DE69921986T2 - Benzamid-derivate zur behandlung cytokin-vermittelter krankheiten - Google Patents

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    • C07C2601/14—The ring being saturated

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte Amidderivate, die sich als Hemmstoffe von durch Cytokin vermittelten Krankheiten eignen. Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Amidderivate, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten, sowie ihre Verwendung bei therapeutischen Methoden, zum Beispiel aufgrund der Hemmung von durch Cytokin vermittelten Krankheiten.
  • Bei den in der vorliegenden Erfindung offenbarten Amidderivaten handelt es sich um Hemmstoffe der Produktion von Cytokinen wie dem Tumornekrosefaktor (im folgenden TNF genannt), z.B. TNFα, sowie verschiedenen Mitgliedern der Familie der Interleukine (im folgenden IL genannt), zum Beispiel IL-1, IL-6 und IL-8. Demgemäß eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten oder Leiden, bei denen es zu einer übermäßigen Cytokinproduktion, zum Beispiel einer übermäßigen Produktion von TNFα oder IL-1, kommt. Es ist bekannt, daß Cytokine von verschiedensten Zellen wie Monozyten und Makrophagen produziert werden und daß sie verschiedene physiologische Wirkungen haben, von denen man annimmt, daß sie bei Krankheiten oder Leiden wie Entzündungen und bei der Immunregulation eine wichtige Rolle spielen. So wurde zum Beispiel behauptet, daß TNFα und IL-1 auf die Zellsignalkette wirken, von der angenommen wird, daß sie zur Pathologie von Krankheitszuständen wie Entzündungskrankheiten und allergischen Krankheiten sowie zu einer cytokin-induzierten Toxizität beiträgt. Weiterhin ist bekannt, daß die TNFα-Produktion in bestimmten Zellsystemen der Produktion von anderen Cytokinen, wie IL-1, vorangeht und diese vermittelt.
  • Es wurde weiterhin behauptet, daß abnormale Cytokinspiegel eine Auswirkung z.B. auf die Produktion physiologisch aktiver Eicosanoide wie Prostaglandine und Leukotrine, die Stimulation der Freisetzung proteolytischer Enzyme wie Kollagenase, die Aktivierung des Immunsystems, zum Beispiel durch Stimulation der T-Helfer-Zellen, die Aktivierung der Osteoklastenaktivität, die zur Absorption von Calcium führt, die Stimulation der Freisetzung von Proteoglycanen, z.B. aus Knorpel, die Stimulation der Zellproliferation und die Gefäßneubildung haben.
  • Zudem nimmt man an, daß die Cytokine an der Entstehung und Entwicklung von Krankheitszuständen wie Entzündungskrankheiten und allergischen Krankheiten, zum Beispiel Gelenkentzündungen (insbesondere rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis und Gicht), Entzündung des Magen-Darm-Trakts (insbesondere Reizdarm, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn sowie Gastritis), Hautkrankheiten (insbesondere Schuppenflechte, Ekzem und Dermatitis) sowie Atemwegserkrankungen (insbesondere Asthma, Bronchitis, allergischer Rhinitis, Schocklunge und chronischer obstruktiver Atemwegserkankung) sowie der Entstehung und Entwicklung unterschiedlicher Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems sowie von zerebrovaskulären Erkrankungen wie dekompensierte Herzinsuffizienz, Myokard-Infarkt, der Bildung von Arteriosklerose-Plaques, Bluthochdruck, Thrombozytenaggregation, Angina, Gehirnschlag, Reperfusionsschädigung, Gefäßschädigung, darunter auch Restenose und Krankheiten des peripheren Kreislaufsystems, sowie zum Beispiel verschiedene Leiden des Knochenmetabolismus wie Osteoporose (darunter senile Osteoporose und postmenopausale Osteoporose), Morbus Paget, Knochenmetastasen, Hyperkalzämie, Nebenschilddrüsenüberfunktion, Osteosklerose, Osteoperose und Periodontitis, sowie den abnormen Veränderungen des Knochenmetabolismus, die als Begleiterscheinung der rheumatoiden Arthritis und der Osteoarthritis auftreten können, beteiligt sind. Es wurde auch behauptet, daß eine übermäßig hohe Cytokinproduktion eine Auswirkung auf die Herbeiführung bestimmter Komplikationen bei bakteriellen, pilzlichen und/oder viralen Infektionen wie Endotoxin-Schocksyndrom, septischem Schocksyndrom und toxischem Schocksyndrom und bei der Herbeiführung gewisser Komplikationen bei ZNS-Chirurgie oder -Schädigung wie Nervenverletzungen und ischämischem Schlag hat. Es wurde auch behauptet, daß eine übermäßig hohe Cytokinproduktion auf die Herbeiführung von Krankheiten, an denen Knorpel- oder Muskelresorption beteiligt ist, Lungenfibrose, Zirrhose, Nierenfibrose, der bei bestimmten chronischen Krankheiten wie maligner Krankheit und dem erworbenen Immundefizienzsyndrom (AIDS) auftretenden Kachexie, der Tumorinvasivität, der Metastasierung von Tumoren und multipler Sklerose, bzw. auf die fortschreitende Entwicklung dieser Krankheiten eine Auswirkung hat.
  • Die Wirksamkeit von TNFα-Antikörpern in klinischen Studien bestätigt, daß TNFα bei der Zellsignalkette, die zu rheumatoider Arthritis führt, eine wesentliche Rolle spielt (The Lancet, 1994, 344, 1125 und British Journal of Rheumatology, 1995, 34, 334).
  • Man nimmt daher an, daß Cytokine wie TNFα und IL-1 wichtige Mediatoren bei einer Reihe von Krankheiten und Leiden sind. Es ist daher zu erwarten, daß die Hemmung der Produktion und/oder der Wirkungen dieser Cytokine eine nützliche Rolle bei der Prophylaxe, Kontrolle oder Behandlung solcher Krankheiten und Leiden spielen wird.
  • Obwohl nicht impliziert werden soll, daß die in der vorliegenden Erfindung offenbarten Verbindungen nur aufgrund einer Auswirkung auf einen einzelnen biologischen Vorgang eine pharmakologische Wirksamkeit aufweisen, wird angenommen, daß die Verbindungen die Auswirkungen der Cytokine aufgrund der Hemmung des Enzyms p38-Kinase hemmen. Die p38-Kinase, die auch unter der Bezeichnung cytokinsupprimierendes Bindungsprotein (cytokine suppressive binding protein; im folgenden CSBP genannt) und reaktivierende Kinase (im folgenden RK genannt) bekannt ist, gehört zu der Enzymfamilie der mitogenaktivierten Protein (im folgenden MAP genannt)-Kinasen, von der bekannt ist, daß sie durch physiologischen Streß wie dem durch ionisierende Strahlung, zytotoxische Agentien und Toxine, zum Beispiel Endotoxine wie bakterielle Lipopolysaccharide, und verschiedene Agentien wie die Cytokine, zum Beispiel TNFα und IL-1, verursachten Streß aktiviert werden. Es ist bekannt, daß die p38-Kinase gewisse intrazelluläre Proteine, die an der Kette der Enzymschritte, die zur Biosynthese und Exkretion von Cytokinen wie TNFα und IL-1 führt, beteiligt sind, phosphoryliert. Bekannte Hemmstoffe der p38-Kinase wurden in einem Übersichtsartikel von G. J. Hanson in Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 7, 729–733 behandelt. Es ist bekannt, daß die p38-Kinase in mit den Bezeichnungen p38α und p38β versehenen Isoformen vorliegt.
  • Bei den aus der vorliegenden Erfindung bekannten Verbindungen handelt es sich um Inhibitoren der Produktion von Cytokinen wie TNF, insbesondere TNFα, und verschiedenen Interleukinen, insbesondere IL-1.
  • Aus J. Med. Chem., 1996, 39, 3343–3356, ist bekannt, daß bestimmte Benzamidderivate dazu in der Lage sind, die Expression des Low-density-1ipoprotein- (LDL-) Rezeptors in humanen Hepatozyten hochzuregulieren. Zu den offenbarten Verbindungen zählen bestimmte N-(2-Methylphenyl)-, N-(2-Methoxyphenyl)- und N-(2-Halogenphenyl)-benzamidderivate. Eine der offenbarten Verbindungen ist N-[5-(3-Cyclohexylpropionamido)-2-methylphenyl]-3,4-methylendioxybenzamid.
  • Aus der US-Patentschrift Nr. 4,367,328 (Chemical Abstracts, 98, 144515) ist bekannt, daß sich bestimmte Epoxyharze aus dem chemischen Zwischenprodukt N-{5-[2-(2,3-Epoxypropoxy)benzamido]-2-methylphenyl}-2-(2,3- epoxypropoxy)benzamid darstellen lassen.
  • Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Formel I
    Figure 00050001
    in welcher R3 für (1-6C)-Alkyl oder Halogen steht;
    R1 aus den unten in Absätzen (A) und (B) definierten Substituenten ausgewählt ist:
    • (A) Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Mercapto, Nitro, Amino, Carboxy, Carbamoyl, (1-6C)-Alkyl, (2-6C)-Alkenyl, (2-6C)-Alkinyl, (1-6C)-Alkoxy, (1-6C)-Alkylthio, (1-6C)-Alkylsulfinyl, (1-6C)-Alkylsulfonyl, (1-6C)-Alkylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]amino, (1-6C)-Alkoxycarbonyl, N-(1-6C)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]-carbamoyl, (1-6C)-Alkanoyl, Cyano-(1-6C)-alkyl, Hydroxy-(1-6C)-alkyl, Amino-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkanoyloxy, (1-6C)-Alkanoylamino, (1-6C)-Alkoxycarbonylamino, N-(1-6C)-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]sulfamoyl, Aryl, Aryl-(1-6C)-alkyl, Aryl-(1-6C)-alkoxy, Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Heteroaryl, Heteroaryl-(1-6C)-alkyl, Heterocyclyl und Heterocyclyl-(1-6C)-alkyl; und
    • (B) (1-3C)-Alkylendioxy, Halogen-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkoxy-(1-6C)-alkyl, Carboxy-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkoxycarbonyl-(1-6C)-alkyl, Carbamoyl-(1-6C)-alkyl, N-(1-6C)-Alkylcarbamoyl-(1-6C)-alkyl, N,N-Di[(1-6C)-alkyl]carbamoyl-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkylamino-(1-6C)-alkyl, Di-[(1-6C)-alkyl]amino-(1-6C)-alkyl, Hydroxy-(2-6C)-alkoxy-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkoxy-(2-6C)-alkoxy-(1-6C)-alkyl, Hydroxy-(2- 6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkoxy-(2-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl, Amino-(2-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkylamino-(2-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl, Di-[(1-6C)-alkyl]amino-(2-6C)-alkyl-amino-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkylthio-(1-6C)-alkyl, Hydroxy-(2-6C)-alkylthio-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkoxy-(2-6C)-alkylthio-(1-6C)-alkyl, Hydroxy-N-(1-6C)-alkyl-(2-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkoxy-N-(1-6C)-alkyl-(2-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl, Amino-N-(1-6C)-alkyl-(2-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkylamino-N-(1-6C)-alkyl-(2-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl, Di-[(1-6C)-alkyl]amino-N-(1-6C)-alkyl-(2-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl, Trifluormethoxy, Halogen-(2-6C)-alkoxy, Hydroxy-(2-6C)-alkoxy, (1-6C)-Alkoxy-(2-6C)-alkoxy, Cyano-(1-6C)-alkoxy, Carboxy-(1-6C)-alkoxy, (1-6C)-Alkoxycarbonyl-(1-6C)-alkoxy, Carbamoyl-(1-6C)-alkoxy, N-(1-6C)-Alkylcarbamoyl-(1-6C)-alkoxy, N,N-Di[(1-6C)-alkyl]carbamoyl-(1-6C)-alkoxy, Amino-(2-6C)-alkoxy, (1-6C)-alkylamino-(2-6C)-alkoxy, Di-[(1-6C)-alkyl]amino(2-6C)-alkoxy, Halogen-(2-6C)-alkylamino, Hydroxy-(2-6C)-alkylamino, (1-6C)-Alkoxy-(2-6C)-alkylamino, Cyano-(1-6C)-alkylamino, Carboxy-(1-6C)-alkylamino, (1-6C)-Alkoxycarbonyl-(1-6C)-alkylamino, Carbamoyl-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkylcarbamoyl-(1-6C)-alkylamino, N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]carbamoyl-(1-6C)-alkylamino, Amino-(2-6C)-alkylamino, (1-6C)-Alkylamino-(2-6C)-alkylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]amino-(2-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-halogen-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-alkyl-hydroxy-(2-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-(1-6C)-alkoxy-(2-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-cyano-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-carboxy-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-(1-6C)-alkoxycarbonyl-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-carbamoyl-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-N-(1-6C)-alkylcarbamoyl-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-N,N-di[(1-6C)-alkyl]carbamoyl-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkylamino-(2-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-(1-6C)- alkylamino-(2-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-di-[(1-6C)-alkyl]amino-(2-6C)-alkylamino, (1-6C)-Alkansulfonylamino, N-(1-6C)-Alkyl-(1-6C)-alkansulfonylamino, Halogen-(2-6C)-alkanoylamino, Hydroxy-(2-6C)-alkanoylamino, (1-6C)-Alkoxy-(2-6C)-alkanoylamino, Cyano-(2-6C)-alkanoylamino, Carboxy-(2-6C)-alkanoylamino, (1-6C)-Alkoxycarbonyl-(2-6C)-alkanoylamino, Carbamoyl-(2-6C)-alkanoylamino, N-(1-6C)-Alkylcarbamoyl-(2-6C)-alkanoylamino, N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]carbamoyl-(2-6C)-alkanoylamino, Amino-(2-6C)-alkanoylamino, (1-6C)-Alkylamino-(2-6C)-alkanoylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]amino-(2-6C)-alkanoylamino, Aryloxy, Arylamino, Aryl-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-aryl-(1-6C)-alkylamino, Aroylamino, Arylsulfonylamino, N-Arylsulfamoyl, Aryl-(2-6C)-alkanoylamino, Aryl-(1-6C)-alkoxy-(1-6C)-alkyl, Aryl-(1-6C)-alkylamino (1-6C)-aryl, N-(1-6C)-alkyl-aryl-(1-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl, Heteroaryloxy, Heteroaryl-(1-6C)-alkoxy, Heteroarylamino, Heteroaryl-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-heteroaryl-(1-6C)-alkylamino, Heteroarylcarbonylamino, Heteroarylsulfonylamino, N-Heteroarylsulfamoyl, Heteroaryl-(2-6C)-alkanoylamino, Heteroaryl-(1-6C)-alkoxy-(1-6C)-alkyl, Heteroaryl-(1-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl, N-(1-6C)-Alkyl-heteroaryl-(1-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl, Heterocyclyloxy, Heterocyclyl-(1-6C)-alkoxy, Heterocyclylamino, Heterocyclyl-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-heterocyclyl-(1-6C)-alkylamino, Heterocyclylcarbonylamino, Heterocyclylsulfonylamino, N-Heterocyclylsulfamoyl, Heterocyclyl-(2-6C)-alkanoylamino, Heterocyclyl-(1-6C)-alkoxy-(1-6C)-alkyl, Heterocyclyl(1-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl und N-(1-6C)-Alkyl-heterocyclyl-(1-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl; und wobei Aryl-, Heteroaryl- bzw. Heterocyclylgruppen in einem R1-Sustituenten gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus Halogen, (1-6C)-Alkyl und (1-6C)-Alkoxy tragen können; und wobei die oben in Absatz (B) definierten Substituenten, die eine an 2 Kohlenstoffatome gebundene CH2-Gruppe oder eine an ein Kohlenstoffatom gebundene CH3-Gruppe enthalten, an dieser CH2- bzw. CH3-Gruppe jeweils einen Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Amino, (1-6C)-Alkoxy, (1-6C)-Alkylamino und Di-[(1-6C)-alkyl]amino tragen können; m für 1, 2 oder 3 steht; R2 für Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Mercapto, Nitro, Amino, Carboxy, (1-6C)-Alkyl, (2-6C)-Alkenyl, (2-6C)-Alkinyl, (1-6C)-Alkoxy, (1-6C)-Alkylamino oder Di-[(1-6C)-alkyl]amino steht; p für 0, 1 oder 2 steht; q für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht; und R4 für Aryl oder Cycloalkyl steht, wobei R4 durch 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus Absätzen (C) und (D) unten substituiert ist:
    • (C) Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Mercapto, Nitro, Amino, Carboxy, Carbamoyl, (1-6C)-Alkyl, (2-6C)-Alkenyl, (2-6C)-Alkinyl, (1-6C)-Alkoxy, (1-6C)-Alkylthio, (1-6C)-Alkylsulfinyl, (1-6C)-Alkylsulfonyl, (1-6C)-Alkylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]amino, (1-6C)-Alkoxycarbonyl, N-(1-6C)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]-carbamoyl, (1-6C)-Alkanoyl, Cyano-(1-6C)-alkyl, Hydroxy-(1-6C)-alkyl, Amino-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkanoyloxy, (1-6C)-Alkanoylamino, (1-6C)-Alkoxycabonylamino, N-(1-6C)-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]sulfamoyl, Aryl, Aryl-(1-6C)-alkyl, Aryl-(1-6C)-alkoxy, Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Heteroaryl, Heteroaryl-(1-6C)-alkyl, Heterocyclyl und Heterocyclyl-(1-6C)-alkyl; und
    • (D) (1-3C)-Alkylendioxy, Halogen-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkoxy-(1-6C)-alkyl, Carboxy-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkoxycarbonyl-(1-6C)-alkyl, Carbamoyl-(1-6C)-alkyl, N-(1-6C)-Alkylcarbamoyl-(1-6C)-alkyl, N,N-Di[(1-6C)-alkyl]carbamoyl-(1-6C)-alkyl, (1-6C)- Alkylamino-(1-6C)-alkyl, Di-[(1-6C)-alkyl]amino-(1-6C)-alkyl, Hydroxy-(2-6C)-alkoxy-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkoxy-(2-6C)-alkoxy-(1-6C)-alkyl, Hydroxy-(2-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkoxy-(2-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl, Amino-(2-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkylamino-(2-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl, Di-[(1-6C)-alkyl]amino-(2-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkylthio-(1-6C)-alkyl, Hydroxy-(2-6C)-alkylthio-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkoxy-(2-6C)-alkylthio-(1-6C)-alkyl, Hydroxy-N-(1-6C)-alkyl-(2-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkoxy-N-(1-6C)-alkyl-(2-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl, Amino-N-(1-6C)-alkyl-(2-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkylamino-N-(1-6C)-alkyl-(2-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl, Di-[(1-6C)-alkyl]amino-N-(1-6C)-alkyl-(2-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl, Trifluormethoxy, Halogen-(2-6C)-alkoxy, Hydroxy-(2-6C)-alkoxy, (1-6C)-Alkoxy-(2-6C)-alkoxy, Cyano-(1-6C)-alkoxy, Carboxy-(1-6C)-alkoxy, (1-6C)-Alkoxycarbonyl-(1-6C)-alkoxy, Carbamoyl-(1-6C)-alkoxy, N-(1-6C)-Alkylcarbamoyl-(1-6C)-alkoxy, N,N-Di[(1-6C)-alkyl]-carbamoyl-(1-6C)-alkoxy, Amino-(2-6C)-alkoxy, (1-6C)-alkylamino-(2-6C)-alkoxy, Di-[(1-6C)-alkyl]amino-(2-6C)-alkoxy, Halogen-(2-6C)-alkylamino, Hydroxy-(2-6C)-alkylamino, (1-6C)-Alkoxy-(2-6C)-alkylamino, Cyano-(1-6C)-alkylamino, Carboxy-(1-6C)-alkylamino, (1-6C)-Alkoxycarbonyl-(1-6C)-alkylamino, Carbamoyl-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkylcarbamoyl-(1-6C)-alkylamino, N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]carbamoyl-(1-6C)-alkylamino, Amino-(2-6C)-alkylamino, (1-6C)-Alkylamino-(2-6C)-alkylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]amino-(2-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-halogen-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-alkyl-hydroxy-(2-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-(1-6C)-alkoxy-(2-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-cyano-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-carboxy-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-(1-6C)-alkoxycarbonyl-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-carbamoyl-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-N-(1-6C)-alkylcarbamoyl- (1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-N,N-di[(1-6C)-alkyl]carbamoyl-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkylamino-(2-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-(1-6C)-alkylamino-(2-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-di-[(1-6C)-alkyl]amino-(2-6C)-alkylamino, (1-6C)-Alkansulfonylamino, N-(1-6C)-Alkyl-(1-6C)-alkansulfonylamino, Halogen-(2-6C)-alkanoylamino, Hydroxy-(2-6C)-alkanoylamino, (1-6C)-Alkoxy-(2-6C)-alkanoylamino, Cyano-(2-6C)-alkanoylamino, Carboxy-(2-6C)-alkanoylamino, (1-6C)-Alkoxycarbonyl-(2-6C)-alkanoylamino, Carbamoyl-(2-6C)-alkanoylamino, N-(1-6C)-Alkylcarbamoyl-(2-6C)-alkanoylamino, N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]carbamoyl-(2-6C)-alkanoylamino, Amino-(2-6C)-alkanoylamino, (1-6C)-Alkylamino-(2-6C)-alkanoylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]amino-(2-6C)-alkanoylamino, Aryloxy, Arylamino, Aryl-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-aryl-(1-6C)-alkylamino, Aroylamino, Arylsulfonylamino, N-Arylsulfamoyl, Aryl-(2-6C)-alkanoylamino, Aryl-(1-6C)-alkoxy-(1-6C)-alkyl, Aryl-(1-6C)-alkylamino(1-6C)-aryl, N-(1-6C)-Alkyl-aryl-(1-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl, Heteroaryloxy, Heteroaryl-(1-6C)-alkoxy, Heteroarylamino, Heteroaryl-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-heteroaryl-(1-6C)-alkylamino, Heteroarylcarbonylamino, Heteroarylsulfonylamino, N-Heteroarylsulfamoyl, Heteroaryl-(2-6C)-alkanoylamino, Heteroaryl-(1-6C)-alkoxy-(1-6C)-alkyl, Heteroaryl-(1-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl, N-(1-6C)-alkyl-heteroaryl-(1-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl, Heterocyclyloxy, Heterocyclyl-(1-6C)-alkoxy, Heterocyclylamino, Heterocyclyl-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-heterocyclyl-(1-6C)-alkylamino, Heterocyclylcarbonylamino, Heterocyclylsulfonylamino, N-Heterocyclylsulfamoyl, Heterocyclyl-(2-6C)-alkanoylamino, Heterocyclyl-(1-6C)-alkoxy-(1-6C)-alkyl, Heterocyclyl-(1-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl und N-(1-6C)-Alkyl-heterocyclyl-(1-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl; und wobei Aryl-, Heteroaryl- bzw. Heterocyclylgruppen in einem Substituenten an R4 jeweils gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus Halogen, (1-6C)-Alkyl und (1-6C)-Alkoxy tragen können; und wobei die in Absatz (D) oben definierten Substituenten, die eine an 2 Kohlenstoffatome gebundene CH2-Gruppe oder eine an ein Kohlenstoffatom gebundene CH3-Gruppe enthalten, an dieser CH2- bzw. CH3-Gruppe jeweils einen Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Amino, (1-6C)-Alkoxy, (1-6C)-Alkylamino und Di-[(1-6C)-alkyl]amino tragen können; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo spaltbare Ester bereitgestellt; mit der Maßgabe, daß ein Substituent an R4 nur dann aus Absatz (C) oben ausgewählt wird, wenn wenigstens eine R1-Gruppe aus Absatz (B) oben ausgewählt ist; und mit der Maßgabe, daß die Verbindungen N-[5-(3-Cyclohexylpropionamido)-2-methylphenyl]-3,4-methylendioxybenzamid und N-{5-[2-(2,3-Epoxypropoxy)benzamido]-2-methylphenyl}-2-(2,3-epoxypropoxy)benzamid ausgeschlossen sind.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der Formel I,
    in welcher R3 für (1-6C)-Alkyl oder Halogen steht;
    R1 aus den unten in Absätzen (A) und (B) definierten Substituenten ausgewählt ist:
    • (A) Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Mercapto, Nitro, Amino, Carboxy, Carbamoyl, (1-6C)-Alkyl, (2-6C)-Alkenyl, (2-6C)-Alkinyl, (1-6C)-Alkoxy, (1-6C)-Alkylthio, (1-6C)-Alkylsulfinyl, (1-6C)-Alkylsulfonyl, (1-6C)-Alkylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]amino, (1-6C)-Alkoxycarbonyl, N-(1-6C)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]-carbamoyl, (1-6C)-Alkanoyl, Cyano-(1-6C)-alkyl, Hydroxy-(1-6C)-alkyl, Amino-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkanoyloxy, (1-6C)-Alkanoylamino, (1-6C)-Alkoxycarbonylamino, N-(1-6C)-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]sul famoyl, Aryl, Aryl-(1-6C)-alkyl, Aryl-(1-6C)-alkoxy, Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Heteroaryl, Heteroaryl-(1-6C)-alkyl, Heterocyclyl und Heterocyclyl-(1-6C)-alkyl; und
    • (B) (1-3C)-Alkylendioxy, Halogen-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkoxy-(1-6C)-alkyl, Carboxy-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkoxycarbonyl-(1-6C)-alkyl, Carbamoyl-(1-6C)-alkyl, N-(1-6C)-Alkylcarbamoyl-(1-6C)-alkyl, N,N-Di[(1-6C)-alkyl]carbamoyl-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkylamino-(1-6C)-alkyl, Di-[(1-6C)-alkyl]amino-(1-6C)-alkyl, Hydroxy-(2-6C)-alkoxy-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkoxy-(2-6C)-alkoxy-(1-6C)-alkyl, Hydroxy-(2-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkoxy-(2-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl, Amino-(2-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkylamino-(2-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl, Di-[(1-6C)-alkyl]amino-(2-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkylthio-(1-6C)-alkyl, Hydroxy-(2-6C)-alkylthio-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkoxy-(2-6C)-alkylthio-(1-6C)-alkyl, Halogen-(2-6C)-alkoxy, Hydroxy-(2-6C)-alkoxy, (1-6C)-Alkoxy-(2-6C)-alkoxy, Cyano-(1-6C)-alkoxy, Carboxy-(1-6C)-alkoxy, (1-6C)-Alkoxycarbonyl-(1-6C)-alkoxy, Carbamoyl-(1-6C)-alkoxy, N-(1-6C)-Alkylcarbamoyl-(1-6C)-alkoxy, N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]carbamoyl-(1-6C)-alkoxy, Amino-(2-6C)-alkoxy, (1-6C)-Alkylamino-(2-6C)-alkoxy, Di-[(1-6C)-alkyl]amino-(2-6C)-alkoxy, Halogen-(2-6C)-alkylamino, Hydroxy-(2-6C)-alkylamino, (1-6C)-Alkoxy-(2-6C)-alkylamino, Cyano-(1-6C)-alkylamino, Carboxy-(1-6C)-alkylamino, (1-6C)-Alkoxycarbonyl-(1-6C)-alkylamino, Carbamoyl-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkylcarbamoyl-(1-6C)-alkylamino, N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]carbamoyl-(1-6C)-alkylamino, Amino-(2-6C)-alkylamino, (1-6C)-Alkylamino-(2-6C)-alkylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]amino-(2-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-Halogen-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-hydroxy-(2-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-(1-6C)-alkoxy-(2-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-cyano-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-carboxy-(1-6C)-alkylamino, N- (1-6C)-Alkyl-(1-6C)-alkoxycarbonyl-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-carbamoyl-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-N-(1-6C)-alkylcarbamoyl-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-N,N-di-[(1-6C)-alkyl]-carbamoyl-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-amino-(2-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-(1-6C)-alkylamino-(2-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-di-[(1-6C)-alkyl]amino-(2-6C)-alkylamino, (1-6C)-Alkansulfonylamino, Halogen-(2-6C)-alkanoylamino, Hydroxy-(2-6C)-alkanoylamino, (1-6C)-Alkoxy-(2-6C)-alkanoylamino, Cyano-(2-6C)-alkanoylamino, Carboxy-(2-6C)-alkanoylamino, (1-6C)-Alkoxycarbonyl-(2-6C)-alkanoylamino, Carbamoyl-(2-6C)-alkanoylamino, N-(1-6C)-Alkylcarbamoyl-(2-6C)-alkanoylamino, N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]carbamoyl-(2-6C)-alkanoylamino, Amino-(2-6C)-alkanoylamino, (1-6C)-Alkylamino-(2-6C)-alkanoylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]amino-(2-6C)-alkanoylamino, Aryloxy, Arylamino, Aryl-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-aryl-(1-6C)-alkylamino, Aroylamino, Arylsulfonylamino, N-Arylsulfamoyl, Aryl-(2-6C)-alkanoylamino, Heteroaryloxy, Heteroaryl-(1-6C)-alkoxy, Heteroarylamino, Heteroaryl-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-heteroaryl-(1-6C)-alkylamino, Heteroarylcarbonylamino, Heteroarylsulfonylamino, N-Heteroarylsulfamoyl, Heteroaryl-(2-6C)-alkanoylamino, Heterocyclyloxy, Heterocyclyl-(1-6C)-alkoxy, Heterocyclylamino, Heterocyclyl-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-heterocyclyl-(1-6C)-alkylamino, Heterocyclylcarbonylamino, Heterocyclylsulfonylamino, N-Heterocyclylsulfamoyl und Heterocyclyl-(2-6C)-alkanoylamino, und wobei Aryl-, Heteroaryl- bzw. Heterocyclylgruppen in einem R1-Sustituenten gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus Halogen, (1-6C)-Alkyl und (1-6C)-Alkoxy tragen können; m für 1, 2 oder 3 steht; R2 für Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Mercapto, Nitro, Amino, Carboxy, (1-6C)-Alkyl, (2- 6C)-Alkenyl, (2-6C)-Alkinyl, (1-6C)-Alkoxy, (1-6C)-Alkylamino oder Di-[(1-6C)-alkyl]amino steht; p für 0, 1 oder 2 steht; q für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht; und R4 für Aryl oder Cycloalkyl steht, wobei R4 durch 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus Absätzen (C) und (D) unten substituiert ist:
    • (C) Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Mercapto, Nitro, Amino, Carboxy, Carbamoyl, (1-6C)-Alkyl, (2-6C)-Alkenyl, (2-6C)-Alkinyl, (1-6C)-Alkoxy, (1-6C)-Alkylthio, (1-6C)-Alkylsulfinyl, (1-6C)-Alkylsulfonyl, (1-6C)-Alkylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]amino, (1-6C)-Alkoxycarbonyl, N-(1-6C)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]carbamoyl, (1-6C)-Alkanoyl, Cyano-(1-6C)-alkyl, Hydroxy-(1-6C)alkyl, Amino-(6C)-alkyl, (1-6C)-Alkanoyloxy, (1-6C)-Alkanoylamino, (1-6C)-Alkoxycarbonylamino, N-(1-6C)-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-[(1-6C)-alkylsulfmoyl, Aryl, Aryl-(1-6C)-alkyl, Aryl-(1-6C)-alkoxy, Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Heteroaryl, Heteroaryl-(1-6C)-alkyl, Heterocyclyl und Hetercyclyl-(1-6C)alkyl; und
    • (D) (1-3C)-Alkylendioxy, Halogen-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkoxy-(1-6C)-alkyl, Carboxy-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkoxycarbonyl-(1-6C)-alkyl, Carbamoyl-(1-6C)-alkyl, N-(1-6C)-Alkylcarbamoyl-(1-6C)-alkyl, N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]carbamoyl-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkylamino-(1-6C)-alkyl, Di-[(1-6C)-alkyl]amino-(1-6C)-alkyl, Hydroxy-(2-6C)-alkoxy-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkoxy-(2-6C)-alkoxy-(1-6C)-alkyl, Hydroxy-(2-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkoxy-(2-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl, Amino-(2-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkylamino-(2-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl, Di-[(1-6C)-alkyl]amino-(2-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkylthio-(1-6C)-alkyl, Hydroxy-(2-6C)-alkylthio-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkoxy-(2-6C)-alkylthio-(1-6C)-alkyl, Halogen-(2-6C)alkoxy, Hydroxy-(2-6C)-alkoxy, (1-6C)-Alkoxy-(2-6C)-alkoxy, Cyano-(1-6C)-alkoxy, Carboxy-(1-6C)-alkoxy, (1-6C)- Alkoxycarbonyl-(1-6C)-alkoxy, Carbamoyl-(1-6C)-alkoxy, N-(1-6C)-Alkylcarbamoyl-(1-6C)alkoxy, N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]carbamoyl-(1-6C)-alkoxy, Amino-(2-6C)-alkoxy, (1-6C)-Alkylamino-(2-6C)-alkoxy, Di-[(1-6C)-alkyl]amino-(2-6C)-alkoxy, Halogen-(2-6C)-alkylamino, Hydroxy-(2-6C)-alkylamino, (1-6C)-Alkoxy-(2-6C)-alkylamino, Cyano-(1-6C)-alkylamino, Carboxy-(1-6C)-alkylamino, (1-6C)-Alkoxycarbonyl-(1-6C)-alkylamino, Carbamoyl-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkylcarbamoyl-(1-6C)-alkylamino, N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]carbamoyl-(1-6C)-alkylamino, Amino-(2-6C)-alkylamino, (1-6C)-Alkylamino-(2-6C)-alkylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]amino-(2-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-halogen-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-hydroxy-(2-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-(1-6C)-alkoxy-(2-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-cyano-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-carboxy-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-(1-6C)-alkoxycarbonyl-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-carbamoyl-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-N-(1-6C)-alkylcarbamoyl-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-N,N-di-[(1-6C)-alkyl]carbamoyl-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-amino-(2-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-(1-6C)-alkylamino-(2-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-di-[(1-6C)-alkyl]amino-(2-6C)-alkylamino, (1-6C)-Alkansulfonylamino, Halogen-(2-6C)-alkanoylamino, Hydroxy-(2-6C)-alkanoylamino, (1-6C)-Alkoxy-(2-6C)-alkanoylamino, Cyano-(2-6C)-alkanoylamino, Carboxy-(2-6C)-alkanoylamino, (1-6C)-Alkoxycarbonyl-(2-6C)-alkanoylamino, Carbamoyl-(2-6C)-alkanoylamino, N-(1-6C)-Alkylcarbamoyl-(2-6C)-alkanoylamino, N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]carbamoyl-(2-6C)-alkanoylamino, Amino-(2-6C)-alkanoylamino, (1-6C)-Alkylamino-(2-6C)-alkanoylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]amino-(2-6C)-alkanoylamino, Aryloxy, Arylamino, Aryl-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkylaryl-(1-6C)-alkylamino, Aroylamino, arylsulfonylamino, N-Arylsulfamoyl, Aryl-(2-6C)-alkanoylamino, Heteroaryloxy, Heteroaryl-(1-6C)- alkoxy, Heteroarylamino, Heteroaryl-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-heteroaryl-(1-6C)-alkylamino, Heteroarylcarbonylamino, Heteroarylsulfonylamino, N-Heteroarylsulfamoyl, Heteroaryl-(2-6C)-alkanoylamino, Heterocyclyloxy, Heterocyclyl-(1-6C)-alkoxy, Heterocyclylamino, Heterocyclyl-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-heterocyclyl-(1-6C)-alkylamino, Heterocyclylcarbonylamino, Heterocyclylsulfonylamino, N-heterocyclylsulfamoyl und Heterocyclyl-(2-6C)-alkanoylamino, und wobei Aryl-, Heteroaryl- bzw. Heterocyclylgruppen in einem R4-Sustituenten gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus Halogen, (1-6C)-Alkyl und (1-6C)-Alkoxy tragen können;
    und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo spaltbare Ester bereitgestellt;
    mit der Maßgabe, daß ein Substituent an R4 nur dann aus Absatz (C) oben ausgewählt wird, wenn wenigstens eine R1-Gruppe aus Absatz (B) oben ausgewählt ist;
    In dieser Beschreibung schließt der generische Ausdruck "Alkyl" sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkylgruppen ein. Verweise auf einzelne Alkylgruppen wie "Propyl" sind jedoch spezifisch für die geradkettige Version, und Verweise auf einzelne verzweigte Alkylgruppen wie "Isopropyl" sind spezifisch für die verzweigte Version. Eine entsprechende Übereinkunft trifft auf andere generische Ausdrücke zu.
  • Wenn bestimmte oben definierte Verbindungen der Formel I aufgrund eines oder mehrerer asymmetrischer Kohlenstoffatome in optisch aktiver oder racemischer Form vorliegen können, so ist die Erfindung dahingehend zu verstehen, daß ihre Definition alle diese optisch aktiven oder racemischen Formen, die die Eigenschaft, Cytokine, insbesondere TNF, zu hemmen, aufweisen, beinhaltet. Optisch aktive Formen lassen sich nach gut bekannten Standardverfahren der organischen Chemie herstellen, z.B. durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien oder durch Auftrennung einer racemischen Form. Auf ähnliche Weise lassen sich TNF-hemmende Eigenschaften mit den im folgenden genannten Standard-Laboratoriumstechniken auswerten.
  • Geeignete Werte für die oben angesprochenen allgemeinen Reste schließen die unten angeführten ein.
  • Geeignete Werte für verschiedene R3-, R1- oder R2-Gruppen oder für verschiedene Substituenten an R4 oder an einer Aryl-, Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppe in R1 oder an einem R4-Substituenten schließen die folgenden ein:
    für Halogen: Fluor, Chlor, Brom und Iod;
    für (1-6C)-Alkyl: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und tert.-Butyl;
    für (2-6C)-Alkenyl: Vinyl und Allyl;
    für (2-6C)-Alkinyl: Ethinyl und 2-Propinyl;
    für (1-6C)-Alkoxy: Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy und Butoxy;
    für (1-6C)-Alkylamino: Methylamino, Ethylamino und Propylamino;
    für Di-[(1-6C)-alkyl]amino: Dimethylamino, Diethylamino und N-Ethyl-N-methylamino.
  • Geeignete Werte für R1 aus Absatz (A) oben und für einen Substituenten an R4 aus Absatz (C) oben schließen die folgenden ein:
    für (1-6C)-Alkylthio: Methylthio, Ethylthio und Propylthio;
    für (1-6C)-Alkylsulfinyl: Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl und Propylsulfinyl;
    für (1-6C)-Alkylsulfonyl: Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl und Propylsulfonyl;
    für (1-6C)-Alkoxycarbonyl: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl;
    für N-(1-6C)-Alkylcarbamoyl: N-Methylcarbamoyl, N-Ethylcarbamoyl und N-Propylcarbamoyl;
    für N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]-carbamoyl: N,N-Dimethylcarbamoyl, N-Ethyl-N-methylcarbamoyl und N,N-Diethylcarbamoyl;
    für (1-6C)-Alkanoyl: Formyl, Acetyl und Propionyl;
    für Cyano-(1-6C)-alkyl: Cyanomethyl, 2-Cyanoethyl, 1-Cyanoethyl und 3-Cyanopropyl;
    für Hydroxy-(1-6C)-alkyl: Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 1-Hydroxyethyl und 3-Hydroxypropyl;
    für Amino-(1-6C)-alkyl: Aminomethyl, 2-Aminoethyl, 1-Aminoethyl und 3-Aminopropyl;
    für (1-6C)-Alkanoyloxy: Formyloxy, Acetoxy und Propionyloxy;
    für (1-6C)-Alkanoylamino: Formamido, Acetamido und Propionamido;
    für (1-6C)-Alkoxycarbonylamino: Methoxycarbonylamino;
    für N-(1-6C)-Alkylsulfamoyl: N-Methylsulfamoyl und N-Ethylsulfamoyl;
    für N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]-sulfamoyl: N,N-Dimethylsulfamoyl.
  • Ein geeigneter Wert für R1 oder R4 oder für einen Substituenten an R4, wenn es sich dabei um Aryl handelt, oder für die Arylgruppe, wenn es sich bei R1 oder dem Substituenten an R4 um Arylthio, Arylsulfinyl oder Arylsulfonyl handelt, ist beispielsweise Phenyl oder Naphthyl, vorzugsweise Phenyl; handelt es sich um Aryl-(1-6C)-alkyl, so ist dies beispielsweise Benzyl und 2-Phenylethyl; und handelt es sich um Aryl-(1-6C)-alkoxy, so ist dies beispielsweise Benzyloxy und 2-Phenylethoxy.
  • Ein geeigneter Wert für R1 oder für einen Substituenten an R4, wenn es sich dabei um Heteroaryl handelt, oder für die Heteroarylgruppe, wenn es sich bei R1 oder dem Substituenten an R4 um Heteroaryl-(1-6C)-alkyl handelt, ist beispielsweise ein aromatischer 5- oder 6gliedriger monocyclischer Ring oder ein 9- oder 10gliedriger bicyclischer Ring mit bis zu fünf Ringheteroatomen ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, beispielsweise Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, 1,3,5-Triazenyl, Benzofuranyl, Indolyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl oder Cinnolinyl. Bei einer Heteroaryl-(1-6C)-alkylgruppe kann es sich beispielsweise um eine Heteroarylmethyl- oder 2-Heteroarylethylgruppe handeln.
  • Ein geeigneter Wert für R1 oder für einen Substituenten an R4, wenn es sich dabei um Heterocyclyl handelt, oder für die Heterocyclylgruppe, wenn es sich bei R1 oder dem Substituenten an R4 um Heterocyclyl-(1-6C)-alkyl handelt, ist beispielsweise ein nichtaromatischer gesättigter oder teilsweise gesättigter 3- bis 10 gliedriger monocyclischer oder bicyclischer Ring mit bis zu fünf Heteroatomen ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, beispielsweise Oxiranyl, Oxetanyl, Tetrahydropyranyl, Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Piperazinyl, 4-(1-6C)-Alkylpiperazinyl (wie 4-Methylpiperazinyl), Homopiperazinyl, 4-(1-6C)-Alkylhomopiperazinyl, Dihydropyridinyl, Tetrahydropyridinyl, Dihydropyrimidinyl oder Tetrahydropyrimidinyl. Bei einer Heterocyclyl-(1-6C)-alkylgruppe kann es sich beispielsweise um eine Heterocyclylmethyl- oder 2-Heterocyclylethylgruppe handeln.
  • Geeignete Werte für R1 aus Absatz (B) oben und für einen Substituenten an R4 aus Absatz (D) oben schließen die folgenden ein:
    für (1-3C)-Alkylendioxy: Methylendioxy, Ethylendioxy und Propylendioxy;
    für Halogen-(1-6C)-alkyl: Fluormethyl, Chlormethyl, Brommethyl, Difluormethyl, Dichlormethyl, Dibrommethyl, 2-Fluorethyl, 2-Chlorethyl und 2-Bromethyl;
    für (1-4C)-Alkoxy-(1-6C)-alkyl: Methoxymethyl, Ethoxymethyl, 1-Methoxyethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Ethoxyethyl und 3-Methoxypropyl;
    für Carboxy-(1-6C)-alkyl: Carboxymethyl, 1-Carboxyethyl, 2-Carboxyethyl und 3-Carboxypropyl;
    für (1-6C)-Alkoxycarbonyl-(1-6C)-alkyl: Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl, tert.-Butoxycarbonylmethyl, 1-Methoxycarbonylethyl, 1-Ethoxycarbonylethyl, 2-Methoxycarbonylethyl, 2-Ethoxycarbonylethyl, 3-Methoxycarbonylpropyl und 3-Ethoxycarbonylpropyl;
    für Carbamoyl-(1-6C)-alkyl: Carbamoylmethyl, 1-Carbamoylethyl, 2-Carbamoylethyl und 3-Carbamoylpropyl;
    für N-(1-6C)-Alkylcarbamoyl-(1-6C)-alkyl: N-Methylcarbamoylmethyl, N-Ethylcarbamoylmethyl, N-Propylcarbamoylmethyl, 1-(N-Methylcarbamoyl)ethyl, 1-(N-Ethylcarbamoyl)ethyl, 2-(N-Methylcarbamoyl)ethyl, 2-(N-Ethylcarbamoyl)ethyl und 3-(N-Methylcarbamoyl)propyl;
    für N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]carbamoyl-(1-6C)-alkyl: N,N-Dimethylcarbamoylmethyl, N-Ethyl-N-Methylcarbamoylmethyl, N,N-Diethylcarbamoylmethyl, 1-(N,N-Dimethylcarbamoyl)ethyl, 1-
    (N,N-Diethylcarbamoyl)ethyl, 2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)ethyl, 2-(N,N-Diethylcarbamoyl)ethyl und 3-(N,N-Dimethylcarbamoyl)propyl;
    für (1-6C)-Alkylamino-(1-6C)-alkyl: Methylaminomethyl, Ethylaminomethyl, 1-Methylaminoethyl, 2-Methylaminoethyl, 2-Ethylaminoethyl und 3-Methylaminopropyl;
    für Di-[(1-6C)-alkyl]amino-(1-6C)-alkyl: Dimethylaminomethyl, Diethylaminomethyl, 1-Dimethylaminoethyl, 2-Dimethylaminoethyl und 3-Dimethylaminopropyl;
    für Hydroxy-(2-6C)-alkoxy-(1-6C)-alkyl: 2-Hydroxyethoxymethyl, 3-Hydroxypropoxymethyl und 2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl;
    für (1-6C)-Alkoxy-(2-6C)-alkoxy-(1-6C)-alkyl: 2-Methoxyethoxymethyl, 3-Methoxypropoxymethyl und 2-(2-Methoxyethoxy)ethyl;
    für Hydroxy-(2-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl: 2-Hydroxyethylaminomethyl, 3-Hydroxypropylaminomethyl und 2-(2-Hydroxyethylamino)ethyl;
    für (1-6C)-Alkoxy-(2-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl: 2-Methoxyethylaminomethyl, 3-Methoxypropylaminomethyl und 2-(2-Methoxyethylamino)ethyl;
    für Amino-(2-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl: 2-Aminoethylaminomethyl, 3-Aminopropylaminomethyl und 2-(2-Aminoethylamino)ethyl;
    für (1-6C)-Alkylamino-(2-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl: 2-Methylaminoethylaminomethyl, 3-Ethylaminopropylaminomethyl und 2-(2-Methylaminoethylamino)ethyl;
    für Di-[(1-6C)-alkyl]amino-(2-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl: 2-Dimethylaminoethylaminomethyl, 3-Dimethylaminopropylaminomethyl und 3- (2-Diethylaminoethylamino)propyl;
    für (1-6C)-Alkylthio-(1-6C)-alkyl: Methylthiomethyl, 2-Ethylthioethyl und 3-
    Methylthiopropyl;
    für Hydroxy-(2-6C)-alkylthio-(1-6C)-alkyl: 2-Hydroxyethylthiomethyl, 3-Hydroxypropylthiomethyl und 2-(2-Hydroxyethylthio)ethyl;
    für (1-6C)-Alkoxy-(2-6C)-alkylthio-(1-6C)-alkyl: 2-Methoxyethylthiomethyl, 3-Methoxypropylthiomethyl und 2-(2-Ethoxyethylthio)ethyl;
    für Hydroxy-N-(1-6C)-alkyl-(2-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl: N-Methyl-2-hydroxyethylaminomethyl, N-Ethyl-3-hydroxypropylaminomethyl und 2-(N-Methyl-2-hydroxyethylamino)ethyl;
    für (1-6C)-Alkoxy-N-(1-6C)-alkyl-(2-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl: N-Methyl-2-methoxyethylaminomethyl, N-Ethyl-3-methoxypropylaminomethyl und 2-(NMethyl-2-methoxyethylamino)ethyl;
    für Amino-N-(1-6C)-alkyl-(2-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl: N-Methyl-N-(2-aminoethyl)aminomethyl, N-Ethyl-N-(3-aminopropyl)aminomethyl und 2-[N-Methyl-N-(2-aminoethyl)amino]ethyl;
    für (1-6C)-Alkylamino-N-(1-6C)-alkyl-(2-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl: N-Methyl-N-(2-methylamino-ethyl)aminomethyl, N-Ethyl-N-(3-ethylaminopropyl)aminomethyl und 2-[N-Methyl-N-(2-methylaminoethyl)amino]ethyl;
    für Di-[(1-6C)-alkyl]amino-N-(1-6C)-alkyl-(2-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl: N-Methyl-2-dimethylaminoethylaminomethyl, N-Ethyl-3-dimethylaminopropylaminomethyl und 3-(N-Methyl-2-diethylaminoethylamino)propyl;
    für Halogen-(2-6C)-alkoxy: 2-Chlorethoxy, 2-Bromethoxy und 3-Chlorpropoxy;
    für Hydroxy-(2-6C)-alkoxy: 2-Hydroxyethoxy, 3-Hydroxypropoxy, 2-Hydroxy-2-methylethoxy und 4-Hydroxybutoxy;
    für (1-6C)-Alkoxy-(2-6C)-alkoxy: 2-Methoxyethoxy, 2-Ethoxyethoxy, 3-Methoxypropoxy, 2-Methoxy-1-methylethoxy und 4-Ethoxybutoxy;
    für Cyano-(1-6C)-alkoxy: Cyanomethoxy, 2-Cyanoethoxy und 3-Cyanopropoxy;
    für Carboxy-(1-6C)-alkoxy: Carboxymethoxy, 2-Carboxyethoxy und 3-Carboxypropoxy;
    für (1-6C)-Alkoxycarbonyl-(1-6C)-alkoxy: Methoxycarbonylmethoxy, Ethoxycarbonylmethoxy, tert.-Butoxycarbonylmethoxy, 2-Methoxycarbonylethoxy und 3-Ethoxycarbonylpropoxy;
    für Carbamoyl-(1-6C)-alkoxy: Carbamoylmethoxy und 2-Carbamoylethoxy;
    für N-(1-6C)-Alkylcarbamoyl-(1-6C)-alkoxy: N-Methylcarbamoylmethoxy, 2-(N-Ethylcarbamoyl)ethoxy und 3-(N-Methylcarbamoyl)propoxy;
    für N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]carbamoyl-(1-6C)-alkoxy: N,N-Dimethylcarbamoylmethoxy, 2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)ethoxy und 3-(N,N-Diethylcarbamoyl)propoxy;
    für Amino-(2-6C)-alkoxy: 2-Aminoethoxy, 3-Aminopropoxy und 4-Aminobutoxy;
    für (1-6C)-Alkylamino-(2-6C)-alkoxy: 2-Methylaminoethoxy, 2-Methylamino-1-methylethoxy und 3-Ethylaminopropoxy;
    für Di-[(1-6C)-alkyl]amino-(2-6C)-alkoxy: 2-Dimethylaminoethoxy, 2-Diethylaminoethoxy, 2-Dimethylamino-2-methylethoxy und 3-Dimethylaminopropoxy;
    für Halogen-(2-6C)-alkylamino: 2-Fluorethylamino, 2-Chlorethylamino, 2-Bromethylamino, 3-Fluorpropylamino und 3-Chlorpropylamino;
    für Hydroxy-(2-6C)-alkylamino: 2-Hydroxyethylamino, 3-Hydroxypropylamino und 4-Hydroxybutylamino;
    für (1-6C)-Alkoxy-(2-6C)-alkylamino: 2-Methoxyethylamino, 2-Ethoxyethylamino, 3-Methoxypropylamino und 3-Ethoxypropylamino;
    für Cyano-(1-6C)-alkylamino: Cyanomethylamino, 2-Cyanoethylamino und 3-
    Cyanopropylamino;
    für Carboxy-(1-6C)-alkylamino: Carboxymethylamino, 2-Carboxyethylamino und 3-Carboxypropylamino;
    für (1-6C)-Alkoxycarbonyl-(1-6C)-alkylamino: Methoxycarbonylmethylamino, 2-(Ethoxycarbonyl)ethylamino und 3-(tert.-Butoxycarbonyl)propylamino;
    für Carbamoyl-(1-6C)-alkylamino: Carbamoylmethylamino und 2-Carbamoylethylamino;
    für N-(1-6C)-Alkylcarbamoyl-(1-6C)-alkylamino: N-Methylcarbamoylmethylamino, N-Ethylcarbamoylmethylamino und 2-(N-Methylcarbamoyl)ethylamino;
    für N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]carbamoyl-(1-6C)-alkylamino: N,N-Dimethylcarbamoylmethylamino, N,N-Diethylcarbamoylmethylamino und 2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)ethylamino;
    für Amino-(2-6C)-alkylamino: 2-Aminoethylamino und 3-Aminopropylamino;
    für (1-6C)-Alkylamino-(2-6C)-alkylamino: 2-Methylaminoethylamino, 2-Ethylaminoethylamino, 2-Propylaminoethylamino, 3-Methylaminopropylamino, 3-Ethylaminopropylamino und 4-Methylaminobutylamino;
    für Di-[(1-6C)-alkyl]amino-(2-6C)-alkylamino: 2-Dimethylaminoethylamino, 2-(N-Ethyl-N-methylamino)ethylamino, 2-Diethylaminoethylamino, 2-Dipropylaminoethylamino, 3-Dimethylaminopropylamino, 3-Diethylaminopropylamino und 4-Dimethylaminobutylamino;
    für N-(1-6C)-Alkylhalogen-(2-6C)-alkylamino: N-(2-Chlorethyl)-N-methylamino, N-(2-Bromethyl)-N-methylamino und N-(2-Bromethyl)-N-ethylamino;
    für N-(1-6C)-Alkylhydroxy-(2-6C)-alkylamino: N-(2-Hydroxyethyl)-N-methylamino, N-(3-Hydroxypropyl)-N-methylamino und N-Ethyl-N-(2-hydroxyethyl)amino;
    für N-(1-6C)-Alkyl-(1-6C)-alkoxy-(2-6C)-alkylamino: N-Methyl-N-(2-methoxyethyl)amino, N-Methyl-N-(3-methoxypropyl)amino und N-Ethyl-N-(2-methoxyethyl)amino;
    für N-(1-6C)-Alkyl-cyano-(1-6C)-alkylamino: N-(Cyanomethyl)-N-methylamino;
    für N-(1-6C)-Alkylcarboxy-(1-6C)-alkylamino: N-Carboxymethyl-N-methylamino und N-(2-Carboxyethyl)-N-methylamino;
    für N-(1-6C)-Alkyl-(1-6C)-alkoxycarbonyl-(1-6C)-alkylamino: N-Methoxycarbonylmethyl-N-methylamino, N-(2-Ethoxy-carbonylethyl)-N-ethylamino und N-(2-tert.-Butoxycarbonylethyl)-N-methylamino;
    für N-(1-6C)-Alkyl-carbamoyl-(1-6C)-alkylamino: N-Carbamoylmethyl-N-methylamino und N-(2-Carbamoylethyl)-Nmethylamino;
    für N-(1-6C)-Alkyl-N-(1-6C)-alkylcarbamoyl-(1-6C)-alkylamino: N-(N-Methylcarbamoylmethyl) -N-methylamino, N-(N-Ethylcarbamoylmethyl)-N-methylamino und N-[2(N-Methylcarbamoyl)-ethyl]-N-methylamino;
    für N-(1-6C)-Alkyl-N,N-di-[(1-6C)-alkyl]carbamoyl-(1-6C)-alkylamino: N-(N,N-Dimethylcarbamoylmethyl)-N-methylamino und N-[2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)ethyl]-N-methylamino;
    für N-(1-6C)-Alkylamino-(2-6C)alkylamino: N-(2-Aminoethyl)-N-methylamino und N-(3-Aminopropyl)-Nmethylamino;
    für N-(1-6C)-Alkyl-(1-6C)-alkylamino-(2-6C)-alkylamino: N-(2-Methylaminoethyl)-N-methylamino und N-(3-Ethylaminopropyl)-N-ethylamino;
    für N-(1-6C)-Alkyl-di-[(1-6C)-alkyl]amino-(2-6C)-alkylamino: N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-methylamino, N-(2-Diethylaminoethyl)-N-methylamino und N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-methylamino;
    für (1-6C)-Alkan-sulfonylamino: Methansulfonylamino und Ethansulfonylamino;
    für N-(1-6C)-Alkyl-(1-6C)-alkansulfonyl-amino: N-Methylmethansulfonylamino und N-Methylethansulfonylamino;
    für Halogen-(2-6C)-alkanoylamino: 2-Chloracetamido und 3-Chlorpropionamido;
    für Hydroxy-(2-6C)-alkanoylamino: 2-Hydroxyacetamido und 3-Hydroxypropionamido;
    für (1-6C)-Alkoxy-(2-6C)-alkanoylamino: 2-Methoxyacetamido und 3-Methoxypropionamido;
    für Cyano-(2-6C)-alkanoylamino: 2-Cyanoacetamido und 3-Cyanopropionamido;
    für Carboxy-(2-6C)-alkanoylamino: 2-Carboxyacetamido und 3-Carboxypropionamido;
    für (1-6C)-Alkoxy-carbonyl-(2-6C)-alkanoyl: 2-Methoxycarbonylacetamido, 2-(tert.-Butoxycarbonyl)acetamido und 3-Methoxycarbonylpropionamido;
    für Carbamoyl-(2-6C)-alkanoylamino: 2-Carbamoylacetamido, 3-Carbamoylpropionamido und 4-Carbamoylbutyramido;
    für N-(1-6C)-Alkylcarbamoyl-(2-6C)-alkanoylamino: 2-(N-Methylcarbamoyl)acetamido und 3-(N-Ethylcarbamoyl)propionamido;
    für N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]carbamoyl-(2-6C)-alkanoylamino: 2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)acetamido, 2-(N,N-Diethylcarbamoyl)acetamido und 3-(N,N-Dimethylcarbamoyl)propionamido;
    für Amino-(2-6C)-alkanoylamino: 2-Aminoacetamido, 2-Aminopropionamido und 3-Aminopropionamido;
    für (1-6C)-Alkylamino-(2-6C)-alkanoylamino: 2-Methylaminoacetamido, 2-Ethylaminoacetamido, 2-Methylaminopropionamido und 3-Methylaminopropionamido;
    für Di-[(1-6C)-alkyl]amino-(2-6C)-alkanoylamino: 2-Dimethylaminoacetamido, 2-Diethylaminoacetamido, 2-Dimethylaminopropionamido und 3-Dimethylaminopropionamido;
    für Aryl-(1-6C)-alkylamino: Benzylamino und 2-Phenethylamino;
    für N-(1-6C)-Alkylaryl-(1-6C)alkylamino: N-Benzyl-N-methylamino;
    für Aroylamino: Benzamido und 2-Naphthoylamino;
    für Aryl-(2-6C)-alkanoylamino: Phenylacetamido und 3-Phenylpropionamido;
    für Aryl-(1-6C)-alkoxy-(1-6C)-alkyl: Benzyloxymethyl und 2-Benzyloxyethyl;
    für Aryl-(1-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl: Benzylaminomethyl und 2-Benzylaminoethyl;
    für N-(1-6C)-Alkylaryl-(1-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyle: N-Benzyl-N-methylaminomethyl;
    für Heteroaryl-(1-6C)-alkoxy: Heteroarylmethoxy und 2-Heteroarylethoxy;
    für Heteroaryl-(1-6C)-alkylamino: Heteroarylmethylamino und 2-Heteroarylethylamino;
    für N-(1-6C)-Alkylheteroaryl-(1-6C)-alkylamino: N-Heteroarylmethyl-N-methylamino und N-(2-Heteroarylethyl)-N-methylamino;
    für Heteroaryl-(2-6C)-alkanoylamino: 2-Heteroarylacetamido und 3-Heteroarylpropionamido;
    für Heteroaryl-(1-6C)-alkoxy-(1-6C)-alkyl: Heteroarylmethoxymethyl und 2-Heteroarylethoxymethyl;
    für Heteroaryl-(1-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl: Heteroarylmethylaminomethyl und 2-Heteroarylethylaminomethyl;
    für N-(1-6C)-Alkylheteroaryl-(1-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl: N-Heteroarylmethyl-N-methylaminomethyl und N-(2-Heteroarylethyl)-N-methylaminomethyl;
    für Heterocyclyl-(1-6C)-alkoxy: Heterocyclylmethoxy, 2-Heterocyclylethoxy, 3-Heterocyclylpropoxy und 2-Heterocyclyl-2-methylethoxy;
    für Heterocyclyl-(1-6C)-alkylamino: Heterocyclylmethylamino, 2-Heterocyclylethylamino und 3-Heterocyclylpropylamino;
    für N-(1-6C)-Alkylheterocyclyl-(1-6C)-alkylamino: N-Heterocyclylmethyl-N-methylamino und N-(2-Heterocyclylethyl)-N-methylamino;
    für Heterocyclyl-(2-6C)-alkanoylamino: 2-Heterocyclylacetamido, 2-Heterocyclylpropionamido und 3-Heterocyclylpropionamido;
    für Heterocyclyl-(1-6C)-alkoxy-(1-6C)-alkyl: Heterocyclylmethoxymethyl und 2-Heterocyclylethoxymethyl;
    für Heterocyclyl-(1-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl: Heterocyclylmethylaminomethyl und 2-Heterocyclylethylaminomethyl;
    für N-(1-6C)-Alkylheterocyclyl-(1-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl: N-Heterocyclylmethyl-N-methylaminomethyl und N-(2-Heterocyclylethyl)-Nmethylaminomethyl;
  • Wenn einer der oben in Absätzen (B) oder (D) definierten Substituenten, der eine CH2-Gruppe, die an 2 Kohlenstoffatome gebunden ist, oder eine CH3-Gruppe, die an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, enthält, gegebenenfalls an jeder dieser CH2- oder CH3-Gruppen einen Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Amino, (1-6C)-Alkoxy, (1-6C)-Alkylamino und Di-[(1-6C)-alkyl]amino tragen kann, so zählen zu den geeigneten so gebildeten Substituenten beispielsweise substituierte Heterocyclyl-(1-6C)-alkoxygruppen wie 2-Hydroxy-3-piperidinopropoxy und 2-Hydroxy-3-morpholinopropoxy, substituiertes (1-6C)-Alkylamino-(2-6C)-alkoxy wie 2-Hydroxy-3-methylaminopropoxy und substituiertes Di-[(1-6C)-alkyl]amino-(2-6C)-alkoxy wie 3-Dimethylamino-2-hydroxypropoxy, 3-[N-(3-dimethylaminopropyl-N-methylamino]-propoxy und 3-[N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylamino]-2-hydroxypropoxy.
  • Ein geeigneter Wert für die Arylgruppe, wenn R1 oder der Substituent an R4 für Aryloxy, Arylamino, Aryl-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-aryl-(1-6C)-alkylamino, Aroylamino, Arylsulfonylamino, N-Arylsulfamoyl oder Aryl-(2-6C)-alkanoylamino steht, ist Phenyl oder Naphthyl, vorzugsweise Phenyl.
  • Ein geeigneter Wert für die Heteroarylgruppe, wenn R1 oder der Substituent an R4 beispielsweise für Heteroaryloxy oder irgendeine der anderen angegebenen heteroarylhaltigen Gruppen steht, ist eine der oben definierten geeigneten Heteroarylgruppen.
  • Ein geeigneter Wert für die Heterocyclylgruppe, wenn R1 oder der Substituent an R4 beispielsweise für Heterocyclylamino oder irgendeine der anderen angegebenen heterocyclylhaltigen Gruppen steht, ist eine der oben definierten geeigneten Heterocyclylgruppen.
  • Ein geeigneter Wert für R4, wenn es sich dabei um Cycloalkyl handelt, ist beispielsweise ein nichtaromatischer mono- oder oder bicyclischer 5- bis 10gliedriger Kohlenstoffring wie Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Bicyclo[2.2.1]heptyl und Bicyclo[4.4.0]decyl.
  • Ein geeignetes pharmazeutisch annehmbares Salz einer Verbindung der Formel I ist zum Beispiel ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel I, das eine ausreichende Basizität aufweist, zum Beispiel ein Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Trifluoressigsäure, Citronensäure oder Maleinsäure, oder zum Beispiel ein Salz einer Verbindung der Formel I mit ausreichender Azidität, zum Beispiel ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz wie ein Calcium- oder Magnesiumsalz, oder ein Ammoniumsalz oder ein Salz mit einer organischen Base wie Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Piperidin, Morpholin oder Tris-(2-hydroxyethyl)amin.
  • In der Fachwelt sind verschiedene Formen von Prodrugs bekannt. Beispiele solcher Prodrug-Derivate finden sich zum Beispiel in den folgenden Literaturstellen:
    • a) Design of Prodrugs [Prodrug-Design], herausgegeben von H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) und Methods in Enzymology, Band 42, S. 309–396, herausgegeben von K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
    • b) A Textbook of Drug Design und Development [Arzneistoff-Design und -Entwicklung: ein Handbuch], herausgegeben von Krogsgaard-Larsen und H. Bundgaard, Kapitel 5 „Design und Application of Prodrugs", von H. Bundgaard, S. 113–191 (1991);
    • c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1–38 (1992);
    • d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); und
    • e) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984).
  • Beispiele solcher Prodrugs können zur Bildung von in-vivo-spaltbaren Estern einer Verbindung der Formel I verwendet werden. Ein in-vivo-spaltbarer Ester einer Verbindung der Formel I mit einer Carboxygruppe ist ein pharmazeutisch annehmbarer Ester, der im menschlichen oder tierischen Körper unter Bildung der zugrundeliegenden Säure, gespalten wird. Zu diesen zählen die (1-6C)-Alkoxymethylester, zum Beispiel Methoxymethyl, die (1-6C)-Alkanoyloxymethylester, zum Beispiel Pivaloyloxymethyl, die Phthalidylester, die (3-8C)-Cycloalkoxycarbonyloxy-C1-6-alkylester, zum Beispiel 1-Cyclohexylcarbonyloxyethyl, die 1,3-Dioxolan-2-ylmethylester, zum Beispiel 5-Methyl-1,3-dioxolan-2-ylmethyl, und die (1-6C)-Alkoxycarbonyloxyethylester, zum Beispiel 1-Methoxycarbonyloxyethyl, die bei einer beliebigen Carboxygruppe in den erfindungsgemäßen Verbindungen gebildet werden können.
  • Besondere erfindungsgemäße Verbindungen schließen beispielsweise Amidderivate der Formel I und deren pharmazeutisch annehmbare Salze ein, bei denen:
    • (a) R3 für (1-6C)-Alkyl wie Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl, vorzugsweise Methyl und Ethyl, besonders bevorzugt Methyl, steht; und R1, R2, R4, m, p und q eine der oben oder in diesem Abschnitt in bezug auf besondere neue erfindungsgemäße Verbindungen definierten Bedeutungen haben;
    • (b) R3 für Halogen wie Fluor, Brom und Chlor, vorzugsweise Chlor und Brom, besonders bevorzugt Chlor, steht; und R1, R2, R4, m, p und q eine der oben oder in diesem Abschnitt in bezug auf besondere neue erfindungsgemäße Verbindungen definierten Bedeutungen haben;
    • (c) R1 aus den unten in Absätzen (A) und (B) definierten Substituenten ausgewählt ist: (A) Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, (1-6C)-Alkyl, (1-6C)-Alkoxy und Amino-(1-6C)-alkyl; und (B) Halogen-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkoxy-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkylamino-(1-6C)-alkyl, Di-[(1-6C)-alkyl]amino-(1-6C)-alkyl, Hydroxy-(2-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkoxy-(2-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl, Halogen-(2-6C)-alkoxy, Hydroxy-(2-6C)-alkoxy, (1-6C)-Alkoxy-(2-6C)-alkoxy, Cyano-(1-6C)-alkoxy, Carboxy-(1-6C)-alkoxy, (1-6C)-Alkoxycarbonyl-(1-6C)-alkoxy, Amino-(2-6C)-alkoxy, (1-6C)-Alkylamino-(2-6C)-alkoxy, Di-[(1-6C)-alkyl]amino-(2-6C)-alkoxy, Pyridyl-(1-6C)-alkoxy, Imidazolyl-(1-6C)-alkoxy, Piperidinyloxy, 1-(1-6C)-Alkylpiperidinyloxy, Pyrrolidinyl-(2-6C)-alkoxy, Piperidinyl-(2-6C)-alkoxy, Morpholinyl-(2-6C)-alkoxy, Pipe razinyl-(2-6C)-alkoxy und 4-(1-6C)-Alkylpiperazinyl-(2-6C)-alkoxy; und m für 1 oder 2 steht; und R2, R3, R4, p und q eine der oben oder in diesem Abschnitt in bezug auf besondere neue erfindungsgemäße Verbindungen definierten Bedeutungen haben;
    • (d) q für 0 steht und R4 für Phenyl steht, das durch 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus Absätzen (C) und (D) unten substituiert ist: (C) Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Amino, (1-6C)-Alkyl, (1-6C)-Alkoxy, (1-6C)-Alkylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]amino, Phenyl, Benzyl, Benzyloxy, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, 4-(1-6C)-Alkylpiperazinyl, Pyrrolidinyl-(1-6C)alkyl, Piperidinyl-(1-6C)-alkyl, Morpholinyl-(1-6C)-alkyl, Piperazinyl-(1-6C)-alkyl und 4-(1-6C)-Alkylpiperazinyl-(1-6C)-alkyl; und (D) Halogen-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkoxy-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkylamino-(1-6C)-alkyl, Di-[(1-6C)-alkyl]amino-(1-6C)-alkyl, Hydroxy-(2-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkoxy-(2-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl, Halogen-(2-6C)-alkoxy, Hydroxy-(2-6C)-alkoxy, (1-6C)-Alkoxy-(2-6C)-alkoxy, Cyano-(2-6C)-alkoxy, Carboxy-(2-6C)-alkoxy, (1-6C)-Alkoxycarbonyl-(1-6C)-alkoxy, Amino-(2-6C)-alkoxy, (1-6C)-Alkylamino-(2-6C)-alkoxy, Di-[(1-6)-alkyl]amino-(2-6C)-alkoxy, Halogen-(2-6C)-alkylamino, Hydroxy-(2-6C)-alkylamino, (1-6C)-Alkoxy-(2-6C)-alkylamino, Amino-(2-6C)-alkylamino, (1-6C)-Alkylamino-(2-6C)-alkylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]amino-(2-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-halogen-(2-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-hydroxy-(2-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-(1-6C)-alkoxy-(2-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkylamino-(2-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-(1-6C)-alkylamino- (2-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-di-[(1-6C)-alkyl]amino-(2-6C)-alkylamino, Pyridyl-(1-6C)-alkoxy, Imidazolyl-(1-6C)-alkoxy, Piperidinyloxy, 1-(1-6C)-Alkylpiperidinyloxy, Pyrrolidinyl-(2-6C)-alkoxy, Piperidinyl-(2-6C)-alkoxy, Morpholinyl-(2-6C)-alkoxy, Piperazinyl-(2-6C)-alkoxy und 4-(1-6C)-Alkylpiperazinyl-(2-6C)-alkoxy; mit der Maßgabe, daß ein Substituent an R4 nur dann aus Absatz (C) oben ausgewählt ist, wenn wenigstens eine R1-Gruppe aus Absatz (B) in Abschnitt (c) dieses Abschnitts, der die besonderen neuen erfindungsgemäßen Verbindungen betrifft, ausgewählt ist; und R2, R3, m und p eine der oben oder in diesem Abschnitt in bezug auf besondere neue erfindungsgemäße Verbindungen definierten Bedeutungen haben;
    • (e) p für 0 steht; und R1, R3, R4, m und q eine der oben oder in diesem Abschnitt in bezug auf besondere neue erfindungsgemäße Verbindungen definierten Bedeutungen haben; und
    • (f) q für 1, 2, 3 oder 4 steht, und R4 für Cycloalkyl steht; und R1, R2, R3, m und p eine der oben oder in diesem Abschnitt in bezug auf besondere neue erfindungsgemäße Verbindungen definierten Bedeutungen haben.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind Amidderivate der Formel I, in denen R3 für Methyl, Ethyl, Chlor oder Brom steht;
    R1 aus den unten in Absätzen (A) und (B) definierten Substituenten ausgewählt ist:
    • (A) Hydroxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Cyano, Methyl, Ethyl, Methoxy und Ethoxy; und
    • (B) Chlormethyl, Methoxymethyl, Methylaminomethyl, Ethylaminomethyl, Dimethylaminomethyl, Diethylaminomethyl, 2-Hydroxyethylaminomethyl, 2-Methoxy ethylaminomethyl, 2-Chlorethoxy, 3-Chlorpropoxy, 2-Hydroxyethoxy, 3-Hydroxypropoxy, 2-Methoxyethoxy, 2-Ethoxyethoxy, 3-Methoxypropoxy, 3-Ethoxypropoxy, Cyanomethoxy, Carboxymethoxy, 2-Carboxyethoxy, Methoxycarbonylmethoxy, Ethoxycarbonylmethoxy, tert.-Butoxycarbonylmethoxy, 2-Methoxycarbonylethoxy, 2-Ethoxycarbonylethoxy, 2-tert.-Butoxycarbonylethoxy, 2-Aminoethoxy, 3-Aminopropoxy, 2-Methylaminoethoxy, 2-Ethylaminoethoxy, 3-Methylaminopropoxy, 3-Ethylaminopropoxy, 2-Dimethylaminoethoxy, 2-Diethylaminoethoxy, 3-Dimethylaminopropoxy, 3-Diethylaminopropoxy, 2-Pyridylmethoxy, 2-(Imidazol-1-yl)ethoxy, 3-(Imidazol-1-yl)propoxy, Piperidin-4-yloxy, 1-Methylpiperizin-4-yloxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy und 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy; m für 1 oder 2 steht; p für 0 steht; q für 0 steht; und R4 für Phenyl steht, wobei R4 durch 1 oder 2 aus den folgenden Absätzen (C) und (D) ausgewählte Substituenten substituiert ist:
    • (C) Hydroxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Cyano, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Phenyl, Benzyl, Benzyloxy, Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, Morpholino, Piperazin-1-yl und 4-Methylpiperazin-1-yl; und
    • (D) Chlormethyl, Methoxymethyl, 2-Methoxyethyl, Methylaminomethyl, Ethylaminomethyl, Dimethylaminomethyl, Diethylaminomethyl, 2-Hydroxyethylaminomethyl, 2-Methoxyethylaminomethyl, 2-Chlorethoxy, 3-Chlorpropoxy, 2-Hydroxyethoxy, 3-Hydroxypropoxy, 2-Methoxyethoxy, 2-Ethoxyethoxy, 3-Methoxypropoxy, 3-Ethoxypropoxy, Cyanomethoxy, Carboxymethoxy, 2-Carboxyethoxy, Methoxycarbonylmethoxy, Ethoxycarbo nylmethoxy, tert.-Butoxycarbonylmethoxy, 2-Methoxycarbonylethoxy, 2-Ethoxycarbonylethoxy, 2-tert.-Butoxycarbonylethoxy, 2-Aminoethoxy, 3-Aminopropoxy, 2-Methylaminoethoxy, 2-Ethylaminoethoxy, 3-Methylaminopropoxy, 3-Ethylaminopropoxy, 2-Dimethylaminoethoxy, 2-Diethylaminoethoxy, 3-Dimethylaminopropoxy, 3-Diethylaminopropoxy, 2-Chlorethylamino, 2-Hydroxyethylamino, 2-Methoxyethylamino, 2-Ethoxyethylamino, 2-Aminoethylamino, 2-Methylaminoethylamino, 2-Ethylaminoethylamino, 2-Dimethylaminoethylamino, 2-Diethylaminoethylamino, N-(2-Chlorethyl)-N-methylamino, N-(2-Hydroxyethyl)-N-methylamino, N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamino, N-(2-Ethoxyethyl)-N-methylamino, N-(2-Aminoethyl)-N-methylamino, N-(2-Methylaminoethyl)-N-methylamino, N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-methylamino, N-(3-Aminopropyl)-N-methylamino, N-(3-Methylaminopropyl)-N-methylamino, N-(3-Ethylaminopropyl)-N-methylamino, N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-methylamino, N-(3-Diethylaminopropyl)-N-methylamino, 2-Pyridylmethoxy, 2-(Imidazol-1-yl)ethoxy, 3-(Imidazol-1-yl)propoxy, Piperidin-4-yloxy, 1-Methylpiperidin-4-yloxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-Piperazin-1-yl-ethoxy, 3-Piperazin-1-ylporoxy, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy und 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy; mit der Maßgabe, daß ein Substituent an R4 nur dann aus Absatz (C) unmittelbar oben ausgewählt ist, wenn wenigstens eine R1-Gruppe aus Absatz (B) in der Definition von R1 unmittelbar oben ausgewählt ist;
    und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  • Weiter bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind Amidderivate der Formel I, in denen R3 für Methyl oder Chlor steht;
    R1 aus den im den folgenden Absätzen (A) und (B) definierten Substituenten ausgewählt ist:
    • (A) Methoxy; und
    • (B) Chlormethyl, Dimethylaminomethyl, Diethylaminomethyl, 2-Methoxyethylaminomethyl, 2-Methoxyethoxy, 2-Ethoxyethoxy, 3-Methoxypropoxy, 3-Ethoxypropoxy, Methoxycarbonylmethoxy, Ethoxycarbonylmethoxy, tert.-Butoxycarbonylmethoxy, 2-Pyridylmethoxy, 2-(Imidazol-1-yl)ethoxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 2-Morpholinoethoxy und 3-Morpholinopropoxy; m für 1 oder 2 steht; p für 0 steht; q für 0 steht; und R4 für Phenyl steht, wobei R4 durch 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus Absätzen (C) und (D) unten substituiert ist:
    • (C) Cyano und Dimethylamino; und
    • (D) Chlormethyl, 2-Chlorethoxy, 3-Chlorpropoxy, 2-Hydroxyethoxy, 3-Hydroxypropoxy, 2-Methoxyethoxy, 2-Ethoxyethoxy, 3-Methoxypropoxy, 3-Ethoxypropoxy, Carboxymethoxy, Methoxycarbonylmethoxy, Ethoxycarbonylmethoxy, tert.-Butoxycarbonylmethoxy, 2-Dimethylaminoethoxy, 2-Diethylaminoethoxy, 3-Dimethylaminopropoxy, 3-Diethylaminopropoxy, N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-methylamino, 2-Pyridylmethoxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 2-Morpholinoethoxy und 3-Morpholinopropoxy; mit der Maßgabe, daß ein Substituent an R4 nur dann aus Absatz (C) unmittelbar oben ausgewählt ist, wenn wenigstens eine R1-Gruppe aus Absatz (B) in der Definition von R1 unmittelbar oben ausgewählt ist; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  • Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind Amidderivate der Formel I, in denen R3 für Methyl oder Chlor steht;
    p für 0 steht;
    q für 0 steht;
    m für 1 oder 2 steht;
    R1 aus den in Absätzen (A) und (B) unten definierten Substituenten ausgewählt ist:
    • (A) Methoxy; und
    • (B) Chlormethyl, Diethylaminomethyl, 2-Methoxyethylaminomethyl, 2-Methoxyethoxy, 2-Ethoxyethoxy, tert.-Butoxycarbonylmethoxy, Methoxycarbonylmethoxy, 2-Pyridylmethoxy, 2-(Imidazol-1-yl)ethoxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 2-Morpholinoethoxy und 3-Morpholinopropoxy; und R4 für Phenyl steht, das durch eine aus den Absätzen (C) und (D) unten ausgewählten Substituenten substituiert ist:
    • (C) Cyano und Dimethylamino; und
    • (D) Chlormethyl, 3-Chlorpropoxy, 3-Hydroxypropoxy, N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-methylamino, 2-Pyridylmethoxy und 2-Morpholinoethoxy; mit der Maßgabe, daß ein Substituent an R4 nur dann aus Absatz (C) unmittelbar oben ausgewählt ist, wenn wenigstens eine R1-Gruppe aus Absatz (B) in der Definition von R1 unmittelbar oben ausgewählt ist; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  • Weiter besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind Amidderivate der Formel I, in denen R3 für Methyl oder Chlor steht;
    p für 0 steht;
    q is 0 steht;
    m für 1 oder 2 steht; und
    R1 für Methoxy steht und R4 für Phenyl steht, das durch einen 3-Hydroxypropoxysubstituenten substituiert ist,
    oder R1 für 2-Methoxyethoxy oder 2-(Imidazol-1-yl)ethoxy steht und R4 für Phenyl steht, das durch einen Cyano- oder Dimethylaminosubstituenten substituiert ist;
    und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  • Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen schließen beispielsweise die folgenden ein:
    N-{5-[4-(3-Hydroxypropoxy)benzamido]-2-methylphenyl}-3,4-dimethoxybenzamid,
    N-[5-(3-Dimethylaminobenzamido)-2-methylphenyl]-4-(2-methoxyethoxy)benzamid,
    N-[5-(4-Cyanobenzamido)-2-methylphenyl]-4-(2-methoxyethoxy)benzamid und
    N-[2-Chlor-5-(4-cyanobenzamido)phenyl]-4-[2-(imidazol-1-yl)ethoxy]benzamid;
    und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird eine Gruppe neuer Verbindungen der Formel I bereitgestellt, in denen (R1)m für einen basischen Substituenten steht, der sich in der 3- und/oder 4-Stellung befindet, und R4 für Phenyl steht, das ebenfalls einen basischen Substituenten trägt, der sich in der 3- und/oder 4-Stellung befindet. Diese Gruppe von Verbindungen zeigt in einem oder beiden der im folgenden beschriebenen PBMC und Human Whole Blood-Tests eine verbesserte TNFα-inhibierende Wirksamkeit.
  • Eine besondere Gruppe neuer Verbindungen gemäß diesem Aspekt der Erfindung sind Amidderivate der Formel I in denen m für 1 steht, die R1-Gruppe aus den im folgenden Absatz (B) definierten Substituenten ausgewählt ist und die R1-Gruppe sich in der 3- oder 4-Stellung befindet,
    oder m für 2 steht, wenigstens eine R1-Gruppe aus den im folgenden Absatz (B) definierten Substituenten ausgewählt ist und eine R1-Gruppe aus den im folgenden Absatz (A) definierten Substituenten ausgewählt sein kann und sich die R1-Gruppen, die gleich oder verschieden sein können, sich in der 3- und 4-Stellung befinden:
    • (A) Hydroxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Cyano, Amino, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Aminomethyl, 2-Aminoethyl, Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, Morpholino, Piperazin-1-yl, 4-Methylpiperazin-1-yl, Pyrrolidin-1-ylmethyl, Piperidinomethyl, Morpholinomethyl, Piperazin-1-ylmethyl und 4-Methylpiperazin-1-ylmethyl; und
    • (B) Methylaminomethyl, Ethylaminomethyl, Dimethylaminomethyl, Diethylaminomethyl, 2-Hydroxyethylaminomethyl, 2-Methoxyethylaminomethyl, 2-Aminoethoxy, 3-Aminopropoxy, 2-Methylaminoethoxy, 2-Ethylaminoethoxy, 3-Methylaminopropoxy, 3-Ethylaminopropoxy, 2-Dimethylaminoethoxy, 2-Diethylaminoethoxy, 3-Dimethylaminopropoxy, 3-Diethylaminopropoxy, 2-Pyridylmethoxy, 2-(Imidazol-1-yl)ethoxy, 3-(Imidazol-1-yl)propoxy, Piperidin-4-yloxy, 1-Methylpiperidin-4-yloxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy und 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy; p für 0 steht; R3 für Methyl steht; q für 0 steht; und R4 für Phenyl steht, das durch 1 Substituenten ausgewählt aus den im folgenden Absatz (D) definierten substituiert ist, wobei sich der Substituent in der 3- oder 4-Stellung befindet, oder R4 für Phenyl steht, das durch 2 Substituenten substituiert ist, von denen wenigstens einer aus den im folgenden Absatz (D) definierten ausgewählt ist und einer gegebenenfalls aus den im folgenden Absatz (C) definierten ausgewählt ist und die Substituenten, die gleich oder verschieden sein können, sich in der 3- und 4-Stellung befinden:
    • (C) Hydroxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Cyano, Amino, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Aminomethyl, 2-Aminoethyl, Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, Morpholino, Piperazin-1-yl, 4-Methylpiperazin-1-yl, Pyrrolidin-1-ylmethyl, Piperidinomethyl, Morpholinomethyl, Piperazin-1-ylmethyl und 4-Methylpiperazin-1-ylmethyl; und
    • (D) Methylaminomethyl, Ethylaminomethyl, Dimethylaminomethyl, Diethylaminomethyl, 2-Hydroxyethylaminomethyl, 2-Methoxyethylaminomethyl, 2-Aminoethoxy, 3-Aminopropoxy, 2-Methylaminoethoxy, 2-Ethylaminoethoxy, 3-Methylaminopropoxy, 3-Ethylaminopropoxy, 2-Dimethylaminoethoxy, 2-Diethylaminoethoxy, 3-Dimethylaminopropoxy, 3-Diethylaminopropoxy, 2-Pyridylmethoxy, 2-(Imidazol-1-yl)ethoxy, 3-(Imidazol-1-yl)propoxy, Piperidin-4-yloxy, 1-Methylpiperidin-4-yloxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy und 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy;
    und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
    mit der Maßgabe, daß ein Substituent an R4 nur dann aus Absatz (C) unmittelbar oben ausgewählt ist, wenn wenigstens eine R1-Gruppe aus Absatz (B) in der Definition von R1 unmittelbar oben ausgewählt ist.
  • Eine weitere besondere Gruppe neuer erfindungsgemäßer Verbindungen sind Amidderivate der Formel I
    in denen m für 1 steht, die R1-Gruppe aus den im folgenden Absatz (B) definierten Substituenten ausgewählt ist und die R1-Gruppe sich in der 3- oder 4-Stellung befindet,
    oder m für 2 oder 3 steht, wenigstens R1-Gruppe aus den im folgenden Absatz (B) definierten Substituenten ausgewählt ist und sich in der 3- oder 4-Stellung befindet und die anderen R1-Gruppen, die gleich oder verschieden sein können, aus den in den folgenden Absätzen (A) oder (B) definierten Substituenten ausgewählt sind:
    • (A) Hydroxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Cyano, Amino, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Aminomethyl, 2-Aminoethyl, Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, Morpholino, Piperazin-1-yl, 4-Methylpiperazin-1-yl, Pyrrolidin-1-ylmethyl, Piperidinomethyl, Morpholinomethyl, Piperazin-1-ylmethyl und 4-Methylpiperazin-1-ylmethyl; und
    • (B) Methylaminomethyl, Ethylaminomethyl, Dimethylaminomethyl, Diethylaminomethyl, 2-Hydroxyethylaminomethyl, 2-Methoxyethylaminomethyl, 2-Aminoethoxy, 3-Aminopropoxy, 2-Methylaminoethoxy, 2-Ethylaminoethoxy, 3-Methylaminopropoxy, 3-Ethylaminopropoxy, 2-Dimethylaminoethoxy, 2-Diethylaminoethoxy, 2-Diisopropylaminoethoxy, 3-Dimethylaminopropoxy, 3-Diethylaminopropoxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 2-(N-Methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy, 2-Pyridylmethoxy, 2-Methylthiazol-4-ylmethoxy, 2-(Imidazol-1-yl)ethoxy, 3-(Imidazol-1-yl)propoxy, Piperidin-4-yloxy, N-Methylpiperidin-4-yloxy, N-Methylhomopiperidin-4-yloxy, Pyrrolidin-3-yloxy und N-Methylpyrrolidin-3-yloxy; p für 0 steht; R3 für Methyl steht; q für 0 steht; und R4 für Phenyl steht, das durch 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt aus den im den folgenden Absätzen (C1), (C2) oder (D) definierten Substituenten, mit der Maßgabe, daß ein Substituent aus den in den folgenden Absätzen (C2) oder (D) definierten Substituenten ausgewählt ist und sich in der 3- oder 4-Stellung befindet: (C1) Hydroxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Cyano, Methyl, Ethyl, Methoxy und Ethoxy; (C2) Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Aminomethyl, 2-Aminoethyl, Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, Morpholino, Piperazin-1-yl, Homopiperazin-1-yl, 4-Methylpiperazin-1-yl, 4-Methylhomopiperazin-1-yl, Pyrrolidin-1-ylmethyl, Piperidinomethyl, Morpholinomethyl, Piperazin-1-ylmethyl und 4-Methylpiperazin-1-ylmethyl; und
    • (D) Methylaminomethyl, Ethylaminomethyl, Dimethylaminomethyl, Diethylaminomethyl, 2-Hydroxyethylaminomethyl, 2-Methoxyethylaminomethyl, 2-Aminoethoxy, 3-Aminopropoxy, 2-Methylaminoethoxy, 2-Ethylaminoethoxy, 3-Methylaminopropoxy, 3-Ethylaminopropoxy, 2-Dimethylaminoethoxy, 2-Diethylaminoethoxy, 3-Dimethylaminopropoxy, 3-Diethylaminopropoxy, 2-Pyridylmethoxy, 2-(Imidazol-1-yl)ethoxy, 3-(Imidazol-1-yl)propoxy, Piperidin-4-yloxy, 1-Methylpiperidin-4-yloxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy und 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy; deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  • Eine bevorzugte Gruppe neue Verbindungen gemäß diesem Aspekt der Erfindung sind Amidderivate der Formel I in denen m für 1 steht, die R1-Gruppe aus den in Absatz (B) unten definierten Substituenten ausgewählt ist und sich die R1-Gruppe in der 3- oder 4-Stellung befindet, oder m für 2 steht, wenigstens eine R1-Gruppe aus den in Absatz (B) unten definierten Substituenten ausgewählt ist und eine R1-Gruppe aus den unten in Absatz (A) definierten Substituenten ausgewählt sein kann und die R1-Gruppen, die gleich oder verschieden sein könen, sich in der 3- und 4-Stellung befinden:
    • (A) Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Dimethylamino, Diethylamino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, Morpholino, Piperazin-1-yl, 4-Methylpiperazin-1-yl, Pyrrolidin-1-ylmethyl, Piperidinomethyl, Morpholinomethyl, Piperazin-1-ylmethyl und 4-Methylpiperazin-1-ylmethyl; und
    • (B) Dimethylaminomethyl, Diethylaminomethyl, 2-Dimethylaminoethoxy, 2-Diethylaminoethoxy, 3-Dimethylaminopropoxy, 3-Diethylaminopropoxy, 2-Pyridylmethoxy, Piperidin-4-yloxy, 1-Methylpiperidin-4-yloxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy und 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy; p für 0 steht; R3 für Methyl steht; q für 0 steht; und R4 für Phenyl steht, das in der 3-Stellung durch einen Substituenten ausgewählt aus Dimethylamino, Diethylamino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, Morpholino, Piperazin-1-yl und 4-Methylpiperazin-1-yl substituiert ist; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  • Eine bevorzugte Gruppe neue Verbindungen gemäß diesem Aspekt der Erfindung sind Amidderivate der Formel I in denen m für 1 steht, die R1-Gruppe aus den in Absatz (B) unten definierten Substituenten ausgewählt ist und sich die R1-Gruppe in der 3- oder 4-Stellung befindet, oder m für 2 steht, wenigstens eine R1-Gruppe aus den in > Absatz (B) unten definierten Substituenten ausgewählt ist und sich in der 3- oder 4-Stellung befindet und die andere R1-Gruppe aus den in Absätzen (A) und (B) unten definierten Substituenten ausgewählt ist:
    • (A) Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Dimethylamino, Diethylamino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, Morpholino, Piperazin-1-yl, 4-Methylpiperazin-1-yl, Pyrrolidin-1-ylmethyl, Piperidinomethyl, Morpholinomethyl, Piperazin-1-ylmethyl und 4-Methylpiperazin-1-ylmethyl; und
    • (B) Dimethylaminomethyl, Diethylaminomethyl, 2-Dimethylaminoethoxy, 2-Diethylaminoethoxy, 2-Diisopropylaminoethoxy, 3-Dimethylaminopropoxy, 3-Diethylaminopropoxy, 2-(Pyrrolidin-1-yl)ethoxy, 3-(Pyrrolidin-1-yl)propoxy, 2-(N-Methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 2-morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy, 2-Pyridylmethoxy, 2-Methylthiazol-4-ylmethoxy, Piperidin-4-yloxy, N-Methylpiperidin-4-yloxy, N-Methylhomopiperidin-4-yloxy, Pyrrolidin-3-yloxy und N-Methylpyrrolidin-3-yloxy; p für 0 steht; R3 für Methyl steht; q für 0 steht; und R4 für Phenyl steht, das in der 3-Stellung durch einen Substituenten ausgewählt aus Dimethylamino, Diethylamino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, Morpholino, Piperazin-1-yl, Homopiperazin-1-yl, 4-Methylpiperazin-1-yl und 4-Methylhomopiperazin-1-yl substituiert ist und gegebenenfalls durch einen weiteren Substituenten ausgewählt aus Fluor, Chlor, Cyano, Methyl und Trifluormethyl substituiert ist; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  • Weitere besonders bevorzugte Verbindungen dieses Aspekts der Erfindung sind Amidderivate der Formel I, in denen R3 für Methyl steht;
    p für 0 steht;
    q für 0 steht;
    (R1)m für 4-Diethylaminomethyl, 3-(2-Diethylaminoethoxy), 3-(2-Pyrrolidin-1-ylethoxy), 4-Methoxy-3-(2- pyrrolidin-1-ylethoxy) oder 3-(Piperidin-4-yloxy) steht; und
    R4 für 3-Morpholinophenyl steht;
    und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  • Weitere besonders bevorzugte Verbindungen dieses Aspekts der Erfindung sind Amidderivate der Formel I, in denen R3 für Methyl steht;
    p für 0 steht;
    q für 0 steht;
    (R1)m für 4-Diethylaminomethyl, 3-(2-Diethylaminoethoxy), 3-(2-Diisopropylaminoethoxy), 3-(3-Diethylaminopropoxy), 3-(2-Pyrrolidin-1-ylethoxy), 3-[2-(N-Methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy], 3-(2-Piperidinoethoxy), 3-(3-Piperidinopropoxy), 4-[3-(4-Methylpiperazin-1-yl)-propoxy], 4-Methoxy-3-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy), 4-Methoxy-3-(2-piperidinoethoxy), 4-Methoxy-3-(3-piperidinopropoxy), 4-Methoxy-3-(2-diethylaminoethoxy), 4-Methoxy-3-(3-diethylaminopropoxy), 4-Methoxy-3-[2-(N-methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy], 4-(2-Pyridylmethoxy), 4-(2-methylthiazol-4-ylmethoxy), 3-Piperidin-4-yloxy, 4-Piperidin-4-yloxy, 3-(N-Methylhomopiperidin-4-yloxy) und 3-Pyrrolidin-3-yloxy steht; und R4 für 3-Pyrrolidin-1-ylphenyl, 3-Piperidinophenyl, 3-morpholinophenyl, 3-Fluor-5-morpholinophenyl oder 3-Morpholino-5-trifluormethylphenyl steht; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  • Weiter besonders bevorzugte Verbindungen dieses Aspekts der Erfindung schließen beispielsweise die folgenden ein:
    N-[2-Methyl-5-(3-morpholinobenzamido)phenyl]-3-piperidin-4-yloxybenzamid,
    N-[2-Methyl-5-(3-morpholinobenzamido)phenyl]-3-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)benzamid,
    N-[2-Methyl-5-(3-morpholinobenzamido)phenyl]-3-(2-diethylaminoethoxy)benzamid,
    N-[2-Methyl-5-(3-morpholinobenzamido)phenyl]-4- methoxy-3-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)benzamid und
    N-[2-Methyl-5-(3-morpholinobenzamido)phenyl]-4-diethylaminomethylbenzamid;
    und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  • Weiter besonders bevorzugte Verbindungen dieses Aspekts der Erfindung schließen beispielsweise die folgenden ein:
    N-[2-Methyl-5-(3-morpholinobenzamido)phenyl]-4-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]benzamid,
    N-[2-Methyl-5-(3-morpholinobenzamido)phenyl]-3-[2-(N-methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy]benzamid,
    N-[2-Methyl-5-(3-pyrrolidin-1-ylbenzamido)phenyl]-3-piperidin-4-yloxybenzamid,
    N-[2-Methyl-5-(3-piperidinobenzamido)phenyl]-3-piperidin-4-yloxybenzamid,
    N-[2-Methyl-5-(3-morpholinobenzamido)phenyl]-3-(N-methylhomopiperidin-4-yloxy)benzamid,
    N-[5-(3-Fluor-5-morpholinobenzamido)-2-methylphenyl]-3-piperidin-4-yloxybenzamid
    N-[2-Methyl-5-(3-morpholinobenzamido)phenyl]-4-(2-pyridylmethoxy)benzamid,
    N-[5-(3-Fluor-5-morpholinobenzamido)-2-methylphenyl]-4-diethylaminomethylbenzamid und N-[5-(3-Fluor-5-pyrrolidin-1-ylbenzamido)-2-methylphenyl]-4-diethylaminomethylbenzamid;
    und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  • Amidderivate der Formel I und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo spaltbare Ester lassen sich durch alle Verfahren darstellen, von denen bekannt ist, daß sie zur Herstellung chemisch verwandter Verbindungen herangezogen werden können. Beispielhafte geeignete Verfahren sind zum Beispiel die, die in J. Med. Chem., 1996, 39, 3343–3356 zum Einsatz gelangen. Solche Verfahren werden, wenn sie zur Herstellung eines neuen Amidderivats der Formel I angewendet werden, als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt und werden durch die folgenden repräsentativen Verfahrensvarianten erläutert, in denen, wenn nicht anders angegeben, R1, R2, R3, R4, m, p und q eine der oben definierten Bedeutungen haben. Die erforderlichen Ausgangsmaterialien lassen sich durch Standard-vorschriften der organischen Chemie erhalten. Die Darstellung solcher Ausgangsmaterialien ist in Verbindung mit den folgenden repräsentativen Verfahrensvarianten und in den begleitenden Beispielen erläutert. Alternativ dazu können die erforderlichen Ausgangsmaterialien durch dem Durchschnittsfachmann in organischer Chemie geläufige Vorschriften analog den erläuterten erhalten werden.
    • (a) Verbindungen der Formel I bzw. deren pharmazeutisch annehmbare Salze oder in vivo spaltbare Ester davon lassen sich darstellen, indem man ein Anilin der Formel II
      Figure 00470001
      mit einer Säure der Formel III
      Figure 00470002
      oder einem aktivierten Derivat davon unter Standardbedingungen zur Bildung von Amidbindungen umsetzt, wobei variable Gruppen wie oben definiert sind, und wobei gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen, falls erforderlich, geschützt werden, und: (i) gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen entfernt; (ii) gegebenenfalls ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen in vivo spaltbaren Ester bildet. Ein geeignetes aktives Derivat einer Säure der Formel III ist beispielsweise ein Acylhalogenid, zum Beispiel ein Acylchlorid, das durch Umsetzen der Säure mit einem anorganischen Säurechlorid, zum Beispiel Thionylchlorid, gebildet wurde; ein gemischtes Anhydrid, zum Beispiel ein Anhydrid, das durch Umsetzen der Säure mit einem Chlorameisensäureester wie Isobutylchlorameisensäureester gebildet wurde; ein aktivierter Ester, zum Beispiel ein Ester, der durch Umsetzen der Säure mit einem Phenol wie Pentafluorphenol, einem Ester wie Pentafluorphenyltrifluoracetat oder einem Alkohol wie N-Hydroxybenzotriazol gebildet wurde; ein Acylazid, zum Beispiel ein Azid, das durch Umsetzen der Säure mit einem Azid wie Diphenylphosphorylazid gebildet wurde; ein Acylcyanid, zum Beispiel ein Cyanid, das durch Umsetzen einer Säure mit einem Cyanid wie Diethylphosphorylcyanid gebildet wurde; oder das Umsetzungsprodukt der Säure und eines Carbodiimids wie Dicyclohexylcarbodiimid. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten Base wie beispielsweise eines Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonats, -alkoholats, -hydroxids oder -hydrids, zum Beispiel Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Caesiumcarbonat, Natriumethanolat, Kaliumbutanolat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, oder einer metallorganischen Base wie eines Alkyllithiums, zum Beispiel n-Butyllithium, oder eines Dialkylaminolithiums, zum Beispiel Lithiumdiisopropylamid, oder zum Beispiel einer organischen Aminbase wie zum Beispiel Pyridin, 2,6-Lutidin, Collidin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, Morpholin oder Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, durchgeführt. Die Reaktion wird vorzugsweise auch in einem inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, zum Beispiel Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidin-2-on, Dimethylsulfoxid oder Aceton sowie bei einer Temperatur im Bereich von z.B. –78° bis 150°C, zweckmäßigerweise bei oder um Raumtemperatur, durchgeführt. Typischerweise wird ein Carbodiimid-Kopplungsmittel in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels (vorzugsweise eines wasserfreien polaren aprotischen organischen Lösungsmittels) bei einer nicht allzu niedrigen bzw. hohen Temperatur, zum Beispiel einer Temperatur im Bereich von –10 bis 40°C, typischerweise bei Raumtemperatur von ungefähr 20°C durchgeführt. Die Schutzgruppen können im allgemeinen unter allen Gruppen ausgewählt werden, die in der Literatur beschrieben sind bzw. von denen dem Chemiker bekannt ist, daß sie sich zum Schutz der jeweiligen Gruppe eignen und sie können nach traditionellen Verfahren eingeführt werden. Schutzgruppen können nach einem beliebigen zweckmäßigen Verfahren entfernt werden, das in der Literatur beschrieben ist, bzw. von dem dem Chemiker bekannt ist, daß es sich zur Entfernung der jeweiligen Schutzgruppe eignet, wobei diese Verfahren so ausgewählt werden, daß die Schutzgruppe so entfernt wird, daß an anderen Stellen im Molekül befindliche Gruppen so wenig wie möglich beeinträchtigt werden. Einzelne Beispiele von Schutzgruppen werden im folgenden aus Zweckmäßigkeitsgründen angegeben; „nieder" wie zum Beispiel in Niederalkyl bedeutet, daß die Gruppe, auf die sich dieser Begriff bezieht, vorzugsweise 1–4 Kohlenstoffatome aufweist. Es ist klar, daß die beispielhafte Aufzählung nicht vollständig ist. Werden unten einzelne Beispiele von Verfahren zur Entfernung von Schutzgruppen angegeben, so ist diese Aufzählung ebenfalls nicht vollständig. Die Verwendung von Schutzgruppen sowie Entschützungsmethoden, die nicht individuell erwähnt sind, liegt innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung. Eine Carboxyschutzgruppe kann der Rest eines esterbildenden aliphatischen oder arylaliphatischen Alkohols oder eines esterbildenden Silanols sein (wobei der Alkohol bzw. das Silanol vorzugsweise 1–20 Kohlenstoffatome enthält). Zu den Carboxyschutzgruppen zählen zum Beispiel geradkettige oder verzweigte (1-12C)-Alkylgruppen (zum Beispiel Isopropyl, tert.-Butyl); Niederalkoxy-niederalkylgruppen (zum Beispiel Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Isobutoxymethyl); aliphatische Niederacyloxy-niederalkylgruppen (zum Beispiel Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, Pivaloyloxymethyl); Niederalkoxycarbonyloxy-niederalkylgruppen (zum Beispiel 1-Methoxycarbonyloxyethyl, 1-Ethoxycarbonyloxyethyl); Aryl-niederalkylgruppen (zum Beispiel Benzyl, p-Methoxybenzyl, o-Nitrobenzyl, p-Nitrobenzyl, Benzhydryl und Phthalidyl); Tri(niederalkyl)silylgruppen (zum Beispiel Trimethylsilyl und tert.-Butyldimethylsilyl); Tri(niederalkyl)silyl-niederalkylgruppen (zum Beispiel Trimethylsilylethyl); sowie (2-6C)-Alkenylgruppen (zum Beispiel Allyl und Vinylethyl). Zu den Methoden, die sich ganz besonders zur Entfernung von Carboxyschutzgruppen eignen, zählt zum Beispiel die säure-, basen-, metall- oder enzymkatalysierte Hydrolyse. Zu den Hydroxyschutzgruppen zählen zum Beispiel Niederalkylgruppen (zum Beispiel tert.-Butyl), Niederalkenylgruppen (zum Beispiel Allyl); Niederalkanoylgruppen (zum Beispiel Acetyl); Niederalkoxycarbonylgruppen (zum Beispiel tert.-Butoxycarbonyl); Niederalkenyloxycarbonylgruppen (zum Beispiel Allyloxycarbonyl); Arylniederalkoxycarbonylgruppen (zum Beispiel Benzoyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, o-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl); Tri-niederalkylsilylgruppen (zum Beispiel Trimethylsilyl, tert.-Butyldimethylsilyl) und Arylniederalkylgruppen (zum Beispiel Benzyl). Zu den Aminoschutzgruppen zählen zum Beispiel Formyl, Aralkylgruppen (zum Beispiel Benzyl und substituiertes Benzyl, p-Methoxybenzyl, Nitrobenzyl und 2,4-Dimethoxybenzyl und Triphenylmethyl); Di-panisylmethyl- und Furylmethylgruppen; Niederalkoxycarbonylgruppen (zum Beispiel tert.-Butoxycarbonyl); Niederalkenyloxycarbonylgruppen (zum Beispiel Allyloxycarbonyl); Arylniederalkoxycarbonylgruppen (zum Beispiel Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, o-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl; Trialkylsilylgruppen (zum Beispiel Trimethylsilyl und tert.-Butyldimethylsilyl); Alkylidengruppen (zum Beispiel Methyliden); Benzylidengruppen sowie substituierte Benzylidengruppen. Zu den Verfahren, die sich zur Entfernung von Hydroxy- und Aminoschutzgruppen eignen, zählen zum Beispiel die säure-, basen-, metall- oder enzymkatalysierte Hydrolyse für Gruppen wie p-Nitrobenzyloxycarbonyl, die Hydrierung für Gruppen wie Benzyl sowie die Photolyse für Gruppen wie o-Nitrobenzyloxycarbonyl. Allgemeine Anleitungen in bezug auf Reaktionsbedingungen und Reagentien findet der Leser in Advanced Organic Chemistry [Höhere organische Chemie], 4. Auflage, Jerry March, Verlag John Wiley & Sons, 1992. Allgemeine Hinweise bezüglich Schutzgruppen findet der Leser in Protective Groups in Organic Synthesis [Schutzgruppen in der organischen Synthese], 2. Auflage, Green et al., Verlag John Wiley & Sons. Das Anilin der Formel II läßt sich durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindung der Formel IV darstellen.
      Figure 00520001
      Typische Reaktionsbedingungen schließen die Verwendung von Ammoniumformiat in Gegenwart eines Katalysators (beispielsweise Palladium-auf-Aktivkohle) in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels (vorzugsweise eines polaren protischen Lösungsmittels), vorzugsweise unter Erhitzen, beispielsweise auf etwa 60°C. Gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen werden, falls erforderlich, geschützt und entschützt. Die Verbindung der Formel IV läßt sich durch die Umsetzung einer Säure der Formel V oder eines aktivierten Derivats davon
      Figure 00530001
      mit einem Anilin der Formel VI unter zur Bildung von Amidbindungen geeigneten Bedingungen umsetzt.
      Figure 00530002
      Typische Bedingungen schließen die Aktivierung der Carboxygruppe der Verbindung der Formel V beispielsweise durch Behandeln mit einem Halogenreagens (zum Beispiel Oxalsäurechlorid) zur Bildung eines Acylhalogenids in einem organischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur und die anschließende Umsetzung der aktivierten Verbindung mit dem Anilin der Formel VI ein. Gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen werden, falls erforderlich, geschützt und entschützt.
    • b) Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo spaltbare Ester lassen sich darstellen, indem man eine Säure der Formel V
      Figure 00540001
      oder ein aktiviertes Derivat davon (wie oben definiert) mit einem Anilin der Formel VII
      Figure 00540002
      unter Standardbedingungen zur Bildung von Amidbindungen umsetzt, wobei variable Gruppen wie oben definiert sind und wobei gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen, falls erforderlich, geschützt werden, und: (i) gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen entfernt; (ii) gegebenenfalls ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen in vivo spaltbaren Ester bildet. Das Anilin der Formel VII läßt sich durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindung unter Anwendung von herkömmlichen, wie oben definierten oder in den Beispielen veranschaulichten Vorschriften darstellen.
    • (c) Verbindungen der Formel I, in denen R1 oder ein Substituent an R4 für (1-6C)-Alkoxy oder substituiertes (1-6C)-Alkoxy, (1-6C)-Alkylthio, (1-6C)-Alkylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]amino oder substituiertes (1-6C)-Alkylamino oder Heterocyclyloxy steht, lassen sich durch die Alkylierung, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten, wie oben definierten Base, eines Amidderivats der Formel I, in welchem R1 oder ein Substituent an R4 für Hydroxy, Mercapto bzw. Amino steht, darstellen. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels bzw. Verdünnungsmittels, beispielsweise eines halogenierten Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, einem Ether wie Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan, einem aromatischen Lösungsmittel wie Toluol, oder einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidin-2-on oder Dimethylsulfoxid. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 150°C, vorzugsweise im Bereich von 20 bis 80°C, durchgeführt. Geeignete Alkylierungsmittel sind beispielsweise alle im Stand der Technik als für die Alkylierung von Hydroxy zu Alkoxy oder substituiertem Alkoxy oder für die Alkylierung von Mercapto zu Alkylthio, oder für die Alkylierung von Amino zu Alkylamino oder substituiertem Alkylamino, oder für die Alkylierung von Hydroxy zu Heterocyclyloxy bekannten Mittel, beispielsweise Alkylhalogenide oder substituierte Alkylhalogenide oder Heterocyclylhalogenide, zum Beispiel ein (1-6C)-Alkylchlorid, -bromid oder -iodid oder ein substituiertes (1-6C)-Alkylchlorid, -bromid oder -iodid oder ein Heterocyclylchlorid, -bromid oder -iodid, in Gegenwart einer geeigneten, wie oben definierten Base
    • (d) Eine Verbindung der Formel I, in welcher R1 oder ein Substituent an R4 für (1-6C)-Alkanoylamino oder substituiertes (2-6C)-Alkanoylamino steht, läßt sich darstellen, indem man eine Verbindung der Formel I, in welcher R1 oder ein Substituent an R4 für Amino steht, acyliert. Geeignete Acylierungsmittel sind beispielsweise alle im Stand der Technik als für die Acylierung von Amino zu Acylamino geeignet bekannten Mittel, beispielsweise Acylhalogenide, zum Beispiel (1-6C)-Alkanoylchloride oder -bromide, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten, wie oben definierten Base, Alkansäureanhydride oder gemischte Anhydride, beispielsweise (1-6C)-Alkansäureanhydride wie Essigsäureanhydrid oder das durch die Umsetzung einer Alkansäure mit einem (1-6C)-Alkoxycarbonylhalogenid, zum Beispiel einem (1-6C)-Alkoxycarbonylchlorid, in Gegenwart einer geeigneten, wie oben definierten Base gebildete gemischte Anhydrid. Im allgemeinen erfolgt die Acylierung in einem geeigneten, wie oben definierten Lösungsmittel bzw. Verdünnungsmittel und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise –30 bis 120°C, zweckmäßigerweise bei oder um Raumtemperatur.
    • (e) Eine Verbindung der Formel I, in welcher R1 oder ein Substituent an R4 für (1-6C)-Alkansulfonylamino steht, läßt sich darstellen, indem man eine Verbindung der Formel I, in welcher R1 oder ein Substituent an R4 für Amino steht, mit einer (1-6C)- Alkansulfonsäure oder einem aktivierten Derivat davon umsetzt. Ein geeignetes aktiviertes Derivat einer (1-6C)-Alkansulfonsäure ist beispielsweise ein Alkansulfonylhalogenid, zum Beispiel ein durch die Umsetzung der Sulfonsäure mit einem anorganischen Säurechlorid gebildetes Alkansulfonylchlorid, beispielsweise Thionylchlorid. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten, wie oben definierten Base, insbesondere Pyridin, und in einem geeigneten, wie oben definierten inerten Lösungsmittel bzw. Verdünnungsmittel, insbesondere Methylenchlorid.
    • (f) Eine Verbindung der Formel I, in welcher R1 oder ein Substituent an R4 für Carboxyl, Carboxy-(1-6C)-alkyl, Carboxy-(1-6C)-alkoxy, Carboxy-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-carboxy-(1-6C)-alkylamino oder Carboxy-(2-6C)-alkanoylamino steht, läßt sich darstellen, indem man eine Verbindung der Formel I, in welcher R1 oder ein Substituent an R4 für (1-6C)-Alkoxycarbonyl, (1-6C)-Alkoxycarbonyl-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkoxycarbonyl-(1-6C)-alkoxy, (1-6C)-Alkoxycarbonyl-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-(1-6C)-alkoxycarbonyl-(1-6C)-alkylamino beziehungsweise (1-6C)-Alkoxycarbonyl-(2-6C)-alkanoylamino steht, spaltet. Die Spaltungsreaktion läßt sich zweckmäßigerweise nach einer der vielen im Stand der Technik für eine solche Umwandlung bekannten Vorschriften durchführen. Die Umsetzung kann beispielsweise durch Hydrolyse unter sauren oder basischen Bedingungen erfolgen. Als Basen eignen sich beispielsweise Akali-, Erdalkali- oder Ammoniumcarbonat oder -hydroxid, zum Beispiel Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Ammoniumhydroxid. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Wasser und einem geeigneten Lösungsmittel bzw. Verdünnungsmittel wie Methanol oder Ethanol. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von 10 bis 150°C, vorzugsweise bei oder um Raumtemperatur, durchgeführt.
    • (g) Eine Verbindung der Formel I, in welcher R1 oder ein Substituent an R4 für Amino-(1-6C)-alkyl, Heterocyclyl-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkylamino-(1-6C)-alkyl, Di-[(1-6C)-alkyl]amino-(1-6C)-alkyl, substituiertes (2-6C)-Alkylamino-(1-6C)-alkyl oder substituiertes N-(1-6C)-Alkyl-(2-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl steht, läßt sich darstellen, indem man eine Verbindung der Formel I, in welcher R1 oder ein Substituent an R4 für eine Gruppe der Formel -(1-6C)-Alkylen-Z steht, wobei Z für eine Abgangsgruppe steht, mit einem geeigneten Amin oder einer geeigneten Heterocyclylverbindung umsetzt. Eine geeignete Abgangsgruppe Z ist beispielsweise eine Halogengruppe wie Fluor, Chlor oder Brom, eine (1-6C)-Alkansulfonyloxygruppe wie Methansulfonyloxy oder eine Arylsulfonyloxygruppe wie 4-Toluolsulfonyloxy. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten, wie oben definierten Base und in Gegenwart eines geeigneten, wie oben definierten inerten Verdünnungsmittels bzw. Trägers durchgeführt. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von 10 bis 150°C, vorzugsweise bei oder um 50°C, durchgeführt.
    • (h) Eine Verbindung der Formel I, in welcher R1 oder ein Substituent an R4 für Amino, Heterocyclyl, (1-6C)-Alkylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]amino, substituiertes (1-6C)Alkylamino, substituiertes N- (1-6C)-Alkyl-(1-6C)-alkylamino, substituiertes (2-6C)-Alkylamino oder substituiertes N-(1-6C)-Alkyl-(2-6C)-alkylamino steht, läßt sich darstellen, indem man eine Verbindung der Formel I, in welcher R1 oder ein Substituent an R4 für eine wie oben definierte Abgangsgruppe Z steht, mit einem geeigneten Amin oder einer geeigneten Heterocyclylverbindung umsetzt. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten, wie oben definierten Base und in Gegenwart eines geeigneten, wie oben definierten inerten Verdünnungsmittels bzw. Trägers durchgeführt. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von 25 bis 250°C, vorzugsweise bei oder um 150°C, durchgeführt.
    • (i) Eine Verbindung der Formel I, in welcher R1 oder ein Substituent an R4 für N-(1-6C)-Alkyl-(1-6C)-alkansulfonylamino steht, läßt sich durch die Alkylierung, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten, wie oben definierten Base, eines Amidderivats der Formel I, in welchem R1 oder ein Substituent an R4 für (1-6C)-Alkansulfonylamino steht, darstellen. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in Gegenwart eines geeigneten, wie oben definierten Verdünnungsmittels bzw. Trägers und bei einer Temparatur im Bereich von 10 bis 150°C, vorzugsweise bei oder um Raumtemperatur, durchgeführt.
    • (j) Eine Verbindung der Formel I, in welcher R1 oder ein Substituent an R4 für eine Hydroxy-heterocyclyl-(1-6C)alkoxygruppe (wie 2-Hydroxy-3-piperidinopropoxy), eine Hydroxy-(1-6C)-alkylamino-(2-6C)-alkoxygruppe (wie 2-Hydroxy-3-methylaminopropoxy) oder eine Hydroxy-di-[(1-6C)- alkyl]amino-(2-6C)-alkoxygruppe (wie 3-Dimethylamino-2-hydroxypropoxy oder 3-[N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-methylamino]-2-hydroxypropoxy) steht, läßt sich darstellen, indem man eine Verbindung der Formel I, in welcher R1 oder ein Substituent an R4 für eine epoxy substituierte (1-6C)-Alkoxygruppe steht, mit einer heterocyclischen Verbindung oder einem geeigneten Amin umsetzt. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in Gegenwart eines geeigneten, wie oben definierten Verdünnungsmittels bzw. Trägers und bei einer Temparatur im Bereich von 10 bis 150°C, vorzugsweise bei oder um Raumtemperatur, durchgeführt.
    • (k) Eine Verbindung der Formel I, in welcher R1, R2 oder ein Substituent an R4 für eine Aminogruppe steht, läßt sich darstellen, indem man eine Verbindung der Formel I, in welcher R1, R2 oder ein Substituent an R4 für eine Nitrogruppe steht, reduziert.
  • Typische Reaktionsbedingungen schließen die Verwendung von Ammoniumformiat oder Wasserstoffgas in Gegenwart eines Katalysators, beispielsweise eines metallischen Katalysators wie Palladium-auf-Aktivkohle, ein. Alternativ dazu kann man eine Reduktion mit gelöstem Metall durchführen, beispielsweise unter Verwendung von Eisen in Gegenwart einer Säure, beispielsweise einer anorganischen oder organischen Säure wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels (vorzugsweise eines polaren protischen Lösungsmittels) und vorzugsweise unter Erhitzen, beispielsweise auf etwa 60°C. Gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen werden, falls erforderlich, geschützt und entschützt.
  • Die vorliegende Erfindung wird nun durch die folgenden biologischen Assays und Beispiele erläutert.
  • Biologische Assays
  • Zur Messung der p38-Kinase-Hemmwirkung, der TNF-Hemmwirkung und der Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen gegen Arthritis können die folgenden Assays herangezogen werden:
  • In-vitro-Enzymassay
  • Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, das Enzym p38-Kinase zu hemmen, wurde beurteilt. Es wurde die Wirksamkeit der Testverbindungen gegen die p38α- und die p38β-Isoformen des Enzyms bestimmt.
  • Humanes rekombinantes MKK6 (GenBank Accession Number G1209672) wurde aus dem Image-Clone 45578 (Genomics, 1996, 33, 151) isoliert und zur Herstellung von Protein in Form eines GST-Fusionsproteins in einem pGEX-Vektor analog den von J. Han et al., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 2886–2891 veröffentlichten Vorgehensweisen verwendet. p38α (GenBank Accession Number G529039) und p38β (GenBank Accession Number G1469305) wurden mittels PCR-Amplifizierung von humaner Lymphoblastoid-cDNA (GenBank Accession Number GM1416) bzw. humaner fetaler Hirn-cDNA [mit einem Gibco Superscript cDNA-Synthesekit aus mRNA (Clontech, Katalog-Nr. 6525-1) hergestellt] unter Verwendung von Oligonukleotiden, die für die 5'- und 3'-Enden der humanen p38α- und p38β-Gene passend hergestellt wurden, isoliert, und zwar analog den von J. Han et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1995, 1265, 224–227 und Y. Jiang et al., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 17920-17926 beschriebenen Vorgehensweisen.
  • Die beiden p38-Protein-Isoformen wurden in PET-Vektoren in E. coli exprimiert. Die humanen rekombinanten p38α- und p38β-Isoformen wurden in Form von Proteinen, die am 5'-Ende mit einem c-myc, 6His-Tag versehen waren, pr-oduziert. Sowohl MKK6 als auch die p38-Proteine wurden nach Standardvorschriften gereinigt: das GST-MKK6 wurde mit einer Glutathion-Sepharose-Säule und die p38-Proteine mit Nickel-Chelat-Säulen gereinigt.
  • Die p38-Enzyme wurden vor der Verwendung durch dreistündige Inkubation mit MKK6 bei 30°C aktiviert. Das nicht aktivierte in coli exprimierte MKK6 wies noch genug Aktivität auf, um beide p38-Isoformen vollständig zu aktivieren. Das Aktivierungsinkubat enthielt p38α (10 μl von 10 mg/ml) bzw. p38β (10 μl von 5 mg/ml) sowie MKK6 (10 μl von 1 mg/ml), „Kinasepuffer" [100 μl; pH 7,4 Puffer mit Tris (50 mM), EGTA (0,1 mM), Natriumorthovanadat (0,1 mM) und β-Mercaptoethanol (0,1%)] sowie MgATP (30 μl von 50 mM Mg(OCOCH3)2 und 0,5 mM ATP). Dadurch erhielt man genug aktiviertes p38-Enzym für 3 Mikrotiterplatten.
  • Die Testverbindungen wurden in DMSO solubilisiert, und 10 μl einer im Verhältnis 1:10 in „Kinasepuffer" verdünnten Probe wurden in ein Näpfchen in einer Mikrotiterplatte gegeben. Zur Prüfung von Einzeldosen wurden die Verbindungen in einer Konzentration von 10 μM getestet. Anschließend versetzte man mit „Kinase-Assay-Mix" [30 μl; enthält basisches Myelinprotein (Gibco BRL Katalognr. 1322B-010; 1 ml einer wäßrigen Lösung von 3,33 mg Substanz pro ml), aktiviertes p38-Enzym (50 μl) und „Kinasepuffer" (2ml)] und anschließend mit „Labelled ATP" [10 μl; enthält 50 μM ATP, 0,1 μCi33P ATP (Amersham International Katalognr. BF1000) und 50 mM Mg(OCOCH3)2]. Die Platten wurden unter leichtem Bewegen bei Raumtemperatur inkubiert. Die Platten, die p38α enthielten, wurden 90 Minuten lang und die Platten, die p38β enthielten, 45 Minuten lang inkubiert. Die Inkubation wurde durch Zugabe von 50 μl 20%iger Trichloressigsäure (TCA) gestoppt. Das gefällte Protein wurde mit der p38-Kinase phosphoryliert und die Testverbindungen wurden auf ihre Fähigkeit, diese Phosphorylierung zu hemmen, geprüft. Die Platten wurden mit einem Canberra Packard Unifilter filtriert und mit 2% TCA gewaschen, über Nacht getrocknet und in einem Top Count Scintillationszählgerät ausgewertet.
  • Die Testverbindungen wurden anfänglich in Form einer Einzeldosis getestet, und wirksame Verbindungen wurden nochmals getestet, um so die IC50-Werte zu bestimmen.
  • In-vitro-Zellassays
  • (i) PBMC
  • Die Fähigkeit von erfindungsgemäßen Verbindungen, die TNFα-Produktion zu hemmen, wurde mit humanen peripheren mononukleären Blutzellen (peripheral blood mononuclear cells, PBMC), die bei Stimulation mit Lipopolysaccharid TNFα synthetisieren und sezernieren, bewertet.
  • Periphere mononukleäre Blutzellen (PBMC) wurden mittels Dichtezentrifugation (LymphoprepTM; Nycomed) aus heparinisiertem menschlichem Blut (10 Einheiten Heparin/ml) isoliert. Die mononukleären Zellen wurden in Kulturmedium [RPMI 1640-Medium (Gibco) mit einem Zusatz von 50 Einheiten/ml Penicillin, 50 μg/ml Streptomycin, 2 mM Glutamin und 1% hitzeinaktiviertem Human-AB-Serum (Sigma H-1513)] resuspendiert. Die Verbindungen wurden in einer Konzentration von 50 mM in DMSO solubilisiert, im Verhältnis 1:100 in Kulturmedium verdünnt, und anschließend wurden Reihenverdünnungen mit Kulturmedium, das 1% DMSO enthielt, hergestellt. Die PBMC (2,4 × 105 Zellen in 160 μl Kulturmedium) wurden mit 20 μl Testverbindung in unterschiedlichen Konzentrationen (Dreifachbestimmung) oder mit 20 μl Kulturmedium, das 1% DMSO enthielt (Kontrollnäpfchen), 30 Minuten lang bei 37°C in einem Feuchtinkubator (5% CO2/95% Luft) (Falcon 3072; 96-Well Flachbodengewebekulturplatten) inkubiert. Zu den entsprechenden Näpfchen wurden 20 μl Lipopolysaccharid [LPS E.Coli 0111:B4 (Sigma L-4130), Endkonzentration 10 μg/ml], das mit Kulturmedium solubilisiert worden war, gegeben. Zu den „Nur-Medium"-Kontrollnäpfchen wurden 20 μl Kulturmedium gegeben. Jede 96-Well-Platte beinhaltete sechs „Nur-LPS"- sowie vier „Nur-Medium"-Kontrollen. Jeder Test beinhaltete einen bekannten TNFα-Hemmer in unterschiedlichen Konzentrationen, d.h. einen Hemmstoff, des PDE-Enzyms Typ IV (siehe zum Beispiel Semmler, J. Wachtel, H und Endres, S., Int. J. Immunopharmac. (1993), 15(3), 409–413) oder einen Hemmstoff der proTNFα-Konvertase (siehe zum Beispiel McGeehan, G. M. et al. Nature (1994) 370, 558–561). Die Platten wurden 7 Stunden lang bei 37°C inkubiert (in einem Feuchtinkubator), wonach von jedem Näpfchen 100 μl des Überstands entfernt und bei –70°C aufbewahrt wurden (96-Well-Rundbodenplatten; Corning 25850). In jeder Probe wurde der TNFα-Spiegel unter Verwendung eines Human-TNFα-ELISA-Tests bestimmt (siehe WO92/10190 und Current Protocols in Molecular Biology, Band 2 von Frederick M. Ausbel et al., John Wiley und Sons Inc.).
    Figure 00640001
  • (ii) Menschliches Vollblut
  • Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, die TNFα-Produktion zu hemmen, wurde auch in einem Assay mit menschlichem Vollblut beurteilt. Menschliches Vollblut sezerniert bei Stimulation mit LPS TNFα. Diese Eigenschaft des Bluts bildet die Grundlage eines Assays, der als Sekundärtest für Verbindungen, die im PBMC-Test eine Aktivität zeigten, verwendet wird.
  • Das heparinisierte (10 Einheiten/ml) menschliche Blut stammte von Probanden. 160 μl Vollblut wurden in 96-Well-Rundbodenplatten (Corning 25850) gegeben. Die Verbindungen wurden solubilisiert und es wurden mit RPMI 1640 Medium (Gibco) mit einem Zusatz von 50 Einheiten/ml Penicillin, 50 μg/ml Streptomycin und 2 mM Glutamin wie oben beschrieben Reihenverdünnungen durchgeführt. 20 μl jeder Testkonzentration wurden in die entsprechenden Näpfchen gegeben (Dreifachbestimmung). In die Kontrollnäpfchen wurden 20 μl RPMI 1640 Medium mit einem Zusatz von Antibiotika und Glutamin gegeben. Die Platten wurden 30 Minuten lang bei 37°C (Feuchtinkubator) inkubiert, wonach 20 μl LPS (Endkonzentration 10 μg/ml) zugegeben wurden. Zu den Kontrollnäpfchen wurde RPMI 1640 Medium gegeben. Jede Platte beinhaltete sechs „Nur-LPS"-Kontrollen und vier „Nur-Medium"-Kontrollen. Jeder Test beinhaltete einen bekannten Hemmstoff der TNFα-Synthese/Sekretion. Die Platten wurden 6 Stunden lang bei 37°C inkubiert (Feuchtinkubator). Die Platten wurden zentrifugiert (10 Minuten bei 2000 U/min), und 100 μl Plasma wurde entfernt und bei –70°C aufbewahrt (Platten: Corning 25850). Der TNFα-Spiegel wurde mittels ELISA bestimmt (siehe WO92/10190 und Current Protocols in Molecular Biology, Band 2 von Frederick M. Ausbel et al., John Wiley und Sons Inc.). Die bei dem ELIZA verwendeten Antikörperpaare stammten von R&D Systems (Katalog-Nr. MAB610 Anti-Human-TNFα-Beschichtungsantikörper, BAF210 biotinmarkierter Anti-Human-TNFα-Nachweisantikörper).
  • Ex-vivo/In vivo-Beurteilung
  • Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, als ex-vivo-TNFα-Hemmer zu wirken, wurde an der Ratte bzw. Maus beurteilt. Kurz gesagt erhielten Gruppen männlicher Ratten des Stamms Wistar Alderley Park (AP; 180–210 g) auf dem geeigneten Verabreichungsweg, zum Beispiel peroral (p.o.), intraperitoneal (i.p.) oder subkutan (s.c.) die Verbindung (6 Ratten) bzw. das Arzneistoffkonstituens (10 Ratten). 90 Minuten später wurden die Ratten mit einer ansteigenden CO2-Konzentration getötet und aus der hinteren Kava-Vene in 5 Einheiten Natriumheparin/ml Blut ausbluten gelassen.
  • Die Blutproben wurden sofort auf Eis gegeben und 10 Minuten bei 4°C und 2000 U/min zentrifugiert, und das geerntete Plasma wurde bei –20°C gefroren, um später die Wirkung auf die TNFα-Produktion von mit LPS stimuliertem menschlichem Blut im Assay zu prüfen. Die Rattenplasmaproben wurden aufgetaut, und 175 μl jeder Probe wurden in einer bestimmten Versuchsanordnung in eine 96-Well-Rundbodenplatte (Corning 25850) gegeben. Dann wurde jedes Näpfchen mit 50 μl heparinisiertem Humanblut versetzt, es wurde gemischt, und die Platte wurde 30 Minuten lang bei 37°C inkubiert (Feuchtinkubator). Die Näpfchen wurden mit LPS (25 μl; Endkonzentration 10 μg/ml) versetzt und es wurde noch 5,5 Stunden weiter inkubiert. Die Kontrollnäpfchen wurden nur mit 25 μl Medium inkubiert. Die Platten wurden dann 10 Minuten lang bei 2000 U/min zentrifugiert, 200 μl der Überstände wurden in eine 96-Well-Platte überführt, und die Platten wurden bei –20°C tiefgefroren, um später für die ELISA-Bestimmung der TNF-Konzentration verwendet zu werden.
  • Die Meßwerte werden durch Berechnungen jeder Verbindung/Dosis mit einer einschlägigen Software ausgewertet:
    Figure 00660001
  • Bei der genannten Vorgehensweise könnten statt Ratten auch Mäuse verwendet werden.
  • Test auf Wirkung gegen Arthritis
  • Die Wirksamkeit einer Verbindung als Antiarthritikum wurde folgendermaßen getestet. Trentham et al. [1] zeigte, daß säurelösliches natives Typ-II-Collagen bei der Ratte zu Arthritis führt; bei Verabreichung in Freunds unvollständigem Adjuvans verursachte es Polyarthritis. Dies ist nun unter der Bezeichnung collageninduzierte Arthritis (CIA) bekannt, und ähnliche Zustände lassen sich bei der Maus und bei Primaten herbeiführen. Aus jüngeren Studien ging hervor, daß monoklonale Antikörper gegen TNF [2] sowie TNF-Rezeptor-IgG-Fusionsproteine [3] die etablierte CIA lindern, was anzeigt, daß dem TNF eine Schlüsselrolle bei der Pathophysiologie von CIA zukommt. Außerdem zeigt die bemerkenswerte Wirksamkeit, die in jüngeren klinischen Versuchen zur rheumatoiden Arthritis bei monoklonalen Antikörpern gegen TNF gefunden wurde, daß dem TNF eine Hauptrolle bei dieser chronischen Entzündungskrankheit zukommt. Die wie in den Literaturstellen 2 und 3 beschriebene CIA bei der DBA/1-Maus ist daher ein Tertiärmodell, das sich zum Nachweis der Wirksamkeit einer Verbindung gegen Arthritis verwenden läßt. Siehe auch Literaturstelle 4.
    • 1. Trentham, D.E. et al., (1977) J. Exp. Med., 146, 857.
    • 2. Williams, R.O. et al., (1992) Proc. Natl. Acad. Sci., 89, 9784.
    • 3. Williams, R.O. et al., (1995) Immunology, 84, 433.
    • 4. Badger, M.B. et al., (1996) The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 279, 1453–1461.
  • Obwohl die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel I erwartungsgemäß je nach Struktur unterschiedlich sind, führt eine Verbindung der Formel I im allgemeinen in Konzentrationen von bis zu 50 μM zu einer über 30%igen Hemmung bei dem PBMC-Test. Bei der wirksamen Dosis wurde für die erfindungsgemäßen Prüfverbindungen keine physiologisch bedenkliche Toxizität beobachtet. So hat beispielsweise:
    N-[5-(4-Cyanobenzamido)-2-methylphenyl]-4-(2-methoxyethoxy)benzamid [Beispiel 8] einen IC50 von ungefähr 0,1 μM gegen p38α und einen IC50 von ungefähr 3 pM im PBMC-Test; und
    N-[2-Methyl-5-(3-morpholinobenzamido)phenyl]-3-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)benzamid [Beispiel 7, Verbindung Nr. 19] hat einen IC50 von ungefähr 0, 1 μM gegen p38α, einen IC50 von ungefähr 1 μM im PBMC-Test und einen IC50 von ungefähr 6 μM im Test mit menschlichem Vollblut.
  • Gemäß diesem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die ein Amidderivat der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen in vivo spaltbaren Ester davon (wie oben definiert) zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in einer für eine orale Verabreichung (zum Beispiel als Tabletten, Lutschtabletten, harte oder weiche Kapseln, wäßrige oder ölige Suspensionen, Emulsionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Sirupe oder Elixiere), für eine topische Verabreichung (beispielsweise als Cremes, Salben, Gele, oder als wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen), für eine Verabreichung durch Inhalation (beispielsweise als feinteiliges Pulver oder als flüssiges Aerosol), zur Verabreichung durch Einblasen (beispielsweise als feinteiliges Pulver) oder für eine parenterale Verabreichung (beispielsweise als sterile wäßrige oder ölige Lösung für intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Verabreichung oder als Zäpfchen für rektale Verabreichung) geeigneten Form vorliegen.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen lassen sich durch herkömmliche Verfahren unter Verwendung von herkömmlichen pharmazeutischen Hilfsstoffen, die vom Stand der Technik gut bekannt sind, erhalten. So können für eine orale Verabreichung bestimmte Zusammen setzungen beispielsweise einen oder mehrere Farbstoffe, Süßstoffe, Geschmacksstoffe und/oder Konservierungsstoffe enthalten.
  • Die mit einem oder mehreren Hilfsstoffen zu einer Einzeldosisform kombinierte Menge an Wirkstoff richtet sich naturgemäß nach dem behandelten Wirt und dem jeweiligen Verabreichungsweg. So wird zum Beispiel eine für die orale Verabreichung an Menschen bestimmte Formulierung im allgemeinen beispielsweise 0,5 mg bis 0,5 g Wirkstoff zusammen mit einer angemessenen und zweckmäßigen Menge an Hilfsstoffen, die von etwa 5 bis etwa 98 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung ausmachen kann, enthalten.
  • Die Dosismenge einer Verbindung der Formel I für therapeutische oder prophylaktische Zwecke hängt natürlich entsprechend gut bekannten medizinischen Prinzipien von der Art und Schwere des Leidens, dem Alter und Geschlecht des Tiers bzw. des Patienten sowie dem Verabreichungsweg ab.
  • Wird eine Verbindung der Formel I für therapeutische oder prophylaktische Zwecke verwendet, so wird sie im allgemeinen so verabreicht, daß eine Tagesdosis im Bereich von z.B. 0,5 mg bis 75 mg pro kg Körpergewicht, gegebenenfalls in mehreren Dosen, verabreicht wird. Im allgemeinen werden für den parenteralen Verabreichungsweg niedrigere Dosen verabreicht. So wird z.B. für intravenöse Verabreichung im allgemeinen eine Dosis im Bereich von z.B. 0,5 mg bis 30 mg pro kg Körpergewicht verwendet. Ähnlich wird zur Verabreichung durch Inhalation eine Dosis im Bereich von z.B. 0,5 mg bis 25 mg pro kg Körpergewicht verwendet. Die orale Verabreichung, insbesondere in Tablettenform, ist jedoch bevorzugt. Einzeldosisformen enthalten typischerweise ungefähr 1 mg bis 500 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Amidderivat der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder in vivo spaltbarer Ester davon, wie oben definiert, zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers auf dem Therapieweg bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung eines Amidderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon, wie oben definiert, bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von cytokinbedingten Krankheiten oder Leiden bereitgestellt.
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von cytokinbedingten Krankheiten oder Leiden bereitgestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon an einen Warmblüter verabreicht.
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von TNF-, IL-1-, IL-6- oder IL-8-bedingten Krankheiten oder Leiden bereitgestellt.
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von TNF-, IL-1-, IL-6- oder IL-8-bedingten Krankheiten oder Leiden bereitgestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon an einen Warmblüter verabreicht.
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von TNF-bedingten Krankheiten oder Leiden bereitgestellt.
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von TNF-bedingten Krankheiten oder Leiden bereitgestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon an einen Warmblüter verabreicht.
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung von TNF, IL-1, IL-6 oder IL-8 bereitgestellt.
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Hemmung von TNF, IL-1, IL-6 oder IL-8 bereitgestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon an einen Warmblüter verabreicht.
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung von TNF bereitgestellt.
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Hemmung von TNF bereitgestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon an einen Warmblüter verabreicht.
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon für die Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von p38-Kinase-bedingten Krankheiten oder Leiden bereitgestellt.
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von p38-Kinase-bedingten Krankheiten oder Leiden bereitgestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon an einen Warmblüter verabreicht.
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon zur Herstellung eines Arzneimittels, mit dem eine p38-Kinase-hemmende Wirkung erzielt wird, bereitgestellt.
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Erzielung einer p38-Kinase-hemmenden Wirkung bereitgestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon an einen Warmblüter verabreicht.
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon für die Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis, Asthma, Reizdarm, multipler Sklerose, AIDS, septischem Schock, dekompensierter Herzinsuffizienz, ischämischer Herzkrankheit oder Schuppenflechte bereitgestellt.
  • In einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, Asthma, Reizdarm, multipler Sklerose, AIDS, septischem Schock, dekompensierter Herzinsuffizienz, ischämischer Herzkrankheit oder Schuppenflechte bereitgestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon an einen Warmblüter verabreicht.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Kombination mit anderen Arzneistoffen und Therapien verwendet werden, die bei der Behandlung von Krankheitszuständen, bei denen die Hemmung von Cytokinen, insbesondere TNF und IL-1, günstig wäre, verwendet werden. So könnten zum Beispiel die Verbindungen der Formel I in Kombination mit Arzneistoffen und Therapien verwendet werden, die bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis, Asthma, Reizdarm, multipler Sklerose, AIDS, septischem Schock, dekompensierter Herzinsuffizienz, ischämischer Herzkrankheit, Schuppenflechte und den anderen, oben in der vorliegenden Beschreibung genannten Krankheitszuständen verwendet werden.
  • So sind die Verbindungen der Formel I beispielsweise aufgrund ihrer Fähigkeit, Cytokine zu hemmen, für die Behandlung von gewissen Entzündungskrankheiten und nichtentzündlichen Krankheiten, die zur Zeit mit einem cyclooxygenasehemmenden nichtsteroidartigen entzün dungshemmenden Arzneistoff (NSAID) wie Indomethacin, Ketorolac, Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Sulindac, Tolmetin und Piroxicam behandelt werden, nützlich. Die gemeinsame Verabreichung einer Verbindung der Formel I mit einem NSAID kann dazu führen, daß man zur Erzielung einer therapeutischen Wirkung geringere Mengen an NSAID benötigt. Auf diese Weise wird die Wahrscheinlichkeit unerwünschter Nebenwirkungen des NSAID, wie Auswirkungen auf den Magen-Darm-Trakt, verringert. In einem weiteren Merkmal der Erfindung wird daher eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen in vivo spaltbaren Ester davon gemeinsam oder in Abmischung mit einem cyclooxygenasehemmenden nichtsteroidartigen entzündungshemmenden Mittel sowie ein pharmazeutisch annehmbares Streckmittel bzw. einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zusammen mit entzündungshemmenden Mitteln wie einem Hemmstoff des Enzyms 5-Lipoxygenase verwendet werden.
  • Die Verbindungen der Formel I können auch in Kombination mit Antiarthritika wie Gold, Methotrexat, Steroiden und Penicillinamin zur Behandlung von Leiden wie rheumatoider Arthritis sowie in Kombination mit Steroiden bei Leiden wie Osteoarthritis verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit Chondroprotektiva, Antidegradativa und/oder Reparativa wie Diacerhein, Hyaluronsäureformulierungen wie Hyalan, Rumalon, Arteparon und Glucosaminsalzen wie Antril bei Abbaukrankheiten, zum Beispiel Osteoarthritis, verabreicht werden.
  • Die Verbindungen der Formel I können in Kombination mit Antiasthmatika wie Bronchodilatoren und Leukotrien- Antagonisten bei der Behandlung von Asthma verwendet werden.
  • Werden solche Kombinationsprodukte in Form einer festgelegten Dosis formuliert, so liegen die erfindungsgemäßen Verbindungen in dem hier beschriebenen Dosisbereich und der andere pharmazeutisch aktive Wirkstoff innerhalb seines zugelassenen Dosisbereichs vor. Ist eine kombinierte Formulierung ungeeignet, so ist eine aufeinanderfolgende Verabreichung in Betracht zu ziehen.
  • Obwohl die Verbindungen der Formel I insbesondere bei Warmblütern (darunter auch dem Menschen) als therapeutische Mittel von Interesse sind, sind sie auch immer dann geeignet, wenn die Wirkungen von Cytokinen gehemmt werden sollen. Sie eignen sich daher als pharmakologische Standards bei der Entwicklung neuer biologischer Tests sowie bei der Suche nach neuen pharmakologischen Wirkstoffen.
  • Die Erfindung wird nun anhand der folgenden nicht einschränkenden Beispiele erläutert, in denen, falls nicht anders vermerkt,
    • (i) die Arbeiten bei Raumtemperatur, d.h. im Bereich von 17 bis 25°C, und unter Inertgasatmosphäre, wie unter Argon, durchgeführt wurden, falls nichts anderes erwähnt wurde;
    • (ii) Eindampfungen am Rotationsverdampfer im Vakuum durchgeführt wurden und nach dem Abfiltrieren von restlichen Feststoffen aufgearbeitet wurde;
    • (iii) Säulenchromatographie (nach der Flash Methode) und Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie (MPLC) an Merck Kieselgel (Art. 9385) oder Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) Umkehrphasen-Kieselgel von E. Merck, Darmstadt, Deutschland, bzw. Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) an C18-Umkehrphasen-Kieselgel, zum Beispiel an einer präparativen Umkehrphasensäule Typ Dynamax C-18 60Å, vorgenommen wurden;
    • (iv) die Ausbeuten nur zur Erläuterung angegeben sind und nicht unbedingt das erzielbare Maximum darstellen;
    • (v) die Endprodukte der Formel I im allgemeinen zufriedenstellende Mikroanalysen ergaben und ihre Strukturen mittels kernmagnetischer Resonanz (NMR) und/oder Massenspektroskopie bestätigt wurden; die Ergebnisse der „fast-atom bombardment" (FAB)-Massenspektroskopie mit einem Platform-Spektralphotometer erhalten wurden, und gegebenenfalls Werte von positiven oder von negativen Ionen erhalten wurden; die chemischen Verschiebungen der NMR auf der Delta-Skala gemessen wurden, [die protonenmagnetischen Resonanzspektren wurden mit einem Varian-Spektralphotometer Typ Gemini 2000 bei einer Feldstärke von 300 MHz oder einem Bruker-Spektralphotometer Typ AM250 bei einer Feldstärke von 250 MHz bestimmt]; wobei die folgenden Abkürzungen verwendet wurden: s = Singlett, d = Doublett, t = Triplett, m = Multiplett, br = breit;
    • (vi) die Zwischenprodukte nicht generell vollständig charakterisiert wurden und die Reinheit durch Dünnschichtchromatographie, HPLC, Infrarot (IR)- und/oder NMR-Analyse geschätzt wurde;
    • (vii) die Schmelzpunkte unkorrigiert sind und auf einem automatischen Mettler-Schmelzpunktbestimmungsgerät Typ SP62 oder einem Ölbadapparat bestimmt wurden; die Schmelzpunkte der Endprodukte der Formel I wurden nach Umkristallisieren aus einem üblichen organischen Lösungsmittel wie Ethanol, Methanol, Aceton, Ether oder Hexan, alleine oder als Mischung, bestimmt; und
    • (viii) die folgenden Abkürzungen verwendet wurden:
      Figure 00770001
  • Beispiel 1
  • N-[5-(3-Methansulfonylaminobenzamido)-2-methylphenyl]-3,4-dimethoxybenzamid
  • Methansulfonylchlorid (0,25 g) wurde zu einer gerührten Mischung von N-[5-(3-Aminobenzamido)-2-methylphenyl]-3,4-dimethoxybenzamid (0,84 g), Pyridin (0,5 ml) und Methylenchlorid (25 ml) gegeben, und die Mischung wurde 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit 2N Salzsäure und mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, und der so erhaltene weiße Feststoff wurde bei 60°C im Vakuum getrocknet. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung (0,85 g), Schmp. >300°C; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,18 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 3,82 (s, 6H), 7,06 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,4 (br d, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,55 (br m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,66 (br d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 9,73 (br s, 1H), 9,91 (br s, 1H), 10,24 (br s, 1H); Massenspektrum: M-H– 482.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete N-[5-(3-Aminobenzamido)-2-methylphenyl]-3,4-dimethoxybenzamid wurde wie folgt dargestellt:
    Eine Lösung von 3,4-Dimethoxybenzoylchlorid (11,5 g) in Methylenchlorid (100 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Mischung von 2-Methyl-5-nitroanilin (8,74 g), Pyridin (18,6 ml) und Methylenchlorid (200 ml) gegeben, und die Mischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit 2N Salzsäure und mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der so erhaltene Feststoff wurde bei 60°C im Vakuum getrocknet. Auf diese Weise erhielt man N-(2-Methyl-5-nitrophenyl)-3,4-dimethoxybenzamid (15,9 g), Schmp. >300°C; NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,43 (s, 3H), 3,94 (m, 6H), 6,93 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,75 (br s, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,89 (br m, 1H).
  • 10% Palladium-auf-Aktivkohle (4 g) wurde zu einer gerührten Suspension des so erhaltenen Materials in Methanol (1500 ml) gegeben, und die Mischung wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nach Ende der Wasserstoffaufnahme wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether gewaschen und bei 60°C im Vakuum getrocknet. Auf diese Weise erhielt man N-(5-Amino-2-methylphenyl)-3,4-dimethoxybenzamid (11,3 g), Schmp. 157–158°C; NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,24 (s, 3H), 3,64 (br s, 2H), 3,95 (m, 6H), 6,44 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,6 (br s, 1H).
  • Das so erhaltene Material wurde unter Anwendung einer Vorschrift analog der im ersten Absatz des die Darstellung von Ausgangsmaterialien betreffenden Teils des Beispiels beschriebenen mit 3-Nitrobenzoylchlorid umgesetzt. Auf diese Weise erhielt man N-[2-Methyl-5-(3-nitrobenzamido)phenyl]-3,4-dimethoxybenzamid, Schmp. 232–233°C; NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,19 (s, 3H), 3,83 (s, 6H), 7,07 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,61 (m, 3H), 7,83 (t, 2H), 8,45 (m, 2H), 8,79 (d, 1H), 9,76 (s, 1H), 10,55 (br s, 1H).
  • 10% Palladium-auf-Aktivkohle (0,13 g) wurde zu einer gerührten Suspension des so erhaltenen Materials (1,27 g) in Methanol (150 ml) gegeben, und die Mischung wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nach Ende der Wasserstoffaufnahme wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether gewaschen (50 ml) und bei 60°C im Vakuum getrocknet. Auf diese Weise erhielt man N-[5-(3-Aminobenzamido)-2-methylphenyl]-3,4-dimethoxybenzamid (1,02 g), Schmp. 179–180°C; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H), 3,82 (s, 6H), 5,25 (s, 2H), 6,72 (d, 1H), 7,05 (br m, 3H), 7,1 (t, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,79 (d, 1H), 9,76 (br s, 1H), 10,02 (br s, 1H).
  • Beispiel 2
  • N-[5-(4-Chlormethylbenzamido)-2-methylphenyl]-3,4-dimethoxybenzamid
  • 4-(Chlormethyl)benzoylchlorid (0,73 g) wurde tropfenweise zu einer gerührten Mischung von N-(5-Amino-2-methylphenyl)-3,4-dimethoxybenzamid (1 g), Triethylamin (0,98 ml) und Methylenchlorid (80 ml) gegeben, und die Mischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Eine 1N Salzsäurelösung (10 ml) wurde zugesetzt, und die so erhaltene Lösung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Der so erhaltene weiße Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser und Diethylether gewaschen und bei 40°C im Vakuum getrocknet, wodurch man die Titelverbindung (1,35 g) erhielt; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,18 (s, 3H), 3,82 (s, 6H), 4,82 (s, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,58 (m, 5H), 7,81 (s, 1H), 7,94 (d, 2H), 9,76 (s, 1H), 10,23 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 439.
  • Beispiel 3
  • N-{5-[4-(3-Chlorpropoxy)benzamido]-2-methylphenyl}-3,4-dimethoxybenzamid
  • Oxalsäurechlorid (2,13 g) wurde zu einer gerührten Mischung von 4-(3-Chlorpropoxy)benzoesäure (3 g), DMF (3 Tropfen) und Methylenchlorid (150 ml) gegeben, und die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid (80 ml) gelöst und tropfenweise zu einer gerührten Mischung von N-(5-Amino-2-methylphenyl)-3,4-dimethoxybenzamid (3,33 g), Pyridin. (3,77 ml) und Methylenchlorid (120 ml) gegeben. Die so erhaltene Mischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde nacheinander mit 2N Salzsäure, Wasser, einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, und der so erhaltene weiße Feststoff wurde bei 60°C im Vakuum getrocknet, wodurch man die Titelverbindung (5,05 g) erhielt, Schmp. 186–187°C; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,18 (m, 5H), 3,8 (t, 2H), 3,83 (s, 6H), 4,17 (t, 2H), 7,07 (m, 3H), 7,21 (d, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,8 (d, 1H); 7,95 (d, 2H), 9,74 (br s, 1H), 10,05 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 483.
  • Beispiel 4
  • N-{5-[4-(2-Pyrrolidin-1-ylethoxy)benzamido]-2-methylphenyl}-3,4-dimethoxybenzamid
  • N-(2-Chlorethyl)pyrrolidinhydrochlorid (0,13 g) wurde zu einer gerührten Mischung von N-[5-(4-Hydroxybenzamido)-2-methylphenyl]-3,4-dimethoxybenzamid (0,25 g), Kaliumcarbonat (0,26 g) und DMA (5 ml) gegeben, und die so erhaltene Mischung wurde unter Rühren 1 Woche lang auf 60°C erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und in Wasser (125 ml) gegossen. Der so erhaltene Niederschlag wurde isoliert, mit Wasser und Diethylether gewaschen und bei 60°C im Vakuum getrocknet. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung (0,208 g), Schmp. 165–166°C; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,17 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,49 (br m, 4H), 2,79 (t, 2H), 3,83 (s, 6H), 4,13 (t, 2H), 7,05 (t, 3H), 7,2 (d, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,625 (m, 1H), 7,81 (d, 1H); 7,94 (d, 2H), 9,74 (br s, 1H), 10,03 (br s, 1H); Massenspektrum: (M-H)– 502.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete N-[5-(4-Hydroxybenzamido)-2-methylphenyl]-3,4-dimethoxybenzamid wurde wie folgt dargestellt:
    N-(5-Amino-2-methylphenyl)-3,4-dimethoxybenzamid wurde unter Anwendung einer Vorschrift analog der im ersten Absatz des die Darstellung von Ausgangsmaterialien betreffenden Teils von Beispiel 1 beschriebenen mit 4-Benzyloxybenzoylchlorid umgesetzt. Auf diese Weise erhielt man N-[5-(4-Benzyloxybenzamido)-2-methylphenyl]-3,4-dimethoxybenzamid, Schmp. 186–187°C; NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,17 (s, 3H), 3,83 (s, 6H), 5,18 (s, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,45 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,94 (d, 2H), 9,74 (br s, 1H), 10,04 (br s, 1H).
  • 10% Palladium-auf-Aktivkohle (0,5 g) wurde zu einer gerührten Suspension von N-[5-(4-Benzyloxybenzamido)-2-methylphenyl]-3,4-dimethoxybenzamid (3,97 g) in Methanol (500 ml) gegeben, und die Mischung wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nach Ende der Wasserstoffaufnahme wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether gewaschen und bei 60°C im Vakuum getrocknet. Auf diese Weise erhielt man das erforderliche Ausgangsmaterial (2,93 g), Schmp. 258–259°C; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,17 (s, 3H), 3,83 (s, 6H), 6,84 (d, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,84 (d, 2H), 9,74 (br s, 1H), 9,93 (br s, 1H).
  • Beispiel 5
  • Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 4 beschriebenen wurde das entsprechende Phenol mit dem entsprechenden Alkylhalogenid umgesetzt, wodurch man die in Tabelle 1 beschriebenen Verbindungen erhielt. Tabelle I
    Figure 00820001
  • Anmerkungen
    • a) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR (DMSOd6) 0,96 (t, 6H), 2,18 (s, 3H), 2,53 (m, 4H), 2,76 (t, 2H), 3,83 (s, 6H), 4,08 (t, 2H), 7,04 (m, 3H), 7,2 (d, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,94 (d, 2H), 9,74 (br s,1H), 10,03 (br s, 1H); Masse M+H 506.
    • b) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR (DMSOd6) 2,18 (s, 3H), 2,47 (t, 4H), 2,7 (t, 2H), 3,56 (t, 4H), 3,82 (s, 6H), 4,15 (t, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,56 (br m, 3H), 7,63 (m, 1H), 7,8 (d, 1H), 9,75 (br s, 1H), 10,15 (br s, 1H); Masse M+H 520. Das als Ausgangsmaterial verwendete N-[5-(3-Hydroxybenzamido)-2-methylphenyl]-3,4-dimethoxybenzamid wurde wie folgt dargestellt. N-(5-Amino-2-methylphenyl)-3,4-dimethoxybenzamid wurde unter Anwendung einer Vorschrift analog der im ersten Absatz des die Darstellung von Ausgangsmaterialien betreffenden Teils von Beispiel 1 beschriebenen mit 3-Benzyloxybenzoylchlorid umgesetzt. Auf diese Weise erhielt man N-[5-(3-Benzyloxybenzamido)-2-methylphenyl]-3,4-dimethoxybenzamid, Schmp. 208–209°C; NMR: (CDCl3) 2,21 (s, 3H), 3,83 (s, 6H), 5,18 (s, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,55 (m, 3H), 7,62 (m, 1H), 7,8 (d, 1H), 9,77 (br s, 1H), 10,17 (br s, 1H). Die Benzyloxygruppe wurde durch Hydrogenolyse unter Anwendung einer Vorschrift analog der im letzten Absatz des die Darstellung von Ausgangsmaterialien betreffenden Teils von Beispiel 4 beschriebenen abgespalten. Auf diese Weise erhielt man das erforderliche Ausgangsmaterial, Schmp. 182–183°C; NMR: (CDCl3) 2,17 (s, 3H), 3,83 (s, 6H), 6,95 (m, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,82 (d, 1H), 9,68 (br s, 2H), 9,75 (br s, 1H), 10,13 (br s, 1H).
    • c) Die Standardvorschrift wurde folgendermaßen abgeändert: Morpholin (0,27 g) und Natriumiodid (0,33 g) wurden nacheinander zu einer gerührten Lösung von N-[5-(4-(3-Chlorpropoxy)benzamido)-2-methylphenyl]-3,4-dimethoxybenzamid (0,5 g) in Aceton (15 ml) gegeben, und die Mischung wurde unter Rühren 1 Woche lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde eingedampft und der Rück stand wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der verbliebene Feststoff wurde mit Diethylether verrieben, und der so erhaltene Feststoff wurde bei 60°C im Vakuum getrocknet. Auf diese Weise erhielt man N-{2-Methyl-5-[4-(3-morpholinopropoxy)benzamido]phenyl}-3,4-dimethoxybenzamid (0,47 g), Schmp. 148–149°C; NMR (DMSOd6) 1,87 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,38 (br m, 6H), 3,55 (br m, 4H), 3,82 (s, 6H), 4,07 (t, 2H), 7,06 (m, 3H), 7,2 (d, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,94 (d, 2H), 9,76 (br s, 1H), 10,04 (br s, 1H); Masse M+H 534.
    • d) Das Phenol wurde mit Bromessigsäure-tert.-butylester umgesetzt. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Schmp. 193–194°C; NMR (DMSOd6) 1,43 (s, 9H), 2,18 (s, 3H), 3,83 (s, 6H), 4,74 (s, 2H), 7,01 (d, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,93 (d, 2H), 9,75 (br s, 1H), 10,06 (br s, 1H); Masse M+H 521.
    • e) Das Phenol wurde mit Bromessigsäure-tert.-butylester umgesetzt. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Schmp. 182–183°C; NMR (DMSOd6) 1,43 (s, 9H), 2,18 (s, 3H), 3,83 (s, 6H), 4,75 (s, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,44 (br s, 1H), 7,58 (br m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,8 (d, 1H), 9,77 (br s, 1H), 10,17 (br s, 1H); Masse M+H 521.
    • f) Die Reaktionspartner wurden 18 Stunden lang auf 90°C erhitzt. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR (DMSOd6) 2,18 (s, 3H), 2,23 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,82 (m, 8H), 3,92 (m, 2H), 4,15 (t, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,56 (m, 5H); 7,83 (d, 2H), 9,79 (br s, 1H), 10,3 (br s, 1H); Masse M+H 534.
    • g) Das Phenol wurde mit Bromessigsäure-tert.-butylester umgesetzt. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Schmp. 156–157°C; NMR (DMSOd6) 1,43 (s, 1H), 2,18 (s, 3H), 3,83 (s, 6H), 4,89 (s, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,89 (d, 2H), 9,76 (br s, 1H), 10,39 (br s, 1H); Masse M+H 521. Das als Ausgangsmaterial verwendete N-[5-(2-Hydroxybenzamido)-2-methylphenyl]-3,4-dimethoxybenzamid wurde wie folgt dargestellt: Oxalsäurechlorid (1,34 g) wurde zu einer gerührten Mischung von 2-Benzyloxybenzoesäure (2 g), DMF (3 Tropfen) und Methylenchlorid (60 ml) gegeben, und die so erhaltene Lösung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid (15 ml) gelöst und tropfenweise zu einer gerührten Mischung von N-(5-Amino-2-methylphenyl)-3,4-dimethoxybenzamid (2,09 g), Pyridin (2,36 ml) und Methylenchlorid (45 ml) gegeben. Die Mischung wurde 72 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der so erhaltene Niederschlag wurde isoliert, nacheinander mit Methylenchlorid und Diethylether gewaschen und bei 60°C im Vakuum getrocknet. Auf diese Weise erhielt man N-[5-(2-Benzyloxybenzamido)-2-methylphenyl]-3,4-dimethoxybenzamid (2,62 g), Schmp. 215–216°C; NMR: (DMSOd6) 2,13 (s, 3H), 3,83 (s, 6H), 5,24 (s, 2H), 7,11 (m, 3H), 7,26 (m, 3H), 7,52 (m, 4H), 7,63 (m, 2H), 7,71 (m, 1H), 7,86 (t, 2H), 9,73 (br s, 1H), 10,13 (d, 1H) ; Masse: M+H 497. 10% Palladium-auf-Aktivkohle (0,5 g) wurde zu einer gerührten Mischung des so erhaltenen Materials (2,44 g) und Methanol (300 ml) gegeben, und die so erhaltene Mischung wurde unter einem Wasserstoffdruck von einer Atmosphäre gerührt. Nach Ende der Wasserstoffaufnahme wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der so erhaltene Feststoff wurde bei 60°C im Vakuum getrocknet. Auf diese Weise erhielt man das erforderliche Ausgangsmaterial (1,85 g). NMR: (DMSOd6) 2,19 (s, 3H), 3,82 (s, 6H), 6,94 (m, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,76 (d, 1H), 7,96 (m, 1H), 9,75 (br s, 1H), 10,35 (br s, 1H), 11,83 (br s, 1H); Masse: M-H 405.
    • h) Das Phenol wurde mit 2-Chlormethylpyridin umgesetzt, wobei die Reaktionspartner 18 Stunden lang auf 60°C erhitzt wurden. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR (DMSOd6) 2,18 (s, 3H), 3,83 (s, 6H), 5,4 (s, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,64 (m, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,81 (m, 2H), 8,6 (d, 1H), 9,78 (br s, 1H), 10,56 (br s, 1H); Masse M+H 498.
    • i) Das Phenol wurde mit 2-Chlormethylpyridin umgesetzt, wobei die Reaktionspartner 18 Stunden lang auf 70°C erhitzt wurden. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Schmp. 185–186°C; NMR (DMSOd6) 2,18 (s, 3H), 3,82 (s, 6H), 5,25 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,52 (m, 4H), 7,62 (m, 2H), 7,8 (br s, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,57 (d, 1H), 9,73 (br s, 1H), 10,17 (br s, 1H); Masse M+H 498.
    • j) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR (DMSOd6) 2,15 (s, 3H), 3,83 (s, 6H), 5,28 (s, 4H), 7,07 (d, 1H), 7,49 (m, 14H), 7,55 (m, 2H), 8,4 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,75 (br s, 1H), 10,55 (br s, 1H); Masse M+H 605. Das als Ausgangsmaterial verwendete N-[5-(2,3-Dihydroxybenzamido)-2-methylphenyl]-3,4-dimethoxybenzamid wurde wie folgt dargestellt: N-(5-Amino-2-methylphenyl)-3,4-dimethoxybenzamid wurde unter Anwendung einer Vorschrift analog der im ersten Absatz des die Darstellung von Ausgangsmaterialien betreffenden Teils von Beispiel 1 beschriebenen mit 2,3-Dibenzyloxybenzoylchlorid umgesetzt. Auf diese Weise erhielt man N-[5-i2,3-Dibenzyloxybenzamido)-2-methylphenyl]-3,4-dimethoxybenzamid, Schmp. 166–167°C; NMR: (DMSOd6) 2,16 (s, 3H), 3,82 (s, 6H), 5,1 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,17 (m, 3H), 7,36 (m, 7H), 7,52 (d, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,69 (d, 1H), 9,75 (br s, 1H), 10,46 (br s, 1H). 10% Palladium-auf-Aktivkohle (0,5 g) wurde zu einer Lösung des so erhaltenen Materials (2,6 g) in Methanol (300 ml) gegeben, und die Mischung wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nach Ende der Wasserstoffaufnahme wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben. Der so erhaltene Feststoff wurde isoliert und im Vakuum bei 60°C getrocknet. Auf diese Weise erhielt man das erforderliche Ausgangsmaterial (1,68 g), Schmp. 210–211°C; NMR: (DMSOd6) 2,19 (s, 3H), 3,84 (s, 6H), 6,33 (t, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,64 (m, 1H), 9,77 (br s, 1H), 10,38 (br s, 1H).
  • Beispiel 6
  • N-[5-(3-Dimethylaminobenzamido)-2-methylphenyl]4-(3-morpholinopropoxy)benzamid
  • 4-(3-Chlorpropyl)morpholin (0,1 g) wurde zu einer gerührten Mischung von N-[5-(3-Dimethylaminobenzamido)-2-methylphenyl]4-hydroxybenzamid (0,195 g), Kaliumcarbonat (0,21 g) und DMA (5 ml) gegeben. Die Mischung wurde dann 36 Stunden lang auf 60°C erhitzt. Die Mischung wurde in Wasser (150 ml) gegossen, und der so erhaltene Feststoff wurde gesammelt und mit Wasser und Diethylether gewaschen. Das Produkt wurde im Vakuum getrocknet. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung (0,203 g) als einen farblosen Feststoff; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,88 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,36 (t, 4H), 2,41 (t, 2H), 2,96 (s, 6H), 3,58 (t, 4H), 4,08 (t, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,01 (d, 2H), 7,19 (m, 3H), 7,26 (t, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,98 (d, 2H), 9,72 (s, 1H), 10,08 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 517.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete N-[5-(3-Dimethylaminobenzamido)-2-methylphenyl]-4-hydroxybenzamid wurde wie folgt dargestellt:
    Oxalsäurechlorid (0,5 ml) wurde langsam zu einer gerührten Mischung von 4-Acetoxybenzoesäure (1,09 g), Methylenchlorid (30 ml) und DMF (ein Tropfen) gegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 2-Methyl-5-nitroanilin (0,76 g) und Pyridin (2 ml) in Methylenchlorid wurde im Verlauf von 15 Minuten zugesetzt, und die Mischung wurde weitere 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung mit einer 5%igen wäßrigen Essigsäurelösung, mit Wasser und mit einer 5%igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Der organische Extrakt wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Essigsäureethylester umkristallisiert, wodurch man N-(2-Methyl-5-nitrophenyl)-4-acetoxybenzamid (0,8 g) erhielt, Schmp. 207–208°C; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,3 (s, 3H), 7,31 (d, 2H), 7,56 (d, 1H), 8,02 (m, 3H), 8,47 (d, 1H), 10,12 (s, 1H).
  • Eine Mischung eines Teils (0,5 g) des so erhaltenen Materials, Ammoniumformiat (1 g), 10% Palladium-auf-Aktivkohle (0,25 g) und Methanol (10 ml) wurde unter Rühren 2 Stunden lang auf 60°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser verrieben. Das Rohprodukt wurde aus der wäßrigen Lösung abfiltriert und aus Methanol kristallisiert, wodurch man N-(5-Amino-2-methylphenyl)-4-hydroxybenzamid (0,14 g) erhielt, Schmp. 277–278°C; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,03 (s, 3H), 4,85 (s, 2H), 6,39 (m, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,85 (m, 3H), 7,82 (d, 2H), 9,3 (s, 1H), 9,96 (s, 1H).
  • 4-Dimethylaminopyridin (0,13 g) wurde zu einer Mischung eines Teils (0,085 g) des so erhaltenen Materials, 3-Dimethylaminobenzoesäure (0,089 g), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,103 g), Methylenchlorid (3 ml) und DMF (0,5 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxid aufgereinigt, wobei nacheinander mit 50%, 60% und 70% Essigsäureethylester in Isohexan eluiert wurde. Auf diese Weise erhielt man N-[5-(3-Dimethylaminobenzamido)-2-methylphenyl]-4-hydroxybenzamid (0,017 g); NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,17 (s, 3H), 2,96 (s, 6H), 6,80–6,95 (m, 3H), 7,15–7,35 (m, 4H), 7,58 (m, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,87 (d, 2H), 9,62 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 10,1 (s, 1H).
  • Beispiel 7
  • Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 6 beschriebenen wurde das entsprechende Phenol mit dem entsprechenden Alkylchlorid zu den in Tabelle II beschriebenen Verbindungen umgesetzt. Tabelle II
    Figure 00890001
    Figure 00900001
    Figure 00910001
    Figure 00920001
  • Anmerkungen
    • a) Das Produkt hatte einen Schmp. von 114–116°C und lieferte die folgenden Daten: NMR (DMSOd6) 1,88 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,35 (t, 4H), 2,41 (t, 2H), 2,96 (s, 6H), 3,55 (t, 4H), 3,81 (s, 3H), 4,08 (t, 2H), 6,91 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,18 (m, 3H), 7,25 (t, 2H), 7,58 (m, 3H), 7,78 (d, 1H), 9,76 (s, 1H), 10,07 (br s, 1H); Masse M+H 547. Das als Ausgangsmaterial verwendete N-[5-(3-Dimethylaminobenzamido)-2-methylphenyl]4-hydroxy-3-methoxybenzamid wurde wie folgt dargestellt: Oxalsäurechlorid (13,0 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Mischung von 3-Dimethylaminobenzoesäure (20,3 g) und DMF (ein paar Tropfen) gegeben, die auf 0°C abgekühlt worden war. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 4 Stunden lang gerührt. Die so erhaltene Mischung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid (150 ml) gelöst. 4-Methyl-3-nitroanilin (15,2 g) und Triethylamin (27,9 ml) wurden nacheinander zugesetzt, und die so erhaltene Mischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde nacheinander mit Wasser, mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde mit einer Mischung von Essigsäureethylester und Isohexan verrieben. Der so erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert, wodurch man N-(3-Nitro-4-methylphenyl)-3-dimethylaminobenzamid (6,1 g) erhielt; NMR: (DMSOd6) 2,46 (s, 3H), 2,95 (s, 6H), 6,92 (d, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,32 (t, 1H), 7,45 (d, 1H),7,97 (d, 1H), 8,53 (s, 1H), 10,43 (s, 1H); Masse M+H 300. Nachdem die vorherigen Umsetzungen wiederholt worden waren, wurde eine Probe (8,25 g) zu einer gerührten Suspension von Ammoniumformiat (17,4 g) und 10% Palladium-auf-Aktivkohle (1 g) in Methanol (250 ml) gegeben. Die Mischung wurde unter Rühren 4 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen und dann filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, und der Rückstand wurde mit Wasser versetzt. Der so erhaltene Feststoff wurde isoliert und nacheinander mit Wasser, mit Essigsäureethylester und mit Diethylether gewaschen. Der Feststoff wurde in einem Vakuumofen bei 40°C getrocknet, wodurch man N-(3-Amino-4-methylphenyl)-3-dimethylaminobenzamid (6,89 g) erhielt; NMR: (DMSOd6) 2,0 (s, 3H), 2,94 (s, 6H), 4,78 (s, 2H), 6,82 (m, 3H), 7,07 (s, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 9,74 (s, 1H); Masse M+H 270. Eine Lösung von 3-Methoxy-4-benzyloxybenzoylchlorid (3,01 g) in Methylenchlorid (50 ml) wurde zu einer gerührten Suspension von N-(3-Amino-4-methylphenyl)-3-dimethylaminobenzamid (2,69 g) in Methylenchlorid (30 ml) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wurde mit Wasser und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand wurde 16 Stunden lang in Diethylether gerührt, filtriert und getrocknet, wodurch man N-[5-(3-Dimethylaminobenzamido)-2-methylphenyl]-3-methoxy-4-benzyloxybenzamid (0,458 g) erhielt; NMR: (DMSOd6) 2,18 (s, 3H), 2,96 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 5,12 (s, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,3 (t, 2H), 7,4 (m, 5H), 7,57 (m, 3H), 7,78 (d, 1H), 9,75 (s, 1H), 10,18 (s, 1H). Nachdem die vorherige Umsetzung wiederholt worden war, wurde 10% Palladium-auf-Aktivkohle (0,25 g) zu einer gerührten Suspension des so erhaltenen Materials (2,55 g) in Ethanol (100 ml) gegeben, und die Mischung wurde bei 25°C unter einem Wasserstoffdruck von 1 Atmosphäre gerührt. Nach Ende der Wasserstoffaufnahme wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol kristallisiert, wodurch man das erforderliche phenolische Ausgangsmaterial (1,90 g) erhielt; NMR: (DMSOd6) 2,18 (s, 3H), 2,97 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 6,82 (d, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,17 (m, 3H), 7,27 (t, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,77 (d, 1H), 9,58 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 10,06 (s, 1H).
    • b) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR (DMSOd6) 1,62 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,56 (t, 4H), 2,8 (t, 2H), 2,96 (s, 6H), 4,16 (t, 2H), 6,91 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,21 (m, 3H), 7,3 (t, 2H), 7,46 (t, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 9,86 (s, 1H), 10,08 (s, 1H); Masse M+H 487. Das als Ausgangsmaterial verwendete N-[5-(3-Dimethylaminobenzamido)-2-methylphenyl]-3-hydroxybenzamid wurde durch Umsetzung von N-(3-Amino-4-methylphenyl)-3-dimethylaminobenzamid mit 3-Benzyloxybenzoylchlorid unter Anwendung einer Vorschrift analog der oben in Anmerkung a) beschriebenen dargestellt, wodurch man als Zwischen produkt eine Benzyloxyverbindung erhielt, die wie ebenfalls oben in Anmerkung a) beschrieben über 10% Palladium-auf-Aktivkohle hydriert wurde, wodurch man das erforderliche phenolische Ausgangsmaterial erhielt, Schmp. 224–227°C; NMR: (DMSOd6) 2,18 (s, 3H), 2,97 (s, 6H), 6,9 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,3 (m, 3H), 7, 8 (d, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 9, 7 (br s, 1H), 9,79 (s, 1H), 10,07 (br s, 1H).
    • c) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR (DMSOd6) 2,18 (s, 3H), 2,46 (t, 4H), 2,71 (t, 2H), 2,96 (s, 6H), 3,57 (t, 4H), 4,18 (t, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,21 (m, 3H), 7,28 (t, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,79 (d, 1H), 9,82 (s, 1H), 10,08 (s, 1H); Masse M+H 503.
    • d) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR (DMSOd6) 2,18 (s, 3H), 2,42 (t, 4H), 2,7 (t, 2H), 2,96 (s, 6H), 3,58 (t, 4H), 4,18 (t, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,03 (d, 2H), 7,20 (m, 3H), 7,27 (t, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,96 (d, 2H), 9,71 (s, 1H), 10,08 (s, 1H); Masse M+H 503.
    • e) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR (DMSOd6) 1,89 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,36 (t, 4H), 2,41 (t, 2H), 2,96 (s, 6H), 3,57 (t, 4H), 4,07 (t, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,26 (t, 2H), 7,4 (t, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,79 (d, 1H), 9,82 (s, 1H), 10,08 (s, 1H); Masse M+H 517.
    • f) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR (DMSOd6) 2,18 (s, 3H), 2,42 (m, 6H), 2,7 (t, 2H), 2,96 (s, 6H), 3,58 (t, 4H), 3,81 (s, 3H), 4,08 (t, 2H), 6,88 (m, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,27 (t, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,78 (d, 1H), 9,77 (s, 1H), 10,07 (br s, 1H); Masse M+H 533.
    • g) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR (DMSOd6) 1,37 (m, 2H), 1,42 (m, 4H), 2,18 (s, 1H), 2,42 (t, 4H), 2,62 (t, 2H), 2,96 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 4,16 (t, 2H), 6,91 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,18 (m, 3H), 7,26 (t, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,78 (d, 1H), 9,72 (s, 1H), 10,07 (s, 1H); Masse M+H 531. Das als Ausgangsmaterial verwendete N-[5-(3-Dimethylaminobenzamido)-2-methylphenyl]-3-hydroxy-4-methoxybenzamid wurde dargestellt, indem man unter Anwendung einer Vorschrift analog der oben in Anmerkung a) beschriebenen N-(3-Amino-4-methylphenyl)-3-dimethylaminobenzamid mit 3-Benzyloxy-4-methoxybenzoylchlorid umsetzte, wodurch man als Zwischenprodukt die Benzyloxyverbindung erhielt, die wie ebenfalls oben in Anmerkung a) beschrieben über 10% Palladium-auf-Aktivkohle hydriert wurde, wodurch man das erforderliche phenolische Ausgangsmaterial erhielt, Schmp. 136–138°C; NMR: (DMSOd6) 2,18 (s, 3H), 2,97 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 6,9 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,18 (m, 3H), 7,25 (t, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,48 (m, 1H) 7,57 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 9,2 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 10,06 (s, 1H).
    • h) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR (DMSOd6) 1,64 (t, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,52 (t, 4H), 2,8 (t, 2H), 2,96 (s, 6H), 3,81 (s, 3H), 4,12 (t, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,19 (m, 3H), 7,26 (t, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,78 (d, 1H), 9,73 (s, 1H), 10,07 (s, 1H); Masse M+H 517.
    • i) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR (DMSOd6) 1,9 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,37 (t, 4H), 2,42 (t, 2H), 2,96 (s, 6H), 3,57 (t, 4H), 3,81 (s, 3H), 4,07 (t, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,20 (m, 3H), 7,28 (t, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 9,75 (s, 1H), 10,57 (s, 1H); Masse M+H 547.
    • j) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR (DMSOd6) 2,18 (t, 3H), 2,43 (t, 4H), 2,7 (t, 2H), 2,97 (s, 6H), 3,57 (t, 4H), 3,82 (s, 3H), 4,17 (t, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,19 (m, 3H), 7,26 (t, 1H), 7,61 (m, 3H), 7,78 (d, 1H), 9,78 (s, 1H), 10,07 (s, 1H); Masse M+H 533.
    • k) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR (DMSOd6) 2,18 (s, 3H), 2,97 (s, 6H), 5,26 (s, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,29 (t, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,82 (m, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,58 (d, 1H), 9,72 (s, 1H), 10,07 (s, 1H); Masse M+H 481.
    • l) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR (DMSOd6) 2,18 (s, 3H), 2,96 (s, 6H), 5,25 (s, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,29 (m, 6H), 7,42 (t, 1H), 7,56 (m, 4H), 7,81 (m, 2H), 8,58 (d, 1H), 9,82 (s, 1H), 10,08 (s, 1H); Masse M+H 481.
    • m) Bei dem Alkylierungsmittel handelte es sich um 2-Bromoethylmethylether. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR (DMSOd6) 2,18 (s, 3H), 2,95 (s, 6H), 3,67 (m, 2H), 4,17 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,04 (d, 2H), 7,24 (m, 4H), 7,58 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,96 (d, 2H), 9,42 (s, 1H), 10,09 (s, 1H); Masse M+H 448.
    • n) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR (DMSOd6) 1,38 (s, 4H), 2,21 (s, 3H), 2,38 (t, 4H), 2,81 (t, 4H), 2,97 (s, 6H), 4,35 (t, 4H), 6,89 (m, 1H), 7,11 (t, 1H), 7,25 (m, 6H), 7,55 (m, 2H), 7,94 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 10,07 (br s, 1H), 10,26 (br s, 1H); Masse M+H 487. Das als Ausgangsmaterial verwendete N-[5-(3-Dimethylaminobenzamido)-2-methylphenyl]-2-hydroxybenzamid wurde wie folgt dargestellt: Eine Lösung von 2-Benzyloxybenzoylchlorid (2,69 g) in Methylenchlorid (50 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Mischung von N-(3-Amino-4-methylphenyl)-3-dimethylaminobenzamid (2,69 g), Pyridin (3 ml) und Methylenchlorid (50 ml) gegeben, die auf 5°C abgekühlt worden war. Die Reaktionsmischung wurde bei Raum temperatur 16 Stunden lang gerührt. Die organische Phase wurde mit Wasser und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde 16 Stunden lang unter Diethylether gerührt, wodurch man einen Niederschlag erhielt, der isoliert und getrocknet wurde. Auf diese Weise erhielt man N-[5-(3-Dimethylaminobenzamido)-2-methylphenyl]-2-benzyloxybenzamid (4,3 g), Schmp. 136–139°C; NMR: (DMSOd6) 1,85 (s, 3H), 2,98 (s, 6H), 5,36 (s, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,33 (m, 7H), 7,52 (m, 4H), 7,9 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 9,7 (s, 1H), 10,08 (br s, 1H); Masse: M+H 480. 10% Palladium-auf-Aktivkohle (0,25 g) wurde zu einer gerührten Suspension eines Teils (2,4 g) des so erhaltenen Materials in Ethanol (125 ml) gegeben, und die so erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoffdruck von 1 Atmosphäre gerührt. Nach Ende der Wasserstoffaufnahme wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methanol verrieben. Auf diese Weise erhielt man das erforderliche Ausgangsmaterial (1,36 g), Schmp. 234–238°C; NMR: (DMSOd6) 2,22 (s, 3H), 2,97 (s, 6H), 6,92 (m, 3H), 7,21 (m, 3H), 7,3 (q, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 8,02 (m, 1H), 8,21 (d, 1H), 10,15 (br s, 1H), 10,38 (br s, 1H); Masse: M+H 390.
    • o) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR (DMSOd6) 1,63 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,52 (t, 4H), 2,78 (t, 2H), 2,96 (s, 6H), 4,18 (t, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,03 (d, 2H), 7,18 (m, 3H), 7,25 (t, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,94 (d, 2H), 9,73 (s, 1H), 10,07 (s, 1H); Masse M+H 487.
    • p) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR (DMSOd6) 1,62 (s, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,46 (s, 4H), 2,8 (t, 2H), 2,96 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 4,1 (t, 2H), 6,88 (m, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,2 (d, 3H), 7,27 (t, 1H), 7,48 (m, 4H), 7,78 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 10,07 (s, 1H); Masse M+H 517.
    • q) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR (DMSOd6) 2,18 (s, 3H), 2,94 (s, 6H), 3,83 (s, 3H), 5,23 (s, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,26 (t, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,53 (m, 4H), 7,77 (d, 1H), 7,82 (m, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,75 (s, 1H), 10,07 (br s, 1H); Masse M+H 511.
    • r) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR (DMSOd6) 1,41 (s, 9H), 2,18 (s, 3H), 2,94 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 5,23 (s, 2H), 6,9 (m, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,26 (t, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,77 (d, 1H), 9,78 (s, 1H), 10,08 (s, 1H); Masse M+H 532.
    • s) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR (DMSOd6) 1,62 (t, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,52 (t, 4H), 2,8 (t, 2H), 3,17 (t, 4H), 3,76 (t, 4H), 4,16 (t, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,21 (m, 3H), 7,3 (t, 2H), 7,4 (t, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 9,7 (s, 1H), 9,9 (s, 1H); Masse M+H 529. Das als Ausgangsmaterial verwendete N-[2-Methyl-5-(3-morpholinobenzamido)phenyl]-3-hydroxybenzamid wurde wie folgt dargestellt: Eine Lösung von 3-Morpholinobenzoylchlorid (0,24 g) in Methylenchlorid (5 ml) wurde zu einer gerührten Mischung von 4-Methyl-3-nitroanilin (0,15 g), Pyridin (0,24 ml) und Methylenchlorid (10 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wurde mit Wasser und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der verbliebene Feststoff wurde mit Diethylether verrieben, und der so erhaltene Feststoff wurde isoliert und getrocknet, wodurch man N-(3-Nitro-4-methylphenyl)-3-morpholinobenzamid (0,28 g) erhielt; NMR: (DMSOd6) 3,2 (t, 4H), 3,3 (s, 3H), 3,78 (t, 4H), 7,19 (s, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,47 (d, 2H), 8,0 (d, 1H), 8,83 (s, 1H), 10,23 (s, 1H). 10% Palladium-auf-Aktivkohle (0,035 g) wurde zu einer gerührten Lösung der so erhaltenen Nitroverbindung (0,28 g) in Methanol (40 ml) gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoffdruck von 1 Atmosphäre gerührt. Nach Ende der Wasserstoffaufnahme wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft, wodurch man N-(3-Amino-4-methylphenyl)-3-morpholinobenzamid erhielt; NMR: (DMSOd6) 2,0 (s, 3H), 3,19 (t, 4H), 3,78 (t, 4H), 4,8 (s, 2H), 6,8 (q, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,4 (s, 1H), 9,8 (s, 1H); Masse: M+H 312. Nach Wiederholung der vorhergehenden Schritte wurde eine Lösung von 3-Benzyloxybenzoylchlorid (1,33 g) in Methylenchlorid (20 ml) zu einer gerührten Mischung von N-3-Amino-4-methylphenyl)-3-morpholinobenzamid (1,55 g), Pyridin (1 ml) und Methylenchlorid (20 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wurde mit Wasser und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde 20 Stunden lang unter Diethylether gerührt. Der Niederschlag wurde isoliert und getrocknet. Auf diese Weise erhielt man N-[2-Methyl-5-(3-morpholinobenzamido)phenyl]-3-benzyloxybenzamid (2, 21 g) ; Schmp. 192–193°C; NMR: (DMSOd6) 2,18 (s, 3H), 3,16 (t, 4H), 3,76 (t, 4H), 5,18 (s, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,4 (m, 9H), 7,56 (d, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 9,85 (s, 1H), 10,12 (br s, 1H); Masse: M+H 522. 10% Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator (0,2 g) wurde zu einer gerührten Suspension eines Teils (1,94 g) des so erhaltenen Materials in Ethanol (200 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoffdruck von 1 Atmosphäre gerührt. Nach Ende der Wasserstoffaufnahme wurde der Katalysator entfernt, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methanol verrieben. Auf diese Weise erhielt man das erforderliche Ausgangsmaterial (0,825 g), Schmp. 227–229°C; NMR: (DMSOd6) 2,19 (s, 3H), 3,18 (t, 4H), 3,77 (t, 4H), 6,98 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,38 (m, 5H), 7,58 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 9,68 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Masse: M+H 432. Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Morpholinobenzoylchlorid wurde wie folgt dargestellt: Eine Mischung von 3-Bromobenzoesäureethylester (1,92 ml), Morpholin (1,25 ml), 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (0,336 g), Natrium-tert.-butanolat (1,615 g) und Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (0,33 g) und Toluol (25 ml) wurde unter Argon unter Rühren 18 Stunden lang auf 90°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und mit wäßriger 1N Salzsäure extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit konzentrierter Natronlauge basisch gestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Das verbliebene Öl wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung einer 47:3 Mischung von Methylenchlorid und Methanol als Laufmittel aufgereinigt. Auf diese Weise erhielt man N-(3-Morpholinobenzoyl)morpholin (0,45 g). Eine Mischung des so erhaltenen Materials, 5M Natronlauge (2,5 ml) und Butanol (2 ml) wurde unter Rühren 18 Stunden lang auf 115°C erhitzt. Die Mischung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Zugabe von wäßriger 1N Salzsäurelösung (12,5 ml) angesäuert. Der so erhaltene Niederschlag wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man 3-Morpholinobenzoesäure (0,15 g) erhielt; NMR (DMSOd6) 3,1 (t, 4H), 3,73 (t, 4H), 7,19 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,42 (s, 1H). Oxalsäurechlorid (0,14 ml) wurde zu einer Lösung von 3-Morpholinobenzoesäure (0,28 g) in Methylenchlorid (10 ml), die DMF (2 Tropfen) enthielt, gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde eingedampft und azeotrop mit Toluol destilliert, wodurch man 3-Morpholinobenzoylchlorid (0,3 g) erhielt; Masse M+H 222.
    • t) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR (DMSOd6) 1,31 (m, 2H), 1,45 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,45 (t, 4H), 2,71 (t, 2H), 3,19 (t, 4H), 3,76 (t, 4H), 4,18 (t, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,43 (s, 1H), 7,53 (s, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 9,82 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Masse M+H 543.
    • u) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR (DMSOd6) 2,18 (s, 3H), 2,46 (t, 4H), 2,7 (t, 2H), 3,18 (t, 4H), 3,57 (t, 4H), 3,76 (t, 4H), 4,17 (t, 2H), 7,17 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,57 (m, 3H), 7,78 (d, 1H), 9,85 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Masse M+H 545.
    • v) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR (DMSOd6) 0,98 (t, 6H), 1,98 (s, 3H), 2,56 (q, 4H), 2,78 (t, 2H), 3,18 (t, 4H), 3,77 (t, 4H), 4,08 (t, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 9,82 (s, 1H), 10,11 (s, 1H); Masse M+H 531.
    • w) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR (DMSOd6) 2,22 (s, 3H), 3,22 (t, 4H), 3,79 (t, 4H), 5,23 (s, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,28 (t, 3H), 7,42 (m, 3H), 7,48 (t, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,9 (m, 1H), 8,6 (d, 1H), 9,9 (s, 1H), 10,15 (s, 1H); Masse M+H 523.
    • x) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR (DMSOd6) 1,62 (t, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,47 (t, 4H), 2,8 (t, 2H), 3,18 (t, 4H), 3,76 (t, 4H), 3,84 (s, 3H), 4,13 (t, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,41 (s, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 10,11 (s, 1H); Masse M+H 559. Das als Ausgangsmaterial verwendete N-[2-Methyl-5-(3-morpholinobenzamido)phenyl]-3-hydroxy-4-methoxybenzamid wurde dargestellt, indem man unter Anwendung einer Vorschrift analog der oben in Anmerkung a) beschriebenen N-(3-Amino-4-methylphenyl)-3-morpholinobenzamid mit 3-Benzyloxy-4-methoxybenzoylchlorid umsetzte, wodurch man als Zwischenprodukt eine Benzyloxyverbindung erhielt, die wie ebenfalls oben in Anmerkung a) beschrieben über 10% Palladium-auf-Aktivkohle hydriert wurde, wodurch man das erforderliche phenolische Ausgangsmaterial erhielt; NMR (DMSOd6) 2,16 (s, 3H), 3,18 (t, 4H), 3,78 (t, 4H), 3,82 (s, 3H), 7,01 (m, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,35 (m, 6H), 7,58 (m, 1H), 9,21 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 10,1 (br s, 1H); Masse M+H 462.
    • y) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR (DMSOd6) 1,32 (m, 2H), 1,44 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,39 (t, 4H), 2,62 (t, 2H), 3,18 (t, 4H), 3,78 (t, 4H), 3,81 (s, 3H), 4,12 (t, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,78 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 10,11 (s, 1H); Masse M+H 573.
    • z) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR (DMSOd6) 2,18 (s, 3H), 3,18 (t, 4H), 3,77 (t, 4H), 3,83 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,42 (s, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,64 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,82 (m, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,73 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Masse M+H 553.
    • aa) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Masse M+H 515.
    • bb) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR (DMSOd6) 1,36 (d, 2H), 1,46 (m, 4H), 1,86 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,4 (m, 6H), 3,19 (t, 4H), 3,75 (t, 4H), 4,06 (t, 2H), 7,11 (d, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,39 (m, 3H), 7,56 (m, 3H), 7,78 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 10,11 (s, 1H); Masse M+H 557.
    • cc) Die Reaktionspartner wurden 24 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR (DMSOd6) 1,9 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,38 (t, 4H), 2,4 (d, 2H), 3,18 (t, 4H), 3,57 (t, 4H), 3,78 (t, 4H), 4,08 (t, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,37 (m, 4H), 7,57 (m, 3H), 7,78 (d, 1H), 9,82 (s, 1H), 10,11 (s, 1H); Masse M+H 559.
    • dd) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR (DMSOd6) 0,97 (d, 12H), 2,19 (s, 3H), 2,78 (t, 2H), 3,01 (t, 3H), 3,18 (t, 4H), 3,74 (t, 4H), 3,93 (t, 4H), 7,1 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,4 (m, 4H), 7,52 (m, 3H), 7,79 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 10,11 (s, 1H); Masse M+H 559.
    • ee) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR (DMSOd6) 0,96 (t, 6H), 1,83 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,48 (m, 6H), 3,17 (t, 4H), 3,72 (t, 4H), 4,07 (t, 2H), 7,1 (m, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,39 (m, 4H), 7,53 (m, 3H), 7,78 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,11 (s, 1H); Masse M+H 545.
    • ff) Das Reaktionsprodukt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung einer 9:1 Mischung von Methylenchlorid und Methanol als Laufmittel aufgereinigt. Das so erhaltene Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR (DMSOd6) 1,7 (m, 5H), 2,04 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,23 (d, 3H), 3,18 (t, 4H), 3,75 (t, 4H), 4,07 (t, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,4 (m, 4H), 7,53 (m, 3H), 7,78 (s, 1H), 9,85 (d, 1H), 10,11 (s, 1H); Masse M+H 543.
    • gg) Die Reaktionspartner wurden nicht auf 60°C erhitzt, sondern 36 Stunden lang bei 25°C gerührt. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR (DMSOd6) 2,19 (s, 3H), 3,18 (t, 4H), 3,78 (t, 4H), 5,21 (s, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,37 (m, 5H), 7,57 (m, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,78 (d, 1H) 7,86 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,7 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 10,11 (s, 1H); Masse M+H 523.
    • hh) Die Reaktionspartner wurden nicht auf 60°C erhitzt, sondern 36 Stunden lang bei 25°C gerührt. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR (DMSOd6) 2,14 (s, 3H), 3,15 (t, 4H), 3,74 (t, 4H), 5,28 (s, 2H), 7,1 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,45 (m, 4H), 7,57 (m, 3H), 7,78 (s, 1H), 8,58 (d, 2H), 9,91 (s, 1H), 10,12 (s, 1H); Masse M+H 523.
    • ii) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR (DMSOd6) 2,2 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,18 (t, 4H), 3,76 (t, 4H), 5,18 (s, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,23 (t, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,42 (t, 2H), 7,59 (m, 4H), 7,79 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 10,11 (s, 1H); Masse M+H 543.
    • jj) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR (DMSOd6) 1,05 (t, 4H), 2,18 (d, 6H), 3,19 (s, 4H), 3,73 (s, 4H), 3,89 (t, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,39 (m, 4H), 7,53 (m, 3H), 7,79 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Masse M+H 543.
    • kk) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR (DMSOd6) 2,19 (s, 3H), 2,7 (t, 2H), 3,17 (t, 3H), 3,28 (m, 4H), 3,57 (t, 4H), 3,76 (t, 4H), 4,17 (t, 2H), 7,04 (d, 2H), 7,11 (m, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,92 (m, 2H), 9,7 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Masse M+H 545. Das als Ausgangsmaterial verwendete N-[2-Methyl-5-(3-morpholinobenzamido)phenyl]-4-hydroxybenzamid wurde wie folgt dargestellt: Eine Lösung von 4-Benzyloxybenzoylchlorid [erhalten durch die Umsetzung von 4-Benzyloxybenzoesäure (8,66 g) und Oxalsäurechlorid (4 ml)] in Methylenchlorid (300 ml) wurde zu einer gerührten Mischung von N-(3-Amino-4-methylphenyl)-3-morpholinobenzamid (10,6 g), Pyridin (5,42 ml) und Methylenchlorid (300 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wurde mit Wasser und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde 2 Stunden lang unter Diethylether gerührt. Der Niederschlag wurde isoliert und getrocknet. Auf diese Weise erhielt man N-[2-Methyl-5-(3-morpholinobenzamido)phenyl]-4-benzyloxybenzamid (16,1 g) ; NMR: (DMSOd6) 2,19 (s, 3H), 3,17 (t, 4H), 3,75 (t, 4H), 5,19 (s, 2H), 7,11 (d, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,39 (m, 9H), 7,58 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,97 (d, 2H), 9,71 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Masse: M+H 522. 10% Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator (1,8 g) wurde zu einer gerührten Suspension eines Teils (14,6 g) des so erhaltenen Materials in Methanol (750 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoffdruck von 1 Atmosphäre gerührt. Nach Ende der Wasserstoffaufnahme wurde der Katalysator entfernt, und der Filterkuchen wurde mit warmem DMF (500 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde auf ein Volumen von ungefähr 50 ml eingeengt und in Wasser gegossen. Der so erhaltene Feststoff wurde isoliert und getrocknet. Auf diese Weise erhielt man das erforderliche Ausgangsmaterial (9,95 g), NMR: (DMSOd6) 2,19 (s, 3H), 3,18 (t, 4H), 3,74 (t, 4H), 6,93 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,37 (m, 6H), 7,58 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Masse: M-H 430.
    • ll) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR (DMSOd6) 1,87 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,42 (m, 2H), 3,17 (t, 4H), 3,54 (t, 4H), 3,75 (t, 4H), 4,07 (t, 2H), 7,03 (d, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,93 (d, 2H), 9,69 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Masse M+H 559.
    • mm) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR (DMSOd6) 1,67 (s, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,81 (t, 2H), 3,18 (t, 4H), 3,74 (t, 4H), 4,17 (t, 2H), 7,04 (d, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,96 (d, 2H), 9,7 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Masse M+H 529.
    • nn) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR (DMSOd6) 1,36 (m, 2H), 1,47 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,41 (m, 4H), 2,65 (t, 2H), 3,17 (t, 4H), 3,74 (t, 4H), 4,16 (t, 2H), 7,03 (d, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,95 (d, 2H), 9,7 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Masse M+H 543.
    • oo) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR (DMSOd6) 1,34 (m, 2H), 1,49 (m, 4H), 1,86 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,37 (m, 6H), 3,19 (t, 4H), 3,76 (t, 4H), 4,07 (t, 2H), 7,02 (d, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 9,72 (s, 1H), 10,09 (s, 1H); Masse M+H 557.
    • pp) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR (DMSOd6) 1,85 (m, 2H), 2,16 (d, 6H), 2,37 (m, 10H), 3,17 (t, 4H), 3,75 (t, 4H), 4,05 (t, 2H), 7,02 (d, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 9,7 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Masse M+H 572.
    • qq) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR (DMSOd6) 0,96 (t, 6H), 2,18 (s, 3H), 2,56 (m, 4H), 2,68 (t, 2H), 3,18 (t, 4H), 3,75 (t, 4H), 4,08 (t, 2H), 7,02 (d, 2H), 7,1 (m, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,93 (d, 2H), 9,68 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Masse M+H 531.
    • rr) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR (DMSOd6) 0,95 (t, 6H), 1,82 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,46 (m, 6H), 3,18 (t, 4H), 3,74 (t, 4H), 4,06 (t, 2H), 7,01 (d, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,94 (d, 2H), 9,7 (s, 1H), 10,09 (s, 1H); Masse M+H 545.
    • ss) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR (DMSOd6) 0,97 (d, 12H), 2,19 (s, 3H), 2,78 (t, 2H), 3,01 (m, 2H), 3,18 (t, 4H), 3,74 (t, 4H), 3,95 (t, 2H), 7,01 (d, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 9,7 (s, 1H), 10,09 (s, 1H); Masse M+H 559.
    • tt) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR (DMSOd6) 1,05 (m, 1H), 1,7 (m, 6H), 2,17 (d, 6H), 2,61 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 3,17 (t, 4H), 3,74 (t,4H), 3,91 (m, 2H), 7,03 (d, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 9,69 (s, 1H), 10,09 (s, 1H); Masse M+H 543.
    • uu) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR (DMSOd6) 2,19 (s, 3H), 3,18 (t, 4H), 3,73 (t, 4H), 5,23 (s, 2H), 7,12 (d, 3H), 7,2 (d, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,42 (s, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,8 (m, 2H), 7,97 (d, 2H), 8,58 (d, 1H), 9,72 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Masse M+H 523.
    • vv) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR (DMSOd6) 2,19 (s, 3H), 2,63 (s 3H), 3,17 (t, 4H), 3,75 (t, 4H), 5,19 (s, 2H), 7,1 (d, 3H), 7,2 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,79 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 9,72 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Masse M+H 543.
    • ww) Die Reaktionspartner wurden 24 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR (DMSOd6) 2,18 (s, 3H), 2,42 (t, 4H), 2,7 (t, 2H), 3,18 (t, 4H), 3,56 (t, 4H), 3,77 (t, 4H), 3,82 (s, 3H), 4,17 (t, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,78 (s, 1H), 9,75 (s, 11H), 10,1 (s, 1H); Masse M+H 575.
    • xx) Die Reaktionspartner wurden 24 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR (DMSOd6) 1,82 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,37 (t, 4H), 2,4 (t, 2H), 3,18 (t, 4H), 3,56 (t, 4H), 3,76 (t, 4H), 4,03 (t, 2H), 7,02 (d, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,6 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 9,75 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Masse M+H 589.
    • yy) Die Reaktionspartner wurden 24 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR (DMSOd6) 1,42 (m, 2H), 1,56 (m, 4H), 1,96 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,4 (t, 4H), 2,46 (t, 2H), 3,22 (t, 4H), 3,82 (t, 4H), 3,9 (s, 3H), 4,13 (t, 2H), 7,11 (d, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,82 (d, 1H), 9,81 (s, 1H), 10,17 (s, 1H); Masse M+H 587.
    • zz) Die Reaktionspartner wurden 24 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR (DMSOd6) 1,82 (t, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,38 (m, 10H), 3,19 (t, 4H), 3,77 (t, 4H), 3,82 (s, 4H), 4,03 (t, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,78 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Masse M+H 602.
    • aaa) Die Reaktionspartner wurden 24 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR (DMSOd6) 1,52 (m, 1H), 1,73 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,45 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 3,16 (t, 4H), 3,75 (t, 4H), 3,82 (s, 3H), 4,07 (t, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 10,08 (s, 1H); Masse M+H 573.
    • bbb) Die Reaktionspartner wurden 24 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR (DMSOd6) 1,1 (m, 1H), 1,44 (m, 1H), 1,63 (m, 2H), 1,93 (m, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,6 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 3,18 (t, 4H), 3,78 (t, 4H), 3,82 (s, 3H), 3,91 (m, 2H), 7,03 (d, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,57 (s, 2H), 7,6 (t, 1H), 7,78 (d, 1H), 9,75 (s, 1H), 10,09 (s, 1H); Masse M+H 573.
    • ccc) Die Reaktionspartner wurden 24 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR (DMSOd6) 0,98 (t, 6H), 2,18 (s, 3H), 2,52 (m, 4H), 2,8 (t, 2H), 3,18 (t, 4H), 3,78 (t, 4H), 3,82 (s, 3H), 4,05 (t, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,78 (d, 1H), 9,75 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Masse M+H 561.
    • ddd) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR (DMSOd6) 0,95 (t, 6H), 1,81 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,43 (m, 6H), 3,18 (t, 4H), 3,75 (t, 4H), 3,82 (s, 3H), 4,03 (t, 2H), 7,03 (d, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,52 (s, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,76 (d, 1H), 9,75 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Masse M+H 575.
    • eee) Die Reaktionspartner wurden 24 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR (DMSOd6) 0,98 (d, 12H), 2,18 (s, 3H), 2,78 (t, 2H), 3,0 (m, 2H), 3,18 (t, 4H), 3,77 (t, 4H), 3,82 (s, 3H), 3,93 (t, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,78 (d, 1H), 9,75 (s, 1H), 10,08 (s, 1H); Masse M+H 589.
    • fff) Die Reaktionspartner wurden 24 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR (DMSOd6) 2,19 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,18 (t, 4H), 3,76 (t, 4H), 3,82 (s, 3H), 5,17 (s, 2H), 7,11 (d, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 9,75 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Masse M+H 573.
  • Beispiel 8
  • N-[5-(4-Cyanobenzamido)-2-methylphenyl]-4-(2-methoxyethoxy)benzamid
  • 2-Bromethylmethylether (0,023 ml) wurde zu einer Suspension von N-[5-(4-Cyanobenzamido)-2-methylphenyl]-4-hydroxybenzamid (0,06 g) und Kaliumcarbonat (0,045 g) in DMF (3 ml) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter Rühren 5 Stunden lang auf 80°C erhitzt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, und der so erhaltene Feststoff wurde isoliert und im Vakuum bei 55°C getrocknet. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung (0,038 g); NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,19 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 4,17 (m, 2H), 7,04 (d, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,96 (m, 4H), 8,1 (d, 2H), 9,71 (s, 1H), 10,44 (s, 1H); Massenspektrum: M-H– 428.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete N-[5-(4-Cyanobenzamido)-2-methylphenyl]-4-hydroxybenzamid wurde wie folgt erhalten:
    Triethylamin (23 ml) wurde zu einer Suspension von 3-Nitro-4-methylanilin (10 g), 4-Cyanobenzoylchlorid (13,1 g) und 4-Dimethylaminopyridin (0,8 g) in Methylenchlorid (200 ml) gegeben, die auf 0°C abgekühlt worden war. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 5 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde zwischen Methylenchlorid und 0,5N Salzsäurelösung verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft, und der Rückstand wurde mit Isohexan verrieben. Der Feststoff wurde isoliert und im Vakuum bei 55°C getrocknet. Auf diese Weise erhielt man N-(3-Nitro-4-methylphenyl)-4-cyanobenzamid (18,3 g); NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,5 (s, 3H), 7,49 (d, 1H), 7,96 (m, 1H), 8,05 (d, 2H), 8,12 (d, 2H), 8,51 (d, 1H), 10,77 (s, 1H).
  • Eine Lösung von Zinn(II)-chlorid-dihydrat (15,4 g) in konzentrierter Salzsäure (80 ml) wurde zu einer Suspension von N-(3-Nitro-4-methylphenyl)-4-cyanobenzamid (6,39 g) in Essigsäure (120 ml) gegeben. Die Mischung wurde unter Rühren 2 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und durch Zugabe von 2N Natronlauge basisch gestellt. Der ausgefallene Feststoff wurde isoliert und im Vakuum bei 55°C getrocknet, wodurch man N-(3-Amino-4-methylphenyl)-4-cyanobenzamid (5,62 g) erhielt; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,01 (s, 3H), 4,85 (s, 2H), 6,8 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,96 (d, 2H), 8,06 (d, 2H), 10,11 (s, 1H).
  • Oxalsäurechlorid (0,31 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 4-Acetoxybenzoesäure (0,54 g) und DMF (ein paar Tropfen) in Methylenchlorid (25 ml) gegeben, die auf 0°C abgekühlt worden war. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 4 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid (20 ml) gelöst. Eine Mischung von N-(3-Amino-4-methylphenyl)-4-cyanobenzamid (0,5 g), Triethylamin (0,7 ml) und 4-Dimethylaminopyridin (0,024 g) in Methylenchlorid (5 ml) wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde mit 2N Salzsäurelösung verrieben. Der ausgefallene Feststoff wurde isoliert, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 55°C getrocknet. Auf diese Weise erhielt man N-[5-(4-Cyanobenzamido)-2-methylphenyl]-4-acetoxybenzamid (0,443 g); NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,18 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 7,25 (m, 3H), 7,57 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,0 (m, 4H), 8,11 (d, 2H), 9,91 (s, 1H), 10,46 (s, 1H).
  • Eine Mischung des so erhaltenen Materials, Natriummethanolat (0,113 g) und Methanol (20 ml) wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde durch Eindampfen im Vakuum auf ungefähr 5 ml eingeengt und durch Zugabe von 2N Salzsäure angesäuert. Der so erhaltene Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und bei 55°C im Vakuum getrocknet, wodurch man N-[5-(4-Cyanobenzamido)-2-methylphenyl]-4-hydroxybenzamid (0,32 g) erhielt; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,18 (s, 3H), 6,84 (d, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,83 (m, 3H), 7,98 (d, 2H), 8,1 (d, 2H), 10,13 (s, 1H), 10,43 (s, 1H); Massenspektrum: M-H 370.
  • Beispiel 9
  • N-[5-(4-Cyanobenzamido)-2-methylphenyl]-4-(methoxycarbonylmethoxy)benzamid
  • Bromessigsäuremethylester (0,023 ml) wurde zu einer Suspension von N-[5-(4-Cyanobenzamido)-2-methylphenyl]-4-hydroxybenzamid (0,06 g) und Kaliumcarbonat (0,045 g) in DMF (3 ml) gegeben, und die Mischung wurde unter Rühren 5 Stunden lang auf 80°C erhitzt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben. Der so erhaltene Feststoff wurde bei 55°C im Vakuum getrocknet, wodurch man die Titelverbindung als einen Feststoff (0,024 g) erhielt; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,2 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 4,9 (s, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,97 (m, 4H), 8,1 (d, 2H), 9,75 (s, 1H), 10,44 (s, 1H).
  • Beispiel 10
  • N-[5-(4-Cyanobenzamido)-2-methylphenyl]-4-(chlormethyl)benzamid
  • Triethylamin (0,55 ml) wurde zu einer Suspension von N-(3-Amino-4-methylphenyl)-4-cyanobenzamid (0,40 g), 4- (Chlormethyl)benzoylchlorid (0,45 g) und 4-Dimethylaminopyridin (0,019 g) in Methylenchlorid (12 ml) gegeben, und die Mischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde mit Wasser verrieben. Der so erhaltene Feststoff wurde isoliert und nacheinander mit 2N Salzsäure und einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Der Feststoff wurde im Vakuum bei 55°C getrocknet, wodurch man das gewünschte Ausgangsmaterial (0,64 g) erhielt; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,2 (s, 3H), 4,82 (s, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,84 (s, 1H), 7,99 (m, 4H), 8,1 (d, 2H), 9,91 (s, 1H), 10,46 (s, 1H); Massenspektrum: M-H– 402.
  • Beispiel 11
  • N-[5-(4-Cyanobenzamido)-2-methylphenyl]-3-(chlormethyl)benzamid
  • Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 10 beschriebenen wurde N-(3-Amino-4-methylphenyl)-4-cyanobenzamid mit 3-(Chlormethyl)benzoylchlorid umgesetzt, wodurch man die Titelverbindung als einen Feststoff (0,267 g) erhielt; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,2 (s, 3H), 4,84 (s, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,64 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,99 (m, 4H), 8,1 (d, 2H), 9,97 (s, 1H), 10,46 (s, 1H); Massenspektrum: M-H– 402.
  • Beispiel 12
  • N-[5-(4-Cyanobenzamido)-2-methylphenyl]-4-(diethylaminomethyl)benzamid
  • Diethylaminhydrochlorid (0,024 g) wurde zu einer gerührten Mischung von N-[5-(4-Cyanobenzamido)-2-methylphenyl]-4-(chlormethyl)benzamid (0,06 g), Kaliumcarbonat (0,082 g) und Aceton (5 ml) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter Rühren 16 Stunden lang auf 55°C erhitzt. Weitere Portionen von Diethylaminhydrochlorid und Kaliumcarbonat (die gleichen Mengen wie zuvor) wurden zugesetzt, und die Mischung wurde weitere 4 Tage lang auf 55°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde mit Wasser verrieben. Der Feststoff wurde isoliert und bei 55°C im Vakuum getrocknet, wodurch man die Titelverbindung als einen Feststoff (0,044 g) erhielt; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,06 (t, 6H), 2,28 (s, 3H), 2,53 (m, 4H), 3,63 (s, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,74 (m, 4H), 7,81 (d, 2H), 7,97 (d, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,27 (s, 1H); Massenspektrum: M-H– 439.
  • Beispiel 13
  • N-[5-(4-Cyanobenzamido)-2-methylphenyl]-4-(2-methoxyethylaminomethyl)benzamid
  • 2-Methoxyethylamin (0,019 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von N-[5-(4-Cyanobenzamido)-2-methylphenyl]-4-(chlormethyl)benzamid (0,060 g) und Kaliumcarbonat (0,041 g) in Aceton (5 ml) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde über Nacht auf 55°C erhitzt. Weitere Portionen von 2-Methoxyethylamin und Kaliumcarbonat (die gleichen Mengen wie zuvor) wurden zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde weitere 4 Tage lang bei 55°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde mit Wasser verrieben. Der so erhaltene Feststoff wurde isoliert und bei 55°C im Vakuum getrocknet, wodurch man die Titelverbindung als einen Feststoff (0,039 g, 59%) erhielt; NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,27 (s, 3H), 2,83 (m, 2H), 3,37 (m, 4H), 3,56 (t, 2H), 3,91 (s, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,77 (m, 7H), 7,95 (d, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,3 (s, 1H); Massenspektrum: M-H– 441.
  • Beispiel 14
  • N-[5-(4-Cyanobenzamido)-2-methylphenyl]-4-(2-ethoxyethoxy)benzamid
  • Phosphorylchlorid (0,03 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Mischung von N-(3-Amino-4-chlorphenyl)-4-cyanobenzamid (0,08 g), 4-(2-Ethoxyethoxy)benzoesäure (J. Org. Chem., 1973, 38, 3160; 0,062 g) und Pyridin (4 ml) gegeben, die auf –15°C abgekühlt worden war. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang bei –15°C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Mischung wurde 48 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und über Nacht gerührt. Der Niederschlag wurde isoliert, mit Diethylether gewaschen und bei 55°C im Vakuum getrocknet, wodurch man die Titelverbindung (0,024 g) erhielt; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,15 (t, 3H), 3,49 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 4,19 (m, 2H), 9,86 (s, 1H), 10,62 (s, 1H); Massenspektrum: M-H– 462.
  • Beispiel 15
  • N-[2-Chlor-5-(4-cyanobenzamido)phenyl]-4-[2-(imidazol-1-yl)ethoxy]benzamid
  • Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 14 beschriebenen wurde N-(3-Amino-4-chlorphenyl)-4-cyanobenzamid mit 4-[2-(Imidazol-1-yl)ethoxy]benzoesäure (J. Med. Chem., 1985, 28, 1427) umgesetzt, wodurch man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 75% erhielt; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 4,48 (t, 2H), 4,65 (m, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,68 (m, 3H), 7,82 (s, 1H), 8,0 (m, 4H), 8,1 (m, 2H), 8,73 (d, 1H), 9,18 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 10,66 (s, 1H); Massenspektrum: M-H– 484.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete N-(3-Amino-4-chlorphenyl)-4-cyanobenzamid wurde wie folgt erhalten:
    4-Cyanobenzoylchlorid (11,92 g) wurde langsam zu einer gerührten Lösung von 4-Chlor-3-nitroanilin (10,4 g) in Pyridin (20 ml) gegeben, und die Mischung wurde unter Rühren 18 Stunden lang auf 115°C erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in Wasser (150 ml) gegossen und 30 Minuten lang gerührt. Der so erhaltene Niederschlag wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man N-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-4-cyanobenzamid (18 g) erhielt, Schmp. 213°C; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 7,78 (d, 1H), 8,05 (m, 3H), 8,1 (d, 2H), 8,58 (s, 1H), 10,93 (s, 1H).
  • Ein Teil (3,6 g) des so erhaltenen Materials wurde zu einer gerührten Suspension von Eisenpulver (10 g) in einer Mischung aus Ethanol (13 0 ml), Wasser (3 0 ml) und Eisessig (4 ml) gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang auf 75°C erhitzt und anschließend noch heiß durch Zugabe von Natriumcarbonat basisch gestellt. Die Mischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der so erhaltene Feststoff wurde 3 Stunden lang in Wasser gerührt. Der Feststoff wurde isoliert und getrocknet, wodurch man das gewünschte Ausgangsmaterial (2,7 g) erhielt, Schmp. 237,7°C; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 5,44 (s, 2H), 6,98 (m, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 8,07 (d, 2H), 8,14 (d, 2H), 10,36 (s, 1H).
  • Beispiel 16
  • N-[5-(3-Dimethylaminobenzamido)-2-methylphenyl]-4-(2-ethoxyethoxy)benzamid
  • Oxalsäurechlorid (0,087 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 4-(2-Ethoxyethoxy)benzoesäure (J. Org. Chem., 1973, 38, 3160; 0,21 g) und DMF (ein paar Tropfen) gegeben, die auf 0°C abgekühlt worden war. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und wurde fünf Stunden lang gerührt. Die so erhaltene Lösung wurde zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid (10 ml) gelöst. N-(3-Amino-4-methylphenyl)-3-dimethylaminobenzamid (0,135 g) und Triethylamin (0,189 ml) wurden nacheinander zugesetzt, und die Mischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die so erhaltene Lösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde mit einer Mischung von Essigsäureethylester und Diethylether verrieben. Der so erhaltene Feststoff wurde isoliert und bei 40°C im Vakuum getrocknet, wodurch man die Titelverbindung (0,164 g) erhielt; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,1 (m, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,97 (s, 6H), 3,5 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 4,16 (m, 2H), 7,02 (m, 3H), 7,2 (d, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,59 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 9,74 (s, 1H), 10,12 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 462.
  • Beispiel 17
  • N-[2-Chlor-5-(4-cyanobenzamido)phenyl]-3-(1-methylpiperidin-4-yloxy)benzamid
  • Oxalsäurechlorid (0,11 ml) wurde zu einer gerührten Suspension of 3-(1-Methylpiperidin-4-yloxy)benzoesäure (0,246 g) in Methylenchlorid (10 ml) gegeben, die auf 0°C abgekühlt worden war. DMF (1 Tropfen) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 16 Stunden lang gerührt und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man einen orangefarbenen Feststoff erhielt. Das so erhaltene Säurechlorid wurde zu einer Mischung von N-(3-Amino-4-chlorphenyl)-4-cyanobenzamid (0,255 g) und Pyridin (3 ml) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter Rühren 12 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Pyridin abgedampft und mit Wasser (25 ml) versetzt. Die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, und die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Das verbliebene Öl wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung einer 9:1 Mischung von Essigsäureethylester und Methanol als Laufmittel aufgereinigt. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung als einen Feststoff (0,031 g), Schmp. 177–179°C; Massenspektrum: M+H+ 489.
  • Das 3-(1-Methylpiperidin-4-yloxy)benzoesäure-Ausgangsmaterial wurde wie folgt dargestellt:
    Azodicarbonsäurediethylester (2,3 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Triphenylphosphin (3,9 g), 3-Hydroxybenzoesäureethylester (2,3 g) und 4-Hydroxy-1-methylpiperidin (1,15 g) in THF (40 ml) gegeben, die auf 5°C abgekühlt worden war. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 18 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde in Essigsäureethylester gelöst. Die organische Phase wurde mit 2N Salzsäure extrahiert. Der wäßrige Extrakt wurde mit Essigsäureethylester gewaschen, mit Kaliumcarbonat basisch gestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die so erhaltene organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung einer 49:1 Mischung von Methylenchlorid und Methanol als Laufmittel aufgereinigt. Auf diese Weise erhielt man 3-(1-Methylpiperidin-4-yloxy)benzoesäureethylester (0,552 g) als ein Öl; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,33 (t, 3H), 1,78 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,23 (m, 5H), 2,62 (m, 2H), 4,32 (m, 3H), 7,02 (m, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,55 (d, 1H).
  • Das so erhaltene Material wurde in einer Natriumhydroxid (0,16 g) enthaltenden Mischung von Ethanol (5 ml) und Wasser (0,5 ml) gelöst. Die Mischung wurde unter Rühren 1 Stunde lang auf 50°C erhitzt und dann 18 Stunden lang bei Raumtemperatur aufbewahrt. Die Mischung wurde eingedampft. Eine 1N Salzsäurelösung (4 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde nochmals eingedampft. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 3-(1-Methylpiperidin-4-yloxy)benzoesäure (0,265 g) als einen Feststoff; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,7 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,46 (m, 2H), 7,17 (m, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,5 (d, 1H).
  • Beispiel 18
  • N-[5-(3-Carboxymethoxybenzamido)-2-methylphenyl]-3,4-dimethoxybenzamid
  • Trifluoressigsäure (5 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von N-[5-(3-tert.-Butoxycarbonylmethoxybenzamido)-2-methylphenyl]-3,4-dimethoxybenzamid (0,455 g) in Methylenchlorid (5 ml) gegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol destilliert. Der so erhaltene Feststoff wurde bei 60°C im Vakuum getrocknet. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung (0,375 g), Schmp. 206–207°C; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,18 (s, 3H), 3,83 (s, 6H), 4,74 (s, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,55 (br m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,8 (d, 1H), 9,75 (br s, 1H), 10,17 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 465.
  • Beispiel 19
  • N-{5-[4-(3-Hydroxypropoxy)benzamido]-2-methylphenyl}-3,4-dimethoxybenzamid
  • S,S-Dioxothiamorpholin-Trifluoressigsäuresalz (0,22 g) wurde zu einer gerührten Mischung von N-{5-[4-(3-Chlorpropoxy)benzamido]-2-methylphenyl}-3,4-dimethoxybenzamid (0,5 g), Tetra-n-butylammoniumiodid (0,096 g), Diisopropylethylamin (0,29 g) und DMA (4 ml) gegeben, und die Mischung wurde unter Rühren 1 Woche lang auf 100°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und in Wasser (100 ml) gegossen. Der so erhaltene Niederschlag wurde isoliert und mit Wasser und Diethylether gewaschen. Der so erhaltene Feststoff wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von zunehmend polareren Mischungen von Methylenchlorid und Methanol als Laufmittel aufgereinigt. Auf diese Weise erhielt man nacheinander:
    • (a) einen Schaum, der im Vakuum bei 60°C getrocknet wurde, wodurch man die Titelverbindung (0,146 g) erhielt; NMR-Spektrum: (DMSOd6 + CD3CO2D) 1,86 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 3,55 (t, 2H), 3,82 (s, 6H), 4,11 (t, 2H), 7,03 (d, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,94 (d, 2H), 9,75 (br s, 1H), 10,03 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 465; Elementaranalyse: gefunden C, 66,3; H, 5,9; N, 6,0; C26H28N2O6 0, 5H2O erfordert C, 66, 0; H, 6, 1; N, 5, 9%; und
    • (b) glasartigen braunen Feststoff, der im Vakuum bei 60°C getrocknet wurde, wodurch man N-{5-[4-(3-(S,S-Dioxothiamorpholin-1-yl)propoxy)benzamido]-2-methylphenyl}-3,4-dimethoxybenzamid (0,057 g) erhielt; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,86 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,62 (t, 2H), 2,88 (m, 4H), 3,05 (m, 4H), 3,83 (s, 6H), 4,09 (t, 2H), 7,03 (d, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,93 (d, 2H), 9,73 (br s, 1H), 10,03 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 582.
  • Beispiel 20
  • N-{5-[4-(N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-methylamino)benzamido]-2-methylphenyl}-3,4-dimethoxybenzamid
  • N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-methylamin (0,325 g) wurde zu einer gerührten Mischung von N-[5-(4-Fluorbenzamido)-2-methylphenyl]-3,4-dimethoxybenzamid (0,38 g), Kaliumcarbonat (0,39 g) und DMSO (5 ml) gegeben. Die Mischung wurde unter Rühren 10 Tage lang auf 130°C erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, wodurch man ein Öl erhielt, das durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von zunehmend polareren Mischungen von Methylenchlorid und Methanol als Laufmittel aufgereinigt wurde. Das so erhaltene Material wurde mit Diethylether verrieben, und der so erhaltene Feststoff wurde bei 60°C im Vakuum getrocknet. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung (0,16 g), Schmp. 164–165°C; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,6 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,2 (s, 6H), 2,3 (t, 2H), 2,94 (s, 3H), 3,4 (t, 2H), 3,83 (s, 6H), 6,72 (d, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 9,71 (br s, 1H), 9,8 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 505; Elementaranalyse: gefunden C, 65, 9; H, 7, 0; N, 10, 4; C29H36N4O4 1, 3H2O erfordert C, 66,0; H, 7,4; N, 10,6%.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete N-[5-(4-Fluorbenzamido)-2-methylphenyl]-3,4-dimethoxybenzamid wurde wie folgt erhalten:
    Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 3 beschriebenen wurde N-(5-Amino-2-methylphenyl)-3,4-dimethoxybenzamid mit 4-Fluorbenzoylchlorid umgesetzt. Auf diese Weise erhielt man das erforderliche Ausgangsmaterial, Schmp. 210–211°C; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,18 (s, 3H), 3,83 (s, 6H), 7,07 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,35 (t, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,03 (m, 2H), 9,75 (br s, 1H), 10,39 (br s, 1H).
  • Beispiel 21
  • N-[5-(3-Chlormethylbenzamido)-2-methylphenyl]-3,4-dimethoxybenzamid
  • Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 2 beschriebenen wurde N-(5-Amino-2-methylphenyl)-3,4- dimethoxybenzamid mit 3-(Chlormethyl)benzoylchlorid umgesetzt, wodurch man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 87% erhielt; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,19 (s, 3H), 3,82 (s, 6H), 4,84 (s, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,57 (m, 5H), 7,80 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,0 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 10,26 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 439.
  • Beispiel 22
  • N-[2-Methyl-5-(3-trifluormethylbenzamido)phenyl]-4-(2-ethoxyethoxy)benzamid
  • Eine Lösung von N-(5-Amino-2-methylphenyl)-4-(2-ethoxyethoxy)benzamid (0,141 g) und Triethylamin (0,121 g) in Methylenchlorid (5 ml) wurde zu 3-Trifluormethylbenzoylchlorid (0,104 g) gegeben, und die so erhaltene Mischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde nacheinander mit einer wäßrigen 1M Citronensäurelösung, einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde mit einer Mischung von Diethylether und Essigsäureethylester verrieben. Der so erhaltene Feststoff wurde isoliert und im Vakuum getrocknet. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung (Gewicht 0,042 g); Massenspektrum: M+H+ 487.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete N-(5-Amino-2-methylphenyl)-4-(2-ethoxyethoxy)benzamid wurde wie folgt erhalten:
    Oxalsäurechlorid (2,7 ml) wurde zu einer Mischung von 4-(2-Ethoxyethoxy)benzoesäure (5,25 g) und DMF (1 ml) in Methylenchlorid (100 ml) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid (100 ml) gelöst. 2-Methyl-5-nitroanilin (3,17 g), 4-Dimethylaminopyridin (0,254 g) und Triethylamin (7,3 ml) wurden nacheinander zugesetzt, und die so erhaltene Reaktionsmischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft, wodurch man N-(2-Methyl-5-nitrophenyl)-4-(2-ethoxyethoxy)benzamid als ein Ö1 erhielt, das ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde.
  • 10% Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator (0,72 g) wurde zu einer Lösung des so erhaltenen Materials in Methanol (300 ml) gegeben. Ammoniumformiat (13,1 g) wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde unter Rühren 1,75 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser verrieben, und der so erhaltene Feststoff wurde isoliert und bei 55°C im Vakuum getrocknet. Der so erhaltene Feststoff wurde in der kleinstmöglichen Menge an heißem Methanol gelöst und durch Zugabe von Wasser ausgefällt. Auf diese Weise erhielt man das erforderliche Ausgangsmaterial als einen Feststoff (4,33 g); Massenspektrum: M+H+ 278.
  • Beispiel 23
  • Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 22 beschriebenen wurde das entsprechende Benzoylchlorid mit N-(5-Amino-2-methylphenyl)benzamid umgesetzt, wodurch man die in Tabelle III beschriebenen Verbindungen erhielt. Tabelle III
    Figure 01250001
    Figure 01260001
  • Anmerkungen
    • a) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Masse M+H 419.
    • b) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Masse M+H 437.
    • c) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Masse M+H 453.
    • d) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Masse M+H 487.
    • e) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Masse M+H 444.
    • f) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Masse M+H 449.
    • g) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Masse M+H 464.
    • h) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Masse M+H 447.
    • i) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Masse M+H 461.
    • j) Der Schritt, bei dem die Reaktionsmischung mit einer wäßrigen 1M Citronensäurelösung gewaschen wurde, wurde ausgelassen. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Masse M+H 416. Das als Ausgangsmaterial verwendete N-(5-Amino-2-methylphenyl)-4-diethylaminomethylbenzamid wurde wie folgt dargestellt: 4-Chlormethylbenzoylchlorid (21,4 g) wurde zu einer gerührten Mischung von 2-Methyl-5-nitroanilin (26,6 g), Triethylamin (31,5 ml) und Methylenchlorid (600 ml) gegeben, und die so erhaltene Mischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde isoliert, nacheinander mit wäßriger 1N Salzsäure lösung und mit Diethylether gewaschen und im Vakuum bei 40°C getrocknet. Auf diese Weise erhielt man N-(2-Methyl-5-nitrophenyl)-4-chlormethylbenzamid (18 g); NMR (DMSOd6) 2,38 (s, 3H), 4,83 (s, 2H), 7,54–7,61 (m, 3H), 7,98–8,02 (m, 3H), 8,34 (s, 1H), 10,15 (s, 1H); Masse M+H 305. Diethylammoniumchlorid (64,2 g) wurde zu einer gerührten Suspension des so erhaltenen Materials und Kaliumcarbonat (18,2 g) in Aceton (750 ml) gegeben. Die Mischung wurde unter Rühren 16 Stunden lang auf 54°C erhitzt. Die so erhaltene Mischung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst. Die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen und eingedampft. Der so erhaltene Feststoff wurde isoliert und im Vakuum bei 40°C getrocknet. Auf diese Weise erhielt man N-(2-Methyl-5-nitrophenyl)-4-diethylaminomethylbenzamid (18,1 g); NMR (DMSOd6) 0,97 (t, 6H), 2,36 (s, 3H), 2,44-2,49 (m, 4H), 3,58 (s, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,94 (s, 3H), 8,38 (s, 1H); Masse M+H 342. Eisenpulver (29,5 g) wurde zu einer gerührten Suspension des so erhaltenen Materials in Ethanol (500 ml), Wasser (50 ml) und Essigsäure (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde auf Rückfluß erhitzt und 5 Stunden lang gerührt. Wasser (50 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde durch Zugabe von Natriumcarbonat basisch gestellt. Die Mischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser verrieben. Der so erhaltene Feststoff wurde isoliert, mit Diethylether gewaschen und im Vakuum bei 40°C getrocknet. Auf diese Weise erhielt man das erforderliche Ausgangsmaterial (18 g); NMR (DMSOd6) 0,97 (t, 6H), 2,02 (s, 3H), 2,44–2,49 (m, 4H), 3,56 (s, 2H), 6,37 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,87 (d, 2H), 9,53 (s, 1H); Masse M+H 312.
    • k) Der Schritt, bei dem die Reaktionsmischung mit einer wäßrigen 1M Citronensäurelösung gewaschen wurde, wurde ausgelassen. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Masse M+H 434.
    • l) Der Schritt, bei dem die Reaktionsmischung mit einer wäßrigen 1M Citronensäurelösung gewaschen wurde, wurde ausgelassen. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Masse M+H 434.
    • m) Der Schritt, bei dem die Reaktionsmischung mit einer wäßrigen 1M Citronensäurelösung gewaschen wurde, wurde ausgelassen. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Masse M+H 450.
    • n) Der Schritt, bei dem die Reaktionsmischung mit einer wäßrigen 1M Citronensäurelösung gewaschen wurde, wurde ausgelassen. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Masse M+H 485.
    • o) Der Schritt, bei dem die Reaktionsmischung mit einer wäßrigen 1M Citronensäurelösung gewaschen wurde, wurde ausgelassen. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Masse M+H 485.
    • p) Der Schritt, bei dem die Reaktionsmischung mit einer wäßrigen 1M Citronensäurelösung gewaschen wurde, wurde ausgelassen. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Masse M+H 484.
    • q) Der Schritt, bei dem die Reaktionsmischung mit einer wäßrigen 1M Citronensäurelösung gewaschen wurde, wurde ausgelassen. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Masse M+H 474.
    • r) Der Schritt, bei dem die Reaktionsmischung mit einer wäßrigen 1M Citronensäurelösung gewaschen wurde, wurde ausgelassen. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Masse M+H 441.
    • s) Der Schritt, bei dem die Reaktionsmischung mit einer wäßrigen 1M Citronensäurelösung gewaschen wurde, wurde ausgelassen. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Masse M+H 446.
    • t) Der Schritt, bei dem die Reaktionsmischung mit einer wäßrigen 1M Citronensäurelösung gewaschen wurde, wurde ausgelassen. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Masse M+H 460.
    • u) Der Schritt, bei dem die Reaktionsmischung mit einer wäßrigen 1M Citronensäurelösung gewaschen wurde, wurde ausgelassen. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Masse M+H 476.
    • v) Der Schritt, bei dem die Reaktionsmischung mit einer wäßrigen 1M Citronensäurelösung gewaschen wurde, wurde ausgelassen. Verreiben des Reaktionsprodukts lieferte keinen Feststoff. Die organische Mischung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an einer Ionenaustauschersäule (Isolute SCX-Säule von International Sorbent Technology Limited, Hengoed, Mid-Glamorgan, Großbritannien) unter Verwendung einer 99:1-Mischung von Methanol und einer gesättigten wäßrigen Ammoniumhydroxidlösung als Laufmittel aufgereinigt. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR: (DMSOd6) 1,0 (t, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,44–2,49 (m, 4H), 3,15–3,18 (m, 4H), 3,58 (s, 2H), 3,70–3,76 (m, 4H), 7,08–7,15 (m, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,32–7,38 (m, 2H), 7,44–7,48 (m, 3H), 7,53–7,6 (m, 1H), 7,90–7,94 (m, 2H), 9,82 (s, 1H), 10,11 (s, 1H); Masse: M+H 501.
    • w) Das Produkt setzte sich während der 18stündigen Reaktion als Niederschlag ab. Der Niederschlag wurde isoliert und mit Methylenchlorid gewaschen. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Masse M+H 500.
    • x) Der Schritt, bei dem die Reaktionsmischung mit einer wäßrigen 1M Citronensäurelösung gewaschen wurde, wurde ausgelassen. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Masse M+H 508. Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Phenoxybenzoylchlorid wurde wie folgt dargestellt: Oxalsäurechlorid (0,11 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Mischung von 3-Phenoxybenzoesäure (0,214 g), DMF (ein paar Tropfen) und Methylenchlorid (4 ml) gegeben, die auf 0°C abgekühlt worden war. Die Mischung wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man das erforderliche Säurechlorid erhielt, das ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde.
    • y) Der Schritt, bei dem die Reaktionsmischung mit einer wäßrigen 1M Citronensäurelösung gewaschen wurde, wurde ausgelassen. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Masse M+H 494.
    • z) Der Schritt, bei dem die Reaktionsmischung mit einer wäßrigen 1M Citronensäurelösung gewaschen wurde, wurde ausgelassen. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Masse M+H 527. Das als Ausgangsmaterial verwendete N-(5-Amino-2-methylphenyl)-3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-benzamid wurde wie folgt dargestellt: 3-Chlormethylbenzoylchlorid (24,8 ml) wurde zu einer gerührten Mischung von 2-Methyl-5-nitroanilin (26,6 g), Triethylamin (49 ml) und Methylenchlorid (800 ml) gegeben, und die Mischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde isoliert, mit wäßriger 1N Salzsäurelösung und mit Diethylether gewaschen und bei 40°C im Vakuum getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 3-Chlormethyl-N-(2-methyl-5-nitrophenyl)benzamid (43,5 g); NMR (DMSOd6) 2,38 (s, 3H), 2,85 (s, 2H), 7,53–7,58 (m, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,01–8,04 (m, 2H), 8,32 (s, 1H), 10,19 (s, 1 H); Masse M+H 305. 1-Methylpiperazin (8,03 ml) wurde zu einer gerührten Mischung eines Teils (20 g) des so erhaltenen Materials, Kaliumcarbonat (18,2 g) und Aceton (750 ml) gegeben, und die Mischung wurde unter Rühren 16 Stunden lang auf 54°C erhitzt. Die so erhaltene Lösung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst. Die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen und eingedampft. Auf diese Weise erhielt man N-(2-Methyl-5-nitrophenyl)-3-(4-methylpiperazin-1-yl-methyl)benzamid (26,4 g); NMR (DMSOd6) 2,06 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,31–2,37 (m, 8H), 3,52 (s, 2H), 7,48–7,57 (m, 3H), 7,87 (d, 2H), 8,01 (m, 1H), 8,33 (s, 1H); Masse M+H 369. Eisenpulver wurde zu einer gerührten Mischung eines Teils (18,0 g) des so erhaltenen Materials, Ethanol (500 ml), Wasser (50 ml) und Essigsäure (10 ml) gegeben. Die so erhaltene Mischung wurde unter Rühren 5 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Wasser (50 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde durch Zugabe von Natriumcarbonat basisch gestellt. Die Mischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser verrieben, und der so erhaltene Feststoff wurde isoliert und im Vakuum bei 40°C getrocknet. Auf diese Weise erhielt man N-(5-Amino-2-methylphenyl)-3-(4-methylpiperazin-1- ylmethyl)benzamid (11,1 g); NMR (DMSOd6) 2,03 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,24–2,4 (m, 8H), 3, (s, 2H), 4,86 (s, 2H), 6,35 (d, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,40–7,48 (m, 2H), 7,78–7,83 (m, 2H), 9,57 (s, 1H); Masse M+H 339.
    • aa) Der Schritt, bei dem die Reaktionsmischung mit einer wäßrigen 1M Citronensäurelösung gewaschen wurde, wurde ausgelassen. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Masse M+H 527.
    • bb) Der Schritt, bei dem die Reaktionsmischung mit einer wäßrigen 1M Citronensäurelösung gewaschen wurde, wurde ausgelassen. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: Masse M+H 535.
  • Beispiel 24
  • N-[2-Methyl-5-(2-naphthoylamino)phenyl]-4-(2-ethoxyethoxy)benzamid
  • Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 22 beschriebenen wurde 2-Naphthoylchlorid mit N-(5-Amino-2-methylphenyl)-4-(2-ethoxyethoxy)benzamid umgesetzt, wodurch man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 23% erhielt; Massenspektrum: M+H+ 470.
  • Beispiel 25
  • N-[2-Methyl-5-(3-morpholinobenzamido)phenyl]-3-piperidin-4-yloxybenzamid
  • 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,23 g) wurde zu einer gerührten Mischung von 3-(1-tert.-Butoxycarbonylpiperidin-4-yloxy)benzoesäure (0,321 g), N-(3-Amino-4-methylphenyl)-3-morpholinobenzamid (0,311 g), 1-Hydroxybenzotriazol (0,202 g) und DMF (5 ml) gegeben, die auf 0°C abgekühlt worden war. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 16 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Auf diese Weise erhielt man N-[2-Methyl-5-(3-morpholinobenzamido)phenyl]-3-(1-tert.-butoxycarbonylpiperidin-4-yloxy)benzamid (0,307 g); NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,36 (s, 9H), 1,53 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 3,18 (t, 4H), 3,22 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,75 (t, 4H), 4,62 (m, 1H), 7,18 (m, 3H), 7,37 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,78 (d, 1H), 9,84 (s, 1H), 10,13 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 615.
  • Trifluoressigsäure (0,80 ml) wurde zu einer gerührten Lösung des so erhaltenen Materials in Methylenchlorid (10 ml) gegeben, die auf 0°C abgekühlt worden war. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester verrieben, wodurch man die Titelverbindung als ihr Trifluoracetatsalz (0,162 g) erhielt; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,9 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 3,05 (m, 2H), 3,15 (t, 4H), 3,5 (m, 2H), 3,78 (t, 4H), 4,78 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,38 (m, 4H), 7,57 (m, 3H), 7,8 (s, 1H), 9,02 (m, 2H), 9,9 (s, 1H), 10,15 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 515.
  • Der so erhaltene Feststoff wurde in Wasser (5 ml) gelöst und durch Zugabe von Kaliumcarbonat basisch gestellt. Der so erhaltene Niederschlag wurde gesammelt und im Vakuum getrocknet, wodurch man die Titelverbindung (0,07 g) erhielt, Schmp. 162–166°C; Massenspektrum: M+H+ 515.
  • Die als Ausgangsmaterial verwendete 3-(1-tert.-Butoxycarbonylpiperidin-4-yloxy)benzoesäure wurde wie folgt erhalten:
    N-tert.-Butoxycarbonyl-4-hydroxypiperidin wurde vom Handel bezogen, beispielsweise von Neosystem, F67100, Straßburg, Frankreich, oder nach der folgenden Vorschrift hergestellt. Eine Lösung von Dikohlensäure-di-tert.-butylester (53,9 g) in Methylenchlorid (100 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Mischung von 4-Hydroxypiperidin (25 g), Triethylamin (50 ml) und Methylenchlorid (250 ml) gegeben, die auf 0°C abgekühlt worden war. Die so erhaltene Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 18 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie einer 2:1 Mischung von Isohexan und Essigsäureethylester als Laufmittel aufgereinigt. Das so erhaltene Öl wurde bei 60°C im Vakuum getrocknet, wodurch man N-tert.-butoxycarbonyl-4-hydroxypiperidin als einen weißen Feststoff (49,1 g) erhielt; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,39 (s, 9H), 1,55 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,76 (m, 2H),
    Azodicarbonsäurediethylester (1,95 ml) wurde im Verlauf von 5 Minuten tropfenweise zu einer gerührten Mischung von N-tert.-Butoxycarbonyl-4-hydroxypiperidin (2 g), 3-Hydroxybenzoesäureethylester (1,66 g), Triphenylphosphin (3,2 g) und THF (40 ml) gegeben, die auf 0°C abgekühlt worden war. Die Mischung wurde 40 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde mit einer 9:1 Mischung (40 ml) von Isohexan und Essigsäureethylester verrieben. Die Mischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung einer 9:1 Mischung (40 ml) von Isohexan und Essigsäureethylester als Laufmittel aufgereinigt. Auf diese Weise erhielt man 3-(1-tert.-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl-oxy)benzoesäureethylester als ein Öl (1,82 g); NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,41 (t, 3H), 1,46 (s, 9H), 1,93 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 4,36 (q, 2H), 4,52 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,35 (t, 3H), 7,58 (s, 1H), 7,62 (d, 1H).
  • Natronlauge (10 M; 1,0 ml) wurde zu einer Lösung des so erhaltenen Esters in Ethanol (10 ml) gegeben, und die Mischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde in Wasser (5 ml) gelöst. Eine wäßrige 1M Salzsäurelösung (10 ml) und Eisessig (1 ml) wurden nacheinander zugesetzt, und die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft, wodurch man das gewünschte Ausgangsmaterial als einen farblosen Feststoff (1,32 g) erhielt, Schmp. 148–150°C; Massenspektrum: M+H+ 322.
  • Beispiel 26
  • N-{5-[3-(N-Methylmethansulfonylamino)benzamido]-2-methylphenyl}-3,4-dimethoxybenzamid
  • Eine Lösung von N-[5-(3-Methansulfonylaminobenzamido)-2-methylphenyl]-3,4-dimethoxybenzamid (0,3 g) in DMF (5 ml) wurde portionsweise zu einer gerührten Mischung von Natriumhydrid (0,025 g) in DMF (5 ml) gegeben. Die so erhaltene Mischung wurde 40 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Methyliodid (0,088 g) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in Wasser (150 ml) gegossen. Der so erhaltene Niederschlag wurde isoliert, nacheinander mit Wasser und Diethylether gewaschen und im Vakuum bei 60°C getrocknet. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung (0,18 g); Schmp. 168–169°C; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,19 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 3,82 (s, 6H), 7,07 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,59 (m, 5H), 7,79 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 9,75 (br s, 1H), 10,25 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 498.
  • Beispiel 27
  • N-[5-(3-Dimethylaminobenzamido)-2-methylphenyl]-3-methansulfonylaminobenzamid
  • Methansulfonylchlorid (0,46 g) wurde zu einer gerührten Mischung von N-[5-(3-Dimethylaminobenzamido)-2-methylphenyl]-3-aminobenzamid, Pyridin (0,56 ml) und Methylenchlorid (30 ml) gegeben, und die so erhaltene Mischung wurde 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde isoliert, nacheinander mit Methylenchlorid und Diethylether gewaschen und bei 60°C im Vakuum getrocknet. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung (1,64 g); Schmp. 239–240°C; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,19 (s, 3H), 3,03 (s, 9H), 7,24 (m, 2H), 7,45 (m, 5H), 7,59 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 9,94 (br s, 1H), 10,24 (br s, 1H); Massenspektrum: M-H– 465.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete N-[5-(3-Dimethylaminobenzamido)-2-methylphenyl]-3-aminobenzamid wurde wie folgt dargestellt:
    3-Nitrobenzoylchlorid (1,52 g) wurde zu einer Mischung von N-(3-Amino-4-methylphenyl)-3-dimethylaminobenzamid (2 g), Pyridin (1,2 ml) und Methylenchlorid (40 ml) gegeben, und die so erhaltene Mischung wurde 96 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde isoliert, nacheinander mit Methylenchlorid und Diethylether gewaschen und im Vakuum bei 60°C getrocknet . Auf diese Weise erhielt man N-[5-(3-Dimethylaminobenzamido)-2-methylphenyl]-3-nitrobenzamid (2,48 g); Schmp. 219–220°C; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,2 (s, 3H), 2,95 (s, 6H), 6,92 (d, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,28 (t, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,83 (m, 2H), 8,43 (m, 2H), 8,8 (d, 1H), 10,12 (br s, 1H), 10,33 (br s, 1H); Massenspektrum: M-H– 417.
  • 10% Palladium-auf-Aktivkohle (0,3 g) wurde zu einer Lösung des so erhaltenen Materials in Methanol (300 ml) gegeben, und die Mischung wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nach Ende der Wasser stoffaufnahme wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde im Vakuum bei 60°C getrocknet. Auf diese Weise erhielt man das erforderliche Ausgangsmaterial (1,81 g); NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,18 (s, 3H), 2,95 (s, 6H), 5,26 (br s, 2H), 6,73 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 7,15 (m, 3H), 7,21 (m, 3H), 7,27 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,77 (d, 1H), 9,63 (br s, 1H), 10,07 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 390.
  • Beispiel 28
  • N-[5-(3-Dimethylaminobenzamido)-2-methylphenyl]-3-(N-methylmethansulfonylamino)benzamid
  • Methyliodid (0,1 g) wurde zu einer Mischung von N-[5-(3-Dimethylaminobenzamido)-2-methylphenyl]-3-methansulfonylaminobenzamid (0,3 g), Caesiumcarbonat (0,23 g) und DMF (20 ml) gegeben, und die so erhaltene Mischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (250 ml) gegossen. Der Niederschlag wurde isoliert, nacheinander mit Wasser und Diethylether gewaschen und bei 60°C im Vakuum getrocknet. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung (0,23 g); Schmp. 168–169°C; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,19 (s, 3H), 2,95 (s, 6H), 3,0 (s, 3H), 6,9 (d, 1H), 7,21 (m, 3H), 7,29 (t, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,81 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,98 (d, 1H) 9,97 (br s, 1H), 10,09 (br s, 1 H); Massenspektrum: M+H+ 481.
  • Beispiel 29
  • N-[5-(3-Dimethylaminobenzamido)-2-methylphenyl]-3-(2-hydroxy-3-piperidinopropoxy)benzamid
  • Piperidin (3 g) wurde zu einer gerührten Lösung von N-[5-(3-dimethylaminobenzamido)-2-methylphenyl]-3-(2,3-epoxypropoxy)benzamid (0,19 g) in einer Mischung von Methylenchlorid (3 ml) und Methanol (3 ml) gegeben. Die so erhaltene Lösung wurde 18 Stunden lang bei Raum temperatur gerührt. Die Mischung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von zunehmend polareren Mischungen von Methylenchlorid und Methanol als Laufmittel aufgereinigt. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung (0,19 g); NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,6 (m, 6H), 2,18 (s, 3H), 2,92 (m, 12H), 4,02 (m, 2H), 4,22 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,2 (m, 4H), 7,29 (t, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,8 (d, 1H), 9,92 (br s, 1H), 10,12 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 531.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete N-[5-(3-Dimethylaminobenzamido)-2-methylphenyl]-3-(2,3-epoxypropoxy)-benzamid wurde wie folgt dargestellt:
    1-Brom-2,3-epoxypropan (2,64 g) wurde zu einer gerührten Mischung von N-[5-(3-Dimethylaminobenzamido)-2-methylphenyl]-3-hydroxybenzamid (1,5 g), Caesiumcarbonat (3, 14 g) und DMA (100 ml) gegeben, und die so erhaltene Lösung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in Wasser (750 ml) gegossen. Der Niederschlag wurde isoliert und nacheinander mit Wasser und Diethylether gewaschen. Das so erhaltene Material wurde in Methylenchlorid gelöst, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Feststoff wurde bei 60°C im Vakuum getrocknet. Auf diese Weise erhielt man das erforderliche Ausgangsmaterial (1,55 g); NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,17 (s, 3H), 2,72 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,94 (s, 6H), 3,14 (m, 2H), 3,9 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,2 (m, 4H), 7,27 (t, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,79 (d, 1H), 9,87 (br s, 1H), 10,09 (br s, 1H); Massenspektrum: M-H– 444.
  • Beispiel 30
  • N-[5-(3-Dimethylaminobenzamido)-2-methylphenyl]-3-(2-hydroxy-3-morpholinopropoxy)benzamid
  • Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 29 beschriebenen wurde Morpholin mit N-[5-(3-Dimethylaminobenzamido)-2-methylphenyl]-3-(2,3-epoxypropoxy)-benzamid umgesetzt, wodurch man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 64% erhielt; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,2 (s, 3H), 2,44 (m, 4H), 2,94 (s, 6H), 3,15 (m, 1H), 3,55 (t, 4H), 3,96 (m, 2H), 4,06 (m, 1H), 4,89 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,21 (m, 3H), 7,32 (t, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,79 (d, 1H), 9,88 (br s, 1H), 10,08 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 533.
  • Beispiel 31
  • N-[5-(3-Dimethylaminobenzamido)-2-methylphenyl]-3-(2-hydroxy-3-methylaminopropoxy)benzamid
  • Nach einer Vorschrift analog der in Beispiel 29 beschriebenen wurde eine 33%ige Lösung von Methylamin in Ethanol zu einer Lösung von N-[5-(3-Dimethylaminobenzamido)-2-methylphenyl]-3-(2,3-epoxypropoxy)-benzamid in einer 1:1 Mischung von Methylenchlorid und Methanol gegeben, und die so erhaltene Lösung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von zunehmend polareren Mischungen von Methylenchlorid und Methanol als Laufmittel aufgereinigt. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung in 59% Ausbeute; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,18 (s. 3H), 2,56 (s, 3H), 2,94 (s, 6H), 3,11 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,2 (m, 4H), 7,29 (t, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,8 (d, 1H), 9,09 (br s, 1H), 10,11 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 477.
  • Beispiel 32
  • N-[5-(3-Dimethylaminobenzamido)-2-methylphenyl]-3-(2-hydroxy-3-dimethylaminopropoxy)benzamid
  • Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 31 beschriebenen wurde N-[5-(3-Dimethylaminobenzamido)-2-methylphenyl]-3-(2,3-epoxypropoxy)benzamid mit Dimethylamin umgesetzt, wodurch man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 68% erhielt; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,18 (s, 3H), 2,56 (s, 6H), 2,95 (s, 6H), 2,78 (m, 2H), 4,03 (m, 2H), 4,18 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,3 (t, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,8 (d, 1H), 9,93 (br s, 1H), 10,11 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 491.
  • Beispiel 33
  • N-[5-(3-Dimethylaminobenzamido)-2-methylphenyl]-3-carboxymethoxybenzamid
  • Trifluoressigsäure (10 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von N-[5-(3-Dimethylaminobenzamido)-2-methylphenyl]-3-tert.-butoxycarbonylmethoxy-benzamid (0,5 g) in Methylenchlorid (10 ml) gegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde azeotrop mit Toluol destilliert. Das so erhaltene Gummi wurde mit Diethylether verrieben. Der so erhaltene Feststoff wurde isoliert und im Vakuum bei 60°C getrocknet. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung als ihr Trifluoressigsäuresalz (0,39 g); NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,17 (s, 3H), 2,93 (s, 6H), 4,76 (s, 2H), 6,93 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,3 (t, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,78 (d, 1H), 9,88 (br s, 1H), 10,1 (br s, 1H); Massenspektrum: M-H– 446.
  • Das N-[5-(3-Dimethylaminobenzamido)-2-methylphenyl]-3-tert.-butoxycarbonylmethoxybenzamid wurde wie folgt dargestellt:
    Bromessigsäure-tert.-butylester (0,24 g) wurde zu einer gerührten Mischung von N-[5-(3-Dimethylaminobenzamido)-2-methylphenyl]-3-hydroxybenzamid (0,45 g), Kalium carbonat (0,64 g) und DMA (8 ml) gegeben, und die so erhaltene Lösung wurde unter Rühren 18 Stunden lang auf 60°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und in Wasser (150 ml) gegossen. Der so erhaltene Niederschlag wurde isoliert, nacheinander mit Wasser (50 ml) und Diethylether (50 ml) gewaschen und bei 60°C im Vakuum getrocknet. Auf diese Weise erhielt man das erforderliche Ausgangsmaterial (0,516 g); NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,42 (s, 9H), 2,18 (s, 3H), 2,94 (s, 6H), 4,73 (s, 2H), 6,89 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,28 (t, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,78 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 10,09 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 504.
  • Beispiel 34
  • N-[5-(3-Dimethylaminobenzamido)-2-methylphenyl]-4-(3-morpholinopropylamino)benzamid
  • Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 20 beschriebenen wurde N-[5-(3-Dimethylaminobenzamido)-2-methylphenyl]-4-fluorbenzamid mit 3-Morpholinopropylamin umgesetzt, wodurch man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 3% erhielt; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,77 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,46 (m, 6H), 3,02 (s, 6H), 3,16 (q, 2H), 3,65 (t, 4H), 6,33 (t, 1H), 6,67 (d, 2H), 6,97 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,36 (t, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,83 (m, 3H), 9,45 (s, 1H), 10,06 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 516.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete N-[5-(3-Dimethylaminobenzamido)-2-methylphenyl]-4-fluorbenzamid wurde wie folgt dargestellt:
    Oxalsäurechlorid (13,0 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Mischung von 3-Dimethylaminobenzoesäure (20,3 g) und DMF (ein paar Tropfen) gegeben, die auf 0°C abgekühlt worden war. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 4 Stunden lang gerührt. Die so erhaltene Mischung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde in Methylenchlorid (150 ml) gelöst. 4-Methyl-3-nitroanilin (15,2 g) und Triethylamin (27,9 ml) wurden nacheinander zugesetzt, und die so erhaltene Mischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde nacheinander mit Wasser, mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde mit einer Mischung von Essigsäureethylester und Isohexan verrieben. Der so erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert, wodurch man N-(3-Nitro-4-methylphenyl)-3-dimethylaminobenzamid (6,1 g) erhielt; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,46 (s, 3H), 2,95 (s, 6H), 6,92 (d, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,32 (t, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,53 (s, 1H), 10,43 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 300;
    Nach Wiederholung der vorhergehenden Umsetzungen wurde eine Probe des Produkts (8,25 g) zu einer gerührten Suspension von Ammoniumformiat (17,4 g) und 10% Palladium-auf-Aktivkohle (1 g) in Methanol (250 ml) gegeben. Die Mischung wurde unter Rühren 4 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen und dann filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, und der Rückstand wurde mit Wasser versetzt. Der so erhaltene Feststoff wurde isoliert und nacheinander mit Wasser, mit Essigsäureethylester und mit Diethylether gewaschen. Der Feststoff wurde in einem Vakuumofen bei 40°C getrocknet, wodurch man N-(3-Amino-4-methylphenyl)-3-dimethylaminobenzamid (6,89 g) erhielt; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,0 (s, 3H), 2,94 (s, 6H), 4,78 (s, 2H), 6,82 (m, 3H), 7,07 (s, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 9,74 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 270.
  • 4-Fluorbenzoylchlorid (1,3 g) wurde zu einer Mischung von N-(3-Amino-4-methylphenyl)-3-dimethylaminobenzamid (2 g), Pyridin (0,88 g) und Methylenchlorid (15 ml) gegeben, und die so erhaltene Mischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4). Der so erhaltene Feststoff wurde mit Diethylether gewaschen und im Vakuum bei 60°C getrocknet. Auf diese Weise erhielt man das erforderliche Ausgangsmaterial (1,39 g). NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,18 (s, 3H), 2,95 (s, 6H), 6,9 (m, 1H), 7,21 (m, 3H), 7,26 (d, 1H), 7,35 (t, 2H), 7,58 (m, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,05 (m, 2H), 9,9 (br s, 1H), 10,08 (br s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 392.
  • Beispiel 35
  • N-[5-(3-Dimethylaminobenzamido)-2-methylphenyl]-2-(3-morpholinopropylamino)benzamid
  • Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 20 beschriebenen wurde N-[5-(3-Dimethylaminobenzamido)-2-methylphenyl]-2-fluorbenzamid mit 3-Morpholinopropylamin umgesetzt, wodurch man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 33% erhielt; Schmp. 239–240°C; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,7 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,31 (m, 6H), 2,95 (s, 6H), 3,15 (q, 2H), 3,53 (t, 4H), 6,6 (t, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,89 (m, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,3 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,75 (m, 2H), 9,69 (s, 1H), 10,06 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 516.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete N-[5-(3-Dimethylaminobenzamido)-2-methylphenyl]-2-fluorbenzamid wurde hergestellt, indem man N-(3-Amino-4-methylphenyl)-3-dimethylaminobenzamid und 2-Fluorbenzoylchlorid unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 10 beschriebenen umsetzte. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,22 (s, 3H), 2,95 (s, 6H), 6,9 (d, 1H), 7,26 (m, 6H), 7,56 (m, 2H), 7,71 (t, 1H), 7,92 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 392.
  • Beispiel 36
  • N-[5-(3-Dimethylaminobenzamido)-2-methylphenyl]-4-(3-dimethylamino-N-methylpropylamino)benzamid
  • Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 20 beschriebenen wurde N-[5-(3-Dimethylaminobenzamido)-2-methylphenyl]-2-fluorbenzamid mit N,N,N'-Trimethyl-1,3-propandiamin umgesetzt, wodurch man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 29% erhielt; Schmp. 178–179°C; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,64 (m, 2H), 2,13 (s, 6H), 2,17 (s, 3H), 2,22 (t, 2H), 2,95 (m, 9H), 3,41 (t, 2H), 6,73 (d, 2H), 6,89 (m, 1H), 7,19 (m, 3H), 7,29 (t, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,84 (d, 2H), 9,44 (s, 1H), 10,05 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 488.
  • Beispiel 37
  • N-(5-Benzamido-2-methylphenyl)-3-(chlormethyl)benzamid
  • Triethylamin (2,0 ml) wurde zu einer gerührten Mischung von N-(3-Amino-4-methylphenyl)benzamid (3,0 g), 3-Chlormethylbenzoylchlorid (2,76 g), 4-Dimethylaminopyridin (0,162 g) und Methylenchlorid (50 ml) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde mit 2N wäßriger Salzsäurelösung verrieben. Der so erhaltene Feststoff wurde isoliert, nacheinander mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Isohexan gewaschen und im Vakuum bei 55°C getrocknet. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung (5,1 g); NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,19 (s, 3H), 4,85 (s, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,55 (m, 5H), 7,66 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,95 (m, 3H), 8,05 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 10,22 (s, 1H); Massenspektrum: M-H– 377.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete N-(3-Amino-4-methylphenyl)benzamid wurde wie folgt dargestellt:
    Benzoylchlorid (1,9 ml) wurde zu einer gerührten Mischung von 2,4-Diaminotoluol (2 g), Triethylamin (5,57 ml) und Methylenchlorid (80 ml) gegeben, und die Mischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde mit einer Mischung von Essigsäureethylester und Diethylether verrieben. Auf diese Weise erhielt man das erforderliche Ausgangsmaterial (1,32 g); NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,01 (s, 3H), 4,8 (s, 2H), 6,82 (m 2H), 7,11 (s, 1H), 7,5 (m, 3H), 7,91 (m, 2H), 9,86 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 227.
  • Beispiel 38
  • N-(5-Benzamido-2-methylphenyl)-4-(chlormethyl)benzamid
  • Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 37 beschriebenen wurde 4-Chlormethylbenzoylchlorid mit N-(3-Amino-4-methylphenyl)benzamid umgesetzt, wodurch man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 99% erhielt; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,19 (s, 3H), 4,84 (s, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,54 (m, 6H), 7,84 (s, 1H), 7,96 (m, 4H), 9,92 (s, 1H), 10,22 (s, 1H); Massenspektrum: M-H– 377.
  • Beispiel 39
  • N-[5-(3-Trifluormethylbenzamido)-2-methylphenyl]-3-(chlormethyl)benzamid
  • Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 37 beschriebenen wurde 3-Chlormethylbenzoylchlorid mit N-(3-Amino-4-methylphenyl)-3-trifluormethylbenzamid umgesetzt, wodurch man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 94% erhielt; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,2 (s, 3H), 4,85 (s, 2H), 7, 5 (d, 1H), 7,6 (m, 3H), 7,8 (m, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,16 (m, 2H), 9,96 (s, 1H), 10,44 (s, 1H); Massenspektrum: M-H– 445.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete N-(3-Amino-4-methylphenyl)-3-trifluormethylbenzamid wurde wie folgt dargestellt:
    Eine Mischung von 3-Trifluormethylbenzoylchlorid (9,9 ml), 3-Nitro-4-methylanilin (10 g) und Pyridin (100 ml) wurde unter Rühren 2 Stunden lang auf 80°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde mit wäßriger 2N Salzsäurelösung verrieben. Der so erhaltene Feststoff wurde isoliert, nacheinander mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Isohexan gewaschen und im Vakuum bei 55°C getrocknet, wodurch man N-(4-Methyl-3-nitrophenyl)-3-trifluormethylbenzamid als einen Feststoff (21,9 g) erhielt; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 7,49 (d, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,99 (m, 2H), 8,27 (m, 2H), 8,51 (s, 1H), 10,77 (s, 1H); Massenspektrum: M-H– 323.
  • 10% Palladium-auf-Aktivkohle (1,0 g) wurde zu einer Lösung eines Teils (10 g) des so erhaltenen Materials in Methanol (250 ml) gegeben. Ammoniumformiat (19,0 g) wurde zugesetzt, und die so erhaltene Mischung wurde unter Rühren 1 Stunde lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde über Diatomeenerde filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser verrieben. Der so erhaltene Feststoff wurde isoliert und bei 55°C im Vakuum getrocknet, wodurch man N-(3-Amino-4-methylphenyl)-3-trifluormethylbenzamid als einen Feststoff (7,98 g) erhielt; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,01 (s, 3H), 4,83 (s, 2H), 6,85 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,74 (t, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 10,11 (s, 1H); Massenspektrum: M-H– 293.
  • Beispiel 40
  • N-[5-(3-Trifluormethylbenzamido)-2-methylphenyl]-4-(chlormethyl)benzamid
  • Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 37 beschriebenen wurde 4-Chlormethylbenzoylchlorid mit N-(3-Amino-4-methylphenyl)-3-trifluormethylbenzamid umgesetzt, wodurch man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 94% erhielt; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,21 (s, 3H), 4,84 (s, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,76 (t, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,96 (m, 3H), 8,26 (m, 2H), 9,92 (s, 1H), 10,44 (s, 1H); Massenspektrum: M-H– 445.
  • Beispiel 41
  • N-[5-(4-Cyanobenzamido)-2-methylphenyl]-3-(diethylaminomethyl)benzamid
  • Diethylamin-hydrochlorid (0,33 g) wurde zu einer gerührten Mischung von N-[5-(4-Cyanobenzamido)-2-methylphenyl]-3-chlormethylbenzamid (0,4 g), Kaliumcarbonat (0,5 g) und Aceton (6 ml) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter Rühren 16 Stunden lang auf 55°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde mit Wasser verrieben. Der Feststoff wurde isoliert und bei 55°C im Vakuum getrocknet, wodurch man die Titelverbindung (0,24 g) erhielt; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 0,95 (t, 6H), 2,19 (s, 3H), 3 58 (s, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,5 (m, 3H), 7,85 (m, 3H), 7,99 (d, 2H), 8,12 (d, 2H); Massenspektrum: M-H– 439.
  • Beispiel 42
  • Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 41 beschriebenen wurde das entsprechende Amin mit dem entsprechenden Chlormethylbenzamid umgesetzt, wodurch man die in Tabelle IV beschriebenen Verbindungen erhielt.
  • Tabelle IV
    Figure 01480001
  • Anmerkungen
    • a) Bei dem Aminreagens handelte es sich um 3-Methoxypropylamin. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR (DMSOd6) 1,72 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 3,2 (m, 7H), 3,63 (s, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,95 (m, 3H), 8,27 (m, 2H), 9,85 (s, 1H), 10,47 (s, 1H); Masse M-H 498.
    • b) Bei dem Aminreagens handelte es sich um N-Methyl-N-propylamin. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR (DMSOd6) 0,94 (t, 3H), 1,46 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,3 (t, 2H), 3,51 (s, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 8,12 (d, 2H); Masse M-H 439.
    • c) Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR (DMSOd6) 0,98 (t, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,95 (s, 6H), 3,59 (s, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,29 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,93 (d, 2H), 9,81 (s, 1H), 10,08 (s, 1H); Masse M+H 460.
    • d) Bei dem Aminreagens handelte es sich um N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-methylamin. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR (DMSOd6) 1,58 (m, 2H), 2,09 (s, 6H), 2,13 (s, 3H), 2,21 (m, 5H), 2,36 (t, 2H), 3,52 (s, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,4-8,0 (m, 8H), 8,27 (m, 2H); Masse M-H 525.
    • e) Bei dem Aminreagens handelte es sich um 2-Morpholinoethylamin. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR (DMSOd6) 2,19 (s, 3H), 2,2–2,6 (m, 8H), 3,55 (m, 4H), 3,73 (d, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,4–7,6 (m, 6H), 7,83 (s, 1H), 7,94 (m, 4H), 9,84 (s, 1H), 10,22 (s, 1H); Masse M-H 471.
    • f) Bei dem Aminreagens handelte es sich um N-Benzyl-N-methylamin. Das Produkt lieferte die folgenden Daten: NMR (DMSOd6) 2,1 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 7,2–7,6 (m, 12H), 7,82 (s, 1H), 7,95 (m, 4H), 9,85 (breites s, 1H), 10,22 (breites s, 1H); Masse M-H 462.
  • Beispiel 43
  • N-[5-(3-Cyclohexylpropionamido)-2-methylphenyl]-4-(diethylaminomethyl)benzamid
  • Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 22 beschriebenen, wobei allerdings der Schritt des Waschens der Reaktionsmischung mit einer wäßrigen 1M Citronensäurelösung ausgelassen wurde, wurde N-(5-Amino-2-methylphenyl)-4-diethylaminomethylbenzamid mit 3-Cyclohexylpropionylchlorid (erhalten durch die Umsetzung von 3-Cyclohexylpropionsäure und Oxalsäurechlorid unter Anwendung einer herkömmlichen Vorschrift) umgesetzt, wodurch man die Titelverbindung erhielt; Massenspektrum: M+H+ 450.
  • Beispiel 44
  • N-[5-(4-Cyclohexylbutyramido)-2-methylphenyl]-4-(diethylaminomethyl)benzamid
  • Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 22 beschriebenen, wobei allerdings der Schritt des Waschens der Reaktionsmischung mit einer wäßrigen 1M Citronensäurelösung ausgelassen wurde, wurde N-(5-Amino-2-methylphenyl)-4-diethylaminomethylbenzamid mit 4-Cyclohexylbutyrylchlorid (erhalten durch die Umsetzung von 3-Cyclohexylbuttersäure und Oxalsäurechlorid unter Anwendung einer herkömmlichen Vorschrift) umgesetzt, wodurch man die Titelverbindung erhielt; Massenspektrum: M+H+ 464.
  • Beispiel 45
  • N-[2-Methyl-5-(3-morpholinobenzamido)phenyl]-3-(2,3-epoxypropoxy)benzamid
  • 1-Bromo-2,3-epoxypropan (1,5 ml) wurde zu einer gerührten Mischung von N-[2-Methyl-5-(3-morpholinobenzamido)-phenyl]-3-hydroxybenzamid (1,5 g), Caesiumcarbonat (2,84 g) und DMA (100 ml) gegeben, und die so erhaltene Lösung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in Wasser (750 ml) gegossen. Der Niederschlag wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 60°C getrocknet. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung (1,3 g); NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,19 (s, 3H), 2,73 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 3,2 (t, 4H), 3,75 (t, 4H), 3,91 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,37 (m, 4H), 7,66 (m, 3H), 7,56 (m, 3H), 7,8 (s, 1H), 9,9 (s, 1H), 10,14 (s, 1H); Massenspektrum: M-H– 486.
  • Beispiel 46
  • N-[5-(3-Dimethylaminobenzamido)-2-methylphenyl]-3-{3-[N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylamino]-2-hydroxypropoxy}benzamid
  • Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 31 beschriebenen wurde N-[5-(3-Dimethylaminobenzamido)-2-methylphenyl]-3-(2,3-epoxypropoxy)benzamid mit N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-methylamin umgesetzt, wodurch man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 45% erhielt; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,8 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,58 (s, 6H), 2,6 (m, 2H), 2,92 (t, 2H), 2,96 (s, 6H), 4,03 (m, 5H), 6,9 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,28 (t, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,8 (d, 1H), 9,95 (s, 1H), 10,13 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 562.
  • Beispiel 47
  • N-[2-Methyl-5-(3-morpholinobenzamido)phenyl]-4-(6-chlorpyrimidin-4-yloxy)benzamid
  • 4,6-Dichlorpyrimidin (0,103 g) wurde zu einer gerührten Mischung von N-[2-Methyl-5-(3-morpholinobenzamido)-phenyl]-4-hydroxybenzamid (0,3 g), Caesiumcarbonat (0,453 g) und DMA (7,5 ml) gegeben, und die so erhaltene Lösung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in Wasser (200 ml) gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von zunehmend polareren Mischungen von Methylenchlorid und Methanol als Laufmittel aufgereinigt. Das so erhaltene Material wurde mit Diethylether verrieben. Der so erhaltene Feststoff wurde isoliert, mit Diethylether gewaschen und bei 60°C im Vakuum getrocknet. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung (0,2 g); NMR- Spektrum: (DMSOd6) 2,19 (s, 3H), 3,2 (t, 4H), 3,74 (t, 4H), 7,12 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,41 (m, 6H), 7,58 (m, 1H), 7,82 (d, 3H); 8,06 (d, 2H), 8,67 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 10,12 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 544.
  • Beispiel 48
  • N-[2-Methyl-5-(3-morpholinobenzamido)phenyl]-3-(6-chlorpyrimidin-4-yloxy)benzamid
  • Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 47 beschriebenen wurde 4,6-Dichlorpyrimidin mit N-[2-Methyl-5-(3-morpholinobenzamido)phenyl]-3-hydroxybenzamid umgesetzt, wodurch man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 42% erhielt; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,18 (s, 3H), 3,14 (t, 4H), 3,73 (t, 4H), 7,22 (d, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,47 (m, 3H), 7,57 (m, 1H), 7,63 (t, H), 7,81 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,66 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 10,14 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 544.
  • Beispiel 49
  • N-[2-Methyl-5-(3-morpholinobenzamido)phenyl]-4-methoxy-3-piperidin-4-yloxybenzamid
  • Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 25 beschriebenen wurde 3-(1-tert.-Butoxycarbonylpiperidin-4-yloxy)-4-methoxybenzoesäure mit N-(3-Amino-4-methylphenyl)-3-morpholinobenzamid umgesetzt, wodurch man N-[2-Methyl-5-(3-morpholinobenzamido)phenyl]-3-(1-tert.-butoxycarbonylpiperidin-4-yloxy)-4-methoxybenzamid in 48% Ausbeute erhielt, und das Produkt wurde mit Trifluoressigsäure behandelt. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft, der Rückstand wurde mit Wasser (40 ml) versetzt, und die Mischung wurde durch Zugabe von 1N Natronlauge basisch gestellt. Das Wasser wurde dekantiert, und der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben. Der so erhaltene Feststoff wurde isoliert, in Wasser (30 ml) gelöst und durch Zugabe von Kaliumcarbonat basisch gestellt. Der Niederschlag wurde isoliert und getrocknet. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung in 26% Ausbeute; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,48 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 3,19 (m, 4H), 3,75 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 4,39 (m, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,6 (m, 3H), 7,79 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 545.
  • Die als Ausgangsmaterial verwendete 3-(1-tert.-Butoxycarbonylpiperidin-4-yloxy)-4-methoxybenzoesäure wurde durch die Umsetzung von N-tert.-Butoxycarbonyl-4-hydroxypiperidin und 3-Hydroxy-4-methoxybenzoesäureethylester (J. Amer. Chem. Soc., 1953, 75, 2630–2631) unter Anwendung einer Vorschrift analog der im die Darstellung von Ausgangsmaterialien betreffenden Teil von Beispiel 25 beschriebenen erhalten. Auf diese Weise erhielt man das erforderliche Ausgangsmaterial als einen Feststoff; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,2 (s, 9H), 1,5 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,48 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,58 (m, 1H); Massenspektrum: M-H– 350.
  • Beispiel 50
  • N-[5-(3-Fluor-5-morpholinobenzamido)-2-methylphenyl]-3-piperidin-4-yloxybenzamid
  • 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (0,23 g) wurde zu einer gerührten Mischung von 3-(1-tert.-Butoxycarbonylpiperidin-4-yloxy)benzoesäure (0,321 g), N-(3-Amino-4-methylphenyl)-3-fluor-5-morpholinobenzamid (0,329 g), 1-Hydroxybenzotriazol (0,202 g) und DMF (5 ml) gegeben, die auf 0°C abgekühlt worden war. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 40 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydro gencarbonatlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von zunehmend polareren Mischungen von Methylenchlorid und Methanol als Laufmittel aufgereinigt. Auf diese Weise erhielt man N-[5-(3-Fluor-5-morpholinobenzamido)-2-methylphenyl]-3-(1-tert.-butoxycarbonylpiperidin-4-yloxy)benzamid (0,423 g); NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,38 (s, 9H), 1,57 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 3,16 (m, 2H), 3,2 (t, 4H), 3,65 (m, 2H), 3,74 (t, 4H), 4,65 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,78 (d, 1H), 9,82 (s, 1H), 10,15 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 633.
  • Trifluoressigsäure (0,9 ml) wurde zu einer gerührten Lösung des so erhaltenen Materials in Methylenchlorid (9 ml) gegeben, die auf 0°C abgekühlt worden war. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang gerührt und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Mischung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, wodurch man die Titelverbindung als ihr Trifluoracetatsalz erhielt. Der so erhaltene Feststoff wurde in Wasser (20 ml) gelöst und durch Zugabe von Kaliumcarbonat basisch gestellt. Der so erhaltene Niederschlag wurde gesammelt und im Vakuum getrocknet, wodurch man die Titelverbindung erhielt (0,214 g); NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,6 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,77 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 3,2 (t, 4H), 3,76 (t, 4H), 4,56 (m, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,78 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,15 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 533.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete N-(3-Amino-4-methylphenyl)-3-fluor-5-morpholinobenzamid wurde wie folgt erhalten:
    Eine Lösung von 3,5-Difluorbenzoylchlorid (2,82 g) in Methylenchlorid (20 ml) wurde zu einer gerührten Mischung von 4-Methyl-3-nitroanilin (2,28 g), Triethylamin (4,35 ml) und Methylenchlorid (80 ml) gegeben. Die so erhaltene Mischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde isoliert, mit Methylenchlorid gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise erhielt man N-(4-Methyl-3-nitrophenyl)-3,5-difluorbenzamid; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,43 (s, 3H), 7,43 (m, 2H), 7,63 (m, 2H), 7,95 (m, 2H), 8,43 (d, 1H), 10,42 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 293.
  • Eine Mischung eines Teils (1 g) des so erhaltenen Materials und Morpholin (5 ml) wurde unter Rühren 48 Stunden lang auf 100°C und dann 24 Stunden lang auf 120°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und in Wasser (100 ml) gegossen. Der so erhaltene Feststoff wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene Material wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von einer 1:1 Mischung von Isohexan und Essigsäureethylester als Laufmittel aufgereinigt. Auf diese Weise erhielt man N-(4-Methyl-3-nitrophenyl)-3-fluor-5-morpholinobenzamid als einen Feststoff (0,53 g); NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,46 (s, 3H), 3,22 (t, 4H), 3,75 (t, 4H), 6,98 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,96 (m, 1H), 8,43 (d, 1H), 10,48 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 360.
  • Ein Teil (0,483 g) der so erhaltenen Verbindung wurde in Essigsäureethylester (40 ml) gelöst und über 10% Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator (0,6 g) unter einer Wasserstoffatmosphäre hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme beendet war. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether (25 ml) verrieben. Der so erhaltene Feststoff wurde gesammelt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise erhielt man das erforderliche Ausgangsmaterial (0,341 g); NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,99 (s, 3H), 3,19 (t, 4H), 3,76 (t, 4H), 4,8 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 9, 81 (s, 1H).
  • Beispiel 51
  • N-[2-Methyl-5-(3-piperidinobenzamido)phenyl]-3-piperidin-4-yloxybenzamid
  • Unter Anwendung einer Vorschrift analog der im ersten Absatz von Beispiel 25 beschriebenen wurde 3-(1-tert.-Butoxycarbonylpiperidin-4-yloxy)benzoesäure mit N-(3-Amino-4-methylphenyl)-3-piperidinobenzamid umgesetzt, wodurch man N-[2-Methyl-5-(3-piperidinobenzamido)phenyl]-3-(1-tert.-butoxycarbonylpiperidin-4-yloxy)benzamid in 57% Ausbeute erhielt; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,39 (s, 9H), 1,54 (m, 4H), 1,62 (m, 4H), 1,91 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 3,2 (m, 4H), 3,65 (m, 2H), 4,64 (m, 4H), 7,09 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,41 (t, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,79 (m, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,09 (s, 1H); Massenspektrum: M-C3H7 + 557.
  • Das so erhaltene Produkt wurde unter Anwendung einer Vorschrift analog der im zweiten Absatz von Beispiel 25 beschriebenen mit Trifluoressigsäure behandelt. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben. Der so erhaltene Feststoff wurde in Wasser (60 ml) gelöst, und die Lösung wurde durch Zugabe von 1N Natronlauge basisch gestellt. Der so erhaltene Feststoff wurde isoliert und getrocknet. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung in 66% Ausbeute; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,5 (m, 8H), 1,91 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,57 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 4,45 (s, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,56 (m, 3H), 7,78 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,09 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 513.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete N-(3-Amino-4-methylphenyl)-3-piperidinobenzamid wurde wie folgt erhalten:
    Eine Mischung von Piperidin (20,9 ml), 3-Fluorbenzonitril (4, 36 g) und DMSO (30 ml) wurde unter Rühren 64 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und zwischen Diethylether und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung einer 9:1 Mischung von Isohexan und Essigsäureethylester als Laufmittel aufgereinigt. Auf diese Weise erhielt man 3-Piperidinobenzonitril als ein Öl (5,7 g) ; NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,52 (m, 2H), 1,6 (m, 4H), 3,17 (t, 4H), 6,95 (d, 1H), 7,02 (m, 2H), 7,21 (m, 1H).
  • Eine Mischung des so erhaltenen Materials, 5N Natronlauge (30 ml) und n-Butanol (25 ml) wurde unter Rühren 24 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde eingedampft, und der verbliebene Feststoff wurde mit einer Mischung von Diethylether (100 ml) und Wasser (50 ml) verrieben. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt, durch Zugabe von 1N wäßriger Salzsäure auf einen pH-Wert von 5 angesäuert und mit Methylenchlorid (2·50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Auf diese Weise erhielt man 3-Piperidinobenzoesäure (3,1 g); NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,57 (m, 6H), 3,18 (t, 4H), 7,17 (m, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 12,72 (s, 1H).
  • Eine Mischung des so erhaltenen Materials, Oxalsäurechlorid (0,93 ml), DMF (3 Tropfen) und Methylenchlorid (80 ml) wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die so erhaltene Mischung wurde eingedampft. Das so erhaltene Material wurde in Methylenchlorid (80 ml) gelöst und zu einer gerührten Mischung von 4-Methyl-3-nitroanilin (1,14 g), Triethyl amin (2,19 ml) und Methylenchlorid (80 ml) gegeben. Die Mischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde dann nacheinander mit Wasser, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von einer 9:1 Mischung von Isohexan und Essigsäureethylester als Laufmittel aufgereinigt. Auf diese Weise erhielt man N-(4-Methyl-3-nitrophenyl)-3-piperidinobenzamid als einen Feststoff (0,82 g); NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,5 (m, 2:H), 1,61 (m, 4H), 2,5 (s, 3H), 3,2 (t, 4H), 7,1 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 8,52 (d, 1H).
  • Eine Mischung des so erhaltenen Materials, 10% Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator (0,15 9) und Methanol (150 ml) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft, wodurch man das gewünschte Ausgangsmaterial als einen Feststoff (0,561 g) erhielt; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,54 (t, 4H), 1,63 (m, 4H), 2,01 (s, 3H), 3,19 (t, 4H), 4,78 (s, 2H), 6,68 (m, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,06 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 9,77 (s, 1H).
  • Beispiel 52
  • N-[5-(3-Fluor-5-piperidinobenzamido)-2-methylphenyl]-3-piperidin-4-yloxybenzamid
  • Unter Anwendung einer Vorschrift analog der im ersten Absatz von Beispiel 50 beschriebenen wurde 3-(1-tert.-Butoxycarbonylpiperidin-4-yloxy)benzoesäure mit N-(3-Amino-4-methylphenyl)-3-fluor-5-piperidinobenzamid umgesetzt, wodurch man N-[5-(3-Fluor-5-piperidinobenzamido)-2-methylphenyl]-3-(1-tert.-butoxycarbonylpiperidin-4-yloxy)benzamid in 59% Ausbeute erhielt; NMR- Spektrum: (DMSOd6) 1,38 (s, 9H), 1,59 (m, 8H), 1,95 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 3,20 (m, 6H), 3,64 (m, 2H), 4,63 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,22 (m, 3H), 7,41 (t, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,78 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,13 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 631.
  • Das so erhaltene Produkt wurde unter Anwendung einer Vorschrift analog der im zweiten Absatz von Beispiel 50 beschriebenen mit Trifluoressigsäure behandelt. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung in 72% Ausbeute; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,41 (m, 2H), 1,59 (m, 8H), 1,9 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,58 (m, 2H), 2,96 (m, 2H), 3,24 (m, 4H), 4,43 (m, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,78 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,13 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 531.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete N-(3-Amino-4-methylphenyl)-3-fluor-5-piperidinobenzamid wurde wie folgt erhalten:
    Eine Mischung von N-(4-Methyl-3-nitrophenyl)-3,5-difluorbenzamid (1 g) und Piperidin (5 ml) wurde unter Rühren 36 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung einer 7:3 Mischung von Isohexan und Essigsäureethylester als Laufmittel aufgereinigt. Auf diese Weise erhielt man N-(4-Methyl-3-nitrophenyl)-3-fluor-5-piperidinobenzamid als einen Feststoff (1,12 g); NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,78 (m, 6H), 2,5 (s, 3H), 3,18 (t, 4H), 6,62 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,18 (d, 1H).
  • Ein Teil (0,8 g) der so erhaltenen Verbindung wurde in Ethanol (80 ml) gelöst und über 10% Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator (0,1 g) unter einer Wasserstoffatmosphäre hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme beendet war. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester verrieben, wodurch man das gewünschte Ausgangsmaterial erhielt (0,48 g); NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,56 (m, 6H), 2,0 (s, 3H), 3,21 (t, 4H), 4,78 (s, 2H), 6,76 (m, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 9,80 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 328.
  • Beispiel 53
  • N-[2-Methyl-5-(3-pyrrolidin-1-ylbenzamido)phenyl]-3-piperidin-4-yloxybenzamid
  • Unter Anwendung einer Vorschrift analog der im ersten Absatz von Beispiel 25 beschriebenen wurde 3-(1-tert.-Butoxycarbonylpiperidin-4-yloxy)benzoesäure mit N-(3-Amino-4-methylphenyl)-3-pyrrolidin-1-ylbenzamid umgesetzt, wodurch man N-[2-Methyl-5-(3-pyrrolidin-1-ylbenzamido)phenyl]-3-(1-tert.-butoxycarbonylpiperidin-4-yloxy)benzamid in 69% Ausbeute erhielt; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,39 (s, 9H), 1,56 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 4,62 (m, 1H), 6,69 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,2 (m, 4H), 7,42 (t, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,79 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,05 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 599.
  • Das so erhaltene Produkt wurde unter Anwendung einer Vorschrift analog der im zweiten Absatz von Beispiel 25 beschriebenen mit Trifluoressigsäure behandelt. Die Reaktionsmischung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben. Der so erhaltene Feststoff wurde in Wasser (50 ml) gelöst, und die Lösung wurde durch Zugabe von 1N Natronlauge basisch gestellt. Der so erhaltene Feststoff wurde isoliert und getrocknet. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung in 62% Ausbeute; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,46 (m, 2H), 1,94 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,6 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 3,3 (m, 4H), 4,48 (m, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,2 (m, 4H), 7,4 (m, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,8 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,05 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 499.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete N-(3-Amino-4-methylphenyl)-3-pyrrolidin-1-ylbenzamid wurde wie folgt erhalten:
    Eine Mischung von Pyrrolidin (7,1 g), 3-Fluorbenzonitril (2,23 g) und DMSO (25 ml) wurde unter Rühren 20 Stunden lang auf 100°C erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und zwischen Diethylether und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung einer 9:1 Mischung von Isohexan und Essigsäureethylester als Laufmittel aufgereinigt. Auf diese Weise erhielt man 3-Pyrrolidin-1-ylbenzonitril als einen Feststoff (1,94 g); NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,03 (t, 4H), 3,23 (t, 4H), 6,7 (m, 2H), 6,86 (t, 1H), 7,21 (d, 1H).
  • Eine Mischung eines Teils (1,23 g) des so erhaltenen Materials, 5N Natronlauge (10 ml) und n-Butanol (8 ml) wurde unter Rühren 20 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde eingedampft. 1N wäßrige Salzsäure (50 ml) wurde zugesetzt, gefolgt von einer ausreichenden Menge einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, um die Mischung auf einen pH-Wert von 6 zu bringen. Der Feststoff wurde gesammelt und getrocknet, wodurch man 3-Pyrrolidin-1-ylbenzoesäure (1,8 g) erhielt; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,93 (t, 4H), 3,21 (t, 4H), 6,85 (m, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,22 (t, 1H).
  • Eine Mischung des so erhaltenen Materials, Oxalsäurechlorid (0,93 ml), DMF (3 Tropfen) und Methylenchlorid (80 ml) wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die so erhaltene Mischung wurde eingedampft. Das so erhaltene Material wurde in Methylenchlorid (80 ml) gelöst und zu einer gerührten Mischung von 4-Methyl-3-nitroanilin (1,14 g), Triethylamin (2,19 ml) und Methylenchlorid (80 ml) gegeben. Die Mischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde dann nacheinander mit Wasser, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben. Auf diese Weise erhielt man N-(4-Methyl-3-nitrophenyl)-3-pyrrolidin-1-ylbenzamid als einen Feststoff (1,24 g); NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,95 (t, 4H), 2,43 (s, 3H), 3,23 (t, 4H), 6,73 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,98 (m, 1H), 8,52 (d, 1H), 11,83 (s, 1H).
  • Eine Mischung des so erhaltenen Materials, 10% Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator (0,15 g) und Methanol (150 ml) wurde unter einem Wasserstoffdruck von einer Atmosphäre 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben, wodurch man das gewünschte Ausgangsmaterial als einen Feststoff (0,5 g) erhielt; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,95 (m, 4H), 2,0 (s, 3H), 3,27 (m, 4H), 4,77 (s, 2H), 6,65 (m, 1H), 6,8 (m, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 9,7 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 296.
  • Beispiel 54
  • N-[2-Methyl-5-(3-morpholinobenzamido)phenyl]-3-pyrrolidin-3-yloxybenzamid
  • Unter Anwendung einer Vorschrift analog der im ersten Absatz von Beispiel 25 beschriebenen wurde 3-(1-tert.-Butoxycarbonylpyrrolidin-3-yloxy)benzoesäure mit N-(3-Amino-4-methylphenyl)-3-morpholinobenzamid umgesetzt, wodurch man N-[2-Methyl-5-(3-morpholinobenzamido)phenyl]-3-(1-tert.-butoxycarbonylpyrrolidin-3-yloxy)benzamid in 58% Ausbeute erhielt; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,38 (s, 9H), 2,1 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 3,18 (t, 4H), 3,35 (m, 1H), 3,41 (m, 2H), 3,75 (t, 4H), 5,1 (m, 1H), 7,12 (td, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,41 (t, 2H), 7,5 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 601.
  • Das so erhaltene Produkt wurde unter Anwendung einer Vorschrift analog der im zweiten Absatz von Beispiel 25 beschriebenen mit Trifluoressigsäure behandelt. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung in 66% Ausbeute; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,9 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,12 (t, 4H), 3,41 (m, 2H), 3,72 (t, 4H), 4,9 (m, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,52 (m, 3H), 7,63 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 9,92 (s, 1H), 10,21 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 501.
  • Die als Ausgangsmaterial verwendete 3-(1-tert.-Butoxycarbonylpyrrolidin-3-yloxy)benzoesäure wurde wie folgt erhalten:
    Unter Anwendung einer Vorschrift analog der im ersten Absatz des die Darstellung von Ausgangsmaterialien betreffenden Teils von Beispiel 25 beschriebenen wurde N-tert.-Butoxycarbonyl-3-hydroxypyrrolidin (J. Amer. Chem. Soc., 1982, 104, 5852–5853) mit 3-Hydroxybenzoesäureethylester umgesetzt. Das so erhaltene Produkt wurde unter Anwendung einer Vorschrift analog der im zweiten Absatz des die Darstellung von Ausgangsmaterialien betreffenden Teils von Beispiel 25 beschriebenen mit Natriumhydroxid hydrolysiert. Auf diese Weise erhielt man das erforderliche Ausgangsmaterial; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,38 (s, 9H), 2,06 (m, 2H), 3,1 (m, 3H), 3,55 (m, 1H), 5,03 (breites s, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,52 (d, 1H); Massenspektrum: M+H+ 308.
  • Beispiel 55
  • N-[2-Methyl-5-(3-morpholinobenzamido)phenyl]-4-piperidin-4-yloxybenzamid
  • Unter Anwendung einer Vorschrift analog der im ersten Absatz von Beispiel 25 beschriebenen wurde 4-(1-tert.-Butoxycarbonylpiperidin-4-yloxy)benzoesäure mit N-(3-Amino-4-methylphenyl)-3-morpholinobenzamid umgesetzt. Das rohe Reaktionsprodukt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von zunehmend polareren Mischungen von Isohexan und Essigsäureethylester als Laufmittel aufgereinigt. Auf diese Weise erhielt man N-[2-Methyl-5-(3-morpholinobenzamido)phenyl]-4-(1-tert.-butoxycarbonylpiperidin-4-yloxy)benzamid in 51% Ausbeute; Massenspektrum: M+H+ 615.
  • Das so erhaltene Produkt wurde unter Anwendung einer Vorschrift analog der im zweiten Absatz von Beispiel 25 beschriebenen mit Trifluoressigsäure behandelt. Das Reaktionsprodukt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von zunehmend polareren Mischungen von Methylenchlorid und Methanol als Laufmittel aufgereinigt. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung in 62% Ausbeute; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,53 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,7 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 3,18 (t, 4H), 3,73 (t, 4H), 4,57 (m, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,2 (d, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,94 (d, 2H), 9,7 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 515.
  • Die als Ausgangsmaterial verwendete 4-(1-tert.-Butoxycarbonylpiperidin-4-yloxy)benzoesäure wurde wie folgt erhalten:
    Unter Anwendung einer Vorschrift analog der im ersten Absatz des die Darstellung von Ausgangsmaterialien betreffenden Teils von Beispiel 25 beschriebenen wurde N-tert.-Butoxycarbonyl-4-hydroxypiperidin mit 4-Hydroxybenzoesäureethylester umgesetzt, und das rohe Reaktionsprodukt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von zunehmend polareren Mischungen von Methylenchlorid und Methanol als Laufmittel aufgereinigt. Das so erhaltene Produkt wurde unter Anwendung einer Vorschrift analog der im zweiten Absatz des die Darstellung von Ausgangsmaterialien betreffenden Teils von Beispiel 25 beschriebenen mit Natriumhydroxid hydrolysiert. Auf diese Weise erhielt man das erforderliche Ausgangsmaterial; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,38 (s, 9H), 1,51 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 4,65 (m, 1H), 7,03 (d, 2H), 7,84 (d, 2H); Massenspektrum: M+H+ 322.
  • Beispiel 56
  • N-[2-Methyl-5-(3-morpholinobenzamido)phenyl]-4-tetrahydrofuran-3-yloxybenzamid
  • Azodicarbonsäurediisopropylester (0,21 ml) wurde zu einer gerührten Mischung von N-[2-Methyl-5-(3-morpholinobenzamido)phenyl]-4-hydroxybenzamid (0,15 g), 3-Hydroxytetrahydrofuran (0,31 g), Triphenylphosphin (0,275 g) und Methylenchlorid (5 ml) gegeben, die auf 5°C abgekühlt worden war. Die so erhaltene Mischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde auf eine bereits angefeuchtete (Methylenchlorid) Ionenaustauschersäule (Isolute-SCX 5-g-Säule von International Sorbent Technology Limited) gegeben und nacheinander mit Methylenchlorid (40 ml), mit Methylenchlorid (40 ml), das 20% Methanol enthielt, und mit Methylenchlorid, das 20% Methanol und 3% einer gesättigten wäßrigen Ammoniumhydroxidlösung enthielt, eluiert. Das so erhaltene Produkt wurde weiter durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung einer 4:1 Mischung von Essigsäureethylester und Methanol als Laufmittel aufgereinigt. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung als einen Feststoff (0,52 g); Massenspektrum: M+H+ 502.
  • Beispiel 57
  • N-(5-{3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamino]benzamido}-2-methylphenyl)-3-piperidin-4-yloxybenzamid
  • Unter Anwendung einer Vorschrift analog der im ersten Absatz von Beispiel 25 beschriebenen wurde 3-(1-tert.-Butoxycarbonylpiperidin-4-yloxy)benzoesäure mit N-(3-Amino-4-methylphenyl)-3-[N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino]benzamid umgesetzt. Das rohe Reaktionsprodukt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von zunehmend polareren Mischungen von Isohexan und Essigsäureethylester als Laufmittel aufgereinigt. Auf diese Weise erhielt man N-(5-{3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamino]benzamido}-2-methylphenyl)-3-(1-tert.-butoxycarbonylpiperidin-4-yloxy)benzamid in 63% Ausbeute; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,38 (s, 9H), 1,54 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 3,2 (m, 5H), 3,5 (m, 4H), 3,65 (m, 2H), 4,63 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,2 (m, 5H), 7,41 (t, 3H), 7,57 (m, 3H), 7,79 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,06 (s, 1H); Massenspektrum: M-C3H7 + 561.
  • Das so erhaltene Produkt wurde unter Anwendung einer Vorschrift analog der im zweiten Absatz von Beispiel 25 beschriebenen mit Trifluoressigsäure behandelt. Das Reaktionsprodukt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von zunehmend polareren Mischungen von Methylenchlorid und Methanol als Laufmittel aufgereinigt. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung in 62% Ausbeute; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,53 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,7 (m, 2H), 3,03 (m, 2H), 3,18 (t, 4H), 3,73 (t, 4H), 4,57 (m, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,2 (d, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,94 (d, 2H), 9,7 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 515.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete N-(3-Amino-4-methylphenyl)-3-[N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino]benzamid wurde wie folgt erhalten:
    Eine Mischung von 3-Brombenzonitril (3, 64 g), (S)-(–)- 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (0,279 g), Tris(dibenzylidinaceton)dipalladium(0) (0,274 g), Natrium-tert.-butanolat (3,86 g) und Toluol (25 ml) wurde 2 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamin (2,57 ml) wurde zugesetzt, und die so erhaltene Mischung wurde unter Rühren 18 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und zwischen Toluol und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung einer 9:1 Mischung von Isohexan und Essigsäureethylester als Laufmittel aufgereinigt. Auf diese Weise erhielt man 3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamino]benzonitril (2,51 g); NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,98 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,5 (t, 4H), 6,9 (m, 3H), 7,23 (m, 1H).
  • Eine Mischung des so erhaltenen Materials, 10N Natronlauge (6,5 ml), Wasser (6,5 ml) und n-Butanol (15 ml) wurde unter Rühren 28 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und verdünnter wäßriger Salzsäure verteilt. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und eingedampft, worauf ein 01 zurückblieb, das beim Verreiben mit Isohexan einen Feststoff bildete. Auf diese Weise erhielt man 3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamino]benzoesäure (1,42 g); NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,9 (s, 3H), 3,22 (m, 3H), 3,43 (m, 4H), 6,92 (m, 1H), 7,2 (m, 3H).
  • Eine Mischung des so erhaltenen Materials, Oxalsäurechlorid (0,67 ml) und Methylenchlorid (70 ml) wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die so erhaltene Mischung wurde eingedampft. Das so erhaltene Material wurde in Methylenchlorid (70 ml) gelöst und zu einer gerührten Mischung von 4-Methyl-3-nitroanilin (0,82 g), Triethylamin (1,58 ml) und Methylenchlorid (70 ml) gegeben. Die Mischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde dann nacheinander mit Wasser, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von zunehmend polareren Mischungen von Methylenchlorid und Methanol als Laufmittel aufgereinigt. Auf diese Weise erhielt man N-(4-Methyl-3-nitrophenyl)-3-[N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino]benzamid als einen Feststoff (1,11 g); NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,98 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,4 (s, 3H), 3,52 (m, 4H), 6,91 (d, 1H), 7,18 (s, 2H), 7,26 (t, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,98 (m, 1H), 8,52 (s, 1H), 10,41 (s, 1H).
  • Eine Mischung des so erhaltenen Materials, 10% Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator (0,15 g) und Methanol (150 ml) wurde unter einem Wasserstoffdruck von einer Atmosphäre 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Auf diese Weise erhielt man das erforderliche Ausgangsmaterial als einen Feststoff (0,86 g); NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,0 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,51 (m, 4H), 4,79 (s, 2H), 6,82 (m, 3H), 7,1 (m, 3H), 7,23 (m, 1H), 9,73 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 314.
  • Beispiel 58
  • N-(5-{3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamino]benzamido}-2-methylphenyl)-3-pyrrolidin-3-yloxybenzamid
  • Unter Anwendung einer Vorschrift analog der im ersten Absatz von Beispiel 25 beschriebenen wurde 3-(1-tert.- Butoxycarbonylpyrrolidin-3-yloxy)benzoesäure mit N-(3-Amino-4-methylphenyl)-3-[N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino]benzamid umgesetzt, wodurch man N-(5-{3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamino]benzamido}-2-methylphenyl)-3-(1-tert.-butoxycarbonylpyrrolidin-3-yloxy)benzamid in 59% Ausbeute erhielt; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,39 (s, 9H), 2,08 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 3,52 (m, 6H), 5,07 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,2 (m, 5H), 7,43 (t, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,79 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 10,06 (s, 1H); Massenspektrum: M-C3H7 + 547.
  • Das so erhaltene Produkt wurde unter Anwendung einer Vorschrift analog der im zweiten Absatz von Beispiel 25 beschriebenen mit Trifluoressigsäure behandelt. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung in 26% Ausbeute; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,77 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,78 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,06 (m, 2H), 4,92 (m, 4H), 6,87 (d, 1H), 7,2 (m, 5H), 7,47 (m, 4H), 7,79 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 10,06 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 503.
  • Beispiel 59
  • N-(5-{3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamino]benzamido}-2-methylphenyl)-3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)benzamid
  • Eine Mischung von N-Methylpiperazin (3 ml) und N-(5-{3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamino]benzamido}-2-methylphenyl)-3-chlormethylbenzamid (0,21 g) wurde unter Rühren 3 Stunden lang auf 80°C erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung (0,17 g); NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,17 (d, 6H), 2,33 (m, 8H), 2,98 (s, 3H), 3,23 (s, 3H), 3,50 (m, 6H), 6,87 (d, 1H), 7,2 (m, 4H), 7,46 (m, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,86 (m, 2H), 9,87 (s, 1H), 10,06 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 530.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete N-(5-{3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamino]benzamido}-2-methylphenyl)-3-chlormethylbenzamid wurde wie folgt erhalten.
  • Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 37 beschriebenen wurde 3-Chlormethylbenzoylchlorid mit N-(3-Amino-4-methylphenyl)-3-[N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino]benzamid umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung von zunehmend polareren Mischungen von Isohexan und Essigsäureethylester als Laufmittel aufgereinigt. Auf diese Weise erhielt man das erforderliche Ausgangsmaterial als einen Feststoff in 74% Ausbeute, der ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde.
  • Beispiel 60
  • N-[2-Methyl-5-(3-morpholinobenzamido)phenyl]-3-methansulfonylaminobenzamid
  • Methansulfonylchlorid (0,16 ml) wurde zu einer gerührten Mischung von N-[2-Methyl-5-(3-morpholinobenzamido)phenyl]-3-aminobenzamid (0,765 g), Pyridin (0,29 ml) und Methylenchlorid (30 ml) gegeben, und die so erhaltene Mischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Eine zweite Portion (0,158 ml) Methansulfonylchlorid wurde zugesetzt, und die so erhaltene Mischung wurde weitere 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrieben. Der so erhaltene Feststoff wurde bei 60°C im Vakuum getrocknet. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung (0,97 g); NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,2 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 3,2 (t, 4H), 3,74 (t, 4H), 7,17 (m, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,4 (m, 5H), 7,59 (m, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,8 (m, 2H), 9,93 (d, 2H), 10,14 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 509.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete N-[2-Methyl-5-(3-morpholinobenzamido)phenyl]-3-aminobenzamid wurde wie folgt dargestellt:
    3-Nitrobenzoylchlorid (1,31 g) wurde zu einer Mischung von N-(3-Amino-4-methylphenyl)-3-morpholinobenzamid (2 g), Triethylamin (1,79 ml) und Methylenchlorid (40 ml) gegeben, und die so erhaltene Mischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde isoliert, nacheinander mit Methylenchlorid und Diethylether gewaschen und im Vakuum bei 60°C getrocknet. Auf diese Weise erhielt man N-[2-Methyl-5-(3-morpholinobenzamido)phenyl]-3-nitrobenzamid (0,95 g); Schmp. 247–248°C; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,22 (s, 3H), 3,2 (t, 4H), 3,75 (t, 4H), 7,13 (m, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,84 (m, 2H), 8,43 (m, 2H), 8,79 (d, 1H), 10,13 (s, H), 10,3 (s, 1H); Massenspektrum: M-H– 459.
  • 10% Palladium-auf-Aktivkohle (0,13 g) wurde zu einer Lösung des so erhaltenen Materials in Methanol (150 ml) gegeben, und die Mischung wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Nach Ende der Wasserstoffaufnahme wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde bei 60°C im Vakuum getrocknet. Auf diese Weise erhielt man das erforderliche Ausgangsmaterial (0,77 g); Schmp. 171–172°C; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,18 (s, 3H), 3,14 (t, 4H), 3,26 (s, 2H), 3,73 (t, 4H), 6,72 (m,1H), 7,11 (m, 4H), 7,19 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,56 (m 1H); 7,76 (d, 1H), 9,63 (s, 1H), 10,1 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 431.
  • Beispiel 61
  • N-[2-Methyl-5-(3-morpholinobenzamido)phenyl]-3-(N-methylmethansulfonylamino)benzamid
  • Methyliodid (0,023 ml) wurde zu einer Mischung von N-[2-Methyl-5-(3-morpholinobenzamido)phenyl]-3-methansulfonylaminobenzamid (0,17 g), Caesiumcarbonat (0,121 g) und DMF (10 ml) gegeben, und die so erhaltene Mischung wurde unter Rühren 72 Stunden lang auf 50°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (200 ml) gegossen. Der Niederschlag wurde isoliert, nacheinander mit Wasser und Diethylether gewaschen und im Vakuum bei 60°C getrocknet. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung (0,1 g); Schmp. 208–209°C; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,19 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 3,18 (t, 4H), 3,75 (t, 4H), 7,13 (m, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,59 (m, 3H), 7,81 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 9,98 (s, 1H), 10,12 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 523.
  • Beispiel 62
  • N-[2-Methyl-5-(3-morpholinobenzamido)phenyl]-3-(N-ethylmethansulfonylamino)benzamid
  • Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 61 beschriebenen wurde N-[2-Methyl-5-(3-morpholinobenzamido)phenyl]-3-methansulfonylaminobenzamid mit Ethyliodid umgesetzt, wodurch man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 64% erhielt; Schmp. 192–193°C; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,05 (t, 3H), 2,21 (s, 3H), 3,16 (t, 4H), 3,73 (m, 6H), 7,13 (m, 1H) 7,23 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,81 (d, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,99 (d, 1H), 10,0 (s, 1H), 10,12 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 537.
  • Beispiel 63
  • N-[5-(3-Dimethylaminobenzamido)-2-methylphenyl]-3- chlormethylbenzamid
  • Triethylamin (1,55 ml) wurde zu einer gerührten Mischung von N-(3-Amino-4-methylphenyl)-3-dimethylaminobenzamid (3,0 g), 3-Chlormethylbenzoylchlorid (2,76 g) und Methylenchlorid (50 ml) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde mit Wasser verrieben. Der so erhaltene Feststoff wurde isoliert, nacheinander mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Isohexan gewaschen und im Vakuum bei 55°C getrocknet. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung (4,8 g); NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,19 (s, 3H), 2,96 (s, 6H), 4,84 (s, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,26 (m, 3H), 7,5–7,7 (m, 3H), 7,8–8,1 (m, 4H), 9,97 (s, 1H), 10,09 (s, 1H); Massenspektrum: M-H– 420.
  • Beispiel 64
  • N-[5-(3-Dimethylaminobenzamido)-2-methylphenyl]-4-chlormethylbenzamid
  • 4-Chlormethylbenzoylchlorid wurde unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 37 beschriebenen mit N-(3-Amino-4-methylphenyl)-3-dimethylaminobenzamid umgesetzt, wobei allerdings das Reaktionsprodukt mit Wasser anstatt mit 2N wäßriger Salzsäurelösung verrieben wurde. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,19 (s, 3H), 2,95 (s, 6H), 4,28 (s, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,21 (m, 3H), 7,29 (d, 1H), 7,58 (d, 3H), 7,8 (s, 1H), 7,96 (d, 2H), 9,9 (s, 1H), 10,08 (s, 1H); Massenspektrum: M-H– 420.
  • Beispiel 65
  • N-[2-Methyl-5-(3-morpholinobenzamido)phenyl]-3-chlormethylbenzamid
  • Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 63 beschriebenen wurde 3-Chlormethylbenzoylchlorid mit N-(3-Amino-4-methylphenyl)-3-morpholinobenzamid umgesetzt. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung in 98% Ausbeute: NMR-Spektrum: (DMSOd6) 2,19 (s, 3H), 3,17 (m, 4H), 3,75 (m, 4H), 4,85 (s, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 9,96 (s, 1H), 10,12 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 464.
  • Beispiel 66
  • N-[5-(4-Fluor-3-trifluormethylbenzamido)-2-methylphenyl]-4-diethylaminomethylbenzamid
  • Oxalsäurechlorid (0,1 ml) wurde zu einer gerührten Mischung von 4-Fluor-3-trifluormethylbenzoesäure (0,2 g), DMF (3 Tropfen) und Methylenchlorid (8 ml) gegeben, und die Mischung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Pyridin (5 ml) gelöst, und eine Lösung von N-(5-Amino-2-methylphenyl)-4-diethylaminomethylbenzamid (0,2 g) in Methylenchlorid (4 ml) wurde zugesetzt. Die so erhaltene Mischung wurde 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde mit Wasser verrieben. Der so erhaltene Feststoff wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und bei 55°C im Vakuum getrocknet, wodurch man die Titelverbindung (0,3 g) erhielt; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,23 (breites s, 6H), 2,21 (s, 3H), 3,03 (breites s, 4H), 3,3 (m, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,7 (m, 3H), 7,82 (s, 1H), 8,04 (d, 2H), 8,35 (d, 2H), 9,96 (s, 1H), 10,48 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 502.
  • Beispiel 67
  • N-[5-(3-Fluor-5-morpholinobenzamido)-2-methylphenyl]-4-diethylaminomethylbenzamid
  • Eine Mischung von N-[5-(3,5-Difluorbenzamido)-2-methylphenyl]-4-diethylaminomethylbenzamid (0,069 g) und Morpholin (3 ml) wurde unter Rühren 6 Tage lang auf 100°C erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in Wasser gegossen. Der so erhaltene Feststoff wurde isoliert, nacheinander mit Wasser und Diethylether gewaschen und bei 40°C im Vakuum getrocknet. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung (0,033 g); NMR-Spektrum: (DMSOd6) 0,98 (t, 6H), 2,2 (s, 3H), 2,46–2,49 (m, 4H), 3,20–3,24 (m, 4H), 3,58 (s, 2H), 3,72–3,75 (m, 4H), 6,95 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,45 (s, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,91 (d, 2H), 9,82 (s, 1H), 10,15 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 519.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete N-[5-(3,5-Difluorbenzamido)-2-methylphenyl]-4-diethylaminomethylbenzamid wurde wie folgt erhalten:
    3,5-Difluorbenzoylchlorid (0,088 g) wurde zu einer gerührten Mischung von N-(5-Amino-2-methylphenyl)-4-diethylaminomethylbenzamid (0,14 g), Triethylamin (0,12 g) und Methylenchlorid (5 ml) gegeben, und die Mischung wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde eingedampft, und der Rückstand wurde mit einer Mischung von Essigsäureethylester und Diethylether verrieben. Auf diese Weise erhielt man das erforderliche Ausgangsmaterial (0,115 g); NMR-Spektrum: (DMSOd6) 0,98 (t, 6H), 2,2 (s, 3H), 2,43–2,49 (m, 4H), 3,59 (s, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,43–58 (m, 4H), 7,68 (d, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,92 (d, 2H), 9,83 (s, 1H), 10,44 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 452.
  • Beispiel 68
  • N-[5-(3-Fluor-5-pyrrolidin-1-ylbenzamido)-2-methylphenyl]-4-diethylaminomethylbenzamid
  • Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 67 beschriebenen, wobei allerdings die Reaktionsmischung 16 Stunden lang anstelle von 6 Tage lang auf 100°C erhitzt wurde, wurde N-[5-(3,5-Difluorbenzamido)-2-methylphenyl]-4-diethylaminomethylbenzamid mit Pyrrolidin umgesetzt. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung in 81% Ausbeute; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 0,98 (t, 6H), 1,95-2,0 (m, 4H), 2,2 (s, 3H}, 2,4–2,5 (m, 4H), 3,3, (m, 4H), 3,6 (s, 2H), 6,4–6,5 (m, 1H), 6,85–6,95 (m, 2H), 7,2 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,58 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,95 (d, 2H), 9,8 (s, 1H), 10,1 (breites s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 503.
  • Beispiel 69
  • N-[5-(3-Fluor-5-piperidinobenzamido)-2-methylphenyl]-4-diethylaminomethylbenzamid
  • Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 67 beschriebenen, wobei allerdings die Reaktionsmischung 16 Stunden lang anstelle von 6 Tage lang auf 100°C erhitzt wurde, wurde N-[5-(3,5-Difluorbenzamido)-2-methylphenyl]-4-diethylaminomethylbenzamid mit Piperidin umgesetzt. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung in 83% Ausbeute; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 0,98 (t, 6H), 1,3–1,7 (m, 8H), 2,2 (s, 3H), 2,4–2,5 (m, 2H), 3,2–3,4 (m, 4H), 6,85–6,95 (m, 1H), 7,0–7,1 (m, 1H), 7,2–7,3 (m, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,5–7,6 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,9 (d, 2H), 9,8 (s, 1H), 10,13 (breites s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 517.
  • Beispiel 70
  • N-[2-Methyl-5-(5-morpholino-2-nitrobenzamido)phenyl]-4-diethylaminomethylbenzamid
  • Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 67 beschriebenen, wobei allerdings die Reaktionsmischung 16 Stunden lang auf 105°C anstelle von 6 Tage lang auf 100°C erhitzt wurde, wurde N-[5-(5-Chlor-2-nitrobenzamido)-2-methylphenyl]-4-diethylaminomethylbenzamid mit Morpholin umgesetzt. Der so erhaltene Feststoff wurde in Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung in 64% Ausbeute; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 0,98 (t, 6H), 2,2 (s, 3H), 2,4–2,6 (m, 4H), 3,4–3,5 (m, 4H), 3,6 (s, 2H), 3,7–3,8 (m, 4H), 7,0–7,1 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,4–7,5 (m, 2H), 7,7 (m, 1H), 7,9 (d, 2H), 8,05 (d, 1H), 9,85 (s, 1H), 10,38 (breites s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 546.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete N-[5-(5-Chlor-2-nitrobenzamido)-2-methylphenyl]-4-diethylaminomethylbenzamid wurde wie folgt erhalten:
    Unter Anwendung einer Vorschrift analog der im die Darstellung von Ausgangsmaterialien betreffenden Teil von Beispiel 67 beschriebenen wurde 5-Chlor-2-nitrobenzoylchlorid (erhalten durch die Umsetzung von 5-Chlor-2-nitrobenzoesäure mit Oxalsäurechlorid) mit N-(5-Amino-2-methylphenyl)-4-diethylaminomethylbenzamid umgesetzt, wodurch man das gewünschte Ausgangsmaterial in 69% Ausbeute erhielt; Massenspektrum: M+H+ 495.
  • Beispiel 71
  • N-[5-(2-Amino-3-morpholinobenzamido)-2-methylphenyl]-4-diethylaminomethylbenzamid
  • Eine Mischung von N-[2-Methyl-5-(3-morpholino-2-nitrobenzamido)phenyl]-4-diethylaminomethylbenzamid (1,21 g), Eisenpulver (1,24 g), Eisessig (0,44 ml), Wasser (2,2 ml) und Ethanol (22,2 ml) wurde unter Rühren 9 Stunden lang auf 95°C erhitzt. Die so erhal tene Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Zugabe einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf einen pH-Wert von 9 basisch gestellt. Die Mischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung als einen Feststoff (0,826 g); Massenspektrum: M+H+ 516.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete N-[2-Methyl-5-(3-morpholino-2-nitrobenzamido)phenyl]-4-diethylaminomethylbenzamid wurde wie folgt erhalten:
    Unter Anwendung einer Vorschrift analog der im die Darstellung von Ausgangsmaterialien betreffenden Teil von Beispiel 67 beschriebenen wurde 3-Chlor-2-nitrobenzoylchlorid (erhalten durch die Umsetzung von 3-Chlor-2-nitrobenzoesäure mit Oxalsäurechlorid) mit N-(5-Amino-2-methylphenyl)-4-diethylaminomethylbenzamid umgesetzt. Auf diese Weise erhielt man N-[5-(3-Chlor-2-nitrobenzamido)-2-methylphenyl]-4-diethylaminomethylbenzamid in 55% Ausbeute; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 0,98 (t, 6H), 2,2 (s, 3H), 2,4–2,5 (m, 4H), 3,6 (s, 2H), 7,2–7,25 (m, 1H), 7,4–7,45 (m, 3H), 7,7–7,8 (m, 2H), 7,9–8,0 (m, 4H), 9,8 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 495.
  • Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 67 beschriebenen, wobei allerdings die Reaktionsmischung 16 Stunden lang anstelle von 6 Tage lang auf 100°C erhitzt wurde, wurde N-[5-(3-Chlor-2-nitrobenzamido)-2-methylphenyl]-4-diethylaminomethylbenzamid mit Morpholin umgesetzt. Der so erhaltene Feststoff wurde in Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Auf diese Weise erhielt man N-[2-Methyl-5-(3-morpholino-2-nitrobenzamido)phenyl]-4- diethylaminomethylbenzamid in 73% Ausbeute; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 0,98 (t, 6H), 2,2 (s, 3H), 2,4–2,5 (m, 4H), 2,9–2,95 (m, 4H), 3,6 (s, 2H), 3,6–3,7 (m, 4H), 7,2–7,25 (m, 1H), 7,4–7,45 (m, 3H), 7,5–7,6 (m, 1H), 7,6–7,7 (m, 2H), 7,75 (m, 1H), 7,9–7,95 (d, 2H), 9,8 (s, 1H), 10,62 (breites s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 546.
  • Beispiel 72
  • N-[5-(5-Cyclohexylvaleramido)-2-methylphenyl]-4-(diethylaminomethyl)benzamid
  • Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 22 beschriebenen, wobei allerdings der Schritt des Waschens der Reaktionsmischung mit einer wäßrigen 1M Citronensäurelösung ausgelassen wurde, wurde N-(5-Amino-2-methylphenyl)-4-diethylaminomethylbenzamid mit 5-Cyclohexylvalerylchlorid (erhalten durch die Umsetzung von 5-Cyclohexylvaleriansäure und Oxalsäurechlorid unter Anwendung einer herkömmlichen Vorschrift) umgesetzt, wodurch man die Titelverbindung erhielt; Massenspektrum: M+H+ 478.
  • Beispiel 73
  • N-[2-Methyl-5-(3-morpholinobenzamido)phenyl]-3-(N-methylhomopiperidin-4-yloxy)benzamid
  • 2-(2-Chlorethyl)-N-methylpyrrolidin wurde wie oben in Beispiel 7 beschrieben mit N-[2-Methyl-5-(3-morpholinobenzamido)phenyl]-3-hydroxybenzamid umgesetzt, und das Reaktionsprodukt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung einer 9:1 Mischung von Methylenchlorid und Methanol als Laufmittel aufgereinigt. Auf diese Weise erhielt man N-[2-Methyl-5-(3-morpholinobenzamido)phenyl]-3-[2-(N-methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy]benzamid (Beispiel 7, Verbindung Nr. 32). Weiteres Eluieren lieferte ein isomeres Nebenprodukt.
  • Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,6 (m, 1H), 1,79 (m, 3H), 2,04 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,52 (m, 4H), 3,18 (t, 4H), 3,76 (t, 4H), 4,66 (m, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,4 (m, 4H), 7,5 (d, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,11 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 543.
  • Beispiel 74
  • N-{5-[3-Fluor-5-(3-pyrrolin-1-yl)benzamido]-2-methylphenyl}-4-diethylaminomethylbenzamid
  • Unter Anwendung einer Vorschrift analog der in Beispiel 67 beschriebenen, wobei allerdings die Reaktionsmischung 16 Stunden lang anstelle von 6 Tage lang auf 100°C erhitzt wurde, wurde N-[5-(3,5-Difluorbenzamido)-2-methylphenyl]-4-diethylaminomethylbenzamid mit 3-Pyrrolin umgesetzt. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung in 58% Ausbeute; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,0 (t, 6H), 2,2 (s, 3H), 2,5 (m, 4H), 3,6 (s, 2H), 4,15 (s, 4H), 6,05 (m, 1H), 6,45-6,55 (m, 1H), 6,9 (s, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,95 (d, 2H), 9,8 (s, 1H), 10,12 (breites s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 501.
  • Beispiel 75
  • N-[2-Methyl-5-(3-morpholinobenzamido)phenyl]-3-tetrahydrofuran-3-yloxybenzamid
  • 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,165 g) wurde zu einer gerührten Mischung von 3-(Tetrahydrofuran-3-yloxy)benzoesäure (0,15 g), 1-Hydroxybenzotriazol (0,146 g) und DMF (5 ml) gegeben, die auf 0°C abgekühlt worden war. Die Reaktionsmischung wurde 5 Minuten lang bei 0°C gerührt und mit einer Lösung von N-(3-Amino-4-methylphenyl)-3-morpholinobenzamid (0,224 g) in DMF (1 ml) versetzt. Die Reaktions mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 16 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen, und der so erhaltene Feststoff wurde isoliert und durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung einer 99:1 Mischung von Methylenchlorid und Methanol als Laufmittel aufgereinigt. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung (0,228 g); NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,99 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,25 (m, 1H), 3,17 (t, 4H), 3,72 (t, 4H), 3,88 (m, 4H), 5,13 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,39 (m, 5H), 7,56 (m, 2H), 7,79 (m, 2H), 9,83 (s, 1H), 10,11 (s, 1H); Massenspektrum: M+H+ 502.
  • Die als Ausgangsmaterial verwendete 3-(Tetrahydrofuran-3-yloxy)benzoesäure wurde wie folgt erhalten:
    Azodicarbonsäurediethylester (2,09 g) wurde zu einer gerührten Mischung von 3-Hydroxybenzoesäureethylester (1,662 g), 3-Hydroxytetrahydrofuran (0,881 g), Triphenylphosphin (3,41 g) und THF (40 ml) gegeben, die auf 0°C abgekühlt worden war. Die so erhaltene Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 18 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde mit einer 9:1 Mischung von Hexan und Essigsäureethylester verrieben. Das so gebildete feste Triphenylphosphinoxid wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie unter Verwendung einer 99:1 Mischung von Methylenchlorid und Methanol als Laufmittel aufgereinigt. Auf diese Weise erhielt man 3-(Tetrahydrofuran-3-yloxy)benzoesäureethylester (1,56 g); NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,27 (t, 3H), 1,93 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 3,82 (m, 4H), 4,27 (m, 2H), 5,08 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,52 (d, 1H).
  • Eine Lösung des so erhaltenen Esters in Ethanol (20 ml) wurde mit Natriumhydroxidlösung (1N; 10,22 ml) versetzt, und die Mischung wurde 48 Stunden lang bei Raum temperatur gerührt. Die Mischung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und einer wäßrigen 1N Salzsäurelösung verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, wodurch man das gewünschte Ausgangsmaterial als einen Feststoff (0,3 g) erhielt NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,9 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 3,8 (m, 4H), 5,03 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,52 (d, 1H).
  • Beispiel 76
  • N-[2-Methyl-5-(3-morpholino-5-trifluormethylbenzamido)-phenyl]-3-piperidin-4-yloxybenzamid
  • Unter Anwendung einer Vorschrift analog der im ersten Absatz von Beispiel 50 beschriebenen wurde 3-(1-tert.-Butoxycarbonylpiperidin-4-yloxy)benzoesäure mit N-(3-Amino-4-methylphenyl)-3-morpholino-5-trifluormethylbenzamid umgesetzt, wodurch man N-[2-Methyl-5-(3-morpholino-5-trifluormethylbenzamido)phenyl]-3-(1-tert.-butoxycarbonylpiperidin-4-yloxy)benzamid in 77% Ausbeute erhielt; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,37 (s, 9H), 1,55 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 3,2 (m, 2H), 3,25 (t, 4H), 3,63 (m, 2H), 3,77 (t, 4H), 4,63 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,5 (s, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,31 (m, 1H); Massenspektrum: M+H+ 683.
  • Das so erhaltene Produkt wurde unter Anwendung einer Vorschrift analog der im zweiten Absatz von Beispiel 50 beschriebenen mit Trifluoressigsäure behandelt. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung in 62% Ausbeute; NMR-Spektrum: (DMSOd6) 1,38 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,45 (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 3,22 (t, 4H), 3,7 (t, 4H), 4,4 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,6 (s, 1H), 7,7 (d, 2H), 10,15 (m, 2H); Massenspektrum: M+H+ 583.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete N-(3-Amino-4-methylphenyl)-3-morpholino-5-trifluormethylbenzamid wurde wie folgt erhalten:
    3-Morpholino-5-trifluormethylbenzoesäureethylester wurde nach dem von Brown et al., Tetrahedron Lett., 1999, 40, 1219 beschriebenen Verfahren aus 3-Fluor-5-trifluormethylbenzoesäureethylester dargestellt. Das so erhaltene Material lieferte die folgenden Daten: NMR-Spektrum: (CDCl3) 1,36 (t, 3H), 3,19 (t, 4H), 3,81 (t, 4H), 4,34 (m, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,76 (s, 1H).
  • Eine Mischung von 3-Morpholino-5-trifluormethylbenzoesäureethylester (0,67 g), 1N Natronlauge (3,3 ml) und Ethanol (6 ml) wurde unter Rühren 15 Minuten lang auf Rückfluß erhitzt und dann 16 Stunden lang stehengelassen. Das Ethanol wurde abgedampft, und der Rückstand wurde in Wasser (6 ml) gelöst. Salzsäure (1 M, 3,3 ml) wurde zugesetzt, und der so erhaltene Feststoff wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 3-Morpholino-5-trifluormethylbenzoesäure als einen Feststoff (0,464 g); NMR-Spektrum: (DMSOd6) 3,25 (t, 4H), 3,73 (t, 4H), 7,4 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 13,3 (s, 1H).
  • Eine Lösung von 3-Morpholino-5-trifluormethylbenzoylchlorid (11,43 g; erhalten durch die Umsetzung der Benzoesäure mit Oxalsäurechlorid unter Anwendung einer herkömmlichen Vorschrift) in Methylenchlorid (200 ml) wurde zu einer gerührten Mischung von 4-Methyl-3-nitroanilin (5,47 g), Triethylamin (10 ml) und Methylenchlorid (200 ml) gegeben. Die so erhaltene Mischung wurde 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der so erhaltene Feststoff wurde 16 Stunden lang mit Diethylether (300 ml) gerührt. Der so erhaltene Feststoff wurde gesammelt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise erhielt man N-(4-Methyl-3-nitrophenyl)-3-morpholino-5-fluorbenzamid als einen Feststoff (10,4 g); NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,58 (s, 3H), 3,22 (t, 4H), 3,83 (t, 4H), 7,21 (s, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,58 (s, 1H),7,82 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,23 (d, 1H).
  • Die so erhaltene Verbindung wurde in Essigsäureethylester (500 ml) gelöst und über 10% Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysator (1,1 g) unter einem Wasserstoffdruck von 3 Atmosphären hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme beendet war. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester verrieben, wodurch man das gewünschte Ausgangsmaterial (8,1 g) erhielt; NMR-Spektrum: (CDCl3) 2,01 (s, 3H), 3,23 (t, 4H), 3,75 (t, 4H), 4,81 (s, 2H), 6,77 (m, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 9,9 (s, 1H).
  • Beispiel 77
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Im folgenden werden nun repräsentative, im vorliegenden Text definierte erfindungsgemäße pharmazeutische Darreichungsformen (wobei der Wirkstoff die Bezeichnung „Verbindung X" trägt) zur therapeutischen oder prophylaktischen Verwendung am Menschen beschrieben.
  • Figure 01840001
  • Figure 01850001
  • Figure 01860001
  • Anmerkung
  • Die genannten Formulierungen lassen sich nach in der Pharmazie gut bekannten herkömmlichen Vorgehensweisen erhalten. Die Tabletten (a)–(c) können mit herkömmlichen Mitteln magensaftresistent überzogen werden, zum Beispiel mit einem Überzug von Celluloseacetatphthalat. Die Aerosolformulierungen (h)– (k) können in Verbindung mit üblichen Dosieraerosolabgabegeräten verwendet werden, und die Suspendiermittel Sorbitantrioleat und Sojalecithin können durch ein anderes Suspendiermittel wie Sorbitanmonooleat, Sorbitansesquioleat, Polysorbat-80, Polyglycerololeat oder Ölsäure ersetzt werden.

Claims (10)

  1. Verbindungen der Formel I
    Figure 01880001
    in welcher R3 für (1-6C)-Alkyl oder Halogen steht; R1 aus den unten in Absätzen (A) und (B) definierten Substituenten ausgewählt ist: (B) Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Mercapto, Nitro, Amino, Carboxy, Carbamoyl, (1-6C)-Alkyl, (2-6C)-Alkenyl, (2-6C)-Alkinyl, (1-6C)-Alkoxy, (1-6C)-Alkylthio, (1-6C)-Alkylsulfinyl, (1-6C)-Alkylsulfonyl, (1-6C)-Alkylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]amino, (1-6C)-Alkoxycarbonyl, N-(1-6C)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]-carbamoyl, (1-6C)-Alkanoyl, Cyano-(1-6C)-alkyl, Hydroxy-(1-6C)-alkyl, Amino-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkanoyloxy, (1-6C)-Alkanoylamino, (1-6C)-Alkoxycarbonylamino, N-(1-6C)-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]sulfamoyl, Aryl, Aryl-(1-6C)-alkyl, Aryl-(1-6C)-alkoxy, Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Heteroaryl, Heteroaryl-(1-6C)-alkyl, Heterocyclyl und Heterocyclyl-(1-6C)-alkyl; und (C) (1-3C)-Alkylendioxy, Halogen-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkoxy-(1-6C)-alkyl, Carboxy-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkoxycarbonyl-(1-6C)-alkyl, Carbamoyl-(1-6C)-alkyl, N-(1-6C)-Alkylcarbamoyl-(1-6C)-alkyl, N,N-Di[(1-6C)-alkyl]carbamoyl-(1-6C)-alkyl, (1-6C)- Alkylamino-(1-6C)-alkyl, Di-[(1-6C)-alkyl]amino-(1-6C)-alkyl, Hydroxy-(2-6C)-alkoxy-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkoxy-(2-6C)-alkoxy-(1-6C)-alkyl, Hydroxy-(2-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkoxy-(2-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl, Amino-(2-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkylamino-(2-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl, Di-[(1-6C)-alkyl]amino-(2-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkylthio-(1-6C)-alkyl, Hydroxy-(2-6C)-alkylthio-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkoxy-(2-6C)-alkylthio-(1-6C)-alkyl, Hydroxy-N-(1-6C)-alkyl-(2-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkoxy-N-(1-6C)-alkyl-(2-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl, Amino-N-(1-6C)-alkyl-(2-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-alkylamino-N-(1-6C)-alkyl-(2-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl, Di-[(1-6C)-alkyl]amino-N-(1-6C)-alkyl-(2-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl, Trifluormethoxy, Halogen-(2-6C)-alkoxy, Hydroxy-(2-6C)-alkoxy, (1-6C)-Alkoxy-(2-6C)-alkoxy, Cyano-(1-6C)-alkoxy, Carboxy-(1-6C)-alkoxy, (1-6C)-Alkoxycarbonyl-(1-6C)-alkoxy, Carbamoyl-(1-6C)-alkoxy, N-(1-6C)-Alkylcarbamoyl-(1-6C)-alkoxy, N,N-Di[(1-6C)-alkyl]carbamoyl-(1-6C)-alkoxy, Amino-(2-6C)-alkoxy, (1-6C)-alkylamino-(2-6C)-alkoxy, Di-[(1-6C)-alkyl]amino(2-6C)-alkoxy, Halogen-(2-6C)-alkylamino, Hydroxy-(2-6C)-alkylamino, (1-6C)-Alkoxy-(2-6C)-alkylamino, Cyano-(1-6C)-alkylamino, Carboxy-(1-6C)-alkylamino, (1-6C)-Alkoxycarbonyl-(1-6C)-alkylamino, Carbamoyl-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkylcarbamoyl-(1-6C)-alkylamino, N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]carbamoyl-(1-6C)-alkylamino, Amino-(2-6C)-alkylamino, (1-6C)-Alkylamino-(2-6C)-alkylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]amino-(2-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-halogen- (1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-alkyl-hydroxy-(2-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-(1-6C)-alkoxy-(2-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-cyano-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkylcarboxy-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-(1-6C)-alkoxycarbonyl-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-carbamoyl-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-N-(1-6C)-alkylcarbamoyl-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-N,N-di[(1-6C)-alkyl]carbamoyl-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-alkyl-amino-(2-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-(1-6C)-alkylamino-(2-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-di-[(1-6C)-alkyl]amino-(2-6C)-alkylamino, (1-6C)-Alkansulfonylamino, N-(1-6C)-Alkyl-(1-6C)-alkansulfonylamino, Halogen-(2-6C)-alkanoylamino, Hydroxy-(2-6C)-alkanoylamino, (1-6C)-Alkoxy-(2-6C)-alkanoylamino, Cyano-(2-6C)-alkanoylamino, Carboxy-(2-6C)-alkanoylamino, (1-6C)-Alkoxycarbonyl-(2-6C)-alkanoylamino, Carbamoyl-(2-6C)-alkanoylamino, N-(1-6C)-Alkylcarbamoyl-(2-6C)-alkanoylamino, N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]carbamoyl-(2-6C)-alkanoylamino, Amino-(2-6C)-alkanoylamino, (1-6C)-Alkylamino-(2-6C)-alkanoylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]amino-(2-6C)-alkanoylamino, Aryloxy, Arylamino, Aryl-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-aryl-(1-6C)-alkylamino, Aroylamino, Arylsulfonylamino, N-Arylsulfamoyl, Aryl-(2-6C)-alkanoylamino, Aryl-(1-6C)-alkoxy-(1-6C)-alkyl, Aryl-(1-6C)-alkylamino(1-6C)-aryl, N-(1-6C)-alkyl-aryl-(1-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl, Heteroaryloxy, Heteroaryl-(1-6C)-alkoxy, Heteroarylamino, Heteroaryl-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-heteroaryl-(1-6C)-alkylamino, Heteroarylcarbonylamino, Heteroarylsulfonylamino, N-Heteroarylsulfamoyl, Heteroaryl-(2-6C)-alkanoylamino, Heteroaryl-(1-6C)-alkoxy-(1-6C)-alkyl, Heteroaryl-(1- 6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl, N-(1-6C)-alkyl-heteroaryl-(1-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl, Heterocyclyloxy, Heterocyclyl-(1-6C)-alkoxy, Heterocyclylamino, Heterocyclyl-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-heterocyclyl-(1-6C)-alkylamino, Heterocyclylcarbonylamino, Heterocyclylsulfonylamino, N-Heterocyclylsulfamoyl, Heterocyclyl-(2-6C)-alkanoylamino, Heterocyclyl-(1-6C)-alkoxy-(1-6C)-alkyl, Heterocyclyl(1-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl und N-(1-6C)-Alkyl-heterocyclyl-(1-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl; und wobei Aryl-, Heteroaryl- bzw. Heterocyclylgruppen in einem R1-Sustituenten gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus Halogen, (1-6C)-Alkyl und (1-6C)-Alkoxy tragen können; und wobei die oben in Absatz (B) definierten Substituenten, die eine an 2 Kohlenstoffatome gebundene CH2-Gruppe oder eine an ein Kohlenstoffatom gebundene CH3-Gruppe enthalten, an dieser CH2- bzw. CH3-Gruppe jeweils einen Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Amino, (1-6C)-Alkoxy, (1-6C)-Alkylamino und Di-[(1-6C)-alkyl]amino tragen können; m für 1, 2 oder 3 steht; R2 für Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Mercapto, Nitro, Amino, Carboxy, (1-6C)-Alkyl, (2-6C)-Alkenyl, (2-6C)-Alkinyl, (1-6C)-Alkoxy, (1-6C)-Alkylamino oder Di-[(1-6C)-alkyl]amino steht; p für 0, 1 oder 2 steht; q für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht; und R4 für Aryl oder Cycloalkyl steht, wobei R4 durch 1, 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus Absätzen (C) und (D) unten substituiert ist. (D) Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Mercapto, Nitro, Amino, Carboxy, Carbamoyl, (1-6C)-Alkyl, (2-6C)-Alkenyl, (2-6C)-Alkinyl, (1-6C)-Alkoxy, (1-6C)-Alkylthio, (1-6C)-Alkylsulfinyl, (1-6C)-Alkylsulfonyl, (1-6C)-Alkylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]amino, (1-6C)-Alkoxycarbonyl, N-(1-6C)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]-carbamoyl, (1-6C)-Alkanoyl, Cyano-(1-6C)-alkyl, Hydroxy-(1-6C)-alkyl, Amino-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkanoyloxy, (1-6C)-Alkanoylamino, (1-6C)-Alkoxycabonylamino, N-(1-6C)-Alkylsulfamoyl, N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]sulfamoyl, Aryl, Aryl-(1-6C)-alkyl, Aryl-(1-6C)-alkoxy, Arylthio, Arylsulfinyl, Arylsulfonyl, Heteroaryl, Heteroaryl-(1-6C)-alkyl, Heterocyclyl und Heterocyclyl-(1-6C)-alkyl; und (E) (1-3C)-Alkylendioxy, Halogen-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkoxy-(1-6C)-alkyl, Carboxy-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkoxycarbonyl-(1-6C)-alkyl, Carbamoyl-(1-6C)-alkyl, N-(1-6C)-Alkylcarbamoyl-(1-6C)-alkyl, N,N-Di[(1-6C)-alkyl]carbamoyl-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkylamino-(1-6C)-alkyl, Di-[(1-6C)-alkyl]amino-(1-6C)-alkyl, Hydroxy-(2-6C)-alkoxy-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkoxy-(2-6C)-alkoxy-(1-6C)-alkyl, Hydroxy-(2-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkoxy-(2-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl, Amino-(2-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkylamino- (2-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl, Di-[(1-6C)-alkyl]amino-(2-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkylthio-(1-6C)-alkyl, Hydroxy-(2-6C)-alkylthio-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkoxy-(2-6C)-alkylthio-(1-6C)-alkyl, Hydroxy-N-(1-6C)-alkyl-(2-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkoxy-N-(1-6C)-alkyl-(2-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl, Amino-N-(1-6C)-alkyl-(2-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-alkylamino-N-(1-6C)-alkyl-(2-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl, Di-[(1-6C)-alkyl]amino-N-(1-6C)-alkyl-(2-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl, Trifluormethoxy, Halogen-(2-6C)-alkoxy, Hydroxy-(2-6C)-alkoxy, (1-6C)-Alkoxy-(2-6C)-alkoxy, Cyano-(1-6C)-alkoxy, Carboxy-(1-6C)-alkoxy, (1-6C)-Alkoxycarbonyl-(1-6C)-alkoxy, Carbamoyl-(1-6C)-alkoxy, N-(1-6C)-Alkylcarbamoyl-(1-6C)-alkoxy, N,N-Di[(1-6C)-alkyl]carbamoyl-(1-6C)-alkoxy, Amino-(2-6C)-alkoxy, (1-6C)-alkylamino-(2-6C)-alkoxy, Di-[(1-6C)-alkyl]amino(2-6C)-alkoxy, Halogen-(2-6C)-alkylamino, Hydroxy-(2-6C)-alkylamino, (1-6C)-Alkoxy-(2-6C)-alkylamino, Cyano-(1-6C)-alkylamino, Carboxy-(1-6C)-alkylamino, (1-6C)-Alkoxycarbonyl-(1-6C)-alkylamino, Carbamoyl-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkylcarbamoyl-(1-6C)-alkylamino, N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]carbamoyl-(1-6C)-alkylamino, Amino-(2-6C)-alkylamino, (1-6C)-Alkylamino-(2-6C)-alkylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]amino-(2-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-halogen-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-alkyl-hydroxy-(2-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-(1-6C)-alkoxy-(2-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-cyano-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkylcarboxy-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-(1-6C)-alkoxycarbonyl-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-carbamoyl-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-N-(1-6C)-alkylcarbamoyl-(1-6C)- alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-N,N-di[(1-6C)-alkyl]carbamoyl-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-alkyl-amino-(2-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-(1-6C)-alkylamino-(2-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-di-[(1-6C)-alkyl]amino-(2-6C)-alkylamino, (1-6C)-Alkansulfonylamino, N-(1-6C)-Alkyl-(1-6C)-alkansulfonylamino, Halogen-(2-6C)-alkanoylamino, Hydroxy-(2-6C)-alkanoylamino, (1-6C)-Alkoxy-(2-6C)-alkanoylamino, Cyano-(2-6C)-alkanoylamino, Carboxy-(2-6C)-alkanoylamino, (1-6C)-Alkoxycarbonyl-(2-6C)-alkanoylamino, Carbamoyl-(2-6C)-alkanoylamino, N-(1-6C)-Alkylcarbamoyl-(2-6C)-alkanoylamino, N,N-Di-[(1-6C)-alkyl]carbamoyl-(2-6C)-alkanoylamino, Amino-(2-6C)-alkanoylamino, (1-6C)-Alkylamino-(2-6C)-alkanoylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]amino-(2-6C)-alkanoylamino, Aryloxy, Arylamino, Aryl-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-aryl-(1-6C)-alkylamino, Aroylamino, Arylsulfonylamino, N-Arylsulfamoyl, Aryl-(2-6C)-alkanoylamino, Aryl-(1-6C)-alkoxy-(1-6C)-alkyl, Aryl-(1-6C)-alkylamino(1-6C)-aryl, N-(1-6C)-alkyl-aryl-(1-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl, Heteroaryloxy, Heteroaryl-(1-6C)-alkoxy, Heteroarylamino, Heteroaryl-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-heteroaryl-(1-6C)-alkylamino, Heteroarylcarbonylamino, Heteroarylsulfonylamino, N-Heteroarylsulfamoyl, Heteroaryl-(2-6C)-alkanoylamino, Heteroaryl-(1-6C)-alkoxy-(1-6C)-alkyl, Heteroaryl- (1-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl, N-(1-6C)-alkyl-heteroaryl-(1-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl, Heterocyclyloxy, Heterocyclyl-(1-6C)-alkoxy, Heterocyclylamino, Heterocyclyl-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-heterocyclyl-(1-6C)-alkylamino, Heterocyclylcarbonylamino, Heterocyclylsulfonylamino, N-Heterocyclylsulfamoyl, Heterocyclyl-(2-6C)- alkanoylamino, Heterocyclyl-(1-6C)-alkoxy-(1-6C)-alkyl, Heterocyclyl-(1-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl und N-(1-6C)-Alkyl-heterocyclyl-(1-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl; und wobei Aryl-, Heteroaryl- bzw. Heterocyclylgruppen in einem Substituenten an R4 jeweils gegebenenfalls 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus Halogen, (1-6C)-Alkyl und (1-6C)-Alkoxy tragen können; und wobei die in Absatz (D) oben definierten Substituenten, die eine an 2 Kohlenstoffatome gebundene CH2-Gruppe oder eine an ein Kohlenstoffatom gebundene CH3-Gruppe enthalten, an dieser CH2- bzw. CH3-Gruppe jeweils einen Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Amino, (1-6C)-Alkoxy, (1-6C)-Alkylamino und Di-[(1-6C)-alkyl]amino tragen können; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze und in vivo spaltbare Ester; mit der Maßgabe, daß ein Substituent an R4 nur dann aus Absatz (C) oben ausgewählt wird, wenn wenigstens eine R1-Gruppe aus Absatz (B) oben ausgewählt ist; und mit der Maßgabe, daß die Verbindungen N-[5-(3-Cyclohexylpropionamido)-2-methylphenyl]-3,4-methylendioxybenzamid und N-{5-[2-(2,3-Epoxypropoxy)benzamido]-2-methylphenyl}-2-(2,3-epoxypropoxy)benzamid ausgeschlossen sind.
  2. Amidderivate der Formel I nach Anspruch 1, wobei R3 für Methyl, Ethyl, Chlor oder Brom steht; R1 aus den in Absätzen (A) und (B) unten definierten Substituenten ausgewählt ist: (A) Hydroxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Cyano, Methyl, Ethyl, Methoxy und Ethoxy; und (B) Chlormethyl, Methoxymethyl, Methylaminomethyl, Ethylaminomethyl, Dimethylaminomethyl, Diethylaminomethyl, 2-Hydroxyethylaminoethyl, 2-Methoxyethylaminomethyl, 2-Chlorethoxy, 3-Chlorpropoxy, 2-Hydroxyethoxy, 3-Hydroxypropoxy, 2-Methoxyethoxy, 2-Ethoxyethoxy, 3-Methoxypropoxy, 3-Ethoxypropoxy, Cyanomethoxy, Carboxymethoxy, 2-Carboxyethoxy, Methoxycarbonylmethoxy, Ethoxycarbonylmethoxy, tert.-Butoxycarbonylmethoxy, 2-Methoxycarbonylethoxy, 2-Ethoxycarbonylethoxy, 2-tert.-Butoxycarbonylethoxy, 2-Aminoethoxy, 3-Aminopropoxy, 2-Methylaminoethoxy, 2-Ethylaminoethoxy, 3-Methylaminopropoxy, 3-Ethylaminopropoxy, 2-Dimethylaminoethoxy, 2-Diethylaminoethoxy, 3-Dimethylaminopropoxy, 3-Diethylaminopropoxy, 2-Pyridylmethoxy, 2-(Imidazol-1-yl)ethoxy, 3-(Imidazol)-1-yl)propoxy, Piperidin-4-yloxy, 1-Methylpiperidin-4-yloxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy und 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy; m für 1 oder 2 steht; p für 0 steht; q für 0 steht; und R4 für Phenyl steht, wobei R4 durch 1 oder 2 Substituenten ausgewählt aus Absätzen (C) und (D) unten substituiert ist: (C) Hydroxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Cyano, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Phenyl, Benzyl, Benzyloxy, Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, Morpholino, Piperazin-1-yl und 4-Methylpiperazin-1-yl; und (D) Chlormethyl, Methoxymethyl, 2-Methoxyethyl, Methylaminomethyl, Ethylaminomethyl, Dimethylaminomethyl, Diethylaminomethyl, 2-Hydroxyethylaminomethyl, 2-Methoxyethylaminomethyl, 2-Chlorethoxy, 3-Chlorpropoxy, 2-Hydroxyethoxy, 3-Hydroxypropoxy, 2-Methoxyethoxy, 2-Ethoxyethoxy, 3-Methoxypropoxy, 3-Ethoxypropoxy, Cyanomethoxy, Carboxymethoxy, 2-Carboxyethoxy, Methoxycarbonylmethoxy, Ethoxycarbonylmethoxy, tert.-Butoxycarbonylmethoxy, 2-Methoxycarbonylethoxy, 2-Ethoxycarbonylethoxy, 2-tert.-Butoxycarbonylethoxy, 2-Aminoethoxy, 3-Aminopropoxy, 2-Methylaminoethoxy, 2-Ethylaminoethoxy, 3-Methylaminopropoxy, 3-Ethylaminopropoxy, 2-Dimethylaminoethoxy, 2-Diethylaminoethoxy, 3-Dimethylaminopropoxy, 3-Diethylaminopropoxy, 2-Chlorethylamino, 2-Hydroxyethylamino, 2-Methoxyethylamino, 2-Ethoxyethylamino, 2-Aminoethylamino, 2-Methylaminoethylamino, 2- Ethylaminoethylamino, 2-Dimethylaminoethylamino, 2-Diethylaminoethylamino, N-(2-Chlorethyl)-N-methylamino, N-(2-Hydroxyethyl)-N-methylamino, N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamino, N-(2-Ethoxyethyl)-N-methylamino, N-(2-Aminoethyl)-N-methylamino, N-(2-Methylaminoethyl)-N-methylamino, N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-methylamino, N-(3-Aminopropyl)-N-methylamino, N-(3-Methylaminopropyl)-N-methylamino, N-(3-Ethylaminopropyl)-N-methylamino, N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-methylamino, N-(3-Diethylaminopropyl)-N-methylamino, 2-Pyridylmethoxy, 2-(Imidazol-1-yl)ethoxy, 3-(Imidazol-1-yl)propoxy, Piperidin-4-yloxy, 1-Methylpiperidin-4-yloxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy und 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy; mit der Maßgabe, daß ein Substituent an R4 nur dann aus Absatz (C) unmittelbar oben ausgewählt wird, wenn wenigstens eine R1-Gruppe aus Absatz (B) von der Definition von R1 unmittelbar oben ausgewählt ist; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  3. Amidderivate der Formel I nach Anspruch 1, wobei m für 1 steht, die R1-Gruppe aus den in Absatz (B) unten definierten Substituenten ausgewählt ist und sich die R1-Gruppe in der 3- oder 4-Stellung befindet, oder m für 2 steht, wenigstens eine R1-Gruppe aus den in Absatz (B) unten definierten Substituenten ausgewählt ist und eine R1-Gruppe aus den in Absatz (A) unten definierten Substituenten ausgewählt sein kann und die R1-Gruppen, die gleich oder verschieden sein können, sich in der 3- und 4-Stellung befinden: (A) Hydroxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Cyano, Amino, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Aminomethyl, 2-Aminoethyl, Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, Morpholino, Piperazin-1-yl, 4-Methylpiperazin-1-yl, Pyrrolidin-1-ylmethyl, Piperidinomethyl, Morpholinomethyl, Piperazin-1-ylmethyl und 4-Methylpiperazin-1-ylmethyl; und (B) Methylaminomethyl, Ethylaminomethyl, Dimethylaminomethyl, Diethylaminomethyl, 2-Hydroxyethylaminomethyl, 2-Methoxyethylaminomethyl, 2-Aminoethoxy, 3-Aminopropoxy, 2-Methylaminoethoxy, 2-Ethylaminoethoxy, 3-Methylaminopropoxy, 3-Ethylaminopropoxy, 2-Dimethylaminoethoxy, 2-Diethylaminoethoxy, 3-Dimethylaminopropoxy, 3-Diethylaminopropoxy, 2-Pyridylmethoxy, 2-(Imidazol-1-yl)ethoxy, 3-(Imidazol-1-yl)propoxy, Piperidin-4-yloxy, 1-Methylpiperidin-4-yloxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy und 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy; p für 0 steht; R3 für Methyl steht; q für 0 steht; und R4 für Phenyl steht, das durch einen Substituenten ausgewählt aus den in Absatz (D) unten definierten substituiert ist, der sich in der 3- oder 4-Stellung befindet, oder R4 für Phenyl steht, das durch 2 Substituenten substituiert ist, von denen wenigstens einer aus den in Absatz (D) unten definierten Substituenten ausgewählt ist und einer gegebenenfalls aus den in Absatz (C) unten definierten Substituenten ausgewählt ist und die Substituenten, die gleich oder verschieden sein können, sich in der 3- und 4-Stellung befinden. (C) Hydroxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Cyano, Amino, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Aminomethyl, 2-Aminoethyl, Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, Morpholino, Piperazin-1-yl, 4-Methylpiperazin-1-yl, Pyrrolidin-1-ylmethyl, Piperidinomethyl, Morpholinomethyl, Piperazin-1-ylmethyl und 4-Methylpiperazin-1-ylmethyl; und (D) Methylaminomethyl, Ethylaminomethyl, Dimethylaminomethyl, Diethylaminomethyl, 2-Hydroxyethylaminomethyl, 2-Methoxyethylaminomethyl, 2-Aminoethoxy, 3-Aminopropoxy, 2-Methylaminoethoxy, 2-Ethylaminoethoxy, 3-Methylaminopropoxy, 3-Ethylaminopropoxy, 2-Dimethylaminoethoxy, 2-Diethylaminoethoxy, 3-Dimethylaminopropoxy, 3-Diethylaminopropoxy, 2-Pyridylmethoxy, 2- (Imidazol-1-yl)ethoxy, 3-(Imidazol-1-yl)propoxy, Piperidin-4-yloxy, 1-Methylpiperidin-4-yloxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy und 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze; mit der Maßgabe, daß ein Substituent an R4 nur dann aus Absatz (C) oben ausgewählt wird, wenn wenigstens eine R1-Gruppe aus Absatz (B) oben ausgewählt ist.
  4. Amidderivate der Formel I nach Anspruch 1, wobei m für 1 steht, die R1-Gruppe aus den in Absatz (B) unten definierten Substituenten ausgewählt ist und sich die R1-Gruppe in der 3- oder 4-Stellung befindet, oder m für 2 oder 3 steht, wenigstens eine R1-Gruppe aus den in Absatz (B) unten definierten Substituenten ausgewählt ist und sich in der 3-oder 4-Stellung befindet und die anderen R1-Gruppen, die gleich oder verschieden sein können, aus den in Absatz (A) oder (B) unten definierten Substituenten ausgewählt sind: (A) Hydroxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Cyano, Amino, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Aminomethyl, 2-Aminoethyl, Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, Morpholino, Piperazin-1-yl, 4-Methylpiperazin-1-yl, Pyrrolidin-1-ylmethyl, Piperidinomethyl, Morpholinomethyl, Piperazin-1-ylmethyl und 4-Methylpiperazin-1-ylmethyl; und (B) Methylaminomethyl, Ethylaminomethyl, Dimethylaminomethyl, Diethylaminomethyl, 2-Hydroxyethylaminomethyl, 2-Methoxyethylaminomethyl, 2-Aminoethoxy, 3-Aminopropoxy, 2-Methylaminoethoxy, 2-Ethylaminoethoxy, 2-Methylaminopropoxy, 3-Ethylaminopropoxy, 2-Dimethylaminoethoxy, 2-Diethylaminoethoxy, 2-Diisopropylaminoethoxy, 3-Dimethylaminopropoxy, 3-Diethylaminopropoxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 2-(N-Methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy, 2-Pyridylmethoxy, 2-Methylthiazol-4-ylmethoxy, 2-(Imidazol-1-yl)ethoxy, 3-(Imidazol-1-yl)propoxy, Piperidin-4-yloxy, N-Methylpiperidin-4-yloxy, N-methylhomopiperidin-4-yloxy, Pyrrolidin-3-yloxy und N-Methylpyrrolidin-3-yloxy; p für 0 steht; R3 für Methyl steht; q für 0 steht; und R4 für Phenyl steht, das durch 1, 2 oder 3 Substituenten, die gleich oder verschieden sein können und die aus den in Absätzen (C1), (C2) oder (D) unten definierten Substituenten ausgewählt sind, substituiert ist, mit der Maßgabe, daß ein Substituent aus den in Absatz (C2) oder (D) definierten Substituenten ausgewählt ist und sich in der 3- oder 4-Stellung befindet: (C1) Hydroxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Cyano, Methyl, Ethyl, Methoxy und Ethoxy; (C2) Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Aminomethyl, 2-Aminoethyl, Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, Morpholino, Piperazin-1-yl, Homopiperazin-1-yl, 4-Methylpiperazin-1-yl, 4-Methylhomopiperazin-1-yl, Pyrrolidin-1-ylmethyl, Piperidinomethyl, Morpholinomethyl, Piperazin-1-ylmethyl und 4-Methylpiperazin-1-ylmethyl; und (D) Methylaminomethyl, Ethylaminomethyl, Dimethylaminomethyl, Diethylaminomethyl, 2-Hydroxyethylaminomethyl, 2-Methoxyethylaminomethyl, 2-Aminoethoxy, 3-Aminopropoxy, 2-Methylaminoethoxy, 2-Ethylaminoethoxy, 3-Methylaminopropoxy, 3-Ethylaminopropoxy, 2-Dimethylaminoethoxy, 2-Diethylaminoethoxy, 3-Dimethylaminopropoxy, 3-Diethylaminopropoxy, 2-Pyridylmethoxy, 2-(Imidazol-1-yl)ethoxy, 3-(Imidazol-1-yl)propoxy, Piperidin-4-yloxy, 1-Methylpiperidin-4-yloxy, 2-Pyrrolidin-1-ylethoxy, 3-Pyrrolidin-1-ylpropoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy und 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  5. Amidderivate der Formel I nach Anspruch 1, wobei m für 1 steht, die R1-Gruppe aus den in Absatz (B) unten definierten Substituenten ausgewählt ist und die R1-Gruppe sich in der 3- oder 4-Stellung befindet, oder m für 2 steht, wenigstens eine R1-Gruppe aus den in Absatz (B) unten definierten Substituenten ausgewählt ist und sich in der 3- oder 4-Stellung befindet und die andere R1-Gruppe aus den in Absatz (A) oder (B) unten definierten Substituenten ausgewählt ist: (A) Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Dimethylamino, Diethylamino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, Morpholino, Piperazin-1-yl, 4-Methylpiperazin-1-yl, Pyrrolidin-1-ylmethyl, Piperidinomethyl, Morpholinomethyl, Piperazin-1-ylmethyl und 4-Methylpiperazin-1-ylmethyl; und (B) Dimethylaminomethyl, Diethylaminomethyl, 2-Dimethylaminoethoxy, 2-Diethylaminoethoxy, 2-Diisopropylaminoethoxy, 3-Dimethylaminopropoxy, 3-Diethylaminopropoxy, 2-(Pyrrolidin-1-yl)ethoxy, 3-(Pyrrolidin-1-yl)propoxy, 2-(N-Methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy, 2-Piperidinoethoxy, 3-Piperidinopropoxy, 2-Morpholinoethoxy, 3-Morpholinopropoxy, 2-Piperazin-1-ylethoxy, 3-Piperazin-1-ylpropoxy, 2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy, 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy, 2-Pyridylmethoxy, 2-Methylthiazol-4-ylmethoxy, Piperidin-4-yloxy, N-Methylpiperidin-4-yloxy, N-Methylhomopiperidin-4-yloxy, Pyrrolidin-3-yloxy und N-Methylpyrrolidin-3-yloxy; p für 0 steht; R3 für Methyl steht; q für 0 steht; und R4 für Phenyl steht, das in der 3-Stellung durch einen Substituenten ausgewählt aus Dimethylamino, Diethylamino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, Morpholino, Piperazin-1-yl, Homopiperazin-1-yl, 4-Methylpiperazin-1-yl und 4-Methylhomopiperazin-1-yl substituiert ist und gegebenenfalls durch einen weiteren Substituenten ausgewählt aus Fluor, Chlor, Cyano, Methyl und Trifluormethyl substituiert ist; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  6. Amidderivate der Formel I nach Anspruch 1, wobei R3 für Methyl steht; p für 0 steht; q für 0 steht; (R1)m für 4-Diethylaminomethyl, 3-(2-Diethylaminoethoxy), 3-(2-Diisopropylaminoethoxy), 3-(3-Diethylaminopropoxy), 3-(2-Pyrrolidin-1-ylethoxy), 3-[2-(N-Methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy], 3-(2-Piperidinoethoxy), 3-(3-Piperidinopropoxy), 4-[3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy], 4-Methoxy-3-(2-Pyrrolidin-1-ylethoxy), 4-Methoxy-3-(2-piperidinoethoxy), 4-Methoxy-3-(3-piperidinopropoxy), 4-Methoxy-3-(2-diethylaminoethoxy), 4-Methoxy-3-(3-diethylaminopropoxy), 4-Methoxy-3-[2-(N-methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy], 4-(2-Pyridylmethoxy), 4-(2-Methylthiazol-4-ylmethoxy), 3-piperidin-4-yloxy, 4-Piperidin-4-yloxy, 3-(N-Methylhomopiperidin-4-yloxy) und 3-Pyrrolidin-3-yloxy steht; und R4 für 3 Pyrrolidin-1-ylphenyl, 3-Piperidinophenyl, 3-Morpholinophenyl, 3-Fluor-5-morpholinophenyl oder 3-Morpholino-5-Trifluormethylphenyl steht; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  7. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, ausgewählt aus: N-{5-[4-(3-Hydroxypropoxy)benzamido]-2-methylphenyl}-3,4,-dimethoxybenzamid, N-[5-(3-Dimethylaminobenzamido)-2-methylphenyl]-4-(2-methoxyethoxy)benzamid, N-[5-(4-Cyanobenzamido)-2-methylphenyl]-4-(2-methoxyethoxy)benzamid, N-[2-Chlor-5-(4-cyanobenzamido)phenyl]-4-[2-(imidazol-1-yl)ethoxy]benzamid, N-[2-Methyl-5-(3-morpholinobenzamido)phenyl]-3-piperidin-4-yloxybenzamid, N-[2-Methyl-5-(3-morpholinobenzamido)phenyl]-3-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)benzamid, N-[2-Methyl-5-(3-morpholinobenzamido)phenyl]-3-(2-diethylaminoethoxy)benzamid, N-[2-Methyl-5-(3-morpholinobenzamido)phenyl]-4-methoxy-3-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)benzamid, N-[2-Methyl-5-(3-morpholinobenzamido)phenyl]-4-diethylaminomethylbenzamid, N-[2-Methyl-5-(3-morpholinobenzamido)phenyl]-4-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]benzamid, N-[2-Methyl-5-(3-morpholinobenzamido)phenyl]-3-[2-N-methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy]benzamid, N-[2-Methyl-5-(3-pyrrolidin-1-ylbenzamido)phenyl]-3-piperidin-4-yloxybenzamid, N-[2-Methyl-5-(3-piperidinobenzamido)phenyl]-3-piperidin-4-yloxybenzamid, N-[2-Methyl-5-(3-morpholinobenzamido)phenyl]-3-(N- methylhomopiperidin-4-yloxy)benzamid, N-[5-(3-Fluor-5-morpholinobenzamido)-2-methylphenyl]-3-piperidin-4-yloxybenzamid N-[2-Methyl-5-(3-morpholinobenzamido)phenyl]-4-(2-pyridylmethoxy)benzamid, N-[5-(3-fluor-5-morpholinobenzamido)-2-methylphenyl]-4-diethylaminomethylbenzamid und N-[5-(3-Fluor-5-pyrrolidin-1-ylbenzamido)-2-methylphenyl]-4-diethylaminomethylbenzamid; und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  8. Verfahren zur Herstellung eines Amidderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon nach Anspruch 1, bei dem man: (a) eine Verbindung der Formel II
    Figure 02070001
    mit einer Säure der Formel III
    Figure 02070002
    oder einem aktivierten Derivat davon unter Standardbedingungen zur Bildung von Amidbindungen umsetzt, wobei variable Gruppen wie in Anspruch 1 definiert sind und wobei gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen, falls erforderlich, geschützt werden, und: (i) gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen entfernt; (ii) gegebenenfalls ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo spaltbaren Ester bildet; (b) eine Säure der Formel V
    Figure 02080001
    oder ein aktiviertes Derivat davon mit einem Anilin der Formel VII
    Figure 02080002
    unter Standardbedingungen zur Bildung von Amidbindungen umsetzt, wobei variable Gruppen wie in Anspruch 1 definiert sind und wobei gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen, falls erforderlich, geschützt werden, und: (i) gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen entfernt; (ii) gegebenenfalls ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein in vivo spaltbaren Ester bildet; (c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, in welcher R1 oder ein Substituent an R4 für (1-6C)-Alkoxy oder substituiertes (1-6C)-Alkoxy, (1-6C)-Alkylthio, (1-6C)-Alkylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]amino oder substituiertes (1-6C)-Alkylamino oder Heterocyclyloxy steht, ein Amidderivat der Formel I, in welchem R1 bzw. ein Substituent an R4 für Hydroxy, Mercapto bzw. Amino steht, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base alkyliert; (d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, in welcher R1 oder ein Substituent an R4 für (1-6C)-Alkanoylamino oder substituiertes (2-6C)-Alkanoylamino steht, eine Verbindung der Formel I, in welcher R1 bzw. ein Substituent an R4 für Amino steht, acyliert; (e) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, in welcher R1 oder ein Substituent an R4 für (1-6C)-Alkansulfonylamino steht, eine Verbindung der Formel I, in welcher R1 bzw. ein Substituent an R4 für Amino steht, mit einer (1-6C)-Alkansulfonsäure oder einem aktivierten Derivate davon umsetzt; (f) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, in welcher R1 oder ein Substituent an R4 für Carboxy, Carboxy-(1-6C)-alkyl, Carboxy-(1-6C)-alkoxy, Carboxy-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-carboxy-(1-6C)-alkylamino oder Carboxy-(2-6C)-Alkanoylamino steht, eine Verbindung der Formel I, in welcher R1 bzw. ein Substituent an R4 für (1-6C)-Alkoxycarbonyl, (1-6C)-Alkoxycarbonyl-(1-6C)-alkyl, (1-6C)- Alkoxycarbonyl-(1-6C)-alkoxy, (1-6C)-Alkoxycarbonyl-(1-6C)-alkylamino, N-(1-6C)-Alkyl-(1-6C)-alkoxycarbonyl-(1-6C)-alkylamino bzw. (1-6C)-Alkoxycarbonyl-(2-6C)-alkanoylamino steht, spaltet; (g) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, in welcher R1 oder ein Substituent an R4 für Amino-(1-6C)-alkyl, Heterocyclyl-(1-6C)-alkyl, (1-6C)-Alkylamino-(1-6C)-alkyl, Di-[(1-6C)-alkyl]amino-(1-6C)-alkyl, substituiertes (2-6C)-Alkylamino-(1-6C)-alkyl oder substituiertes N-(1-6C)-Alkyl-(2-6C)-alkylamino-(1-6C)-alkyl steht, eine Verbindung der Formel I, in welcher R1 bzw. ein Substituent an R4 für eine Gruppe der Formel -(1-6C)-alkylen-Z, wobei Z für eine Abgangsgruppe steht, mit einem geeigneten Amin bzw. einer geeigneten heterocyclischen Verbindung umsetzt; (h) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, in welcher R1 oder ein Substituent an R4 für Amino, Heterocyclyl, (1-6C)-Alkylamino, Di-[(1-6C)-alkyl]amino, substituiertes (1-6C)-Alkylamino, substituiertes N-(1-6C)-Alkyl-(1-6C)-alkylamino, substituiertes (2-6C)-Alkylamino oder substituiertes N-(1-6C)-Alkyl-(2-6C)-alkylamino steht, eine Verbindung der Formel I, in welcher R1 bzw. ein Substituent an R4 für eine Abgangsgruppe Z steht, mit einem geeigneten Amin bzw. einer geeigneten heterocyclischen Verbindung umsetzt; (i) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, in welcher R1 oder ein Substituent an R4 für N-(1-6C)-Alkyl-(1-6C)- alkansulfonylamino steht, ein Amidderivat der Formel I, in welchem R1 bzw. ein Substituent an R4 für (1-6C)-Alkansulfonylamino steht, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base alkyliert; (j) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, in welcher R1 oder ein Substituent an R4 für eine Hydroxyheterocyclyl-(1-6C)-alkoxygruppe, eine Hydroxy-(1-6C)-alkylamino-(2-6C)-alkoxygruppe oder eine Hydroxy-di-[(1-6C)-alkyl]amino-(2-6C)-alkoxygruppe steht, eine Verbindung der Formel I, in welcher R1 bzw. ein Substituent an R4 für eine epoxysubstituierte (1-6C)-Alkoxygruppe steht, mit einer Heterocyclylverbindung bzw. einem geeigneten Amin umsetzt; oder (k) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, in welcher R1, R2 oder ein Substituent an R4 für eine Aminogruppe steht, eine Verbindung der Formel I, in welcher R1, R2 bzw. ein Substituent an R4 für eine Nitrogruppe steht, reduziert.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend ein Amidderivat der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salze oder einen in vivo spaltbaren Ester davon nach Anspruch 1, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
  10. Verwendung eines Amidderivats der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder eines in vivo spaltbaren Esters davon nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von durch Cytokina vermittelten medizinischen Leiden.
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