇(150ml)的混合物18小时。过滤催化剂，蒸发滤液。由此得到所需的起始原料(0.86g)，为固体；
                                                                 NMR光谱：
(DMSOd6)2.0(s,3H),2.96(s,3H),3.25(s,3H),3.51(m,4H),4.79(s,2H),6.82(m,3H),7.1
(m,3H),7.23(m,1H),9.73(s,1H)；质谱：M+H+314.
实施例58N-(5-{3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基]苯甲酰氨基}-2-甲基苯基)-3-吡咯烷-3-基氧基苯甲酰胺
利用实施例25第一段描述的类似方法，将3-(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基氧基)苯甲酸与N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基]苯甲酰胺反应，得到N-(5-{3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基]苯甲酰氨基}-2-甲基苯基)-3-(1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基氧基)苯甲酰胺，收率为59％；
                                                                 NMR光谱：
(DMSOd6)1.39(s,9H),2.08(m,2H),2.18(s,3H),2.96(s,3H),3.22(s,3H),3.25(m,2H),
3.52(m,6H),5.07(s,1H),6.87(d,1H),7.2(m,5H),7.43(t,1H),7.55(m,3H),7.79(s,1H),
9.86(s,1H),10.06(s,1H)；质谱：M-C3H7 +547.
利用实施例25第二段描述的类似方法，将所得产物利用三氟乙酸处理。由此得到标题化合物，收率为26％；
                              NMR光谱：(DMSOd6)1.77(m,1H),2.02(m,1H),
2.18(s,3H),2.78(m,2H),2.95(s,3H),3.06(m,2H),4.92(m,4H),6.87(d,1H),7.2(m,
5H),7.47(m,4H),7.79(s,1H),9.84(s,1H),10.06(s,1H)；质谱：M+H+503.
实施例59N-(5-{3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基]苯甲酰氨基}-2-甲基苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺
搅拌N-甲基哌嗪(3ml)和N-(5-{3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基]苯甲酰氨基}-2-甲基苯基)-3-氯甲基苯甲酰胺(0.21g)的混合物，加热至80℃3小时。将混合物冷却至环境温度，分配在乙酸乙酯和水之间。蒸发有机相，残留物在乙醚中研磨，由此得到标题化合物(0.17g)；
          NMR光谱：(DMSOd6)2.17(d,6H),2.33(m,8H),2.98(s,3H),3.23(s,3H),
3.50(m,6H),6.87(d,1H),7.2(m,4H),7.46(m,2H),7.57(m,1H),7.8(s,1H),7.86(m,2H),
9.87(s,1H),10.06(s,1H)；质谱：M+H+530.
作为起始原料的N-(5-{3-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基]苯甲酰氨基}-2-甲基苯基)-3-氯甲基苯甲酰胺可通过下列方法获得：
利用实施例37描述的类似方法，将3-氯甲基苯甲酰氯与N-(3-氨基-4-甲基苯基)-[N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基]苯甲酰胺反应。反应混合物依次利用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。残留物通过硅胶柱色谱纯化，利用极性渐增的二氯甲烷和乙酸乙酯混合物作为洗脱液。由此得到所需的固体起始原料，收率为74％，该起始原料可在不进行进一步纯化条件下使用。
实施例60N-[2-甲基-5-(3-吗啉代苯甲酰氨基)苯基]-3-甲磺酰氨基苯甲酰胺
将甲磺酰氯(0.16ml)加入到N-[2-甲基-5-(3-吗啉代苯甲酰氨基)苯基]-3-氨基苯甲酰胺(0.765g)、吡啶(0.29ml)和二氯甲烷(30ml)的搅拌混合物中，所得混合物在环境温度下搅拌18小时。第二部分甲磺酰氯(0.158ml)加入到搅拌的混合物中在环境温度下18小时。利用水洗涤反应混合物，干燥(MgSO4)并蒸发。残留物在乙醚中研磨。在60℃下真空干燥所得固体。由此得到标题化合物(0.97g)；
                                          NMR光谱：(DMSOd6)2.2(s,3H),3.03
(s,3H),3.2(t,4H),3.74(t,4H),7.17(m,1H),7.23(d,1H),7.4(m,5H),7.59(m,1H),7.7(d,
1H),7.8(m,2H),9.93(d,2H),10.14(s,1H)；质谱：M+H+509.
用作起始原料的N-[2-甲基-5-(3-吗啉代苯甲酰氨基)苯基]-3-氨基苯甲酰胺可通过下列方法获得：
将3-硝基苯甲酰氯(1.31g)加入到N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-吗啉代苯甲酰胺(2g)、三乙胺(1.79ml)和二氯甲烷(40ml)的混合物中，所得混合物在环境温度下搅拌18小时。分离沉淀，依次利用二氯甲烷和乙醚洗涤，在60℃下真空干燥。由此得到N-[2-甲基-5-(3-吗啉代苯甲酰氨基)苯基]-3-硝基苯甲酰胺(0.95g)；m.p.247-248℃；
                                                                  NMR
光谱：(DMSOd6)2.22(s,3H),3.2(t,4H),3.75(t,4H),7.13(m,1H),7.24(d,1H),7.35
(m,2H),7.44(d,1H),7.59(m,1H),7.84(m,2H),8.43(m,2H),8.79(d,1H),10.13(s,H),
10.3(s,1H)；质谱：M-H-459.
将10％Pd/C(0.13g)加入到所得物质的甲醇(150ml)溶液中，混合物在氢气气氛下搅拌。在终止氢气摄取之后，通过过滤分离催化剂并蒸发滤液。在60℃下真空干燥残留物。由此得到所需的起始原料(0.77g)；m.p.171-172℃；
                                               NMR光谱：(DMSOd6)2.18(s,3H),
3.14(t,4H),3.26(s,2H),3.73(t,4H),6.72（m,1H),7.11(m,4H),7.19(d,1H),7.35(m,2H),
7.43(d,1H),7.56(m,1H)；7.76(d,1H),9.63(s,1H),10.1(s,1H)；质谱：
M+H+431.
实施例61N-[2-甲基-5-(3-吗啉代苯甲酰氨基)苯基]-3-(N-甲基甲磺酰氨基)苯甲酰胺
将甲基碘(0.023g)加入到N-[2-甲基-5-(3-吗啉代苯甲酰氨基)苯基]-3-甲磺酰氨基苯甲酰胺(0.17g)、碳酸铯(0.121g)和DMF(10ml)的混合物中，搅拌所得混合物，加热至50℃72小时。将反应混合物注入到水(200ml)中。分离沉淀，依次利用水和乙醚洗涤，在60℃下真空干燥。由此得到标题化合物(0.1g)；m.p.208-209℃；
                                                        NMR光谱：(DMSOd6)
2.19(s,3H),3.0(s,3H),3.18(t,4H),3.75(t,4H),7.13(m,1H),7.23(d,1H),7.36(m,2H),
7.45(d,1H),7.59(m,3H),7.81(d,1H),7.91(d,1H),7.99(d,1H),9.98(s,1H),10.12(s,
1H)；质谱：M+H+523.
实施例62N-[2-甲基-5-(3-吗啉代苯甲酰氨基)苯基]-3-(N-乙基甲磺酰氨基)苯甲酰胺
利用实施例61描述的类似方法，将N-[2-甲基-5-(3-吗啉代苯甲酰氨基)苯基]-3-甲磺酰氨基苯甲酰胺与乙基碘反应，得到标题化合物，收率为64％；m.p.192-193℃；
                                                                   NMR光谱：
(DMSOd6)1.05(t,3H),2.21(s,3H),3.16(t,4H),3.73(m,6H),7.13(m,1H),7.23(d,1H),
7.36(m,2H),7.43(d,1H),7.58(m,3H),7.81(d,1H),7.95(m,2H),7.99(d,1H),10.0(s,
1H),10.12(s,1H)；质谱：M+H+537.
实施例63N-[5-(3-二甲氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3-氯甲基苯甲酰胺
将三乙胺(1.55ml)加入到N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-二甲氨基苯甲酰胺(3.0g)、3-氯甲基苯甲酰氯(2.76g)和二氯甲烷(50ml)的搅拌混合物中，反应混合物在环境温度下搅拌16小时。蒸发混合物，残留物在水中研磨。分离所得固体，依次利用饱和碳酸氢钠水溶液、水和异己烷洗涤，在55℃下真空干燥。由此得到标题化合物(4.8g)；
                                  NMR光谱：(DMSOd6)2.19(s,3H),2.96(s,6H),
4.84(s,2H),6.9(d,1H),7.26(m,3H),7.5-7.7(m,3H),7.8-8.1(m,4H),9.97(s,1 H),10.09
(s,1H)；质谱：M-H-420.
实施例64N-[5-(3-二甲氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-氯甲基苯甲酰胺
利用实施例37描述的类似方法，将4-氯甲基苯甲酰氯与N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-二甲氨基苯甲酰胺，只是反应产物在水中研磨，而不是2N盐酸水溶液中研磨。由此得到标题化合物；
                                                               NMR光谱：
(DMSOd6)2.19(s,3H),2.95(s,6H),4.28(s,2H),6.9(d,1H),7.21(m,3H),7.29(d,1H),
7.58(d,3H),7.8(s,1H),7.96(d,2H),9.9(s,1H),10.08(s,1H)；质谱：M-H-420.
实施例65N-[2-甲基-5-(3-吗啉代苯甲酰氨基)苯基]-3-溴甲基苯甲酰胺
利用实施例63描述的类似方法，将3-氯甲基苯甲酰氯与N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-吗啉代苯甲酰胺反应，由此得到标题化合物，收率为98％；
                                                                     NMR
光谱：(DMSOd6)2.19(s,3H),3.17(m,4H),3.75(m,4H),4.85(s,2H),7.13(d,1H),
7.22(d,1H),7.34(m,2H),7.44(s,1H),7.54(m,2H),7.65(d,1H),7.79(s,1H),7.95(d,1H),
8.03(s,1H),9.96(s,1H),10.12(s,1H)；质谱：M+H+464.
实施例66N-[5-(4-氟-3-三氟甲基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-二乙氨基甲基苯甲酰胺
将草酰氯(0.1ml)加入到4-氟-3-三氟甲基苯甲酸(0.2g)、DMF(3滴)和二氯甲烷(8ml)的搅拌混合物中，反应混合物在环境温度下搅拌3小时。蒸发溶剂，残留物溶解在吡啶(5ml)中，加入N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-二乙氨基甲基苯甲酰胺(0.2g)的二氯甲烷(4ml)溶液。蒸发混合物，残留物在水中研磨。利用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤所得固体，在55℃下真空干燥，得到标题化合物(0.3g)；
             NMR光谱：(DMSOd6)1.23(宽单峰，6H),2.21(s,3H),3.03(宽单峰,
4H),3.3(m,2H),7.26(d,1H),7.58(d,1H),7.7(m,3H),7.82(s,1H),8.04(d,2H),8.35(d,
2H),9.96(s,1H),10.48(s,1H)；质谱：M+H+502.
实施例67N-[5-(3-氟-5-吗啉代苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-二乙氨基甲基苯甲酰胺
搅拌N-[5-(3,5-二氟苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-二乙氨基甲基苯甲酰胺(0.069g)和吗啉(3ml)的混合物，加热至100℃6天。将混合物冷却至环境温度，注入到水中。分离所得固体，依次利用水和乙醚洗涤，在40℃下真空干燥。由此得到标题化合物(0.033g)；
                                                                  NMR光谱：
(DMSOd6)0.98(t,6H),2.2(s,3H),2.46-2.49(m,4H),3.20-3.24(m,4H),3.58(s,2H),3.72-
3.75(m,4H),6.95(d,1H),7.14(d,1H),7.21(d,1H),7.3(s,1H),7.45(s,2H),7.58(d,1H),
7.78(s,1H),7.91(d,2H),9.82(s,1H),10.15(s,1H)；质谱：M+H+519.
用作起始原料的N-[5-(3,5-二氟苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-二乙氨基甲基苯甲酰胺可通过下列方法获得：
将3,5-二氟苯甲酰氯(0.088g)加入到N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-二乙氨基甲基苯甲酰胺(0.14g)、三乙胺(0.12g)和二氯甲烷(5ml)的搅拌混合物中，混合物在环境温度下搅拌16小时。混合物利用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。蒸发有机相，残留物在乙酸乙酯和乙醚的混合物中研磨。由此得到所需的起始原料(0.115g)；
NMR光谱：(DMSOd6)0.98(t,6H),2.2(s,3H),2.43-2.49(m,4H),3.59(s,2H),7.24(d,
1H),7.43-58(m,4H),7.68(d,2H),7.81(s,1H),7.92(d,2H),9.83(s,1H),10.44(s,1H)；
质谱：M+H+452.
实施例68N-[5-(3-氟-5-吡咯烷-1-基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-二乙氨基甲基苯甲酰胺
利用实施例67描述的类似方法，只是反应混合物加热至100℃16小时，而不是6天，将N-[5-(3,5-二氟苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-二乙氨基甲基苯甲酰胺与吡咯烷反应。由此得到标题化合物，收率为81％；
                                                                   NMR光谱：
(DMSOd6)0.98(t,6H),1.95-2.0(m,4H),2.2(s,3H),2.4-2.5(m,4H),3.3(m,4H),3.6(s,
2H),6.4-6.5(m,1H),6.85-6.95(m,2H),7.2(d,2H),7.45(d,2H),7.58(m,1H),7.8(m,1H),
7.95(d,2H),9.8(s,1H),10.1(宽单峰,1H)；质谱：M+H+503.
实施例69N-[5-(3-氟-5-哌啶子基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-二乙氨基甲基苯甲酰胺
利用实施例67描述的类似方法，只是反应混合物加热至100℃16小时，而不是6天，将N-[5-(3,5-二氟苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-二乙氨基甲基苯甲酰胺与哌啶反应。由此得到标题化合物，收率为83％；
                                                                     NMR光谱：
(DMSOd6)0.98(t,6H),1.3-1.7(m,8H),2.2(s,3H),2.4-2.5(m,2H),3.2-3.4(m,4H),6.85-
6.95(m,1H),7.0-7.1(m,1H),7.2-7.3(m,2H),7.45(d,2H),7.5-7.6(m,1H),7.8(m,1H),7.9
(d,2H),9.8(s,1H),10.13(宽单峰,1H)；质谱：M+H+517.
实施例70N-[2-甲基-5-(5-吗啉代-2-硝基苯甲酰氨基)苯基]-4-二乙氨基甲基苯甲酰胺
利用实施例67描述的类似方法，只是反应混合物加热至105℃16小时，而不是加热至100℃6天，将N-[5-(5-氯-2-硝基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-二乙氨基甲基苯甲酰胺与吗啉反应。将所得固体溶解在二氯甲烷中，溶液利用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。干燥(MgSO4)有机相并蒸发。由此得到标题化合物，收率为64％；
           NMR光谱：(DMSOd6)0.98(t,6H),2.2(s,3H),2.4-2.6(m,4H),3.4-3.5(m,
4H),3.6(s,2H),3.7-3.8(m,4H),7.0-7.1(m,2H),7.2(m,1H),7.4-7.5(m,2H),7.7(m,1H),
7.9(d,2H),8.05(d,1H),9.85(s,1H),10.38(宽单峰，1H)；质谱：M+H+546.
用作起始原料的N-[5-(5-氯-2-硝基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-二乙氨基甲基苯甲酰胺可通过下列方法获得：
利用实施例67涉及制备起始原料部分描述的类似方法，将5-氯-2-硝基苯甲酰氯(由5-氯-2-硝基苯甲酸与草酰氯反应制得)与N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-二乙氨基甲基苯甲酰胺反应，得到所需的起始原料，收率为69％；质谱：M+H+495。
实施例71N-[5-(2-氨基-3-吗啉代苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-二乙氨基甲基苯甲酰胺
搅拌N-[2-甲基-5-(3-吗啉代-2-硝基苯甲酰氨基)苯基]-4-二乙氨基甲基苯甲酰胺(1.21g)、铁粉(1.24g)冰醋酸(0.44ml)、水(2.2ml)和乙醇(22.2ml)的混合物，加热至95℃9小时。所得混合物冷却至环境温度，通过加入饱和碳酸氢钠水溶液碱化至pH9。过滤混合物，蒸发滤液。将残留物分配在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间。干燥(MgSO4)有机相并蒸发。由此得到标题化合物(0.826g)，为固体；质谱：M+H+516。
用作起始原料的N-[2-甲基-5-(3-吗啉代-2-硝基苯甲酰氨基)苯基]-4-二乙氨基甲基苯甲酰胺可通过下列方法获得：
利用实施例67涉及制备起始原料部分描述的类似方法，将3-氯-2-硝基苯甲酰氯(由3-氯-2-硝基苯甲酸与草酰氯反应制得)与N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-二乙氨基甲基苯甲酰胺反应。由此得到N-[5-(3-氯-2-硝基苯甲酰氨基)苯基]-4-二乙氨基甲基苯甲酰胺，收率为55％；
   NMR光谱：(DMSOd6)0.98(t,6H),2.2(s,3H),2.4-2.5(m,4H),3.6(s.2H),7.2-
7.25(m,1H),7.4-7.45(m,3H),7.7-7.8(m,2H),7.9-8.0(m,4H),9.8(s,1H)；质谱：
M+H+495.
利用实施例67描述的类似方法，只是将反应混合物加热至100℃16小时，而不是6天，将N-[5-(3-氯-2-硝基苯甲酰氨基)苯基]-4-二乙氨基甲基苯甲酰胺与吗啉反应。将所得固体溶解在二氯甲烷中，利用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤溶液。干燥(MgSO4)有机溶液并蒸发。依次得到N-[2-甲基-5-(3-吗啉代-2-硝基苯甲酰氨基)苯基]-4-二乙氨基甲基苯甲酰胺，收率为73％；
                                                                      NMR光谱：
(DMSOd6)0.98(t,6H),2.2(s,3H),2.4-2.5(m,4H),2.9-2.95(m,4H),3.6(s,2H),3.6-3.7(m,
4H),7.2-7.25(m,1H),7.4-7.45(m,3H),7.5-7.6(m,1H),7.6-7.7(m,2H),7.75(m,1H),7.9-
7.95(d,2H),9.8(s,1H),10.62(宽单峰，1H)；质谱：M+H+546.
实施例72N-[5-(5-环己基戊酰氨基)-2-甲基苯基]-4-(二乙氨基甲基)苯甲酰胺
利用实施例22描述的类似方法，只是省略利用1M柠檬酸水溶液洗涤反应混合物的步骤，将N-{5-氨基-2-甲基苯基}-4-二乙氨基甲基苯甲酰胺与5-环己基戊酰氯(由5-环己基戊酸与草酰氯通过常规方法反应制得)反应，得到标题化合物；质谱：M+H+478。
实施例73N-[2-甲基-5-(3-吗啉代苯甲酰氨基)苯基]-3-(N-甲基高哌啶-4-基氧基)苯甲酰胺
正如上文实施例7描述，将2-(2-氯乙基)-N-甲基吡咯烷与N-[2-甲基-5-(3-吗啉代苯甲酰氨基)苯基]-3-羟基苯甲酰胺反应，反应混合物通过硅胶柱色谱纯化，利用9∶1二氯甲烷和甲醇的混合物作为洗脱液。由此得到N-[2-甲基-5-(3-吗啉代苯甲酰氨基)苯基]-3-[2-(N-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]苯甲酰胺(实施例7，化合物No.32)。在进一步洗脱中，得到异构副产物。由此得到标题化合物；
                                         NMR光谱：(DMSOd6)1.6(m,1H),1.79(m,
3H),2.04(m,2H),2.17(s,3H),2.24(s,3H),2.52(m,4H),3.18(t,4H),3.76(t,4H).4.66(m,
1H),7.1(m,2H),7.21(d,1H),7.4(m,4H),7.5(d,1H),7.56(m,1H),7.78(d,1H).9.83(s
1H),10.11(s,1H)；质谱：M+H+543.
实施例74N-{5-[3-氟-5-(3-吡咯烷-1-基)苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-4-二乙氨基苯甲酰胺
利用实施例67描述的类似方法，只是反应混合物加热至100℃16小时，而不是6天，将N-[5-(3,5-二氟苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-二乙氨基甲基苯甲酰胺与3-吡咯烷反应。由此得到标题化合物，收率为58％；
                                                                     NMR光谱：
(DMSOd6)1.0(t,6H),2.2(s,3H),2.5(m,4H),3.6(s,2H),4.15(s,4H),6.05(m,1H),6.45-
6.55(m,1H),6.9(s,1H),6.97(m,1H),7.22(m,1H),7.45(d,2H),7.57(m,1H),7.8(m,1H),
7.95(d,2H),9.8(s,1H),10.12(宽单峰，1H)；质谱 ：M+H+501.
实施例75N-[2-甲基-5-(3-吗啉代苯甲酰氨基)苯基]-3-四氢呋喃-3-基氧基苯甲酰胺
将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.165g)加入到冷却至0℃的3-(四氢呋喃-3-基氧基)苯甲酸(0.15g)、1-羟基苯并三唑(0.146g)和DMF(5ml)的搅拌混合物中。反应混合物在0℃下搅拌5分钟，加入N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-吗啉代苯甲酰胺(0.224g)的DMF(1ml)溶液。允许将反应混合物温热至环境温度并搅拌16小时。将反应混合物注入到水中，分离所得固体并通过硅胶柱色谱纯化，利用99∶1二氯甲烷和甲醇混合物作为洗脱液。由此得到标题化合物(0.228g)；
                                                      NMR光谱：(DMSOd6)
1.99(m,1H),2.18(s,3H),2.25(m,1H),3.17(t,4H),3.72(t,4H),3.88(m,4H),5.13(m,
1H),7.11(m,2H),7.21(d,1H),7.39(m,5H),7.56(m,2H),7.79(m,2H),9.83(s,1H),10.11
(s,1H)；质谱：M+H+502.
用作起始原料的3-(四氢呋喃-3-基氧基)苯甲酸可通过下列方法获得：
将偶氮羧酸二乙酯(2.09g)加入到冷却至0℃的3-羟基苯甲酸乙酯(1.662g)、3-羟基四氢呋喃(0.881g)、三苯基膦(3.41g)和THF(40ml)搅拌混合物中。所得混合物允许温热至环境温度并搅拌18小时。蒸发该混合物并己烷和乙酸乙酯9∶1比例研制。过滤形成的固体三苯基膦氧化物。蒸发滤液，残留物通过硅胶柱色谱纯化，利用99∶1二氯甲烷和甲醇混合物作为洗脱液。由此得到3-(四氢呋喃-3-基氧基)苯甲酸乙酯(1.56g)；
                     NMR光谱：(DMSOd6)1.27(t,3H),1.93(m,1H),2.22(m,
1H),3.82(m,4H),4.27(m,2H),5.08(m,1H),7.19(m,1H),7.42(m,2H),7.52(d,1H).
向所得酯的乙醇(20ml)溶液中加入氢氧化钠溶液(1N,10.22ml),混合物在环境温度下搅拌48小时。蒸发混合物，将残留物分配在乙酸乙酯和1N盐酸水溶液之间。利用水和1N盐酸水溶液洗涤有机相。有机相利用水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到所需的起始原料(0.3g)，为固体；
                                                                    NMR
光谱：(DMSOd6)1.9(m,1H),2.2(m,1H),3.8(m,4H),5.03(m,1H),7.07(m,1H),7.36
(t,1H),7.41(s,1H),7.52(d,1H).实施例76N-[2-甲基-5-(3-吗啉代-5-三氟甲基苯甲酰氨基)苯基]-3-哌啶-4-基苯甲酰胺
利用实施例50第一段描述的类似方法，将3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯甲酸与N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-吗啉代-5-三氟甲基苯甲酰胺反应，得到N-[2-甲基-5-(3-吗啉代-5-三氟甲基苯甲酰氨基)苯基]-3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基氧基)苯甲酰胺，收率为77％；
                                                                  NMR光谱：
(DMSOd6)1.37(s,9H),1.55(m,2H),1.95(m,2H),2.19(s,3H),3.2(m,2H),3.25(t,4H),
3.63(m,2H),3.77(t,4H),4.63(m,1H),7.18(m,1H),7.22(d,1H),7.37(s,1H),7.41(t,1H),
7.5(s,2H),7.57(m,1H),7.62(s,1H),7.7(s,1H),7.78(d,1H),9.83(s,1H),10.31(s,1H)；
质谱：M+H+683.
通过实施例50第二段描述的类似方法，利用三氟乙酸处理所得产物。由此得到标题化合物，收率为62％；
                                 NMR光谱：(DMSOd6)1.38(m,2H),1.85(m,2H),
2.16(s,3H),2.45(m,2H),2.88(m,2H),3.22(t,4H),3.7(t,4H),4.4(s,1H),7.05(d,1H),
7.12(d,1H),7.26(s,1H),7.31(t,1H),7.47(m,3H),7.6(s,1H),7.7(d,2H),10.15(m,2H)；
质谱    ：M+H+583.
用作起始原料的N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-吗啉代-5-三氟甲基苯甲酰胺可通过下列方法获得：
通过Brown等人描述的方法(Tetrahedron Lett.,1999,40,1219),由3-氟-5-三氟甲基苯甲酸乙酯制备3-吗啉代-5-三氟甲基苯甲酸乙酯。所得化合物的数据如下：
                                                                     NMR光谱：
(CDCl3)1.36(t,3H),3.19(t,4H),3.81(t,4H),4.34(m,2H),7.22(d,1H),7.72(d,1H),7.76
(s,1H).
搅拌3-吗啉代-5-三氟甲基苯甲酸乙酯(0.67g)、1N氢氧化钠水溶液(3.3ml)和乙醇(6ml)的混合物，回流加热15分钟，然后放置16小时。蒸发乙醇，残留物溶解在水(6ml)中。加入盐酸(1M,3.3ml)，分离所得固体，利用水洗涤并干燥。由此得到3-吗啉代-5-三氟甲基苯甲酸(0.464g)，为固体；
                                 NMR光谱：(DMSOd6)3.25(t,4H),
3.73(t,4H),7.4(s,1H),7.53(s,1H),7.65(s,1H),13.3(s,1H).
将3-吗啉代-5-硝基甲基苯甲酰氯(11.43g，由苯甲酸与草酰氯通过常规方法反应制得)的二氯甲烷(200ml)溶液加入到4-甲基-3-硝基苯胺(5.47g)、三乙胺(10ml)和二氯甲烷(200ml)的搅拌混合物中。所得混合物在环境温度下搅拌18小时。利用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤反应混合物，干燥(MgSO4)并蒸发。利用乙醚(300ml)搅拌所得油状物16小时。收集所得固体，利用乙醚洗涤并干燥。由此得到N-(4-甲基-3-硝基苯基)-3-吗啉代-5-氟苯甲酰胺(10.4g)，为固体；
                                                    NMR光谱：(CDCl3)
2.58(s,3H),3.22(t,4H),3.83(t,4H),7.21(s,2H),7.32(d,1H),7.41(s,1H),7.58(s,
1H),7.82(m,1H),8.02(s,1H),8.23(d,1H).
将所得化合物溶解在乙酸乙酯(500ml)中，在3大气压氢气气氛下于10％Pd/C(1.1g)上氢化，直至终止氢气摄取。通过过滤分离催化剂并蒸发滤液。残留物在乙酸乙酯中研磨，得到所需的起始原料(8.1g)；
            NMR光谱：(CDCl3)2.01(s,3H),3.23(t,4H),3.75(t,4H),4.81(s,2H),
6.77(m,1H),6.83(d,1H),7.02(d,1H),7.25(s,1H),7.58(s,1H),7.63(s,1H),9.9(s,1H).实施例77药物组合物
下列实施例说明了用于在人中治疗或预防的本发明定义(活性成分用“化合物X”表示)的有代表性的剂量形式：(a)
         片剂Ⅰ     Mg/片
化合物X     100
乳糖Ph.Eur.     182.75
Croscarmellose sodium     12.0
玉米淀粉糊(5％ w/v糊)     2.25
硬脂酸镁     3.0
(b)
          片剂Ⅱ     Mg/片
化合物X     50
乳糖Ph.Eur.     223.75
Croscarmellose sodium     6.0
玉米淀粉     15.0
聚乙烯基吡咯烷酮(5％w/v糊)     2.25
硬脂酸镁     3.0
(c)
        片剂Ⅲ     Mg/片
化合物X     1.0
乳糖Ph.Eur.     93.25
Croscarmellose sodium     4.0
玉米淀粉糊(5％w/v糊)     0.75
硬脂酸镁     1.0
(d)
    胶囊剂     Mg/胶囊
化合物X     10
乳糖Ph.Eur.     488.5
镁     1.5
(e)
        注射剂Ⅰ     (50mg/ml)
化合物X     5.0％w/v
1M氢氧化钠溶液     15.0％w/v
0.1M盐酸(调节至pH 7.6)
聚乙二醇400     4.5％w/v
注释用水至100％
(f)
    注射剂Ⅱ     (10mg/ml)
化合物X     1.0％w/v
磷酸钠BP     3.6％w/v
0.1M氢氧化钠溶液     15.0％w/v
注释用水至100％
(g)
    注射剂Ⅲ  (1mg/ml，缓冲至pH 6)
化合物X     0.1％w/v
磷酸钠BP     2.26％w/v
柠檬酸     0.38％w/v
聚乙二醇400     3.5％w/v
注释用水至100％
(h)
    气雾剂Ⅰ     mg/ml
化合物X     10.0
三油酸山梨醇酯     13.5
三氯氟甲烷     910.0
二氯二氟甲烷     490.0
(i)
    气雾剂Ⅱ    mg/ml
化合物X     0.2
三油酸山梨醇酯     0.27
三氯氟甲烷     70.0
二氯二氟甲烷     280.0
二氯四氟乙烷     1094.0
(j)
    气雾剂Ⅲ     mg/ml
化合物X     2.5
三油酸山梨醇酯     3.38
三氯氟甲烷     67.5
二氯二氟甲烷     1086.0
二氯四氟乙烷     191.6
(k)
   气雾剂Ⅳ     mg/ml
化合物X     2.5
大豆卵磷脂     2.7
三氯氟甲烷     67.5
二氯二氟甲烷     1086.0
二氯四氟乙烷     191.6
(l)
           油膏剂     ml
化合物X     40mg
乙醇     300ul
水     300ul
1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮     50ul
丙二醇     至1ml
注释：
上述制剂可通过药物领域公知的常规方法制得。片剂(a)-(c)可通过常规的方法带有肠衣，如提供纤维素乙酸间苯二甲酸酯包衣。气雾剂(h)-(k)可与步骤测定剂量的气雾分散器结合，悬浮剂三油酸山梨醇酯和大豆卵磷脂可由另外的悬浮剂替代，如单油酸山梨醇酯、一倍半油酸山梨醇酯、多乙氧基醚80、聚乙二醇油酸酯或油酸。

Claims (10)

1．式Ⅰ化合物或其可药用盐或体内可分解酯，其中：R3为C1-6烷基或卤素；R1选自下文(A)和(B)定义的取代基：
(A)羟基、卤素、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚硫酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氨基、二-(C1-6烷基)氨基、C1- 6烷氧基羰基、N-C1-6烷氨基甲酰基、N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲酰基、C1-6烷酰基、氰基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、氨基-C1-6烷基、C1-6烷酰氧基、C1-6烷酰氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-C1-6烷基氨磺酰基、N,N-二-(C1-6烷基)氨磺酰基、芳基、芳基-C1-6烷基、芳基-C1-6烷氧基、芳硫基、芳基亚硫酰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基-C1-6烷基、杂环基和杂环基-C1-6烷基；和
(B)C1-3亚烷基二氧基、卤素-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基、氨基甲酰基-C1-6烷基、N-C1-6烷氨基甲酰基-C1-6烷基、N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲酰基-C1-6烷基、C1-6烷氨基-C1-6烷基、二-(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基、羟基-C2-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C2-6烷氧基-C1-6烷基、羟基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、氨基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、C1-6烷氨基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、二-(C1-6烷基)氨基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、C1-6烷硫基-C1-6烷基、羟基-C2-6烷硫基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C2-6烷硫基-C1-6烷基、羟基-N-C1-6烷基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-N-C1-6烷基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、氨基-N-C1-6烷基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、C1-6烷氨基-N-C1-6烷基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、二-(C1-6烷基)氨基-N-C1-6烷基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、三氟甲氧基、卤素-C2-6烷氧基、羟基-C2-6烷氧基、C1-6烷氧基-C2-6烷氧基、氰基-C1-6烷氧基、羧基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氧基、氨基甲酰基-C1-6烷氧基、N-C1-6烷基氨基甲酰基-C1-6烷氧基、N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲酰基-C1-6烷氧基、氨基-C2-6烷氧基、C1-6烷氨基-C2-6烷氧基、二-(C1-6烷基)氨基-C2-6烷氧基、卤素-C2-6烷氨基、羟基-C2-6烷氨基、C1-6烷氧基-C2-6烷氨基、氰基-C1-6烷氨基、羧基-C1-6烷氨基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氨基、氨基甲酰基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基氨基甲酰基-C1-6烷氨基、N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲酰基-C1- 6烷氨基、氨基-C2-6烷氨基、C1-6烷氨基-C2-6烷氨基、二-(C1-6烷基)氨基-C2-6烷氨基、N-C1-6烷基-卤素-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-羟基-C2-6烷氨基、N-C1-6烷基-C1-6烷氧基-C2-6烷氨基、N-C1-6烷基-氰基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-羧基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-氨基甲酰基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-N-C1-6烷基氨基甲酰基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲酰基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷氨基-C2-6烷氨基、N-C1-6烷基-C1-6烷氨基-C2-6烷氨基、N-C1-6烷基-二-(C1-6烷基)氨基-C2-6烷氨基、C1-6烷磺酰氨基、N-C1-6烷基-C1-6烷磺酰氨基、卤素-C2-6烷酰氨基、羟基-C2-6烷酰氨基、C1-6烷氧基-C2-6烷酰氨基、氰基-C2-6烷酰氨基、羧基-C2-6烷酰氨基、C1-6烷氧基羰基-C2-6烷酰氨基、氨基甲酰基-C2-6烷酰氨基、N-C1-6烷基氨基甲酰基-C2-6烷酰氨基、N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲酰基-C2-6烷酰氨基、氨基-C2-6烷酰氨基、C1-6烷氨基-C2-6烷酰氨基、二-(C1-6烷基氨基-C2-6烷酰氨基、芳氧基、芳氨基、芳基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-芳基-C1-6烷氨基、芳酰氨基、芳磺酰氨基、N-芳基氨磺酰基、芳基-C2-6烷酰氨基、芳基-C1-6烷氧基-C1-6烷基、芳基-C1-6烷氨基-C1-6烷基、N-C1-6烷基-芳基-C1-6烷氨基-C1-6烷基、杂芳氧基、杂芳基-C1-6烷氧基、杂芳基氨基、杂芳基-C1-6烷氨基、N-C1- 6烷基-杂芳基-C1-6烷氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳基磺酰氨基、N-杂芳基氨磺酰基、杂芳基-C2-6烷酰氨基、杂芳基C1-6烷氧基-C1-6烷基、杂芳基-C1-6烷氨基-C1-6烷基、N-C1-6烷基-杂芳基-C1-6烷氨基-C1-6烷基、杂环氧基、杂环氧基-C1-6烷氧基、杂环基氨基、杂环基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-杂环基-C1-6烷氨基、杂环基羰基氨基、杂环基磺酰氨基、N-杂环基氨磺酰基、杂环基-C2-6烷酰氨基、杂环基-C1-6烷氧基-C1-6烷基、杂环基-C1-6烷氨基-C1-6烷基和N-C1-6烷基-杂环基-C1-6烷氨基-C1-6烷基；其中R1取代基中的芳基、杂芳基或杂环基可任意地带有1或2个选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基；其中上文(B)定义的包含与2个碳原子相连或与和碳原子相连的CH3基团相连的CH2基团的任何取代基可在各个所述的CH2或CH3基团上任意地带有选自羟基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基和二-(C1-6烷基)氨基的取代基；m为1、2或3；R2为羟基、卤素、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基或二-(C1-6烷基)氨基；p为0、1或2；q为0、1、2、3或4；和R4为芳基或环烷基，其中R4被选自下文(C)和(D)的1、2或3个取代基取代：
(C)氢、羟基、卤素、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚硫酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氨基、二-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基羰基、N-C1-6烷基氨基甲酰基、N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲酰基、C1-6烷酰基、氰基-C1-6烷基、羟基-C1-6烷基、氨基-C1-6烷基、C1-6烷酰氧基、C1-6烷酰氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-C1-6烷基氨磺酰基、N,N-二-(C1-6烷基)氨磺酰基、芳基、芳基-C1-6烷基、芳基-C1-6烷氧基、芳硫基、芳基亚硫酰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳基-C1-6烷基、杂环基和杂环基-C1-6烷基；和
(D)C1-3亚烷基二氧基、卤素-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基、氨基甲酰基-C1-6烷基、N-C1-6烷氨基甲酰基-C1-6烷基、N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲酰基-C1-6烷基、C1-6烷氨基-C1-6烷基、二-(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基、羟基-C2-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C2-6烷氧基-C1-6烷基、羟基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、氨基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、C1-6烷氨基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、二-(C1-6烷基)氨基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、C1-6烷硫基-C1-6烷基、羟基-C2-6烷硫基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C2-6烷硫基-C1-6烷基、羟基-N-C1-6烷基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-N-C1-6烷基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、氨基-N-C1-6烷基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、C1-6烷氨基-N-C1-6烷基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、二-(C1-6烷基)氨基-N-C1-6烷基-C2-6烷氨基-C1-6烷基、三氟甲氧基、卤素-C2-6烷氧基、羟基-C2-6烷氧基、C1-6烷氧基-C2-6烷氧基、氰基-C1-6烷氧基、羧基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氧基、氨基甲酰基-C1-6烷氧基、N-C1-6烷基氨基甲酰基-C1-6烷氧基、N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲酰基-C1-6烷氧基、氨基-C2-6烷氧基、C1-6烷氨基-C2-6烷氧基、二-(C1-6烷基)氨基-C2-6烷氧基、卤素-C2-6烷氨基、羟基-C2-6烷氨基、C1-6烷氧基-C2-6烷氨基、氰基-C1-6烷氨基、羧基-C1-6烷氨基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氨基、氨基甲酰基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基氨基甲酰基-C1-6烷氨基、N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲酰基-C1-6烷氨基、氨基-C2-6烷氨基、C1-6烷氨基-C2-6烷氨基、二-(C1-6烷基)氨基-C2-6烷氨基、N-C1-6烷基-卤素-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-羟基-C2-6烷氨基、N-C1-6烷基-C1-6烷氧基-C2-6烷氨基、N-C1-6烷基-氰基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-羧基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-氨基甲酰基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-N-C1-6烷基氨基甲酰基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲酰基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷氨基-C2-6烷氨基、N-C1-6烷基-C1-6烷氨基-C2-6烷氨基、N-C1-6烷基-二-(C1-6烷基)氨基-C2-6烷氨基、C1-6烷磺酰氨基、N-C1-6烷基-C1-6烷磺酰氨基、卤素-C2-6烷酰氨基、羟基-C2-6烷酰氨基、C1-6烷氧基-C2-6烷酰氨基、氰基-C2-6烷酰氨基、羧基-C2-6烷酰氨基、C1-6烷氧基羰基-C2- 6烷酰氨基、氨基甲酰基-C2-6烷酰氨基、N-C1-6烷基氨基甲酰基-C2-6烷酰氨基、N,N-二-(C1-6烷基)氨基甲酰基-C2-6烷酰氨基、氨基-C2-6烷酰氨基、C1-6烷氨基-C2-6烷酰氨基、二-(C1-6烷基氨基-C2-6烷酰氨基、芳氧基、芳氨基、芳基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-芳基-C1-6烷氨基、芳酰氨基、芳磺酰氨基、N-芳基氨磺酰基、芳基-C2-6烷酰氨基、芳基-C1-6烷氧基-C1-6烷基、芳基-C1-6烷氨基-C1-6烷基、N-C1-6烷基-芳基-C1-6烷氨基-C1-6烷基、杂芳氧基、杂芳基-C1-6烷氧基、杂芳基氨基、杂芳基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-杂芳基-C1-6烷氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳基磺酰氨基、N-杂芳基氨磺酰基、杂芳基-C2-6烷酰氨基、杂芳基C1-6烷氧基-C1-6烷基、杂芳基-C1-6烷氨基-C1-6烷基、N-C1-6烷基-杂芳基-C1-6烷氨基-C1-6烷基、杂环氧基、杂环基-C1-6烷氧基、杂环基氨基、杂环基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-杂环基-C1-6烷氨基、杂环基羰基氨基、杂环基磺酰氨基、N-杂环基氨磺酰基、杂环基-C2-6烷酰氨基、杂环基-C1-6烷氧基-C1-6烷基、杂环基-C1-6烷氨基-C1-6烷基和N-C1-6烷基-杂环基-C1-6烷氨基-C1-6烷基；其中R4取代基中的芳基、杂芳基或杂环基可任意地带有1或2个选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基；以及其中上文(D)定义的包含与2个碳原子相连或与和碳原子相连的CH3基团相连的CH2基团的任何取代基可在各个所述的CH2或CH3基团上任意地带有选自羟基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基和二-(C1-6烷基)氨基的取代基；条件是仅仅当至少一个R1基团选自上文(B)时，R4上的取代基选自上文(C)；以及条件是不包括化合物N-[5-(3-环己基丙酰胺基)-2-甲基苯基]-3,4-亚甲基二氧基苯甲酰胺和N-{5-[2-(2,3-环氧丙氧基)苯甲酰胺基]-2-甲基苯基}-2-(2,3-环氧丙氧基)苯甲酰胺。
2．根据权利要求1所述的式Ⅰ酰胺衍生物或其可药用盐，其中R3为甲基、乙基、氯或溴；R1选自下文(A)和(B)所定义的取代基：(A)羟基、氟、氯、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基；和
(B)氯甲基、甲氧基甲基、甲氨基甲基、乙氨基甲基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、2-羟基乙氨基甲基、2-甲氧基乙氨基甲基、2-氯乙氧基、3-氯丙氧基、2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、3-乙氧基丙氧基、氰基甲氧基、羧基甲氧基、2-羧基乙氧基、甲氧基羰基甲氧基、乙氧基羰基甲氧基、叔丁氧基羰基甲氧基、2-甲氧基羰基乙氧基、2-乙氧基羰基乙氧基、2-叔丁氧基羰基乙氧基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲氨基乙氧基、2-乙氨基乙氧基、3-甲氨基丙氧基、3-乙氨基丙氧基、2-二甲氨基乙氧基、2-二乙氨基乙氧基、3-二甲氨基丙氧基、3-二乙氨基丙氧基、2-吡啶基甲氧基、2-(咪唑-1-基)乙氧基、3-(咪唑-1-基)丙氧基、哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基和3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基；m为1或2；p为0；q为0；和R4为苯基，其中R4被选自下文(C)和(D)的1或2个取代基取代：
(C)羟基、氟、氯、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、苯基、苄基、苄氧基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基和4-甲基哌嗪-1-基；和
(D)氯甲基、甲氧基甲基、2-甲氧基甲基、甲氨基甲基、乙氨基甲基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、2-羟基乙氨基甲基、2-甲氧基乙氨基甲基、2-氯乙氧基、3-氯丙氧基、2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、3-乙氧基丙氧基、氰基甲氧基、羧基甲氧基、2-羧基乙氧基、甲氧基羰基甲氧基、乙氧基羰基甲氧基、叔丁氧基羰基甲氧基、2-甲氧基羰基乙氧基、2-乙氧基羰基乙氧基、2-叔丁氧基羰基乙氧基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲氨基乙氧基、2-乙氨基乙氧基、3-甲氨基丙氧基、3-乙氨基丙氧基、2-二甲氨基乙氧基、2-二乙氨基乙氧基、3-二甲氨基丙氧基、3-二乙氨基丙氧基、2-氯乙氨基、2-羟基乙氨基、2-甲氧基乙氨基、2-乙氧基乙氨基、2-氨基乙氨基、2-甲氨基乙氨基、2-乙氨基乙氨基、2-二甲氨基乙氨基、2-二乙氨基乙氨基、N-(2-氯乙基)-N-甲氨基、N-(2-羟乙基)-N-甲氨基、N-(2-甲氧基乙基)-N-甲氨基、N-(2-乙氧基乙基)-N-甲氨基、N-(2-氨乙基)-N-甲氨基、N-(2-甲氨基乙基)-N-甲氨基、N-(2-二甲氨基乙基)-N-甲氨基、N-(3-氨基丙基)-N-甲氨基、N-(3-甲氨基丙基)-N-甲氨基、N-(3-乙氨基丙基)-N-甲氨基、N-(3-二甲氨基丙基)-N-甲氨基、N-(3-二乙氨基丙基)-N-甲氨基、2-吡啶基甲氧基、2-(咪唑-1-基)乙氧基、3-(咪唑-1-基)丙氧基、哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基和3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基；条件是仅仅当至少一个R1基团选自紧接着上文定义的R1中的(B)时，R4上的取代基选自紧接着上文的(C)。
3．根据权利要求1所述的式Ⅰ酰胺衍生物或其可药用盐，其中m为1，R1基团选自下文(B)定义的取代基且R1基团位于3-或4-位，或m为2，至少一个R1基团选自下文(B)定义的取代基且一个R1基团可选自下文(A)定义的取代基，可以相同或不同的R1基团位于3-或4-位；
(A)羟基、氟、氯、三氟甲基、氰基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、氨基甲基、2-氨基乙基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶子基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-甲基哌嗪-1-基甲基；和
(B)甲氨基甲基、乙氨基甲基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、2-羟基乙氨基甲基、2-甲氧基乙氨基甲基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲氨基乙氧基、2-乙氨基乙氧基、3-甲氨基丙氧基、3-乙氨基丙氧基、2-二甲氨基乙氧基、2-二乙氨基乙氧基、3-二甲氨基丙氧基、3-二乙氨基丙氧基、2-吡啶基甲氧基、2-(咪唑-1-基)乙氧基、3-(咪唑-1-基)丙氧基、哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基和3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基；p为0；R3为甲基；q为0；和R4为被选自下文(D)定义的取代基中的一个取代基取代的苯基且位于3-或4-位，或R4为被2个取代基取代的苯基，其中至少一个取代基选自下文(D)定义的取代基，一个取代基任意地选自下文(C)定义的取代基，这些取代基可相同或不同，位于3-或4-位：
(C)羟基、氟、氯、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、氨基甲基、2-氨基乙基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶子基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-甲基哌嗪-1-基甲基；和
(D)甲氨基甲基、乙氨基甲基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、2-羟基乙氨基甲基、2-甲氧基乙氨基甲基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲氨基乙氧基、2-乙氨基乙氧基、3-甲氨基丙氧基、3-乙氨基丙氧基、2-二甲氨基乙氧基、2-二乙氨基乙氧基、3-二甲氨基丙氧基、3-二乙氨基丙氧基、2-吡啶基甲氧基、2-(咪唑-1-基)乙氧基、3-(咪唑-1-基)丙氧基、哌啶-4-基氧基、1-6甲基哌啶-4-基氧基、2-吡咯烷-1-6基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基和3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基；条件是仅仅当至少一个R1基团选自上文(B)时，R4上的取代基选自上文(C)。
4．根据权利要求1所述的式Ⅰ酰胺衍生物或其可药用盐，其中m为1，R1基团选自下文(B)定义的取代基且R1位于3-或4-位，或m为2或3，至少一个R1基团选自下文(B)定义的取代基且位于3-或4-位上，其它可相同或不同的R1基团选自下文定义的(A)或(B)中的取代基：
(A)羟基、氟、氯、三氟甲基、氰基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、氨基甲基、2-氨基乙基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶子基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-甲基哌嗪-1-基甲基；和
(B)甲氨基甲基、乙氨基甲基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、2-羟基乙氨基甲基、2-甲氧基乙氨基甲基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲氨基乙氧基、2-乙氨基乙氧基、3-甲氨基丙氧基、3-乙氨基丙氧基、2-二甲氨基乙氧基、2-二乙氨基乙氧基、2-二异丙氨基乙氧基、3-二甲氨基丙氧基、3-二乙氨基丙氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-(N-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-吡啶基甲氧基、2-甲基噻唑-4-基甲氧基、2-(咪唑-1-基)乙氧基、3-(咪唑-1-基)丙氧基、哌啶-4-基氧基、N-甲基哌啶-4-基氧基、N-甲基高哌啶-4-基氧基、吡咯烷-3-基氧基和N-甲基吡咯烷-3-基氧基；p为0；R3为甲基；q为0；和R4为被选自下文(C1)、(C2)或(D)定义的取代基中的1、2或3个相同或不同的取代基取代的苯基，条件是一个取代基选自下文(C2)或(D)定义的取代基且位于3-或4-位：
(C1)羟基、氟、氯、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基；
(C2)氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、氨基甲基、2-氨基乙基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶子基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-甲基哌嗪-1-基甲基；和
(D)甲氨基甲基、乙氨基甲基、二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、2-羟基乙氨基甲基、2-甲氧基乙氨基甲基、2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、2-甲氨基乙氧基、2-乙氨基乙氧基、3-甲氨基丙氧基、3-乙氨基丙氧基、2-二甲氨基乙氧基、2-二乙氨基乙氧基、3-二甲氨基丙氧基、3-二乙氨基丙氧基、2-吡啶基甲氧基、2-(咪唑-1-基)乙氧基、3-(咪唑-1-基)丙氧基、哌啶-4-基氧基、1-甲基哌啶-4-基氧基、2-吡咯烷-1-基乙氧基、3-吡咯烷-1-基丙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基和3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基。
5．根据权利要求1所述的式Ⅰ酰胺衍生物或其可药用盐，其中m为1，R1基团选自下文(B)定义的取代基且R1基团位于3-或4-位，或m为2，至少一个R1基团选自下文(B)定义的取代基且位于3-或4-位上，其它R1基团可选自下文(A)或(B)定义的取代基：
(A)羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、二甲氨基、二乙氨基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶子基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-甲基哌嗪-1-基甲基；和
(B)二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、2-二甲氨基乙氧基、2-二乙氨基乙氧基、2-异丙氨基乙氧基、3-二甲氨基丙氧基、3-二乙氨基丙氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、3-(吡咯烷-1-基)丙氧基、2-(N-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基、2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-哌嗪-1-基乙氧基、3-哌嗪-1-基丙氧基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、2-吡啶基甲氧基、2-甲基噻唑-4-基甲氧基、哌啶-4-基氧基、N-甲基哌啶-4-基氧基、N-甲基高哌啶-4-基氧基、吡咯烷-3-基氧基和N-甲基吡咯烷-3-基氧基；p为0；R3为甲基；q为0；和R4为3-位被选自二甲氨基、二乙氨基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基和4-甲基高哌嗪-1-基的取代基取代的苯基，该苯基可任意地被另外选自氟、氯、氰基、甲基和三氟甲基的取代基取代。
6．根据权利要求1所述的式Ⅰ酰胺衍生物或其可药用盐，其中R3为甲基；p为0；q为0；(R1)m为4-二甲氨基甲基、3-(2-二乙氨基乙氧基)、3-(2-二异丙氨基乙氧基)、3-(3-二乙氨基丙氧基)、3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)、3-[2-(N-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]、3-(2-哌啶子基乙氧基)、3-(3-哌啶子基丙氧基)、4-[3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基]、4-甲氧基-3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)、4-甲氧基-3-(2-哌啶子基乙氧基)、4-甲氧基-3-(3-哌啶子基丙氧基)、4-甲氧基-3-(2-二乙氨基乙氧基)、4-甲氧基-3-(3-二乙氨基丙氧基)、4-甲氧基-3-[2-(N-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基]、4-(2-吡啶基甲氧基)、4-(2-甲基噻唑-4-基甲氧基)、3-哌啶-4-基氧基、4-哌啶-4-基氧基、3-(N-甲基高哌啶-4-基氧基)和3-吡咯烷-3-基氧基；和R4为3-吡咯烷-1-基苯基、3-哌啶子基苯基、3-吗啉代苯基、3-氟-5-吗啉代苯基或3-吗啉代-5-三氟甲基苯基。
7．根据权利要求1所述的式Ⅰ化合物，该化合物选自下列化合物或其可药用盐：N-{5-[4-(3-羟基丙氧基)苯甲酰氨基]-2-甲基苯基}-3,4-二甲氧基苯甲酰胺，N-[5-(3-二甲氨基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺，N-[5-(4-氰基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺，N-[2-氯-5-(4-氰基苯甲酰氨基)苯基]-4-[2-(咪唑-1-基)乙氧基]苯甲酰胺，N-[2-甲基-5-(3-吗啉代苯甲酰氨基)苯基]-3-吡咯烷-4-基氧基苯甲酰胺，N-[2-甲基-5-(3-吗啉代苯甲酰氨基)苯基]-3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯甲酰胺，N-[2-甲基-5-(3-吗啉代苯甲酰氨基)苯基]-3-(2-二乙氨基乙氧基)苯甲酰胺，N-[2-甲基-5-(3-吗啉代苯甲酰氨基)苯基]-4-甲氧基-3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯甲酰胺，N-[2-甲基-5-(3-吗啉代苯甲酰氨基)苯基]-4-二乙氨基甲基苯甲酰胺，N-[2-甲基-5-(3-吗啉代苯甲酰氨基)苯基]-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基苯甲酰胺，N-[2-甲基-5-(3-吗啉代苯甲酰氨基)苯基]-3-[2-(N-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基苯甲酰胺，N-[2-甲基-5-(3-吡咯烷-1-基苯甲酰氨基)苯基]-3-哌啶-4-基氧基苯甲酰胺，N-[2-甲基-5-(3-哌啶子基苯甲酰氨基)苯基]-3-哌啶-4-基氧基苯甲酰胺，N-[2-甲基-5-(3-吗啉代苯甲酰氨基)苯基]-3-(N-甲基高哌啶-4-基氧基苯甲酰胺，N-[5-(3-氟-5-吗啉代苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-3-哌啶-4-基氧基苯甲酰胺，N-[2-甲基-5-(3-吗啉代苯甲酰氨基)苯基]-4-(2-吡啶基甲氧基)苯甲酰胺N-[5-(3-氟-5-吗啉代苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-二乙氨基甲基苯甲酰胺和N-[5-(3-氟-5-吡咯烷-1-基苯甲酰氨基)-2-甲基苯基]-4-二乙氨基甲基苯甲酰胺。
8．制备权利要求1所述式Ⅰ酰胺衍生物或其可药用盐或体内可分解酯的方法，该方法包括：(a)在生成酰胺键的标准条件下，将式Ⅱ化合物，
Figure 9980614300131
与式Ⅲ酸或其活性衍生物反应，
Figure 9980614300132
其中可变基团如权利要求1定义，如果需要的话，则可对任何官能团进行保护，以及：
(ⅰ)除去任何保护基团；
(ⅱ)任意地形成可药用盐或体内可分解酯；(b)在生成酰胺键的标准条件下，将式Ⅴ酸或其活性衍生物，
Figure 9980614300141
与式Ⅶ苯胺反应，
Figure 9980614300142
其中可变基团如权利要求1定义，如果需要的话，则可对任何官能团进行保护，以及：
(ⅰ)除去任何保护基团；
(ⅱ)任意地形成可药用盐或体内可分解酯；(c)对于制备其中R1或R4上的取代基为C1-6烷氧基或取代C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、二-(C1-6烷基)氨基或取代C1-6烷氨基或杂环氧基的权利要求1式Ⅰ化合物，可在存在适当碱的条件下，方便地烷基化其中R1或R4上的取代基为羟基、巯基或氨基的式Ⅰ酰胺衍生物；(d)对于制备其中R1或R2上的取代基为C1-6烷酰氨基或取代C2-6烷酰氨基的权利要求式Ⅰ化合物，可酰化其中R1或R4上的取代基为氨基的式Ⅰ化合物；(e)对于制备其中R1或R4上的取代基为C1-6烷磺酰基氨基的权利要求1式Ⅰ化合物，可通过将其中R1或R4上的取代基为氨基的式Ⅰ化合物与C1-6烷磺酸或其活性衍生物反应；(f)对于制备其中R1或R4上的取代基为羧基、羧基-C1-6烷基、羧基-C1-6烷氧基、羧基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷-羧基-C1-6烷氨基或羧基-C2-6烷酰氨基的权利要求1式Ⅰ化合物，可通过裂解其中R1或R4上的取代基为C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氨基、N-C1-6烷基-C1-6烷氧基羰基-C1-6烷氨基或C1-6烷氧基羰基-C2-6烷酰氨基的式Ⅰ化合物；(g)对于制备其中R1或R4上的取代基为氨基-C1-6烷基、杂环基-C1-6烷基、C1-6烷氨基-C1-6烷基、二-(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基、取代C2-6烷氨基-C1-6烷基或取代N-C1-6烷基-C2-6烷氨基-C1-6烷基的权利要求1式Ⅰ化合物，可通过将其中R1或R4上的取代基为式-C1-6亚烷基-Z(其中Z为可置换的基团)的式Ⅰ化合物与适当的胺或杂环基化合物反应；(h)对于制备其中R1或R4上的取代基为氨基、杂环基、C1-6烷氨基、二-(C1-6烷基)氨基、取代C1-6烷氨基、取代N-C1-6烷基-C1-6烷氨基、取代C2-6烷氨基或取代N-C1-6烷基-C2-6烷氨基的权利要求1式Ⅰ化合物，可通过将其中R1或R4上的取代基为上文定义的可置换基团Z的式Ⅰ化合物与适当的胺或杂环基化合物反应；(i)对于制备其中R1或R4上的取代基为N-C1-6烷基-C1-6烷磺酰氨基的权利要求1式Ⅰ化合物，可方便地在存在适当碱的条件下，烷基化其中R1或R4上的取代基为C1-6烷磺酰氨基的式Ⅰ酰胺衍生物；(j)对于制备其中R1或R4上的取代基为羟基-杂环基-C1-6烷氧基基团、羟基-C1-6烷氨基-C2-6烷氧基基团或羟基-二-(C1-6烷基)氨基-C2-6烷氧基基团的权利要求1式Ⅰ化合物，可通过将其中R1或R4上的取代基为环氧基-取代C1-6烷氧基基团的式Ⅰ化合物与杂环基化合物或适当的胺反应；或(k)对于制备其中R1、R2或R4上的取代基为氨基基团的权利要求1式Ⅰ化合物，可通过还原其中R1、R2或R4上的取代基为硝基的式Ⅰ化合物。
9．一种药物组合物，该药物组合物包含权利要求1所述的式Ⅰ酰胺衍生物或其可药用盐或体内可分解酯以及可药用稀释剂或载体。
10．权利要求1所述的式Ⅰ酰胺衍生物或其可药用盐或体内可分解酯在制备用于治疗由细胞活素引起的疾病的药物中的用途。
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