CZ2001439A3

CZ2001439A3 - Amidové deriváty, které jsou užitečné jako inhibitory produkce cytokinů, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje

Info

Publication number: CZ2001439A3
Application number: CZ2001439A
Authority: CZ
Inventors: Dearg Sutherland Brown; George Robert Brown
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1999-07-29
Filing date: 1999-07-29
Publication date: 2001-05-16

Abstract

Řešení se týká amidových derivátů obecného vzorce I, kde R3 je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogen; Q1 je heteroaryl, který je případně substituován 1, 2, 3 nebo 4 substituenty, jako je hydroxyskupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, hydroxyalkoxylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, aminoalkylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, N- alkylalkylaminoalkylaminoakupina s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních dvou alkylových částech a 2 až 6 atomy uhíku v poslední alkylové části, arylová skupina, arylalkoxyskupina a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heteroarylová skupina, heterocyklylová skupina; p je 0 až 2 a R2 je substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu a atom halogenu; q je 0 až 4; a Q2 zahrnuje případně substituovanou arylovou, cykloalkylovou, heteroarylovou a heterocyklylovou skupinu; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štěpitelné estery; způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek, který je obsahuje ajejich použití k léčbě nemocí nebo lékařských stavů zprostředkovaných cytokiny.

Description

Amidové deriváty , které jsou užitečné jako inhibitory produkce cytokinů, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká určitých amidových derivátů, které jsou užitečné jako inhibitory nemoci zprostředkované cytokinem. Vynález se týká také postupů přípravy amidových derivátů podle vynálezu, farmaceutických prostředků, které je obsahují a jejich použití při terapeutických metodách, například inhibici nemoci zprostředkované cytokinem.

Dosavadní stav techniky

Amidové deriváty popsané v předkládaném vynálezu jsou inhibitory tvorby cytokinů, jako je faktor nádorové nekrózy (dále TNF), například TNFa a různých členů interleukinové (dále IL) rodiny, například IL-1, IL-6 a IL-8. Proto budou sloučeniny podle vynálezu užitečné při léčbě nemocí nebo stavů, kdy dochází k nadměrné produkci cytokinů, například TNFa nebo IL-1. Je známo, že cytokiny jsou produkovány řadou různých buněk, jako jsou monocyty a makrofágy a že způsobují řadu fyziologických účinků, o kterých se předpokládá, že jsou důležité v nemocech nebo stavech, jako je zánět a imunoregulace. Například TNFa a IL-1 byly prokázány v buněčných signalizačních kaskádách, o kterých se předpokládá, že přispívají k patologii nemocných stavů, jako je zánět a alergické nemoci a cytokinem indukovaná toxicita. Je také známo, že v některých buněčných systémech produkce TNFa předchází a zprostředkovává produkci jiných cytokinů, jako je IL-1.

Abnormální úrovně cytokinů byly také prokázány například v produkci fyziologicky aktivních eikosanoidů, jako jsou prostaglandiny a leukotrieny, stimulaci uvolnění proteolytických enzymů, jako je kolagenáza, aktivaci imunního systému, například stimulací pomocných buněk T („T-helper celíš“), aktivaci osteoklastů, vedoucí k resorpci kalcia, stimulaci uvolnění proteoglykanů například z chrupavky, stimulaci buněčné proliferace a v angiogenézi.

Má se za to, že cytokiny byly prokázány při vzniku a rozvoji nemocných stavů, jako je zánět a alergické nemoci, například zánět kloubů (zejména revmatická artritida, osteoartritida a dna), zánět gastrointestinálního traktu (zejména zánět • · · · · · ·· ···· ·· · tlustého střeva, ulcerativní kolitida, Crohnova nemoc a gastritida), nemoc kůže (zejména psoriáza, ekzém a dermatitida) a respirační nemoci (zejména astma, bronchitida, alergická rinitida a respirační stresový syndrom dospělých) a při vzniku a rozvoji různých kardiovaskulárních cerebrovaskulámích chorob, jako kongestivní nemoc srdce, infarkt myokardu, tvorba ateroskíerotických plátů, hypertenze, shlukování destiček, angína, mrtvice, reperfuzní poranění, vaskulární poranění, zahrnující restenózu a periferní vaskulární nemoc, a například různé choroby metabolismu kostí, jako osteoporóza (zahrnující senilní a postmenopauzální osteoporózu), Pagetova nemoc, metastázy kostí, hyperkalcinémie, hyperparathyroidismus, osteoperóza, osteoskleróza a periodontitida a abnormální změny v metabolismu kostí, které mohou doprovázet revmatickou artritidu a osteoartritidu. Nadměrná produkce cytokinu byl také prokázána ve zprostředkování určitých komplikací bakteriálních, fungálních'a/nebo virových infekcí, jak je syndrom endotoxického šoku, septického šoku a toxického šoku a ve zprostředkování určitých komplikací při zákroku na CNS nebo jeho poranění, jak je neurotrauma a ischemická mrtvice. Nadměrná produkce cytokinů byla také prokázána ve zprostředkování nebo opětném vzplanutí rozvoje nemocí zahrnující resorpci chrupavky nebo svalu, pulmonární fibrózu, cirhózu, reneáiní fibrózu, kachexii nalezenou v určitých chronických nemocech, jako je maligní nemoc a AIDS, invaze nádoru, nádorové metastázy a násobná skleróza.

Fakta o centrální úloze kterou hraje TNFa v buněčné signalizační kaskádě, která způsobuje revmatickou artritidu jsou poskytnuta účinností v klinických studiích protilátek TNFa (The Lancet, 1994, 344, 1125 a British Journal of Rheumatology, 1995,34,334).

Má se za to, že cytokiny, jako TNFa a IL-1 jsou důležitými mediátory značného rozsahu nemocí a chorobných stavů. Proto se očekává, že inhibice produkce a/nebo účinků těchto cytokinů budou užitečné v profylaxi, regulaci nebo ošetření takových nemocí a chorobných stavů.

Aniž bychom naznačovali, že sloučeniny podle vynálezu vykazují farmakologickou účinnost pouze účinkem na jednotlivé biologické procesy, má se za to, že sloučeniny inhibují účinky cytokinů inhibici enzymu p38 kinázy. p38 kináza, jinak známá jako cytokinový supresivní vazebný protein (dále CSBP) a reaktivační kináza (dále RK), je členem mitogen-aktivované proteinové (dále MAP) kinázové rodiny enzymů, o které je známo, že je aktivována fyziologickým stresem jako je stres indukovaný ionizační radiací, cytotoxickými činidly a toxiny, například endotoxiny, jako bakteriální lipopolysacharidy a radou činidel, jako cytokiny, například TNFa a IL-1. Je také známo, že p38 kináza fosforyluje určité intracelulámí proteiny, které jsou zahrnuty v kaskádě enzymatických kroků, které vedou k biosyntéze a vylučování cytokinů, jako TNFa a IL-1. Známé inhibitory p38 kinázy jsou uvedeny v přehledu, který vypracoval G J Hanson v Expert Opinions on Therapeutic Patents, 1997, 7, 729-733. O p38 kináze je známo, že existuje v isomorfách definovaných jako p 38a a ρ38β.

Z literatury, J. Med. Chem. 1996, 39, 3343-3356 je známo, že určité benzamidové deriváty mohou zvýšit regulaci vylučování receptoru s nízkou hustotou (LDL receptor) v lidských hepatocytových buňkách. Popisované sloučeniny zahrnují dva pyridinkarboxamidové deriváty, konkrétně N-[5-(3-cyklohexylpropionamido)-2methylfenyl]pyridin-3-karboxamid a N-[5-(3-cyklohexylpropionamido)-2methylfenyl]pyridin-4-karboxamid.

Podstata vynálezu

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou inhibitory produkce cytokinů, jako TNF, zejména TNFa a různých interleukinů, zejména IL-1.

Podle jednoho aspektů předkládaný vynález poskytuje amidový derivát obecného vzorce

kde R³ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atom halogenu;

Q¹ je heteroaryl, který je případně substituován 1,2, 3 nebo 4 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, merkaptoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, karbamoylovou skupinu, formylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylendioxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di-(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-di-(alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, Nalkylsulfamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)sulfamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonyalminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, N-alkyl-alkansulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části, halogenalkylovou skupinu 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, di-(alkyl)aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylkarbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N,N-di(alkyl)karbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, halogenalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkoxylové části, kyanoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, karboxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxykarbonylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkoxylové části, karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy • · · ··« ·· • · ···· · · ···· ·· · uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, di(alkyl)aminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, halogenalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, di-(alkyl)aminoalkylaminskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, Nalkylhalogenalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, Nalkylhydroxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, N-alkylalkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, N-alkylkyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkylkarboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkylalkoxykarbonylaikylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, Nalkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, Nalkyl-N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkyl-N,N-di-(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, Nalkylalkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních dvou alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, N-alkyl-di(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních dvou alkylových částech a se 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, halogenalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, hydroxyalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkoxyalkanoylaminoskupinu se 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, kyanoalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, karboxyalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkoxykarbonylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, karbamoylalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, Nalkylkarbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkanoy!aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, aminoalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, di-(alkyl)aminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aryloxyskupinu, arylaminoskupinu, N-alkylarylammoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Naikylaryialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé aikyiové části, aroylaminoskupinu, arylsulfonylaminoskupinu, N-arylsulfamoylovou skupinu, arylalkanoyiaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryloxyskupinu, heteroarylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heteroarylaminoskupinu, N-alkyl-heteroaryiaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkyiaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylheteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, heteroarylkarbonylaminoskupinu, heteroarylsulfonylaminoskupinu, Nheteroarylsulfamoylovou skupinu, heteroarylalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, heterocyklylovou skupinu, heterocyklylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklyloxyskupinu, heterocykylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heterocyklylaminoskupinu, N-alkylheterocyklylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,

N-alkylheterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, heterocyklylkarbonylaminoskupinu, heterocyklylsulfonylaminoskupinu, Nheterocyklylsulfamoylovou skupinu a heterocykiylaikanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, a kde kterýkoliv ze substituentů na Q¹ definovaných shora, které obsahují CH2 skupinu, která vázána ke dvěma atomům uhlíku nebo CH3 skupinu, která je vázána k atomu uhlíku může případně nést na každé straně uvedené CH₂ nebo CH₃ skupiny substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a heterocyklylovou skupinu;

a kde každá arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina v substituentu na Q¹ může případně nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-di(alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aikanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, nalogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, di-(alkyl)aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, arylovou skupinu a arylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;

R²je hydroxyskupina, atom halogeny, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, merkaptoskupina, nitroskupina, aminoskupina, karboxyskupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové částu, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo di-(alkyl)aminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části; p je 0, 1 nebo 2;

q je 0, 1,2, 3 nebo 4; a

Q² je arylová skupina, arylalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aryloxyskupina, arylaminoskupina, N-alkylarylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylarylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aroylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina, N-arylsulfamoylová skupina, arylalkanoylaminová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, cykloalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryloxyskupina, heteroarylalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heteroarylaminoskupina, N-alkylheteroarylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylheteroarylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, heteroarylkarbonylaminoskupina, heteroarylsulfonylaminoskupina, Nheteroarylsulfamoylová skupina, heteroarylalkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, heterocyklylová skupina, heterocyklyloxyskupina, heterocyklylalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heterocyklylaminoskupina, N-alkylheterocyklylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylheterocyklylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, heterocyklylkarbonylaminoskupina, heterocyklylsulfonylaminoskupina, Nheterocyklylsulfamoylová skupina nebo heterocyklylalkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části a Q² je případně substituován 1, 2, 3 nebo 4 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, merkaptoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, ksi bamoylovou skupinu, formylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylendioxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyisulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di-(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkoxylové části, N-alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-di-(alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, N9 ·············*· alkylsulfamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)sulfamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonyalminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, N-alkyl-alkansulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části, halogenalkylovou skupinu 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, di-(alkyl)aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlík v každé alkylové části, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylkarbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N,N-di(alkyl)karbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, halogenalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhiíku v první alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkoxylové části, kyanoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhiíku v alkoxylové části, karboxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxykarbonylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkoxylové části, karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N,N-di-(alkyl)karbamoylaikoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkyiaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, di(alkyl)aminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, halogenalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylaminoskupinu se 2 až.5 atomy uhlíku, alkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé • · · · • * • · 9 · · .· ·· · · · · ·· 119 1 alkylové části, N,N-di-(alkyl)karbarnoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, di-(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, Nalkylhalogenalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, Nalkylhydroxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, N-alkylalkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, N-alkylkyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylkarboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkylalkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, Nalkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, Nalkyl-N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkyl-N,N-di-(alkyl)karbamoylaikylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkylaminoalkylaminskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, Nalkylalkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních dvou alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, N-alkyl-di(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s1 až 6 atomy uhlíku v prvních dvou alkylových částech a se 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, halogenalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, hydroxyalkanoyiaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkoxyalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, kyanoalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, karboxyalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkoxykarbonylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, karbamoylalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, Nalkylkarbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, aminoalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkylaminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, di-(alkyl)aminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aryralkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylově části, aryloxyskupinu, arylaminoskupinu, N-alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Nalkylarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aroylaminoskupinu, arylsulfonylaminoskupinu, N-arylsulfamoylovou skupinu, arylalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryloxyskupinu, heteroarylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylově části, heteroarylaminoskupinu, N-alkyl-heteroarylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylheteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, heteroarylkarbonylaminoskupinu, heteroarylsulfonylaminoskupinu, Nheteroarylsulfamoylovou skupinu, heteroarylalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, heterocyklylovou skupinu, heterocyklylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklyloxyskupinu, heterocykylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylově části, heterocyklylaminoskupinu, N-alkylheterocyklylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylheterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, heterocyklylkarbonylaminoskupinu, heterocyklylsulfonylaminoskupinu, Nheterocyklylsulfamoylovou skupinu a heterocyklylalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, a kde kterýkoliv ze substituentů na Q² definovaných shora, které obsahují CH? skupinu, která vázána ke dvěma atomům uhlíku nebo CH3 skupinu, která je vázána k atomu uhlíku může případně nést na každé straně uvedené CH₂ nebo CH₃ skupiny substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a heterocyklylovou skupinu;

9 ·· ·· ·« 99 • •99 4999 999

999 999 99 ·· 9999 99 ·999 99 9 a kde každá arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina v substituentu na Q² může případně nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-di(alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, di-(alkyl)aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, arylovou skupinu a arylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;

nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo jejich in vivo štěpitelný ester; s tím, že sloučeniny:

N-[5-(3-cyklohexylpropionamidc)-2~methylfenyl]pyridin-3-karboxamid a N-[5-(3cyklohexylpropionamido)-2-methylfenyl]pyridin-4-karboxamid jsou vyločeny.

Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I kde R³ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atom halogenu;

Q¹ je heteroaryl, který je případně substituován 1, 2, 3 nebo 4 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, merkaptoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, karbamoylovou skupinu, formylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylendioxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di-(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy ·· ·· ·· ·· ·* • * · · * » · · · · · • · · ··· · « ·· ···· ·· ··· ·· · uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-di-(alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aikanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, Nalkylsulfamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)sulfamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonyalminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, N-alkyl-alkansulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části, halogenalkylovou skupinu 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, di-(alkyl)aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylkarbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N,N-di(aikyl)karbamoylaikylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, halogenalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkoxylové části, kyanoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, karboxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxykarbonylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkoxylové části, karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, di(alkyl)aminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, halogenalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylaminoskupinu s 1 až G atomy uhlíku v alkylové části, ·· ·· · · « Φ··· φφφ φφ karboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylaminoskupinu s i až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, di-(alkyl)aminoalkylaminskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, Nalkylhalogenalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, Nalkylhydroxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, N-alkylalkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, N-alkylkyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkylkarboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkylalkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, Naikylkarbamoylalkyiarninoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, Nalkyl-N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkyl-N,N-di-(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, Nalkylalkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních dvou alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, N-alkyl-di(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních dvou alkylových částech a se 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, halogenalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, hydroxyalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkoxyalkanoylaminoskupinu se 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, kyanoalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, karboxyalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkoxykarbonylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, karbamoylalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N• · • ·

alkylkarbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, aminoalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, di-(alkyl)aminoalkanoyiaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aryloxyskupinu, arylaminoskupinu, N-alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Nalkylarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aroylaminoskupinu, arylsulfonylaminoskupinu, N-arylsulfamoylovou skupinu, arylalkanoyiaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhtíku v alkylové části, heteroaryloxyskupinu, heteroarylalkoxyskupinu s 1 až S atomy uhlíku v alkoxylové části, heteroarylaminoskupinu, N-alkyl-heteroarylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkyiaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v aikyiové části, N-alkylheteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, heteroarylkarbonylaminoskupinu, heteroarylsulfonylaminoskupinu, Nheteroarylsulfamoylovou skupinu, heteroarylalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, heterocyklylovou skupinu, heterocyklylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklyloxyskupinu, heterocykylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heterocyklylaminoskupinu, N-alkylheterocyklylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylheterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, heterocyklylkarbonylaminoskupinu, heterocyklylsulfonylaminoskupinu, Nheterocyklylsulfamoylovou skupinu a heterocyklylalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, a kde každá arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina v substituentu na Q¹ může případně nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-di(alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části;

R²je hydroxyskupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, merkaptoskupina, nitroskupina, aminoskupina, karboxyskupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo di-(alkyl)aminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části;

p je 0, 1 nebo 2;

q je 0, 1, 2, 3 nebo 4; a

Q² je arylová skupina, arylalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aryloxyskupina, arylaminoskupina, N-alkylarylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylarylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aroylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina, N-arylsulfamoylová skupina, arylalkanoylaminová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, cykloalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryloxyskupina, heteroarylalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heteroarylaminoskupina, N-alkylheteroarylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylheteroarylalkylaminoskupina s 1až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, heteroarylkarbonylaminoskupina, heteroarylsulfonylaminoskupina, Nheteroarylsulfamoylová skupina, heteroarylalkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, heterocyklylová skupina, heterocyklyloxyskupina, heterocyklylalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heterocyklylaminoskupina, N-alkylheterocyklylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylheterocyklylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, heterocyklylkarbonylaminoskupina, heterocyklylsulfonylaminoskupina, Nheterocyklylsulfamoylová nebo heterocyklylalkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části a Q² je případně substituován 1, 2, 3 nebo 4 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, merkaptoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, karbamoylovou skupinu, formylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylendioxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až S atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di-(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkoxylové části, N-alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-di-(alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, Nalkylsulfamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)sulfamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonyalminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, N-alkyl-alkansulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhiíku v alkanové části, halogenalkylovou skupinu 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, di-(alkyl)aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlík v každé alkylové části, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylkarbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N,N-di(alkyl)karbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, halogenalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkoxylové části, kyanoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, karboxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxykarbonylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkoxylové části, karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, di(alkyl)aminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, halogenalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kaibamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé aikylové části, di-(alkyl)aminoaikylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, Nalkylhalogenalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, Nalkylhydroxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, N-alkylalkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části, 1 až o atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, N-alkylkyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylkarboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkylalkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, Nalkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, Nalkyl-N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkyl-N,N-di-(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkylaminoalkylaminskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, Nalkylalkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních dvou alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, N-alkyl-di19 (alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních dvou alkylových částech a se 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, halogenalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, hydroxyalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkoxyalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, kyanoalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, karboxyalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkoxykarbonylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, karbamoylalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, Nalkylkarbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, aminoalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkylaminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, di-(alkyl)aminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhiíku v alkylové části, aryralkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aryloxyskupinu, arylaminoskupinu, N-alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Nalkylarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aroylaminoskupinu, arylsulfonylaminoskupinu, N-arylsulfamoylovou skupinu, arylalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryloxyskupinu, heteroarylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heteroarylaminoskupinu, N-aíkyl-heteroarylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylheteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, heteroarylkarbonylaminoskupinu, heteroarylsulfonylaminoskupinu, Nheteroarylsulfamoylovou skupinu, heteroarylalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, heterocyklylovou skupinu, heterocyklylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklyloxyskupinu, heterocykylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heterocyklylaminoskupinu, N-alkylheterocykiylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylheterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, heterocyklylkarbonylaminoskupinu, heterocyklylsulfonylaminoskupinu, Nheterocyklylsulfamoylovou skupinu a heterocyklylalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, a kde každá arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina v substituentu na Q² může případně nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-di(alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části;

nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo jejich in vivo štěpitelný ester;

V předkládaném popise obecný výraz „alkyl“ zahrnuje alkylové skupiny s přímým i rozvětveným řetězcem. Nicméně, odkazy na individuální alkylové skupiny, jako je „propyl“ jsou specifické pro verzi s rozvětveným řetězcem a odkazy na individuální rozvětvené alkylové skupiny, jako „isopropyl“ jsou pouze pro rozvětvenou verzi. Analogická konvence se uplatňuje u ostatních generických termínů.

Je třeba vzít v úvahu, že pokud některé sloučeniny obecného vzorce I definované shora mohou existovat v opticky aktivní nebo racemické formě na základě jednoho nebo více asymetrických uhlíků, vynález zahrnuje ve své definici jakoukoliv takovou opticky aktivní nebo racemickou formu, která vykazuje vlastnosti inhibice cytokinů, zejména TNF. Příprava opticky aktivních forem se může provést standardními technikami organické chemie dobře známé v oboru, například přípravou z opticky aktivních výchozích materiálů nebo rozdělením racemické formy. Podobně, inhibiční vlastnosti proti TNF mohou být hodnoceny za použití standardních laboratorních technik popsané dále.

Vhodné hodnoty pro obecné skupiny uvedené shora jsou ty, které jsou uvedené dále.

··· ··· · · • · ···· · · · · · · ·· ·

Vhodná hodnota pro Q² nebo pro substituent na Q¹ nebo Q² když je aryl nebo pro arylovou skupinu v rámci skupiny Q² nebo substituentu na Q¹ nebo Q² je například fenyl nebo naftyl, výhodně fenyl.

Vhodná hodnota pro Q¹ nebo Q² nebo pro substituent na Q¹ nebo Q² když je heteroaryl nebo pro heteroarylovou skupinu v rámci skupiny Q² nebo substituentu na Q¹ nebo Q² je například aromatický 5- nebo 6-členný monocyklický kruh nebo 9nebo 10-členný bicyklický kruh obsahující až 5 heteroatomů v kruhu, vybraných z kyslíku, dusíku a síry, například furyl, pyrrolyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1,3,5-triazenyl, benzofuranyl, indolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, indazolyl, benzofurazanyl.chinoliyl, isochinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, cinnolinyl nebo naftyridinyl, výhodně furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzofuranyl, indolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, indazolyl, benzofurazanyl, chinolyl, isochinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl nebo naftyridinyl, výhodněji isoxazolyl, pyridyl, benzothiazolyl, chinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl nebo naftyridinyl.

Vhodná hodnota pro Q² nebo pro substituent na Q¹ nebo Q² když je heterocyklyl nebo pro heterocyklylovou skupinu v rámci skupiny Q² nebo v rámci substituentu na Q¹ nebo Q² je například nearomatický nasycený nebo částečně nasycený 5 až 10 členný monocyklický nebo bicyklický kruh až s 5 heteroatomy vybranými ze souboru, který zahrnuje kyslík, dusík a síru, například oxiranyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, dihydropyridinyl, tetrahydropyridinyl, dihydropyrimidinyl nebo tetrahydropyrimidinyl, výhodně pyrrolidin-1 -yl, pyrrolidin-2-yl, morfolino, piperidino, piperazin-1-yl nebo homopiperazin-1-yl.

Vhodné hodnoty pro různé skupinjy R³ nebo R²nebo pro různé substituenty na Q¹ nebo Q² nebo na arylové skupině, heteroarylové skupině nebo heterocyklylové nebo na jiné skupině v substituentu na Q¹ nebo Q² zahrnují;

pro halogen: fluor, chlor, brom, jod; pro alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: methyl, ethyl, propyl, isopropyl a terc.butyl; pro alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku: vinyl a allyl; pro alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku: ethinyl a 2• · • · • · propinyl; pro alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy a butoxy; pro alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl a terc.butoxykarbonyl; pro Nalkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části: Nmethylkarbamoyl, N-ethylkarbamoyl a N-propylkarbamoyl; pro N,Ndi(alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části: N,Ndimethylkarbamoyl, N-ethyl-N-methylkarbamoyl a Ν,Ν-diethylkarbamoyi; pro alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku: acetyl a propionyl; pro alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: methylamino, ethylamino a propylamino; pro di-(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části: dimethylamino, diethylamino a N-ethyl-N-methylamino; pro halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: fluormethyl, chlormethyl, brommethyl, difluormethyl, dichlormethyl, dibrommmethyí, 2-fluorethyl, 2-chlorethyl a 2-bromethyl; pro hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 1hydroxyethyl a 3-hydroxypropyl; pro alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části: methoxymethyl, ethoxymethyl, 1-methoxyethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl a 3-methoxypropyl; pro kyanoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části: kyanomethyl, 2kyanoethyl, 1-kyanoethyl a 3-kyanopropyl; pro aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: aminomethyl, 2-aminoethyl, 1-aminoethyl a 3-aminopropyl; pro alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části: methylaminomethyl, ethyiaminomethyl, 1-methylaminoethyl, 2-methylaminoethyl, 2ethylaminoethyl a 3-methylaminopropyl; pro di-(alkyl)aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části: dimethylaminomethyl, diethylaminomethyl, 1dimethylaminoethyl, 2-dimethylaminoethyl a 3-dimethylaminopropyl;

Vhodné hodnoty pro Q² když je cykloalkyl, jsou například nearomatické mono nebo bicyklické 4- až 10-členné uhlíkaté kruhy, jako jsou cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, bicyklo[2.2.1 Jheptyl a bicyklo[4.4.0]decyl, výhodně cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloehptyl.

Vhodné hodnoty pro Q² a vhodné hodnoty pro substituent na Q¹ nebo Q²zahrnují:

pro arylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části: benzyl, 2-fenylethyl, 2-fenylpropyl a 3-fenylp'ropyl; pro arylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkyové části: benzyloxy a 2-fenylethoxy; pro aryloxyskupinu: fenoxy a 2-naftyloxy; pro arylaminoskupinu: anilino; pro N-alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části: N-methylanilino a N-ethylanilino; pro arylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části: benzylamino, 2-fenethylamino, 2-fenylpropylamino a 3fenylpropylamino; pro N-alkylarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylu: N-benzyl-N-methylamino; pro aroylaminoskupinu: benzamido a 2naftoylamino; pro arylsulfonylaminoskupinu: benzensulfonylamido; pro Narylsulfamoylovou skupinu: N-fenylsulfamoyl; pro arylalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části: fenylacetamido a 3-fenylpropionamido; pro heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části: heteroarylmethyl, 2-heteroarylethyl, 2-heteroarylpropyl a 3-heteroarylpropyl; pro heteroarylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části: heteroarylmethoxy a 2-heteroarylethoxy; pro N-alkyl-heteroarylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části: N-methylheteroarylamino; pro heteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části: heteroarylmethylamino, 2-heteroarylethylamino a 3heteroarylpropylamino; pro N-alkylheteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části: N-methylheteroarylmethylamino a N-methyl-2heteroarylethylamino; pro heteroarylalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části: heteroarylacetamido a 3-heteroarylpropionamido; pro heterocyklylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části: heterocyklylmethyl a 2-heterocyklylethyl; pro heterocykylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části: heterocyklylmethoxy a 2-heterocyklylethoxy; pro Nalkyiheterocyklylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části: Nmethylheterocyklylamino; pro heterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části: heterocyklylmethylamino, 2-heterocyklylethylamino a 3heterocyklylpropylamino; pro N-alkylheterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části: N-methylheterocyklylmethylamino a N-methyl-2heterocyklylethylamino; pro heterocyklylalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové část: heterocyklylacetamido a 3-heterocyklylpropionamido; pro alkylendioxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku: methylendioxy, ethylendioxy a propylendioxy; pro alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: methylthio, ethylthio a propylthio; pro alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: methylsulfinyl, • · ·· · · ·· · · • ·· · · · · · · · · :: . : : .· .: :

··· ··· ·· ·· ···· ·· ···· ·· · ethylsulfinyl a propylsulfinyl; pro alkyisulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: methylsulfonyl, ethylsulfonyl a propylsulfonyl; pro alkanoyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku: acetoxy a propionyloxy; pro alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: formamido, acetamido a propionamido; pro N-alkylsulfamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: N-methylsulfamoyl a N-ethylsulfamoyl; pro N,Ndi(alkyl)sulfamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části: N,Ndimethylsulfamoyl; pro alkansulfonyalminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: methansulfonylamino a ethansulfonylamino; pro N-alkyl-alkansulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části: Nmethylmethansulfonylamino a N-methylethansulfonylamino; pro karboxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části: karboxymethyl, 1-karboxyethyl, 2karboxyethyl, 3-karboxypropyl a 4-karboxybutyl; pro alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části: methoxykarbonylmethyl, ethoxykarbonylmethyl, terc.butoxykarbonylmethyl, 1methoxykarbonylethyl, 1-ethoxykarbonylethyl, 2-methoxykarbonylethyl, 2ethoxykarbonylethyl, 3-methoxykarbonylpropyl a 3-ethoxykarbonylpropyl; pro karba.moylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části: karbamoylmethyl, 1-karbamoylethyl, 2-karbamoylethyl a 3-karbamoylpropyl; pro Nalkylkarbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části: Nmethylkarbamoylmethyl, N-ethylkarbamoylmethyl, N-propylkarbamoylmethyl, 1-(Nmethylkarbamoyl)ethyl, 1-(N-ethylkarbamoyl)ethyl, 2-(N-methylkarbamoyl)ethyl, 2-(Nethylkarbamoyl)ethyl a 3-(N-methylkarbamoyl)propyl; pro N,Ndi(alkyl)karbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části: Ν,Ν-dimethylkarbamoylmethyl, N-ethyl-N-methylkarbamoylmethyl, N,Ndiethylkarbamoylmethyl, 1-(N,N-dimethylkarbamoyl)ethyl, 1-(N,Ndiethylkarbamoyl)ethyl, 2-(N,N-dimethylkarbamoyl)ethyl, 2-(N,Ndiethylkarbamoyl)ethyi, 3-(N,N-dimethylkarbamoyl)propyl a 4-(N,Ndimethylkarbamoyl)butyl; pro halogenalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku: 2chlorethoxy, 2-bromethoxy a 3-chlorpropoxy; pro hydroxyalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku: 2-hydroxyethoxy, 2-hydroxy-1 -methylethoxy, 3-hydroxypropoxy, 2hydroxypropoxy a 4-hydroxybutoxy; pro alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkoxylové části: 2methoxyethoxy, 2-ethoxyethoxy, 3-methoxypropoxy, 2-methoxy-1 -methylethoxy a'425 ·· · · · ··· ·· ···· ·«·· ··· ··· ·· • · ···· · · · ·· · · · ethoxybutoxy; pro kyanoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylově části:

kyanomethoxy, 2-kyanoethoxy a 3-kyanopropoxy; pro karboxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylově části: karboxymethoxy, 1-karboxyethoxy, 2-karboxyethoxy a 3-karboxypropoxy; pro alkoxykarbonylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkoxylově části: methoxykarbonylmethoxy, ethoxykarbonylmethoxy, terc.butoxykarbonylmethoxy, 2-methoxykarbonylethoxy a 3-ethoxykarbonylpropoxy; pro karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: karbamoylmethoxy a 2karbamoylethoxy; pro N-alkylkarbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylově části: N-methylkarbamoylmethoxy, 2-(N-ethylkarbamoyl)ethoxy a 3-(N-methylkarbamoyl)propoxy; pro N,N-di(alkyl)karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylově části: Ν,Ν-dimethylkarbamoylmethoxy, 2-(N,Ndimethylkarbamoyl)ethoxy a 3-(N,N-diethylkarbamoyl)propoxy; pro aminoalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku: 2-aminoethoxy, 2-amino-1methylethoxy, 3-aminopropoxy, 2-amino-2-methylpropoxy a 4-aminobutoxy; pro alkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části: 2-methylaminoethoxy, 2-methy!amino-1-methylethoxy a 3ethylaminopropoxy; pro di(alkyl)aminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části: 2-dimethylaminoethoxy, 2diethylaminoethoxy, 2-dimethylaminopropoxy, 2-dimethylamino-2-methylpropoxy, 3dimethylaminopropoxy a 4-dimethylaminobutoxy; pro halogenalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku: 2-fluorethylamino, 2-chlorethylamino, 2-bromethylamino, 3fluorpropylamino a 3-chlorpropylamino; pro hydroxyalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku: 2-hydroxyethylamino, 3-hydroxypropylamino, 2-hydroxy-2methylpropylamino a 4-hydroxybutylamino; pro alkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části: 2methoxyethylamino, 2-ethoxyethylamino, 3-methoxypropylamino a 3ethoxypropylamino; pro kyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: kyanomethylamino, 2-kyanoethylamino a 3-kyanopropylamino; pro karboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části: karboxymethylamino, 1-karboxyeíhylamino, 2-karboxyethylamino a 3karboxypropylamino; pro alkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části:

ΦΦ Μ φφ ·· ·· ···· «··· · ♦ · ·· · · · · · · • · « · · · · • Φ ·*·· ·· ···· ·· methoxykarbonylmethylamino, 2-(ethoxykarbonyl)ethylamino a 3(terc.butoxykarbonyl)propylamino; pro karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části: karbamoylmethylamino a 2-karbamoylethylamino; pro Nalkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části: Nmethylkarbamoylmethylamino, N-ethylkarbamoylmethylamino a 2-(Nethylkarbamoyl)ethylamino; pro N,N-di-(alkyl)karbamoylaIkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části: Ν,Ν-dimethylkarbamoylmethylamino, N,Ndiethylkarbamoylmethylamino a 2-(N,N-dimethylkarbamoyl)ethylamino; pro aminoalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku: 2-aminoethylamino, 3aminopropylamino, 2-amino-2-methylpropylamino a 4-methylaminobutylamino; pro alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části: 2-methylaminoethylamino, 2ethylaminoethylamino, 2-propylaminoethylamino, 3-methylaminopropylamino, 3ethylaminopropylamino, 2-methy!amino-2-methylpropylamino a 4methylaminobutylamino; pro di-(alkyl)aminoalkylaminskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části: 2dimethylaminoethylamino, 2-(N-ethyl-N-methylamino)ethylamino, 2diethylaminoethylamino, 2-dipropylaminoethylamino, 3-dimethylaminopropylamino, 3diethylaminopropylamino, 2-dimethylamino-2-methylpropylamino a 4dimethylaminobutylamnino; pro N-alkylhalogenalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvním alkylu a 2 až 6 atomy uhlíku ve druhém alkylu: N-(2-chlorethyl)-Nmethylamino, N-(2-bromethyl)-N-methylamino a N-(2-bromethyl)-N~ethylamino; pro N-alkylhydroxylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části: N-(2-hydroxyethyl)-N-methylamino, N-(3hydroxypropyl)-N-methylamino a N-ethyl-N-(2-hydroxyethyl)amino; pro Nalkylalkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části: Nmethyl-N-(2-methoxyethyl)amino, N-methyl-N-(3-methoxypropyl)amino a N-ethyl-N(2-methoxyethyl)amino; pro N-alkylkyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části: N-(kyanomethyl)-N-methylamino; pro Nalkylkarboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části: Nkarboxymethyl-N-methylamino a N-(2-karboxyethyl)-N-methy!amino; pro Nalkylalkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a ·· ·» ·· »» »· «0·· «««· · · · ·· · · « · · · až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části: N-methoxykarbonylmethyl-N-methylamino, N(2-ethoxykarbonylethyl)-N-ethylamino a N-(2-terc.butoxykarbonylethyl)-Nmethylamino; pro N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylu: N-karbamoylmethyl-N-methylamino a N-(2-karbamoylethyl)-Nmethylamino; pro N-alkyl-N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylu: N-(N-methylkarbamoylmethyl)-N-methylamino, N-(Nethylkarbamoylmethyl)-N-methylamino a N-[2-(N-methylakrbamoyl)ethyl]-Nmethylamino; pro N-alkyl-N,N-d’-(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části: N-(N,N-dimethylkarbamoylmethyl)-N-methylamino a N[2-(N,N-dimethylkarbamoyl)ethyl]-N-methylamino; pro N-alkylaminoalkylaminskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části: N-(2-aminoethyl)-N-methylamino, N-(3-aminopropyl)-N-methylamino a N-(4aminobutyl)-N-methylamino; pro N-alkylalkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních dvou alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části: N-(2-methylaminoethyl)-N-methylamino, N-(2-ethylaminoethyl)-N-methylamino, N-(3-methylaminopropyl)-N-methylamino, N-(3-ethylaminopropyl)-N-ethylamino a N(4-methylaminobutyl)-N-methylamino; pro N-alkyl-di-(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních dvou alkylových částech a se 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části: N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methylamino, N-(2diethylaminoethyl)-N-methylamino, N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methyiamino a N(4-dimethylaminobutyl)-N-methylamino; pro halogenalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části: 2-chloracetamido a 3-chlorpropíonamido; pro hydroxyalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části: 2hydroxyacetamido a 3-hydroxypropionamido; pro alkoxyalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části: 2methoxyacetamido a 3-methoxypropionamido; pro kyanoalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části: 2-kyanoacetamido a 3-kyanopropionamido; pro karboxyalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části: 2karboxyacetamido a 3-karboxypropionamido; pro alkoxykarbonylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části: 2-methoxykarbonylacetamido, 2(terc.butoxykarbonyl)acetamido a 3-methoxykarbonylpropionamido; pro karbamoylalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části: 228 karbamoylacetamido, 3-karbamoylpropionamido a 4-karbamoylbutyramido; pro Nalkylkarbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části: 2-(N-methylkarbamoy!)acetamido a 3-(Nethylkarbamoylpropionamido; pro N,N-di-(alkyl)karbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části: 2(N,N-dimethylkarbamoyl)acetamido, 2-(N,N-diethylkarbamoyl)acetamido a 3-(N,Ndimethylkarbamoyl)propionamido; pro aminoalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku: 2-aminoacetamido, 2-aminopropionamido a 3-aminopropionamido; pro alkylaminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části: 2-methylaminoacetamido, 2-ethylaminoacetamido, 2-methylaminopropionamido a 3-methylaminopropionamido; pro di(alkyl)aminoalkanoylaminoskup'nu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části: 2-dimethylaminoacetamido, 2diethylaminoacetamido, 2-dimethylaminopropionamido a 3dimethylaminopropionamido.

Jestliže, jak je definováno shora, kterýkoliv ze substituentů na Q¹ nebo Q², které zahrnují CH₂ skupinu, která je vázána ke 2 atomů uhlíku nebo CH₃ skupinu, která je vázána k atomu uhlíku může případně nést na každé straně CH₂ nebo CH₃substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di-(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, a heterocykiyiovou skupinu, přičemž vhodné substituenty takto vzniklé zahrnují například substituovanou heterocyklylaikoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, jako je například 2-hydroxy-3-piperidinopropoxyskupina a 2-hydroxy-3morfolinopropoxyskupina, substituované aminoalkoxyskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku jako je 3-amino-2-hydroxypropoxyskupina, substituované alkylaminoalkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, jako 2-hydroxy-3-methylaminopropoxyskupina, substituované di(alkyl)aminoalkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, jako je 3-dimethylamirro-2-hydroxypropoxyskupina, 3-[N-(3dimethylaminopropyl)-N-methylamino]propoxyskupina a 3-[N-(3dimethylaminopropyl)-N-methylamino]-2-hydroxypropoxyskupina, substituované heterocyklylalkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, jako je 2hydroxy-3-piperidinopropylaminoskupina a 2-hydroxy-3morfolinopropylaminoskupina, substituované aminoalkylaminoskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, jako je 3-amino-2-hydroxypropylaminoskupina, substituované alkylaminoalkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v prvním alkylu a 2 až 6 atomy uhlíku ve druhém alkylu, jako je 2-hydroxy-3-methylaminopropylaminoskupina, substituované di-(alkyl)aminoalkylaminoskupiny, s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v posledním alkylu, jako je 3dimethylamino-2-hydroxypropylaminoskupina, 3-[N-(3-dimethylaminopropyl)-Nmethylaminojpropylaminoskupina a 3-[N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylamino]-2hydroxypropylaminoskupina a substituované alkylaminoalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, jako je 2-morfolinoethylaminomethylová skupina, 2-piperazin-1-ylethy!aminomethylová skupina a 3morfolinopropylaminomethylová skupina.

Vhodná farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny obecného vzorce I je například kyselá adiční sůl sloučeniny obecného vzorce I, která je dostatečně bázická, například kyselá adiční sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou, jako je kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina trifluoroctová, kyselina citrónová nebo kyselina maleinová; nebo například sůl sloučeniny obecného vzorce I, která je dostatečně kyselá, například sůl alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, jak je vápenatá nebo hořečnatá sůl nebo amonná sůl nebo sůl s organickými bázemi, jako je methylamin, dimethylamin, trimethylamin, piperidin, morfolin nebo tris-(2hydroxyethyl)amin.

Ve stavu techniky jsou známé různé formy proléčiv, příklady takových derivátů proléčiv viz:

a) Design of Prodrugs, vydal H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) a Methods in Enzymology, díl 42, str. 309-396, vydal K. Widder a kol. (Academie Press, 1985);

b) A Textbook of Drug Design and Development, vydal Krogsgaard-Larsen a H. Bundgaard, kapitola 5 „Design and Application of Prodrugs“, H. Bundgaard, str. 113191 (1991);

c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);

d) H. Bundgaard a kol, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); a

e) N. Kakeya, a kol., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984).

Příklady takových prekurzorů léčiv mohou být použity ve formě in vivo stěpitelných esterů sloučeniny obecného vzorce I. In vivo štěpitelný ester sloučeniny obecného vzorce I obsahující karboxyskupinu je, například farmaceuticky přijatelný ester, který je štěpen v lidském nebo živočišném těle za vzniku rodičovské kyseliny. Vhodné farmaceuticky přijatelné estery pro karboxyskupinu zahrnují alkoxymethylestery s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, například methoxymethylovou skupinu; alkanoyíoxymethylestery s 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, například pivaloyloxymethylová skupina; ftalidyiové estery; cykloalkoxykarbonyloxyalkylové estery se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, například 1-cyklohexylkarbonyloxyethyl; 1,3dioxolan-2-ylmethylové estery, například 5-methyl-1,3-dioxolan-2-ylmethyl; a alkoxykarbonyloxyethylové estery s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, například 1-methoxykarbonyloxyethyl; a mohou vznikat na kterékoliv karboxylové skupině ve sloučeninách podle vynálezu.

Zvláštní nové sloučeniny podle vynálezu zahrnují například amidové deriváty obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde:

(a) R³ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, propyl a isopropyl, výhodně methyl a ethyl, výhodněji methyl; a Q¹, R², Q², p a q mají význam uvedený shora nebo v této části, týkající se zvláštních nových sloučenin podle vynálezu;

(b) R³ je halogen, jako je fluor, brom a chlor, výhodně brom a chlor, výhodněji chlor; a Q¹, R², Q², p a q mají význam definovaný shora nebo v této části, týkající se zvláštních nových sloučenin podle vynálezu;

(c) Q¹ je heteroaromatický 5- nebo 6-členný monocyklický kruh nebo 9- nebo 10členný bicyklický kruh s až 5 heteroatomy vybranými ze souboru, který zahrnuje kyslík, dusík a síru, který nese 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylendioxyskupunu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di-(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 • · »·»·····»·* «·· · · · **· ·« ···· 99 ···« ·· *· atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, di-(alkyl)aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, halogenalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkoxylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkyoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkoxylové části, kyanoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyalkyoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxylkarbonylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylových částech, aminoalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, di-(alkyl)aminoalkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, pyridylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, imidazolylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, pyridylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, imidazolylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, pyrrolidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, 4-alkylpiperazinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, 4-alkanoylpiperazinylovou skupinu se 2 až S atomy uhlíku v alkanoylové části, pyrrolidinylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, piperidinylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, morfolinylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, piperazinylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, 4alkylpiperazinylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, 4alkanoylpiperazinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, pyrrolidinyloxyskupinu, piperidinyloxyskupinu, 1alkylpiperidinyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, pyrrolidinylalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, piperidinylalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, morfolinylalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, piperazinylalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, 4alkylpiperazinylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 4-alkanoylpiperazinylalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části; a R², R³, Q², p a q mají jakýkoliv význam uvedený shora nebo v této části, týkající se zvláštních nových sloučenin podle vynálezu;

(d) Q¹ je furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzofuranyl, indolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, benothiazolyl, indazolyl, benzofuranyl, chinolyl, isochinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl nebo naftyridinyl, který případně nese 1 _ nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di-(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části; a R², R³, Q², p a q mají jakýkoliv význam definovaný shora nebo v této části, týkající se zvláštních nových sloučenin podle vynálezu;

(e) Q¹ je 2-nebo 3-furyl, 2-nebo 3-thienyl, 2-, 4- nebo 5-oxazolyl, 3-, 4- nebo 5isoxazolyl, 2-, 4- nebo 5-imidazolyl, 3- nebo 4-pyrazolyl, 2-, 4- nebo 5-thiazolyl, 3-, 4nebo 5-isothiazolyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, 3- nebo 4-pyridazinyl, 2-, 4- nebo 5pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, 2-, 3-, 5- nebo 6-benzofuranyl, 2-, 3-, 5- nebo 6-indolyl, 2-, 3, 5- nebo 6-benzothienyl, 2-, 5- nebo 6-benzoxazolyl, 2-, 5- nebo 6-benzimidazolyl, 2, 5- nebo 6-benzothiazolyl, 3-, 5- nebo 6-indazolyl, 5-benzofuranyl, 2-, 3-, 6- nebo 7chinolyl, 3-, 6- nebo 7-isochinolyl, 2-, 6- nebo 7-chinazolyl, 2-, 6- nebo 7-chinoxalinyl nebo 1,8-nafíyridin-2-yl nebo 1,8-naftyridin-3-yl, které případně nesou 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di-(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části; a R², R³, Q², p a q mají jakýkoliv význam definovaný shora nebo v této části, týkající se konkrétních nových sloučenin podle vynálezu;

(f) p je 0; a Q¹, R³, Q² a q mají jakýkoliv význam uvedený shora nebo v této části týkající se konkrétních nových sloučenin podle vynálezu (g) q je 0 a Q² je fenyl, který nese 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, • · « · •« «·>· ·· · · · · ·· kyanoskupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylendioxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di-(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, di(alkyl)aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, halogenalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkoxylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkyoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkoxylové části, kyanoalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, karbo/yalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxylkarbonylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylových částech, aminoalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, di(alkyl)aminoalkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, halogenalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkyiaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylaminovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, di-(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, N-alkylhalcgenalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, Nalkylhydroxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, N-alkylalkoxyalkylaminovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, N-alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, Nalkylalkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první a druhé alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v třetí alkylové části, N-alkyl-di-(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první a druhé alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku ve třetí alkylové části, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, benzyloxyskupinu, pyridylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyridylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, imidazolylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, pyridylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, imidazolylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, pyrrolidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, 4alkylpiperazinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, 4alkanoylpiperazinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, pyrrolidinylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, piperidinylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, morfolinylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, piperazinylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,

4-alkylpiperazinylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, 4alkanoylpiperazinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, pyrrolidinyloxyskupinu, piperidinyloxyskupinu, 1alkylpiperidinyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, pyrrolidinylalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, piperidinylalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, morfolinylalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, piperazinylalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, 4alkylpiperazinyialkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 4-alkanoylpiperazinylalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části; a Q¹, R², R³, a p mají jakýkoliv význam uvedený shora nebo v této části, týkající se konkrétních nových sloučenin podle vynálezu;

(h) q je 0 a Q² je furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzofuranyl, indolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, indazolyl, benzofurazanyl, chinolyl, isochinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl nebo naftyridinyl, který případně nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di-(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části; a Q¹, R², R³a p *

• · « · · · # » ··· · · · · · ·» ···· * · · · · · 9 9 mají jakýkoliv význam definovaný shora nebo v této části, týkající se konkrétních nových sloučenin podle vynálezu;

(j) q je 0 a Q² je 2-nebo 3-furyl, 2-nebo 3-thienyl, 2-, 4- nebo 5-oxazolyl, 3-, 4- nebo

5-isoxazolyl, 2-, 4- nebo 5-imidazolyl, 3- nebo 4-pyrazolyl, 2-, 4- nebo 5-thiazolyi, 3-, 4- nebo 5-isothiazolyi, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, 3- nebo 4-pyridazinyl, 2-, 4- nebo 5pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, 2-, 3-, 5- nebo 6-benzofuranyl, 2-, 3-, 5- nebo 6-indolyl, 2-, 3, 5- nebo 6-benzothienyl, 2-, 5- nebo 6-benzoxazolyl, 2-, 5- nebo 6-benzimidazolyl, 2, 5- nebo 6-benzothiazolyl, 3-, 5- nebo 6-indazolyl, 5-benzofurazanyl, 2-, 3-, 6- nebo 7-chinolyl, 3-, 6- nebo 7-isochinolyl, 2-, 6- nebo 7-chinazolyl, 2-, 6- nebo 7chinoxalinyl nebo 1,8-naftyridin-2-yí nebo 1,8-naftyridin-3-yl, který případně nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di-(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části; a Q¹, R², R³ a p mají jakýkoliv význam definovaný shora nebo v této části, týkající se konkrétních nových sloučenin podle vynálezu;

(j) q je 0 a Q² je 4- nebo 5-oxazolyl, 4- nebo 5-isoxazolyl, 4- nebo 5-thiazolyl, 4nebo 5-isothiazolyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, 5- nebo 6-benzofuranyl, 5- nebo 6benzothienyl, 5- nebo 6-benzothiazolyl, 2-, 3-, 6- nebo 7-chinolyl, 2-, 6- nebo 7chinazolinyl, 2-, 6-, nebo 7-chinoxalinyl, 1,8-naftyridin-2-yl nebo 1,8-naftyridin-3-yl, který případně nese 1,2 nebo 3 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu a ethoxyskupinu; a Q¹, R², R³ a p mají jakýkoliv význam definovaný shora nebo v této části, týkající se konkrétních nových sloučenin podle vynálezu;

(k) q je 1,2, 3 nebo 4 a Q² je cykloalkyl; a Q¹, R², R³ a p mají jakýkoliv význam definovaný shora nebo v této části, týkající se zvláštních nových sloučenin podle vynálezu; a

Výhodnou sloučeninou podle vynálezu je amidový derivát obecného vzorce I, kde R³ je methyl, ethyl, atom chloru nebo bromu;

Q¹ je furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzofuranyl, indolyl, benzothiehyl, • ti ···· » · · · • · » ··· φ* ·· «··· · · «··· Λ 9 9 benzoxazolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, indazolyl, benzofuranazyl, chinolyl, isochinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl nebo naftyridinyl, který případně nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu a ethoxyskupinu;

pjeO;

q je 0; a

Q² je fenyl, který nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, methylendioxyskupinu, methylaminoskupinu, ethylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, acetylovou skupinu, propionylovou skupinu, chlormethylovou skupinu, methoxymethylovou skupinu, 2-methoxyethylovou skupinu, methylaminomethylovcu skupinu, ethylaminomethylovou skupinu, dimethylaminomethylovou skupinu, diethylaminomethylovou skupinu, 2chlorethoxyskupinu, 3-chlorpropoxyskupinu, 2-hydroxyethoxyskupinu, 3hydroxypropoxyskupinu, 2-methoxyethoxyskupinu, 2-ethoxyethoxyskupinu, 3methoxypropoxyskupinu, 3-ethoxypropoxyskupinu, kyanomethoxyskupinu, karboxymethoxyskupinu, methoxykarbonylmethoxyskupinu, ethohykarbonylmethoxyskupinu, terc.butoxykarbonylmethoxyskupinu, 2aminoethoxyskupinu, 3-aminopropoxyskupinu, 2-methylaminoethoxyskupinu, 2ethylaminoethoxyskupinu, 3-methylaminopropoxyskupinu, 3ethylaminopropoxyskupinu, 2-dimethylaminoethoxyskupinu, 2diethylaminoethoxyskupinu, 3-dimethylaminopropoxyskupinu, 3diethylaminopropoxyskupinu, 2-chlorethylaminoskupinu, 2hydroxyethylaminoskupinu, 2-methoxyethylaminoskupinu, 2ethoxyethylaminoskupinu, 2-aminoethylaminoskupinu, 2methylaminoethylaminoskupinu, 2-ethylaminoethylaminoskupinu, 2dimethylaminoethylaminoskupinu, 2-diethylaminoethylaminoskupinu, N-(2chlorethyl)-N-methylaminoskupinu, N-(2-hydroxyethyl)-N-methylaminoskupinu, N-(2methoxyethyl)-N-methylaminoskupinu, N-(2-ethoxyethyl)-N-methylaminoskupinu, N(2-aminoethyl)-N-methylaminoskupinu, N-(2-methylaminoethyl)-Nmethylaminoskupinu, N-(2-dimethylaminoethyi)-N-methylaminoskupinu, N-(337 aminopropyl)-N-methylaminoskupinu, N-(3-methylaminopropyl)-Nmethylaminoskupinu, N-(3-ethylaminopropyl)-N-methylaminoskupinu, N-(3dimethylaminopropyl)-N-methylaminoskupinu, N-(3-diethylaminopropyl)-Nmethylaminoskupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, benzyloxyskupinu, 2pyridylmethoxyskupinu, 2-(imidazolyl-1 -yl)ethoxyskupinu, 3-(imidazolyl-1 yl)propoxyskupinu, pyrrolidin-1-ylskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, piperazin-1 -ylskupinu, 4-methylpiperazin-1 -ylskupinu, 4-acetylpiperazin-1 -ylskupinu, pyrrolidin-1-ylmethylovou skupinu, piperidinomethylovou skupinu, morfolinomethylovou skupinu, piperazin-1-ylmethylovou skupinu, 4-methylpiperazin1-ylmethylovou skupinu, 4-acetylpiperazin-1-ylmethylovou skupinu, piperidin-4yloxyskupinu, 1-methylpiperidin-4-yloxyskupinu, 2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxyskupinu, 3(pyrrolidin-l-yl)propoxyskupinu, 2-piperidinoethoxyskupinu, 3piperidinopropoxyskupinu, 2-morfolinoethoxyskupinu, 3-morfolinopropoxyskupinu, 2piperazin-1 -ylethoxyskupinu, 3-piperazin-1 -ylpropoxyskupinu, 2-(4-methylpiperazin-1 yl)ethoxyskupinu, 3-(4-methylpiperazin-1 -yl)propoxyskupinu, 2-(4-acetylpiperazin-1 yl)ethoxyskupinu a 3-(4-acetylpiperazin-1-yl)propoxyskupinu, nebo Q²je oxazoly, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, ch.nolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl nebo 1,3 naftyridyl, které případně nesou 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu a ethoxyskupinu; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

Další výhodná sloučenina podle vynálezu je amidový derivát obecného vzorce I, kde R³ je methylová skupina nebo atom chloru;

Q¹ je 3-ísoxazolyl, 4-thiazolyl, 3- nebo 4-pyridyl, 5- nebo 6-benzothiazolyl, 6-nebo 7chinolyl, 6- nebo 7-chinazolinyl, 2-, 6- nebo 7-chinoxalinyl nebo 1,8-naftyridin-3-yl, který případně nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, methylovou skupinu a ethylovoou skupinu; pjeO qje 0; a

Q² je fenyl, který případně nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, methoxyskupinu a dimethylaminoskupinu;

• · · · · · · • · ···· · · ···· · · nebo jeho farmaceuticky přijatelná súl.

Q¹ je 3-isoxazolyl, 4-thiazolyl, 3- nebo 4-pyridyl, 5- nebo 6-benzothiazolyl, 6-nebo 7chinolyl, 6- nebo 7-chinazolinyl, 2-, 6- nebo 7-chinoxalinyl nebo 1,8-naftyridin-3-yl, který případně nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, methylovou skupinu a ethylovoou skupinu; pjeO q je 0; a

Q² je 4- nebo 5-isoxazolyl, 4-thiazolyl, 3- nebo 4-pyridyl, 5- nebo 6-benzothiazolyl, 6nebo 7-chinolyl, 6- nebo 7-chinazolinyl, 2-, 6- nebo 7-chinoxalinyl nebo 1,8-naftyridin3-yl, který případně nese substiiuent vybraný ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, methylovou skupinu a ethylovou skupinu; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

Q¹ je 3-isoxazolyl, 4-thiazolyl, 3- nebo 4-pyridyl, 5- nebo 6-benzothiazolyl, 6-nebo 7chinolyl, 6- nebo 7-chinazolinyl, 2-, 6- nebo 7-chinoxalinyl nebo 1,8-naftyridin-3-yl, který případně nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, methylovou skupinu a ethylovoou skupinu; p je 0 q je 1 nebo 2; a

Q²je cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl;

nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

Výhodnější sloučenina podle vynálezu je amidový derivát obecného vzorce I, kde R³ je methylová skupina nebo atom chloru;

Q¹ je 3-isoxazolyl, 3-pyridyl, 6-benzothiazolyl, 6-chinolyl, 6-chinazolinyl, 6chinoxalinyl nebo 1,8-naftyridin-3-yl, který případně nese substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom chloru a methylovou skupinu; pjeO q je 0; a ··» · · · « » *· ···· ·· · ··· · ·

nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

Další výhodnější sloučenina podle vynálezu je amidový derivát obecného vzorce I, kde R³ je methylová skupina nebo atom chloru;

Q¹ je 3-isoxazolyl, 3-pyridyl, 6-benzothiazolyl, 6-chinolyl, 6-chinazolinyl, 6chinoxalinyl nebo 1,8-naftyridin-3-yl, který případně nese substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom chloru a methylovou skupinu; pjeO qjeO;a

Q² je 5-isoxazolyl nebo 3-pyridyl, který případně nese substituent vybraný z atomu chloru a methylové skupiny;

nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

Další výhodnější sloučenina podle vynálezu je amidový derivát obecného vzorce I, kde R³je methylová skupina nebo atom chloru;

Q¹ je 3-isoxazolyl, 3-pyridyl, 6-benzothiazolyl, 6-chinolyl, 6-chinazolinyl, 6chinoxalinyl nebo 1,8-naftyridin-3-yl, který případně nese substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom chloru a methylovou skupinu; pjeO qje2;a

Q² je cyklohexyl;

nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

Zvlášť výhodná sloučenina podle vynálezu je například:

6-chlor-N-[5-(3-dimethylaminobenzamido)-2-methylfenyl]pyridin-3-karboxamid, N-[2-methyl-5-(3-trifluormethylbenzamido)fenyl]chinolin-6-karboxamid. N-[5-(3-dimethylaminobenzamido)-2-methylfenyl]benzothiazol-6-karboxamid, N-[5-(4-kyanobenzamido)-2-methylfenyl]chinolin-6-karboxamid,

N-(5-benzamido-2-methylfenyl)chinolin-6-karboxamid,

N-[5-(3-dimethylaminobenzamido)-2-methylfenyl]-4-hydroxychinazolin-6-karboxamid,

N-[5-(3-dimethylaminobenzamido)-2-methyIfenyl]-2-methyl-1,8-naftyridin-3karboxamid,

N-[2-chlor-5-(4-kyanobenzamido)fenyl]chinolin-6-karboxamid nebo ··· · ♦ · * ·· ·9·9 »· ttf ·«

N-[5-(5-isoxazolkarbonylamino)-2-methylfenyl]chinolin-6-karboxamid;

nebo jejich farmaceuticky přijatelná súl.

Ve zvláštním aspektu předkládaný vynález poskytuje skupinu nových sloučenin obecného vzorce I, kde Q¹ je substituován bázickým substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje substituenty definované pro Q¹ shora. Tato skupina sloučenin vykazuje zlepšenou inhibiční sílu vůči TNFa v jedné nebo obou zkouškách PBMC a úplné lidské krve (HWB) popsané dále.

V dalším zvláštním aspektu předkládaný vynález poskytuje skupinu nových sloučenin obecného vzorce I, kde Q¹ je substituován bázickým substituentem vybraným ze souboru, který zahrnuje substituenty definované pro Q¹ shora a Q² je fenylová nebo heteroarylová skupina jak je definováno shora, která nese bázický substituent vybraný ze skupiny substituentů pro Q² definované shora. Tato skupina sloučenin vykazuje zlepšenou inhibiční sílu vůči TNFa v jedné nebo obou zkouškách PBMC a úplné lidské krve (HWB) popsané dále.

Vhodné bázické substituenty zahrnují například aminové deriváty, jako aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di-(alkyl)aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, di-(alkyl)aminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, di(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, heteroarylovou skupinu, jako je heteroarylová skupina obsahující dusík, například imidazolylová skupina a pyridylová skupina a heterocyklylovou skupinu jako je heterocyklylová skupina obsahující dusík, například morfoiinylová skupina.

(a) R³ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, propyl a isopropyl, výhodně methyl a ethyl, výhodněji methyl; a Q¹, R², R⁴, p a q mají význam uvedený shora nebo v této části, týkající se konkrétních nových sloučenin podle vynálezu;

(b) R³ je halogen, jako je fluor, brom a chlor, výhodně brom a chlor, výhodněji chlor; a Q¹, R², Q², p a q mají význam definovaný shora nebo v této části, týkající se konkrétních nových sloučenin podle vynálezu;

(c) Q¹ je heteroaromatický 5- nebo 6-čienný monocyklický kruh nebo 9- nebo 10členný bicyklický kruh s až 5 heteroatomy vybranými ze souboru, který zahrnuje kyslík, dusík a síru, který nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, di(alkyl)aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, di(alkyl)aminoalkoxyskupinu s s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, di-(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové část: a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, Nalkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, N-alkylalkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních dvou alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v třetí alkylové části, N-alkyl-di(a!kyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, aminoalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, di-(alkyl)aminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, arylaminoskupinu, N-alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, heteroarylovou skupinu, heteroarylaikylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryloxyskupinu, heteroarylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heteroarylaminoskupinu, N-alkylheteroarylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylheteroalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, heterocyklylovou skupinu, heterocyklylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklyloxyskupinu, heterocyklylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heterocyklylaminoskupinu,'N-alkylheterocyklylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a N-alkylheterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech a kde kterýkoliv z bázických substituentů na Q¹ definovaných shora, které obsahují CH₂ skupinu, která vázána ke dvěma atomům uhlíku nebo CH3 skupinu, která je vázána k atomu uhlíku může případně nést na každé straně uvedené CH₂ nebo CH₃ skupiny substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di-(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a heterocyklylovou skupinu; a kde každá arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina v bázickém substituentu na Q¹ může případně nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aikyiaminoaikyiovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, di-(alkyl)aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, arylovou skupinu a arylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; a kde Q¹ může případně nést jeden další substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a R³, R², Q², p a q mají význam definovaný v části týkající se konkrétních nových sloučenin podle vynálezu;

(d) Q¹ je heteroaromatický 5- nebo 6-členný monocyklický kruh nebo 9- nebo 10členný bicyklický kruh s až 5 heteroatomy vybranými ze souboru, který zahrnuje kyslík, dusík a síru, který nese ⁷ substituenty vybraný ze souboru, který zahrnuje, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di-(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlík, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, di(alkyl)aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy • · • * • ·

..........

· · · · » · · · ·« · · · · ·· · ··· ·· uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, di(alkyl)aminoalkoxyskupinu s s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, di-(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, Nalkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, N-alkylalkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních dvou alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v třetí alkylové části, N-alkyl-di(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, aminoalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, di-(alkyl)aminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, pyridylovou skupinu, pyridylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, pyridyloxyskupinu, pyridylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, pyridylaminoskupinu, N-aikylpyridylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, pyridylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Nalkylpyridylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, pyrrolidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, 4-alkylpiperazinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, hompiperazinylovou skupinu, 4-alkylhomopiperazinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, pyrrolidinylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, piperidinylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, morfolinylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, piperazinylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkyiové části, 4alkylpiperazinylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, homopiperazinylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, 4alkylhomopiperazinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, pyrrolidinyloxyskupinu, piperidinyloxyskupinu, 1-alkylpiperidinyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, pyrrolidinylalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, piperidinylalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, morfolinylalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, • · piperazinylalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, 4alkylpiperazinylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, pyrrolidinylaminoskupinu, piperidinylaminoskupinu, Nalkylpyrrolidinylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Nalkylpiperidinylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, pyrrolidinylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, piperidinylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, morfolinylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, piperazinylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, 4alkylpiperazinylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, Nalkylpyrrolidinylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, Nalkylpiperidinylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, Nalkylmorfolinylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, Nalkylpiperazinylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech a Nalkyl-4-alkylpiperazinylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech a kde kterýkoliv z bázických substituentů na Q¹ definovaných shora, které obsahují CH₂ skupinu, která vázána ke dvěma atomům uhlíku nebo CH3 skupinu, která je vázána k atomu uhlíku může případně nést na každé straně uvedené CH₂ nebo CH₃skupiny substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di-(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a kde kterákoliv pyridylová nebo heterocyklylová skupina na bázickém substituentu na Q¹ může případně nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a benzylovou skupinu, a kde Q¹může případně nést jeden další substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a R³ R² Q² p a q mají význam definovaný v části týkající se konkrétních nových sloučenin podle vynálezu;

(e) Q¹ je furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzofuranyl, indoly!, benzothienyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, indazolyl, ··· ··· ·· •· ···· ·· ···· ·· benzofurazanyl, chinolyl, isochinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl nebo naftyridinyl, který případně nese 1 nebo 2 bázické substituenty vybrané ze souboru definovaný v odstavci (c) nebo (d) bezprostředně shora a případně nese 1 další substituent vybraný se souboru v odstavci (c) nebo (d) bezprostředně shora; a R³, R² Q², p a q mají jakýkoliv význam definovaný shora nebo v této části, týkající se konkrétních nových sloučenin podle vynálezu;

(f) Q¹ je 2-nebo 3-furyl, 2-nebo 3-thienyl, 2-, 4- nebo 5-oxazolyl, 3-, 4- nebo 5isoxazolyl, 2-, 4- nebo 5-imidazolyl, 3- nebo 4-pyrazolyl, 2-, 4- nebo 5-thiazolyl, 3-, 4nebo 5-isothiazolyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, 3- nebo 4-pyridazinýl, 2-, 4- nebo 5pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, 2-, 3-, 5- nebo 6-benzofuranyl, 2-, 3-, 5- nebo 6-indolyl, 2-, 3, 5- nebo 6-benzothienyl, 2-, 5- nebo 6-benzoxazolyl, 2-, 5- nebo 6-benzimidazolyl, 2, 5- nebo 6-benzothiazolyl, 3-, 5- nebo 6-indazolyl, 5-benzofurazanyl, 2-, 3-, 6- nebo 7-chinolyl, 3-, 6- nebo 7-isochinolyl, 2-, 6- nebo 7-chinazolinyl, 2-, 6- nebo 7chinoxalinyl nebo 1,8-naftyridin-2-yl nebo 1,8-naftyridin-3-yl, který případně nese 1 nebo 2 bázické substituenty vybrané ze souboru definovaný v odstavci (c) nebo (d) bezprostředně shora a případně nese 1 další substituent vybraný se souboru v odstavci (c) nebo (d) bezprostředně shora; a R³, R² Q², p a q mají jakýkoliv význam definovaný shora nebo v této části, týkající se konkrétních nových sloučenin podle vynálezu;

(g) Q¹ je 2-, 3- nebo 4-pyridyl, který nese 1 bázický substituent vybraný ze souboru definovaný v odstavci (c) nebo (d) bezprostředně shora a případně nese 1 další substituent vybraný se souboru v odstavci (c) nebo (d) bezprostředně shora; a R³, R² Q², p a q mají jakýkoliv význam definovaný shora nebo v této části, týkající se konkrétních nových sloučenin podle vynálezu;

(h) p je 0; a Q¹, R³, Q² a q mají jakýkoliv význam definovaný v této části vztahující se ke konkrétním novým sloučeninám podle vynálezu;

(i) q je 0 a Q¹, R³, R², Q² a m mají jakýkoliv význam definovaný v této části vztahující se ke konkrétním novým sloučeninám podle vynálezu;

(j) Q² je aryl nebo heteroaromatický 5- nebo 6-členný monocyklický kruh nebo 9nebo 10-členný bicyklický kruh s až 5 heteroatomy vybranými ze souboru, který zahrnuje kyslík, dusík a síru, který nese 1 nebo 2 bázické substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylovou • · · * • · · · skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, di(alkyl)aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, di(alkyl)aminoalkoxyskupinu s s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, di-(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, Nalkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, N-alkylalkylaminoaikylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních dvou alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v třetí alkylové části, N-alkyl-di(alkyl)aminoalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, aminoalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, di-(alkyl)aminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, arylaminoskupinu, N-alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heteroaryloxyskupinu, heteroarylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heteroarylaminoskupinu, N-alkylheteroarylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylheteroalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, heterocyklylovou skupinu, heterocyklylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklyloxyskupinu, heterocyklylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heterocyklylaminoskupinu, N-alkylheterocyklylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a N-alkylheterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech a kde kterýkoliv z bázických substituentů na Q² definovaných shora, které obsahují CH₂ skupinu, která vázána ke dvěma atomům uhlíku nebo CH₃skupinu, která je vázána k atomu uhlíku může případně nést na každé straně • · uvedené CH₂ nebo CH₃ skupiny substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di-(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a heterocykiyiovou skupinu; a kde každá arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina v bázickém substituentu na Q² může případně nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu,atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, di-(alkyl)aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, arylovou skupinu a arylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; a kde Q² může případně nést jeden další substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a Q¹ R³, R², p a q mají význam definovaný v části týkající se konkrétních nových sloučenin podle vynálezu;

(k) Q²je aryl nebo heteroaromatický 5- nebo 6-členný monocyklický kruh nebo 9nebo 10-členný bicyklický kruh s až 5 heteroatomy vybranými ze souboru, který zahrnuje kyslík, dusík a síru, který nese 1 bázický substituenty vybraný ze souboru, který zahrnuje, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlík, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, di(alkyl)aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, di(alkyl)aminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, di-(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 ·· ·· ·* ·· »* • · · · ···· · · · » « 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 · · · · ·

9 9 9 9 9 9 9

9999 99 9999 99 9 atomy uhlíku v první alkylové částí a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, Nalkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, N-alkylalkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních dvou alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v třetí alkylové části, N-alkyl-di(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, aminoalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, di-(alkyl)aminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, pyridylovou skupinu, pyridylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, pyridyloxyskupinu, pyridylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, pyridylaminoskupinu, N-alkylpyridylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, pyridylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Nalkylpyridylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, pyrrolidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, 4-alkylpiperazinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, hompiperazinylovou skupinu, 4-alkylhomopiperazinyiovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, pyrrolidinylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, piperidinyialkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, morfolinylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, piperazinylaikylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, 4alkylpiperazinylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, homopiperazinylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, 4alkylhomopiperazinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, pyrrolidinyloxyskupinu, piperidinyloxyskupinu, 1 -alkylpiperidinyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, pyrrolidinylalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, piperidinylalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, morfolinylalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, piperazinylalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, 4alkylpíperazinylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, pyrrolidinylaminoskupinu, piperidinylaminoskupinu, Nalkylpyrrolidinylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Nalkylpiperidinylaminoskupirfu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, »· ·· ·· ··

9 9 9 9 9 9 9 · ·

9 9 9 9 9 9 9

9999 99 9999 99 pyrrolidinylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, piperidinylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, morfolinylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, piperazinylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, 4alkylpiperazinylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, Nalkylpyrrolidinylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, Nalkylpiperidinylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, Nalkylmorfolinylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, Nalkylpiperazinylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech a Nalkyl-4-alkylpiperazinylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech a kde kterýkoliv z bázických substituentů na Q² definovaných shora, které obsahují CH₂ skupinu, která vázána ke dvěma atomům uhlíku nebo CH3 skupinu, která je vázána k atomu uhlíku může případně nést na každé straně uvedené CH₂ nebo CH₃skupiny substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di-(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a kde kterákoliv pyridylová nebo heterocyklylová skupina na bázickém substituentu na Q² může případně nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a benzylovou skupinu, a kde Q²může případně nést jeden další substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a Q¹, R³, R², p a q mají význam definovaný v části týkající se konkrétních nových sloučenin podle vynálezu;

(I) Q² je aryl nebo heteroaromatický 5- nebo 6-členný monocyklický kruh s až 5 heteroatomy vybranými ze souboru, který zahrnuje kyslík, dusík a síru, který nese 1 bázický substituenty vybraný ze souboru, který zahrnuje, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di-(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlík, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až. 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, di(alkyl)aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, di(alkyl)aminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, di-(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, Nalkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, N-alkylalkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních dvou alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v třetí alkylové části, N-alkyl-di(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, aminoalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, di-(alkyl)aminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, pyridylovou skupinu, pyridylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, pyridyloxyskupinu, pyridylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, pyridylaminoskupinu, N-aikylpyridyiaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v aikyiové části, pyridylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Nalkylpyridylalkylaminoskupinu s Ί až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, pyrrolidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, 4-alkylpiperazinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, hompiperazinylovou skupinu, 4-alkylhomopiperazinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, pyrrolidinylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, piperidinylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, morfolinylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, piperazinylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, 4alkylpiperazinylalkylóvou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, homopiperazinylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, 4alkylhomopiperazinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, pyrrolidinyloxyskupinu, piperidinyloxyskupinu, 1-alkylpiperidinyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, pyrrolidinylalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, piperidinylalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, morfolinylalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, • · · · · · ♦ t9 ···♦ ·· ···· ·· piperazinylalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, 4alkylpiperazinylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, pyrroiidinylaminoskupinu, piperidinylaminoskupinu, Nalkylpyrrolidinylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Nalkylpiperidinylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, pyrrolidinylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, piperidinylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, morfolinylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, piperazinylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, 4alkylpiperazinylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, Nalkylpyrrolidinylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, Nalkylpiperidinylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, Nalkylmorfolinylalkylaminoskupirrj ε 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, Nalkylpiperazinylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech a Nalkyl-4-alkylpiperazinylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech a kde kterýkoliv z bázických substituentů na Q² definovaných shora, které obsahují CH₂ skupinu, která vázána ke dvěma atomům uhlíku nebo CH₃ skupinu, která je vázána k atomu uhlíku může případně nést na každé straně uvedené CH₂ nebo CH₃skupiny substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di-(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a kde kterákoliv pyridylová nebo heterocyklylová skupina na bázickém substituentu na Q² může případně nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a benzylovou skupinu, a kde Q²může případně nést jeden další substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a Q¹, R³, R² p a q mají význam definovaný v části týkající se konkrétních nových sloučenin podle vynálezu;

(m) Q² je furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzofuranyl, indolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, indazolyl, benzofurazanyl, chinolyl, isochinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl nebo naftyridinyl, který případně nese 1 nebo 2 bázické substituenty vybrané ze souboru definovaný v odstavci (j), (k) nebo (I) bezprostředně shora a případně nese 1 další substituent vybraný se souboru v odstavci (j), (k) nebo (I) bezprostředně shora; a Q¹, R³, R², p a q mají jakýkoliv význam definovaný shora nebo v této části, týkající se konkrétních nových sloučenin podle vynálezu;

(n) Q² je 2-nebo 3-furyl, 2-nebo 3-thienyl, 2-, 4- nebo 5-oxazolyl, 3-, 4- nebo 5isoxazolyl, 2-, 4- nebo 5-imidazolyl, 3- nebo 4-pyrazolyl, 2-, 4- nebo 5-thiazolyl, 3-, 4nebo 5-isothiazolyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, 3- nebo 4-pyridazinyl, 2-, 4- nebo 5pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, 2-, 3-, 5- nebo 6-benzofuranyl, 2-, 3-, 5- nebo 6-indolyl, 2-, 3, 5- nebo 6-benzothienyl, 2-, 5- nebo 6-benzoxazolyl, 2-, 5- nebo 6-benzimidazolyl, 2, 5- nebo 6-benzothiazolyl, 3-, 5- nebo 6-indazolyl, 5-benzofurazanyl, 2-, 3-, 6- nebo 7-chinolyl, 3-, 6- nebo 7-isochinolyl, 2-, 6- nebo 7-chinazolinyl, 2-, 6- nebo 7chinoxalinyl nebo 1,8-naftyridin-2-yl nebo 1,8-naftyridin-3-yl, který případně nese 1 nebo 2 bázické substituenty vybrané ze souboru definovaný v odstavci (j), (k) nebo (I) bezprostředně shora a případně nese 1 další substituent vybraný se souboru v odstavci (j), (k) nebo (I) bezprostředně shora; a Q¹, R³, R², p a q mají jakýkoliv význam definovaný shora nebo v této části, týkající se konkrétních nových sloučenin podle vynálezu;

(o) Q² je fenyl nebo 2-, 3- nebo 4-pyridyl, který nese 1 bázický substituent vybraný ze souboru definovaný v odstavci (j), (k) nebo (I) bezprostředně shora a případně nese 1 další substituent vybraný se souboru v odstavci (j), (k) nebo (I) bezprostředně shora; a Q¹, R³, R², p a q mají jakýkoliv význam definovaný shora nebo v této části, týkající se konkrétních nových sloučenin podle vynálezu;

Výhodná sloučenina podle předkládaného vynálezu je amidový derivát obecného vzorce I kde R³je methylová skupina, ethylová skupina, atom chloru nebo bromu;

Q¹ je 2-, 3- nebo 4-pyridyl, který nese .1 substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje aminoskupinu, methylaminoskupinu, ethylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, methylaminomethylovou skupinu, ethylaminomethylovou skupinu, dimethylaminomethylovou skupinu, diethylaminomethylovou skupinu, 2-ami'noethoxyskupinu, 3-aminopropoxyskupinu, 2methylaminoethoxyskupinu, 2-ethylaminoethoxyskupinu, 3methylaminopropoxyskupinu, 3-ethylaminopropoxyskupinu, 2dimethylaminoethoxyskupinu, 2-diethylaminoethoxyskupinu, 3dimethylaminopropoxyskupinu, 3-diethylaminopropoxyskupinu, 2aminomethylaminoskupinu, 3-aminopropylaminoskupinu, 2-amino-2methylpropylaminoskupinu, 4-aminobutylaminoskupinu, 3methylaminopropylaminoskupinu, 2-dimethylaminoethylaminoskupinu, 2diethylaminoethylaminoskupinu, 3-dimethylaminopropylaminoskupinu, 4dimethylaminobutylaminoskupinu, N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methylaminoskupinu, N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylaminoskupinu, 4-pyridylovou skupinu, 2pyridylmethylovou skupinu, 2-pyridylmethoxyskupinu, pyrrolidin-1-ylovou skupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, piperazin-1-ylovou skupinu, 4-methylpiperazin1-ylovou skupinu, 4-ethylpiperazin-1-ylovou skupinu, 4-acetylpiperazin-1-ylovou skupinu, homopiperazin-1-ylovou skupinu, 4-methylhomopiperazin-1-ylovou skupinu, pyrrolidin-1-ylmethylovou skupinu, piperidinomethylovou skupinu, morfolinomethylovou skupinu, piperazin-1-ylmethylovou skupinu, 4-methylpiperazin1-ylmethylovou skupinu, 4-acetylpiperazin-1-ylmethylovou skupinu, 4-(2hydroxyethyl)piperazin-1-ylovou skupinu, piperidin-4-yloxyskupinu, 1-methylpiperidin4-yioxyskupinu, 2-pyrrolidin-1-ylethyoxyskupinu, 3-pyrroiidin-l-ylpropoxyskupinu, 2piperidinoethoxyskupinu, 3-piperidinopropoxyskupinu, 2-morfolinoethoxyskupinu, 3morfolinopropoxyskupinu, 2-piperazin-1 -ylethoxyskupinu, 3-piperazin-1 ylpropoxyskupinu, 2-(4-methylpíperazin-1 -yl)ethoxyskupinu, 3-(4-methylpiperazin-1 yl)propoxyskupinu, 2-(4-acetylpiperazin-1 -yl)ethoxyskupinu, 3-(4-acetylpiperazin-1 yl)propoxyskupinu, 1 -benzylpiperidin-4-ylaminoskupinu, 2-pyrrolidin-1 ylethylaminoskupinu, 3-pyrrolidin-1-ylpropylaminoskupinu, 2morfolinoethylaminoskupinu, 3-morfolinopropylaminoskupinu, 2piperidinoethylaminoskupinu, 3-piperidinopropylaminoskupinu, 2-piperazin-1 ylethylaminoskupinu, 3-piperazin-1 -ylpropylaminoskupinu, 2-(4-methylpiperazin-1 yl)ethylaminoskupinu, 3-(4-methylpiperazin-1 -yl)propylaminoskupinu, 2-( 1 methylpyrrolidin-2-yl)ethylaminoskupinu, 3-(1-methylpyrrolidin-2yl)propylaminoskupinu, 3-amino-2-hydroxypropoxyskupinu, 2-hydroxy-3methylaminopropoxyskupinu, 3-dimethylamino-2-hydroxypropoxyskupinu, 3-amino-2hydroxypropylaminoskupinu, 2-hydroxy-3-methylaminopropylaminoskupinu, 3dimethylamino]-2-hydroxypropylaminoskupinu, 3-[N-(3-dimethylaminopropyl)-Nmethylamino-2-hydroxypropoxyskupinu, 2-hydroxy-3-pyrrolidin-1-ylpropoxyskupinu, φ · * · • φ • · «· « . ϊ .’ * J φ· «··φ a

2-hydroxy-3-piperidinopropoxyskupinu, 2-hydroxy-3-morfolinopropoxyskupinu, 2hydroxy-3-pyrrolidin-1 -ylpropylaminoskupinu, 2-hydroxy-3piperidinopropylaminoskupinu, 2-hydroxy-3-morfolinopropylaminoskupinu, 3-[N-(3dimethylaminopropyl)-N-methylamino]-2-hydroxypropylaminoskupinu, 2aminoethylaminomethylovou skupinu, 3-aminopropylaminomethylovou skupinu, 2methylaminoethylaminomethylovou skupinu, 3-methylaminopropylaminomethylovou skupinu, 2-dimethylaminoethylaminomethylovou skupinu, 3dimethylaminopropylaminomethylovou skupinu, 2-pyrrolidin-1 ylethylaminomethylovou skupinu, 3-pyrrolidin-1-ylpropylaminomethylovou skupinu, 2piperidinoethylaminomethylovou skupinu, 3-piperidinopropylaminomethylovou skupinu, 2-morfolinoethylaminomethylovou skupinu, 3morfolinopropylaminomethylovou skupinu, 2-piperazin-1 -ylethylaminomethylovou skupinu, 3-piperazin-1-ylpropylaminomethylovou skupinu, 2-(4-methylpiperazin-1yl)ethylaminomethylovou skupinu a kde Q¹ může případně nést 1 substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu a ethoxyskupinu pje 0;

q je 0; a

Q² je fenyl, 5-isoxazolyl nebo 3- nebo 4-pyridyl, které případně nesou 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, aminomethylovou skupinu, methylaminomethylovou skupinu, dimethylaminomethylovou skupinu, 2-aminoethoxyskupinu, 3-aminopropoxyskupinu,

2- methylaminoethoxyskupinu, 3-methylaminopropoxyskupinu, 2dimethylaminoethoxyskupinu, 3-dimethylaminopropoxyskupinu, 2aminomethylaminoskupinu, 3-aminopropylaminoskupinu, 4-aminobutylaminoskupinu,

3- methylaminopropylaminoskupinu, 2-dimethylaminoethylaminoskupinu, 3dimethylaminopropylaminoskupinu, 4-dimethylaminobutylaminoskupinu, N-(2dimethylaminoethyl)-N-methylaminoskupinu, N-(3-dimethylaminopropyl)-Nmethylaminoskupinu, 4-opyridylovou skupinu, 2-pyridylmethoxyskupinu, pyrrolidin-1 ylovou skupinu, morfolinoskupinu, piperidinoskupinu, piperazin-1-ylovou skupinu, 455 methylpiperazin-1-ylovou skupinu, 4-ethylpiperazin-1-ylovou skupinu, 4acetylpiperazin-1-ylovou skupinu, homopiperazin-1-ylovou skupinu, 4methylhomopiperazin-1 -ylovou skupinu, pyrrolidin-1 -ylmethylovou skupinu, piperidinomethylovou skupinu, morfolinomethylovou skupinu, piperazin-1ylmethylovou skupinu, 4-methylpiperazin-1-ylmethylovou skupinu, 2-pyrrolidin-1 ylethoxyskupinu, 3-pyrrolidin-1-ylpropoxyskupinu, 2-piperidinoethoxyskupinu, 3piperidinopropoxyskupinu, 2-morfolinoethoxyskupinu, 3-morfolinopropoxyskupinu, 2piperazin-1 -ylethoxyskupinu, 3-piperazin-1 -ylpropoxyskupinu, 2-(4-methylpiperazin-1 yl)ethoxyskupinu, 3-(4-methylpipeiazin-1 -yl)propoxyskupinu, 2-pyrrolidin-1 ylethylaminoskupinu, 3-pyrrolidin-1-ylpropylaminoskupinu, 2morfolinoethylaminoskupinu, 3-morfolinopropylaminoskupinu, 2piperidinoethylaminoskupinu, 3-piperidinpropylaminoskupinu, 2-piperazin-1 ylethylaminoskupinu, 3-piperazin-1 -ylpropylaminoskupinu, 2-(4-methylpiperazin-1 yl)ethylaminoskupinu a 3-(4-methylpiperazin-1 -yl)propylaminoskupinu; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;

Výhodná sloučenina podle předkládaného vynálezu je amidový derivát obecného vzorce I kde R³ je methylová skupina nebo atom chloru;

Q¹ je 3-pyridyl nebo 4-pyridyl, který nese 1 substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje 2-aminoethylaminoskupinu, 3-aminopropylaminoskupinu, 2-amino-2methyipropylaminoskupinu, 4-aminobutylskupinu, 3methylaminopropylaminoskupinu, 2-dimethylaminoethylaminoskupinu, 2diethylaminoethylaminoskupinu, 3-dimethylaminopropylaminoskupinu, 4dimethylaminobutylaminoskupinu, N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methylaminoskupinu, N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylaminoskupinu, pyrrol idin-1 -ylovou skupinu, morfolinoskupinu, piperidinoskupinu, 4-methylpiperazin-1 -ylovou skupinu 4ethylpiperazin-1-ylovou skupinu, 4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1 -ylovou skupinu, 4methylhomopiperazin-1 -ylovou skupinu, 1-benzylpiperidin-4-ylaminoskupinu, 2pyrrol idi n-1 -ylethylaminoskupinu, 3-pyrroi id in-1 -ylpropylaminoskupinu, 2morfolinoethylaminoskupinu, 3-morfolinopropylaminoskupinu, 2piperidinoethylaminoskupinu, 3-piperidinoprop^laminoskupinu, 2-piperazin-1 ylethylaminoskupinu, 3-piperazin-1 -ylpropylaminoskupinu, 2-(4-methylpiperazin-1 ylethylaminoskupinu, 3-(4-methylpiperazin-1 -ylpropylaminoskupinu, 2-(1• ·» · ♦ · ♦ · » • * * · · · · · • · · · · » methylpyrrolidin-2-yl)ethylaminoskupinu, 3-(1-methylpyrrolidin-2yl)propylaminoskupinu, 3-aminc-2-hydroxypropylaminoskupinu;

PjeO;

q je 0; a

Q² je fenyl, 5-isoxazolyl 3-pyridyl nebo 4-pyridyl, které případně nesou 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, pyrrolidin-1-ylovou skupinu, morfolinoskupinu, piperidinoskupinu, piperazin-1-ylovou skupinu nebo 4-methylpiperazin-1-ylovou skupinu;

nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

Další výhodná sloučenina podle předkládaného vynálezu je amidový derivát obecného vzorce I kde R³ je methylová skupina nebo atom chloru;

Q¹ je 3-pyridyl nebo 4-pyridyl, který nese 1 substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje 2-aminoethylaminoskupinu, 3-aminopropylaminoskupinu, 2-amino-2methylpropylaminoskupinu, 4-aminobutylaminoskupinu, 3methylaminopropylaminoskupinu, 2-dimethylaminoethylaminoskupinu, 2diethylaminoethylaminoskupinu, 3-dimethylaminopropylaminoskupinu, 4dimethylaminobutylaminoskupinu, N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methylaminoskupinu, N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylaminoskupinu, pyrrolidin-1 -ylovou skupinu, morfolinoskupinu, piperidinoskupinu, piprazin-1 -ylovoi skupinu, 4-methylpiperazin-1ylovou skupinu, 4-ethylpiperazin-1-ylovou skupinu, 4-(2-hydroxyethy!)piperazin-1ylovou skupinu, 4-methylhomopiperazin-1 -ylovou skupinu, 1-benzylpiperidin-4ylaminoskupinu, 2-pyrrolidin-1 -ylethylaminoskupinu, 3-pyrrolidin-1 ylpropylaminoskupinu, 2-morfolinoethylaminoskupinu, 3morfolinopropylaminoskupinu, 2-piperidinoethylaminoskupinu, 3piperidinopropylaminoskupinu, 2-piperazin-1 -ylethylaminoskupinu, 3-piperazin-1 ylpropylaminoskupinu, 2-(4-methylpiperazin-1 -ylethylaminoskupinu, 3-(4methylpiperazin-1 -ylpropylaminoskupinu, 2-(1 -methylpyrrolidin-2yl)ethylaminoskupinu, 3-(1-methylpyrrolidin-2-yl)propylaminoskupinu nebo 3-amino-2hydroxypropylaminoskupinu;

• » « · t « • ·

P je 0;

q je 0; a

Q² je 4-pyridyl, který nese substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje pyrrolidin1-ylovou skupinu, morfolinoskupinu a piperidinoskupinu; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

Q¹ je 3-pyridyl nebo 4-pyridyl, který nese 1 substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje 2-aminoethylaminoskupinu, 3-aminopropylaminoskupinu, 2-amino-2methylpropylaminoskupinu, 4-aminobutylminoskupinu, 3methylaminopropylaminoskupinu, 2-dimethylaminoethylaminoskupinu, 2diethylaminoethylaminoskupinu, 3-dimethylaminopropylaminoskupinu, 4dimethylaminobutylaminoskupinu, N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methylaminoskupinu, N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylaminoskupinu, pyrrolidin-1 -ylovou skupinu, morfolinoskupinu, piperidinoskupinu, 4-methylpiperazin-1 -ylovou skupinu, 4ethylpiperazin-1-ylovou skupinu, 4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1 -ylovou skupinu, 4methylhomopiperazin-1 -ylovou skupinu, 1-benzy!piperidin-4-ylaminoskupinu, 2pyrrolidin-1-ylethyiaminoskupinu, 3-pyrrolidin-1-ylpropylaminoskupinu, 2morfolinoethylaminoskupinu, 3-morfolinopropylaminoskupinu, 2piperidinoethylaminoskupinu, 3-piperidinopropylaminoskupinu, 2-piperazin-1 ylethylaminoskupinu, 3-piperazin-1 -ylpropylaminoskupinu, 2-(4-methylpiperazin-1 yl)ethylaminoskupinu, 3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylaminoskupinu, 2-(1methylpyrrolidin-2-y!)ethylaminoskupinu, 3-(1-methylpyrrolidin-2yl)propylaminoskupinu nebo 3-amino-2-hydroxypropylaminoskupinu; pje 0;

q je 0; a

Q² je fenyl nebo 4-pyridyl, který nese substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje pyrrolidin-1-ylovou skupinu, morfolinoskupinu a piperidinoskupinu a který případně nese další substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje atom fluoru nebo trifluormethylovou skupinu;

nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

« · • ·

Další výhodná sloučenina podle vynálezu je amidový derivát obecného vzorce I, kde R³ je methylová skupina;

Q¹ je 3-pyridyl nebo 4-pyridyl, který nese substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje 2-aminoethylaminoskupinu, 3-aminopropylaminoskupinu, 2-amino-2methylpropylaminoskupinu, 4-aminobutylaminoskupinu, 2dimethylaminoethylaminoskupinu, 2-diethylaminoethylaminoskupinu, 3dimethylaminopropylaminoskupinu, 4-dimethylaminobutylaminoskupinu, N-(2dimethylaminoethyl)-N-methylaminoskupinu, N-(3-dimethylaminopropyl)-Nmethylaminoskupinu, 4-methylpiperazin-1-ylovou skupinu, 4-(2hydroxyethyl)piperazin-1-ylovou skupinu, 3-morfolinopropylaminoskupinu, 2-(1methylpyrrolidin-2-yl)ethylaminoskupinu;

pjeO;

q je 0; a

Q² je 2-morfolinopyrid-4-ylová skupina;

nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

Další výhodná sloučenina podle vynálezu je amidový derivát obecného vzorce

I, kde R³je methylová skupina nebo atom chloru;

Q¹ je 3-pyridyl nebo 4-pyridyl, který nese 1 substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje 2-aminoethylaminoskupinu, 3-aminopropylaminoskupinu, 2-amino-2methylpropylaminoskupinu, 4-aminobutylaminoskupinu, 2dimethylaminoethylaminoskupinu, 2-diethylaminoethylaminoskupinu, 3dimethylaminopropylaminoskupinu, 4-dimethylaminobutylaminoskupinu, N-(2dimethylaminoethyl)-N-methylaminoskupinu, N-(3-dimethylaminopropyl)-Nmethylaminoskupinu, homopiperazin-1-ylovou skupinu, 4-methylpiperazin-1-ylovou skupinu, 4-ethylpiperazin-1-ylovou skupinu, 4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-ylovou skupinu, 3-morfolinopropylaminoskupinu nebo 2-(1-methylpyrrolidin-2yljethylaminoskupinu;

P je 0;

qjeO;a

Q² je 2-morfolinopyrid-4-ylová skupina, 3-fluor-5-morfolinofenylová skupina nebo 3morfolino-5-trifluormethylfenylová skupina;

nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

Konkrétní výhodná sloučeninu podle vynálezu je například:

6-[N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methylamino]-N-[2-methyl-5-(2-morfolinopyrid-4ylkarbonylamino)fenyl]pyridin-3-karboxamid,

6-(2-amino-2-methylpropylamino)-N-[2-methyl-5-(2-morfolinopyrid-4ylkarbonylamino)fenyl]pyridin-3-karboxamid,

6-(2-diethylaminoethylamino)-N-[2-methyl-5-(2-morfolinopyrid-4ylkarbonylamino)fenyl]pyridin-3-karboxamid,

6-(3-dimethylaminopropylamino)-N-[2-methyl-5-(2-morfolinopyrid-4y!karbony!amino)fenyl]pyridin-3-karboxamid,

6-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethylamino]-N-[2-methyl-5-(2-morfolinopyrid-4ylkarbonylamino)fenyl]pyridin-3-karboxamid,

6-(3-morfolinopropylamino)-N-[2-methyl-5-(2-morfolinopyrid-4ylkarbonylamino)fenyl]pyridin-3-karboxamid,

6-(4-dimethylaminobutylamino)-N-[2-methyl-5-(2-morfolinopyrid-4ylkarbonylamino)fenyl]pyridin-3-karboxamid,

2-(4-methylpiperazin-1-yl)-N-[2-methy!-5-(2-morfo!inopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]pyridin-4-karboxamid nebo

2- [4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-N-[2-methy!-5-(2-morfolinopyrid-4ylkarbonylamino)fenyl]pyridin-4-karboxamid;

nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

Další konkrétní výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou napříkad:

6-(3-morfolinopropylamino)-N-[2-methyl-5-(3-fluor-5morfolinobenzamido)fenyl]pyridin-3-karboxamid,

6-(4-methylpiperazin-1-yl)-N-[2-methyl-5-(3-fluor-5-morfolinobenzamido)fenyl]pyridin3- karboxamid,

6-(4-ethylpiperazin-1-yl)-N-[2-methyl-5-(2-morfolinopyrid-4ylkarbonylamino)fenyl]pyridin-3-karboxamid,

N-[2-chlor-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-2-(4-methylpiperazin-1yl)pyridin-4-karboxamid nebo

N-[2-chlor-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-2-[4-(2hydroxyethyl)piperazin-1-yl]pyridin-4-karboxamid;

nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

Amidový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo jeho in vivo štěpitelný ester, se může připravit jakýmkoliv postupem, který je známý pro přípravu chemicky příbuzných sloučenin. Takové postupy, pokud se použijí k přípravě nového amidového derivátu obecného vzorce I poskytují další rys vynálezu a jsou ilustrovány následujícími výrobními variantami, kde pokud není uvedeno jinak, Q¹, R², R³, p, q a Q² mají význam uvedený shora. Nezbytné výchozí materiály se mohou získat standardními postupy organické chemie. Příprava takových výchozích materiálů je popsána ve spojení s dále uvedenými variantami postupu příprav a následujícímu příklady. Alternativně se nezbytné výchozí materiály mohou získat postupy, které jsou odborníkovi známé.

(a) Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo štěpitelný ester se můžou připravit reakcí anilinu obecného vzorce II reaktivního

s kyselinou obecného vzorce III nebo jejím reaktivním derivátem H₂OC-(CH₂)_q-Q² při standardních podmínkách pro vznik amidové vazby, kde proměnné skupiny mají význam uvedený shora a kde je každá funkční skupina, je pokud to je nezbytné, chráněna a (i) odstraněním chránící skupiny; a (ii) případně tvorbou farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štěpitelného esteru.

Vhodný aktivovaný derivát kyseliny obecného vzorce III je například acylhalogenid, například acylchlorid, tvořený reakcí kyseliny a chloridu anorganické kyseliny, například thionylchlorid; směsný anhydrid například anhydrid tvořený reakcí kyseliny a chlorformiátu, jako je isobutylchlorformiát; aktivní ester, například ester tvořený reakcí kyseliny a fenolu, jako je pentafluorfenol, ester, jako je • « • · • · • · «·· · · · · · · » · pentafluorfenyltrifluoracetát nebo alkohol, jako je N-hydroxybenzotriazol; acylazid, například azid tvořený reakcí kyseliny a azidu jako je difenylfosforylazid; acylkyanid, například kyanid tvořený reakcí kyseliny a kyanidu, jako je diethylfosforylkyanid; nebo produkt reakce kyseliny a karbodiimidu, jako je dicyklohexylkarbodiimid.

Reakce se výhodně provádí v přítomnosti vhodné báze, jako je například uhličitan, alkoxid, hydroxid nebo hydrid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, například uhličitan sodný, uhličitan draselný, ethoxid sodný, butoxid draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrid sodný nebo hydrid draselný nebo organokovová báze, jako je alkyllithium, například n-butyllithium nebo dialkylaminolithium, například lithium diisopropylamid nebo organická aminová báze, jako je například pyridin, 2,6-lutidin, kollidin, 4-dimethylaminopyridin, triethylamin, morfolin nebo diazabicyklo[5.4.C]-7-en. Reakce se také výhodně provede ve vhodném inertním rozpouštědle nebo ředidle, jako je například tetrahydrofuran, methylenchlorid, 1,2-dimethoxyethan, N,N-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-methylpyrrolidin-2-on, dimethylsulfoxid nebo aceton, při teplotě v rozsahu například -78 až 150 °C, obvykle při teplotě okolo teploty místnosti.

Typicky se karbodiimidové kopulační činidlo použije v přítomnosti organického rozpouštědlo (výhodně bezvodé polární aprotické rozpouštědlo) při normální teplotě, například při teplotě v rozsahu -10 až 40 °C, typicky při teplotě okolí okolo 20 °C.

Chránící skupiny mohou být obecně vybrány z kterýchkoliv skupin popsaných v literatuře nebo známé odborníkům pro ochranu příslušné skupiny a mohou být zavedeny známými způsoby. Chránící skupiny mohou být odstraněny jakýmkoliv způsobem jak je popsáno v literatuře nebo jak je známo odborníkům a tyto způsoby se vyberou takové, aby byly minimálně negativně ovlivněny další skupiny nacházející se v molekule.

Specifické příklady chránících skupin jsou uvedeny dále a k vůli vhodnosti termín „nižší“ jako například nižší alkyl, označuje, že skupina pro kterou uvedený údaj platí má výhodně 1 až 4 atomy uhlíku. Je třeba uvést, že tyto příklady nejsou vyčerpávající. Jestliže jsou dále uvedeny specifické příklady nebo metody, pak také nejsou vyčerpávající. Použití chránících skupin a způsobů jejich odstranění je, i když není specificky uvedeno, zahrnuto do rozsahu vynálezu.

Karboxylová chránící skupina může být zbytkem alifatického nebo arylalifatického alkoholu tvořícího ester nebo silanolu tvořícího ester (kde uvedený

Β * · «·· · » « t> ···· · » · · · » · * alkohol nebo silanol výhodně obsahuje 1 až 20 atomů uhlíku). Příklady skupin chránících karboxylovou kyselinu zahrnují alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 12 atomy uhlíku (například isopropylová skupina, terc.butylová skupina); nižší alkoxy nižší alkylové skupiny (například methoxymethylová skupina, ethoxymethylová skupina, isobutoxymethylová skupina); nižší alifatické acyloxy nižší alkyiové skupiny (například acetoxymethylová skupina, propionyloxymethylová skupina, butyryloxymethylová skupina, pivaloyloxymethylová skupina); nižší alkoxykarbonyloxy nižší alkylové skupiny (například 1methoxykarbonyloxyethylová skupina, 1-ethoxykarbonyloxyethylová skupina); aryl nižší alkylové skupiny (například benzylová skupina, p-methoxybenzylová skupina, onitrobenzylová skupina, p-nitrobenzylová skupina, benzhydrylová skupina a ftalidylová skupina); tri(nižší alkyl)sililové skupiny (například trimethylsilylová skupina a terc.butyldimethylsilylová skupina); tri(nižší alkyl)silyl nižší alkylové skupiny (například trimethyIsilylethylová skupina); a alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku (například allylová a vinylethylová skupina). Způsoby zvlášť vhodné pro odstranění skupin chránících karboxylové skupiny zahrnují například hydrolýzu katalyzovanou kyselinami, bázemi, kovy nebo enzymy.

Příklady skupin chránících hydroxyskupinu zahrnují nižší alkylové skupiny (např. terc.butylová skupina), nižší alkenylové skupiny (například allylová skupina); nižší alkanoylové skupiny (například acetylová skupina); nižší alkoxykarbonylové skupiny (například terč.butoxykarbonylová skupina); nižší alkenyloxykarbonylové skupiny (například allyoxykarbonylová skupina); aryl nižší alkoxykarbonylové skupiny (například benzoyloxykarbonylová skupina, p-methoxybenzyloxykarbonylová skupina, o-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, p-nitrobenzyloxykarbonylová skupina); tri nižší alkylsilyl (například trimethylsilylová skupina, terc.butyldimethylsilylová skupina) a aryl nižší alkylové skupiny (například benzylová skupina).

Příklady skupin chránících aminoskupinu zahrnují formylovou skupinu, aralkylové skupiny (například benzylovou a substituovanou benzylovou skupinu, pmethoxybenzylovou skupinu, nitrobenzylovou skupinu a 2,4-dimethoxybenzylovou skupinu a trifenylmethylovou skupinu); di-p-anisylmethylové a furylmethylové skupiny; nižší alkoxykarbonylové skupiny (například terc.butoxykarbonylová skupina); nižší alkenyloxykarbonylové skupiny (například allyloxykarbonyiová skupina); aryl • · · · · * · •· ···· ·· ···· nižší alkoxykarbonylové skupiny (například benzyloxykarbonylová skupina, pmethoxybenzylkarbonylová skupina, o-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, pnitrobenzyloxykarbonylová skupina); trialkylsilylové skupiny (například trimethylsilylová skupina a terc.butyldimethylsilylová skupina); alkylidenové skupiny (například methylidenová skupina); benzylidenové a substituované benzylidenové skupiny.

Způsoby vhodné pro odstranění chránících skupin hydroxyskupiny a aminoskupiny zahrnují například hydrolýzu za použití katalyzátorů na bázi kyselin, bází, kovů nebo enzymů, která se používá pro skupiny jako je pnitrobenzyloxykarbonylová skupina. Hydrogenace se používá pro skupiny jako je benzylová skupina a fotolytický způsob se uplatňuje v případě skupin, jako je onitrobenzyloxykarbonylová skupina.

Odkazy se uvádějí na Advanced Organic Chemistry, 4. vydání, Jerry March, publikoval John Wiley & Sons 1992, kde se uvádějí obecné postupy a reakční podmínky. Dále se odkazuje na Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, Green a kol., publikoval John Wiley & Sons, kde se uvádí ochranné skupiny.

Anilin obecného vzorce II se může připravit redukcí odpovídající nitrosloučeniny obecného vzorce IV.

Typické reakční podmínky zahrnují použití formiátu amonného v přítomnosti katalyzátoru (například palladia na uhlíku) v přítomnosti organického rozpouštědla (výhodně polárního protického rozpouštědla), výhodně za zahřívání, například na teplotu okolo 60 °C. Kterákoliv funkční skupina může být případně chráněna nebo u ní může být chránící skupina odstraněna.

Nitrobenzen obecného vzorce IV se může připravit reakcí benzoové kyseliny obecného vzorce V nebo jejího aktivovaného derivátu jak je popsáno shora,

O-H

při vhodných podmínkách tvorby amidové vazby, jak je popsáno shora.

Typické podmínky zahrnují aktivaci karboxylové skupiny sloučeniny obecného vzorce V, například zpracováním s halogenovým činidlem (například oxalylchlorid), za vzniku acylhalogenidu v organickém rozpouštědle při teplotě okolí a poté reakci aktivované sloučeniny s anilinem obecného vzorce VI. Pokud je to nezbytné, je kterákoliv skupina chráněna a potom je chránící skupina odstraněna.

(b) Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo štěpitelný ester se mohou připravit reakcí kyseliny obecného vzorce V nebo jejího aktivovaného derivátu jak je popsáno shora,

O-H V s anilinem obecného vzorce VII

VII při standardních podmínkách pro tvorbu amidové vazby, jak je definováno shora, kde proměnné skupiny mají význam uvedený shora a kde kterákoliv funkční skupina je, je-íi to nezbytné, chráněna, a:

(i) odstraní se kterákoliv chránící skupina;

(ii) případně se vytvoří farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo štěpitelný ester.

Anilin obecného vzorce VII se může připravit redukcí odpovídající nitrosloučeniny za použití konvenčních postupů, jak je ilustrováno v příkladech.

(c) Sloučenina obecného vzorce I, kde substituent na Q¹ nebo Q² je alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo Substituovaná alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo substituovaná alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku se může připravit alkylací, vhodně v přítomnosti vhodné báze, jak je definováno shora, amidového derivátu obecného vzorce I, kde substituent na Q¹ nebo Q² je hydroxyskupina, merkaptoskupina nebo aminoskupina, jako to je vhodné.

Reakce se výhodně provádí v přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla, například halogenovaného rozpouštědla, jako je methylenchlorid, chloroform nebo chlorid uhličitý, ester, jako tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan, aromatické rozpouštědlo jako toluen nebo dipolární aprotické rozpouštědlo jako je Ν,Ν-dimethylformamid, N,Ndimethylacetamid, N-methylpyrrolidin-2-on nebo dimethylsulfoxid. Reakce se konvenčně provádí při teplotě v rozsahu například 10 až 150 °C, výhodně v rozsahu 20 až 80 °C.

Vhodné alkylační činidlo je například jakékoliv činidlo známé ve stavu techniky pro alkylací hydroxyskupiny na alkoxyskupinu nebo substituovanou alkoxyskupinu nebo pro alkylací merkaptoskupiny na alkylthioskupinu nebo pro alkylací aminoskupiny na alkylaminoskupinu nebo substituovanou alkylaminoskupinu, například alkyl nebo substituovaný alkylhalogenid, například alkylchlorid, bromid nebo jodid s 1 až 6 atomy uhlíku nebo subsituovaný alkylchlorid, bromid nebo jodid s 1 až 6 atomy uhlíku, v přítomnosti vhodné báze, jak je definováno shora a při teplotě například v rozsahu 10 až 140 °C.

(d) Sloučenina obecného vzorce I, kde substituent na Q¹ nebo Q² je alkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo substituovaná alkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku se může připravit acylací sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q¹ nebo Q² je aminoskupina.

Vhodné acylační činidlo je například jakékoliv činidlo známé ve stavu techniky pro acylaci aminoskupiny na acylaminoskupinu, například acylhalogenid, například alkanoylchlorid nebo bromid s 1 až 6 atomy uhlíku, vhodně v přítomnosti vhodné báze, jak je definováno shora, anhydrid kyseliny alkanové nebo směsný anhydrid, například anhydrid alkanové kyseiiny s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je anhydrid kyseliny octové nebo směsný anhydrid vzniklý reakcí alkanové kyseliny a alkoxykarbonylhalogenidu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, například alkoxykarbonylchloridu s 1 až 6 atomy uhlíku, v přítomnosti vhodné báze definované shora. Obecně se acylace provádí ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle jak je definováno shora a při teplotě v rozsahu například -30 až 120 °C, vhodně při teplotě blízké teplotě místnosti.

(e) Sloučenina obecného vzorce I, kde substituent na Q¹ nebo Q² je alkansulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku se může připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q¹ nebo Q² je aminoskupina, s alkansulfonovou kyselinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo jejím aktivovaným derivátem.

Vhodný aktivovaný derivát alkansulfonové kyseliny s 1 až 6 atomy uhlíku je například alkansulfonylhalogenid, například alkansulfonylchlorid, vzniklý reakcí sulfonové kyseliny a chloridu anorganické kyseliny, například thionylchloridu. Reakce se výhodně provádí v přítomnosti vhodné báze jak je definováno shora, zejména pyridinu a ve vhodném inertním rozpouštědle nebo ředidle, jak je definováno shora, zejména methylenchlorid.

(f) Sloučenina obecného vzorce I, kde substituent na Q¹ nebo Q² je karboxyskupina, karboxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové skupině, karboxyalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, karboxyalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N(alkyl)karboxyalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech nebo karboxyalkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylaminové části se mohou připravit štěpením sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q¹ nebo Q² je alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxykarbonylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonyalkoxylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylových částech, alkoxykarbonylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Nalkylalkoxykarbonylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo alkoxykarbonylalkanoylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části.

Reakce při které dochází ke štěpení se vhodně může provést jakýmkoliv způsobem známým pro tuto transformaci. Reakce se může například provést hydrolýzou za kyselých nebo bázických podmínek. Vhodná báze je například uhličitan nebo hydroxid alkalického kovu, kovu alkalické zeminy nebo amonia, například uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid amonný. Reakce se výhodně provádí v přítomnosti vody ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, jako je methanol nebo ethanol. Reakce se vhodně provede při teplotě v rozsahu 10 až 150 °C, výhodně při teplotě okolo teploty místnosti.

(g) Sloučenina obecného vzorce I, kde substituent na Q¹ nebo Q²je aminoskupina, aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech, substituovaná alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku , substituovaná N-alkylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech nebo N-vázaná heterocykiylová skupina, se může připravit reakcí, vhodně v přítomnosti vhodné báze jak je definováno shora, amidového derivátu obecného vzorce I, kde substituent na Q¹ nebo Q² je vhodná odštěpující skupina s vhodným aminem nebo heterocyklickou sloučeninou obsahující dusík.

Vhodná heterocyklická sloučenina obsahující dusík je například pyrrolidin, morfolin, piperidin, piperazin, homopiperazin nebo 4-alkylpiperazin s 1 až 6 atomy uhlíku.

Vhodná odštěpující se skupina je například halogenová skupina, jako je fluor, chlor, brom nebo alkansulfonyloxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, jako methansulfonyloxyskupina nebo arylsulfonyloxyskupina, jako je 4toluensulfonyloxyskupina.

Reakce se vhodně provede v přítomnosti vhodného inertního ředidla nebo nosiče jak je definováno shora. Reakce se vhodně provede při teplotě v rozsahu 20 až 200 °C, výhodně při teplotě v rozsahu 75 až 150 °C.

K ilustraci předkládaného vynálezu jsou uvedeny následující biologické zkoušky a příklady.

Biologické zkoušky

Následující zkoušky se mohou použít k měření účinků sloučenin podle předkládaného vynálezu na inhibici p38 kinázy, inhibici TNF a antiarytmických účinků:

In vitro enzymová zkouška

Zkoumá se schopnost sloučenin podle vynálezu inhibovat p38 kinázu. Stanovila se aktivita testovaných sloučenin proti isoformám p38a a ρ38β enzymu.

Lidský rekombinant MKKS (GenBank, přírůstkové číslo G1209672) se izoluje z Image klonu 45578 (Genomics, 1996, 33, 151) a použije se k produkci proteinu ve formě GST fúzního proteinu ve vektoru pGEX za použití postupu, který je analogický postupu, který popsal J. Han a kol., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271,28862891). p38a (GenBank přírůstkové číslo G529039) a ρ38β (GenBank přírůstkové číslo G1469305) se izolují PCR amplifikaci lidské lymfoblastoidní cDNA (GenBank přírůstkové číslo GM1416) a lidské fetální mozkové cDNA [připravena z mRNA (Clontech, katalog č. 6525-1) za použití Gibco soupravy pro syntézu cDNA], respektive za použití oligonukleotidů navržených pro 5' a 3' konce lidských p38a a ρ38β genů za použití analogických postupů, které popsal J. Han a kol., Biochimica et Biophysica Acta, 1995, 1265, 224-227 a Y. Jing a kol., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 17920-17926.

Obě p38 proteinové isoformy byly exprimovány v e coli v PET vektorech. Lidské rekombinantní p38a a ρ38β isoformy byly produkovány jako 5' c-myc, 6His značené proteiny. Jak MKK6, tak p38 proteiny byly čištěny za použití standardních protokolů: GST MKK6 se čistil za použití glutathionové sepharózové kolony a p38 proteiny se čistily za použití niklových chelátových kolon.

p38 enzymy byly aktivovány před použitím inkubací MKK6 po dobu 3 hodin při 30 °C. Neaktivovaný coli-exprimovaný MKK6 si uchoval dostatečnou aktivitu aby zcela aktivoval obě isoformy p38. Aktivační inkubát zahrnoval p38a (1 ΟμΙ, 10 mg/ml) nebo ρ38β (10 μΙ, 5 mg/ml) společně s MKK6 (10 μΙ, 1 mg/ml), „kinázový pufr“ [100 μΙ; pH 7,4 pufr zahrnující Tris (50 mM), EGTA (0,1 mM), ortovanadičnan sodný (0,1 mM) a β-merkaptoethanol (0,1 %] a MgATP (30 μΙ, 50 mM mg(OCOCH₃)₂ a 0,5 M ATP). Tak se získá dostatečně aktivovaný p38 enzym pro 3 mikrotitrační plotny.

Testované sloučeniny se rozpustily v DMSO a do každé jamky mikrotitrační plotny se přidalo 10 μΙ 1:10 vzorku zředěného v „kinázovém pufru“. Pro jednotlivou dávku testování se sloučeniny testovaly při koncentraci 10 μΜ. Přidala se „kinázová zkušební směs“ [30 μΙ; zahrnující myelinový bázický protein (Gibco BRL č. kat. 1322B-010; 1 ml 3,33 mg/ml roztoku ve vodě), aktivovaný p38 enzym (50 μΙ) a „kinázový pufr“ (2 ml)] a poté se přidal „značený ATP“ [10 μΙ; zahrnující 50 μΜ ATP, ’ 0,1 μθί ³³P ATP (Amersham International, č. kat. BF 1000) a 50 mM Mg(OCOCH₃)₂]. Plotny se inkubovaly při teplotě místnosti při mírném míchání. Plotny obsahující p38a se inkubovaly 90 minut a plotny obsahující ρ38β se inkubovaly 45 minut. Inkubace se zastavila přidáním 50 μΙ 20% kyseliny trichloroctové (TCA). Vysrážený protein se fosforyloval p38 kinázou a testované sloučeniny se zkoušely na svojí schopnost inhibovat tuto fosforylaci. Plotny se filtrovaly za použití Canberra Packard Unifilter a promyly 2% TCA, sušily přes noc a počítaly se na scintilačním čítači Top Count.

Testované sloučeniny se testovaly nejprve v jednotlivé dávce a aktivní sloučeniny se znovu testovaly ke stanovení hodnot IC50.

In vitro zkoušky založené na buňce (i) PBMC

Schopnost sloučenin podle vynálezu inhibovat produkci TNFa se zkoumala za použití lidských periferních krevních mononukleárních buněk, které syntetizují a vylučují TNFa, jestliže jsou stimulovány lipopolysacharidy.

Periferní lidské mononukleámí buňky (PBMC) se izolují z heparinizované (10 jednotek/ml heparinu) lidské krve centrifugací (Lymphoprep™; Nycomed). Mononukleámí buňky se resuspendují v kulturním médiu [RPMI 1640 médium (Gibco) obohacené 50 jednotkami/ml penicilinu, 50 μg/ml streptomycinu, 2mM glutamidu a 1% za tepla inaktivovaným lidským AB sérem (Sigma H-1513)].

Sloučeniny se rozpustily v DMSO při koncentraci 50 mM, zředily se 1:100 v kulturním médiu a následně se provedlo sériové ředění v kulturním médiu obsahujícím 1% DMSO. PBMC (2,4x10⁵ buněk ve 160 μΙ kulturního média) se inkubovaly 20 μΙ testované sloučeniny různé koncentrace (trojnásobné kultury) nebo 20 μΙ kulturního média obsahujícího 1% DMSO (kontrolní jamky) po dobu 30 minut při'37 °C ve ·· · · ·· ·· ·· • · « * 9 9·· 9

9 · 9 9 · · ζ *,**··· · • · 9 · · · ·· ···· ·· zvlhčeném (5 % CO₂/95 % vzduchu) inkubátoru (Falcon 3072; 96 jamkové plotny s plochým dnem pro tkáňové kultury). Do příslušných jamek se přidalo 20 μΙ lipopolysacharidu [LPS E. Coli 0111:B4 (Sigma L-4130), finální koncentrace 10 pg/ml] rozpuštěné v kulturním médiu. 20 μΙ kulturního média se přidalo do kontrolních jamek obsahující jenom médium („samotné médium“). Do každé 96 jamkové plotny bylo zahrnuto 6 „LPS samotných“ a čtyři „samotné medium“ kontrolních jamek. Při každém testu byly použity různé koncentrace známého inhibitoru TNFa, tj. inhibitor PDE typu IV enzymu (viz. například Semmler, J. Wachtel. H a Endres, S., Int. J. Immunopharmac. (1993), 15(3), 409-413) nebo inhibitoru pro TNFa konvertázy (například viz. McGeehan, G. M. a kol., Nátuře (1994) 370, 558561). Plotny se inkubovaiy 7 hodin při teplotě 37 °C (zvlhčený inkubátor) a poté se z každé jamky odstranilo 100 μΙ supernatantu a ten se uchoval při -75 °C (96 jamkové plotny s kulatým dnem; Corning 25850). Koncentrace TNFa se v každém vzorku stanovily za použití lidského TNFa ELISA (viz WO92/10190 a Current Protocols in Molecular Biology, díl 2, Frederik M. Ausbel a kol., John Wiley and Sons Inc.).

% inhibice = (LPS samotné-médium samotné) - (testovaná koncentrace - médium samotné) x 100 (LPS samotné - médium samotné) (ii) Lidská úplná krev

Schopnost sloučenin podle vynálezu inhibovat produkci TNFa byla také zkoumána ve zkoušce úplné lidské krve. Lidská úplná krev vylučuje TNFa, když je stimulována LPS. Tato vlastnost krve tvoří základ pro zkoušku, která se. používá jako sekundární test pro sloučeniny, které jsou aktivní v testu PBMC.

Heparinizovaná (10 jednotek/ml) lidská krev se získá od dobrovolníků. 160 μΙ úplné lidské krve se přidá do 96 jamkových ploten s kulatým dnem (Corning 25850). Sloučeniny se rozpustily a sériově zředily v médiu RPMI 1640 (Gibco) obohacené 50 jednotkami/ml penicilinu, 50 μg/ml streptomycinu, 2mM glutaminu jak je podrobně popsáno shora. 20 μΙ každé testované koncentrace se přidá do příslušných jamek (trojnásobné kultury). Do každé kulturní jamky se přidá 20 μΙ RPMI 1640 obohacené antibiotiky a glutaminem. Plotny se inkubují po dobu 30 minut při 37 °C ve zvlhčeném inkubátoru před přidáním 20 μΙ LPS (finální koncentrace 10 μο^Ι). Médium RMPI • · • « • ·

1640 se přidá do kontrolních jamek. Do každé plotny bylo zahrnuto 6 „LPS samotných“ a čtyři „samotné medium“ kontrolních jamek. Do každého testu byl zahrnut známý TNFa syntézní/sekreční inhibitor. Plotny se inkubovaly 6 hodin při teplotě 37 °C (zvlhčený inkubátor). Plotny se centrifugovaly (2000 ot./minutu po dobu 10 minut) a 100 μΙ plazmy se odstranilo a uchovalo se při -70 °C (Corning 25850 plotny). Koncentrace TNFa se měřily ELISA (viz. W092/10190 a Current Protocols in Molecular Biology, díl 2, Frederik M. Ausbel a kol., John Wiley and Sons lne.). Párové protilátky, které se použily v ELIZA se získaly od R&D Systems (katalog č. MAB610 anti-humánní TNFa povlaková protilátka, BAF210 biotinylovaná antihumánní TNFa detekční protilátka).

Hodnocení ex vivo/in vivo

Schopnost sloučenin podle vynálezu jako ex vivo TNFa inhibitory byla hodnocena u krys a myší. Stručně řečeno, skupině samců Wistar Alderley Park (AP) krys (180-210 g) se dávkovala sloučenina (6 krys) nebo vehikulum (10 krys) vhodnou cestou, například perorálně (p.o.), intraperitoneálně (i.p.) nebo subkutánně (s.c). Po 90 minutách se krysy usmrtí za použití zvyšující se koncentrace CO2 a nechají se vykrvácet přes zadní véna cava do 5 jednotek heparinu sodného/ml krve. Vzorky krve se ihned umístí na led a centrifugují se při 2000 ot./min. po dobu 10 minut při teplotě 4 °C a sebrané plasmy se zmrazí při -20 °C pro následnou zkoušku jejich účinku na produkci TNFa LPS-stimulovanou lidskou krví. Vzorky krysí plasmy se roztaví a 175 μΙ každého vzorku se přidá do do sady formátových modelů v 96 jamkové plotně s kruhovým dnem (Corning 25850). Do každé jamky se přidá 50 μΙ heparinizované lidské krve, promísí se a plotna se inkubuje 30 minut při 37 °C (zvlhčený inkubátor). Do jamek se přidá LPS (25 μΙ; finální koncentrace 10 pg/ml) a inkubace pokračuje dalších 5,5 hodin. Kontrolní jamky se inkubují 25 μΙ samotného média. Plotny se centrifugují po dobu 10 minut při 2000 otáčkách/minutu a 200 μΙ supernatantu se převede do 96 jamkové plotny a zmrazí se při -20 °C pro následnou analýzu TNF koncentrací pomocí ELISA.

Analytická data specializovaným software se počítají pro každou sloučeninu a dávku:

9 9

99 99 % inhibice TNFa = průměr TNFa(kontroly) - střední TNFa (ošetřené) x 100 střední TNFa (kontroly)

Ve shora uvedeném postupu mohou být alternativně použity myši místo krys.

Test na antiartritické působení

Aktivita sloučeniny jako antiartritické činidlo se testovala následovně.

V kyselině rozpustný přírodní kolagen typu II popsal Trentham a kol. [1] jako arthritogenní u krys; je příčinou polyartritidy, pokud se podá ve Freundově nekompletním adjuvantu. Taje nyní známá jako kolagenem-indukovaná artritida (CIA) a podobné stavy mohou být indukovány u myší a primátů. Nedávné studie ukázaly, že anti-TNF monoklonální protilátky [2] a TNF receptor-lgG fúzní proteiny [3] zlepšují vyvinutou CIA, což je indikací, že TNF hraje klíčovou roli v patofyziologii CIA. Navíc podstatná účinnost uváděná pro anti-TNF monoklonální protilátky v nedávno provedených klinických zkouškách u revmatické artritidy indikuje, že TNF hraje hlavní úlohu při této chronické zánětlivé nemoci. Tak CIA u myší typu DBA/1 jak je popsáno v odkazech 2 a 3 je terciární model, který se může použít k demonstraci anti-artritické aktivity sloučeniny. Viz také odkaz 4.

1. Trentham, D.E. a kol., (1977) J. Exp. Med., 146, 857.

2. Williams, R.O. a kol., (1992) Proč. Nati. Acad. Sci., 89, 9784.

3. Williams, R.O. a kol., (1995) Immunology, 84, 433.

4. Badger, M.B. a kol., (1996) The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 279, 1453-1461.

Ačkoliv se farmakologické vlastnosti sloučenin podle obecného vzorce I liší se strukturálními změnami jak se očekávalo, obecně sloučenina obecného vzorce I poskytuje 30% inhibici p38a nebo ρ38β v koncentracích do 10 μΜ a inhibici nad 30 % při PBMC zkušebních koncentracích do 50 μΜ. Při účinných dávkách testovaných sloučenin podle vynálezu nebyla pozorována žádná fyziologicky nepřípustná toxicita.

Jako příklad, sloučenina 6-chlor-N-[5-(3-dimethylaminobenzamido)-2methylfenyl]pyridin-3-karboxamid [příklad 1] má IC50 přibližně 1 μΜ proti p38a, IC50 přibližně 9 μΜ ve zkoušce PBMC; sloučenina N-[5-(3-dimethylaminobenzamido)-2methylfenyl]benzothiazol-6-karboxamid [příklad 8, sloučenina č. 2] má IC50 přibližně

0,1 μΜ proti ρ38α a IC50 přibližně 5 μΜ v PBMC zkoušce; a sloučenina N-[2-chlor-5(4-kyanobenzamido)fenyl]chinolin-6-karboxamid [příklad 10] má IC50 přibližně 0,05 μΜ proti p38a a IC50 přibližně 2 μΜ ve zkoušce PBMC a sloučenina N-[5-(5isoxazolylkarbonylamino)-2-methylfenyl]chinolin-6-karboxamid [příklad 14] má IC50 přibližně 0,1 μΜ proti p38a a IC50 přibližně 3 μΜ ve zkoušce PBMC.

Jak bylo uvedeno shora, aspekt předkládaného vynálezu se týká sloučenin obecného vzorce I, kde Q¹ je substituován bázickým substituentem vybraným ze substituentů pro Q¹ definované shora a Q² je fenylová nebo heteroarylová skupina jak je definováno shora, která také nese bázický substituent vybraný ze souboru substituentů pro Q² definované shora, přičemž tyto sloučeniny vykazují zlepšenou TNFa inhibiční sílu v jednom nebo v obou testech PBMC a HWB. Například 6-[2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethylamino]-N-[2-methyl-5-(2-morfolinopyrid-4ylkarbonylamino)fenyl]pyridin-3-karboxamid [příklad 22(18)] má IC50 přibližně 0,05 μΜ proti p38a, IC50 připližně 0,3μΜ ve zkoušce PBMC a IC50 přibližně 2 μΜ ve zkoušce HWB; a

6-(3-dimethylaminopropylamino)-N-[2-methyl-5-(2-morfolinopyrid-4ylkarbonylamino)fenyl]pyridin-3-karboxamid [příklad 22(14)] má IC50 přibližně 0,05 μΜ proti p38a a IC50 přibližně 3 μΜ v testu HWB.

Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje farmaceutický prostředek, který zahrnuje amidový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelný in-vivo štěpitelný ester, jak je definováno shora ve spojení s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.

Prostředky podle vynálezu mohou být ve formě vhodné pro orální podání (například tablety, pastilky, tvrdé nebo měkké kapsle, vodné nebo olejové suspenze, emulze, dispergovatelné prášky nebo granule, sirupy nebo elixíry), pro místní podání (například krémy, masti, gely, nebo vodné nebo olejové roztoky nebo suspenze), pro podání inhalací (například jemné prášky nebo kapalné aerosoly), pro podání insuflací (například jemné prášky) nebo pro parenterální podání (například sterilní vodné nebo olejové roztoky pro intravenózní, subkutánní, intramuskulární nebo intramuskulární podání nebo jako čípky pro rektální podání.

Prostředky podle vynálezu se mohou získat konvenčními postupy za použití farmaceutických excipientů známých ve stavu techniky. Tak prostředky určené pro ·· ··· ··· · · ·· ·«·· ·· ···· ·* * orální použití mohou obsahovat například jedno nebo více barviv, sladidel, aromátů a/nebo konzervačních činidel.

Množství aktivní složky, která je spojena s jedním nebo více excipienty k získání jednotlivé dávkové formy bude závislá na léčeném hostiteli a na cestě podání. Například jestliže se formulace je určena k orálnímu podání lidem, bude obecně obsahovat od 0,5 mg do 0,5 g aktivní složky s vhodnými a konvenčními excipienty, které mohou obsahovat od okolo 5 do okolo 98 % hmotnostních celkové kompozice.

Velikost dávky pro terapeutické nebo profylaktické účinky sloučeniny obecného vzorce I se bude lišit podle povahy a vážnosti stavů, věku a sexu živočicha nebo pacienta a cestě podání, podle dobře známých principů medicíny.

Při použití sloučeniny obecného vzorce I pro terapeutické nebo profylaktické účely bude obvykle podána denní dávka v rozsahu například 0,5 mg až 75 mg na kg tělesné hmotnosti, pokud je požadována v dělených dávkách. Obecně budou nižší dávky podávány, pokud se použije parenterální cesty. Tak například při intravenózním podání se obvykle použije dávka v rozsahu například 0,5 mg až 30 mg na kg tělesné hmotnosti. Podobně při podání inhalací se použije dávka v rozsahu, například 0,5 mg až 25 mg na kg tělesné hmotnosti. Orální podání je nicméně výhodné, zejména ve formě tablety. Typicky, jednotkové dávkové formy budou obsahovat okolo 1 mg až 500 mg sloučeniny podle vynálezu.

Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje amidový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo in vivo štěpitelný ester, jak je definováno shora, pro použití při léčbě lidského nebo živočišného těla terapií.

Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje použití derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štěpitelného esteru, jak je definováno shora, při přípravě léčiva pro použití při léčbě nemocí nebo stavů zprostředkovaných cytokiny.

V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob ošetření nemocí nebo stavů zprostředkovaných cytokiny, který zahrnuje podání teplokrevnému živočichu účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo štěpitelného esteru.

V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo štěpitelného esteru * Φ ··· · * · φ · · ♦ ♦ · · τ ι » · * «*· · * tt 9 · ·» ·· «Φ·· φφ « pro přípravu léčiva pro použití při léčbě nemocí nebo stavů zprostředkovaných TNF, IL-1, IL-6 nebo IL-8.

V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob ošetření nemocí nebo stavů zprostředkovaných TNF, IL-1, IL-6 nebo IL-8, který zahrnuje podání teplokrevnému živočichu účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo štěpitelného esteru,

V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo štěpitelného esteru pro přípravu léčiva pro použití při léčbě nemocí nebo stavů zprostředkovaných TNF.

V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob ošetření nemocí nebo stavů zprostředkovaných TNF, který zahrnuje podání teplokrevnému živočichu účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo štěpitelného esteru.

V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo štěpitelného esteru pro přípravu léčiva pro použití při inhibici TNF, IL-1, IL-6 nebo IL-8.

V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob inhibice TNF, IL-1, iL-6 nebo IL-8, který zahrnuje podání teplokrevnému živočichu účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo štěpitelného esteru.

V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo štěpitelného esteru pro přípravu léčiva pro použití při inhibici TNF.

V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob inhibice TNF, který zahrnuje podání teplokrevnému živočichu účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo štěpitelného esteru.

V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo štěpitelného esteru pro přípravu léčiva pro použití při léčbě nemocí nebo stavů zprostředkovaných p38 kinázou.

V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob ošetření nemocí nebo stavů zprostředkovaných p38 kinázou, který zahrnuje podání teplokrevnému živočichu účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo štěpitelného esteru.

·

• « O * · * ·· • · · · » 4 ·· ·«·· ·· ®

V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo štěpitelného esteru pro přípravu léčiva pro použití při produkci inhibičního účinku vůči kináze p38.

V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob poskytnutí inhibičního účinku vůči p38 kináze, který zahrnuje podání teplokrevnému živočichovi účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo štěpitelného esteru.

V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo štěpitelného esteru, pro přípravu léčiva pro použití při léčbě revmatické artritidy, atsma, iritabilní nemoci střeva, násobné sklerózy, AIDS, septického šoku, kongestivního selhání srdce, ischemické choroby srdce nebo psoriázy.

V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob léčby revmatické artritidy, astma, iritabilní nemoci střeva, násobné sklerózy AIDS, septického šoku, kongestivního selhání srdce, ischemické choroby srdce nebo psoriázy, který zahrnuje podání teplokrevnému živočichovi účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo štěpitelného esteru.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou použít v kombinaci s ostatními léčivy a terapiemi používanými k léčbě nemocných stavů, které budou užitečné z inhibice cytokinů, zejména TNF a IL-1. Například sloučeniny obecného vzorce I by mohly být užitečné v kombinaci s léčivy a terapiemi používanými při léčbě revmatické artritidy, atsma, iritabilní nemoci střeva, násobné sklerózy AIDS, septického šoku, kongestivního selhání srdce, ischemické choroby srdce nebo psoriázy a ostatních nemocných zmíněných dříve v této specifikaci.

Například svojí schopností inhibovat cytokiny jsou sloučeniny podle vynálezu cenné při léčbě určitých zánětlivých a nezánětlivých nemocí, které jsou běžně léčeny nesteroidními protizánětlivými léčivy (NSAID) jako indomethacin, ketorolac, kyselina salicylová, ibuprofen, sulindac, volmetin a piroxicam, působícími jako inhibitory cyklooxygenázy. Současné podávání sloučeniny podle vynálezu I s NSAID může vést k redukci množství NSAID k dosažení terapeutického účinku. Tím se pravděpodobně sníží nežádoucí vedlejší účinky způsobené NSAID, jako jsou například gastrointestinální účinky. Tak podle dalšího rysu předkládaný vynález poskytuje farmaceutický prostředek, který zahrnuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její in vivo štěpitelný ester, ve spojení ve

· » · * • · · • · • · * « • * · · směsi s nesteroidním protizánětlivým léčivem působícím jako inhibitor cyklooxygenázy a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být použity s protizánětlivými činidly, jako je inhibitor enzymu 5-lipoxygenázy.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou použít k léčbě stavů jako je revmatická artritida v kombinaci s antiartritickými činidly, jako je zlato, methotrexat, steroidy a penicilinamin a stavů, jako je osteoartritidy v kombinaci se steroidy.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podávány při degradativních nemocech, jako je například osteoartritida, s chondroprotektivními, anti-degraditivními a/nebo reparativními činidly, jako Diacerhein, formulace kyseliny hylauronové, jako je Hyalan, Rumalon, Arteparon a glukosaminové soli, jako je Antril.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být použity k léčbě astma v kombinaci s antiastmatickými činidly, jako jsou bronchodilátory a antagonisty leukotrienu.

Pokud jsou takové kombinační produkty formulovány do pevné dávkové formy, potom budou zahrnovat sloučeninu podle vynálezu v rozsahu popsaném v předkládaném vynálezu a další farmaceuticky aktivní činidlo ve schváleném rozsahu. Následné kombinace se použije, pokud je kombinační formulace nevhodná.

Ačkoliv jsou sloučeniny obecného vzorce I cenné zejména jako terapeutická činidla pro použití u teplokrevných živočichů (včetně lidí), jsou také užitečné vždy, když je požadováno inhibovat účinky cytokinů. Tak mohou být sloučeniny podle vynálezu použity jako farmakologické standardy pro použití ve vývoji nových biologických testů a v průzkumu nových fyziologických činidel.

Předkládaný vynález bude nyní ilustrován následujícími příklady, které mají pouze ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu, ve kterých, pokud není uvedeno jinak:

(i) všechny pracovní operace se provádí při okolní teplotě tj. při teplotě v rozsahu 17 až 25 °C a pokud není uvedeno jinak, pod atmosférou inertního plynu jako je argon;

(ii) odpařování se provádí za použití rotační odparky ve vakuu a zpracování se provádí po odstranění zbytkových pevných látek filtrací;

(iii) sloupcová chromatografie (mžikovým způsobem) a střednětlaká kapalinová chromatografie (MPLC) se provádí na silikagelu Merck Kieselgel (art. 9385) nebo Merck Lichroprep RP-18 (art. 9303) silikagelu pro chromatografií • > * · · • · · · · · · » • f> · · · » » • · · t · · *>

e··· ·» ·*·» ·· · s obrácenými fázemi, dodávanými firmou E. Merck, Darmstadt, Německo; vysokotlaká kapalinová chromatografie (HPLC) se provádí na koloně C18 na silikagelu pro chroatografii s reverzními fázemi, například na koloně Dynamax C-18 60A pro preparativní chromatografií.

(iv) výtěžky jsou udávány pouze pro ilustraci a nejsou nezbytně maximálně dosažitelné;

(v) obecně, konečné produkty obecného vzorce I mají uspokojivá data mikroanalýzy a jejich struktury byly potvrzeny nukleárními magnetickorezonančními spektry (NMR) a/nebo hmotovými spektrálními technikami; hmotnostní spektra bombardování rychlými atomy (FAB) byla získána za použití Platform spektrometru a, kde to bylo vhodné, buď pozitivní iontová data nebo negativní iontová data se sebrala; hodnoty chemických posunů NMR byly měřeny na déita škále [spektra protonové magnetické resonance byla určena za použití spektrometru Varian Gemini 2000 pracujícím při pevném poli 300 MHz nebo spektrometru Bruker AM300, pracujícím při pevném poli 300 MHz];

používají se následující zkratky: s, singiet; d, dublet; t, triplet; m, multiplet; br, široký;

(vi) meziprodukty nejsou obecně zcela charakterizovány a čistota se obecně stanoví chromatografií v tenké vrstvě, HPLC, infračervenou spektroskopií (IR) a/nebo NMR analýzou;

vii) body tání jsou nekorigované a stanovily se za použití aparatury pro automatické stanovení bodu tání Mettler SP62 nebo na olejové lázni; body tání pro konečné produkty obecného vzorce I byly stanoveny po krystalizaci z konvenčních organických rozpouštědel, jako je ethanol, methanol, aceton, ether nebo hexan, samotný nebo ve směsi; a viii) byly použity následující zkratky

DMF N,N-dimethylformamid

DMSO dimethylsulfoxid

THF tetrahydrofuran • ·« · · · · ·

It t»‘ft «· ···« ·· »

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

6-Chlor-N-[5-(3-dimethylaminobenzamido)-2-methylfenyl]pyridin-3-karboxamid

6-Chlorpyrid-3-ylkarbonylchlorid (0,37 g) se přidá ke směsi N-(3-amino-4methylfenyl)-3-dimethylaminobenzamidu (0,54 g), uhličitanu sodného (0,304 g), DMF (5 ml) a methylenchloridu (20 ml) a výsledná směs se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Směs se vlije do vody a extrahuje ethylacetátem. Organické extrakty se promyjí nasyceném vodným roztokem chloridu sodného, suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se čistí sloupovou chromatografií na silikagelu za použití 3:2:1 směsi isohexanu, ethylacetátu a methylenchloridu jako eluentu. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu jako pevná látka (0,122 g);

NMR Spektrum: (DMSOd₆) 2,19 (s, 6H), 3,28 (s, 3H), 6,88 (m, 1H), 7,25 (m, 4H),

7,57 (m, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,36 (m, 1H), 8,95 (d, 1H), 10,11 (s, 1H), 10,16(5, 1H);

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 409 a 411.

N-(3-Amino-4-methylfenyl)-3-dimethylaminobenzamid, použitý jako výchozí produkt, se připraví následovně:

Oxalylchlorid (13,0 ml) se přidá po kapkách k míchané směsi 3dimethylaminobenzoové kyseliny (20,3 g) a DMF (několik kapek), ochlazené na teplotu 0 °C. Směs se nechá ohřát na teplotu okolí a míchá po dobu 4 hodin. Výsledná směs se odpaří a zbytek se rozpustí v methylenchloridu (150 ml). Přidá se 4-methyl-3-nitroanilin (15,2 g) a triethylamin (27,9) a výsledná směs se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Reakční směs se promyje vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se trituruje se směsí ethylacetátu a isohexanu. Takto získaná pevná látka se rekrystalizuje z ethanolu a získá se N-(3-nitro-4-methylfenyl)-3-dimethylamino-benzamid (6,1 g); NMR spektrum: (DMSOd₆) 2,46 (s, 3H), 2,95 (s, 6H), 6,92 (d, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,32 (t, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,53 (s, 1H), 10,43 (s, 1H).

• · ·

··· ví·· 4 * ····«* · « · ·· » « · ·

Po opakování předchozích reakcí se přidá vzorek (8,25 g) k míchané suspenzi formiátu amonného (17,4 g) a 10% palladia na uhlíku (1 g) v methanolu (250 ml). Směs se míchá a zahřívá při zpětném toku po dobu 4 hodin. Směs se nechá ochladit a poté se filtruje. Filtrát se odpaří a ke zbytku se přidá voda. Výsledná pevná látka se izoluje a promyje vodou, ethylacetátem a diethylesterem. Pevná látka se suší ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C a získá se N-(3-amino-4-methyIfenyl)-3dimethylaminobenzamid (6,89 g);

NMR spektrum: (DMSOd₆) 2,0 (s, 3H), 2,94 (s, 6H), 4,78 (s, 2H), 6,82 (m, 3H), 7,07 (s, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 9,74 (s, 1H).

6-Chlorpyrid-3-ylkarbonyichlorid použitý jako výchozí produkt se připraví reakcí 6-chlorpyridin-3-karboxylové kyseliny a oxalylchloridu za použití analogického postupu popsaného shora v první části části příkladu tohoto příkladu, který se týká přípravy výchozích materiálů.

Příklad 2

N-[2-chlor-5-(4-kyanbenzamid)fenyl]pyridin-3-karboxamid

Směs pyrid-4-ylkarbonylchloridu (připravený reakcí pyridin-4-karboxylové kyseliny a oxalylchlordidu; 0,213 g), N-(3-amino-4-chlorfenyl)-4-kyanbenzamidu (0,27 g) a pyridinu (4 mi) se míchá a zahřívá při tepiotě 110 °C po dobu 16 hodin. Poté se ochladí a promyje vodou (25 ml). Výsledná sraženina se sebere, promyje vodou a suší a získá se sloučenina uvedená v názvu jako pevná látka (0,32 g);

NMR spektrum: (DMSOds) 7,58 (d, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,85 (d, 2H), 8,01 (d, 2H), 8,10 (m, 3H), 8,80 (d, 2H);

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 377.

N-(3-amino-4-chlorfenyl)-4-kyanbenzamid, použitý jako výchozí produkt, se připraví následovně:

4-Kyanbenzoylchlcrid (11,92 g) se pomalu přidá k míchané směsi 4-chlor-3nitroanilinu (10,4 g) v pyridinu (20 ml) a směs se míchá a zahřívá při teplotě 115 °C po dobu 18 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a vlije do vody (150 ml) a míchá po dobu 30 minut. Výsledná sraženina se izoluje, promyje vodou a suší a získá se N[4-chlor-3-nitrofenyl]-4-kyanbenzamid (18 g), t.t. 213 °C;

· »·· * Β ♦ · v* » «» « · 9 · · * · · · ♦ · 9 Β«

NMR spektrum: (DMSOd₆) 7,78 (d, 1 Η), 8,05 (m, 3Η), 8,1 (d, 2H), 8,58 (s, 1H), 10,93 (s, 1H).

Část takto získaného materiálu (3,6 g) se přidá k míchané suspenzi železného prášku (10 g) ve směsi ethanolu (*30 ml), vody (30 ml) a ledové kyseliny octové (4 ml). Směs se zahřívá při teplotě 75 °C po dobu 1 hodiny, a přitom se alkalizuje přidáním uhličitanu sodného. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Výsledná pevná látka. se míchá ve vodě po dobu 3 hodin. Pevná látka se izoluje a suší a získá se žádaný výchozí produkt (2,7 g), t.t. 237,7 °C.

NMR spektrum: (DMSOd₆) 5,44 (s, 2H), 6,98 (m, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 8,07 (d, 2H), 8,14 (d, 2H), 10,36 (s, 1H).

Příklad 3

N-[5-(3-Dimethylaminobenzamido)-2-methylfenyl]chinoxalin-2-karboxamid

Triethylamin (0,28 ml) se přidá k míchané směsi N-(3-amino-4-methylfenyl)-3dimethylaminobenzamidu (0,27 g), 2-chinoxalinkarbonylchloridu (0,29 g) a methylenchloridu (10 ml) a výsledné směs se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a odpaří. Zbytek se trituruje s ethylacetátem. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu jako pevná látka (0,175 g);

NMR spektrum: (DMSOd₆) 2,31 (s, 3H), 2,95 (s, 6H), 3,31 (s, 3H), 6,91 (d, 1H), 7,27 (m, 4H), 7,59 (d, 1H), 8,01 (m, 2H), 8,24 (m, 3H), 9,56 (s, 1H), 10,15 (s, 1H), 10,42 (s, 1H);

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 426.

Příklad 4

N-[5-(4-Chlorbenzamido)-2-methylfenyl]chinolin-6-karboxamid

Triethylamin (0,28 ml) se přidá k míchané směsi 4-chlorbenzoylchloridu (0,29 g), N-(5-amino-2-methylfenyl)chinolin-6-karboxamidu (0,28 g) a methylenchloridu (10 ml) a výsledná směs se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Sraženina se izoluje, promyje vodou a methylenchloridem. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu jako pevná látka (0,208 g);

NMR Spektrum: (DMSOd₆) 2,24 (s, 3H), 7,24 (d, 1H), 7,52 - 7,62 (m, 4H), 7,87 (s, 1H), 7,98 (d, 2H), 8,12 (d, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,65 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 10,15 (s, 1H), 10,31 (s, 1H);

Hmotnostní Spektrum: M+H⁺ 416.

N-(5-amino-2-methylfenyl)chinolin-6-karboxamid, použitý jako výchozí produkt, se připraví následovně:

Oxalylchlorid (12,73 ml) se přidá k roztoku 6-chinolinkarboxylové kyseliny (20,3 g) ve směsi methylenchloridu (150 ml) a DMF (1 ml) ochlazené na teplotu 0 °C. Směs se nechá ohřát na teplotu okolí a míchá se po dobu 4 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozpustí ve směsi methylenchloridu (150 ml) a DMF (5 ml). Přidá se 2methyl-5-nitroanilin (14,3 g) a triethylamin (20,35 ml) a směs se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Sraženina se izoluje, promyje vodou a ethylacetátem a suší ve vakuu při teplotě 55 °C. Tak se získá N-(2-methyl-5-nitrofenyl)chinolin-6karboxamid jako pevná látka (26,7 g);

NMR spektrum: (DMSOd₆) 2,43 (s, 3H), 7,59 (d, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,06 (m, 1H), 8,3 (m, 1H), 8,4 (m, 2H), 8,83 (m, 2H), 9,16 (m, 1H), 10,53 (s, 1H).

Směs takto získaného produktu, 10% palladia na uhlíku (1,29 g), formiátu amonného' (36,5 g) a methanolu (500 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku po dobu 2 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a filtruje přes infuzóriovou hlinku. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se trituruje s vodou. Výsledná pevná látka se izoluje a suší ve vakuu při teplotě 55 °C a získá se N-(5-amino-2-methylfenyl)chinolin-6karboxamid jako pevná látka (14,7 g);

NMR spektrum: (DMSOd₆) 2,08 (s, 3H), 6,41 (m, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,62 (m, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,5 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,99 (d, 1H), 9,86 (s, 1H).

Příklad 5

N-[5-(3-Dimethylaminobenzamido)-2-methylfenyl]chinolin-6-karboxamid « · ·

6-Chinolikarboxylová kyselina (0,173 g) se přidá k míchané suspenzi N-(3amino-4-methylfenyl)-3-dimethylaminobenzamidu (0,135 g), diisopropylethylaminu (0,325 ml), 2-(7-azabenzotriazol-1 -yI)-1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorfosforečnanu (V) (0,39 g) v DMF (10 ml) a výsledná směs se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí v methylenchloridu a promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se trituruje se směsí ethylacetátu a isohexanu. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu jako pevná látka (0,052 g);

NMR spektrum: (DMSOd₆) 2,24 (s, 3H), 2,95 (s, 6H), 6,89 (d, 1H), 7,25 (m, 4H), 7,6 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,65 (m, 1H), 8,99 (d, 1H), 10,11 (s, 1H), 10,16 (s, 1H);

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 425.

Příklad 6

N-[5-(3,4-Dichlorbenzamido)-2-methylfenyl]chinolin-6-karboxamid

Za použití postupu, analogického tomu, který je popsán v příkladě 4, reaguje 3,4-dichlorbenzoyfchlorid s N-(5-amino-2-methylfenyl)chínolín-6-karboxamidem za přítomnosti triethylaminu. Reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin a poté odpaří. Zbytek se čistí sloupovou chromatografií na silikagelu za použití směsi se zvyšující se polaritou methylenchloridu a methanolu jako eluentu. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu v 57% výtěžku;

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 450.

Příklad 7

N-[2-Methyl-5-(3-trif!uomethylbenzamido)fenyl]chino!in-6-karboxamid

Fosforylchlorid (0,045) se přidá k míchané směsi 6-chinolinkarboxylové kyseliny (0,084 g), N-(3-amino-4-methylfenyl)-3-trifluormethyIbenzamidu (0,119 g) a pyridinu (1 ml), ochlazené na teplotu 0 °C. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu okolí a míchá po dobu 16 hodin. Směs se vlije do 2N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Výsledná sraženina se izoluje, promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a isohexanu a suší ve vakuu při teplotě 55 °C. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu jako pevná látka (0,128 g);

NMR spektrum: (DMSOd₆) 2,25 (s 3H), 7,25 (d, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,77 (t, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,28 (m, 3H), 8,56 (d, 1H), 8,65 (široký s, 1H),

9,01 (široký s, 1H), 10,17 (s, 1H), 10,46 (s, 1H);

Hmotnostní spektrum: M-H' 448.

N-(3-Amino-4-methylfenyl)-3-trifluormethylbenzamid, použitý jako výchozí produkt, se získá následovně:

Směs 3-trifluormethylbenzoylchloridu (9,9 ml), 3-nitro-4-methylanilinu (10 g) a pyridinu (100 ml) se míchá a zahřívá při teplotě 80 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se odpaří a zbytek se trituruje s 2N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Výsledná pevná látka se izoluje, promyje vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a isohexanem a suší ve vakuu při teplotě 55 °C. Tak se získá N-(4-methyl-3-nitrofenyl)-3-trifluormethylbenzamid jako pevná látka (21,91 g);

NMR spektrum: (DMSOd₆) 7,49 (d, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,99 (m, 2H), 8,27 (m, 2H),

8,51 (s, 1H), 10,77 (s, 1H).

Směs části (10 g) takto získaného materiálu, 10% palladia na uhlíku (1,0 g), formiátu amonného (19 g) a methanolu (250 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku po dobu 1 hodiny. Směs se filtruje přes infuzóriovou hlinku a filtrát se odpaří. Zbytek se trituruje s vodou. Výsledná pevná látka se izoluje a suší ve vakuu při teplotě 55 °C a získá se N-(3-amino-4-methylfenyl)-3-trifluormethylbenzamid jako pevná látka (7,98 9);

NMR spektrum: (DMSOd₆) 2,01 (s, 3H), 4,83 (s, 2H), 6,85 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,74 (t, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 10,11 (s, 1H). ,

Příklad 8

Za použití postupů, analogických těm, které jsou popsány v předchozích příkladech, reaguje vhodný acylchlorid s vhodným aninlinem a získá se sloučenina popsaná v tabulce I. Je-li to vyžadováno, heterokarbonylchloridy se připraví «» «· * · ·« · · • · · · ♦ * · * · * z odpovídajících heteroarykarboxylových kyselin reakcí s oxalylchloridem za použití postupu analogického tomu, který je popsán v první části části příkladu 4, týkajícího se přípravy výchozích produktů.

Tabulka I

Heteroaryl —

NHCO

R

Číslo	Heteroaryl	R	Metoda	Poznámka
1	5-methylisoxazol-3-yl	3-dimethylamin	příklad 3	(a)
2	6-benzothiazolyl	3-dimethylamin	příklad 3	(b)
3	6-chinolyl	4-kyan	příklad 4	(c)
4	6-chinolyl	vodík	příklad 4	(Φ
5	6-chinolyl	4-methoxy	příklad 6	(e)
6	6-chinolyl	3-fluor	příklad 6	(f)
7	6-chinolyl	2,4-dimethoxy	příklad 4	(g)
8	4-hydroxychinazolin-6-yl	3-dimethylamin	příklad 4	(h)
9	6-chinoxalinyl	3-dimethylamin	příklad 3	(i)
10	2-methyl-1,8-naftyrídin-3-yl	3-dimethylamin	příklad 3	(j)

(a) Reakčními složkami jsou 5-methylisoxazol-3-ylkarbonylchlorid a N-(3-amino-4methylfenyl)-3-dimethylaminobenzamid. Produkt vykazuje následující data:

NMR spektrum: (DMSOd₆) 2,17 (s, 3H), 2,94 (s, 6H), 6,63 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,19 7,29 (m, 4H), 7,57 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), 10,12 (s, 1H);

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 379.

(b) Reakčními složkami jsou benzothiazol-6-ylkarbonylchlorid a N-(3-amino-4methylfenyl)-3-dimethylaminobenzamid. Produkt vykazuje následující data:

NMR Spektrum: (DMSOd₆) 2,22 (s, 3H), 2,95 (s, 6H), 6,9 (d, 1H), 7,21 -7,28 (m,

4H), 7,58 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,79 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 10,04 (s, 1H), 10,1 (s, 1H);

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 431.

• · u * · ♦ ·· • · · · · * ·· ··«· · · · (c) Reakčními složkami jsou N-(5-amino-2-methylfenyl)chinolin-6-karboxamid a 4kyanbenzoylchlorid. Produkt vykazuje následující data:

NMR spektrum: (DMSOd₆) 2,25 (s, 3H), 7,26 (d, 1H), 7,58 - 7,64 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 8,0 (d, 2H), 8,09-8,14 (m, 3H), 8,28 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,65 (s, 1H), 9,0 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 10,48 (s, 1H);

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 407.

(d) Reakčními složkami jsou 6-chinolinkarbonylchlorid a N-(3-amino-4methylfenyl)benzamid. Produkt vykazuje následující data:

NMR spektrum: (DMSOd_s) 2,24 (s, 3H), 7,24 (d, 1H), 7,5 - 7,7 (m, 5H), 7,89 - 7,97 (m, 3H), 8,12 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,65 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 10,25 (s, 1H);

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 382.

N-(3-Amino-4-methylfenyi)benzamid, použitý jako výchozí produkt, se připraví následovně: Benzoylchlorid (1,9 ml) se přidá k míchané směsi 2,4-diaminotoluenu (2 g), triethylaminu (5,57 ml) a methylenchloridu (80 ml) a směs se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Poté se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se trituruje se směsí ethylacetátu a diethyletheru. Tak se získá žádaný výchozí produkt (1,32 g);

NMR spektrum: (DMSOd₆) 2,01 (s, 3H), 4,8 (s, 2H), 6,82 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,5 (m, 3H), 7,91 (m, 2H), 9,86 (s, 1H).

(e) Reakčními složkami jsou N-(5-amino-2-methylfenyl)chinolin-6-karboxamid a 4methoxybenzoylchlorid. Produkt vykazuje následující data:

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 412.

(f) Reakčními složkami jsou N-(5-amino-2-methylfenyl)chinolin-6-karboxamid a 3fluorbenzoylchlorid. Produkt vykazuje následující data:

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 398.

(g) Reakčními složkami jsou N-(5-amino-2-methylfenyl)chinolin-6-karboxamid a 2,4-dimethoxybenzoylchlorid. Produkt vykazuje následující data:

NMR spektrum: (DMSOde) 2,22 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 6,6 - 6,69 (m, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,6-7,65 (m, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,66 (s, 1H), 9,0 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 10,17 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 442.

« » β · ·· ♦··» ·«·· ··· » · · ·· •· ·«»· ·· · · · · ·· · (h) Reakčními složkami jsou 4-oxo-3,4-hydrochinazolin-6-ylkarbonylchlorid [připravený reakcí odpovídající kyseliny (J. Amer. Chem. Soc., 1907, 29, 85) a oxalylchloridu] a N-(3-amino-4-methylfenyl)-3-dimethylaminobenzamid. Produkt vykazuje následující data;

NMR spektrum: (DMSOde) 2,21 (s, 3H), 2,95 (s, 6H), 6,9 (d, 1H), 7,19 - 7,32 (m,

4H), 7,58-7,69 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 10,1 (s, 1H), 10,11 (s, 1H);

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 442.

(i) Reakčními složkami jsou 6-chinoxaIinylkarbonylchlorid a N-(3-amino-4methylfenyl)-3-dimethylaminobenzamid. Produkt vykazuje následující data:

NMR spektrum: (DMSOde) 2,24 (s, 3H), 3,05 (s, 6H), 6,9 (s, 1H), 7,23 - 7,32 (m, 4H), 7,6 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,76 (s, 1H), 9,05 (s, 2H), 10,12 (s, 1H), 10,3 (s, 1H);

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 426.

6-chinoxalinylkarbonyichlorid, použitý jako výchozí produkt, se připraví následovně: 2N vodný roztok hydroxidu sodného (7,95 ml) se přidá k roztoku methylchinoxalin-6-karboxylátu (1 g) ve směsi methanolu (30 ml) a vody (5 ml) a směs se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Rakční směs se odpaří a zbytek se rozpustí ve vodě. Roztok se okyselí na pH 3,5 přidáním zředěné vodné kyseliny chlorovodíkové a extrahuje ethylacetátem. Organické výtažky se odpaří a zbytek se trituruje se směsí ethylacetátu a isohexanu. Tak se získá chinoxalin-6-karboxylová kyselina jako pevná látka (0,5 g);

NMR spektrum: (DMSOd₆) 8,16 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,59 (s, 2H), 9,02 (s, 2H).

Oxalylchlorid (0,065 ml) se přidá po kapkách k míchanému roztoku části (0,181 g) takto získané kyseliny ve směsi methylenchloridu (20 ml) a DMF (několik kapek) ochlazené na teplotu 0 °C. Směs se nechá ohřát na teplotu okolí a míchá po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a získá se 6-chinoxalinylkarbonylchlorid, který se použije bez dalšího čištění.

(j) Reakčními složkami jsou 2-methyl-1,8-naftyridin-3-ylkarbonylchlorid a N-(3amino-4-methylfenyl)-3-dimethylaminobenzamid. Produkt vykazuje následující data: NMR Spektrum: (DMSOd₆) 2,29 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,95 (s, 6H), 6,9 (d, 1H), 7,21 7,28 (m, 4H), 7,58-7,67 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 9,1 (s, 1H), 10,13 (s, 2H);

• ·

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 440.

Příklad 9

N-(5-Benzamido-2-chlorfenyl)chinolin-6-karboxamid

Za použití postupu, analogického tomu, který je popsán v příkladě 7, reaguje chinolin-6-karboxylová kyselina s N-(3-amino-4-chlorfenyl)banzamidem a získá se sloučenina uvedená v názvu v 47% výtěžku;

NMR spektrum: (DMSOd₆) 7,57 (m, 6H), 7,75 (m, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,15 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,78 (s, 1H), 9,01 (m, 1H), 10,33 (s, 1H), 10,44 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M-H' 400.

N-(3-amino-4-chlorfenyl)benzamid, použitý jako výchozí produkt, se připraví následovně:

Benzoylchlorid (5,2 ml) se přidá k míchané směsi 2,4-diaminochlorbenzenu (6,42 g), triethylaminu (12,5 ml) a methylenchloridu (100 ml) ochlazené na teplotu 0°C. Směs se nechá ohřát na teplotu okolí a míchá po dobu 16 hodin. Směs se odpaří a zbytek se trituruje s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná pevná látka se izoluje, promyje vodou a isohexanem a suší ve vakuu při teplotě 55 °C. Tak se získá N-(3-amino-4-chlorfenyl)benzamid jako pevná látka (10,38 g);

NMR spektrum: (DMSOd₆) 5,32 (s, 2H), 6,9 (m, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,9 (d, 2H), 10,05 (s, 1H).

Příklad 10

N-[2-Chlor-5-(4-kyanbenzamido)fenyl]chinolin-6-karboxamid

Za použití postupu, analogického tomu, který je popsán v příkladě 3, reaguje chinolin-6-karboxylová kyselina s N-(3-amino-4-chlorfenyl)-4-kyanbenzamidem. Surový reakční produkt se čistí sioupovou chromatografií na silikagelu za použití 97:3 směsi methylenchloridu a methanolu jako eluentu. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu v 18% výtěžku;

• 9 • 9

NMR spektrum: (DMSOd₆) 7,58 (d, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 8,01 (d, 2H),

8,12 (t, 4H), 8,28 (d, 2H), 8,56 (d, 1H), 8,67 (s, 1H), 9,01 (d, 1H), 10,34 (s, 1H), 10,67 (s, 1H);

Hmotnostní spektrum: M-H' 425.

Příklad 11

6-Chlor-N-[5-(3-cyklohexylpropionamido)-2-methylfenyl]pyridin-3-karboxamid

Za použití postupu, analogického tomu, který je popsán v příkladě 3, reaguje 6-chlorpyrid-3-ylkarbonylchlorid s N-(3-amino-4-methylfenyl)-3cyklohexylpropionamidem (J. Med. Chem., 1996, 39, 3343 - 3356) a získá se sloučenina uvedená v názvu;

Hmotnostní spektrum: M+H⁺400.

Příklad 12

N-[5-(3-cyklohexylpropionamido)-2-methylfenyl)-2-methylfenyl]chinolin-6-karboxamid

Za použití postupu, analogického tomu, který je popsán v příkladě 5, reaguje chinoli-6-karboxylová kyselina s N-(3-amino-4-methyifenyl)-3cyklohexylpropoinamidem a získá se sloučenina uvedená v názvu;

NMR spektrum: (DMSOd₆) 0,76 - 1,28 (m, 6H), 1,42-1,78 (m, 7H), 2,2 (s, 3H), 2,28 (t, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,69 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,63 (s, 1H), 9,0 (m, 1H), 9,82 (s, 1H), 10,09 (s, 1H);

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 437.

Příklad 13

N-[5-(3-Cyklohexylpropionamid)-2-methylfenyl]chinoxalin-6-karboxamid

Za použití postupu, analogického tomu, který je popsán v příkladě 5, reaguje chinoxalin-6-karboxylová kyselina s N-(3-amino-4-methylfenyl)-3cyklohexylpropionamidem a získá se sloučenina uvedená v názvu;

NMR spektrum: (DMSOd₆) 0,76 - 0,97 (m, 2H), 1,04-1,24 (m, 3H), 1,40 - 1,78 (m, 8H), 2,2 (s, 3H), 2,28 (t, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 9,05 (m, 2H), 9,84 (s, 1H), 10,25 (s, 1H);

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 417.

Příklad 14

N-[5-(5-lsoxazoly!karbonylamino)-2-methylfenyl]chinolin-6-karboxamid

Za použití postupu, analogického tomu, který je popsán v příkladě 4, reaguje

5- methylisoxazol-3-ylkarbony!chlorid s N-(5-amino-2-methylfenyl)chinolin-6karboxamidem ze přítomnosti triethylaminu. Reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin a poté se odpaří. Zbytek se čistí sloupovou chromatografií na silikagelu za použití směsi se zvyšující se polaritou methylenchloridu a methanolu jako eluentu. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu;

Hmotnostní spektrum: M-H' 425.

Příklad 15

N-[5-(6-Chlorpyrid-3-ylkarbonylamino)-2~methylfenyl]chinolin-6-karboxamid

6- chlorpyrid-3-ylkarbonylchlorid s N-(5-amino-2-methylfenyl)chinolin-6-karboxamidem za přítomnosti triethylaminu. Reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin a poté se odpaří. Zbytek se čistí sloupovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ze zvyšující se polaritou methylenchloridu a methanolu jako eluentu. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu;

Hmotnostní spektrum: M-H' 415.

Příklad 16 • φ φ φ « φ φ · φ φ · φφ φφφφ φφ φφφφ φφ

N-[2-Methyl-5-(3-morfolinobenzamido)fenyl]thipfen-2-karboxamid

Thiofen-2-karbonylchlorid (0,069 g) se přidá k míchané suspenzi N-(3-amino4-methylfenyl)-3-morfolinbenzamidu (0,104 g), triethylaminu (0,15 ml) a methylenchloridu (20 ml) a výsledná směs se míchá při teplotě okolí po dobu 4 hodin. Organická fáze se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší (MgSO₄) a odpaří. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu (2 ml), přidá se diethylether (20 ml) a získá se sraženina, která se izoluje filtrací, promyje diethyletherem a suší. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,047 g);

NMR spektrum: (DMSOd₆) 2,18 (χ, 3H), 3,18 (t, 4H), 3,76 (t, 4H), 7,14 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 9,93 (s, 1H), 10,13(s, 1H);

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 422.

N-(3-Amino-4-methylfenyl)-3-morfolinobenzamid, použitý jako výchozí produkt, se připraví následovně:

Směs ethyl 3-bromobenzoátu (1,92 mi), morfoiinu (1,25 ml), 2,2'bis(difenylfosfin)-1,1 '-binaftylu (0,336 g), terc-butoxidu sodného (1,615 g) a tris(dibenzylidenaceton)dipalladia (0) (0,33 g) a toluenu (25 ml) se míchá a zahřívá pod argonem při teplotě 90 °C po dobu 18 hodin . Reakční směs se nechá ochladit na teplotu okolí a extrahuje 1N vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Vodná fáze se alkalizuje koncentrovaným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se suší (MgSO₄) a odpaří. Zbývající olej se čistí sloupovou chromatografií na silikagelu za použití 47:3 směsi methylenchloridu a methanolu jako eluentu. Tak se získá N-(3-morfolinobenzoyl)morfolin (0,45 g).

Směs takto získaného materiálu, 5M roztoku hydroxidu sodného (2,5 ml) a butanolu (2 ml) se míchá a zahřívá při teplotě 115 °C po dobu 18 hodin. Směs se odpaří a zbytek se okyselí přidáním 1N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (12,5 ml). Výsledná sraženina se izoluje, promyje vodou a suší a získá se 3morfolinobenzoová kyselina (0,15 g);

NMR spektrum: (DMSOd₆) 3,1 (t. 4H), 3,73 (t, 4H), 7,19 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,42(s, 1H).

• 4

4

Oxalylchlorid (0,14 ml) se přidá k roztoku 3-morfolinbenzoové kyseliny (0,28 g) v methylenchloridu (10 ml) obsahujícímu DMF (2 kapky). Reakční směs se míchá po dobu 18 hodin při teplotě okolí. Směs se odpaří a azeotropuje toluenem a získá se 3morfolinobenzoylchlorid (0,3 g);

NMR spektrum: M+H⁺ 222.

Roztok 3-morfolinobenzoylchloridu (0,24 g) v methylenchloridu (5 ml) se přidá k míchané směsi 4-methyl-3-nitroanilinu (0,15 g), pyridinu (0,24 ml) a methylenchloridu (10 ml). Reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Organická fáze se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se suší (MgSO4) a odpaří. Zbývající pevná látka se trituruje s diethyletherem a výsledná pevná látka se izoluje, suší a získá se N-(3-nitro-4-methylfenyl)-3-morfolinbenzamid (0,28 g);

NMR spektrum: (DMSOde) 3,2 (t, 4H), 3,3 (s, 3H), 3,78 (t, 4H), 7,19 (s, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,47 (d, 2H), 8,0 (d, 1H), 8,83 (s, 1H), 10,23 (s, 1 H).§

10% palladium na uhlíku (0,035 g) se přidá k míchanému roztoku v methanolu (40 ml) takto získané nitrosloučeniny (0,28 g) a směs se míchá při teplotě okolí a tlaku vodíku 0,1 MPa. Poté, co se zataví spotřeba vodíku, se katalyzátor odstraní filtrací, filtrát se odpaří a získá se N-(3-amino-4-methylfenly)-3-morfolinbenzamid; NMR Spektrum: (DMSOde) 2,0 (s, 3H), 3,19 (t, 4H), 3,78 (t, 4H), 4,8 (s, 2H), 6,8 (q, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,4 (s, 1H), 9,8 (s, 1H);

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 312.

Příklad 17

2-Chlor-N-[2-methyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]pyridin-4karboxamid

2-Chlorpyridin-4-karbonylchlorid (0,143 g) se přidá k míchané směsi N-(3amino-4-methylfenyl)-2-morfolinopyridin-4-karboxamidu (0,211 g), triethylaminu (0,164 g) a methylenchloridu (10 ml) a směs se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Sraženina se izoluje, promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a methylenchloridem a suší ve vakuu při teplotě 40 °C. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,276 g);

··· ··· ·· ·· ···· 44 ···· ·· ·

I

NMR spektrum: (DMSOd₆) 2,2 (s, 3H), 3,50 - 3,53 (m, 4H), 3,69 - 3,73 (m, 4H), 7,08 (d, 1H), 7,24 (d, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,6 (d, 1H);

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 452 a 454.

N-(3-Amino-4-methylfenyl)-2-morfolinopyridin-4-karboxamid, použitý jako výchozí produkt, se připraví následovně:

Triethylamin (31,8 ml) se přidá k míchané směsi 4-methyl-3-nitroanilinu (15,8 g), 2-chlorpyridin-4-karbonylchloridu (20 g) a methylenchloridu (1 litr) a výsledná směs se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Sraženina se izoluje, promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a methylenchloridem a suší ve vakuu při teplotě 40 °C. Tak se získá 2-chlor-N-(4-methyl-3-nitrofenyl)pyridin4-karboxamid (10,2 g). Organický filtrát se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší (MgSO₄) a odpaří. Zbytek se trituruje s methylenchloridem a výsledná pevná látka se izoluje a suší ve vakuu při teplotě 40 °C. Tak se získá druhá část (8,13 g) 2-chlor-N-(4-methyl-3-nitrofenyl)pyridin-4karboxamidu;

NMR spektrum: (DMSOd₆) 2,48 (s, 3H), 7,51 (d, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,96 (m, 2H),

8,49 (m, 1H), 8,64 (m, 1H), 10,85 (s, 1H);

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 292 a 294.

Směs takto získaného pyridin-4-karboxamidu a morfolinu (250 ml) se míchá a zahřívá při teplotě 100 °C po dobu 18 hodin. Směs se vlije do vody (250 ml) a míchá po dobu 10 minut. Přidá se methylenchlorid (30 ml) a výsledná směs se míchá po dobu 30 minut. Výsledná pevná látka se izoluje, promyje methylenchloridem a suší ve vakuové peci při teplotě 40 °C po dobu 18 hodin. Tak se získá N-(4-methyl-3nitrofenyl)-2-morfolinopyridin-4-karboxamid (17,34 g);

NMR spektrum: (DMSOd₆) 2,48 (s, 3H), 3,52 (m, 4H), 3,71 (m, 4H), 7,1 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,97 (m, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,49 (m, 1H), 10,62 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 343.

Směs části (8,5 g) takto získaného materiálu, 5% palladia na uhlíku (0,85 g) a methanolu (600 ml) se míchá pod atmosférou plynného vodíku po dobu 18 hodin.

Přidá se methylenchlorid (400 ml) a reakční směs se filtruje přes infuzóriovou hlinku.

Filtrát se odpaří a získá se N-(3-amino-4-methylfenyl)-2-morfolinopyridin-4karboxamid (6,41 g);

• · • · • · · · · · · ·· ···· ·· ···· ··

NMR spektrum: (DMSOd₆) 2,01 (s, 3H), 3,52 (m, 4H), 3,73 (m, 4H), 4,83 (s, 2H),

6,78 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,04-7,08 (m, 2H), 7,2 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 9,95 (s, 1H); Hmotnostní spektrum M+H⁺313.

Příklad 18

6-Chlor-N-[2-methyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]pyridin-3karboxamid

Za použití postupu, analogického tomu, který je popsán v příkladě 17, reaguje 6-chlorpyridin-3-karbonylchlorid s N-(3-amino-4-methylfenyl)-2-morfolinopyridin-4karboxamidem a získá se sloučenina uvedená v názvu v 56% výtěžku.

NMR spektrum: (DMSOdg): 2,21 (s. 3H), 3,50 - 3,53 (m, 4H), 3,69 - 3,73 (m, 4H), 7,08 (d, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,96 (d, 1H);

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 452 a 454.

Příklad 19

Za použití postupu, analogického tomu, který je popsán v příkladě 17, reaguje vhodný heteroarylkarbonylchlorid s vhodným anilinem a získají se sloučeniny popsané v tabulce II. Kde je to vyžadováno, heteroarylkarbonylchloridy se připraví z odpovídajících heteroarylkarboxylových kyselin reakcí s oxalylchloridem za použití postupu analogického tomu, který je popsán v první části části příkladu 4, která se týká přípravy výchozích materiálů.

Tabulka II

Me.

R

Heteroaryl — CONH' 'NHCO • · · * · · ·· · · • · · · ···· · · · • · · ··· ··· ·· ···· ·· ···· ·· ···

Číslo	Heteroaryl	R	Poznámka
1	6-chlorpyrid-3-yl	3-trifluormethyl	(a)
2	6-chlorpyrid-3-yl	4-kyan	(b)
3	2-chlorpyrid-4-yl	3-trifluormethyl	(c)
4	2-chlorpyrid-4-yl	4-kyan	(d)

Poznámky (a) Produkt vykazuje následující data:

NMR spektrum: (DMSOd₆) 2,22 (s, 3H), 7,26 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,77 (t, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,26 (m, 2H), 8,34 (m, 1H), 8,96 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 434 a 436.

(b) Produkt vykazuje následující data:

NMR spektrum: (DMSOd₆) 2,21 (s, 3H), 7,24 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,0 (d, 2H), 8,1 (d, 2H), 8,36 (m, 1H), 8,96 (s, 1H);

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 391 a 393.

N-(3-Amino-4-methylfenyl)-4-kyanbenzamid, použitý jako výchozí produkt, se připraví následovně:

Triethylamin (23 ml) se přidá k míchané suspenzi 3-nitro-4-methylanilinu (10 g), 4-kyanbenzoylchloridu (13,1 g), 4-dimethylaminopyridinu (0,8 g) v methylenchloridu (200 ml) ochlazené na teplotu 0 °C. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu okolí a míchá po dobu 5 hodin. Směs se rozdělí mezi methylenchlorid a 0,5N roztok kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se suší (MgSO₄) a odpaří a zbytek se trituruje s isohexanem. Pevná látka se izoluje a suší ve vakuu při teplotě 55 °C. Tak se získá N-(3-nitro-4-methylfenyl)-4-kyanbenzamid (18,3 g);

NMR spektrum: (DMSOd₆) 2,5 (s, 3H), 7,49 (d, 1H), 7,96 (m, 1H), 8,05 (d, 2H), 8,12 (d, 2H), 8,51 (d,1H), 10,77 (s, 1H).

Roztok dihydrátu chloridu cínatého (15,4 g) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (80 ml) se přidá k suspenzi N-(3-nitro-4-methylfenyl)-4kyanbenzamidu (6,39 g) v kyselině octové (120 ml). Směs se míchá a zahřívá při zpětném toku po dobu 2 hodin. Směs se nechá ochladit na teplotu okolí a alkalizuje přidáním 2N roztoku hydroxidu sodného. Sražená pevná látka se izoluje a suší ve • · · « • · · · ···· ♦ · ♦ vakuu při teplotě 55 °C a získá se N-(3-amino-4-methylfenyl)-4-kyanobenzamid (5,62 g);

NMR spektrum: (DMSOd₆) 2,01 (s, 3H), 4,85 (s, 2H), 6,8 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,96 (d, 2H), 8,06 (d, 2H), 10,11 (s, 1H).

(c) Produkt vykazuje následující data:

NMR spektrum: (DMSOd₆) 2,21 (s, 3H), 7,26 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,77 (t, 1H), 7,83 - 7,90 (m, 2H), 7,92 - 7,99 (m, 2H), 8,20 - 8,29 (m, 2H), 8,61 (d, 1H), 10,38 (s, 2H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 434 a 436.

(d) Produkt vykazuje následující data:

NMR spektrum: (DMSOd₆) 2,21 (s, 3H), 7,26 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,87 (m, 2H), 8,0 (d, 3H), 8,09 (d, 2H), 8,61 (d, 1H), 10,27 (s, 1H), 10,48 (s, 1H);

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 391 a 393.

Příklad 20

N-[2-Chlor-5-(4-kyanbenzamido)fenyl]pyridin-3-karboxamid

Za použití potupu, analogického tomu, který je popsán v příkladě 2, reaguje pyridin-3-karbonylchlorid s N-(3-amino-4-chlorfenyl)-4-kyanobenzamidem a získá se sloučenina uvedená v názvu v 67% výtěžku;

NMR spektrum: (DMSOd₆) 7,57 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,01 (d, 2H), 8,10 (m, 3H), 8,34 (d, 1H), 8,79 (d, 1H), 9,15 (d, 1H), 10,33 (s, 1H), 10,66 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 377.

Příklad 21

6-(4-Dimethylaminobutylamino)-N-[2-methyl-5-(2-morfolinopyrid-4ylkarbonylamino)fenyl]pyridin-3-karboxamid

Směs 4-dimethylaminobutylaminu (5 ml) a 6-chlor-N-[2-methyl-5-(2morfolinopyrid-4-ylkarbonylamir;o)fenyl]pyridin-3-karboxamidu (0,181 g) se míchá a zahřívá při teplotě 100 °C po dobu 16 hodin. Směs se vlije do vody (50 ml) a míchá ·· ·· ·· *· ·· * « · ♦ · · ·· · * ··· · 9 9 9 4 9 9 9

4 ·««· ···· 9

9 9 ·· · · · »

4444 44 4944 44 444 po dobu 20 minut. Výsledná pevná látka se izoluje, promyje diethyletherem a suší ve vakuu při teplotě 40 °C. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,17 g);

NMR spektrum: (DMSOdg) 1,4-1,6 (m, 4H), 2,1 (s, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,21 (m, 2H), 3,52 (m, 6H), 3,72 (m, 4H), 6,49 (d, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,54 (d, 1H),

7,78 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,27 (α, 1H), 8,64 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 10,26 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 532.

Příklad 22

Za použití postupu, analogického tomu, který je popsán v příkladě 21, reaguje vhodný substituovaný chlorheteroarylkarboxamid s vhodným aminem a získají se sloučeniny popsané v tabulce III.

Tabulka III

Q¹

CONH

NHCO

Q²

Číslo	Q¹	Q²	Poznámka
1	6-morfolinopyrid-3-yl	3-trifluormethylfenyl	(a)
2	6-(2-aminoethylamino)pyrid-3-yl	3-trifluormethylfenyl	(b)
3	6-(3-morfolinopropylamino)pyrid-3-yl	3-trifluormethylfenyl	(c)
4	6-morfolinopy^rid-3-yl	4-kyanfenyl	(d)
5	6-(2-aminoethylamino)pyrid-3-yl	4-kyanfenyl	(e)
6	6-(3-morfolinopropylamino)pyrid-3-yl	4-kyanfenyl	(f)
7	6-(1-benzylpiperidin-4-ylamino)pyrid-3-yl	4-kyanfenyl	(g)
8	6-(2-aminoethylamino)pyrid-3-yl	2-morfolinopyrid-4-yl	(h)
9	6-(2-dimethylaminoethylamino)pyrid-3-yl	2-morfolinopyrid-4-yl	(i)
10	6-[N-(2-dimethylaminoethyl)-N- methylamino]pyrid-3-yl	2-morfolinopyrid-4-yl	G)
11	6-(2-amino-2-methylpropylamino)pyrid-3-yl	2-morfolinopyrid-4-yl	(k)

9· *· 09 90

9 9 9 0 « 9 9 9··

99* 999

12	6-(2-diethylaminoethylamino)pyrid-3-yl	2-morfolinopyrid-4-yl	(I)
13	6-(3-aminopropylamino)pyrid-3-yl	2-morfolinopyrid-4-yl	(m)
14	6-(3-dimethylaminopropylamino)pyrid-3-yl	2-morfolinopyrid-4-yl	(n)
15	6-(3-methylaminopropylamino)pyrid-3-yl	2-morfolinopyrid-4-yl	(o)
16	6-(3-morfolinopropylamino)pyrid-3-yl	2-morfolinopyrid-4-yl	(P)
17	6-[N-(3-dimethylaminopropyl)-N- methylamino]pyrid-3-yl	2-morfolinopyrid-4-yl	(q)
18	6-[2-(N-methylpyrrolidin-2-yl)ethylamino]- pyrid-3-yl	2-morfolinopyrid-4-yl	(r)
19	6-(4-aminobutylamino)pyrid-3-yl	2-morfolinopyrid-4-yl	(s)
20	6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrid-3-yl	2-morfolinopyrid-4-yl	(t)
21	6-(4-ethylpiperazin-1 -yl)pyrid-3-yl	2-morfolinopyrid-4-yl	(u)
22	6-(4-methylhomopiperazin-1-yl)pyrid-3-yl	2-morfolinopyrid-4-yl	(v)
23	6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]pyrid-3- yi	2-morfolinopyrid-4-yl	(w)
24	6-(3-amino-2-hydroxypropylamino)pyrid-3- y!	2-morfolinopyrid-4-yl	(x)
25	2-morfolinopyrid-4-yl	3-morfolinopyrid-4-yl	(y)
26	2-(2-aminoethylamino)pyrid-4-yl	3-morfolinopyrid-4-yl	(z)
27	2-morfolinopyrid-4-yl	4-kyanfenyl	(aa)
28	2-(2-aminoethylamino)pyrid-4-yl	4-kyanfenyl	(bb)
29	2-(4-methylpiperazin-1 -yl)	2-morfolinopyrid-4-yl	(cc)
30	2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]pyrid-4- yl	2-morfolinopyrid-4-yl	(dd)

Poznámky (a) Reakčními složkami jsou 6-chlor-N-[2-methyl-5-(3-trifiuormethylabenzamido)fenyl]-pyridin-3-karboxamid [příklad 19(1)] a morfolin. Produkt vykazuje následující data:

NMR spektrum: (DMSOd₆) 2,05 (s, 3H), 3,57 (m, 4H), 3,69 (m, 4H), 6,9 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,76-7,82 (m, 2H), 7,94 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,21 -8,28 (m, 2H), 9,67(s, 1H), 10,42(5, 1H);

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 485.

·· ·· ·· ·· ·· «··· ···· « · · ·· ··· ··· • · · · · * · · ·· ···· ·· ···· ·· · (b) Reakčními složkami jsou 6-chlor-N-[2-methyl-5-(3-trifluormethylbenzamido)fenyl]-pyridin-3-karboxamid a etn.y^ndiamin. Produkt vykazuje následující data:

NMR spektrum: (DMSOde) 2,19 (s, 3H), 2,69 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 6,52 (d, 1H),

7,08 - 7,24 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,72 - 7,82 (m, 2H), 7,92 (t, 2H), 8,27 (m, 2H), 8,62 (s, 1H), 9,58 (s,1H), 10,41 (s, 1H);

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 458.

(c) Reakčními složkami jsou 6-chlor-N-[2-methyI-5-(3-trifluormethylbenzamido)fenyl]-pyridin-3-karboxamid a ’3-morfolinopropylamin. Produkt vykazuje následující data:

NMR spektrum: (DMSOde) 1,62-1,76 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 3,28-3,33 (m, 8H), 3,56 (m, 4H), 6,5 (d, 1H), 7,11 (t, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,847,98 (m, 2H), 8,25 (m, 2H), 8,64 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 10,41 (s, 1H);

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 542.

(d) Reakčními složkami jsou 6-chlor-N-[2-methyl-5-(4-kyanbenzamido)fenyl]pyridin-3-karboxamid [příklad 19(2)] a morfolin. Produkt vykazuje následující data: NMR spektrum: (DMSOd₆) 2,2 (s, 3H), 3,48 (m, 4H), 3,69 (m, 4H), 6,84 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,99 (d, 2H), 8,09 (d, 3H), 8,75 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 10,43 (s, 1H);

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 442.

(e) Reakčními složkami jsou 6-chlor-N-[2-methyl-5-(4-kyanbenzamido)fenyl]pyridin-3-karboxamid a ethylendiamin. Produkt vykazuje následující data:

NMR spektrum: (DMSOde) 2,18 (s, 3H), 2,65 - 2,72 (m, 2H), 3,63 - 3,79 (m, 2H), 6,48 (d, 1H), 7,08 (t, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,88-8,0 (m, 5H), 8,62 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 10,23 (s, 1H);

Hmotnostní spektrum: M+H⁺415.

(f) Reakčními složkami jsou 6-chlor-N-[2-methyl-5-(4-kyanbenzamido)fenyi]pyridin-3-karboxamid a 3-morfolinopropylamin. Produkt vykazuje následující data: NMR Spektrum: (DMSOde) 1,62-1,79 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 3,31 (m, 8H), 3,55 (m, 4H), 6,5 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,84 - 8,02 (m, 3H), 8,08 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 10,28 (s, 1H);

Hmotnostní spektrum: M+NH/ 516.

100 (g) Reakčními složkami jsou 6-chlor-N-[2-methyl-5-(4-kyanbenzamido)fenyl]pyridin-3-karboxamid a 1-benzylpiperidin-4-ylamin. Produkt vykazuje následující data:

Hmotnostní spektrum: M+NH/ 562.

(h) Reakčními složkami jsou 6-chlor-N-[2-methyl-5-(2-morfolinopyrid-4ylkarbonylamino)fenyl]pyridin-3· karboxamid (příklad 18) a ethylendiamin. Produkt vykazuje následující data:

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 476.

(i) Reakčními složkami jsou 6-chlor-N-[2-methyl-5-(2-morfolinopyrid-4ylkarbonylamino)fenyl]pyridin-3-karboxamid a 2-dimethylaminoethylamin. Produkt vykazuje následující data:

NMR spektrum: (DMSOde) 2,17 (s, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,41 (t, 2H), 3,32 - 3,42 (m,

2H), 3,5-3,57 (m, 4H), 3,71 (m, 4H), 6,54 (d, 1H), 7,0 (t, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,64 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 10,25(3, 1H);

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 504.

(j) Reakčními složkami jsou 6-chlor-N-[2-methyl-5-(2-morfolinopvrid-4ylkarbonylamino)fenyl]pyridin-3-karboxamid a N-(2-dimethylaminoethyl)-Nmethylamin. Produkt vykazuje následující data:

NMR spektrum: (DMSOde) 2,18 (s, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,42 (t, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,50 3,55 (m, 4H), 3,69 - 3,73 (m, 6H), 6,67 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,72 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 10,26 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 518.

(k) Reakčními složkami jsou 6-chlor-N-[2-methyl-5-(2-morfolinopyrid-4ylkarbonylamino)fenyl]pyridin-3-karboxamid a 2-amino-2-methylpropylamin. Produkt vykazuje následující data:

NMR spektrum: (DMSOde) 1,02 (s, 6H), 2,19 (s, 3H), 3,23-3,3 (m, 2H), 3,54 (m,

4H), 3,71 (m, 4H), 6,61 (d, 1H), 7,0 (t, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,58 (d, 1H),

7,78 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 10,25 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 504.

(l) Reakčními složkami jsou 6-chlor-N-[2-methyl-5-(2-morfolinopyrid-4ylkarbonylamino)fenyl]pyridin-3-karboxamid a 2-diethylaminoethylamin. Produkt vykazuje následující data:

101

NMR spektrum: (DMSOd₆) 0,96 (t, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,53 (m, 6H), 3,35 (m, 2H), 3,52 (m, 4H), 3,71 (m, 4H), 6,49 (d, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,64 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 10,26 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 532.

(m) Reakčními složkami jsou 6-chlor-N-[2-methyl-5-(2-morfolinopyrid-4ylkarbonylamino)fenyl]pyridin-3-karboxamid a 1,3-diaminopropan. Produkt vykazuje následující data:

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 490.

(n) Reakčními složkami jsou 6-chlor-N-[2-methyl-5-(2-morfolinopyrid-4ylkarbonylamino)fenyl]pyridin-3-karboxamid a 3-dimethyIaminopropylamin. Produkt vykazuje následující data:

NMR spektrum: (DMSOd₆) 1,65 (m, 2H), 2,13 (s, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,26 (t, 2H), 3,32 - 3,42 (m, 2H), 3,5 - 3,57 (m, 4H), 3,69 - 3,73 (m, 4H), 6,49 (d, 1H), 7,09 -7,18 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,64 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 10,25 (s, 1H);

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 518.

(o) Reakčními složkami jsou 6-chlor-N-[2-methyl-5-(2-morfolinopyrid-4ylkarbonylamino)fenyl]pyridin-3-karboxamid a 3-methylaminopropylamin. Produkt vykazuje následující data:

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 518 (p) Reakčními složkami jsou 6-chlor-N-[2-methyl-5-(2-morfolinopyrid-4ylkarbonylamino)fenyl]pyridin-3-karboxamid a 3-morfolinopropylamin. Produkt vykazuje následující data:

NMR spektrum: (DMSOd₆) 1,64- 1,76 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,35 (m, 6H), 3,35 (m, 2H), 3,54 (m, 8H), 3,71 (m, 4H), 6,49 (d, 1 Η), 7,04 - 7,24 (m, 4H), 7,54 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,64 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 10,25 (s, 1H);

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 560.

(q) Reakčními složkami jsou 6-chlor-N-[2-methyl-5-(2-morfolinopyrid-4ylkarbonylamino)feynl]pyridin-3-karboxamid a N-(3-dimethylaminopropyl)-Nmethylamin. Produkt vykazuje následující data:

NMR spektrum: (DMSC»d₆) 1,65 (m, 2H), 2,13 (s, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,19-2,24 (m,

2H), 3,07 (s, 3H), 3,53 (m, 4H), 3,58 (t, 2H), 3,71 (m, 4H), 6,68 (d, 1H), 7,11 (d, 1H),

102 · · · · · · • V ···· · · · · · · ^c

7,22 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,72 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 10,26 (s, 1H);

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 532.

(r) Reakčními složkami jsou 6-chlor-N-[2-methyl-5-(2-morfolinopyrid-4ylkarbonylamino)fenyl]pyridin-3-karboxamid a 2-(N-methylpyrrolidin-2-yl)ethylamin. Produkt vykazuje následující data:

NMR spektrum (DMSOd₆): 1,38 - 1,48 (m, 2H), 1,56 - 1,65 (m, 2H), 1,8-1,96 (m, 2H), 2,0-2,3 (m, 2H), 2,19 (m, 7H), 3,27 - 3,3 (m, 2H), 3,52 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 6,49 (d, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,64 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 10,26 (s, 1H);

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 544.

(s) Reakčními složkami jsou 6-chlor-N-[2-methyl-5-(2-morfolinopyrid-4ylkarbonylamino)fenyi]pyridin-3-karboxamid a 1,4-diaminobutan. Produkt vykazuje následující data:

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 504.

(t) Reakčními složkami jsou 6-chlor-N-[2-methyl-5-(2-morfolinopyrid-4ylkarbonylamino)fenyl]pyridin-3-karboxamid a 1-methylpiperazin. Produkt vykazuje následující data:

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 516.

(u) Reakčními složkami jsou 6-chlor-N-[2-methyl-5-(2-morfolinopyrid-4ylkarbonylamino)fenyl]pyridin-3-karboxamid a 1-ethylpiperazin. Produkt vykazuje následující data:

NMR spektrum: (DMSOd₆) 1,05 (t, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,3 - 2,4 (m, 2H), 2,4 - 2,5 (m, 4H), 3,5 - 3,55 (m, 4H), 3,55 - 3 65 (m, 4H), 3,7 - 3,75 (m, 4H), 6,9 (d, 1H), 7,1 7,15 (m, 1H), 7,2-7,25 (m, 2H), 7,55-7,6 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,0-8,1 (m, 1H), 8,25-8,3 (m, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 10,3 (s, 1H);

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 530.

(v) Reakčními složkami jsou 6-chlor-N-[2-methyl-5-(2-morfolinopyrid-4ylkarbonylamino)fenyl]pyridin-3-karboxamid a 1-methylhomopiperazin. Produkt vykazuje následující data:

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 530.

103 (w) Reakčními složkami jsou 6-chlor-N-[2-methyl-5-(2-morfolimopyrid-4ylkarbonylamino)fenyl]pyridin-3-karboxamid a 1-(2-hydroxyethyl)piperazin. Produkt vykazuje následující data:

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 546.

(x) Reakčními složkami jsou 6-chlor-N-[2-methyl-5-(2-morfolinopyrid-4ylkarbonylamino)fenyl]pyridin-3-karboxamid a 1,3-diamino-2-hydroxypropan. Produkt vykazuje následující data:

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 506.

(y) Reakčními složkami jsou 2-chlor-N-[2-methyl-5-(3-trifiuormethylbenzamido)fenyl]pyridin-4-karboxamid [příklad 19(3)] a morfolin. Produkt vykazuje následující data:

NMR spektrum: (DMSOd₆) 2,2 (s, 3H), 3,53 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 7,14 (d, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,74 - 7,82 (m, 2H), 7,94 (d, 1H), 8,24 - 8,29 (m, 3H), 10,03 (s, 1H), 10,45 (s, 1H);

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 485.

(z) Reakčními složkami jsou 2-chlor-N-[2-methyl-5-(3-trifluormethylbenzamido)fenyl]pyridin-4-karboxamid a ethylendiamin. Produkt vykazuje následující data:

NMR spektrum: (DMSOde) 2,2 (s, 3H), 2,69 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 6,76 (t, 1H), 6,92 (d, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,95 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,26 (m, 2H), 9,91 (s, 1H), 10,45 (s, 1H);

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 458.

(aa) Reakčními složkami jsou 2-chlor-N-[2-methyl-5-(4-kyanbenzamido)fenyl]pyridin-4-karboxamid [Příklad 19(4)] a morfolin. Produkt vykazuje následující data: NMR spektrum (DMSOde) 2,2 (s, 3H), 3,53 (m, 4H), 3,74 (m, 4H), 7,12 (d, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,01 (d, 2H), 8,1 (d, 2H), 8,25 (d, 1H), 10,06 (s,

1H), 10,43 (s, 1H);

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 442.

(bb) Reakčními složkami jsou 2-chlor-N-[2-methyl-5-(4-kyanbenzamido)fenyl]pyridin-4-karboxamid a ethylendiamin. Produkt vykazuje následující data:

NMR spektrum: (DMSOde) 2,19 (s, 3H), 2,7 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 6,8 (t, 1H), 6,92 (d, 2H), 7,2 - 7,3 (m, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,9 - 8,0 (m, 3H), 8,08 (m, 2H), 9,92 (s, 1H), 10,25 (s, 1H);

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 415.

104 • · · · · · · • · · · · · · ·· «··· »» ···3 ·· (cc) Reakčními složkami jsou 2-chlor-N-[2-methyl-5-(4kyanbenzamido)fenyl]pyridin-4-karboxamid a 1-methylpiperazin. Produkt vykazuje následující data:

NMR spektrum: (DMSOde) 2,19 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,43 (m, 4H), 3,53 (m, 8H),

3,71 (m, 4H), 7,09 (m, 2H), 7,26 (m, 3H), 7,57 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,26 (m, 2H),

10,01 (s, 1H), 10,3 (s, 1H);

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 516.

(dd) Reakčními složkami jsou 2-chlor-N-[2-methyl-5-(4-kyanbenzamido)fenyl]pyridin-4-karboxamid a 1-(2-hydroxyethyl)piperazin. Produkt vykazuje následující data:

NMR spektrum: (DMSOde) 2,19 (s. 3H), 2,43 (t, 2H), 2,48 - 2,52 (m, 4H), 3,5 - 3,56 (m, 10H), 3,69-3,73 (m, 4H), 7,07-7,12 (m, 2H), 7,26 (m, 3H), 7,57 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,26 (m, 2H), 10,01 (s, 1H), 10,3 (s, 1H);

Hmotnostní spektrum: M+H* 546.

Příklad 23

N-[5-(4-Trifluormethylbenzamido)-2-methylfenyl]chinolin-6-karboxamid

Za použití postupu, analogického tomu, který je popsán v příkladě 4, reaguje za přítomnosti triethylaminu 4-trifluormethylbenzoylchlorid s N-(5-amino-2methylfenyl)-chinolin-6-karboxamidem. Reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 18 hodin a poté odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi se zvyšující se polaritou methylenchloridu a methanolu jako eluentu. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu v 52% výtěžku;

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 450.

Příklad 24

6-Chlor-N-[5-(3-fluor-5-morfolinobenzamido)-2-methylfenyl]pyridin-3-karboxamid

Za použití postupu, analogického tomu, který je popsán v příkladě 2, s výjimkou, že reakční směs se zahřívá při teplotě .100 °C po dobu 4 hodin, reaguje 6105 « · · φ · · ·Φ t · · ··φ < · φφφφ ·· chlorpyridin-3-karbonylchlorid s N-(3-amino-4-methylfenyl)-3-fluor-5morfolinobenzamidem a získá se sloučenina uvedená v názvu v 74% výtěžku;

NMR spektrum: (DMSOd₆) 2,2 (s, 3H), 3,18 - 3,22 (t, 4H), 3,75 - 3,85 (t, 4H), 6,9 7,0 (m, 1H), 7,1 - 7,15 (d, 1H), 7,2 - 7,3 (m, 2H), 7,55 - 7,6 (m, 1H), 7,65 - 7,7 (d,

1H), 7,8 (s, 1H), 8,3-8,4 (m, 1H), 8,95 (d, 1H), 10,15 (s, 1H), 10,17 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 469 a 471.

N-(3-Amino-4-methylfenyl)-3-fluor-5-morfolinobenzamid, použitý jako výchozí produkt, se získá následovně:

Roztok 3,5-difluorbenzoylchloridu (2,82 g) v methylenchloridu (20 ml) se přidá k míchané směsi 4-methyl-3-nitroanilinu (2,28 g), triethylaminu (4,35 ml) a methylenchloridu (80 ml). Výsledná směs se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Sraženina se izoluje, promyje methylenchloridem a suší. Tak se získá N-(4methyl-3-nitrofenyl)-3,5-difluorbenzamid;

NMR spektrum: (DMSOds) 2,43 (s, 3H), 7,43 (m, 2H), 7,63 (m, 2H), 7,95 (m, 2H),

8,43 (d, 1H), 10,42(5, 1H);

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 293.

Směs části (1 g) takto získaného materiálu a morfolinu (5 ml) se míchá a zahřívá při teplotě 100 °C po dobu 48 hodin a poté při teplotě 120 °G po dobu 24 hodin. Reakční směs se ochladí a vlije do vody (100 ml). Výsledná pevná látka se izoluje, promyje vodou a suší. Takto získaný materiál se čistí sloupovou chromatografií na silikagelu za použití 1:1 směsi isohexanu a ethylacetátu jako eluentu. Tak se získá N-(4-methyl-3-nitrofenyl)-3-fluor-5-morfolinobenzamid jako pevná látka (0,53 g);

NMR spektrum: (DMSOds) 2,46 (s, 3H), 3,22 (t, 4H), 3,75 (t, 4H), 6,98 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,96 (m, 1H), 8,43 (d, 1H), 10,48 (s, 1H);

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 360.

Část (0,483 g) takto získané sloučeniny se rozpustí v ethylacetátu (40 ml) a hydrogenuje nad katalyzátorem obsahujícím 10% palladium na uhlíku (0,6 g) v atmosféře vodíku, dokud se nezastaví absorpce vodíku. Katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát se odpaří. Zbytek se trituruje s diethyletherem (25 ml). Výsledná pevná látka se sebere, promyje diethyletherem a suší. Tak se získá žádaný výchozí produkt (0,341 g);

• d • · • 9

106 <* · · · · · · • · · · ·· · · ··· · *·

NMR spektrum: (DMSOd₆) 1,99 (s, 3H), 3,19 (t, 4H), 3,76 (t, 4H), 4,8 (s, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 9,81 (s, 1H).

Příklad 25

6-Chlor-N-[2-methyl-5-(3-morfolino-5-trifluormethylbenzamido)fenyl]pyridin-3karboxamid

Za použití postupu, analogického tomu, který je popsán v příkladě 2, s výjimkou, že reakční směs se zahřívá při teplotě 100 °C po dobu 2 hodin, reaguje 6-chlorpyridin-3-karbonylchlorid s N-(3-amino-4-methylfenyl)-3-morfolino-5trifluormethylbenzamidem. Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se trituruje se směsí isohexanu a diethyletheru. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu v 63% výtěžku;

NMR spektrum: (DMSOd₆): 2,2 (s, 3H), 3,3 (m, 4H), 3,75 (t, 4H), 7,25 (d, 1H), 7,35 (s, 1 Η), 7,55 - 7,65 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,7 - 7,75 (m, 2H), 7,8 (d, 1H), 8,35 - 8,4 (m, 1H), 8,95 (d, 1H), 10,15 (s, 1H), 10,33 (s, 1H);

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 519 a 521.

N-(3-Amino-4-methylfenyl)-3-morfolino-5-trifluormethylbenzamid, použitý jako výchozí produkt, se získá následovně:

Ethyl 3-morfolino-5-trifluormethylbenzamid se připraví z ethyl 3-fluor-5trifluormethylbenzamidu metodou popsanou Brownem a kol., Tetrahedron Lett.,

1999, 40, 1219. Takto získaný produkt vykazuje následující data:

NMR spektrum: (CDCI₃) 1,36 (t, 3H), 3,19 (t, 4H), 3,81 (t, 4H), 4,34 (m, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,76 (s, 1H).

Směs ethyl 3-morfolino-5-trifluormethylbenzoátu (0,67 g), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (3,3 ml) a ethanolu (6 ml) se míchá a zahřívá při zpětném chodu po dobu 15 minut a poté se nechá stát 16 hodin. Ethanol se odpaří a zbytek se rozpustí ve vodě (6 ml). Přidá se kyselina chlorovodíková (1 M, 3,3 ml), výsledná pevná látka se izoluje, promyje vodou a suší. Tak se získá 3-morfolino-5trifluormethylbenzoová kyselina jako pevná látka (0,464 g);

• *

107

NMR spektrum: (DMSOde) 3,25 (t, 4H), 3,73 (t, 4H), 7,4 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 13,3 (s, 1H).

Roztok 3-morfolino-5-trifluomethylbenzoylchloridu (11,43 g; získaný reakcí benzoové kyseliny s oxalylchloridem za použití konvenčního postupu) v methylenchloridu (200 ml) se přidá k míchané směsi 4-methyl-3-nitroanilinu (5,47 g), triethylaminu (10 ml) a methylenchloridu (200 ml). Výsledná směs se míchá při teplotě okolí po dobu 18 hodin. Reakční směs se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší (MgSO₄) a odpaří. Výsledná pevná látka se míchá s diethyletherem (300 ml) po dobu 16 hodin. Výsledná pevná látka se sebere, promyje diethyletherem a suší. Tak se získá N-(4-methyl-3nitrofenyl)-3-morfolino-5-fluorbenzamid jako pevná látka (10,4 g);

NMR spektrum: (CDCb) 2,58 (s, 3H), 3,22 (t, 4H), 3,83 (t, 4H), 7,21 (s, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,82 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,23 (d, 1H).

Takto získaná sloučenina se rozpustí v ethylacetátu (500 ml) a hydrogenuje nad katalyzátorem obsahujícím 10% palladium na uhlíku (1,1 g) ve při tlaku 0,3 MPa vodíku, dokud se nezastaví spotřeba vodíku. Katalyzátor se odstraní filtrací a filtrát se odpaří. Zbytek se trituruje s ethylacetátem a získá se žádaný výchozí produkt (8,1 g);

NMR spektrum: (CDCb) 2,01 (s, 3H), 3,23 (t, 4H), 3,75 (t, 4H), 4,81 (s, 2H), 6,77 (m, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 9,9 (s, 1H).

Příklad 26

Za použití postupu, analogického tomu, kterýje popsán v příkladě 21, reaguje buď vhodný 6-chlor-N-[5-(3-fluor-5-morfolinobenzamido)-2-methylfenyl]pyridin-3karboxamid nebo vhodný 6-chlor-N-[2-methyl-5-(3-morfolino-5trifluormethylbenzamido)fenyl]pyridin-3-karboxamid s vhodným aminem a získá se sloučenina popsaná v tabulce IV.

108

Číslo	X	Y	Poznámka
1	2-dimethylaminoethylamin	fluor	(a)
2	2-dimethylaminoethylamin	trifluormethyl	(b)
3	N-methyl-N-(2-methylaminoethyl)amin	fluor	(c)
4	N-methyl-N-(2-methylaminoethyl)amin	trifluormethyl	(d)
5	N-methyi-N-(2-dimethylamirioethyl)amin	fluor	(e)
6	N-methyl-N-(2-dimethylaminoethyl)amin	trifluormethyl	(f)
7	2-amino-2-methylpropylamin	fluor	(g)
8	2-amino-2-methylpropylamin	trifluormethyl	(h)
Číslo	X	Y	Poznámka
9	3-aminopropylamin	fluor	(i)
10	3-aminopropylamin	trifluormethyl	G)
11	3-dimethylaminopropylamin	trifluormethyl	(k)
12	N-methyl-N-(3-methylaminopropyl)amin	trifluormethyl	G)
13	N-methyl-N-(3-dimethylaminopropyl)amin	fluor	(m)
14	N-methyl-N-(3-dimethylaminopropyl)amin	trifluormethyl	(n)
15	4-aminobutylamin	fluor	(o)
16	4-aminobutylamin	trifluormethyl	(P)
17	4-dimethylaminobutylamin	trifluormethyl	(q)
18	4-methylpiperazin-1 -yl	fluor	(0
19	4-methylpiperazin-1 -yl	trifluormethyl	(s)
20	homopiperazin-1-yl	fluor	(t)
21	homopiperazin-1-yl	trifluormethyl	(u)
22	3-morfolinopropylamin	fluor	(v)
23	3-morfolinopropylamin	trifluormethyl	(w)

109 :: .· . : : .: :

··· · · · ·· ·· ···«* * » * · · ♦ ··

Poznámky (a) Produkt vykazuje následující data:

NMR spektrum: (DMSOd₆) 2,2 - 2,25 (m, 9H), 2,4 - 2,5 (m, 2H), 3,2 - 3,3 (m, 4H),

3,4 - 3,5 (m, 2H), 3,75 - 3,8 (m, 4H), 6,6 (d, 1H), 6,95 - 7,05 (m, 2H), 7,1 - 7,2 (m,

1H), 7,2-7,3 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,55-7,6 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,9-7,95 (m,

1H), 8,7(s,1H), 9,5 (s,1H), 10,15 (s,1H);

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 521.

(b) Produkt vykazuje následující data:

NMR spektrum: (DMSOdg) 2,15 - 2,25 (m, 9H), 2,4 - 2,5 (m, 2H), 3,4 - 3,5 (m, 2H), 3,75 - 3,85 (m, 4H), 6,55 - 6,6 (m, 1H), 7,0 - 7,05 (m, 1H), 7,2 - 7,3 (m, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6-7,65 (m, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,9-7,95 (m, 1H), 8,7 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 10,3 (s, 1H);

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 571.

(c) Produkt vykazuje následující data:

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 521.

(d) Produkt vykazuje následující data:

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 571.

(e) Produkt vykazuje následující data:

NMR spektrum: (DMSOd₆) 2,1-2,15 (m, 3H), 2,15 - 2,25 (m, 8H), 2,4 - 2,5 (m, 2H),

3,1 (s, 3H), 3,2 - 3,3 (m, 4H), 3,7 - 3,75 (m, 2H), 3,75 - 3,8 (m, 4H), 6,7 (d, 1H), 6,95 - 7,0 (m, 1H), 7,1 - 7,2 (m, 1H), 7,2 - 7,3 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,55 - 7,6 (m, 1H),

7,8 (s, 1H), 8,0-8,1 (m, 1H), 8,75 (m, 1H), 9,6 (s, 1H), 10,15 (s, 1H);

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 535.

(f) Produkt vykazuje následující data:

NMR spektrum: (DMSOd₆) 2,2 - 2,3 (m, 9H), 2,4 - 2,5 (m, 2H), 3,1 (s, 3H), 3,25 3,35 (m, 4H), 3,7 - 3,8 (m, 2H), 3,8 - 3,9 (m, 4H), 6,65 - 6,75 (m, 1H), 7,2 - 7,3 (m,

1H), 7,4 (s, 1H), 7,55-7,6 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,0-8,1 (m, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,6 (s, 1H), 10,3 (s, 1H);

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 585.

(g) Produkt vykazuje následující data:

NMR spektrum: (DMSOd₆) 1,05 (s_: 6H), 2,2 (s, 3H), 3,2 - 3,4 (m, 4H), 3,75 - 3,8 (m, 4H), 6,65 (d, 1H), 6,95-7,05 (m, 2H), 7,1 -7,2 (m, 1H), 7,2-7,3 (m, 1H), 7,35 (s,

110

Η), 7,55 - 7,6 (m, 1 Η), 7,8 (s, 1 Η), 7,9 - 7,95 (m, 1 Η), 8,65 (s, 1 Η), 9,55 (s, 1 Η), 01,15 (s,1H);

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 521.

(h) Produkt vykazuje následující data:

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 571.

(i) Produkt vykazuje následující data:

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 507.

(j) Produkt vykazuje následující data:

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 557.

(k) Produkt vykazuje následující data:

NMR spektrum: (DMSOd₆) 1,65 - 1,75 (m, 2H), 2,15 (s, 6H), 2,2 (s, 6H), 2,25 - 2,3 (m, 2H), 3,25-3,35 (m, 4H), 3,75-3,8 (m, 4H), 6,5-6,55 (m, 1H), 7,15-7,2 (m,

1H), 7,2 - 7,3 (m, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,58 - 7,62 (m, 1H), 7,7 (s, 1 Η), 7,75 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,9 - 7,95 (m, 1H), 8,7 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 10,3 (s, 1H);

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 585.

(l) Produkt vykazuje následující data:

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 585.

(m) Produkt vykazuje následující data:

NMR spektrum: (DMSOd₆) 1,6-1,7 (m, 2H), 2,1 (s, 6H), 2,1 -2,2 (m, 5H), 3,0 (s, 3H), 3,1 - 3,2 (m, 4H), 3,45 - 3,55 (m, 2H), 3,6 - 3,7 (m, 4H), 6,6 - 6,65 (m, 1H), 6,85-6,9 (m, 1H), 7,0-7,05 (m, 1H), 7,1 -7,15 (m, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,45-7,5 (m, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,95-8,0 (m, 1H), 8,65 (s, 1H), 9,5 (s, 1H), 10,05 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 549.

(n) Produkt vykazuje následující data:

NMR spektrum: (DMSOd₆) 1,65 - 1,75 (m, 2H), 2,15 (s, 6H), 2,2 - 2,3 (m, 5H), 3,1 (s, 3H), 3,3 - 3,4 (m, 4H), 3,6 - 3,7 (m, 2H), 3,75 - 3,85 (m, 4H), 6,65 - 6,75 (m, 1H), 7,2 - 7,3 (m, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,55 - 7,65 (m, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,0-8,05 (m, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,6 (s, 1H), 10,3 (s, 1H);

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 599.

(o) Produkt vykazuje následující data:

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 521.

(p) Produkt vykazuje následující pata:

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 571.

111 • « · ··· ·· ·· «··· « · · · · · · · (q) Produkt vykazuje následující data:

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 599.

(r) Produkt vykazuje následující data:

NMR spektrum: (DMSOd₆) 2,2 - 2,3 (m, 6H), 2,40 - 2,45 (m, 4H), 3,2 - 3,3 (m, 4H),

3,6 - 3,7 (m, 4H), 3,7 - 3,8 (m, 4H), 6,9 (d, 1H), 6,95 - 7,05 (m, 1H), 7,15 - 7,2 (m,

1H), 7,2-7,25 (m, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,55 - 7,6 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,05-8,1 (m, _

1H), 8,75 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 10,15 (s, 1H);

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 533.

(s) Produkt vykazuje následující data:

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 583.

(t) Produkt vykazuje následující data:

NMR spektrum: (DMSOde) 1,75 - 1,85 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,65 - 2,75 (m, 4H), 2,85 - 2,9 (m, 2H), 3,2 - 3,3 (m, 5H), 3,7 - 3,85 (m, 9H), 6,75 (d, 1H), 6,95 - 7,0 (m, 1H),

7,1 - 7,2 (m, 1H), 7,2 - 7,3 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,55 - 7,6 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,0 -8,1 (m, 1H), 9,6 (s, 1H), 10,15 (s, 1H);

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 533.

(u) Produkt vykazuje následující data:

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 583.

(v) Produkt vykazuje následující data:

NMR spektrum: (DMSOde) 1,7-1,8 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,3 - 2,4 (m, 6H), 3,2 - 3,3 (m, 4H), 3,3 - 3,4 (m, 2H), 3,5 - 3,6 (m, 4H), 3,75 - 3,8 (m, 4H), 6,5 - 6,55 (m, 1H),

6.95 - 7,0 (m, 1H), 7,1 - 7,2 (m, 2H), 7,2 - 7,25 (m, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,55 - 7,6 (m,

1H), 7,8 (s, 1H), 7,9 - 7,95 (m, 1H), 8,7 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 10,2 (s, 1H);

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 577.

(w) Produkt vykazuje následující data:

NMR spektrum: (DMSOde) 1,7-1,8 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,3 - 2,45 (m, 7H), 3,5 3,65 (m, 4H), 3,75 - 3,85 (m, 4H), 6,5 - 6,55 (m, 1H), 7,15 - 7,2 (m, 1H), 7,2 - 7,3 (m, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,55 - 7,6 (m, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,97.95 (m, 1H), 8,65 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 10,3 (s, 1H);

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 627.

Příklad 27 • · • ·

112 • · · · • · · · · · ·

6-Chlor-N-[2-chlor-5-(3-fluor-5-morfolinobenzamido)fenyl]pyridin-3-karboxamid

Za použití postupu, analogického tomu, který je popsán v příkladě 2, reaguje 6-chlorpyridin-3-karbonylchlorid s N-(3-amino-4-chlorfenyl)-3-fluor-5morfolinobenzamidem a získá se sloučenina uvedená v názvu v 48% výtěžku;

NMR spektrum: (DMSOd₆) 3,23 (m, 4H), 3,74 (m, 4H), 6,97 (d, 1H), 7,12 (d, 1H),

7,26 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,71 (d, 2H), 8,07 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 10,37 (m, 2H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 487.

N-(3-Amino-4-chlorfenyl)-3-fluor-5-morfolinobenzamid, použitý jako výchozí materiál, se získá následovně:

3-5-Difluorbenzoylchlorid (12,6 ml) se pomalu přidá k míchané směsi 2,4diaminochlorbenzenu (14,3 g), triethylaminu (15,3 ml) a methylenchloridu (150 ml) a výsledná směs se míchá při teplotě okolí po dobu 2 hodin. Směs se odpaří a zbytek se trituruje s vodou. Výsledná pevná látka se izoluje, promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a suší ve vakuu. Takto získaný produkt se rozpustí v minimálním množství ethylacetátu a srazí přidáním isohexanu. Výsledná pevná látka se izoluje, promyje jedním ekvivalentem zředěné vodné kyseliny chlorovodíkové a suší ve vakuu. Tak se získá N-(3-amino-4-chlorfenyl)-3,5difluorbenzamid (26,83 g);

NMR spektrum: (DMSOd_s) 5,37 (široký s, 2H), 6,88 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,32 (d,

1H), 7,46 (m, 1H), 7,63 (d, 2H), 10,16 (s, 1H);

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 283.

Směs části (10 g) takto získaného produktu a morfolinu (36 ml) se míchá a zahřívá při teplotě 100 °C po dobu 15 dnů. Směs se vlije do směsi ledu a vody, výsledná pevná látka se izoluje a promyje vodou. Pevná látka se rozpustí v ethylacetátu a roztok se suší nad síranem hořečnatým. Objem filtrovaného roztoku se zmenší odpařením ve vakuu a roztok se pozoruje až do okamžiku sražení. Přidá se malé množství diethyletheru a poté isohexan. Výsledná pevná látka se izoluje, suší ve vakuu a získá se N-(3-amino-4-chlorfenyl)-3-fluor-5-morfolinobenzamid (11,23 g);

NMR spektrum: (DMSOde) 3,21 (m, 4H), 3,73 (m, 4H), 5,33 (široký s, 2H), 6,86 (d,

1H), 6,95 (d, 1H), 7,09 (t, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,3 (s, 1H), 9,99 (s, 1H);

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 350.

113

Příklad 28

6-Chlor-N-[2-chlor-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]pyridin-3-karboxamid

Za použití postupu, analogického tomu, který je popsán v příkladě 2, s výjimkou toho, že reakční směs se zahřívá při teplotě 80 °C po dobu 16 hodin, reaguje 6-chlorpyridin-3-karbonylchlorid s N-(3-amino-4-chlorfenyl)-2morfolinopyridin-4-karboxamidem. Reakční směs se odpaří a zbytek se trituruje s vodou. Výsledná pevná látka se izoluje, promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a suší ve vakuové peci. Takto získaný materiál se čistí sloupovou chromatografií na iontové koloně (isolovaná CBA kolona od firmy International Sorbent Technology Limited, Hengoed, Mid-Glamorgan, UK) za použití methanolu jako eluentu. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,493 g) v 58% výtěžku;

NMR spektrum: (DMSOd₆) 3,51 (m, 4H), 3,71 (m, 4H), 7,09 (d, 1H), 7,23 (s, 1H),

7,55 (d, 1H), 7,71 (d, 2H), 8,06 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,96 (s, 1H), 10,39 (s, 1H), 10,49 (s, 1H);

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 472.

N-(3-Amino-4-chlorfenyl)-2-morfolinopyridin-4-karboxamid, použitý jako výchozí produkt, se připraví následovně:

Roztok 2-chlorpyridin-4-karbonylchloridu [získaného reakcí oxalylchloridu (2,1 ml) a 2-chlorpyridin-4-karboxylové kyseliny (3,15 g) ve směsi methylenchloridu (50 ml) a DMF (několik kapek)] v methylenchloridu (10 ml) se pomalu přidá k míchané směsi 2,4-diaminochlorbenzenu (2,85 g) a triethylaminu (7 ml) a výsledná reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Reakční směs se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se trituruje s methanolem a získá se N-[2-chlor-5-(2chlorpyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-2-chiorpyTÍdin-4-karboxamid (1,46 g);

NMR spektrum: (DMSOdg) 7,56 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,87 (m, 2H), 7,98 (s, 2H), 8,10(s, 1H), 8,63 (t,2H);

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 421.

114

Filtrát získaný triturací se odpaří a zbytek se čistí sloupovou chromatografií na iontové koloně (isolutová SCX kolona od firmy International Sorbent Technology Limited, Hengoed, Mid-Glamorgan, UK) za použití 99:1 směsi methanolu a nasyceného vodného roztoku hydroxide amonného jako eluentu. Tak se získá N-(3amino-4-chlorfenyl)-2-chlorpyridin-4-karboxamid (1,65 g);

NMR spektrum (DMSOds) 5,41 (široký s, 2H), 6,87 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 10,37 (s, 1H);

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 282.

Směs N-(3-amino-4-chlorfenyl)-2-chlorpyridin-4-karboxamidu (1,53 g) a morfolinu (10 ml) se míchá a zahřívá při teplotě 120 °C po dobu 16 hodin. Reakční směs se vlije do směsi ledu a vody a výsledná pevná látka se izoluje, promyje vodou a suší ve vakuové peci. Tak se získá žádaný výchozí produkt jako pevná látka (1,62 9);

NMR spektrum: (DMSOds) 3,51 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 5,36 (široký s, 2H), 6,86 (d,

1H), 7,08 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 10,13 (s, 1H);

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 333.

Příklad 29

N-[2-Chior-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-6-[N-(3dimethylaminopropyl)-N-methyiamino]pyridin-3-karboxamid

Za použití postupu, analogického tomu, který je popsán v příkladě 21, reaguje 6-chlor-N-[2-chlor-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]pyridin-3-karboxamid s N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylaminem a získá se sloučenina uvedená v názvu v 73% výtěžku;

NMR spektrum: (DMSOds) 1,67 (m, 2H), 2,12 (s, 6H), 2,21 (t, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,51 (m, 4H), 3,58 (m, 2H), 3,71 (m, 4H), 6,69 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,5 (d,

1H), 7,68 (d, 1H), 8,04 (m, 2H), 8,28 (d, 1H), 8,72 (s, 1H), 9,7 (s, 1H), 10,44 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 552 a 554.

Příklad 30

115

N-[2-Chlor-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-6-(4dimethylaminobutylamino)pyridin-3-karboxamid

Za použití postupu, analogického tomu, který je popsán v příkladě 21, reaguje 6-chlor-N-[2-chlor-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]pyridin-3-karboxamid s 4-dimethylaminobutylaminem a získá se sloučenina uvedená v názvu v 61% výtěžku;

NMR spektrum: (DMSOde) 1,49 (m, 4H), 2,09 (s, 6H), 2,19 (t, 2H), 3,51 (m, 4H), 3,71 (m, 4H), 6,49 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,5 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,64 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 10,44 (s, 1H);

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 552 a 554.

Příklad 31

2-Chlor-N-[2-chlor-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]pyridin-4-karboxamid

Za použití postupu, analogického tomu, který je popsán v příkladě 2, s výjimkou toho, že reakční směs se zahřívá při teplotě 80 °C po dobu 5 hodin, reaguje 2-chlorpyridin-4-karbonylchlorid s N-(3-amino-4-chlorfenyl)-2morfolinopyridin-4-karboxamidem a získá se sloučenina uvedená v názvu v 95% výtěžku;

NMR spektrum: (DMSOde) 3,53 (m, 4H), 3,75 (m, 4H), 7,11 (d, 1H), 7,27 (s, 1H),

7,56 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,64 (d, 1H), 10,53 (m, 2H);

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 472.

Příklad 32

N-[2-Chlor-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-2-[N-(3dimethylaminopropyl)-N-methylamino]pyridin-4-karboxamid

116

Za použití postupu, analogického tomu, který je popsán v příkladě 21, reaguje

2-chlor-N-[2-chlor-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]pyridin-4-karboxamid s N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylaminem a získá se sloučenina uvedená v názvu v 46% výtěžku;

NMR spektrum: (DMSOd₆) 1,67 (m, 2H), 2,11 (s, 6H), 2,21 (m, 2H), 3,04 (s, 3H),

3,51 (m, 6H), 3,71 (m, 4H), 6,97 (d, 1H), 7,09 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 10,13 (s, 1H), 10,47 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 552.

Příklad 33

2-[N-(2-Dimethylaminoethyl)-N-methylamino]-N-[2-methyl-5-(2-morfolinopyrid-4ylkarbonylamino)fenyl]pyridin-4-karboxamid

Za použití postupu, analogického tomu, který je popsán v příkladě 21, reaguje 2-chlor-N-[2-methyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)feny!]pyridin-4karboxamid s N-(2-dimethylaminoethy!)-N-methylaminem a získá se sloučenina uvedená v názvu v 44% výtěžku;

NMR spektrum: (DMSOd₆) 2,17 (s, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,4 (t, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,5 3,54 (m, 4H), 3,65-3,72 (m, 6H), 6,75 (s, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,24 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 9,96 (s, 1H), 10,28 (s, 1H);

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 518.

Příklad 34

2-[N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-methylamino]-N-[2-methyl-5-(2-morfolinopyrid-4ylkarbonylamino)fenyl]pyridin-4-karboxamid

Za použití postupu, analogického tomu, který je popsán v příkladě 21, reaguje 2-chlor-N-[2-methyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]pyridin-4karboxamid s N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylaminem a získá se sloučenina uvedená v názvu v 56% výtěžku;

• 9

117

9 9 9 9 « 9

99·· ·· ···· ··

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 532.

Příklad 35

N-[2-Chlor-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-2-morfolinopyridin-4karboxamid

Za použití postupu, analogického tomu, který je popsán v příkladě 21, reaguje N-[2-chlor-5-(2-chlorpyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-2-chlorpyridin-4-karboxamid s morfolinem a získá se sloučenina uvedená v názvu v 84% výtěžku;

NMR spektrum: (DMSOd₆) 3,52 ím, 8H), 3,73 (m, 8H), 7,12 (m, 2H), 7,26 (d, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,3 (m, 2H), 10,21 (s, 1H), 10,48 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 523.

Příklad 36

N-[2-Chlor-5-(2-piperidinpyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-2-piperidinpyridin-4karboxamid

Za použití postupu, analogického tomu, který je popsán v příkladě 21, reaguje N-[2-chlor-5-(2-chlorpyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-2-chlorpyridin-4-karboxamid s piperidinem a získá se sloučenina uvedená v názvu v 96% výtěžku;

NMR spektrum: (DMSOd₆) 1,6 (m, 12H), 3,58 (m, 8H), 7,01 (m, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,13 (m, 2H), 10,09 (široký s, 1H), 10,44 (široký s, 1H);

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 519.

Příklad 37

N-[2-Chlor-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-2-(4-methylpiperazin-1yl)pyridin-4-karboxamid

118 • 0

Za použití postupu, analogického tomu, který je popsán v příkladě 21, reaguje 2-chlor-[N-2-chlor-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]pyridin-4-karboxamid s N-methylpiperazinem a získá se sloučenina uvedená v názvu v 69% výtěžku;

NMR spektrum: (DMSOd₆) 2,21 (s, 3H), 2,4 (m, 4H), 3,53 (m, 8H), 3,71 (m, 4H), 7,09 (m, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,53 (d, 1H) 7,71 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,26 (t, 1H), 10,19 (s, 1H), 10,48 (s, 1H);

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 536.

Příklad 38

N-[2-Chlor-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-2-[4-(2hydroxyethyl)piperazin-1 -yl]pyridin-4-karboxamid

Za použití postupu, analogického tomu, který je popsán v příkladě 21, reaguje 2-chlor-N-[2-chlor-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]pyridin-4-karboxamid s N-(2-hydroxyeíhyl)piperazinem a získá se sloučenina uvedená v názvu v 62% výtěžku;

NMR spektrum (DMSOd_s) 2,45 (m, 8H), 3,53 (m, 8H), 3,71 (m, 4H), 4,4 (t, 1H), 7,07 (t, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,26 (t, 2H), 10,19 (s, 1H), 10,47 (s, 1H);

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 566.

Příklad 39

N-[5-(3-Dimethylaminobenzamibo)-2-methylfenyl]chinolin-6-karboxamid

Diisopropylethylamin (0,174 ml) se přidá k míchané směsi 3morfolinobenzoové kyseliny (0,104 g), N-(5-amino-2-methylfenyl)chinolin-6karboxamidu (0,14 g), 2-(7-azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3tetramethyluroniumhexafluorfosfátu (V) (0,23 g) a DMF (1 ml) a výsledná směs se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Reakční směs se vlije do vody a výsledná pevná látka se izoluje, promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu ·· ·· ·· ·· ···» ··«·

119 sodného a suší ve vakuové peci. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,216 g);

NMR spektrum: (DMSOd₆) 2,25 (s, 3H), 3,18 (m, 4H), 3,75 (m, 4H), 7,14 (d, 1H),

7,25 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,65 (s, 1H), 9,0 (s, 1H), 10,14 (m, 2H);

Hmotnostní spektrum: M+H⁺ 467.

Příklad 40

Farmaceutické prostředky

Zde jsou uvedeny reprezentativní farmaceutické dávkové formy podle vynálezu obsahující sloučeninu obecného vzorce I (zde označovány jako „sloučenina X“) pro terapeutické nebo profylaktické použití u lidí.

Tableta I	mg/tabletu
Sloučenina X	100
Laktóza Ph.Eur	182,75
Sodná sůl kroskarmelózy	12,0
Pasta kukuřičného škrobu	2,25
(5 % hmotn./objem pasty)
Stearát hořečnatý	3,0
Tableta II	mg/tabletu
Sloučenina X	50
Laktóza Ph.Eur	223,75
Sodná sůl kroskarmelózy	6,0
Kukuřičný škrob	15,0
Polyvinylpyrolidon	2,25
(5 % hmotn./objem pasty)
Stearát hořečnatý	3,0
Tableta III	mg/tabletu
Sloučenina X	1,0
Laktóza Ph.Eur	93,25

• · • ·

120

Sodná sůl kroskarmelózy 4,0

Pasta kukuřičného škrobu 0,75 (5 % hmotn./objem pasty)

Stearát hořečnatý 1,0 (d) Kapsle Sloučenina X Laktóza Ph.Eur Hořčík (e) Injekce I Sloučenina X

1M roztok hydroxidu sodného 0,1M kyselina chlorovodíková ( k úpravě pH na 6) Polyethylenglykol 400 Voda pro injekce do 100 % (f) Injekce II Sloučenina X Fosforečnan sodný BP

0,1M roztok hydroxidu sodného Voda pro injekce do 100 % (g) Injekce III Sloučenina X Fosforečnan sodný BP Kyselina citrónová Polyethylenglykol 400 Voda pro injekce do 100 % (h) Aerosol I Sloučenina X Sorbitantrioleát mg/kapsli

488,5

1,5 (50 mg/ml)

5,0 % hm./obj. 15,0 % obj./obj.

4,5 % hmotn./obj.

(10 mg/ml)

5,0 % hm./obj.

3,6 % hmotn./obj.

15,0 % obj./obj.

(1 mg/ml, pufrováno na pH 6) 0,1 % hm./obj.

2,26 % hmotn./obj.

0,38 % hmotn./obj.

3,5 % hmotn,/obj mg/ml

10,0

13,5

Trichlorfluormethan 910,0

Dichlordifluormethan 490,0 (i) Aerosol II mg/ml

Sloučenina X 0,2

Sorbitantrioleát 0,27

Trichlorfluormethan 70,0

Dichlordifluormethan 280,0

Dichlortetrafluorethan 1084,0

G) Aerosol III mg/ml

Sloučenina X 2,5

Sorbitantrioleát 3,38

Trichlorfluormethan 67,5

Dichlordifluormethan 1086,0

Dichlortetrafluorethan 191,6 (k) Aerosol IV mg/ml

Sloučenina X 2,5

Sojalecithin 2,7

Trichlorfluormethan 67,5

Dichlordifluormethan 1086,0

Dichlortetrafluorethan 191,6 (l) Mast ml

Sloučenina X 40 mg

Ethanol 300 μ!

Voda 300 μΙ

1-Dodecylazacykloheptan-2-on 50 μΙ

Propylenglykol do 1 ml

Poznámka

122

Výše uvedené prostředky se mohou připravit obvyklými způsoby, které jsou dobře známé ve farmaceutické praxi. Tablety (a) až (c) mohou být připraveny obvyklými způsoby v enterosolventní formě, například za použití povlaku z acetátftalátu celulózy. Aerosolové formulace (h) až (k) se mohou použít ve spojení se standardními odměřovacími aerosolovými dávkovači, a suspenzační činidla, sorbitantrioleát a sojalecitin mohou být nahrazeny alternativním suspenzačním činidlem, jako je sorbitanmonoelát, sorbitanseskvioleát, polysorbát 80, polyglycerololeát nebo kyselina olejová.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Amidový derivát obecného vzorce kde R³ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atom halogenu;

Q¹ je heteroaryl, který je případně substituován 1,2, 3 nebo 4 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, merkaptoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, karbamoylovou skupinu, formylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylendioxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di-(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-di-(alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, Nalkylsulfamoylovou skupinu s 1 až S atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)sulfamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonyalminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, N-alkyl-alkansulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části, halogenalkylovou skupinu 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, di-(alkyl)aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové

124 části, alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylkarbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N,N-di(alkyl)karbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, halogenalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkoxylové části, kyanoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, karboxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxykarbonylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkoxylové části, karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, di(alkyl)aminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, halogenalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyaikylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyaikylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhiíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, di-(alkyl)aminoalkylaminskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, Nalkylhalogenalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, Nalkylhydroxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, N-alkylalkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, N-alkylkyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy • · • · 4 r I ·

125 uhlíku v každé alkylové části, N-alkylkarboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkylalkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, Nalkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, Nalkyl-N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkyl-N,N-di-(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, Nalkylalkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních dvou alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, N-alkyl-di(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních dvou alkylových částech a se 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, halogenalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, hydroxyalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkoxyalkanoylaminoskupinu se 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, kyanoalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, karboxyalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, aikoxykarbonyiaikanoyiaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, karbamoylalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, Nalkylkarbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, aminoalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkanoylaminoskupinu s Taž 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, di-(alkyl)aminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aryloxyskupinu, arylaminoskupinu, N-aikylarylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Nalkylarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aroylaminoskupinu, arylsulfonylaminoskupinu, N-arylsulfamoylovou skupinu, arylalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, heteroarylovou c ·

126 ·..··.>· skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryloxyskupinu, heteroarylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heteroarylaminoskupinu, N-alkyl-heteroarylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkyiaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylheteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, heteroarylkarbonylaminoskupinu, heteroarylsulfonylaminoskupinu, Nheteroarylsulfamoylovou skupinu, heteroarylalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, heterocyklylovou skupinu, heterocyklylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklyloxyskupinu, heterocykylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heterocyklylaminoskupinu, N-alkylheterocyklylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylheterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, heterocyklyikarbonylaminoskupinu, heterocyklylsulfonylaminoskupinu, Nheterocyklylsulfamoylovou skupinu a heterocyklylalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, a kde kterýkoliv ze substituentů na Q¹ definovaných shora, které obsahují CH₂skupinu, která vázána ke dvěma atomům uhlíku nebo CH3 skupinu, která je vázána k atomu uhlíku může případně nést na každé straně uvedené CH₂ nebo CH3 skupiny substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a heterocyklylovou skupinu;

a kde každá arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina v substituentu na Q¹ může případně nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-di(alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, ή 27 ·· 9t«· ···♦ · ι « «·· » · ♦ ··· « · ·. · · ·· ···· * · kyanoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, di-(alkyl)aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, arylovou skupinu a arylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;

R²je hydroxyskupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, merkaptoskupina, nitroskupina, aminoskupina, karboxyskupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo di-(alkyl)aminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části; p je 0, 1 nebo 2;

q je 0, 1, 2, 3 nebo 4; a

Q² je arylová skupina, arylalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aryloxyskupina, arylaminoskupina, N-alkylarylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylarylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aroylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina, N-arylsulfamoylová skupina, arylalkanoylaminová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, cykloalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryloxyskupina, heteroarylaikoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heteroarylaminoskupina, N-alkylheteroarylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylheteroarylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, heteroarylkarbonylaminoskupina, heteroarylsulfonylaminoskupina, Nheteroarylsulfamoylová skupina, heteroarylalkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, heterocyklylová skupina, heterccyklyloxyskupina, heterocyklylalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heterocyklylaminoskupina, N-alkyíheterocyklylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylheterocyklylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, heterocyklylkarbonylaminoskupina, heterocyklylsulfonylaminoskupina, Nheterocyklylsulfamoylová skupina nebo heterocyklylalkanoylaminoskupina se 2 až 6

4 »

128 t· »«· · ·· «»·· ·· ^Λ · atomy uhlíku v alkanoylové části a Q² je případně substituován 1,2, 3 nebo 4 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, merkaptoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, karbamoylovou skupinu, formylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylendioxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di-(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkoxylové části, N-alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-di-(alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, Nalkylsulfamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)sulfamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonyalminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, N-alkyl-alkansulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části, halogenalkyiovou skupinu 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, di-(alkyl)aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylkarbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N,N-di(alkyl)karbamoylaikylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, haiogenalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyaikoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkoxylové části, kyanoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, karboxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxykarbonylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkoxylové části, karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku

129 v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, di(alkyl)aminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, halogenalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, di-(alkyl)aminoaikylaminskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, Nalkylhalogenalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, Nalkylhydroxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, N-alkylalkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, N-alkylkyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylkarboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkylalkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhiiku v alkoxylové části, Nalkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, Nalkyl-N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkyl-N,N-di-(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkylaminoalkylaminskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, Nalkylalkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních dvou alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, N-alkyl-di130 (alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních dvou alkylových částech a se 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, halogenalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, hydroxyalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkoxyalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, kyanoalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, karboxyalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkoxykarbonylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, karbamoylalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, Nalkylkarbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, aminoalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkylaminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, di-(alkyl)aminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, arylovou skupinu, aryiaikylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aryloxyskupinu, arylaminoskupinu, N-alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Nalkylarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aroylaminoskupinu, arylsulfonylaminoskupinu, N-arylsulfamoylovou skupinu, arylalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, heteroarylovou skupinu, heteroarylaikylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryloxyskupinu, heteroarylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heteroarylaminoskupinu, N-alkyl-heteroarylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylheteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, heteroarylkarbonylaminoskupinu, heteroarylsulfonylaminoskupinu, Nheteroarylsulfamoylovou skupinu, heteroarylalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, heterocyklylovou skupinu, heterocyklylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklyloxyskupinu, heterocykylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, « » · ♦ ·· · · · • · · * ♦ «· · » ··· « · ··· * · ♦ ·

131 II.’ ‘ί·· ’ · · •β ··«· ·· ···» »» *· heterocyklylaminoskupinu, N-alkylheterocyklylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylheterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, heterocyklylkarbonylaminoskupinu, heterocyklylsulfonylaminoskupinu, Nheterocyklylsulfamoylovou skupinu a heterocyklylalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, a kde kterýkoliv ze substituentů na Q² definovaných shora, které obsahují CH₂skupinu, která vázána ke dvěma atomům uhlíku nebo CH₃ skupinu, která je vázána k atomu uhlíku může případně nést na každé straně uvedené CH₂ nebo CH₃ skupiny substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylamínoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a heterocyklylovou skupinu;

a kde každá arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina v substituentu na Q² může případně nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v aikoxylové části, N-alkyíkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-di(alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylamínoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v aikoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, di-(alkyl)aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, arylovou skupinu a arylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;

nebo jejich farmaceuticky přijatelnáí sůl nebo jejich iri vivo štěpitelný ester; s tím, že sloučeniny:

N-[5-(3-cyklohexylpropionamido)-2-methylfenyl]pyridin-3-karboxamid,

N-[5-(3-cyklohexylpropionamido)-2-methylfenyllpyridin-4-karboxamid,

N-[5-(1-pyrrolylkarboxamido)-2-methylfenyl]pyrrol-1 -karboxamid,

N-[5-(3,5-dimethylpyrazol-1-ylkarboxamido)-2-methylfenyl]-3,5-dimethylpyrazol-1karboxamid,

N-[5-(4-benzyl-3,5-dimethylpyrazol-1-ylkarboxamido)-2-methylfenyl]-4-benzyl-3,5dimethylpyrazol-1 -karboxamid,

N-[5-(1 -imidazolylkarboxamido)-2-methylfenyl]imidazol-1 -karboxamid a

N-[5-(1,2,4-triazol-1-ylkarboxamido)-2-methylfenyl]-1,2,4-triazo!-1 -karboxamid jsou vyloučeny.
2. Amidový derivát obecného vzorce I, kde R³ je methyl, ethyl, atom chloru nebo bromu;

Q¹ je furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzofuranyl, indolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, indazolyl, benzofuranazyl, chinolyl, isochinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl nebo naftyridinyl, který případně nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu a ethoxyskupinu;

pje 0;

q je 0; a

Q² je fenyl, který nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, methylendioxyskupinu, methylaminoskupinu, ethylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, acetylovou skupinu, propionylovou skupinu, chlormethylovou skupinu, methoxymethylovou skupinu, 2-methoxyethylovou skupinu, methylaminomethylovou skupinu, ethylaminomethylovou skupinu, dimethylaminomethylovou skupinu, diethylaminomethylovou skupinu, 2chiorethoxyskupinu, 3-chlorpropoxyskupinu, 2-hydroxyethoxyskupinu, 3hydroxypropoxyskupinu, 2-methoxyethoxyskupinu, 2-ethoxyethoxyskupinu, 3noethoxypropoxyskupinu, 3-ethoxypropoxyskupinu, kyanomethoxyskupinu, karboxymethoxyskupinu, methoxykarbonylmethoxyskupinu, ethoxykarbonylmethoxyskupinu, terc.butoxykarbonylmethoxyskupinu, 2• ·

133 aminoethoxyskupinu, 3-aminopropoxyskupinu, 2-methylaminoethoxyskupinu, 2ethylaminoethoxyskupinu, 3-methylaminopropoxyskupinu, 3ethylaminopropoxyskupinu, 2-dimethylaminoethoxyskupinu, 2diethylaminoethoxyskupinu, 3-dimethylaminopropoxyskupinu, 3diethylaminopropoxyskupinu, 2-chlorethylaminoskupinu, 2hydroxyethylaminoskupinu, 2-methoxyethylaminoskupinu, 2ethoxyethylaminoskupinu, 2-aminoethylaminoskupinu, 2methylaminoethylaminoskupinu, 2-ethylaminoethylaminoskupinu, 2dimethylaminoethylaminoskupinu, 2-diethylaminoethylaminoskupinu, N-(2chlorethyl)-N-methylaminoskupinu, N-(2-hydroxyethyl)-N-methylaminoskupinu, N-(2methoxyethylj-N-methylaminoskupinu, N-(2-ethoxyethyl)-N-methylaminoskupinu, N(2-aminoethyl)-N-methylaminoskupinu, N-(2-methylaminoethyi)-Nmethylaminoskupinu, N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methylaminoskupinu, N-(3aminopropyl)-N-methylaminoskupinu, N-(3-methylaminopropyl)-Nmethylaminoskupinu, N-(3-ethylaminopropyl)-N-methylaminoskupinu, N-(3dimethylaminopropyl)-N-methylaminoskupinu, N-(3-diethylaminopropyl)-Nmethylaminoskupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, benzyloxyskupinu, 2 pyridylmethoxyskupinu, 2-(imidazoiyi-1 -yl)ethoxyskupinu, 3-(imidazolyi-1 yl)propoxyskupinu, pyrrolidin-1-ylskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, piperazin-1 -ylskupinu, 4-methylpiperazin-1 -ylskupinu, 4-acetylpiperazin-1 -ylskupinu, pyrrolidin-1 -ylmethylovou skupinu, piperidinomethylovou skupinu, morfolinomethylovou skupinu, piperazin-1-ylmethylovou skupinu, 4-methylpiperazin1-ylmethylovou skupinu, 4-acetylpiperazin-1-ylmethylovou skupinu, piperidin-4yloxyskupinu, 1-methylpiperidin-4-yloxyskupinu, 2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxyskupinu, 3(pyrrolidin-1 -yl)propoxyskupinu, 2-piperidinoethoxyskupinu, 3piperidinopropoxyskupinu, 2-morfolinoethoxyskupinu, 3-morfolinopropoxyskupinu, 2piperazin-1 -ylethoxyskupinu, 3-piperazin-1 -ylpropoxyskupinu, 2-(4-methylpiperazin-1 yl)ethoxyskupinu, 3-(4-methylpiperazin-1 -yl)propoxyskupinu, 2-(4-acetylpiperazin-1 yl)ethoxyskupinu a 3-(4-acetylpiperazin-1-yl)propoxyskupinu, nebo Q² je oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, chinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl nebo 1,8 naftyridyl, které případně nesou 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu a ethoxyskupinu;

• » • ·

134 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
3. Amidový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kde Q¹ je bázický substituent vybraný ze substituentů pro Q¹ definovaných v nároku 1.
4. Amidový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kde Q¹ je bázický substituent vybraný ze substituentů pro Q¹ definovaných v nároku 1 a Q² je fenylová nebo heteroarylová skupina jak je definována v nároku 1, která rovněž nese bázický substituent vybraný se substituentů pro Q² definovaných v nároku 1.
5. Amidový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kde R³ je methylová skupina, ethylová skupina, atom chloru nebo bromu;

Q¹ je 2-, 3- nebo 4-pyridyl, který nese 1 substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje aminoskupinu, methylaminoskupinu, ethylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, methylaminomethylovou skupinu, ethylaminomethylovou skupinu, dimethylaminomethylovou skupinu, diethylaminomethylovou skupinu, 2-aminoethoxyskupinu, 3-aminopropoxyskupinu, 2methylaminoethoxyskupinu, 2-ethyÍaminoethoxyskupinu, 3methylaminopropoxyskupinu, 3-ethylaminopropoxyskupinu, 2dimethylaminoethoxyskupinu, 2-diethylaminoethoxyskupinu, 3dimethylaminopropoxyskupinu, 3-diethylaminopropoxyskupinu, 2aminomethylaminoskupinu, 3-aminopropylaminoskupinu, 2-amino-2methylpropylaminoskupinu, 4-aminobutylaminoskupinu, 3methylaminopropylaminoskupinu, 2-dimethylaminoethylaminoskupinu, 2diethylaminoethylaminoskupinu 3-dimethyiaminopropylaminoskupinu, 4dimethylaminobutylaminoskupinu, N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methylaminoskupinu, N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylaminoskupinu, 4-pyridylovou skupinu, 2pyridylmethylovou skupinu, 2-pyridylmethoxyskupinu, pyrrolidin-1-ylovou skupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, piperazin-1-ylovou skupinu, 4-methylpiperazin1-ylovou skupinu, 4-ethylpiperazin-1-ylovou skupinu, 4-acetylpiperazin-1-ylovou skupinu, homopiperazin-1-ylovou skupinu, 4-methylhomopiperazin-1-ylovou skupinu, pyrrolidin-1-ylmethylovou skupinu, piperidinomethylovou skupinu, morfolinomethylovou skupinu, piperazin-1-ylmethylovou skupinu, 4-methylpiperazin1-ylmethylovou skupinu, 4-acetylpiperazin-1-ylmethylovou skupinu, 4-(2• · hydroxyethyl)piperazin-1-ylovou skupinu, piperidin-4-yloxyskupinu, 1-methylpiperidin4-yloxyskupinu, 2-pyrrolidin-1-ylethyoxyskupinu, 3-pyrrolibin-1-ylpropoxyskupinu, 2piperidinoethoxyskupinu, 3-piperidinopropoxyskupinu, 2-morfolinoethoxyskupinu, 3morfolinopropoxyskupinu, 2-piperazin-1 -ylethoxyskupinu, 3-piperazin-1 ylpropoxyskupinu, 2-(4-methylpiperazin-1 -yl)ethoxyskupinu, 3-(4-methylpiperazin-1 yl)propoxyskupinu, 2-(4-acetylpiperazin-1 -yl)ethoxyskupinu, 3-(4-acetylpiperazin-1 yl)propoxyskupinu, 1 -benzylpiperidin-4-ylaminoskupinu, 2-pyrrolidin-1 ylethylaminoskupinu, 3-pyrrolidin-1-ylpropylaminoskupinu, 2morfolinoethylaminoskupinu, 3-morfolinopropylaminoskupinu, 2piperidinoethylaminoskupinu, 3-piperidinopropylaminoskupinu, 2-piperazin-1 ylethylaminoskupinu, 3-piperazin-1 -ylpropylaminoskupinu, 2-(4-methylpiperazin-1 yl)ethylaminoskupinu, 3-(4-methylpiperazin-1 -yl)propylaminoskupinu, 2-(1 methylpyrrolidin-2-yl)ethylaminoskupinu, 3-(1-methylpyrrolidin-2yl)propylaminoskupinu, 3-amino-2-hydroxypropoxyskupinu, 2-hydroxy-3methylaminopropoxyskupinu, 3-dimethylamino-2-hydroxypropoxyskupinu, 3-amino-2hydroxypropylaminoskupinu, 2-hydroxy-3-methylaminopropylaminoskupinu, 3dimethylamino]-2-hydroxypropylaminoskupinu, 3-[N-(3-dimethylaminopropyl)-Nmethylamino-2-hydroxypropoxyskupinu, 2-hydroxy-3-pyrrolidin-1-ylpropoxyskupinu,

2-hydroxy-3-piperidinopropoxyskupinu, 2-hydroxy-3-morfolinopropoxyskupinu, 2hydroxy-3-pyrrolidin-1 -ylpropylaminoskupinu, 2-hydroxy-3piperidinopropylaminoskupinu, 2-hydroxy-3-morfolinopropylaminoskupinu, 3-[N-(3dimethylaminopropyl)-N-methylamino]-2-hydroxypropylaminoskupinu, 2aminoethylaminomethylovou skupinu, 3-aminopropylaminomethylovou skupinu, 2methylaminoethylaminomethylovou skupinu, 3-methylaminopropylaminomethylovou skupinu, 2-dimethylaminoethylaminomethylovou skupinu, 3dimethylaminopropylaminomethylovou skupinu, 2-pyrrolidin-1 ylethylaminomethylovou skupinu, 3-pyrrolidin-1-ylpropylaminomethylovou skupinu, 2piperidinoethylaminomethylovou skupinu, 3-piperidinopropylaminomethylovou skupinu, 2-morfolinoethylaminomethylovou skupinu, 3morfolinopropylaminomethylovou skupinu, 2-piperazin-1 -ylethylaminomethylovou skupinu, 3-piperazin-1-ylpropylaminomethylovou skupinu, 2-(4-methylpiperazin-1yl)ethylaminomethylovou skupinu a 3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylaminomethylovou skupinu, kde Q¹ může případně nést 1 substituent vybraný ze souboru, který

136 zahrnuje hydroxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu a ethoxyskupinu pje 0;

q je 0; a

Q² je fenyl, 5-isoxazolyl nebo 3- nebo 4-pyridyl, které případně nesou 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, aminomethylovou skupinu, methylaminomethylovou skupinu, dimethylaminomethylovou skupinu, 2-aminoethoxyskupinu, 3-aminopropoxyskupinu,

2- methylaminoethoxyskupinu, 3-rr.ethylaminopropoxyskupinu, 2dimethylaminoethoxyskupinu, 3-dimethylaminopropoxyskupinu, 2aminomethylaminoskupinu, 3-aminopropylaminoskupinu, 4-aminobutylaminoskupinu,

3- methylaminopropylaminoskupinu, 2-dimethylaminoethylaminoskupinu, 3dimethylaminopropylaminoskupinu, 4-dimethylaminobutylaminoskupinu, N-(2dimethylaminoethyl)-N-methylaminoskupinu, N-(3-dimethylaminopropyl)-Nmethylaminoskupinu, 4-pyridylovou skupinu, 2-pyridylmethoxyskupinu, pyrrolidin-1 ylovou skupinu, morfolinoskupinu, piperidinoskupinu, piperazin-1-ylovou skupinu, 4methylpiperazin-1-ylovou skupinu, 4-ethylpiperazin-1 -ylovou skupinu, 4acetylpiperazin-1-ylovou skupinu, homopiperazin-1-ylovou skupinu, 4methylhomopiperazin-1-ylovou skupinu, pyrrolidin-1-ylmethylovou skupinu, piperidinomethylovou skupinu, morfolinomethylovou skupinu, piperazin-1ylmethylovou skupinu, 4-methylpiperazin-1 -ylmethylovou skupinu, 2-pyrrolidin-1 ylethoxyskupinu, 3-pyrrolidin-1-ylpropoxyskupinu, 2-piperidinoethoxyskupinu, 3piperidinopropoxyskupinu, 2-morfolinoethoxyskupinu, 3-morfolinopropoxyskupinu, 2piperazin-1 -ylethoxyskupinu, 3-piperazin-1 -ylpropoxyskupinu, 2-(4-methylpiperazin-1 yl)ethoxyskupinu, 3-(4-methylpiperazin-1 -yl)propoxyskupinu, 2-pyrrolidin-1 -ylethylaminoskupinu, 3-pyrrolidin-1-ylpropylaminoskupinu, 2morfolinoethylaminoskupinu, 3-morfolinopropylaminoskupinu, 2piperidinoethylaminoskupinu, 3-piperidinpropylaminoskupinu, 2-piperazin-1ylethylaminoskupinu, 3-piperazin-1 -ylpropylaminoskupinu, 2-(4-methylpiperazin-1 yl)ethylaminoskupinu a 3-(4-methy!piperazin-1 -yl)propylaminoskupinu;

• · • ·

137 • · • · nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;
6. Amidový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kde R³ je methylová skupina nebo atom chloru;

Q¹ je 3-pyridyl nebo 4-pyridyl, který nese substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje 2-aminoethylaminoskupinu, 3-aminopropylaminoskupinu, 2-amino-2methylpropylaminoskupinu, 4-aminobutylaminoskupinu, 3methylaminopropylaminoskupinu, 2-dimethylaminoethylaminoskupinu, 2diethylaminoethylaminoskupinu, 3-dimethylaminopropylaminoskupinu, 4dimethylaminobutylaminoskupinu, N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methylaminoskupinu, N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylaminoskupinu, pyrrolidin-1 -ylovou skupinu, morfolinoskupinu, piperidinoskupinu, 4-methylpiperazin-1 -ylovou skupinu, 4ethylpiperazin-1-ylovou skupinu, 4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-ylovou skupinu, 4methylhomopiperazin-1-ylovou skupinu, 1-benzylpiperidin-4-ylaminoskupinu, 2pyrrolidin-1 -ylethylaminoskupinu, 3-pyrrolidin-1 -ylpropylaminoskupinu, 2morfolinoethylaminoskupinu, 3-morfolinopropylaminoskupinu, 2piperidinoethylaminoskupinu, 3-piperidinopropylaminoskupinu, 2-piperazin-1 ylethylaminoskupinu, 3-piperazin-1 -ylpropylaminoskupinu, 2-(4-methylpiperazin-1 ylethylaminoskupinu, 3-(4-methylpiperazin-1 -ylpropylaminoskupinu, 2-(1 methylpyrrolidin-2-ylethylaminoskupinu, 3-(1-methylpyrrolidin-2yljpropylaminoskupinu nebo 3-amino-2-hydroxypropylaminoskupinu; pje 0;

q je 0; a

Q² je fenyl nebo 4-pyridyl, který nese substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje pyrrolidin-1-ylovou skupinu, morfolinoskupinu a piperidinoskupinu; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
7. Amidový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kde R³je methylová skupina nebo atom chloru;

Q¹ je 3-pyridyl nebo 4-pyridyl, který nese substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje 2-aminoethylaminoskupinu, 3-aminopropylaminoskupinu, 2-amino-2methylpropylaminoskupinu, 4-aminobutylskupinu, 3methylaminopropylaminoskupinu, 2-dimethylaminoethylaminoskupinu, 2- • · ·· · · »· ·· ···· ···· ··

138 diethylaminoethylaminoskupinu, 3-dimethylaminopropylaminoskupinu, 4dimethylaminobutylaminoskupinu, N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methylaminoskupiriu, N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylamirioskupiriu, pyrrolidin-1 -ylovou skupinu, morfolinoskupinu, piperidinoskupinu, piperazin-1-ylovou skupinu, 4-methylpiperazin1-ylovou skupinu, 4-ethylpiperazin-1-ylovou skupinu, 4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1ylovou skupinu, homopiperazin-1-ylovou skupinu, 4-methylhonnopiperazin-1-ylovou skupinu, 1-benzylpiperidin-4-ylaminoskupinu, 2-pyrrolidin-1-ylethylaminoskupinu, 3pyrrolidin-1 -ylpropylaminoskupinu, 2-morfolinoethylaminoskupinu, 3morfolinopropylaminoskupinu, 2-piperidinoethylaminoskupinu, 3piperidinopropylaminoskupinu, 2-piperazin-1 -ylethylaminoskupinu, 3-piperazin-1 ylpropylaminoskupinu, 2-(4-methylpiperazin-1 -yl)ethylaminoskupinu, 3-(4methylpiperazin-1 -ylpropylaminoskupinu, 2-(1 -methylpyrrolidin-2yl)ethylaminoskupinu, 3-(1-methylpyrrolidin-2-ylpropylaminoskupinu nebo 3-amino-2hydroxypropylaminoskupinu;

pje 0;

q je 0; a

Q² je fenyl nebo 4-pyridyl, který nese substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje pyrrolidin-1-ylovou skupinu, morfolinoskupinu a piperidinoskupinu a který případně nese další substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje atom fluoru nebo trifluormethylovou skupinu;

nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
8. Amidový derivát obecného vzorce I, podle nároku 1, kterým je;

6-[N-(2-dimethylaminoethyl)-N-methylamino]-N-[2-methyl-5-(2-morfolinopyrid-4ylkarbonylamino)fenyl]pyridin-3-karboxamid,

6-(2-amino-2-methylpropylamino)-N-[2-methyl-5-(2-morfolinopyrid-4ylkarbonylamino)fenyl]pyridin-3-karboxamid,

6-(2-diethylaminoethylamino)-N-[2-methyl-5-(2-morfolinopyrid-4ylkarbonylamino)fenyl]pyridin-3-karboxamid,

6-(3-dimethylaminopropylamino)-N-[2-methyl-5-(2-morfolinopyrid-4ylkarbonylamino)fenyl]pyridin-3-karboxamid,

6-(2-(1-methylpyrrolidin-2-yl)ethylamino]-N-[2-methyl-5-(2-morfolinopyrid-4ylkarbonylam1no)fenyl]pyridin-3-karboxamid, • ·

139

6-(3-morfolinopropylamino)-N-[2-methyl-5-(2-morfolinopyrid-4ylkarbonylamino)fenyl]pyridin-3-karboxamid,

6-(4-dimethy!aminobutylamino)-N-[2-methyl-5-(2-morfolinopyrid-4ylkarbonylamino)fenyl]pyridin-3-ksíboxamid,

2-(4-methylpiperazin-1-yl)-N-[2-methyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]pyridin-4-karboxamid nebo

2- [4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-N-[2-methyl-5-(2-morfolinopyrid-4ylkarbonylamino)fenyl]pyridin-4-karboxamid,

6-(3-morfolinopropylamino)-N-[2-methyl-5-(3-fluor-5morfolinobenzamido)fenyl]pyridin-3-karboxamid,

6-(4-methylpiperazin-1-yl)-N-[2-methyl-5-(3-fluor-5-morfolinobenzamido)fenyl]pyridin3- karboxamid,

6-(4-ethylpiperazin-1-yl)-N-[2-methyl-5-(2-morfolinpyrid-4ylkarbonylamino)fenyl]pyridin-3-karboxamid,

N-[2-chIor-5-(2~morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-2-(4-methylpiperazin-1yl)pyridin-4-karboxamid a

N-[2-chlor-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbony!amino)fenyl]-2-[4-(2hydroxyethyl)piperazin-1 -yl]pyridin-4-karboxamid;

nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
9. Způsob přípravy amidového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štěpitelného esteru podle nároku 1,vyznačuj ící se t í m, že zahrnuje:

(a) reakci anilinu obecného vzorce II (R²)_p

NH s kyselinou obecného vzorce III nebo jejím reaktivním derivátem

HO₂C-(CH₂)_q-Q²

II

140 při standardních podmínkách pro vznik amidové vazby, kde proměnné skupiny mají význam uvedený v nároku 1 a kde je každá funkční skupina, je pokud to je nezbytné chráněna a (i) odstranění chránící skupiny; a (ii) případně tvorbu farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štěpitelného esteru;

(b) reakci kyseliny obecného vzorce V nebo jejího aktivovaného derivátu

O-H V s anilinem obecného vzorce VII při standardních podmínkách pro tvorbu amidové vazby, jak je definováno v nároku 1, kde proměnné skupiny mají význam uvedený v nároku 1 a kde kterákoliv funkční skupina je, je-li to nezbytné, chráněna, a:

(i) odstraní se kterákoliv chránící skupina;

(ii) případně tvorbu farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štěpitelného esteru.

(c) při přípravě sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q¹ nebo Q² je alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo substituovaná alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo substituovaná alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylací, vhodně v přítomnosti vhodné báze, jak je definováno shora, amidového derivátu obecného • · · « · « · · ·

141 vzorce I, kde substituent na Q¹ nebo Q²je hydroxyskupina, merkaptoskupina nebo aminoskupina, jako to je vhodné;

(d) při přípravě sloučeniny obecného vzorce i, kde substituent na Q¹ nebo Q² je alkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo substituovaná alkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku se acyluje sloučenina obecného vzorce I, kde substituent na Q¹ nebo Q² je aminoskupina.

(e) při přípravě sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q¹ nebo Q² je alkansulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku reakci sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q¹ nebo Q² je aminoskupina, s alkansulfonovou kyselinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo jejím aktivovaným derivátem.

(f) při přípravě sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q¹ nebo Q² je karboxyskupina, karboxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové skupině, karboxyalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, karboxyalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,

N(a!kyl)karboxyalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech nebo karboxyalkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylaminové části se štěpí sloučenina obecného vzorce I, kde substituent na Q¹ nebo Q²je alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxykarbonyialkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonyalkoxylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylových částech, alkoxykarbonylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Nalkylalkoxykarbonylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo alkoxykarbonylalkanoylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části jak je to vhodné.

(g) při přípravě sloučeniny sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q¹ nebo Q²je aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech, substituovaná alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovaná N-alkylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylech nebo N-vázaná heterocyklylová skupina, reakci, vhodně v přítomnosti vhodné báze jak je definováno shora, amidového derivátu obecného vzorce I, kde substituent na Q¹

142 nebo Q² je vhodná odštěpující skupina s vhodným aminem nebo heterocyklickou sloučeninou obsahující dusík.
10. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje amidový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo in vivo štěpitelný ester podle nároku 1 společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
11. Použití amidového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štěpitelného esteru podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro použití lékařských stavů zprostředkovaných cytokiny.