CZ20011093A3 - Amidové deriváty, které jsou užitečné jako inhibitory produkce cytokinů, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje - Google Patents

Amidové deriváty, které jsou užitečné jako inhibitory produkce cytokinů, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ20011093A3
CZ20011093A3 CZ20011093A CZ20011093A CZ20011093A3 CZ 20011093 A3 CZ20011093 A3 CZ 20011093A3 CZ 20011093 A CZ20011093 A CZ 20011093A CZ 20011093 A CZ20011093 A CZ 20011093A CZ 20011093 A3 CZ20011093 A3 CZ 20011093A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
group
moiety
alkoxy
Prior art date
Application number
CZ20011093A
Other languages
English (en)
Inventor
Dearg Sutherland Brown
George Robert Brown
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Priority to CZ20011093A priority Critical patent/CZ20011093A3/cs
Publication of CZ20011093A3 publication Critical patent/CZ20011093A3/cs

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Řešení se týká amidových derivátů obecného vzorce I, kde R3 ke alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo halogen; m je 0 až 3, p je 0 až 2 a q je 0 až 4; každé R1 a R2 se zvolí ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu a kyanoskupinu a R4 je bazická skupina, jako je aminoskupina, alkylaminoskupina, di(alkyl)aminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, di(alkyl)aminoalkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, di(alkyl)aminoalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heteroaryl, heteroaryloxy, heteroarylalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heterocyklylová skupina, heterocyklyloxyskupina a heterocyklylalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části; a Q2 je skupinajako je heteroaryl, heteroaryloxy nebo heteroarylalkoxy s 1 až 6 atomy uhlíku, která je případně substituovaná; nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo in vivo štěpitelných esterů; způsobů jejich přípravy, farmaceutických prostředků, které je obsahují ajejich použití k léčbě nemocí nebo stavů zprostředkovaných cytokiny

Description

Amidové deriváty, které jsou užitečné jako inhibitory produkce cytokinů, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká určitých amidových derivátů, které jsou užitečné jako inhibitory nemoci zprostředkované cytokinem. Vynález se týká také postupů přípravy amidových derivátů podle vynálezu, farmaceutických prostředků, které je obsahují a jejich použití při terapeutických metodách, například inhibicí nemoci zprostředkované cytokinem.
Dosavadní stav techniky
Amidové deriváty popsané v předkládaném vynálezu jsou inhibitory tvorby cytokinů, jako je faktor nádorové nekrózy (dále TNF), například TNFa a různých členů interleukinové (dále IL) rodiny, například IL-1, IL-6 a IL-8. Proto budou sloučeniny podle vynálezu užitečné při léčbě nemocí nebo stavů, kdy dochází k nadměrné produkci cytokinů, například TNFa nebo IL-1. Je známo, že cytokiny jsou produkovány řadou různých buněk, jako jsou monocyty a makrofágy a že způsobují řadu fyziologických účinků, o kterých se předpokládá, že jsou důležité v nemocech nebo stavech, jakoje zánět a imunoregulace. Například TNFa a IL-1 byly prokázány v buněčných signalizačních kaskádách, o kterých se předpokládá, že přispívají k patologii nemocných stavů, jako je zánět a alergické nemoci a cytokinem indukovaná toxicita. Je také známo, že v některých buněčných systémech produkce TNFa předchází a zprostředkovává produkci jiných cytokinů, jako je IL-1.
Abnormální úrovně cytokinů byly také prokázány například v produkci fyziologicky aktivních eikosanoidů, jako jsou prostaglandiny a leukotrieny, stimulaci uvolnění proteolytických enzymů, jakoje kolagenáza, aktivaci imunního systému, například stimulací pomocných buněk T („T-helper celíš“), aktivaci osteoklastů, vedoucí k resorpci kalcia, stimulaci uvolnění proteoglykanů například z chrupavky, stimulaci buněčné proliferace a v angiogenézi.
Má se za to, že cytokiny byly prokázány při vzniku a rozvoji nemocných stavů, jako je zánět a alergické nemoci, například zánět kloubů (zejména revmatická artritida, osteoartritida a dna), zánět gastrointestinálního traktu (zejména zánět • · · · · ·
9
9 9 9 tlustého střeva, ulcerativní kolitida. Crohnova nemoc a gastritida), nemoc kůže (zejména psoriáza, ekzém a dermatitida) a respirační nemoci (zejména astma, bronchitida, alergická rinitida a respirační stresový syndrom dospělých) a při vzniku a rozvoji různých kardiovaskulárních cerebrovaskulárních chorob, jako kongestivní nemoc srdce, infarkt myokardu, tvorba aterosklerotických plátů, hypertenze, shlukování destiček, angína, mrtvice, reperfuzní poranění, vaskulární poranění, zahrnující restenózu a periferní vaskulární nemoc, a například různé choroby metabolismu kostí, jako osteoporóza (zahrnující senilní a postmenopauzální osteoporózu), Pagetova nemoc, metastázy kostí, hyperkalcinémie, hyperparathyroidismus, osteoperóza, osteoskleróza a periodontitida a abnormální změny v metabolismu kostí, které mohou doprovázet revmatickou artritidu a osteoartritidu. Nadměrná produkce cytokinu byl také prokázána ve zprostředkování určitých komplikací bakteriálních, fungálních a/nebo virových infekcí, jak je syndrom endotoxického šoku, septického šoku a toxického šoku a ve zprostředkování určitých komplikací při zákroku na CNS nebo jeho poranění, jak je neurotrauma a ischemická mrtvice. Nadměrná produkce cytokinů byla také prokázána ve zprostředkování nebo opětném vzplanutí rozvoje nemocí zahrnující resorpci chrupavky nebo svalu, pulmonární fibrózu, cirhózu, reneální fibrózu, kachexii nalezenou v určitých chronických nemocech, jako je maligní nemoc a AIDS, invaze nádoru, nádorové metastázy a násobná skleróza.
Fakta o centrální úloze kterou hraje TNFa v buněčné signalizační kaskádě, která způsobuje revmatickou artritidu jsou poskytnuta účinností v klinických studiích protilátek TNFa (The Lancet, 1994, 344, 1125 a British Journal of Rheumatology, 1995, 34, 334).
Má se za to, že cytokiny, jako TNFa a IL-1 jsou důležitými mediátory značného rozsahu nemocí a chorobných stavů. Proto se očekává, že inhibice produkce a/nebo účinků těchto cytokinů budou užitečné v profylaxi, regulaci nebo ošetření takových nemocí a chorobných stavů.
Aniž bychom naznačovali, že sloučeniny podle vynálezu vykazují farmakologickou účinnost pouze účinkem na jednotlivé biologické procesy, má se za to, že sloučeniny inhibují účinky cytokinů inhibici enzymu p38 kinázy. p38 kináza, jinak známá jako cytokinový supresivní vazebný protein (dále CSBP) a reaktivační kináza (dále RK), je členem mitogen-aktivované proteinové (dále MAP) kinázové rodiny enzymů, o které je známo, že je aktivována fyziologickým stresem jako je • * · · • · · · • · stres indukovaný ionizační radiací, cytotoxickými činidly a toxiny, například endotoxiny, jako bakteriální lipopolysacharidy a řadou činidel, jako cytokiny. například TNFa a IL-1. Je také známo, že p38 kináza fosforyluje určité intracelulární proteiny, které jsou zahrnuty v kaskádě enzymatických kroků, které vedou k biosyntéze a vylučování cytokinů, jako TNFa a IL-1. Známé inhibitory p38 kinázyjsou uvedeny v přehledu, který vypracoval G J Hanson v Expert Opinions on Therapeutlc Patents, 1997, 7, 729-733. O p38 kináze je známo, že existuje v isomorfách definovaných jako p 38a a ρ38β.
Podstata vynálezu
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou inhibitory produkce cytokinů, jako TNF, zejména TNFa a různých interleukinů, zejména IL-1.
Podle jednoho aspěktu předkládaný vynález poskytuje amidový derivát obecného vzorce
kde R3 je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atom halogenu;
m je 0, 1,2 nebo 3;
R1 se zvolí ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, merkaptoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, karbamoylovou skupinu, formylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylendioxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di-(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy • · · · · • · · · uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-di-(alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, Nalkylsulfamoyiovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. N,N-di(alkyl)sulfamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonyalminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, N-alkyl-alkansulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části, halogenalkylovou skupinu 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkyiovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, di-(alkyl)aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylaikylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylkarbamoyialkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N,N-di(alky!)karbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, halogenalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkoxylové části, kyanoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, karboxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxykarbonylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkoxylové části, karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkoxyskupmu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, di(alkyl)aminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, halogenalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, • · · · • · · · · ········ ······ ·· ·· · · « karboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, di-(alkyl)aminoalkylaminskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, Nalkyihalogenalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, Nalkylhydroxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, N-alkyla!koxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, N-alkylkyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkylkarboxyalkylamínoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkylalkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, Nalkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, Nalkyl-N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkyl-N,N-di-(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, Nalkylalkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních dvou alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, N-alkyl-di(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních dvou alkylových částech a se 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, halogenalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, hydroxyalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkoxyalkanoylaminoskupinu se 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, kyanoalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, karboxyalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkoxykarbonylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, karbamoylalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N3 · ········ ······ · · · · ·· alkylkarbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, aminoalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, di-(alkyl)aminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, nebo se R1 zvolí ze souboru, který zahrnuje arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aryloxyskupinu, arylaminoskupinu, N-alkylaryiaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aroylaminoskupinu, arylsulfonylaminoskupinu, N-arylsulfamoylovou skupinu, arylalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryloxyskupinu, heteroarylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heteroarylaminoskupinu, N-aikyl-heteroarylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylheteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, heteroarylkarbonylaminoskupinu, heteroarylsulfonylaminoskupinu, Nheteroarylsulfamoyiovou skupinu, heteroarylalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, heterocyklylovou skupinu, heterocyklylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklyloxyskupinu, heterocykylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heterocyklylaminoskupinu, N-alkylheterocyklylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylheterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, heterocyklylkarbonylaminoskupinu, heterocyklylsulfonylaminoskupinu, Nheterocyklylsulfamoylovou skupinu a heterocyklylalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, a kde každá arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina v substituentu v R1 může případně nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-di(alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až. 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, di-(alkyl)aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, arylovou skupinu a arylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;
p je 0, 1 nebo 2;
R2je hydroxyskupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, merkaptoskupina, nitroskupina, aminoskupina, karboxyskupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové částu, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo di-(alkyl)aminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části;
R4 je aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části. di(alkyl)aminoalkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkoxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, di(alkyl)aminoalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoalkylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 • · • · · · ·*·!*** ···· ···· · · · · ·· · · atomy uhlíku v druhé alkylové části, di(alkyl)aminoalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, Nalkylaminoalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, N-alkylalkylaminoalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, N-alkyl-di-(alkyl)aminoalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních dvou alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, aminoalkanoylaminová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkyiaminoalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části nebo di-(alkyl)aminoalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních dvou alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, nebo R4 je heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryloxyskupina, heteroarylalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heteroarylaminoskupina, N-alkylheteroarylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhllíku v alkylové části, heteroarylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkyl-heteroarylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, heteroarylkarbonylaminoskupina, heteroarylsulfonylaminoskupina, N-heteroarylsufamoylová skupina, heteroarylalkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, heteroarylalkoxyalkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylaminoalkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, N-alkylheteroarylalkylaminoalkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, heterocyklylová skupina, hetérocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklyloxyskupina, heterocyklylalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heterocyklylaminoskupina. Nalkylheterocyklylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Nalkylheterocyklylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, heterocyklylkarbonylaminoskupina, heterocyklylsulfonylaminoskupina, Nheterocyklylsulfamoylová skupina, heterocyklylalkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové číásti, heterocyklylalkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylalkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech nebo N-alkylheterocyklylalkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, a kde kterýkoliv ze substítuentů R4 definovaných shora, které obsahují CH2 skupinu, která je vázána ke dvěma atomům uhlíku nebo CH3 skupinu, která je vázána k atomu. uhlíku může případně nést na každé straně uvedené CH2 nebo CH3 skupiny substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a heterocyklylovou skupinu;
a kde každá arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina v substituentu R4 může případně nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-di(alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, di-(alkyl)aminoalky!ovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, arylovou skupinu a arylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;
q je 0, 1, 2, 3 nebo 4; a
Q2je heteroarylová skupina, heteroaryloxyskupina, heteroarylalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heteroarylaminoskupina, Nalkylheteroarylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, • · ··· · • « • · · · heteroarylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Nalkylheteroarylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, heteroarylkarbonylaminoskupina, heteroarylsulfonylaminoskupina, Nheteroarylsulfamoylová skupina nebo heteroarylalkancylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, a Q2 je případně substituován 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, merkaptoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, karbamoylovou skupinu, formylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylendioxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di-(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkoxylové částí, Nalkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-di(alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, N-alkylsulfamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, N,N-di(alkyi)sulfamoyíovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonyalminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkansulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části, halogenalkylovou skupinu 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, di-(alkyl)aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylkarbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N,N-di(alkyl)karbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku • 4
4 4 4 ·······
Ί Ί · 44444444
4444 44 44 ·4 00 v každé alkylové části, halogenalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkoxylové části, kyanoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, karboxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxykarbonylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkoxylové části, karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, di(alkyl)aminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, halogenalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoaikylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karbamoyialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, di-(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, Nalkylhalogenalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, Nalkylhydroxyaikylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, N-alkylalkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, N-alkylkyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylkarboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkylalkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, Nalkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N♦· 9 99 9
9999
alkyl-N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části. N-alkyl-N.N-di-(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkylaminoalkylaminskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, Nalkylalkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních dvou alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, N-alkyl-di(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních dvou alkylových částech a se 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, halogenalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, hydroxyalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkoxyalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, kyanoalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, karboxyalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkoxykarbonylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, karbamoylalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, Nalkylkarbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, aminoalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, aikyiaminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, di-(alkyl)aminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aryralkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aryloxyskupinu, arylaminoskupinu, N-alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Nalkylarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aroylaminoskupinu, arylsulfonylaminoskupinu, N-arylsulfamoylovou skupinu, arylalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryloxyskupinu, heteroarylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heteroarylaminoskupinu, N-alkyl-heteroarylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,
9 9 99 9
9999
99 9 ·*···!*!· • · · · · 9 9 9 9 9 9 9
N-alkylheteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, heteroarylkarbonylaminoskupinu, heteroarylsulfonylaminoskupinu, Nheteroarylsulfamoylovou skupinu, heteroarylalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, heteroarylalkoxyaikylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkylheteroarylalkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, heterocyklylovou skupinu, heterocyklylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklyloxyskupinu, heterocykylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heterocyklylaminoskupinu, N-alkylheterocyklylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylheterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, heterocyklylkarbonylaminoskupinu, heterocyklylsulfonylaminoskupinu, N-heterocyklylsulfamoylovou skupinu a heterocyklylalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, heterocyklylalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylalkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech a N-alkylheterocyklylalkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, a kde kterýkoliv ze substituentů na Q2 definovaných shora, které obsahují CH2 skupinu, která je vázána ke dvěma atomům uhlíku nebo CH3 skupinu, která je vázána k atomu uhlíku může případně nést na každé straně uvedené CH2 nebo CH3 skupiny substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu. aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di-(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a heterocyklylovou skupinu;
a kde každá arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina v substituentu na Q2 může případně nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-di(alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy ·· ···· ·· ···· > Β ·· · · · · ··· Ί 4 » ♦··· ····
Β··· ·· ·· ·· ·· « uhlíku v alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, di-(alkyl)aminoaikylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, arylovou skupinu a arylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;
nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo jejich in vivo štěpitelný ester.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I, kde R3 je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atom halogenu; m je 0, 1,2 nebo 3;
R1 se zvolí ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu. merkaptoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, karbamoylovou skupinu, formylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylendioxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di-(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-di-(alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, Nalkylsulfamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)sulfamoy!ovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonyalminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, N-alkyl-alkansulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části, halogenalkylovou skupinu 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou ·· ···· ·* ···· ·« • · ·«* ·«·· · ♦······· • · · »··· · · ··t· ·· ·· ·· ·· · skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, di-(alkyl)aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylkarbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N,N-di(alkyl)karbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, halogenalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkoxylové části, kyanoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, karboxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxykarbonylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkoxylové části, karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkyikarbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části. N,N-di-(alkyl)karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, di(alkyl)aminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, halogenalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, aikoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, di-(alkyl)aminoalkylaminskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, N• · ···· ·· ···· « · • · · · · ···· ······ ·· ·· · · · alkylhalogenalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, Nalkylhydroxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, N-alkylalkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, N-alkylkyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkylkarboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. v každé alkylové části, N-alkylalkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, Nalkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, Nalkyl-N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkyl-N,N-di-(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-aikylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, Nalkylalkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních dvou alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, N-alkyl-di(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních dvou alkylových částech a se 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, halogenalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, hydroxyalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkoxyalkanoylaminoskupinu se 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, kyanoaikanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, karboxyalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkoxykarbonylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, karbamoylalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, Nalkylkarbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, aminoalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, di-(alkyl)aminoalkánoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, ······ · · · · ·· · nebo se R1 zvolí ze souboru, který zahrnuje arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aryloxyskupinu, arylaminoskupinu, N-alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aryiaikylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylarylaikylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aroylaminoskupinu, arylsulfonylaminoskupinu, N-arylsulfamoylovou skupinu, arylalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryloxyskupinu, heteroarylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heteroarylaminoskupinu, N-alkyl-heteroarylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylheteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, heteroarylkarbonylaminoskupinu, heteroarylsulfonylaminoskupinu, Nheteroarylsulfamoylovou skupinu, heteroarylalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, heterocyklylovou skupinu, heterocyklylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklyloxyskupinu, heterocykylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heterocyklylaminoskupinu, N-alkylheterocyklylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylheterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, heterocyklylkarbonylaminoskupinu, heterocyklylsuífonylaminoskupinu, Nheterocyklyisuifamoylovou skupinu a heterocyklylalkanoyiaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, a kde každá arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina v substituentu v R1 může případně nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skuoinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-di(alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části • · · · p je O, 1 nebo 2;
R2 je hydroxyskupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina. merkaptoskupina, nitroskupina, aminoskupina, karboxyskupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové částu, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo di-(alkyl)aminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části;
R4 je aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové čáati, di(alkyl)aminoalkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkoxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alklové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, di(alkyi)aminoalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoalkylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, di(alkyl)aminoaíkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, Nalkylaminoalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, N-alkylalkylaminoalkylaminoskupína s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, N-alkyl-di-(alkyl)aminoalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních dvou alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, aminoalkanoylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkylaminoalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části nebo di-(alkyl)aminoalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních dvou alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, nebo R4 je heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryloxyskupina, heteroarylalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heteroarylaminoskupina, N-alkylheteroarylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhllíku v alkylové části, heteroarylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkyl-heteroarylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku upíná, amoylová skupina, uhlíku v alkanoylové části, v alkylových částech, heteroarylkarbonylaminosk heteroarylsulfonylaminoskupina, N-heteroarylsuís heteroarylalkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy heteroarylalkoxyalkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklyloxyskupina, heterocyklylalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heterocyklylaminoskupina, Nalkylheterocyklylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Nalkylheterocyklylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, heterocyklylkarbonylaminoskupina, heterocyklylsulfonylaminoskupina, Nheterocyklylsuifamoylová skupina, heterocyklyla atomy uhlíku v alkanoylové části, kanoylaminoskupina se 2 až 6 a kde každá arylová, heteroarylová nebo heteročyklylová skupina v substituentu R4 může případně nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-di(alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkanoylovou skupinu se alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, q je 0, 1,2, 3 nebo 4; a
Q2 je heteroarylová skupina, heteroaryloxyskupina, heteroarylalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heteroarylaminoskupina, Nalkylheteroarylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Nalkylheteroarylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, heteroarylkarbonylaminoskupina, heteroarylsulfonylaminoskupina, N• · « · • · · ·
heteroarylsulfamoylová skupina nebo heteroarylalkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, a Q2je případně substituován 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, merkaptoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, karbamoylovou skupinu, formylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylendíoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di-(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkoxylové části, Nalkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-di(alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, N-alkylsulfamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, N,N-di(alkyi)sulfamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonyalminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, N-aikylalkansulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části, haíogenalkylovou skupinu 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, di-(alkyl)aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlík v každé alkylové části, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylkarbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N,N-di(alkyl)karbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, halogenalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkoxylové části, ······· •••to toto ·· toto kyanoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, karboxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxykarbonylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkoxylové části, karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové částí a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoaikoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, di(alkyl)aminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, halogenalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, di-(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, Nalkylhalogenalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, Nalkylhydroxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, N-alkylalkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, N-alkylkyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylkarboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkylalkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, Nalkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, Nalkyl-N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkyl-N,N-di-(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkylaminoalkylaminskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první • · · · • · alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, Nalkylalkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních dvou alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, N-alkyl-di(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních dvou alkylových částech a se 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, halogenalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, hydroxyalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, aikoxyalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, kyanoalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, karboxyalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkoxykarbonylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, karbamoylalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, Nalkylkarbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, aminoalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkylaminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, di-(alkyl)aminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, arylovou skupinu, arylaikylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aryralkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aryloxyskupinu, arylaminoskupinu, N-alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkyiaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Nalkylarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aroylaminoskupinu, arylsulfonylaminoskupinu, N-arylsulfamoylovou skupinu, arylalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryloxyskupinu, heteroarylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heteroarylaminoskupinu, N-alkyl-heteroarylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylheteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, heteroarylkarbonylarriinoskupinu, heteroarylsulfonylaminoskupinu, Nheteroarylsulfamoylovou skupinu, heteroarylalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části heterocyklylovou skupinu, heterocyklylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklyloxyskupinu, heterocykylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heterocyklylaminoskupinu, N-alkylheterocyklylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylheterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, heterocyklylkarbonylaminoskupinu, heterocyklylsulfonylaminoskupinu, Nheterocyklylsulfamoylovou skupinu a heterocyklylalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, a kde každá arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina v substituentu na Q2 může případně nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-di(alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo štěpitelný ester.
V předkládaném popise obecný výraz „alkyl“ zahrnuje alkylové skupiny s přímým i rozvětveným řetězcem. Nicméně, odkazy na individuální alkylové skupiny, jako je „propyl“ jsou specifické pro verzi s rozvětveným řetězcem a odkazy na individuální rozvětvené alkylové skupiny, jako „isopropyl“ jsou pouze pro rozvětvenou verzi. Analogická konvence se uplatňuje u ostatních generických termínů.
Je třeba vzít v úvahu, že pokud některé sloučeniny obecného vzorce I definované shora mohou existovat v opticky aktivní nebo racemické formě na základě jednoho nebo více asymetrických uhlíků, vynález zahrnuje ve své definici jakoukoliv takovou opticky aktivní nebo racemickou formu, která vykazuje vlastnosti inhibice cytokinů, zejména TNF. Příprava opticky aktivních forem se může provést standardními technikami organické chemie dobře známé v oboru, například přípravou z opticky aktivních výchozích materiálů nebo rozdělením racemické formy.
• ·
Podobně, inhibiční vlastnosti proti TNF mohou být hodnoceny za použití standardních laboratorních technik popsané dále.
Vhodné hodnoty pro obecné skupiny uvedené shora jsou ty. které jsou uvedené dále.
Vhodná hodnota pro R1 nebo pro substituent na Q2 když je aryl nebo pro arylovou skupinu v rámci substituentu R1 nebo substituentu na Q2je například fenyl nebo naftyl, výhodně fenyl.
Vhodná hodnota pro R1, R4 nebo Q2 když je heteroaryl, pro heteroarylovou skupinu v rámci substituentu R1 nebo R4 nebo Q2, pro substituent na Q2 když je heteroaryl nebo pro heteroarylovou skupinu v rámci substituent na Q2je například aromatický 5- nebo 6-členný monocyklický kruh nebo 9- nebo 10-členný bicyklický kruh nebo 13- až 14-členný kruh, přičemž každý obsahuje až 5 heteroatomů v kruhu, vybraných z kyslíku, dusíku a síry, například furyl, pyrrolyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, Ímidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1,3,5-triazenyl, benzofuranyl, indolyl, benzothiofenyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, indazolyl, benzofurazanyl,chinoliyl, isochinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, cinnolinyl, naftyridínyí, karbazolyl, dibenzofuranyl, dibenzothiofenyl, S,S-dioxodibenzothiofenyl, xantenyl, dibenzo-1,4-dioxinyl, fenoxathiinyl, fenoxazinyl, dibenzothiinyl, fenothiazinyl, thianthrenyl, benzofuropyridyl, pyridoindolyl, akridinyl nebo fenantridinyl, výhodně furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, ímidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzofuranyl, indolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, indazolyl, benzofurazanyl, chinolyl, isochinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl nebo naftyridínyí, karbazolyl, dibenzofuranyl, dibenzothiofenyl nebo xanthenyl, výhodněji furyl, thienyl, isoxazolyl, thiazolyl, pyridyl, benzothiofenyl, benzofurazanyl, chinolyl, karbazolyl, dibenzofuranyl nebo dibenzothiofenyl.
Vhodná hodnota pro R1 nebo R4 nebo pro substituent na R4 nebo Q2 když je heterocyklyl nebo pro heterocyklylovou skupinu v rámci substituentu R1 nebo R4 nebo v rámci substituentu na Q2je například nearomatický nasycený nebo částečně nasycený 5 až 10 členný monocyklický nebo bicyklický kruh až s 5 heteroatomy vybranými ze souboru, který zahrnuje kyslík, dusík a síru, například pyrrolinyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, piperazinyl, homopiperazinyl,
dihydropyridinyl, tetrahydropyridinyl, dihydropyrimidinyI nebo tetrahydropyrimidinyl, výhodně pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-2-yl, morfolino, piperidino, piperazin-1 -yl nebo homopiperazin-1-yl.
Vhodné hodnoty pro různé skupiny R1, Rk R3 nebo R4 nebo pro různé substituenty na R4 nebo Q2 nebo na arylové skupině, heteroarylové skupině nebo heterocyklylové nebo na jiné skupině v rámci substituentu R1 nebo R4 nebo na arylové. heteroarylové nebo heterocyklylové skupině na substituentu Q2 zahrnují, pro halogen: fluor, chlor, brom, jod; pro alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: methyl, ethyl, propyl. isopropyl a terc.butyl; pro alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku: vinyl a allyl; pro alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku: ethinyl a 2propinyl; pro alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: methoxy, ethoxy, propoxy. isopropoxy a butoxy; pro alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl a terc.butoxykarbonyl; pro Nalkyikarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části: Nmethylkarbamoyl, N-ethylkarbamoyl a N-propylkarbamoyl; pro N,Ndi(alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části: N,Ndimethylkarbamoyí, N-ethyi-N-metnylkarbamoy! a N,N-diethy!karbamoyl; pro alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku: acetyl a propionyl; pro alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: methylamino, ethylamino a propylamino; pro di-(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části: dimethylamino, diethylamino a N-ethyl-N-methylamino; pro halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: fluormethyl, chlormethyl, brommethyl, difluormethyi, dichlormethyl, dibrommmethyl, 2-fluorethyl, 2-chlorethyl a 2-bromethyl; pro hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: hydroxymethyi, 2-hydroxyethyl. 1hydroxyethyl a 3-hydroxypropyl; pro alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části: metnoxymethyl, ethoxymethyl, 1-methoxyethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl a 3-methoxypropyl; pro kyanoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části: kyanomethyl, 2kyanoethyl, 1-kyanoethyl a 3-kyanopropyl; pro aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: aminomethyl, 2-aminoethyl, 1-aminoethyl a 3-aminopropyl; pro alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části: methylaminomethyl, ethylaminomethyl, 1-methylaminoethyl, 2-methylaminoethyl, 2• · · · ·· · ·· · ··· • · · · · · ·
-no · ········ · ·· ···· ·· ······ · · · · ·· · ethylaminoethyl a 3-methylaminopropyl; pro di-(alkyl)aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části: dimethylaminomethyl, diethylaminomethyl. 1dimethylaminoetnyl, 2-dimethylaminoethyl a 3-dimethylaminopropyl
Vhodné hodnoty pro R1, R4 nebo Q2 a vhodné hodnoty pro substituent na R\
R4 nebo Q2 zahrnují:
pro arylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části: benzyl, 2-fenylethyI. 2-fenylpropyl a 3-fenylpropyl; pro arylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkyové části: benzyloxy a 2-fenyiethoxy; pro aryloxyskupinu: fenoxy a 2-naftyioxy; pro arylaminoskupinu: anilino; pro N-alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části: N-methylanilino a N-ethylanilino; pro arylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části: benzylamino, 2-fenethylamino, 2-fenylpropy!amino a 3fenylpropylamino; pro N-alkylarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylu: N-benzyl-N-methylamino; pro aroylaminoskupinu: benzamido a 2naftoylamino; pro arylsulfonylaminoskupinu: benzensulfonylamido; pro Narylsulfamoylovou skupinu: N-fenylsulfamoyl; pro arylalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části: fenylacetamido a 3-fenylpropionamido; pro heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části: heteroarylmethyl,
2- heteroarylethyl, 2-heteroarylpropyl a 3-heteroarylpropyl; pro heteroarylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části: heteroarylmethoxy a 2-heteroarylethoxy; pro N-alkyl-heteroarylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části: N-methylheteroarylamino; pro heteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části: heteroarylmethylamino, 2-heteroarylethylamino a 3heteroarylpropylamino; pro N-alkylheteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části: N-methylheteroarylmethylamino a N-methyl-2heteroarylethylamino; pro heteroarylalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části: heteroaryiacetamido a 3-heteroarylpropionamido; pro heteroarylalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části: heteroarylmethoxymethyl, 2-heteroarylethoxymethy! a
3- heteroarylpropoxymethyl; pro heteroarylalkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech: heteroarylmethylaminomethyl, 2heteroaryiethylaminomethyl a 3-heteroarylpropylaminomethyl; pro Nalkylheteroarylalkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových • · · · částech: N-heteroarylmethyl-N-methylaminomethyl, N-(2-heteroarylethyl)-Nmethylaminomethyl a N-(3-heteroarylpropyl)-N-methylaminomethyl; pro heterocyklylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části: heterocyklylmethyl a 2-heterocyklylethyl; pro heterocykylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části: heterocyklylmethoxy a 2-heterocyklylethoxy; pro Nalkylheterocyklylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části: Nmethylheterocyklylamino; pro heterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části: heterocyklylmethylamino, 2-heterocyklylethylamino a 3heterocyklylpropylamino; pro N-alkylheterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části: N-methylheterocyklylmethylamino a N-methyl-2heterocyklylethylamino; pro heterocyklylalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové část: heterocyklylacetamido a 3-heterocyklylpropionamido; pro heterocyklylalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části: heterocyklylmethoxymethyl, 2heterocyklylethoxymethyl a 3-heterocyklylpropoxymethyl; pro heterocyklylalkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech: hetsrocyklylmethylaminomethyl, 2-heterocyklyiethylaminomathyl a 3heterocyklylethylaminomethyl; pro N-alkyl-heterocyklylalkylalkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech: N-heterocyklylmethyl-Nmethylaminomethyl, N-(2-heterocyklylethyl)-N-methylaminoethyl a N-(3heterocyklylpropyl)-N-methylaminomethyl; pro alkylendioxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku: methylendioxy, ethylendioxy a propylendioxy; pro alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: methylthio, ethylthio a propylthio; pro alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: methylsulfinyl, ethylsulfinyl a propylsulfinyl; pro alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: methylsulfonyl, ethylsulfonyl a propylsulfonyl; pro alkanoyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku: acetoxy a propionyloxy; pro alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: formamido, acetamido a propionamido; pro N-alkylsulfamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: N-methylsulfamoyl a Nethylsulfamoyl; pro N,N-di(alkyl)sulfamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části: Ν,Ν-dimethylsulfamoyl; pro alkansulfonyalminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: methansulfonylamino a ethansulfonylamino; pro N-alkylalkansulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy · · · · · • · · · · · • 4 4 44 · · 4 · ί ί. *; * ί ί ······ ·· ·· ·· · uhlíku v alkanové části: N-methylmethansulfonylamino a Nmethylethansulfonylamino; pro halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: fluormethyl, chlormethyl, brommethyl, difluormethyl, dichlormethyl, dibrommethyl, 2fluorethyl, 2-chlorethyl a 2-bromethyl; pro hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: hydroxymethyl. 2-hydroxyethyl, 1-hydroxyethyl a 3-hydroxypropyl; pro alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části: methoxymethyl, ethoxymethyl, 1-methoxyethyl, 2methoxyethyl, 2-ethoxyethyl a 3-methoxypropyl; pro kyanoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: kyanomethyl, 2-kyanoethyl, 1-kyanoethyl a 3-kyanopropyl; pro aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: aminomethyl, 2-aminoethyl. 1aminoethyl a 3-aminopropyl; pro alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech: methylaminomethyl, ethylaminomethyl, 1 -methylaminoethyl, 2methylaminoethyl, 2-ethylaminoethyl a 3-methylaminopropyl; pro di(alkyl)aminoaikylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech: dimethylaminomethyl, diethylaminomethyl, 1-dimethylaminoethyl, 2dimethylaminoethyl a 3-dimethylaminopropyl; pro pro karboxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části: karboxymethyl, 1-karboxyethyl, 2-karboxyethyl, 3-karboxypropyl a 4-karboxybutyl; pro alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části: methoxykarbonylmethyl, ethoxykarbonylmethyl, terc.butoxykarbonylmethyl, 1methoxykarbonylethyl, 1-ethoxykarbonylethyl, 2-methoxykarbonylethyl, 2ethoxykarbonylethyl, 3-methoxykarbonylpropyl a 3-ethoxykarbonylpropyl; pro karbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části: karbamoylmethyl, 1-karbamoylethyl, 2-karbamoylethyl a 3-karbamoylpropyl; pro Nalkylkarbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části: Nmethylkarbamoylmethyl, N-ethylkarbamoylmethyl, N-propyikarbamoylmethyl, 1-(Nmethylkarbamoyl)ethyl, 1 -(N-ethylkarbamoyl)ethyl, 2-(N-methylkarbamoyl)ethyl. 2-(Nethylkarbamoyl)ethyl a 3-(N-methylkarbamoyl)propyl; pro N,Ndi(alkyl)karbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části: Ν,Ν-dimethylkarbamoylmethyl, N-ethyl-N-methylkarbamoylmethyl. N,Ndiethylkarbamoylmethyl, 1-(N,N-dimethylkarbamoyl)ethyl, 1-(N,Ndiethylkarbamoyl)ethyl, 2-(N,N-dimethylkarbamoyl)ethyl, 2-(N,Ndiethylkarbamoyl)ethyl. 3-(N,N-dimethylkarbamoyl)propyl a 4-(N,N• · ···· ·» · » ·· dimethylkarbamoyl)butyi; pro halogenalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku: 2chlorethoxy, 2-bromethoxy a 3-chlorpropoxy; pro hydroxyalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku: 2-hydroxyethoxy, 2-hydroxy-1-methylethoxy, 3-hydroxypropoxy, 2hydroxy-2-propoxy a 4-hydroxybutoxy; pro alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkoxylové části: 2methoxyethoxy, 2-ethoxyethoxy, 3-methoxypropoxy, 2-methoxy-1-methylethoxy a 4ethoxybutoxy; pro kyanoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části: kyanomethoxy, 2-kyanoethoxy a 3-kyanopropoxy; pro karboxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části: karboxymethoxy, 1-karboxyethoxy, 2-karboxyethoxy a 3-karboxypropoxy; pro alkoxykarbonylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkoxylové části: methoxykarbonylmethoxy, ethoxykarbonylmethoxy, terc.butoxykarbonylmethoxy, 2-methoxykarbonylethoxy a 3-ethoxykarbonylpropoxy; pro karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku: karbamoylmethoxy a 2karbamoylethoxy; pro N-alkylkarbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části: N-methylkarbamoylmethoxy, 2-(N-ethylkarbamoyl)ethoxy a 3-(N-methylkarbamoyl)propoxy; pro N,N-di(a!kyl)karbamoyialkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části: Ν,Ν-dimethylkarbamoylmethoxy, 2-(N,Ndimethylkarbamoyl)ethoxy a 3-(N,N-diethylkarbamoyl)propoxy; pro aminoalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku: 2-aminoethoxy: 2-amino-1methylethoxy, 3-aminopropoxy, 2-amino-2-methyipropoxy a 4-aminobutoxy; pro alkylaminoalkoxyskupinu s í až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části: 2-methylaminoethoxy, 2-methylamino-1 -methylethoxy a 3ethylaminopropoxy; pro di(alkyl)aminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části: 2-dimethylaminoethoxy, 2diethylaminoethoxy, 2-dimethylaminopropoxy, 2-dimethy!amino-2-methylpropoxy. 3dimethylaminopropoxy a 4-dimethylaminobutoxy; pro halogenalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku: 2-fluorethylamino, 2-chlorethylamino, 2-bromethylamino, 3fluorpropylamino a 3-chlorpropylamino; pro hydroxyalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku: 2-hydroxyethylamino, 3-hydroxypropylamino, 2-hydroxy-2methylpropylamino a 4-hydroxybutylamino; pro aikoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části: 2methoxyethylamino, 2-ethoxyethylamino, 3-methoxypropylamino a 344 4444
4** 4444
QA · ···· ··«·
444444444 4444 44 44 44 44 4 ethoxypropylamino; pro kyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku:
kyanomethylamino, 2-kyanoethylamino a 3-kyanopropylamino; pro karboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části:
karboxymethylamino, 1-karboxyethylamino, 2-karboxyethylamino a 3karboxypropylamino; pro alkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části:, methoxykarbonylmethylamino, 2-(ethoxykarbonyl)ethylamino a 3(terc.butoxykarbonyl)propylamino; pro karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části: karbamoylmethylamino a 2-karbamoylethylammo; pro Nalkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části: Nmethylkarbamoylmethylamino, N-ethylkarbamoylmethylamino a 2-(Nethylkarbamoyl)ethylamino; pro N,N-di-(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části: Ν,Ν-dimethylkarbamoylmethylamino, N,Ndiethylkarbamoylmethylamino a 2-(N,N-dimethylkarbamoyl)ethylamino; pro aminoalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku: 2-aminoethylamino, 3aminopropylamino, 2-amino-2-methylpropylamino a 4-methylaminobutylamino; pro alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části: 2-methylaminoethylamino, 2ethylaminoethylamino, 2-propylaminoethylamino, 3-methylaminopropylamino, 3ethylaminopropylamino, 2-methylamino-2-methylpropylamino a 4methylaminobutylamino; pro di-(alkyl)aminoalkylaminskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části: 2dimethylaminoethylamino, 2-(N-ethyl-N-methyiamino)ethylamino, 2diethylaminoethylamino, 2-dipropylaminoethylamino, 3-dimethylaminopropylamino, 3diethylaminopropylamino, 2-dimethylamino-2-methylpropylamino a 4dimethylaminobutylamnino; pro N-alkylhalogenalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvním alkylu a 2 až 6 atomy uhlíku ve druhém alkylu: N-(2-chlorethyl)-Nmethylaminó, N-(2-bromethyl)-N-methylamino a N-(2-bromethyl)-N-ethylamino; pro N-alkylhydroxylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části: N-(2-hydroxyethyl)-N-methylamino, N-(3hydroxypropyl)-N-methylamino a N-ethyl-N-(2-hydroxyethyl)amino; pro Nalkylalkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku· v poslední alkylové části: N·· ···· · · ···· · · • · · ·· · ··· methyl-N-(2-methoxyethyl)amino, N-methyl-N-(3-methoxypropyl)amino a N-ethyl-N(2-methoxyethyl)amino; pro N-alkylkyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části: N-(kyanomethyl)-N-methylamino; pro Nalkylkarboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části: Nkarboxymethyl-N-methylamino a N-(2-karboxyethyl)-N-methylamino; pro Nalkylalkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části: N-methoxykarbonylmethyl-N-methylamino, N(2-ethoxykarbonylethyl)-N-ethylamino a N-(2-terc.butoxykarbonylethyl)-Nmethylamino; pro N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylu: N-karbamoylmethyl-N-methylamino a N-(2-karbamoylethyl)-Nmethylamino; pro N-alkyl-N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylu: N-(N-methylkarbamoylmethyl)-N-methylamino, N-(Nethylkarbamoylmethyl)-N-methylamino a N-[2-(N-methylakarbamoyl)ethyl]-Nmethylamino; pro N-alkyl-N,N-di-(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části: N-(N,N-dimethylkarbamoylmethyl)-N-methylamino a N[2-(N,N-dimethylkarbamoyl)ethyl]-N-methylamino; pro N-alkylaminoalkylaminskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části: N-(2-aminoethyl)-N-methylamino, N-(3-arninopropyl)-N-methylarnino a N-(4aminobutyl)-N-methylamino; pro N-alkylalkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních dvou alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části: N-(2-methyíaminoethyl)-N-methylamino, N-(2-methylaminoethyl)-Nmethylamino, N-(3-methylaminopropyl)-N-methylamino, N-(3-ethylaminopropyl)-Nethylamino a N-(4-methylaminobutyl)-N-methylamino; pro N-alkyl-di(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních dvou alkylových částech a se 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části: N-(2-dimethylaminoethyl)N-methylamino, N-(2-diethylaminoethyl)-N-methylamino; pro halogenalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části: 2chloracetamido a 3-chlorpropionamido; pro hydroxyalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části: 2-hydroxyacetamido a 3-hydroxypropionamido; pro alkoxyalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části: 2-methoxyacetamido a 3-methoxypropionamido; pro kyanoaikanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části: 2kyanoacetamido a 3-kyanopropionamido; pro karboxyalkanoylaminoskupinu se 2 až • · · * • · · · • · « · • · ··· · · Λ · • · · · · · · · · ·····»- > · « · «· · atomy uhlíku v alkanoylové části: 2-karboxyacetamido a 3-karboxypropionamido; pro alkoxykarbonylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části: 2-methoxykarbonylacetamido, 2(terc.butoxykarbonyl)acetamido a 3-methoxykarbonylpropionamido; pro karbamoylalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části: 2karbamoylacetamido, 3-karbamoylpropionamido a 4-karbamoylbutyramido; pro Nalkylkarbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části: 2-(N-methylkarbamoyl)acetamido a 3-(Nethylkarbamoylpropionamido; pro N,N-di-(alkyl)karbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části: 2(N,N-dimethylkarbamoyl)acetamido, 2-(N,N-diethylkarbamoyl)acetamido a 3-(N,Ndimethylkarbamoyl)propionamido; pro aminoalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku: 2-aminoacetamido, 2-aminopropionamido a 3-aminopropionamido; pro alkylaminoalkanoyiaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části: 2-methylaminoacetamido, 2-ethyiaminoacetamido: 2-methylaminopropionamido a 3-methylaminopropionamido; pro di(alkyl)aminoalkanoylaminoskupinu si až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části: 2-dimethylaminoacetamido, 2diethylaminoacetamido, 2-dimethylaminopropionamido a 3dimethylaminopropionamido.
Jestliže, jak je definováno shora, kterýkoliv ze substituentů na R4 nebo Q2, které zahrnují CH2 skupinu, která je vázána ke 2 atomům uhlíku nebo na CH3 skupinu, která je vázána k atomu uhlíku může případně nést na každé straně CH2 nebo CH3 substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, aminoskupinu. alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di-(alkyi)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, a heterocyklylovou skupinu, přičemž vhodné substituenty takto vzniklé zahrnují například substituovanou heterocyklylalkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, jako je například 2-hydroxy-3-piperidinopropoxyskupina a 2-hydroxy-3morfolinopropoxyskupina, substituované aminoalkoxyskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku jako je 3-amino-2-hydroxypropoxyskupina, substituované alkylaminoalkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, jako • · • · · · • · • · · · ··*« ·· * · ·· ·«
2-hydroxy-3-methylaminopropoxyskupina, substituované di(alkyl)aminoaikoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, jako je 3-dimethylamino-2-hydroxypropoxyskupina. 3-[N-(3dimethylaminopropyl)-N-methylamino]propoxyskupina a 3-[N-(3dimethylaminopropyl)-N-methylamino]-2-hydroxypropoxyskupina, substituované heterocyklylalkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, jako je 2hydroxy-3-piperidinopropylaminoskupina a 2-hydroxy-3morfolinopropylaminoskupina, substituované aminoalkylaminoskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, jako je 3-amino-2-hydroxypropylaminoskupina. substituované alkylaminoalkylaminoskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v prvním alkylu a 2 až 6 atomy uhlíku ve druhém alkylu, jako je 2-hydroxy-3-methylaminopropylaminoskupina, substituované di-(alkyl)aminoalkylaminoskupiny, s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v posledním alkylu, jako je 3dimethylamino-2-hydroxypropylaminoskupina, 3-[N-(3-dimethylaminopropyl)-Nmethylaminojpropylaminoskupina a 3-[N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylamino]-2hydroxypropylaminoskupina a substituované alkylaminoalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, jako je 2-dimethylaminoethylaminomethylová skupina, 3-dimethylaminopropylaminomethylová skupina, 3-dimethylamino-2,2dimethylpropylaminomethylová skupina, 2-morfolinoethylaminomethylová skupina. 2piperazin-1-ylethylaminomethylová skupina a 3-morfolinopropylaminomethylová skupina.
Vhodná farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny obecného vzorce I je například kyselá adiční sůl sloučeniny obecného vzorce I, která je dostatečně bázická, například kyselá adiční sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou, jako je kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina trifluoroctová, kyselina citrónová nebo kyselina maleinová; nebo například sůl sloučeniny obecného vzorce I. která je dostatečně kyselá, například sůl alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, jak je vápenatá nebo hořečnatá sůl nebo amonná sůl nebo sůl s organickými bázemi, jako je methylamin, dimethylamin, trimethylamin, piperidin, morfolin nebo tris-(2hydroxyethyljamin.
Ve stavu techniky jsou známé různé formy proléčiv, příklady takových derivátů proléčiv viz:
a) Design of Prodrugs, vydal H. Bundgaard. (Elsevier, 1985) a Methods in Enzymology, díl 42, str. 309-396. vydal K. Widder a kol. (Academie Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, vydal Krogsgaard-Larsen a H. Bundgaard, kapitola 5 „Design and Application of Prodrugs'. H. Bundgaard, str. 113191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8,.1-38 (1992);
d) H. Bundgaard a kol, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); a
e) N. Kakeya, a kol., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984).
Příklady takových prekurzorů léčiv mohou být použity ve formě in vivo štěpiteiných esterů sloučeniny obecného vzorce I. In vivo štěpitelný ester sloučeniny obecného vzorce I obsahující karboxyskupinu je, například farmaceuticky přijatelný ester, který je štěpen v lidském nebo živočišném těle za vzniku rodičovské kyseliny. Vhodné farmaceuticky přijatelné estery pro karboxyskupinu zahrnují alkoxymethylestery s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, například methoxymethylovou skupinu; alkanoyloxymetnylestery s 1 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, například pivaloyloxymethylová skupina; ftaiidylové estery; cykioaikoxykarbonyloxyalkylové estery se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkyiové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, například 1-cyklohexylkarbonyloxyethyl; 1,3dioxolan-2-ylmethylové estery, například 5-methyl-1,3-dioxolan-2-ylmethyl; a alkoxykarbonyloxyethylové estery s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, například 1-methoxykarbonyloxyethyl; a mohou vznikat na kterékoliv karboxylové skupině ve sloučeninách podle vynálezu.
Zvláštní nové sloučeniny podle vynálezu zahrnují například amidové deriváty obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde:
(a) R3 je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, propyl a isopropyl, výhodně methyl a ethyl, výhodněji methyl; a R1, R2, R4, Q2, m, p a q mají význam uvedený shora nebo v této části, týkající se zvláštních nových sloučenin podle vynálezu;
(b) R3 je halogen, jako je fluor, brom a chlor, výhodně brom a chlor, výhodněji chlor; a R1, R2, R4, Q2, m, p a q mají význam definovaný shora nebo v této části, týkající se zvláštních nových sloučenin podle vynálezu;
• · (c) Q2 je heteroaromatický 5- nebo 6-členný monocyklický kruh nebo 9- nebo 10členný bicyklický kruh s až 5 heteroatomy v kruhu vybranými z kyslíku, dusíku a síry, který nese bázický substituent pro Q2 definovaný shora a R1, R\ R4, Q2 m. p a q mají významy definované shora v této části, týkající se zvláštních nových sloučenin podle vynálezu;
d) Q2je heteroaromatický 5- nebo 6-členný monocyklický kruh nebo 9- nebo 10členný bicyklický kruh s až 5 heteroatomy v kruhu vybranými z kyslíku, dusíku a síry, který nese bázický substituent kterým je aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, di(alkyl)aminoalkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkoxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alklové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, di(alkyl)aminoalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoalkylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, di(alkyl)aminoalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, Nalkylaminoalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, N-alkylalkylaminoalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, N-alkyl-di-(alkyi)aminoalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních dvou alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, aminoalkanoylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkylaminoalkanoyiaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části nebo di-(alkyl)aminoalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních dvou alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, heteroaryl, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkoxylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a heterocyklylalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a kde kterákoliv heteroarylová nebo heterocyklylová skupina v bázickém substituentu na Q2 může případně nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje halogen, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy • «•to • · · to • ••to ·· ·· · · * · uhlíku, alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a R1, R2, R3 R4, m, p a q mají významy definované shora v této části, týkající se zvláštních nových sloučenin podle vynálezu;
(e) Q2je heteroaromatický 5- nebo 6-členný monocyklický kruh nebo 9- nebo 10členný bicyklický kruh s až 5 heteroatomy vybranými ze souboru, který zahrnuje kyslík, dusík a síru, který nese 1, 2 nebo 3 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylendioxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di-(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, di-(alkyl)aminoalkyiovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, halogenalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkoxylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkyoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkoxylové části, kyanoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyalkyoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxylkarbonylalkoxyskupinu s 1 až 6. atomy uhlíku v alkoxylových částech, aminoaikoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až G atomy uhlíku v alkoxylové části, dí-(alkyl)aminoalkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, pyridylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyridylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, imidazolylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, pyridylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, imidazolylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, pyrrolidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, 4alkylpiperazinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, 4alkanoylpiperazinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, • · • · · · • · · · • · • · · · · · ·· · * «· pyrrolidinylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, piperidinylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, morfoiinylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, piperazinylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, 4-alkylpiperazinylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, 4alkanoylpiperazinyiovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, pyrrolidinyloxyskupinu. piperidinyloxyskupinu. 1alkylpiperidinyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, pyrrolidinylalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, piperidinylalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části.
morfolinylalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, piperazinylalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, 4alkylpiperazinylaíkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 4-alkanoylpiperazinylalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části; a R1, R2, R3 R4 m, p a q mají jakýkoliv význam uvedený shora nebo v této části, týkající se zvláštních nových sloučenin podle vynálezu;
(f) Q2jefuryl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzofuranyl, indoly!, benzothienyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, benothiazolyl, indazolyl, benzofuranyl, chinolyl, isochinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl nebo naftyridinyl, který případně nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze substituentů definovaných v odstavci (c), (d) nebo (e) shora a R1, R2 R3 R4, m, p a q mají jakýkoliv význam definovaný shora nebo v této části, týkající se zvláštních nových sloučenin podle vynálezu;
(g) Q2je 2-nebo 3-furyl, 2-nebo 3-thienyl, 2-, 4- nebo 5-oxazolyl, 3-, 4- nebo 5isoxazolyl, 2-, 4- nebo 5-imidazolyl, 3- nebo 4-pyrazolyl, 2-, 4- nebo 5-thiazolyl, 3-, 4nebo 5-isothiazolyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, 3- nebo 4-pyridazinyl, 2-, 4- nebo 5pyrimidinyl, 2-pyrazinyl, 2-, 3-, 5- nebo 6-benzofuranyl, 2-, 3-, 5- nebo 6-indolyl, 2-, 3, 5- nebo 6-benzothienyl, 2-, 5- nebo 6-benzoxazolyl, 2-, 5- nebo 6-benzimidazolyl, 2, 5- nebo 6-benzothiazolyl, 3-, 5- nebo 6-indazolyl, 5-benzofuranyl, 2-, 3-, 6- nebo 7chinolyl, 3-, 6- nebo 7-isochinolyl, 2-, 6- nebo 7-chinazolyl, 2-, 6- nebo 7-chinoxalinyl nebo 1,8-naftyridin-2-yl nebo 1,8-naftyridin-3-yl, které případně nesou 1 nebo 2
Λ · • ttt • · · · • · .'.i·::.
···· · · · · ·· · I substituenty vybrané ze substituentu definovaných v odstavci (c). (d) nebo (e) shora a R1, R2, R3, R4 m, paq mají jakýkoliv význam definovaný shora nebo v této části, týkající se zvláštních nových sloučenin podle vynálezu;
(h) Q2je heteroaromatický 5- nebo 6-členný monocyklický kruh. 9- nebo 10členný bicyklický kruh nebo 13- nebo 14-členný tricyklický kruh. každý s až 5 heteroatomy vybranými ze souboru, který zahrnuje kyslík, dusík a síru, který nese 1.
nebo 3 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylendioxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di-(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části; a R1, R2 R3, R4 m, p a q mají jakýkoliv význam definovaný shora nebo v této části, týkající se zvláštních nových sloučenin podle vynálezu;
(i) Q2 je heteroaromatický 13- nebo 14-členný tricyklický kruh s až 5 heteroatomy vybranými ze souboru, který zahrnuje kyslík, dusík a síru, který nese 1,2 nebo 3 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylendioxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di-(alkyi)aminoskupinu s 1až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části; a R1, R2, R3, R4 m, p a q mají jakýkoliv význam definovaný shora nebo v této části, týkající se zvláštních nových sloučenin podle vynálezu;
(j) Q2 je furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, Ímidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, Isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzofuranyl, indolyl, benzothiofenyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, indazolyl, benzofuranyl, chinolyl, isochinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, naftyridínyí, karbazolyl, dibenzofuranyl, dibenzothiofenyl nebo xanthenyl, který případně nese 1 nebo 2 substituenty vybrané • · · ·· ·· · · · I v odstavci (h) shora; a R1, R2 R3, R4, m, p a q mají jakýkoliv význam definovaný shora nebo v této části, týkající se zvláštních nových sloučenin podle vynálezu;
(k) Q2je 1-, 2- nebo 3-karbazolyl, 1-, 2-, 3-nebo 4-dibezofuranyl nebo 1-, 2-, 3nebo 4-dibezothiofenyl, který případně nese 1 nebo 2 substituenty vybrané v odstavci (h) shora; a R1, R2 R3, R4 m, p a q mají jakýkoliv význam definovaný shora nebo v této části, týkající se zvláštních nových sloučenin podle vynálezu;
(l) R1 se zvolí ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di-(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a m je 1; a R2, R3 R4, Q2 p a q mají jakýkoliv význam definovaný shora nebo v této části, týkající se zvláštních nových sloučenin podle vynálezu;
(m) m je 0; a R2 R3, R4 Q2 p a q mají jakýkoliv význam definovaný shora nebo v této části, týkající se zvláštních nových sloučenin podle vynálezu;
(n) p je 0; a R1, R3 R4 Q2, m a q mají jakýkoliv význam definovaný shora nebo v této části, týkající se zvláštních nových sloučenin podle vynálezu;
(o) q je 0; a R1, R2, R3, R4 Q2, p a q mají jakýkoliv význam definovaný shora nebo v této části, týkající se zvláštních nových sloučenin podle vynálezu;
(p) R4je aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkyiskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, di(alkyl)aminoalkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkoxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části,
9
9 9 9
9 9 9
9
9999 99 «9 9 9 · 9 di(alkyl)aminoalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoalkylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, di(alkyl)aminoalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, heteroarylové skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, heterocyklylové skupina, heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklyloxyskupina nebo heterocyklylalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a kde kterákoliv heteroarylová nebo heterocyklylové skupina v substituentu R4 nese případně 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;; a R1, R2, R3, Q2 m, p a q mají jakýkoliv význam definovaný shora nebo v této části, týkající se zvláštních nových sloučenin podle vynálezu;
(q) R4 je aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové čáati, di(alkyl)aminoalkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkoxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, di(alkyl)aminoalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, pyridylová skupina, imidazolylová skupina, pyridylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, imidazolylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, pyridylalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, imidazolylalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, pyrrolidinylová skupina, piperidinylová skupina, morfolinylová skupina, piperazinylová skupina, 4-alkylpiperazinylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, 4alkanoylpiperazinylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, pyrrolidinylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, piperidinylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, morfolinylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, piperazinylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, 4alkylpiperazinylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, 4alkanoylpiperazinylalkylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, pyrrolidinyloxyskupina, piperidinyloxyskupina. 1alkylpiperidinyioxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, pyrrolidinylalkoxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, piperidinylalkoxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, morfolinylalkoxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, piperazinylalkoxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, 4alkylpiperazinylalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo 4-alkanoylpiperazinylalkoxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části; a R', R2, R3, Q2 m, p a q mají jakýkoliv význam definovaný shora nebo v této části, týkající se zvláštních nových sloučenin podle vynálezu;
(r) R4 je aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, di(alkyl)aminoalkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkoxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alklové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, di(alkyl)aminoaikoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoalkylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminoalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylocvé části, di-(alkyl)aminoalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, N-alkylaminoalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, N-alkylalkylaminoalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních 2 alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, N-a!kyl-di-(alkyl)aminoalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních 2 alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, pyridylová skupina, imidazolylová skupina, pyridylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, imidazolylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, pyridylalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, imidazolylalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, pyrrolidinylová • · · · • · • · · · skupina, piperidinylová skupina, morfolinylová skupina, piperazinylová skupina, 4alkylpiperazinylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, homopiperazinylová skupina, 4-alkylhomopiperazinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, 4-alkanoylpiperazinylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, pyrrolidinylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, piperidinylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, morfolinylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, piperazinylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, 4-alkylpiperazinylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, homopiperazinylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, 4-alkylhomopiperazinylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, 4-alkanoylpiperazinylalkylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, pyrrolidinyloxyskupina, piperidinyloxyskupina, 1-alkylpiperidinyloxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, pyrrolidinylalkoxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, piperidinylalkoxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, morfolinylalkoxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, piperazinylalkoxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, 4alkyipiperazinylalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo 4-alkanoylpiperazinylalkoxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části; a R1, R2 R3 Q2, m, p a q mají jakýkoliv význam definovaný shora nebo v této části, týkající se zvláštních nových sloučenin podle vynálezu.
Výhodná sloučenina podle vynálezu je amidový derivát obecného vzorce I, kde R3je methylová skupina, ethylová skupina, atom chloru nebo atom bromu; m je 0 nebo 1;
R1 je hydroxyskupina, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, methylaminoskupina, ethylaminoskupina, dimethylaminoskupina nebo diethylaminoskupina;
P je 0;
• · · · • ·
R4je aminoskupina, methylaminoskupina, ethylaminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylamínoskupina, methylaminomethylová skupina, ethylaminomethylová skupina, dimethylaminomethylová skupina, diethylaminomethylová skupina, 2-aminoethoxyskupina, 3-aminopropoxyskupina, 2methylaminoethoxyskupina, 2-ethylaminoethoxyskupina, 3methylaminopropoxyskupina, 3-ethylaminopropoxyskupina, 2dimethylaminoethoxyskupina, 2-diethylaminoethoxyskupina, 3dimethylaminopropoxyskupina, 3-diethylaminopropoxyskupina, pyridylová skupina, pyridylmethyiová skupina, pyridylmethoxyskupina, pyrrolidinylová skupina, piperidinylová skupina, morfolinylová skupina, piperazinylová skupina, 4methylpiperazinylová skupina, 4-acetylpiperazinylová skupina, pyrrolidinylmethylová skupina, piperidinylmethylová skupina, morfolinylmethylová skupina, piperazinylmethylová skupina, 4-methylpiperazinylmethylová skupina, 4acetylpiperazinylmethylová skupina, piperidinyloxyskupina, 1methyipiperidinyloxyskupina, 2-(pyrrolidinyl)ethoxyskupina, 3(pyrrolidinyl)propoxyskupina, 2-(piperidinyl)ethoxyskupina, 3(piperidinyi)propoxyskupina, 2-(morfolinyl)ethoxyskupina, 3(morfolinyl)propoxyskupina, 2-(piperazinyi)ethoxyskupina, 3(piperazinyi)propoxyskupina, 2-(4-methyipiperazinyl)ethoxyskupina, 3-(4methylpiperazinylpropoxyskupina), 2-(4-acetylpiperazinyl)ethoxyskupina nebo 3-(4acetyípiperazinyl)propoxyskupina;
q je 0; a
Q2 je furyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, Ímidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzofuranyl, indolyl, benzothiofenyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, indazolyl, benzofurazanyl, chinolyl, isochinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl nebo naftiridinyl, který případně nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, methylendioxyskupinu, methylaminoskupinu, ethylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, aminomethylovou skupinu, methylaminomethylovou skupinu, ethylaminomethylovou skupinu, dimethylaminomethylovou skupinu, diethylaminomethylovou skupinu, 2-hydroxyethoxyskupinu, 3hydroxypropoxyskupinu, 2-methoxyethoxyskupinu, 2-ethoxyethoxyskupinu, 3• · • · · · • · • · · · • ·
methoxypropoxyskupinu, 3-ethoxypropoxyskupinu, 2-aminoethoxyskupinu, 3aminopropoxyskupinu, 2-methylaminoethoxyskupinu, 2-ethylaminoethoxyskupinu, 3methylaminopropoxyskupinu, 3-ethylaminopropoxyskupinu, 2dimethylaminoethoxyskupinu, 2-diethylaminoethoxyskupinu, 3dimethylaminopropoxyskupinu, 3-diethylaminopropoxyskupinu. pyridylovou skupinu, pyridylmethylovou skupinu, pyridylmethoxyskupinu, pyrrolidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, morfolinyiovou skupinu, piperazinylovou skupinu, 4methylpiperazinylovou skupinu, 4-acetylpiperazinyiovou skupinu, pyrrolidinylmethylovou skupinu, piperidinylmethylovou skupinu, morfolinylmethylovou skupinu, piperazinylmethylovou skupinu, 4-methylpiperazinylmethylovou skupinu, 4acetylpiperazinylmethylovou skupinu, piperidinyloxyskupinu, 1methylpiperidinyloxyskupinu, 2-(pyrrolidinyl)ethoxyskupinu, 3(pyrrolidinyl)propoxyskupinu, 2-(piperidinyl)ethoxyskupinu, 3(piperidinyl)propoxyskupinu, 2-(morfoiinyl)ethoxyskupinu, 3(morfolinyl)propoxyskupinu, 2-(piperazinyl)ethoxyskupinu, 3(piperazinyl)propoxyskupinu, 2-(4-methylpiperazinyl)ethoxyskupinu, 3-(4methylpiperazinyljpropoxyskupinu, 2-(4-acetylpiperazinyl)ethoxyskupinu a 3-(4acetylpiperazinyl)propoxyskupinu;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Další výhodná sloučenina podle vynálezu je amidový derivát obecného vzorce I, kde R3je methylová skupina nebo ethylová skupina; každé m, p a q je 0;
R4je aminoskupina, methylaminoskupina, ethylaminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, methylaminomethylová skupina, ethylaminomethylová skupina, dimethylaminomethyiová skupina, diethylarninomethylová skupina, 2-aminoethoxyskupina, 3-aminopropoxyskupina, 2methylaminoethoxyskupina, 2-ethylaminoethoxyskupina, 3methylaminopropoxyskupina, 3-ethylaminopropoxyskupina, 2dimethylaminoethoxyskupina, 2-diethylaminoethoxyskupina, 3dimethylaminopropoxyskupina, 3-diethylaminopropoxyskupina, 2-pyridylmethylová skupina, 3-pyridylmethylová skupina, 4-pyridylmethylová skupina, 2pyridylmethoxyskupina, 3-pyridylmethoxyskupina, 4-pyridylmethoxyskupina, pyrrolidinyl-1 -ylová skupina, piperidinylová skupina, morfolinylová skupina, ······ ·· ·· · piperazin-1 -ylová skupina, 4-methylpiperazin-1-ylová skupina, 4-acetylpiperazin-1ylová skupina, pyrrolidin-1 -ylmethylová skupina, piperidinomethylová skupina, morfolinomethylová skupina, piperazinyl-1-ylmethylová skupina, 4-methylpiperazin-1ylmethylová skupina, 4-acetylpiperazinyl-1-ylmethylová skupina, piperidin-4yloxyskupina, 1 -methylpiperidin-4-yloxyskupina, 2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxyskupina, 3(pyrrolidin-l-yl)propoxyskupina, 2-piperidinoethoxyskupina, 3piperidinopropoxyskupina, 2-morfolinoethoxyskupina, 3-morfolinopropoxyskupina, 2piperazin-1 -ylethoxyskupina, 3-piperazin-1 -ylpropoxyskupina, 2-(4-methylpiperazin-1 yl)ethoxyskupina, 3-(4-methylpiperazin-1 -yl)propoxyskupina, 2-(4-acetylpiperazin-1 yl)ethoxyskupina nebo 3-(4-acetylpiperazin-1-yl)propoxyskupina; a
Q2 je 2-furyl, 2-thienyl, 4-oxazolyl, 5-isoxazolyl, 4-thiazolyl, 5-isothiazolyl, 2-pyridyl, 3pyridyi, 4-pyridyl, 2-benzofuranyl, 2-indolyl. 2-benzothiofenyl, 2-benzoxazolyl, 2benzimidazolyl, 2-benzothiazolyl, 4-benzofuranazyl, 2-chinolyl, 6-chinolyl, 7-chinolyl, 3-isochinolyl, 6-chinazolinyl nebo 7-chinazolyl, který případně nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, methylendioxyskupinu, methyiaminoskupinu, ethylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, aminomethylovou skupinu, methylaminomethylovou skupinu, ethylaminomethylovou skupinu, dimethylaminomethylovou skupinu, diethylaminomethylovou skupinu, 2-hydroxyethoxyskupinu, 3hydroxypropoxyskupinu, 2-methoxyethoxyskupinu, 2-ethoxyethoxyskupinu, 3methoxypropoxyskupinu, 3-ethoxypropoxyskupinu, 2-aminoethoxyskupinu, 3aminopropoxyskupinu, 2-methylaminoethoxyskupinu, 2-etnylaminoethoxyskupinu, 3methylaminopropoxyskupinu, 3-ethylaminopropoxyskupinu, 2dimethylaminoethoxyskupinu, 2-diethylaminoethoxyskupinu, 3dimethylaminopropoxyskupinu, 3-diethylaminopropoxyskupinu, 2-pyridylovou skupin, 3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu, 2-pyridylmethylovou skupinu, 3pyridylmethylovou skupinu, 4-pyridylmethylovou skupinu, 2-pyridylmethoxyskupinu, 3-pyridylmethoxyskupinu, 4-pyridylmethoxyskupinu, pyrrolidin-1-ylovou skupinu, piperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu, piperazin-1-ylovou skupinu, 4methylpiperazin-1-ylovou skupinu, 4-acetylpiperazin-1 -ylovou skupinu, pyrrolidin-1 ylmethylovou skupinu, piperidinomethylovou skupinu, morfolinomethylovou skupinu, piperazin-1-ylmethylovou skupinu, 4-methylpiperazin-1-ylmethylovou skupinu, 446 * ···· ··· •··· ·· ···· ·· acetylpiperazin-1-ylmethylovou skupinu, piperidin-4-yloxyskupinu, 1-methylpiperidin4-yloxyskupinu, 2-pyrrolidin-1 -ylethoxyskupinu, 3-pyrrolidin-1-ylpropoxyskupinu. 2piperidinoethoxyskupinu, 3-piperidinopropoxyskupinu, 2-morfolinoethoxyskupinu, 3morfolinopropoxyskupinu, 2-piperazin-1 -ylethoxyskupinu. 3-piperazin-1 ylpropoxyskupinu. 2-(4-methylpiperazin-1 -ylethoxyskupinu, 3-(4-methylpiperazin-1 yl)propoxyskupinu, 2-(4-acetylpiperazin-1-ylethoxyskupinu a 3-(4-acetylpiperazin-1 -. ylpropoxyskupinu;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Další výhodná sloučenina podle vynálezu je amidový derivát obecného vzorce I, kde R3je methyl nebo ethyl; každé m, p a q je 0;
R4je 4-diethylaminomethylová skupina, 3-pyrid-2-ylmethoxyskupina, 3morfolinoskupina, 3-(4-methylpiperazin-1 -ylmethyijskupina, 3-(2-pyrroIidin-1 ylethoxyskupina nebo 3-(2-piperidinoethoxyskupina); a Q2 je 2-furyl, 2-thienyl, 5isoxazolyl, 4-thiazolyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-benzothiofenyl, 4-benzofurazanyl, 2chinolyl nebo 6-chinolyl, který případně nese 1 substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje atom chloru, 2-pyridyl, 4-pyridyl, pyrrolidin-1 -y! a morfolinoskupinu; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Další výhodná sloučenina podle vynálezu je amidový derivát obecného vzorce I, kde R3je methylová skupina;
m je 0 nebo m je 1 a R1 je hydroxyskupina, atom fluoru, atom chloru, aminoskupina, methylová skupina, methoxyskupina, methylaminoskupina nebo dimethylaminoskupina;
každé p a q je 0;
R4 se nachází v 3- nebo 4-poloze a zvolí se ze souboru, který zahrnuje dimethylaminomethylovou skupinu, diethylamínomethylovou skupinu. 2dimethylaminoethoxyskupinu, 2-diethylaminoethoxyskupinu, 3dimethylaminopropoxyskupinu, 3-diethylaminopropoxyskupinu, 3-dimethylamino-2hydroxypropoxyskupinu, 3-diethylamino-2-hydroxypropoxyskupinu, 2aminoethylaminoskupinu, 3-aminopropylaminoskupinu, 4-aminobutylaminoskupinu, 3-methylaminopropylaminoskupinu, 2-dimethylaminoethylaminoskupinu, 2diethylaminoethylaminoskupinu, 3-dimethylaminopropylaminoskupinu, 4dimethylaminobutylaminoskupinu, 3-amino-2-hydroxypropylaminoskupinu, 3• · · · • · i*: :. ; * !
4····· · · 44 · dimethylamino-2-hydroxypropylaminoskupinu, N-(2-dimethylaminoethyl)-Nmethylaminoskupinu, N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylaminoskupinu, pyrrolidin-1 ylovou skupinu, morfolinoskupinu, piperidinoskupinu. píperazin-1-ylovou skupinu. 4methylpiperazin-1-ylovou skupinu, 4-ethylpiperazin-1-ylovou skupinu, 4-(2hydroxyethyl)piperazin.-1-ylovou skupinu. 4-methylhomopiperazin-1-ylovou skupinu. piperazin-1-ylmethylovou skupinu. 4-methylpiperazin-1 -ylmethylovou skupinu, 4methylhomopiperazin-1-ylmethylovou skupinu, morfolinomethylovou skupinu, 3aminopyrrolidin-1-ylmethylovou skupinu, 3-hydroxypyrrolidin-1-ylmethylovou skupinu, 4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-ylmethylovou skupinu, piperidin-4-yloxyskupinu, 1methylpiperidin-4-yloxyskupinu, 1 -benzylpiperidin-4-yloxyskupinu, 2-pyrroIidin-1 ylethoxyskupinu, 3-pyrrolidin-1-ylpropoxyskupinu, 2-piperidinoethoxyskupinu, 3piperidinopropoxyskupinu, 2-morfolinoethoxyskupinu, 3-morfolinopropoxyskupinu, 2piperazin-1 -ylethoxyskupinu, 3-piperazin-1 -ylpropoxyskupinu, 2-(4-methylpiperazin-1 yl)ethoxyskupinu, 3- (4-methylpiperazin-1-yl)propoxyskupinu, 2-hydroxy-3-pyrrolidin1 -ylpropoxyskupinu, 2-hydroxy-3-piperidinopropoxyskupinu, 2-hydroxy-3morfolinopropoxyskupinu, piperidin-4-ylaminoskupinu, 1 -methylpiperidin-4ylaminoskupinu, 1 -benzylpiperidin-4-ylaminoskupinu, 2-pyrrolidin-1 ylethylaminoskupinu, 3-pyrrolidin-1-ylpropylaminoskupinu, 2morfolinoethylaminoskupinu, 3-morfolinopropyplaminoskupinu, 2piperidinoethylaminoskupinu, 3-piperidinopropylaminoskupinu, 2-piperazin-1 yietnylaminoskupinu, 3-piperazin-1 -ylpropylaminoskupinu, 2-(4-methylpiperazin-1 yl)ethylaminoskupinu, 3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylaminoskupinu, 2-(1methylpyrrolidin-2-yl)ethylaminoskupinu, 3-( 1 -methylpyrrolidin-2yl)propylaminoskupinu, 2-dimethylaminomethylovou skupinu, 3dimethylaminopropylaminomethylovou skupinu, 3-dimethylamino-2,2dimethylaminopropylaminomethylovou skupinu, 2-(1-methylpyrroliodin-2ylethyl)aminomethylovou skupinu, 3-pyrrolidin-1-ylpropylaminomethylovou skupinu,
2-morfolinoethylaminomethylovou skupinu, 3-morfolinopropylaminomethylovou skupinu, 2-piperazin-1-ylethylaminomethylovou skupinu, 3-(4-methylpiperazin-1ylpropyl)aminomethylovou skupinu a 2-pyridylmethoxyskupinu; a Q2 je 2-pyridyl, 3pyridyl nebo 4-pyrídyl, který nese substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje pyrrolidin-1-ylovou skupinu, 3-hydroxypyrrolidin-1-ylovou skupinu, 2hydroxymethylpyrrolidin-1-ylovou skupinu, morfolinoskupinu, piperidinoskupinu, 4hydroxypiperidin-1-ylovou skupinu a piperazin-1-ylovou skupinu;
• · · · · · • · • · · · ♦ · nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Zvlášť výhodná sloučenina podle vynálezu je amidový derivát obecného vzorce I, kde R3je methyl; každé m, p a q je 0;
R4 se nachází v 3- nebo 4-poloze a je diethylaminomethylová skupina, N-(3dimethylaminopropyl)-N-methylaminoskupina, morfolinoskupina, piperazin-1 ylmethylová skupina, 4-methylpiperazin-1-ylmethylová skupina, 4methylhomopiperazin-1-ylmethylová skupina, morfolinomethylová skupina, 3aminopyrrolidin-1-ylmethylová skupina, 3-hydroxypyrrolidin-1 -ylmethylová skupina. 4(2-hydroxyethyl)piperazin-1-ylmethylová skupina, piperidin-4-yloxyskupina. 2pyrrolidin-1 -ylethoxyskupina, 2-piperidinoethoxyskupina, 2-morfolinoethoxyskupina,
3- dimethylaminopropylaminomethylová skupina, 3-dimethylamino-2,2dimethylpropylaminomethylová skupina, 2-(1-methylpyrrolidin-2ylethyl)aminomethyiová skupina, 3-pyrrolidin-1-ylpropylaminomethylová skupina, 2morfolinoethylaminomethylová skupina, 3-morfolinopropylaminomethylová skupina, 2-piperazin-1 -ylethylaminomethylová skupina, 3-(4-methylpiperazin-1 yipropyl)aminomethylová skupina a 2-pyridylmethoxyskupina; a
Q2 je 2-pyridyl, 3-pyridyl nebo 4-pyridyl, který nese substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje pyrrolidin-1-ylovou skupinu, 2-hydroxymethylpyrrolidin-1-ylovou skupinu, morfolinoskupinu a piperidinoskupinu;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Další zvlášť výhodná sloučenina podle vynálezu je amidový derivát obecného vzorce I, kde R3 je methyl; každé m, p a q je 0;
R4je 4-diethylaminomethylová skupina, 3-piperazin-1-ylmethylová skupina, 3-(4metnylpiperazin-1-ylmethyl) skupina, 3-(4-methylhomopiperazin-1 -ylmethyl) skupina,
4- (4-methylhomopiperazin-1-ylmethyl) skupina, 4-morfolinomethylová skupina, 3-(3aminopyrrolidin-1-ylmethyl) skupina, 3-(3-hydroxypyrrolidin-1 -ylmethyl) skupina, 4-(3hydroxypyrrolidin-1 -ylmethyl) skupina, 3-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1 -ylmethyl] skupina, 4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1 -ylmethyl] skupina, 3-(3-pyrrolidin-1 ylpropylaminomethyl) skupina, 4-(3-pyrrolidin-1-ylpropylaminomethyl) skupina, 3-[2(1-methylpyrrolidin-2-ylethyl)aminomethyl skupina, 4-[2-( 1 -methylpyrrolidin-2ylethyl)aminomethyl] skupina, 4-(2-morfolinoethylaminomethyl) skupina, 4-(3♦ · · ·
morfolinopropylaminomethyl) skupina, 4-[3-(4-methylpiperazin-1ylpropyljaminomethyl] skupina nebo 4-pyrid-2-ylmethoxyskupina; a
Q2 je 4-morfolinopyrid-2-ylová skupina, 5-morfolinopyrid-3-ylová skupina, 2morfolinopyrid-4-ylová skupina, 2-piperidinopyrid-4-ylová skupina, 2-pyrrolidin-1 ylpyrid-4-ylová skupina nebo 2-[(R)-(-)-2-hydroxymethylpyrrolidin-1 -yl]pyrid-4-ylová skupina;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Další zvlášť výhodná sloučenina podle vynálezu je amidový derivát obecného vzorce I, kde R3je methyl;
m je 0 nebo m je 1 a R1 je nitroskupina nebo aminoskupina;
každé p a q je 0;
R4 se nachází ve 3- nebo 4-poloze a zvolí se ze souboru, který zahrnuje diethylaminomethylovou skupinu, N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylaminoskupinu, pyrrolidin-1 -ylskupinu, morfolinoskupinu, piperidinoskupinu, piperazin-1-ylovou skupinu, 4-methylpiperazin-1-ylovou skupinu, 4-methylhomopiperazin-1-ylovou skupinu, pyrrolidin-1-ylmethylovou skupinu, piperidinomethylovou skupinu, morfclincmethylovcu skupinu, piperazin-1-ylmethylovou skupinu, 4-methy!piperazin1-ylmethylovou skupinu, homopiperazin-1 -ylmethylovou skupinu, 4methylhomopiperazin-1 -ylmethylovou skupinu, 3-aminopyrrolidin-1 -ylmethylovou skupinu, 3-hydroxypyrrolodin-1-ylmethylovou skupinu, 4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1ylmethylovou skupinu, pyrrolidin-3-yloxyskupinu, N-methylpyrrolidin-3-yloxyskupinu, piperidin-4-yloxyskupinu, N-methylpiperidin-4-yloxyskupinu, N-ethylpiperidin-4yloxyskupinu. N-isopropylpiperidin-4-yloxyskupinu, homopiperidin-4-yloxyskupinu. Nmethylhomopiperidin-4-yloxyskupinu, 3-pyrrolidin-1-ylpropylaminomethylovou skupinu, 2-(1-methylpyrrolidin-2-ylethyl)aminomethylovou skupinu, 2morfolinoethylaminomethylovou skupinu, 3-morfolinopropylaminomethylovou skupinu, 3-(4-methylpiperazin-1-ylpropyl)aminomethylovou skupinu, pyrid-2ylmethoxyskupinu, thiazol-4-ylmethoxyskupinu a 2-methylthiazol-4ylmethoxyskupinu; a
Q2 je 2-pyridyl, 3-pyridyl nebo 4-pyridyl, který nese substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje pyrrolidin-1-ylovou skupinu, 2-hydroxymethylpyrrolidin-1-ylovou skupinu, morfolinskupinu a piperidinoskupinu a kde kterýkoliv ze 4 posledně • · ··· ·
444· • · · * 1 · ·· • 4 · · · · «
4··· ·· · · « · ·· jmenovaných substituentu může případně nést 1 nebo 2 methylové skupiny, nebo Q je 2 nebo 4-dibenzofuranyl;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Další zvlášť výhodná sloučenina podle vynálezu je amidový derivát obecného vzorce I, kde R3 je methyl;
m je 0 nebo m je 1 a R1 je nitroskupina nebo aminoskupina;
každé p a q je 0;
R4 se nachází ve 3- nebo 4-poloze a zvolí se ze souboru, který zahrnuje diethylaminomethylovou skupinu, N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylaminoskupinu, pyrrolidin-1 -ylskupinu, morfolinoskupinu, piperidinoskupinu, piperazin-1-ylovou skupinu, 4-methylpiperazin-1-ylovou skupinu, 4-methylhomopiperazin-1-ylovou skupinu, pyrrolidin-1-ylmethylovou skupinu, píperidinomethylovou skupinu, morfolinomethylovou skupinu, piperazin-1-ylmethylovou skupinu, 4-methylpiperazin1-ylmethylovou skupinu, homopiperazin-1-ylmethylovou skupinu, 4methylhomopiperazin-1 -ylmethylovou skupinu, 3-aminopyrrolidin-1 -ylmethylovou skupinu, 3-hydroxypyrrolodin-1-ylmethylovou skupinu, 4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1ylmethylovou skupinu, pyrrolidin-3-yioxyskupinu, piperidin-4-yloxyskupinu, 3pyrrolidin-1 -ylpropylaminomethylovou skupinu, 2-(1 -methylpyrrolidin-2ylethyl)aminomethylovou skupinu, 2-morfoiinoethylaminomethylovou skupinu, 3morfolinopropylaminomethylovou skupinu, 3-(4-methylpiperazín-1ylpropyljaminomethylovou skupinu nebo pyrid-2-y!methoxyskupinu; a Q2 je 2-pyridyl, 3-pyridyl nebo 4-pyridyl, který nese substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje pyrrolidin-1-ylovou skupinu, 2-hydroxymethylpyrrolidin-1-ylovou skupinu, morfolinskupinu a piperidinoskupinu;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Další zvlášť výhodná sloučenina podle vynálezu je amidový derivát obecného vzorce I, kde R3je methyl; každé m, p a q je 0;
R4 se nachází ve 3- nebo 4-poloze a zvolí se ze souboru, který zahrnuje diethylaminomethylovou skupinu, 4-methylpiperazin-1-ylovou skupinu, morfolinomethylovou skupinu, piperazin-1-ylmethylovou skupinu, 4-methylpiperazin1-ylmethylovou skupinu, 4-methylhomopiperazin-1-ylmethylovou skupinu, 3hydroxypyrrolodin-1-ylmethylovou skupinu, pyrrolidin-3-yloxyskupinu, piperidin-4·· ···· 99 9999 99 • · 9 9 9 9 9 9 9
- . ······· hl ···<···«· ······»··
9 9 9 9 9 99 «9 ·· 9 yloxyskupinu, N-methylpiperidin-4-yloxyskupinu, N-isopropylpiperidin-4-yloxyskupinu, N-methylhomopiperidin-4-yloxyskupinu, 2-(N-methylpyrrolidin-2-yl)ethoxyskupinu. 3dimethylamino-2,2-dimethylpropylaminomethyl N-(3-dimethylaminopropyl)-Nmethylaminomethylovou skupinu, 3-morfolinopropylaminomethylovou skupinu a 2methylthiazoiyl-4-ylmethoxyskupinu; a
Q2je 4-pyridyi, který nese substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje morfoiinskupinu, piperidinoskupinu, 3-methylpiperidin-1-ylovou skupinu a homopiperidin-1-ylovou skupinu nebo 4-dibenzofuranylovou skupinu;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Zvlášť výhodná sloučenina podle vynálezu je například:
N-{4-methyl-3-[3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)benzamido]fenyi}furan-2karboxamid,
N-{4-methyl-3-[3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)benzamido]fenyl}isoxazol-5karboxamid,
N-[3-(4-diethylaminomethylbenzamido)-4-methylfenyl]-2-morfolinopyridin-4karboxamid,
N-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)benzamido]-4-methy!fenyl)-2-pyrrolid!n-1ylpyridin-4-karboxamid nebo
N-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)benzamido]-4-methylfenyl}-2-moiíolinopyridin4-karboxamid, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Další výhodná sloučenina podle vynálezu je například:
N-{3-[3-(4-methylhomopiperazin-1-ylmethyi)benzamido]-4-methylfenyl}-2morfolinopyridin-4-karboxamid,
N-{3-[4-(4-methylhomopiperazin-1-ylmethyl)benzamido]-4-methylfenyI}-2morfolinopyridin-4-karboxamid,
N-[3-(3-piperazin-1-ylmethylbenzamido)-4-methylfenyl]-2-morfolinppyridin-4karboxamid,
N-{3-[4-(3-hydroxypyrrolidin-1-ylmethyl)benzamido]-4-methylfenyl}-2morfolinopyridin-4-karboxamid,
N-{3-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropylaminomethyl)benzamido]-4-methylfenyl}-2morfolinopyridin-4-karboxamid nebo
999·
9··9
9
N-{3-[4-(3-morfolinopropylaminomethyl)benzamido]-4-methylfenyl}-2morfolinopyridin-4-karboxamid, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Ještě další výhodná sloučenina podle vynálezu je například:
N-[3-(3-diethylaminomethylbenzamido)-4-methylfenyl]-2-morfolinopyridin-4karboxamid,
N-[3-(4-diethylaminomethylbenzamido)-4-methylfenyl]-5-morfolinopyridin-3karboxamid,
N-[3-(4-diethylaminomethylbenzamido)-4-methylfenyl]-2-piperidinopyridin-4karboxamid,
N-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)benzamido]-4-methylfenyl )-2-(3methylpiperidin-1-yl)pyridin-4-karboxamid,
N-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)benzamido]-4-methyifenyl)-2-homopiperidin1 -y!)pyridin-4-karboxamid,
N-[4-methyl-3-(4-morfolinomethylbenzamido)fenyl]-2-morfolinopyridin-4-karboxamid, N-{3-[3-(3-dimethylamino-2,2-dimethylpropylaminomethyl)benzamido]-4methylfenyl }-2-morfolinopyridin-4-karboxamid,
N-{3-[4-(3-dimethylamino-2,2-dimethylpropylaminomethyl)benzamido]-4methylfenyl }-2-morfolinopyridin-4-karboxamid,
N-(3-{4-[N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylaminomethyl]benzamido}-4methylfenyl)-2-morfolinopyridin-4-karboxamid,
N-[4-methyl-3-(3-piperidin-4-yloxybenzamido)fenyl]-2-morfolinopyridin-4-karboxamid,
N-[4-methyl-3-(3-pyrrolidin-3-yloxybenzamido)fenyl]-2-morfolinopyridin-4karboxamid,
N-{3-[3-(N-methylhomopiperidin-4-yloxy)benzamido]-4-methylfenyl}-2morfolinopyridin-4-karboxamid,
N-(3-{3-[2-(N-methylpyrrolidin-2-yl)ethoxy]benzamido}-4-methylfenyl)-2morfolinopyridin-4-karboxamid,
N-{4-methyl-3-[4-(2-methylthiazol-4-ylmethoxy)benzamido]fenyl)-2-morfolinopyridin4-karboxamid nebo
N-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)benzamido]-4-methylfenyl)dibenzofuran-4karboxamid, • · · · · · • · · · nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Amidový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo jeho in vivo štěpitelný ester, se může připravit jakýmkoliv postupem, který je známý pro přípravu chemicky příbuzných sloučenin. Takové postupy, pokud se použijí k přípravě nového amidového derivátu obecného vzorce I poskytují další rys vynálezu a jsou ilustrovány následujícími výrobními variantami, kde pokud není uvedeno jinak, R1, R2, R3, R4, m, p, q a Q2 mají význam uvedený shora. Nezbytné výchozí materiály se mohou získat standardními postupy organické chemie. Příprava takových výchozích materiálů je popsána ve spojení s dále uvedenými variantami postupu příprav a následujícímu příklady. Alternativně se nezbytné výchozí materiály mohou získat postupy, které jsou odborníkovi známé. “ (a) Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo štěpitelný ester se můžou připravit reakcí anilinu obecného vzorce II
s kyselinou obecného vzorce III nebo jejím reaktivním derivátem
HO2C-(CH2)q-Q2 při standardních podmínkách pro vznik amidové vazby, kde proměnné skupiny mají význam uvedený shora a kde je každá funkční skupina, je pokud to je nezbytné, chráněna a (i) odstraněním chránící skupiny; a (ii) případně tvorbou farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štěpitelného esteru.
Vhodný aktivovaný derivát kyseliny obecného vzorce III je například acylhalogenid, například acylchlorid, tvořený reakcí kyseliny a chloridu anorganické kyseliny, například thionylchlorid; směsný anhydrid například anhydrid tvořený reakcí kyseliny a chlorformiátu, jako je isobutylchlorformiát; aktivní ester, například ester tvořený reakcí kyseliny a fenolu, jako je pentafluorfenol, ester, jako je pentafluorfenyltrifluoracetát nebo alkohol, jako je N-hydroxybenzotriazol; acylazid, například azid tvořený reakcí kyseliny a azidu jako je difenylfosforylazid; acylkyanid, například kyanid tvořený reakcí kyseliny a kyanidu, jako je diethylfosforylkyanid; nebo produkt reakce kyseliny a karbodiimidu, jako je dicyklohexylkarbodiimid.
Reakce se výhodně provádí v přítomnosti vhodné báze, jako je například uhličitan, alkoxid, hydroxid nebo hydrid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, například uhličitan sodný, uhličitan draselný, ethoxid sodný, butoxid draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrid sodný nebo hydrid draselný nebo organokovová báze, jako je alkyllithium, například n-butyllithium nebo dialkylaminolithium, například lithium diisopropylamid nebo organická aminová báze, jako je například pyridin, 2,6-lutidin, kollidin, 4-dimethylaminopyridin, triethylamin, morfolin nebo diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en. Reakce se také výhodně provede ve vhodném inertním rozpouštědle nebo ředidle, jako je například tetrahydrofuran, methylenchlorid, 1,2-dimethoxyethan, Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-methylpyrrolidin-2-on, dimethylsulfoxid nebo aceton, při teplotě v rozsahu například -78 až 150 °C, obvykle při teplotě okolo teploty místnosti.
Typicky se karbodiimidové kopulační činidlo použije v přítomnosti organického rozpouštědla (výhodně bezvodé polární aprotické rozpouštědlo) při normální teplotě, například při teplotě v rozsahu -10 až 40 °C, typicky při teplotě okolo 20 °C.
Chránící skupiny mohou být obecně vybrány z kterýchkoiiv skupin popsaných v literatuře nebo známé odborníkům pro ochranu příslušné skupiny a mohou být zavedeny známými způsoby. Chránící skupiny mohou být odstraněny jakýmkoliv způsobem jak je popsáno v literatuře nebo jak je známo odborníkům a tyto způsoby se vyberou takové, aby byly minimálně negativně ovlivněny další skupiny nacházející se v molekule.
Specifické příklady chránících skupin jsou uvedeny dále a k vůli vhodnosti termín „nižší“ jako například nižší alkyl, označuje, že skupina pro kterou uvedený údaj platí má výhodně 1 až 4 atomy uhlíku. Je třeba uvést, že tyto příklady nejsou vyčerpávající. Jestliže jsou dále uvedeny specifické příklady nebo metody, pak také nejsou vyčerpávající. Použití chránících skupin a způsobů jejich odstranění je, i když není specificky uvedeno, zahrnuto do rozsahu vynálezu.
• · · · · · • · · · · · « ·
Karboxyl chránící skupina může být zbytkem alifatického nebo arylalifatického alkoholu tvořícího ester nebo silanolu tvořícího ester (kde uvedený alkohol nebo silanol výhodně obsahuje 1 až 20 atomů uhlíku). Příklady skupin chránících karboxylovou kyselinu zahrnují alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 12 atomy uhlíku (například isopropylová skupina, terc.butylová skupina); nižší alkoxy nižší alkylové skupiny (například methoxymethylová skupina, ethoxymethylová skupina, isobutoxymethylová skupina); nižší alifatické acyloxy nižší alkylové skupiny (například acetoxymethylová skupina, propionyloxymethylová skupina, butyryloxymethylová skupina, pivaloyloxymethylová skupina); nižší alkoxykarbonyloxy nižší alkylové skupiny (například 1-methoxykarbonyloxyethylová skupina, 1-ethoxykarbonyloxyethylová skupina); aryl nižší alkylové skupiny (například benzylová skupina, p-methoxybenzylová skupina, o-nitrobenzylová skupina, pnitrobenzylová skupina, benzhydrylová skupina a ftalidylová skupina); tri(nižší alky!)sililové skupiny (například trimethylsilylová skupina a terc.butyldimethylsilylová skupina); tri(nižší alkyl)silyl nižší alkylové skupiny (například trimethylsilylethylová skupina); a alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku (například allylová a vinylethylová skupina). Způsoby zvlášť vhodné pro odstranění skupin chránících karboxylové skupiny zahrnují například hydrolýzu katalyzovanou kyselinami, bázemi, kovy nebo enzymy.
Příklady skupin chránících hydroxyskupinu zahrnují nižší alkylové skupiny (např. terc.butylová skupina), nižší alkenylové skupiny (například allylová skupina); nižší alkanoylové skupiny (například acetylová skupina); nižší alkoxykarbonylové skupiny (například terc.butoxykarbonylová skupina); nižší alkenyloxykarbonylové skupiny (například allyoxykarbonylová skupina); aryl nižší alkoxykarbonylové skupiny (například benzoyloxykarbonylová skupina, p-methoxybenzyloxykarbonylová skupina, o-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, p-nitrobenzyloxykarbonylová skupina); tri nižší alkylsilyl (například trimethylsilylová skupina, terc.butyldimethylsilylová skupina) a aryl nižší alkylové skupiny (například benzylová skupina).
Příklady skupin chránících aminoskupinu zahrnují formylovou skupinu, aralkylové skupiny (například benzylovou a substituovanou benzylovou skupinu, pmethoxybenzylovou skupinu, nitrobenzylovou skupinu a 2,4-dimethoxybenzylovou skupinu a trifenylmethylovou skupinu); di-p-anisylmethylové a furylmethylové • · • · · · • ♦ skupiny; nižší alkoxykarbonylové skupiny (například terc.butoxykeYbcjnýló^á škujjSná)·./ t nižší alkenyloxykarbonylové skupiny (například allyloxykarbonylová skupina); aryl nižší alkoxykarbonylové skupiny (například benzyloxykarbonylová skupina, pmethoxybenzylkarbonylová skupina, o-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, pnitrobenzyloxykarbonylová skupina); trialkylsilylové skupiny (například trimethylsilylová skupina a terc.butyldimethylsilylová skupina); alkylidenové skupiny (například methylidenová skupina); benzylidenové a substituované benzylidenové skupiny.
Způsoby vhodné pro odstranění chránících skupin hydroxyskupiny a aminoskupiny zahrnují například hydrolýzu za použití katalyzátorů na bázi kyselin, bází, kovů nebo enzymů, která se používá pro skupiny jako je pnitrobenzyloxykarbonylová skupina. Hydrogenace se používá pro skupiny jako je benzylová skupina a fotolytický způsob se uplatňuje v případě skupin, jako je onitrobenzyloxykarbonylová skupina.
Odkazy se uvádějí na Advanced Organic Chemistry, 4. vydání, Jerry March, publikoval John Wiley & Sons 1992, kde se uvádějí obecné postupy a reakční podmínky. Dále se odkazuje na Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání,
Green a kol., publikoval John Wiley & Sons, kde se uvádí ochranné skupiny.
Anilin obecného vzorce li se může připravit redukcí odpovídající nitrosloučeniny obecného vzorce IV.
Typické reakční podmínky zahrnují použití formiátu amonného v přítomnosti katalyzátoru (například palladia na uhlí) v přítomnosti organického rozpouštědla (výhodně polárního protického rozpouštědla), výhodně za zahřívání, například na teplotu okolo 60 °C. Kterákoliv funkční skupina může být případně chráněna nebo u ní může být chránící skupina odstraněna.
• · • · · · • ♦ · · • · • · • · · · · · · • · · » · · · · · • ·· ···· ·· ··«··· ·· ·· <· · «
Nitrobenzen obecného vzorce IV se může připravit reakcí benzoové kyseliny obecného vzorce V nebo jejího aktivovaného derivátu jak je popsáno shora,
s anilinem obecného vzorce VI
při vhodných podmínkách tvorby amidové vazby, jak je popsáno shora.
Typické podmínky zahrnují aktivaci karboxylové skupiny sloučeniny obecného vzorce V, například zpracováním s halogenovým činidlem (například oxalylchlorid), za vzniku acylhalogenidu v organickém rozpouštědle při teplotě okolí a poté reakci aktivované sloučeniny s anilinem obecného vzorce VI. Pokud je to nezbytné, je kterákoliv skupina chráněna a potom je chránící skupina odstraněna.
(b) Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo štěpitelný ester se mohou připravit reakcí kyseliny obecného vzorce V nebo jejího aktivovaného derivátu jak je popsáno shora,
s anilinem obecného vzorce VII
R3
O
VII • · • · • · · · • · • 4 · · a · · • 4 4 4 · · 4 · · • 444«· ·· 44 44 4 při standardních podmínkách pro tvorbu amidové vazby, jak je definováno shora, kde proměnné skupiny mají význam uvedený shora a kde kterákoliv funkční skupina je, je-li to nezbytné, chráněna, a:
(i) odstraní se kterákoliv chránící skupina;
(ii) případně se vytvoří farmaceuticky přijatelná sůl nebo in vivo štěpitelný ester.
Anilin obecného vzorce VII se může připravit redukcí odpovídající nitrosloučeniny za použití konvenčních postupů, jak je ilustrováno v příkladech.
(c) Sloučenina obecného vzorce I, kde R1, R4 nebo substituent Q2 je alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo substituovaná alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo substituovaná alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku se může připravit alkylací, vhodně v přítomnosti vhodné báze, jak je definováno shora, amidového derivátu obecného vzorce I, kde R1, R4 nebo substituent na Q2 je hydroxyskupina, merkaptoskupina nebo aminoskupina, jako to je vhodné.
Reakce se výhodně provádí v přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla, například halogenovaného rozpouštědla, jako je methylenchlorid, chloroform nebo chlorid uhličitý, ether, jako tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan, aromatické rozpouštědlo jako toluen nebo dipolámí aprotické rozpouštědlo jako je Ν,Ν-dimethylformamid, N,Ndimethylacetamid, N-methylpyrrolidin-2-on nebo dimethylsulfoxid. Reakce se konvenčně provádí při teplotě v rozsahu například 10 až 150 °C, výhodně v rozsahu 20 až 80 °C.
Vhodné alkylační činidlo je například jakékoliv činidlo známé ve stavu techniky pro alkylací hydroxyskupiny na alkoxyskupinu nebo substituovanou alkoxyskupinu nebo pro alkylací merkaptoskupiny na alkylthioskupinu nebo pro alkylací aminoskupiny na alkylaminoskupinu nebo substituovanou alkylaminoskupinu, například alkyl nebo substituovaný alkylhalogenid, například alkylchlorid, bromid nebo jodid s 1 až 6 atomy uhlíku nebo substituovaný alkylchlorid, bromid nebo jodid s 1 až 6 atomy uhlíku, v přítomnosti vhodné báze, jak je definováno shora a při teplotě například v rozsahu 10 až 140 °C.
• · ···· a· ···· ·» • · ··· ···· • ···· « · · · (d) Sloučenina obecného vzorce I, kde substituent na Q2je aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupina s 1 až 6 atmy uhlíku v každé alkylové části, substituovaná alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovaná N-alkylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části nebo N-vázaná heterocyklylová skupina se může připravit reakcí, konvenčně v přítomnosti vhodné báze, jak je definováno shora, amidového derivátu obecného vzorce I, kde substituent na Q2 je vhodná odštěpující se skupina, s vhodným aminem.
Vhodná odštěpující se skupina je například halogenová skupina, jako je atom fluoru, chloru nebo bromu, alkansulfonyloxyskupina, jako je methansulfo.nyloxyskupina nebo arylsulfobnyloxyskupina jako 4toiuensulfonyloxyskupina.
Reakce se obvykle provádí v přítomnosti vhodného inertního ředidla nebo nosiče, jak je definováno shora a při teplotě v rozsahu například 20 až 200 °C, obvykle při teplotě v rozsahu 75 až 150 °C.
(e) Sloučenina obecného vzorce I, kde R1, R4 nebo substituent na Q2 je alkanoylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo substituovaná alkanoylaminová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku se může připravit acylací sloučeniny obecného vzorce I, kde R1, R4 nebo substituent na Q2 je aminoskupina.
Vhodné acylační činidlo je například jakékoliv činidlo známé ve stavu techniky pro acylací aminoskupiny na acylaminoskupinu, například acylhalogenid, například alkanoylchlorid nebo bromid s 1 až 6 atomy uhlíku, vhodně v přítomnosti vhodné báze, jak je definováno shora, anhydrid kyseliny alkanové nebo směsný anhydrid, například anhydrid alkanové kyseliny s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je anhydrid kyseliny octové nebo směsný anhydrid vzniklý reakcí alkanové kyseliny a alkoxykarbonylhalogenidu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, například alkoxykarbonylchloridu s 1 až 6 atomy uhlíku, v přítomnosti vhodné báze definované shora. Obecně se acylace provádí ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle jak je definováno shora a při teplotě v rozsahu například -30 až 120 °C, vhodně při teplotě blízké teplotě místnosti.
• · • to · · • to to · ·· ··· ···· ♦ .» · · · · • · · · · · * · · ·»«··· ·» ·« ·· · (f) Sloučenina obecného vzorce I, kde R1 nebo substituent na Q2 je alkansulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku se může připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 nebo substituent na Q2 je aminoskupina, s alkansulfonovou kyselinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo jejím aktivovaným derivátem.
Vhodný aktivovaný derivát alkansulfonové kyseliny s 1 až 6 atomy uhlíku je například alkansulfonylhalogenid, například alkansulfonylchlorid, vzniklý reakcí sulfonové kyseliny a chloridu anorganické kyseliny, například thionylchloridu. Reakce se výhodně provádí v přítomnosti vhodné báze jak je definováno shora, zejména pyridinu a ve vhodném inertním rozpouštědle nebo ředidle, jak je definováno shora, zejména methylenchlorid.
(g) Sloučenina obecného vzorce I, kde R1 nebo substituent na Q2je karboxyskupina, karboxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové skupině, karboxyalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, karboxyalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N(alkyl)karboxyalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech nebo karboxyalkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylaminové části se mohou připravit štěpením sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 nebo substituent na Q2 je alkoxykarbonylové skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxykarbonylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonyalkoxylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylových částech, alkoxykarbonylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Nalkylalkoxykarbonylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo alkoxykarbonylalkanoylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části.
Reakce při které dochází ke štěpení se vhodně může provést jakýmkoliv způsobem známým pro tuto transformaci. Reakce se může například provést hydrolýzou za kyselých nebo bazických podmínek. Vhodná báze je například uhličitan nebo hydroxid alkalického kovu, kovu alkalické zeminy nebo amonia, například uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid amonný. Reakce se výhodně provádí v přítomnosti vody ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, jako je methanol nebo ethanol. Reakce se vhodně • « ···· ·· · · · · ·· • · « « · · ♦ · · provede při teplotě v rozsahu 10 až 150 °C, výhodně při teplotě okolo teploty místnosti.
(h) Sloučenina obecného vzorce I, kde R4je aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, di(alkyl)aminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, nebo hetérocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části se může připravit reakcí, vhodně v přítomnosti vhodné báze jak je definováno shora, sloučeniny obecného vzorce Vlil (Rh r?3
VIII kde R1, R2, R3 m, p, q a Q2 mají význam definovaný shora a Z je vhodná odštěpující se skupina, s vhodným aminem nebo heterocyklickou sloučeninou.
Vhodná odštěpující se skupina je například halogenová skupina, jako je fluor, chlor, brom nebo alkansulfonyloxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, jako methansulfonyloxyskupina nebo arylsulfonyloxyskupina, jako je 4toluensulfonyloxyskupina.
Reakce se vhodně provede v přítomnosti vhodného inertního ředidla nebo nosiče jak je definováno shora. Reakce se vhodně provede při teplotě v rozsahu 20 až 200 °C, výhodně při teplotě v rozsahu 50 až 150 °C.
(i) Sloučenina obecného vzorce I, kde R1, R2, R4 nebo substituent na Q2 je aminoskupina se může připravit redukcí sloučeniny obecného vzorce I, kde R1, R2 R4 nebo substituent na Q2 je nitroskupina,
Typické reakční podmínky zahrnují použití formiátu amonného nebo plynného vodíku v přítomnosti katalyzátoru, například kovového katalyzátoru, jako je palladium na uhlí. Alternativně se může použít redukce při které dochází k rozpuštění kovu, například použitím železa v přítomnosti kyseliny, například anorganické nebo organické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová nebo kyselina octová. Reakce se obvykle provádí v přítomnosti organického rozpouštědla (výhodně v polárním protickém rozpouštědle) a výhodně ·· ···· ·· · · · · ·« • · · * · ···· za zahřívání, například na teplotu okolo 60 °C. Kterákoliv funkční skupina může být podle potřeby chráněna a chránící skupina se pak může odstranit.
K ilustraci předkládaného vynálezu jsou uvedeny následující biologické zkoušky a příklady.
Biologické zkoušky
Následující zkoušky se mohou použít k měření účinků sloučenin podle předkládaného vynálezu na inhibici p38 kinázy, inhibici TNF a antiarytmických účinků:
In vitro enzymová zkouška
Zkoumá se schopnost sloučenin podle vynálezu inhibovat p38 kinázu. Stanovila se aktivita testovaných sloučenin proti isoformám p38a a ρ38β enzymu.
Lidský rekombinant MKK6 (GenBank, přírůstkové číslo G1209672) se izoluje z Image klonu 45578 (Genomics, 1996, 33, 151) a použije se k produkci proteinu ve formě GST fúzního proteinu ve vektoru pGEX za použití postupu, který je analogický postupu, který popsal J. Han a kol., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271,28862891). p38a (GenBank přírůstkové číslo G529039) a ρ38β (GenBank přírůstkové číslo G1469305) se izolují PCR amplifikací lidské lymfoblastoidní cDNA (GenBank přírůstkové číslo GM1416) a lidské fetální mozkové cDNA [připravena z mRNA (Clontech, katalog č. 6525-1) za použití Gibco soupravy pro syntézu cDNA], respektive za použití oligonukleotidů navržených pro 5' a 3' konce lidských p38a a ρ38β genů za použití analogických postupů, které popsal J. Han a kol., Biochimica et Biophysica Acta, 1995, 1265, 224-227 a Y. Jing a kol., Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 17920-17926.
Obě p38 proteinové isoformy byly exprimovány v e coli v PET vektorech. Lidské rekombinantní p38a a ρ38β isoformy byly produkovány jako 5' c-myc, 6His značené proteiny. Jak MKK6, tak p38 proteiny byly čištěny za použití standardních protokolů: GST MKK6 se čistil za použití glutathionové sepharózové kolony a p38 proteiny se čistily za použití niklových chelátových kolon.
« · • · · · • · · · · · · · tt p38 enzymy byly aktivovány před použitím inkubací MKK6 po dobu 3 hodin při 30 °C. Neaktivovaný coli-exprimovaný MKK6 si uchoval dostatečnou aktivitu aby zcela aktivoval obě isoformy p38. Aktivační inkubát zahrnoval p38a (1ΟμΙ, 10 mg/ml) nebo ρ38β (10 μΙ, 5 mg/ml) společně s MKK6 (10 μΙ, 1 mg/ml), „kinázový pufr“ [100 μΙ; pH 7,4 pufr zahrnující Tris (50 mM), EGTA (0,1 mM), ortovanadičnan sodný (0,1 mM) a β-merkaptoethanol (0,1 %] a MgATP (30 μΙ, 50 mM Mg(OCOCH3)2 a 0,5 M ATP). Tak se získá dostatečně aktivovaný p38 enzym pro 3 mikrotitrační plotny.
Testované sloučeniny se rozpustily v DMSO a do každé jamky mikrotitrační plotny se přidalo 10 μΙ 1:10 vzorku zředěného v „kinázovém pufru“. Pro jednotlivou dávku testování se sloučeniny testovaly při koncentraci 10 μΜ. Přidala se „kinázová zkušební směs“ [30 μΙ; zahrnující myelinový bázický protein (Gibco BRL č. kat. 1322B-010; 1 ml 3,33 mg/ml roztoku ve vodě), aktivovaný p38 enzym (50 μΙ) a „kinázový pufr“ (2 ml)] a poté se přidal „značený ATP“ [10 μΙ; zahrnující 50 μΜ ATP, 0,1 μθί 33P ATP (Amersham International, č. kat. BF 1000) a 50 mM Mg(OCOCH3)2]. Plotny se inkubovaly při teplotě místnosti při mírném míchání. Plotny obsahující p38a se inkubovaly 90 minut a plotny obsahující ρ38β se inkubovaly 45 minut. Inkubace se zastavila přidáním 50 μΙ 20% kyseliny tricnloroctové (TCA). Vysrážený protein se fosforyloval p38 kinázou a testované sloučeniny se zkoušely na svojí schopnost inhibovat tuto fosforylaci. Plotny se filtrovaly za použití Canberra Packard Unifiiter a promyly 2% TCA, sušiiy přes noc a počítaly se na scintilačním čítači Top Count.
Testované sloučeniny se testovaly nejprve v jednotlivé dávce a aktivní sloučeniny se znovu testovaly ke stanovení hodnot IC50.
In vitro zkoušky založené na buňce (i) PBMC
Schopnost sloučenin podle vynálezu inhibovat produkci TNFa se zkoumala za použití lidských periferních krevních mononukleámích buněk, které syntetizují a vylučují TNFa, jestliže jsou stimulovány lipopolysacharidy.
Periferní lidské mononukleámí buňky (PBMC) se izolují z heparinizované (10 jednotek/ml heparinu) lidské krve centrifugací (Lymphoprep™; Nycomed). Mononukleámí buňky se resuspendují v kulturním médiu [RPMI 1640 médium • · · · • · « · ···· · · • « · · · · · · · ···· · · · · · « ·· · (Gibco) obohacené 50 jednotkami/ml penicilinu, 50 pg/ml streptomycinu, 2mM glutamidu a 1% za tepla inaktivovaným lidským AB sérem (Sigma H-1513)].
Sloučeniny se rozpustily v DMSO při koncentraci 50 mM, zředily se 1:100 v kulturním médiu a následně se provedlo sériové ředění v kulturním médiu obsahujícím 1%
DMSO. PBMC (2,4x105 buněk ve 160 μΙ kulturního média) se inkubovaly 20 μΙ testované sloučeniny různé koncentrace (trojnásobné kultury) nebo 20 μΙ kulturního média obsahujícího 1 % DMSO (kontrolní jamky) po dobu 30 minut při 37 cC ve zvlhčeném (5 % CO2/95 % vzduchu) inkubátoru (Falcon 3072; 96 jamkové plotny s plochým dnem pro tkáňové kultury). Do příslušných jamek se přidalo 20 μΙ lipopolysacharidu [LPS E. Coli 0111 :B4 (Sigma L-4130), finální koncentrace 10 pg/ml] rozpuštěné v kulturním médiu. 20 μΙ kulturního média se přidalo do kontrolních jamek obsahující jenom médium („samotné médium). Do každé 96 jamkové plotny bylo zahrnuto 6 „LPS samotných a čtyři „samotné medium kontrolních jamek. Při každém testu byly použity různé koncentrace známého inhibitoru TNFa, tj. inhibitor PDE typu IV enzymu (viz. například Semmler, J. Wachtel.
H a Endres, S., Int. J. Immunopharmac. (1993), 15(3), 409-413) nebo inhibitoru pro TNFa konveilázy (například viz. McGeehan, G. M. a kol., Nátuře (1994) 370, 558561). Plotny se inkubovaly 7 hodin při teplotě 37 °C (zvlhčený inkubátor) a poté se z každé jamky odstranilo 100 μΙ supernatantu a ten se uchoval při -75 °C (96 jamkové plotny s kulatým dnem; Corning 25850). Koncentrace TNFa se v každém vzorku stanovily za použití lidského TNFa ELISA (viz W092/10190 a Current Protocols in Molecular Biology, díl 2, Frederik M. Ausbel a kol., John Wiley and Sons lne.).
% inhibice = (LPS samotné-médium samotné) - (testovaná koncentrace - médium samotné) x 100 (LPS samotné - médium samotné) (ii) Lidská úplná krev
Schopnost sloučenin podle vynálezu inhibovat produkci TNFa byla také zkoumána ve zkoušce úplné lidské krve. Lidská úplná krev vylučuje TNFa, když je stimulována LPS. Tato vlastnost krve tvoří základ pro zkoušku, která se používá jako sekundární test pro sloučeniny, které jsou aktivní v testu PBMC.
·· ···· ·· ···· ·· • ··· · · · ·
Heparinizovaná (10 jednotek/ml) lidská krev se získá od dobrovolníků. 160 μΙ úplné lidské krve se přidá do 96 jamkových ploten s kulatým dnem (Corning 25850). Sloučeniny se rozpustily a sériově zředily v médiu RPMI 1640 (Gibco) obohacené 50 jednotkami/ml penicilinu, 50 pg/ml streptomycinu, 2mM glutaminu jak je podrobně popsáno shora. 20 μΙ každé testované koncentrace se přidá do příslušných jamek (trojnásobné kultury). Do každé kulturní jamky se přidá 20 μΙ RPMI 1640 obohacené antibiotiky a glutaminem. Plotny se inkubují po dobu 30 minut při 37 °C ve zvlhčeném inkubátoru před přidáním 20 μΙ LPS (finální koncentrace 10 μg/ml). Médium RMPI 1640 se přidá do kontrolních jamek. Do každé plotny bylo zahrnuto 6 „LPS samotných“ a čtyři „samotné medium“ kontrolních jamek. Do každého testu byl zahrnut známý TNFa syntézní/sekreční inhibitor. Plotny se inkubovaly 6 hodin při teplotě 37 °C (zvlhčený inkubátor). Plotny se centrifugovaly (2000 ot./minutu po dobu 10 minut) a 100 μΙ plazmy se odstranilo a uchovalo se při -70 °C (Corning 25850 plotny). Koncentrace TNFa se měřily ELISA (viz. W092/10190 a Current Protocols in Molecular Biology, díl 2, Frederik M. Ausbel a kol., John Wiley and Sons lne.). Párové protilátky, které se použily v ELIZA se získaly od R&D Systems (katalog č. MAB610 anti-humánní TNFa povlaková protilátka, BAF210 biotinylovaná antihumánní TNFa detekční protilátka).
Hodnocení ex vivo/in vivo
Schopnost sloučenin podle vynálezu jako ex vivo TNFa inhibitory byla hodnocena u krys a myší. Stručně řečeno, skupině samců Wistar Alderley Park (AP) krys (180-210 g) se dávkovala sloučenina (6 krys) nebo vehikulum (10 krys) vhodnou cestou, například perorálně (p.o.), intraperitoneálně (i.p.) nebo subkutánně (s.c). Po 90 minutách se krysy usmrtí za použití zvyšující se koncentrace CO2 a nechají se vykrvácet přes zadní véna cava do 5 jednotek heparinu sodného/ml krve. Vzorky krve se ihned umístí na led a centrifugují se při 2000 ot./min. po dobu 10 minut při teplotě 4 °C a sebrané plasmy se zmrazí při -20 °C pro následnou zkoušku jejich účinku na produkci TNFa LPS-stimulovanou lidskou krví. Vzorky krysí plasmy se roztaví a 175 μΙ každého vzorku se přidá do do sady formátových modelů v 96 jamkové plotně s kruhovým dnem (Corning 25850). Do každé jamky se přidá 50 μΙ heparinizované lidské krve, promísí se a plotna se inkubuje 30 minut při 37 °C • · · · · · ·· · · · · · · « · · · · ···· (zvlhčený inkubátor). Do jamek se přidá LPS (25 μΙ; finální koncentrace 10 pg/ml) a inkubace pokračuje dalších 5,5 hodin. Kontrolní jamky se inkubují 25 μΙ samotného média. Plotny se centrifugují po dobu 10 minut při 2000 otáčkách/minutu a 200 μΙ supernátantu se převede do 96 jamkové plotny a zmrazí se při -20 °C pro následnou analýzu TNF koncentrací pomocí ELISA.
Analytická data specializovaným software se počítají pro každou sloučeninu a dávku:
% inhibice TNFa = průměr TNFa(kontroly) - střední TNFa (ošetřené) x 100 střední TNFa (kontroly)
Ve shora uvedeném postupu mohou být alternativně použity myši místo krys.
Test na antiartritické působení
Aktivita sloučeniny jako antiartritické činidlo se testovala následovně.
V kyselině rozpustný přírodní kolagen typu II popsal Trentham a kol. [1] jako arthritogenní u krys; je příčinou polyartritidy, pokud se podá ve FreundSově nekompletním adjuvantu. Taje nyní známá jako kolagenem-indukovaná artritida (CIA) a podobné stavy mohou být indukovány u myší a primátů. Nedávné studie ukázaly, že anti-TNF monoklonální protilátky [2] a TNF receptor-lgG fůzní proteiny [3] zlepšují vyvinutou CIA, což je indikací, že TNF hraje klíčovou roli v patofyziologii CIA. Navíc podstatná účinnost uváděná pro anti-TNF monoklonální protilátky v nedávno provedených klinických zkouškách u revmatické artritidy indikuje, že TNF hraje hlavní úlohu při této chronické zánětlivé nemoci. Tak CIA u myší typu DBA/ 1 jak je popsáno v odkazech 2 a 3 je terciární model, který se může použít k demonstraci anti-artritické aktivity sloučeniny. Viz také odkaz 4.
1. Trentham, D.E. a kol., (1977) J. Exp. Med., 146, 857.
2. Williams, R.O. a kol., (1992) Proč. Nati. Acad. Sci., 89, 9784.
3. Williams, R.O. a kol., (1995) Immunology, 84, 433.
4. Badger, M.B. a kol., (1996) The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 279, 1453-1461.
·· ···· ·· ···· ·· ·· · · · ···
Ačkoliv se farmakologické vlastnosti sloučenin podle obecného vzorce I liší se strukturálními změnami jak se očekávalo, obecně sloučenina obecného vzorce I poskytuje 30% inhibicí p38a nebo ρ38β v koncentracích do 10 μΜ a inhibicí nad 30 % při PBMC zkušebních koncentracích do 50 μΜ. Při účinných dávkách testovaných sloučenin podle vynálezu nebyla pozorována žádná fyziologicky nepřípustná toxicita.
Jako příklad:
N-{4-methyl-3-[3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)benzamido]fenyl}furan-2-karboxamid má IC50 přibližně 1 μΜ proti p38a a IC50 přibližně 4 μΜ ve zkoušce PBMC; N-{4-methyl-3-[3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)benzamido]fenyl}isoxazol-5karboxamid má IC50 přibližně 0,8 μΜ proti p38a a IC50 přibližně 1 μΜ ve zkoušce PBMC;
N-[3-(4-diethylaminomethylbenzamido)-4-methylfenyl]-2-morfolinopyridin-4karboxamid má IC50 přibližně 0,2 μΜ proti p38a a IC50 méně než 0,5 μΜ ve zkoušce PBMC a IC50 přibližně 10 μΜ ve zkoušce úplné lidské krve;
N-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)benzamido]-4-methylfenyí}-2-pyrrolidin-1ylpyridin-4-karboxamid má IC50 přibližně 0,1 μΜ proti p38a a IC50 přibližně 0,5 μΜ ve zkoušce PBMC; a
N-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)benzamido]-4-methylfenyl}-2-morfolinopyridin4-karboxamid má IC50 přibližně 0,1 μΜ proti p38a a IC50 přibližně 0,5 μΜ ve zkoušce PBMC.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje farmaceutický prostředek, který zahrnuje amidový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelný in-vivo štěpitelný ester, jak je definováno shora ve spojení s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
Prostředky podle vynálezu mohou být ve formě vhodné pro orální podání (například tablety, pastilky, tvrdé nebo měkké kapsle, vodné nebo olejové suspenze, emulze, dispergovatelné prášky nebo granule, sirupy nebo elixíry), pro místní podání (například krémy, masti, gely, nebo vodné nebo olejové roztoky nebo suspenze), pro podání inhalací (například jemné prášky nebo kapalné aerosoly), pro podání insuflací (například jemné prášky) nebo pro parenteráiní podání (například sterilní vodné nebo olejové roztoky pro intravenózní, subkutánní, intramuskulární nebo intramuskulární podání nebo jako čípky pro rektální podání.
• · · · · ·
Prostředky podle vynálezu se mohou získat konvenčními postupy za použití farmaceutických excipientů známých ve stavu techniky. Tak prostředky určené pro orální použití mohou obsahovat například jedno nebo více barviv, sladidel, aromátů a/nebo konzervačních činidel.
Množství aktivní složky, která je spojena s jedním nebo více excipienty k získání jednotlivé dávkové formy bude závislá na léčeném hostiteli a na cestě podání. Například jestliže se formulace je určena k orálnímu podání lidem, bude obecně obsahovat od 0,5 mg do 0,5 g aktivní složky s vhodnými a konvenčními excipienty, které mohou obsahovat od okolo 5 do okolo 98 % hmotnostních celkové kompozice.
Velikost dávky pro terapeutické nebo profylaktické účinky sloučeniny obecného vzorce I se bude lišit podle povahy a vážnosti stavů, věku a sexu živočicha nebo pacienta a cestě podání, podle dobře známých principů medicíny.
Při použití sloučeniny obecného vzorce I pro terapeutické nebo profylaktické účely bude obvykle podána denní dávka v rozsahu například 0,5 mg až 75 mg na kg tělesné hmotnosti, pokud je požadována v dělených dávkách. Obecně budou nižší dávky podávány, pokud se použije parenterální cesty. Tak například při intravenózním podání se obvykle použije dávka v rozsahu například 0,5 mg až 30 mg na kg tělesné hmotnosti. Podobně při podání inhalací se použije dávka v rozsahu, například 0,5 mg až 25 mg na kg tělesné hmotnosti. Orální podání je nicméně výhodné, zejména ve formě tablety. Typicky, jednotkové dávkové formy budou obsahovat okolo 1 mg až 500 mg sloučeniny podle vynálezu.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje amidový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo in vivo štěpitelný ester, jak je definováno shora, pro použití při léčbě lidského nebo živočišného těla terapií.
Podle dalšího aspektu předkládaný vynález poskytuje použití derivátu obecného vzorce i nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štěpitelného esteru, jak je definováno shora, při přípravě léčiva pro použití při léčbě nemocí nebo stavů zprostředkovaných cytokiny.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob ošetření nemocí nebo stavů zprostředkovaných cytokiny, který zahrnuje podání teplokrevnému živočichu účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo štěpitelného esteru.
• · • · · · • · · ·
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo štěpitelného esteru pro přípravu léčiva pro použití při léčbě nemocí nebo stavů zprostředkovaných TNF, IL-1, IL-6 nebo IL-8.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob ošetření nemocí nebo stavů zprostředkovaných TNF, IL-1, IL-6 nebo IL-8, který zahrnuje podání teplokrevnému živočichu účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo štěpitelného esteru.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo štěpitelného esteru pro přípravu léčiva pro použití při léčbě nemocí nebo stavů zprostředkovaných TNF.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob ošetření nemocí nebo stavů zprostředkovaných TNF, který zahrnuje podání teplokrevnému živočichu účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo štěpitelného esteru.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo štěpitelného esteru pro přípravu léčiva pro použití při inhibici TNF, IL-1, IL-6 nebo IL-8.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob inhibice TNF, IL-1, IL-6 nebo IL-8, který zahrnuje podání teplokrevnému živočichu účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo štěpitelného esteru.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo štěpitelného esteru pro přípravu léčiva pro použití při inhibici TNF.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob inhibice TNF, který zahrnuje podání teplokrevnému živočichu účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo štěpitelného esteru.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo štěpitelného esteru pro přípravu léčiva pro použití při léčbě nemocí nebo stavů zprostředkovaných p38 kinázou.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob ošetření nemocí nebo stavů zprostředkovaných p38 kinázou, který zahrnuje podání teplokrevnému • · · · to to • toto to • · živočichu účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo štěpitelného esteru.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo štěpitelného esteru pro přípravu léčiva pro použití při produkci inhibičního účinku vůči kináze p38.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob poskytnutí inhibičního účinku vůči p38 kináze, který zahrnuje podání teplokrevnému živočichovi účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo štěpitelného esteru.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo štěpitelného esteru, pro přípravu léčiva pro použití při léčbě revmatické artritidy, astma, iritabilní nemoci střeva, násobné sklerózy, AIDS, septického šoku, kongestivního selhání srdce, ischemické choroby srdce nebo psoriázy.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje způsob léčby revmatické artritidy, astma, iritabilní nemoci střeva, násobné sklerózy AIDS, septického šoku, kongestivního selhání srdce, ischemické choroby srdce nebo psoriázy, který zahrnuje podání teplokrevnému živočichovi účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího in vivo štěpitelného esteru.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou použít v kombinaci s ostatními léčivy a terapiemi používanými k léčbě nemocných stavů, které budou užitečné z inhibice cytokinů, zejména TNF a IL-1. Například sloučeniny obecného vzorce I by mohly být užitečné v kombinaci s léčivy a terapiemi používanými při léčbě revmatické artritidy, astma, iritabilní nemoci střeva, násobné sklerózy AIDS, septického šoku, kongestivního selhání srdce, ischemické choroby srdce nebo psoriázy a ostatních nemocných zmíněných dříve v této specifikaci.
Například svojí schopností inhibovat cytokiny jsou sloučeniny podle vynálezu cenné při léčbě určitých zánětlivých a nezánětlivých nemocí, které jsou běžně léčeny nesteroidními protizánětlivými léčivy (NSAID) jako indomethacin, ketorolac, kyselina salicylová, ibuprofen, sulindac, tolmetin a piroxicam, působícími jako inhibitory cyklooxygenázy. Současné podávání sloučeniny podle vynálezu I s NSAID může vést k redukci množství NSAID k dosažení terapeutického účinku. Tím se pravděpodobně sníží nežádoucí vedlejší účinky způsobené NSAID, jako jsou například gastrointestinální účinky. Tak podle dalšího rysu předkládaný vynález • «4 · ·· · · · · ·· ·« ·«· ···· poskytuje farmaceutický prostředek, který zahrnuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její in vivo štěpitelný ester, ve spojení ve směsi s nesteroidním protizánětlivým léčivem působícím jako inhibitor cyklooxygenázy a farmaceuticky přijatelné ředidlo nebo nosič.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být použity s protizánětlivými činidly, jakoje inhibitor enzymu 5-lipoxygenázy.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou použít k léčbě stavů jako je revmatická artritida v kombinaci s antiartritickými činidly, jako je zlato, methotrexat, steroidy a penicilinamin a stavů, jako je osteoartritidy v kombinaci se steroidy.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podávány při degradativních nemocech, jakoje například osteoartritida, s chondroprotektivními, anti-degraditivními a/nebo reparativními činidly, jako Diacerhein, formulace kyseliny hylauronové, jako je Hyalan, Rumalon, Arteparon a glukosaminové soli, jako je Antril.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být použity k léčbě astma v kombinaci s antiastmatickými činidly, jako jsou bronchodilátory a antagonisty leukotrienu.
Pokud jsou takové kombinační produkty formulovány do pevné dávkové formy, potom budou zahrnovat sloučeninu podle vynálezu v rozsahu popsaném v předkládaném vynálezu a další farmaceuticky aktivní činidlo ve schváleném rozsahu. Následné kombinace se použije, pokud je kombinační formulace nevhodná.
Ačkoliv jsou sloučeniny obecného vzorce I cenné zejména jako terapeutická činidla pro použití u teplokrevných živočichů (včetně lidí), jsou také užitečné vždy, když je požadováno inhibovat účinky cytokinů. Tak mohou být sloučeniny podle vynálezu použity jako farmakologické standardy pro použití ve vývoji nových biologických testů a v průzkumu nových fyziologických činidel.
Předkládaný vynález bude nyní ilustrován následujícími příklady, které mají pouze ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu, ve kterých, pokud není uvedeno jinak:
(i) všechny pracovní operace se provádí při okolní teplotě tj. při teplotě v rozsahu 17 až 25 °C a pokud není uvedeno jinak, pod atmosférou inertního plynu jako je argon;
(ii) odpařování se provádí za použití rotační odparky ve vakuu a zpracování se provádí po odstranění zbytkových pevných látek filtrací;
·· ···· ·· ··«· ·· « · · «· · · · · (iii) sloupcová chromatografie (mžikovým způsobem) a střednětlaká kapalinová chromatografie (MPLC) se provádí na silikagelu Merck Kieselgel (art. 9385) nebo Merck Lichroprep RP-18 (art. 9303) silikagelu pro chromatografií s obrácenými fázemi, dodávanými firmou E. Merck, Darmstadt, Německo; vysokotlaká kapalinová chromatografie (HPLC) se provádí na koloně C18 na silikagelu pro chromatografií s reverzními fázemi, například na koloně Dynamax C-18 60A pro preparativní chromatografií.
(iv) výtěžky jsou udávány pouze pro ilustraci a nejsou nezbytně maximálně dosažitelné;
(v) obecně, konečné produkty obecného vzorce I mají uspokojivá data mikroanalýzy a jejich struktury byly potvrzeny nukleárními magnetickorezonančními spektry (NMR) a/nebo hmotovými spektrálními technikami; hmotnostní spektra bombardování rychlými atomy (FAB) byla získána za použití Platform spektrometru a, kde to bylo vhodné, buď pozitivní iontová data nebo negativní iontová data se sebrala; hodnoty chemických posunů NMR byly měřeny na delta škále [spektra protonové magnetické resonance byla určena za použití spektrometru Varian Gemini 2000 pracujícím při pevném poli 300 MHz nebo spektrometru Bruker AM300, pracujícím při pevném poli 300 MHz];
používají se následující zkratky: s, singlet; d, dublet; t, triplet; m, multiplet; br, široký;
(vi) meziprodukty nejsou obecně zcela charakterizovány a čistota se obecně stanoví chromatografií v tenké vrstvě, HPLC, infračervenou spektroskopií (IR) a/nebo NMR analýzou;
vii) body tání jsou nekorigované a stanovily se za použití aparatury pro automatické stanovení bodu tání Mettler SP62 nebo na olejové lázni; body tání pro konečné produkty obecného vzorce I byly stanoveny po krystalizaci z konvenčních organických rozpouštědel, jako je ethanol, methanol, aceton, ether nebo hexan, samotný nebo ve směsi; a viii) byly použity následující zkratky
DMF N,N-dimethylformamid
DMSO dimethylsulfoxid
THF tetrahydrofuran • « ··« * • « « » · · « · · ♦ · · * <··«· ·· ·· ··
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
N-{3-[3-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)benzamido]-4-methylfenyl}pyridin-3karboxamid
Pyridin-3-karbonylchlorid (0,09 g) se přidá k míchané směsi N-(5-amino-2methylfenyl)-3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)bezamidu (0,15 g), triethylaminu (0,12 g) a methylenchloridu (5 ml) a směs se míchá při teplotě okolí 16 hodin. Směs se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se odpaří a zbytek se trituruje pod směsí ethylacetátu a diethyletheru. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,056 g); Hmotnostní spektrum: M+H+ 444.
N-(5-Amíno-2-methylfenyl)-3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)benzamid použitý jako výchozí materiál se připraví následovně:
3-Chlormethylbenzoylchlorid (24,8 ml) se přidá k míchané směsi 2-methyl-5nitroanilinu (26,6 g), triethylaminu (49 ml) a methylenchloridu (800 ml) a směs se míchá při teplotě okolí 16 hodin. Sraženina se izoluje, promyje se 1N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a dietnyletherem a suší se ve vakuu při 40 °C. Tak se získá 3-chlormethyl-N-(2-methyl-5-nitrofenyl)benzamid (43,5 g); NMR spektrum: (DMSOdg) 2,38 (s, 3H), 2,85 (s, 2H), 7,53 - 7,58 (m, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,01 - 8,04 (m, 2H), 8,32 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), Hmotnostní spektrum: M+H+305.
1-Methylpiperazin (8,03 ml) se přidá k míchané směsi části (20 g) takto získaného materiálu, uhličitanu draselného (18,2 g) a acetonu (750 ml) a směs se zahřívá na 54 °C a míchá se 16 hodin. Vzniklý roztok se odpaří a zbytek se rozpustí v methylenchloridu. Organický roztok se promyje vodou a odpaří se. Tak se získá N(2-methyl-5-nitrofenyl)-3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)benzamid (26,4 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 2,06 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,31-2,37 (m, 8H), 3,52 (s, 2H), 7,487,57 (m, 3H), 7,87 (d, 2H), 8,01 (m, 1H), 8,33 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 369.
Železný prášek se přidá k míchané směsi části (18 g) takto získaného materiálu, ethanolu (500 ml), vody (500 ml) a kyseliny octové (10 ml). Vzniklá směs se míchá a zahřívá při zpětném toku. Přidá se voda (50 ml) a směs se alkalizuje přidáním uhličitanu sodného. Směs se filtruje a filtrát se odpaří do sucha. Zbytek se • 4 ···· ···· «· 4 * * 4*44 « 4 4 4 4 4 4
-7, 4 444444·· /4.. 444444444
4444 49 44 49 44 4 trituruje pod vodou a výsledná pevná látka se izoluje a suší se ve vakuu při 40 °C.
Tak se získá N-(5-amino-2-methylfenyl)-3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)benzamid (11,1 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 2,03 (s, 3H). 2,13 (s, 3H), 2,24-2,4 (m, 8H), 3,5 (s, 2H), 4,86 (s,.2H), 6,35 (d, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,40-7,48 (m, 2H),
7,78 - 7,83 (m, 2H), 9,57 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: 339.
Příklad 2
Za použití postupu, který je popsán v příkladu 1 reaguje vhodný heteroarylkarbonylchlorid (získaný reakcí odpovídající heteroarylkarboxylové kyseliny s oxalylchloridem za použití konvenčního postupu) s vhodným anilinem a získají se sloučeniny uvedené v tabulce I.
Tabulka I
R4
Me
CONH 'NHCO — Q2
č. Ř4 Q2 Pozn.
1 3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl) 2-furyl a
2 3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl) 2-thienyl b
3 4-diethylaminomethyl 2-thieny! c
4 3-morfolino 2-thienyl d
5 3-(4-methylpiperazin-1 -ylmethyl) 5-(2-pyridyl)thien-2-yl e
6 3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl) 5-isoxazolyl f
7 3-(4-methylpiperazin-1 -ylmethyl) 2-(4-pyridyl)thiazol-4-yl g
8 4-diethylaminomethyl 2.-(4-pyridyl)thiazol-4-yl h
9 4-diethylaminomethyl 2-chlorpyrid-4-yl i
10 3-morfolino 3-pyridyl j
11 3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl) 2-chlorpyrid-4-yl k
12 3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl) 2-benzo[b]thiofenyl I
13 3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl) 5-benzofurazanyl m
• · • · · · • · · · • I» • · e · * * · · · • ·« · · · ·· ···· ·· ·· t» e · ·
14 3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl) 2-chinolyl n
15 4-diethylaminomethyl 2-furyl 0
16 3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl) 5-chlorthien-2-yl P
17 3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl) 2-(3-pyridyl)thiazol-2-yl q
18 3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl) 3-methyl-2-fenylpyrazol-4-yl r
19 4-diethylaminomethyl 3-pyridyl s
20 3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl) 2-methoxypyrid-3-yl t
21 3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl) 5-morfolinopyrid-3-yl u
22 4-diethylaminomethyl 5-morfolinpyrid-3-yl v
23 4-diethylaminomethyl 2-chinolyl w
24 3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl) 2-chinoxalinyl X
25 3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl) 4-methyl-2-fenyl-1,2,3-triazol-5-yl y
26 3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl) 4-dibenzofuranyl z
27 3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl) 2-dibenzofuranyl aa
Poznámky
a) Produkt má následující data: Hmotnost M+H 433.
b) Produkt má následující data: NMR (DMSO-d6) 2,13 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,31 -2,38 (m, 8H), 3,52 (s, 2H), 7,18 - 7,23 (m, 2H), 7,42 - 7,56 (m, 3H), 7,76 (s, 1H), 7,82-7,78 (m, 3H), 8,01 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 10,2 (s, 1H); Hmotnost M+H 499.
c) Produkt má následující data: NMR (DMSOd6) 1,0 (t, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,44 -2,49 (m, 4H), 3,58 (s, 2H), 7,19-7,24 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 8,01 (d, 1H), 9,82 (s, 1H), 10,11 (s, 1 H); Hmotnost M+H 422.
N-(5-Amino-2-methylfenyl)-4-diethylaminomethylbenzamid použitý jako výchozí materiál se připraví následovně:
4-Chlormethylbenzoylchlorid (21,4 g) se přidá k míchané směsi 2-methyl-5nitroanilinu (26,6 g), triethylaminu (31,5 ml) a methylenchloridu (600 ml) a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 16 hodin. Sraženina se izoluje, promyje se opět s 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové a diethyletherem a suší se ve vakuu při 40 °C. Tak se získá N-(2-methyl-5-nitrofenyl)-4-chlormethylbenzamid (18 g); NMR ·· !
• · * (DMSOdg) 2,38 (s, 3Η), 4,83 (s, 2H), 7,54 - 7,61 (m, 3H), 7,98 - 8,02 (m, 3H), 8,34 (s, 1H), 10,15 (s, 1H); Hmotnost M+H 305.
Diethylamoniumchlorid (64,2 g) se přidá k míchané suspenzi materiálu takto získaného a uhličitanu draselného (18,2 g) v acetonu. Směs se míchá a zahřívá na 54 3C po dobu 16 hodin. Vzniklá směs se odpaří a zbytek se rozpustí v methylenchloridu. Organický roztok se promyje vodou a odpaří. Vzniklá pevná látka se izoluje a suší se ve vakuu při 40 °C. Tak se získá N-(2-methyl-5-nitrofenyl)-4diethylaminobenzamid (18,1 g); NMR (DMSOd6) 0,97 (t, 6H), 2,36 (s, 3H), 2,44 2,49 (m, 4H), 3,58 (s, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,94 (s, 3H), 8,38 )s, 1H); Hmotnost M+H 342.
Železný prášek (29,5 g) se přidá k míchané suspenzi takto získaného materiálu v ethanolu (500 ml), vody (50 ml) a kyseliny octové (10 ml). Směs se zahřívá při zpětném toku a míchá 5 hodin. Přidá se voda (50 ml) a směs se alkalizuje přidáním uhličitanu sodného. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se trituruje pod vodou. Vzniklá pevná látka se izoluje, promyje se diethyletherem a suší se ve vakuu při 40 °C. Tak se získá požadovaný výchozí materiál (18 g); NMR (DMSOd6) 0,97 (t, 6H), 2,02 (s, 3H), 2,44 - 2,49 (m, 4H), 3,56 (s, 2H), 6,37 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 6,85 (d,
1H), 7,41 (d, 2H), 7,87 (d, 2H), 9,53 (s, 1H); Hmotnostní spektrum M+H 312.
d) Produkt má následující data: teplota tání 213 až 215 °C; NMR (DMSOd6) 2,18 (s, 3H), 3,18 (t, 4H), 3,76 (t, 4H), 7,12 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,36 (t, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 9,81 (s, 1H), 10,2 (s, 1H); Hmotnost M+H 422.
N-(5-amino-2-methylfenyl)-3-morfolinobenzamid použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Směs ethyl 3-brombenzoátu (1,92 ml), morfolinu (1,25 ml), 2,2'bis(difenylfosfino)-1,1 '-binaftylu (0,336 g), terc.butoxidu sodného (1,615 g) a tris(dibenzylidenaceton)dipalladia(0) (0,33 g) a toluenu (25 ml) se míchá a zahřívá na 90 °C po dobu 18 hodin pod argonem. Reakční směs se nechá ochladit na teplotu okolí a extrahuje se 1N kyselinou chlorovodíkovou. Vodná fáze se alkalizuje koncentrovaným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbylý olej se čistí « · · · • · • · · · • · · · · ·«·· »····» ·· »« ·· · sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu 47:3 jako eluentu. Tak se získá N-(3-morfolinobenzoyl)morfolin (0,45 g).
Směs takto získaného materiálu, 5M roztoku hydroxidu sodného (2,5 ml) a butanolu (2 ml) se míchá a zahřívá na 115 °C po dobu 18 hodin. Směs se odpaří a zbytek se okyselí přidáním 1N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (12,5 ml). Vzniklá sraženina se izoluje, promyje se vodou a sušením se získá 3morfolinobenzoová kyselina (0,15 g); NMR (DMSOd6) 3,1 (t, 4H), 3,73 (t, 4H), 7,19 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,42 (s, 1H).
Oxalylchlorid (0,14 ml) se přidá k roztoku 3-morfolinobenzoové kyseliny (0,28 g) v methylenchloridu (10 ml), který obsahuje DMF (2 kapky). Reakční směs se míchá 18 hodin při okolní teplotě. Směs se odpaří a azeotropuje se s toluenem a získá se 3morfolinobenzoylchlorid (0,3 g); Hmotnost M+H 222.
Po opakování předchozích reakcí, se 3-morfolinobenzoylchiorid (1,23 g) přidá k míchané směsi 2-methyl-5-nitroanilinu (0,7 g), triethylaminu (1,8 ml) a methylenchloridu (15 ml) a reakční směs se míchá při teplotě okolí 16 hodin. Směs se zředí methylenchloridem a opět se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se míchá v diethyletheru (40 ml) 2 hodiny a vzniklá pevná látka se izoluje a suší a získá se N-(2-methyl-5-nitrofenyl)-3-morfolinobenzamid (1,21 g); teplota tání 155 až 156 °C; NMR (DMSOd6) 1,97 (s, 3H), 3,18 (t, 4H), 3,76 (t, 3H), 7,16 (d, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,5 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,3 (d, 1H), 10,02 (s, 1H); Hmotnost M-H 340.
Takto získaný materiál se rozpustí ve směsi ethanolu (50 ml) a methanolu (50 ml) a hydrogenuje se pod atmosférou vodíku při teplotě okolí za použití 10% palladia na uhlí (0,15 g) jako katalyzátoru. Po skončení absorpce vodíku se katalyzátor odfiltruje a zbytek se promyje methylenchloridem. Spojené filtráty se odpaří a získá se požadovaný materiál jako pevná látka (0,89 g); NMR (DMSOd6) 2,0 (s, 3H), 3,22 (t, 4H), 3,62 (s, 2H), 3,86 (t, 4H), 6,42 (m, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,62 (s, 1H); Hmotnost M+H 312.
e) Produkt má následující data: Hmotnost M+H 526
5-(2-Pyridyl)thiofen-2-karbonylchlorid, použitý jako výchozí materiál se připraví reakcí 5-(2-pyridyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny s oxalylchloridem za použití konvenčního postupu.
f) Reakční směs se zahřívá na 70 °C po dobu 16 hodin. Produkt má následující data: NMR (DMSOd6) 2,19 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,25 - 2,37 (m, 8H), 3,53 (s, 2H), 7,23-7,27 (d, 3H), 7,44-7,58 (m, 3H), 7,81 (s, 1H), 7,85-7,87 (m, 2H), 8,79 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 10,71 (s, 1H); Hmotnost M+H 434.
g) Produkt má následující data: Hmotnost M+H 527. 2-(4-pyridyl)thiazol-4-karbonylchlorid použitý jako výchozí materiál se připraví reakcí 2-(4-pyridyl)thiazol-4-karboxylové kyseliny s oxalylchloridem za použití obvyklého postupu.
h) Produkt má následující data: Hmotnost M+H 500.
i) Po obvyklém zpracování se reakční směs čistí sloupcovou chromatografií na ionexové koloně (isolutová kolona SCX od International Sorbent Technology Limited, Hengoed, Mid-Glamorgan UK) za použití směsi methanolu a nasyceného vodného roztoku hydroxidu amonného 99:1 jako eluentu. Takto získaný produkt má následující data: NMR (DMSOd6) 1,0 (t, 6H), 2,2 (s, 3H), 2,44 - 2,49 (m, 4H), 3,6 (s, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,98 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,54 (s, 1H); Hmotnost M+H 451.
j) Produkt má následující data: teplota tání 223 až 227 °C; NMR (DMSOd6) 2,19 (s, 3H), 3,18 (t, 4H), 3,76 (t, 4H), 7,12 (d, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,52 (t, 2H), 7,8 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,75 (d, 1H), 9,1 (s, 1H), 9,81 (s, 1H), 10,4 (s, 1H).
k) Po obvyklém zpracování se reakční směs čistí sloupcovou chromatografií na isolutové ionexové koloně SCX za použití směsi methanolu a nasyceného vodného roztoku hydroxidu amonného 99:1 jako eluentu. Takto získaný produkt má následující data: NMR (DMSOd6) 2,13 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,32-2,38 (m, 8H), 3,52 (s, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,45-7,60(m, 3H), 7,81 -7,86 (m, 4H), 7,99 (s, 1H), 8,6 (d, 1H), 9,89 (s, 1H), 10,54 (s, 1H). Hmotnost M+H 478
l) Takto získaný produkt má následující data: Hmotnost M+H 499.
m) Takto získaný produkt má následující data: Hmotnost M+H 485.
n) Takto získaný produkt má následující data: Hmotnost M+H 494.
o) Takto získaný produkt má následující data: Hmotnost M+H 406.
• · • · · · • · • · · · *· ·*: :. i*í i z • i »e ·· ·· «* ·· · ·
p) Takto získaný produkt má následující data: Hmotnost M+H 483.
5-Chlorthiofen-2-karbonylchlorid použitý jako výchozí materiál se připraví reakcí 5-chlorthifenkarboxylové kyseliny s oxalylchloridem za použití obvyklého postupu.
q) Po obvyklém zpracování se reakční směs čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití stoupajících polárních směsí methylenchloridu a methanolu jako eluentu. Takto získaný produkt má následující data:
Hmotnost M+H 527.
2- (3-Pyridyl)thiazol-4-karbonylchlorid použitý jako výchozí materiál se připraví reakcí 2-(3-pyridyl)íhiazol-4-karboxylové kyseliny s oxalylchloridem za použití obvyklého postupu.
r) Po obvyklém zpracování se reakční směs čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití stoupajících polárních směsí methylenchloridu a methanolu jako eluentu. Takto získaný produkt má následující data:
Hmotnost M+H 523.
3- Methyl-2-fenylpyrazol-4-karbonylchlorid použitý jako výchozí materiál se připraví reakcí 3-methyi-2-fenyipyrazol-4-karboxylové kyseliny s oxalylchloridem za použití konvenčního postupu.
s) Takto získaný produkt má následující data: Hmotnost M+H 417.
t) Takto získaný produkt ve formě oleje má následující data: Hmotnost M+H 474.
2-Methoxypyridin-3-karbonylchlorid použitý jako výchozí materiál se připraví reakcí 2-methoxypyridin-3-karboxylové kyseliny s oxalylchloridem za použití obvyklého postupu.
u) Po konvenčním zpracování se reakční směs čistí sloupcovou chromatografii na isolutové ionexové koloně SCX za použití směsi methanolu a nasyceného vodného hydroxidu amonného 99:1 jako eluentu. Takto získaný produkt má následující data: NMR (DMSOd6) 2,2 (s, 6H),
2,31 - 2,42 (m, 8H), 3,2 - 3,27 (m, 4H), 3,54 (s, 2H), 3,76 (m, 4H), 7,22 (m,
1H), 7,46 (m, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,68-7,9 (m, 4H), 8,53 (m, 3H), 9,88 (s,
1H), 10,28 (s, 1H); Hmotnost M+H 529.
• · ··«· · » · · · · ·· • · · · · ···«
5-Morfolinopyridin-3-karbonylchlorid použitý jako výchozí materiál se připraví reakcí 5-morfolinopyridin-3-karboxylové kyseliny s oxalylchloridem za použití obvyklého postupu.
5-Morfolinopyridin-3-karboxylová kyselina použitá jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
di-terc.Butylacetal N,N-dimethylformamidu (14,3 ml) se přidá po kapkách k míchanému roztoku 5-brompyridin-3-karboxylové kyseliny (3,0 g) v toluenu (30 ml), který byl zahříván při zpětném toku. Směs se zahřívá při zpětném toku 2 hodiny. Směs se nechá ochladit na teplotu okolí a opět se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se odpaří a zbytek se trituruje pod směsí isohexanu a ethylacetátu. tak se získá terc.butyl 5-brompyridin-3karboxylát (1,31 g). Filtrát se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi isohexanu a ethylacetátu 5:1 jako eluentu. Tak se získá druhá část terc.butyl 5-brompyridin-3-karboxylátu (1,71 g).
Morfolin (0,55 ml) se přidá k míchané směsi terc.butyl 5-brompyridin-3karboxylátu (0,8 g), tris(dibenzylidenaoeton)dipalladia(0) (0,13 g), (S)-(-)-2,2'~ bis(difenylfosfino)-1,1 '-binaftylu (0,08 g), terc.butoxidu sodného (0,36 g) a toluenu (10 ml). Směs se míchá a zahřívá na 90 °C po dobu 16 hodin. Směs se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií za použití polární směsi isohexanu a ethylacetátu se zvyšující se polaritou (rozpouštědlový gradient od 5:1 do 2:1) jako eluentu. Tak se získá terc.butyl 5-morfolinopyridin-3-karboxyíát (0,5 g); NMR (DMSOd6) 1,54 (s, 9H), 3,21 (m, 4H), 3,75 (m, 4H), 7,61 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,49 (s, 1H).
Směs terc.butyl 5-morfolinopyridin-3-karboxylátu (0,49 g), vody (0,5 ml) a trifluoroctové kyseliny (5 ml) se míchá při teplotě okolí po dobu 3 hodin.
Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se trituruje pod směsí diethyletheru a ethylacetátu. Tak se získá 5-morfolinopyridin-3-karboxylové kyseliny (0,37 g); NMR (DMSOd6)
3,27 (m, 4H), 3,75 (m, 4H), 7,82 (s, 1H), 8,52 (s, 2H).
v) Po konvenčním zpracování se zbytek reakční směsi čistí sloupcovou chgromatografií na isolutové ionexové koloně SCX za použití směsi methanolu a nasyceného vodného roztoku hydroxidu amonného 99:1 jako eluentu. Takto získaný produkt má následující data: NMR (DMSOd6) 0,99 (t, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,49 (m, 2H), 3,26 (m, 4H), 3,61 (s, 2H), 3,76 (m, 4H), • * • · · · • · · · • ·
7,02 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,91 (m, 2H), 8,46 (s,
1H), 8,52 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); Hmotnost M+H 502.
w) Takto získaný produkt má následující data: Hmotnost M+H 467.
x) Takto získaný produkt má následující data: NMR (DMSOd6) 2,13 (s, 3H),
2,22 (s, 3H), 2,35 (m, 8H), 3,52 (s, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,74 (d,
1H). 7,87 (m, 2H), 7,98 (m, 3H), 8,3 (m, 2H), 9,53 (s, 1H), 9,92 (s, 1H),
10,2 (s, 1H); Hmotnost M+H 495.
y) Takto získaný produkt má následující data: Hmotnost M+H 524.
z) Takto získaný produkt má následující data: NMR (DMSOds) 2,15 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,3-2,5 (m, 8H), 3,55 (s, 2H), 7,3 (d, 1H), 7,4-7,65 (m, 6H), 7,8-7,95 (m, 5H), 8,2 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 9,95 (s, 1H), 10,42 (s, 1H); Hmotnost M+H 533.
Dibenzofuran-4-karbonylchlorid použitý jako výchozí materiál se získá reakcí dibenzofuran-4-karboxylové kyseliny (připravena podle postupu popsaném v J. Chem. Soc. Perkin I, 1998, 457-465) a oxalylchloridu za použití obvyklého postupu.
aa) Takto získaný produkt má následující data: NMR (DMSOde) 2,2 (s, 3H), 2,4 -2,6 (m, 11H), 3,6 (s, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,4-7,65 (m, 5H), 7,7-7,85 (m, 2H), 7,85-7,95 (m, 3H), 8,15 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,8 (s, 1H), 9,9 (s, 1H), 10,37 (s, 1H); Hmotnost M+H 533.
Příklad 3
N-{3-[3-(4-Methylpiperazin-1-ylmethy!)benzamido]-4-methylfenyl}-2-pyrrolidin-1ylpyridin-4-karboxamid
Pyrrolidin (0,3 g) se přidá k míchané směsi N-{3-[3-(4-methylpiperazin-1ylmethy.l)benzamido]-4-methylfenyl}-2-chlorpyridin-4-karboxamidu (0,5 g) a DMSO (5 ml) a směs se míchá a zahřívá na 120 °C po dobu 16 hodin. Vzniklý roztok se ochladí na teplotu okolí a vlije se do vody a extrahuje se methylenchloridem. Organická fáze se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na isolutové ionexové koloně SCX za použití směsi methanolu a vodného nasyceného roztoku hydroxidu amonného 99:1 jako eluentu. Takto se získá sloučenina uvedená v názvu (0,014 g); Hmotnostní spektrum: M+H+ 513.
• · ···· ·· ·9·· · · • »··· · · · « · • · · · ·· · · · · · · ···
Příklad 4
N-{3-[3-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)benzamido]-4-methylfenyl}-2morfolinopyridin-4-karboxamid
Za použití postupu analogického ktomu, který je popsán v příkladu 3, se směs N-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)benzamido]-4-methylfenyl}-2-chlorpyridin-4karboxamidu (0,5 g) a morfolinu (5 ml) míchá a zahřívá na 110 °C po dobu 16 hodin. Výsledný roztok se ochladí na teplotu okolí a vlije se do vody a extrahuje se methylenchloridem. Organická fáze se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na isolutové ionexové koloně SCX za použití směsi methanolu a nasyceného vodného roztoku hydroxidu amonného jako eluentu. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,023 g); Hmotnostní spektrum: M+H+ 529.
Příklad 5
N-[3-(4-Diethylaminomethylbenzamido)-4-methylfenyl]-2-pyrrolidin-1-ylpyridin-4karboxamid
Za použití postupu, analogického k tomu, který je popsán v příkladu 3, se směs N-[3-(4-diethylaminomethylbenzamido)-4-methylfenyl]-2-chlorpyridin-4karboxamidu (0,5 g) a pyrrolidinu (5 ml) míchá a zahřívá na 80 °C po dobu 16 hodin. Výsledný roztok se ochladí na teplotu okolí a vlije se do vody. vzniklá pevná látka se izoluje, promyje se diethyletherem a suší se ve vakuu při 40 °C. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,021 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 1,0 (t, 6H), 1,95 (m, 4H), 2,2 (s, 3H), 2,44 - 2,49 (m, 4H), 3,42 - 3,5 (m, 4H), 3,6 (s, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,92 (d, 2H), 8,18 (d, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H~ 486.
Příklad 6 « · « · ·♦·· • ·
N-]3-(4-Diethylaminomethylbenzamido)-4-methylfenyl]-2-morfolinopyridin-4karboxamid
Za použití postupu, analogického k tomu, který je popsán v příkladu 3, se směs N-[3-(4-diethylaminomethylbenzamido)-4-methylfenyl]-2-chlorpyridin-4karboxamidu (0,5 g) a morfolinu (5 ml) míchá a zahřívá na 110 °C po dobu 16 hodin. Výsledný roztok se ochladí na teplotu okolí a vlije se do vody. Vzniklá pevná látka se izoluje, promyje se diethyletherem a suší se ve vakuu při teplotě 40 °C. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,021 g); NMR spektrum: (DMSOde) 1,0 (t, 6H), 2,2 (s, 3H), 2,44 - 2,49 (m, 4H), 3,42 - 3,57 (m, 4H), 3,6 (s, 2H), 3,65 - 3,63 (m, 4H), 7,08 (d, 1H), 7,2 - 7,25 (m, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,92 (d, 2H), 8,26 (d, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H' 502.
Příklad 7
N-{3-[3-(2-Pyrrolidin-1-ylethoxy)benzamido]-4-methoxyfenyl}chinolin-6-karboxamid
Směs N-[3-(3-hydroxybenzamido)-4-methylfenyl]chinolin-6-karboxamidu (0,168 g), hydrochloridové sólu 2-pyrrolidin-1 -ylethylchloridu (0,086 g), uhličitanu draselného (0,233 g) a DMA (6 ml) se míchá a zahřívá na 40 °C po dobu 18 hodin. Směs se nechá ochladit na teplotu okolí a vlije se do vody (100 ml). Vzniklá sraženina se izoluje, promyje se opět vodou a diethyletherem a suší se ve vakuu při 60 °C. tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,127 g); teplota tání 183 až 184 °C; NMR spektrum. (DMSOd6) 1,65 (t, 4H), 2,2 (s, 3H), 2,5 (m, 4H), 2,8 (t, 2H), 4,17 (t, 2H), 7,16 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,87 (d, 1H). 8,11 (d, 1H), 8,24 (m, 1H), 8,51 (m, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,99 (s, 1H), 9,9 (s, 1H), 10,48 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 495.
N-[3-(3-Hydroxybenzamido)-4-methylfeny!]chinolin-6-karboxamid použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Oxalylchlorid (1,76 g) se přidá k míchané směsi chinolin-6-karboxylové kyseliny (2 g), DMF (3 kapky) a methylenchloridu (60 ml) a směs se míchá při teplotě okolí 4 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí v methylenchloridu a po kapkách se přidá k míchané směsi 4-methyl-3-nitroanilinu (1,46 g), triethylaminu • · · · • · · · (2,82 ml) a methylenchloridu (60 ml). Směs se míchá při teplotě okolí 18 hodin. Reakční směs se promyje opět vodou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se a zbytek se trituruje pod diethyletherem. Vzniklá pevná látka se suší ve vakuu při 60 °C. Tak se získá N-(4-methyl-3-nitrofenyl)chinolin-6-karboxamid (1,59 g); teplota tání 215 až 216 °C; NMR spektrum: (DMSOd6) 7,48 (s, 6H), 7,64 (m, 1H), 8,03 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,56 (m. 2H), 8,68 (s, 1H), 9,02 (m, 1H), 10,84 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M-H' 306.
Železný prášek (1,98 g) se přidá k míchané směsi části (0,75 g) materiálu takto získaného, kyseliny octové (0,67 ml), vody (3,33 ml) a ethanolu (21,7 ml) a vzniklá směs se míchá a zahřívá při zpětném toku jednu hodinu. Směs se vlije do přebytku uhličitanu sodného a filtruje se. Filtrát se odpaří a zbytek se rozpustí v methylenchloridu. Roztok se promyje vodou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Vzniklý pevný zbytek se suší ve vakuu při 60 °C. Tak se získá N-(3-amino4-methylfenyl)chinolin-6-karboxamid (0,45 g); teplota tání 166 až 167 °C; NMR spektrum: (DMSOds) 2,02 (s, 3H), 4,85 (s, 2H), 6,87 (m, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,61 (m, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,22 (m, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,97 (m, 1H), 10,15 (s,
1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 278.
Oxalylchlorid (1,81 g) se přidá k míchanému roztoku 3-benzyloxybenzoové kyseliny (2,72 g) v methylenchloridu (100 ml) obsahující DMF (3 kapky) a vzniklý roztok se míchá při teplotě okolí 3 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí v methylenchloridu (40 mi). Roztok se přidá po kapkách k míchané směsi N(3-amino-4-methylfenyl)chinolin-6-karboxamidu (2,75 g), triethylaminu (1,8 ml) a methylenchloridu (60 ml). Směs se míchá při teplotě okolí 18 hodin. Reakční směs se promyje opět vodou a zředěným vodným roztokem hydroxidu sodného. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se a zbytek se trituruje pod diethyletherem. Vzniklá pevná látka se suší ve vakuu při 60 °C. Tak se získá N-[3-(3benzyloxybenzamido)-4-methylfenyl]chinolin-6-karboxamid (3,56 g); teplota tání 185 až 186 °C; NMR spektrum: (DMSOd6 2,2 (s, 3H), 5,19 (s, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,38 (m, 6H), 7,6 (m, 4H), 7,87 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,24 (m, 1H), 8,52 (m, 2H), 8,61 (d, 1H), 8,99 (m, 1H), 9,9 (s, 1H), 10,84 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 488.
Formiát amonný (1,52 g) se přidá k míchané směsi části (2,35 g) takto získaného materiálu, 10% palladiu na uhlí jako katalyzátoru (0,47 g) a methanolu (470 ml). Směs se míchá a zahřívá při zpětném toku 1 hodinu. Reakční směs se nechá ochladit na teplotu okolí a filtruje se. Filtrát se odpaří. Vzniklá pevná látka se míchá ve vodě jednu hodinu, opět se izoluje, promyje se opět vodou a diethyletherem a suší se ve vakuu při 60 °C. Tak se získá požadovaný výchozí materiál; NMR spektrum: (DMSOdg) 2,2 (s, 3H), 6,95 (m, 2H), 7,32 (m, 4H), 7,61 (m, 2H), 7,85 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,51 (m, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,99 (m, 1H), 9,79 (s, 1H), 10,48 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M-H 396.
Příklad 8
N-{3-[3-(2-Piperidinoethoxy)benzamido]-4-methylfenyl}chinolin-6-karboxamid
Za použití postupu, analogického k tomu, který je popsán v příkladu 7, reaguje N-[3-(3-hydroxybenzamido)-4-methylfenyl]chinolin-6-karboxamid s 2piperidinoethylchloridem se získá sloučenina uvedená v názvu ve výtěžku 55 %; NMR spektrum: (DMSOde) 1,39 (m, 2H), 1,49 (s, 4H), 2,2 (s, 3H), 2,42 (s, 4H), 2,65 (t, 2H), 2,65 (t, 2H), 4,15 (t, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,24 (m, 1H), 8,52 (m, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,99 (d, 1H), 9,89 (s, 1H), 10,48 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H* 509.
Příklad 9
N-{3-[3-(2-Pyridylmethoxy)benzamido]-4-methylfenyl)chinolin-6-karboxamid
Za použití postupu, analogického k tomu, který je popsán v příkladu 7, reaguje N-[3-(3-hydroxybenzamido)-4-methylfenyl]chinolin-6-karboxamid s 2piperidinoethylchloridem se získá sloučenina uvedená v názvu ve výtěžku 55 %; NMR spektrum: (DMSOd6) 2,2 (s, 3H), 5,26 (s, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,33 (t, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,61 (m, 4H), 7,82 (m, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,99 (d, 1H), 9,9 (s, 1H), 10,48 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: m+H* 489.
Příklad 10 • to · to • · • toto·· ···· • toto ···· ·· to····· ·· ·· ·· ·
Za použití postupu, analogického k tomu, který je popsán v příkladu 3, reaguje vhodný chlorpyridinkarboxamid s vhodným heterocyklem a získají se sloučeniny popsané v tabulce II.
Tabulka II
NHCO — Q2
č. R4 Q2 Pozn.
1 3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl) 4-morfolinopyrid-2-yl aa
2 4-diethylaminomethyl 4-morfolinopyrid-2-yl b
3 3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl) 2-piperazin-1 -yl pyrid-4-y I c
4 3-(4-methy!piperazin-1-ylmethyl) 2-piperidinopyrid-4-yl d
5 3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl) 2-[(S)-(+)-2-hydroxymethyl- pyrrolidin-1 -yl]pyrid-4-yl e
6 3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl) 2-[(R)-(-)-2-hydroxymethyl- pyrrolidin-1 -y l]py rid-4-y I f
7 3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl) 2-(3-hydroxypyrrolidin-1 -yl)pyrid- 4-yl g
8 4-diethylaminomethyl 2-[(S)-(+)-2-hydroxymethyl- pyrrol i d i n-1 -yl]pyrid-4-yl h
9 4-dieíhylaminomethyl 2-[(R)-(-)-2-hydroxymethyl- pyrrolidin-1 -yl]pyrid-4-yl i
10 3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl) 2-(4-hydroxypiperidin-1 -yljpyrid- 4-yl j
Poznámky:
a) Reakční složky, N-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)benzamido]-4methylfenyl}-4-chlorpyridin-2-karboxamid (0,05 g) a morfolin (3 ml) se míchají a zahřívají na 100 °C po dobu 16 hodin. Výsledný roztok se ochladí na teplotu okolí a vlije se do vody a extrahuje se methylenchlopridem. Organická fáze se odpaří a zbytek se čistí chromatografií na koloně s reverzní fází za použití zvyšující se polarity směsi vody a methanolu jako eluentu. Tak se získá žádaný produkt (0,016 g); NMR (DMSOd6) 2,19 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,31 - 2,5 (m, 8H), 3,36 (m, 4H), 3,53 (s, 2H), 3,73 (m, 4H), 7,07 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,42 - 7,58 (m, 3H), 7,62 (d, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,94 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 9,9 (s, 1H), 10,47 (s, 1H); Hmotnost M+H 529.
N-{3-[3-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)benzamido]-4-methylfenyl}-4-chlorpyridin2-karboxamid použitý jako výchozí materiál se získá následovně:
Za použití postupu, analogického k tomu, který je popsán v příkladu 1, reaguje 4chlorpyridin-2-karbonylchlorid (připraven reakcí 4-chlorpyridin-2-karboxylové kyseliny a oxalylchloridu ) s N-(5-amino-2-methylfenyl)-3-(4-methylpíperazin-1yl)methylbenzamidem. Organická fáze se odpaří a zbytek se čistí za použití isolutové ionexové kolony SCX a směsi methanolu a nasyceného vodného roztoku hydroxidu amonného 99:1 jako eluentu. Takto získaný produkt se trituruje pod směsí diethylethereu a ethylacetátu. Tak se získá požadovaný materiál v 25% výtěžku;
NMR (DMSOd6) 2,15 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,31 - 2,4 (m, 8H), 3,52 (s, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,84 (m, 4H), 7,96 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,7 (d, 1H), 9,22 (s, 1H), 10,64 (s, 1H); Hmotnost M+H 478 a 480.
b) Reakční složky, N-[3-(4-diethylaminomethylbenzamido)-4-methylfenyl]-4chlorpyridin-2-karboxamid (0,05 g) a morfolin (3 ml) se míchají a zahřívají na 100 °C po dobu 16 hodin. Vzniklý roztok se ochladí na teplotu okolí a vlije se do vody a extrahuje se methylenchloridem. Organická fáze se odpaří a zbytek se čistí chromatografií na koloně s reverzní fází za použití snižující se polarity směsí vody a methanolu jako eluentu. Takto získaný produkt se trituruje pod směsí diethyletheru a ethylacetátu. Tak se získá žádaný produkt (0,035 g); NMR (DMSOd6) 0,98 (t, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,43-2,88 (m, 2H), 3,37 (m, 4H), 3,59 (s, 2H), 3,72 (m, 4H), 7,04 (m, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,53 (s,
1H), 7,62 (d, 1H), 7,93 (m, 3H), 8,3 (d, 1H), 9,84 (s, 1H), 10,47 (s, 1H); Hmotnost M+H 502.
• · ···· • · • · · » • »
N-[3-(4-Diethylaminomethylbenzamido)-4-methylfenyl]-4-chlorpyridin-2karboxamid použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Za použití postupu, analogického k tomu, který je popsán v příkladu 1, reaguje N(5-amino-2-methylfenyl)-4-diethylaminomethylbenzamid s 4-chlorpyridin-2karbonylchloridem a reakční směs se zpracuje za použití postupu analogického k tomu, který je popsán v části poznámky a) shora, která se týká přípravy výchozích materiálů.
c) Reakční složky, N-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)benzamido]-4methylfenyl}-2-chlorpyridin-4-karboxamid (0,05 g) a piperazin (1 g) se míchají a zahřívají na 100 °C po dobu 16 hodin. Vzniklý roztok se ochladí na teplotu okolí a vlije se do vody a extrahuje se methylenchloridem. Organická fáze se odpaří a zbytek se čistí za použití isolutové ionexové kolony SCX a směsi methanolu a nasyceného vodného roztoku hydroxidu amonného 99:1 jako eluentu. Tak se získá žádaný produkt (0,014 g); Hmotnost M+H 528.
d) Reakční složky, N-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)benzamido]-4methylfenyl}-2-chlorpyridin-4-karboxamid (0,05 g) a piperidin (3 ml) se míchají a zahřívají na 100 °C po dobu 16 hodin Vzniklý roztok se ochladí na teplotu okolí a vlije se do vody a extrahuje se methylenchloridem. Organická fáze se odpaří a zbytek se čistí za použití isolutové ionexové kolony SCX a směsi methanolu a nasyceného vodného roztoku hydroxidu amonného 99:1 jako eluentu. Tak se získá žádaný produkt (0,013 g); Hmotnost M+H 527.
e) Reakční složky, N-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)benzamido]-4methylfenyl}-2-chlorpyridin-4-karboxamid (0,2 g) a (S)-(+)-2pyrrolidinmethanol (0,6 g) se míchají a zahřívají na 105 °C po dobu 16 hodin. Vzniklý roztok se ochladí na teplotu okolí a vlije se do vody a extrahuje se methylenchloridem. Organická fáze se Cdpaří a zbytek se čistí chromatografií na koloně s reverzní fází za použití snižující se polarity směsí vody a methanolu jako eluentu. Takto získaný produkt se trituruje pod směsí diethyletheru a ethylacetátu. Tak se získá žádaný produkt (0,053 g); NMR (CDCIa) 1,9 - 2,2 (m, 4H), 2,2 - 2,4 (d, 6H), 2,4 - 2,6 (m, 8H), 3,3 - 3,8 (m, 6H), 4,2-4,4 (m, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,65-7,8 (m, 2H), 7,85 (m, 2H), 8,05 (s, 1H); Hmotnost M+H 543.
• · 4 · • 4 ·4 · · • · · ···» · · · · «··· ·· ·· ·· ··
f) Reakční složky, N-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)benzamido]-4methylfenyl}-2-ch!orpyridin-4-karboxamid (0,2 g) a (R)-(-)-2-pyrrolidinmethanol (0,5 ml) se míchají a zahřívají na 105 °C po dobu 16 hodin a zpracování se provede podle poznámky e). Tak se získá žádaný produkt (0,04 g); NMR (CDCI3) 1,95-2,15 (m, 4H), 2,3 (d, 6H), 2,4-2,6 (m, 8H), 3,4-3,8 (m, 6H), 4,25-4,35 (m, 1H), 6,85-6,9 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,65-7,8 (m, 3H), 7,85 (s, 1 H), 8,15 (m, 2H); Hmotnost M+H 543.
g) Reakční složky, N-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)benzamido]-4methylfenyl}-2-chlorpyridin-4-karboxamid (0,2 g) a 3-hydroxypyrrolidin (0,5 ml) se míchají a zahřívají na 105 °C po dobu 16 hodin a zpracování se provede podle poznámky e). Tak se získá žádaný produkt (0,078 g); NMR (CDCI3) 2,0 -2,2 (m, 2H), 2,3 (s, 6H), 2,4-2,6 (m, 8H), 2,8-3,0 (m, 1H), 3,4-3,7 (m, 7H), 4,58 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,8 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,85 (m, 2H), 8,1 (s, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,35 (s, 1H); Hmotnost M+H 529.
h) Reakční složky, N-[3-(4-diethylaminomethylbenzamido)-4-methylfenyl]-4chlorpyridin-2-karboxamid (0,2 g) a (S)+(-)-2-pyrroiiainmethanoi (0,6 g) se míchají a zahřívají na 105 °C po dobu 16 hodin a zpracování se provede podle poznámky e). Tak se získá žádaný produkt (0,086 g); NMR (CDCI3) 1,05 (t, 6H), 2,02 - 2,2 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,5 - 2,6 (m, 4H), 3,3 - 3,45 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,6 - 3,7 (m, 3H), 3,75 (m, 2H), 4,3 (m, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 7,85 (m, 3H), 8,0 - 8,2 (m, 3H); Hmotnost M+H 516.
i) Reakční složky, N-[3-(4-diethylaminomethylbenzamido)-4-methylfenyl]-4chlorpyridin-2-karboxamid (0,2 g) a (R)-(-)-2-pyrrolidinmethanol (0,5 ml) se míchají a zahřívají na 105 °C po dobu 16 hodin a zpracování se provede podle poznámky e). Tak se získá žádaný produkt (0,089 g); NMR (CDCI3) 1,05 (t, 6H), 1,95-2,2 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,55 (m, 4H), 2,95 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,45 - 3,6 (m, 1H), 3,6 - 3,7 (m, 3H), 3,75 (m, 2H), 4,3 (m, 1H), 6,85 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,7 - 7,85 (m, 4H), 8,15 (m, 3H); Hmotnost M+H 516.
j) Reakční složky, N-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)benzamido]-4methylfenyl}-2-chlorpyridin-4-karboxamid (0,2 g) a 3-hydroxypiperidin (1 g) se míchají a zahřívají na 105 °C po dobu 16 hodin a zpracování se provede podle poznámky e). Tak se získá žádaný produkt (0,066 g); NMR (CDCI3) 1,5 - 1,8 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 2,2-2,4 (m, 6H), 2,4-2,6 (m, 8H), 3,25 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,6 (s, 2H), 3,95 (m, 1H), 4,1 (m, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,7-7,8 (m, 3H), 7,85 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,1 (s,
1H), 8,3 (d, 1H) Hmotnost M+H 543.
Příklad 11
N-{3-[3-(4-Methylhomopiperazin-1-ylmethyl)benzamido]-4-methylfenyl}-2morfolinopyridin-4-karboxamid
Uhličitan draselný (0,138 g) se přidá ke směsi N-[3-(3-chlormethylbenzamido)4-methylfenyl]-2-morfolinopyridin-4-karboxamidu (0,232 g) a 1methylhomopiperazinu (1 ml) a směs se míchá a zahřívá na 80 °C po dobu 16 hodin. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu okolí a přidá se voda (25 ml). Vzniklá pevná látka se izoluje, promyje se vodou a suší se ve vakuu při 55 °C. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,176 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 1,72 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,6 (m, 8H), 3,53 (m, 4H), 3,67 (s, 2H), 3,74 (m, 4H), 7,1 (d,
TH), 7,23 (m, 2H), 7,51 (m, 3H), 7,8 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 9,86 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); hmotnostní spektrum: M+H 543.
N-[3-(3-Chlormethylbenzamido)-4-methylfenylj-2-morfolinopyridin-4karboxamid používaný jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Triethylamin(31,8 ml) se přidá k míchané směsi 4-methyl-3-nitroanilinu (15,8
g), 2-chlorpyridin-4-karbonylchloridu (20 g) a methylenchloridu (1 I) a výsledná směs se míchá při teplotě okolí 16 hodin. Sraženina se izoluje, promyje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a methylenchloridem a suší se ve vakuu při 40 °C. Tak se získá 2-chlor-N-(4-methyl-3-nitrofenyl)pyridin-4-karboxamid (10,2 g). Organický filtrát se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se trituruje pod methylenchloridem a vzniklá pevná látka se izoluje a suší se ve vakuu při 40 °C. tak se získá 2. část (8,13 g) 2-chlor-N-(4-methyl-3-nitrofenyl)pyridin-4karboxamidu; NMR spektrum: (DMSOd6) 2,48 (s, 3H), 7,51 (d, 1H), 7,86 (m, 1H),
7,96 (m, 2H), 8,49 (m, 1H), 8,64 (m, 1H), 10,85 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 292 a 294.
Směs pyridin-4-karboxamidu takto získaného a morfolinu (250 ml) se míchá a zahřívá na 100 °C po dobu 18 hodin. Směs se vlije do vody (250 ml) a míchá se 10 minut. Přidá se methylenchlorid a vzniklá směs se míchá 30 minut. Vzniklá pevná látka se izoluje, promyje se methylenchloridem a suší se ve vakuové sušárně při 40 °C po dobu 18 hodin. Tak se získá N-(4-methyl-3-nitrofenyl)-2-morfolinopyridin-4karboxamid (17,34 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 2,48 (s, 3H), 3,52 (m, 4H), 3,71 (m, 4H), 7,1 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,97 (m, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,49 (m, 1H), 10,62 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 343.
Směs části (8,5 g) takto získaného materiálu, 5% palladia na uhlí jako katalyzátoru (0,85 g) a methanolu (600 ml) se míchá pod atmosférou plynného vodíku po dobu 18 hodin. Přidá se methylenchlorid (400 ml) a reakční směs se filtruje přes infuzóriovou hlinku. Filtrát se odpaří a získá se N-(3-amino-4-methylfenyl)-2morfolinopyridin-4-karboxamid (6,41 g); NMR spektrum (DMSOd6) 2.01 (s, 3H), 3,52 (m, 4H), 3,73 (m, 4H), 4,83 (s, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,04 - 7,08 (m, 2H),
7,2 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 9,95 (s, 1H); Hmotnostní spektrum M+H+ 313.
3-Chlormethylbenzoylchlorid (2 g) se přidá ke směsi N-(3-amino-4methylfenyl)-2-morfolinopyridin-4-karboxamidu (3,0 g), triethylaminu (1,5 ml) a methylenchloridu (50 ml) a reakční směs se míchá při teplotě okolí 3 hodiny. Směs se odpaří a zbytek se trituruje pod vodou. Výsledná pevná látka se izoluje, promyje se opět nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanem sodným a vodou a suší se ve vakuu při 55 °C. Tak se získá požadovaný výchozí materiál (4,6 g); Hmotnostní spektrum: (DMSOd6) 2,21 (s, 3H), 3,53 (m, 4H), 3,73 (m, 4H), 4,85 (s, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 9,98 (s, 1H), 10,32 (s, 1H); Hmotnostní spektrum M+H+ 465.
Příklad 12
Za použití postupu analogického ktomu, který je popsán v příkladu 11, reaguje vhodný amin s příslušným N-[3-(3- nebo 4-chlormethylbenzamido)-4• · · · • · • · methylfenyl]-2-morfolino-4-karboxamidem a získají se sloučeniny popsané v tabulce
III.
Tabulka 3
R4
NHCO — Q2
č. R4 Q4 Pozn.
1 3-piperazin-1 -ylmethyl 2-morfolinopyrid-4-yl a
2 3-(3-hydroxypyrrolidin-1-ylmethyl) 2-morfolinopyrid-4-yl b
3 3-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-ylmethyl 2-morfoiinopyrid-4-yl c
4 3-(3-aminopyrrolidin-1-ylmethyl) 2-morfolinopyrid-4-yl d
5 3-(2,6-dimethylmorfolin-4-ylmethyl) 2-morfolinopyrid-4-yl e
6 3-morfolinomethyl 2-morfolinopyrid-4-yl f
7 3-(4-isopropylpiperazin-1-ylmethyl) 2-morfolinopyrid-4-yl g
8 4-morfolinomethyl 2-morfolinopyrid-4-yl h
9 4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl) 2-morfolinopyrid-4-yl i
10 4-(4-methylhomopiperazin-1-ylmethyl) 2-morfolinopyrid-4-yl j
11 4-(3-hydroxypyrrolidin-1-ylmethyl) 2-morfolinopyrid-4-yl k
12 4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-ylmethyl 2-morfolinopyrid-4-yl I
13 4-(2,6-dimethylmorfolin-4-ylmethyl) 2-morfolinopyrid-4-yl m
14 4-piperazin-1 -ylmethyl 2-morfolinopyrid-4-yl n
15 4-py rrol i d i n-1 -ylmethyl 2-morfolinopyrid-4-yl 0
16 4-(4-isopropylpiperazin-1-ylmethyl) 2-morfolinopyrid-4-yl P
17 3-(3-pyrrolidin-1-ylpropylaminomethyl) 2-morfolinopyrid-4-yl q
18 3-[2-( 1 -methylpyrrolidin-2- ylethyl)aminomethyl] 2-morfolinopyrid-4-yl r
19 3-[3-(4-methylpiperazin-1 - y.lpropyl)aminomethyl] 2-morfolinopyrid-4-yl s
20 3-(2-morfolinoethylaminomethyl) 2-morfolinopyrid-4-yl t
·· · ·
21 3-(3-morfolinopropylaminomethyl 2-morfolinopyrid-4-yl u
22 3-(3-dimethylaminopropylaminomethyl) 2-morfolinopyrid-4-yl v
23 3-(3-dimethylamino-2,2- dimethylpropylaminomethyl) 2-morfolinopyrid-4-yl w
24 4-(2-morfolinoethylaminomethyl) 2-morfolinopyrid-4-yl X
25 4-(3-morfolinopropylaminomethyl) 2-morfolinopyrid-4-yl y
26 4-(2-piperazin-1-ylethylaminomethyl) 2-morfolinopyrid-4-yl z
27 4-(3-pyrrolidin-1-ylpropylaminomethyl) 2-morfolinopyrid-4-yl aa
28 4-[2-( 1 -methylpyrrolidin-2- ylethyl)aminomethyl] 2-morfolinopyrid-4-yl bb
29 4-[3-(4-methylpiperazin-1 - ylpropyl)aminomethyl] 2-morfolinopyrid-4-yl cc
30 4-(3-dimethylaminopropylaminomethyl) 2-morfolinopyrid-4-yl dd
31 4-(3-dimethylamino-2,2- dimethylpropylaminomethyl) 2-morfolinopyrid-4-yl ee
32 4-diethylaminomethyl 2-morfolinopyrid-4-yl ff
33 4-[N-(3-dimethylaminopropyl)-N- methylaminomethyl] 2-morfolinopyrid-4-yl gg
Poznámky
a) Reakce se provádí v přítomnosti piperazinu (1,5 mmol) a acetonu (5 ml) a reakční směs se míchá a zahřívá na 55 °C po dobu 16 hodin. Směs se odpaří a zbytek se trituruje pod vodou. Vzniklá pevná látka se izoluje, promyje se vodou a suší se ve vakuu při 55 °C a získá se žádaný produkt; NMR (DMSOd6) 2,21 (s, 3H), 2,32 (m, 4H), 2,7 (m, 4H), 3,52 (m, 6H), 3,71 (m, 4H), 7,1 (d, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,79 (s, 1H),
7,85 (m, 2H), 8,24 (d, 1H), 9,9 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); Hmotnost M+H 515.
b) Produkt má následující data: NMR (DMSOd6) 1,56 (m, 1H), 1,99 (m, 1H),
2,2 (s, 3H), 2,31 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,63 (m, 2H), 3,52 (m, 4H), 3,62 (d, 2H), 3,71 (m, 4H), 4,2 (široký s, 1H), 4,64 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,86 (m, 2H), 8,25 (d, 1H), 9,9 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); Hmotnost M+H 516.
• · · · • ·
c) Produkt má následující data: NMR (DMSOd6) 2,21 (s, 3H), 2,4 (m, 10H),
3,5 (m, 8H), 3,71 (m, 4H), 4,31 (t, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,85 (m, 2H), 8,25 (d, 1H), 9,88 (s, 1H),
10,28 (s, 1H); Hmotnost M+H 559.
d) Produkt má následující data: NMR (DMSOd6) 1,37 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 2,2 (s, 3H), 2,61 (m, 4H), 3,52 (Μ, 4H), 3,62 (d, 2H), 3,71 (m, 4H), 7,12 (d, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,88 (m, 2H), 8,25 (d, 1H), 9,89 (s, 1H), 10,29 (s, 1H); Hmotnost M+H 515.
e) Produkt má následující data: NMR (DMSOdg) 1,02 (d, 6H), 1,69 (t, 2H),
2,21 (s, 3H), 2,69 (d, 2H), 3,55 (m, 8H), 3,71 (m, 4H), 7,11 (d, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,5 (m, 3H), 7,8 (s, 1H), 7,87 (m, 2H), 8,26 (d, 1H), 9,89 (s, 1H); Hmotnost M+H 544.
f) Reakce se provádí v přítomnosti morfolinu (1,5 mmol) a acetonu (5 mi) a reakční směs se míchá a zahřívá na 55 °C po dobu 16 hodin. Směs se odpaří a zbytek se trituruje pod vodou. Vzniklá pevná látka se izoluje, promyje se vodou a suší se ve vakuu při 55 °C a získá se žádaný produkt; NMR (DMSOd6) 2,22 (s, 3H), 2,39 (m, 4H), 3,54 (m, 6H), 3,6 (m, 4H), 3,73 (m, 4H), 7,11 (d, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,55 (m, 3H), 7,8 (s, 1H), 7,89 (m, 2H),
8,3 (d, 1H), 9,94 (s, 1H), 10,32 (s, 1H); Hmotnost M+H 516.
g) Produkt má následující data: NMR (DMSOd6) 0,95 (d, 6H), 2,21 (s, 3H),
2,41 (m, 8H), 2,6 (m, 1H), 3,52 (m, 6H), 3,74 (m, 4H), 7,12 (d, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,86 (m, 2H), 8,25 (d, 1H), 9,88 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); Hmotnost M+H 557.
h) Reakce se provádí v přítomnosti morfolinu (1,5 mmol) a acetonu a reakční směs se míchá a zahřívá na 55 °C po dobu 16 hodin. Směs se odpaří a zbytek se trituruje pod vodou. Výsledná pevná látka se izoluje, promyje se vodou a suší se ve vakuu při 55 °C a získá se žádaný produkt; NMR (DMSOd6) 2,2 (s, 3H), 2,38 (m, 4H), 3,56 (m, 10H), 3,73 (m, 4H), 7,1 (d, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,94 (d, 2H), 8,26 (d, 1H), 9,85 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); Hmotnost M+H 516.
N-[3-(4-Chlormethylbenzamido)-4-methylpentyl]-2-morfolinopyridin-4-karboxamid používaný jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
4-Chlormethylbenzoylchlorid (2 g) se přidá ke směsi N-(3-amino-4-fenyl)-2morfolinopyridin-4-karboxamidu (3,0 g), triethylaminu (1,5 ml) a methylenchloridu (50 ml) a reakční směs se míchá při teplotě okolí 3 hodiny. Směs se odpaří a zbytek se trituruje pod vodou. Vzniklá pevná látka se izoluje, promyje se opět nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou a suší se ve vakuu při 55 °C. Tak se získá žádaný výchozí materiál (4,3 g); NMR spektrum (DMSOd6) 2,21 (s, 3H), 3,54 (m, 4H), 3,74 (m, 4H), 4,84 (s, 2H), 7,11 (d, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,58 (d, 3H), 7,8 (s, 1H), 7,98 (d, 2H), 8,25 (d, 1H), 9,92 (s, 1H), 10,29 (s, 1H); Hmotnostní spektrum M+H+ 465.
i) Produkt má následující data: NMR (DMSOd6) 2,14 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,36 (m, 8H), 3,53 (m, 6H), 3,72 (m, 4H), 7,12 (d, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,43 (d,
2H), 7,58 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,94 (d, 2H), 8,25 (d, 1H), 9,84 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); Hmotnost M+H 529.
j) Produkt má následující data: NMR (DMSOds) 1,72 (m, 2H), 2,2 (s, 3H),
2.23 (s, 3H), 2,6 (m, 8H), 3,52 (m, 4H), 3,65 (s, 2H), 3,73 (m, 4H), 7,1 (d, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,92 (d, 2H),
8.24 (d, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); Hmotnost M+H 545.
k) Produkt má následující data: NMR (DMSOd6) 1,56 (m, 1H), 1,99 (m, 1H),
2,2 (s, 3H), 2,31 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 3,51 (m, 4H), 3,63 (d, 2H), 3,72 (m, 4H), 4,2 (široký s, 1H), 4,65 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,93 (d, 2H), 8,25 (d, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,29 (s, 1H); Hmotnost M+H 516.
l) Produkt má následující data: NMR (DMSOds) 2,21 (s, 3H), 2,39 (m, 10H), 3,48 (m, 8H), 3,72 (m, 4H), 4,31 (široký s, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,23 (m, 2H),
7,42 (d, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,94 (d, 2H), 8,26 (d, 1H), 9,84 (s,
1H), 10,28 (s, 1H); Hmotnost M+H 559.
m) Produkt má následující data: NMR (DMSOds) 1,01 (d, 6H), 1,66 (t, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,67 (d, 2H), 3,53 (m, 8H), 3,73 (m, 4H), 7,11 (d, 1H), 7,22 (m, 2H),
7,42 (d, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,93 (d, 2H), 8,25 (d, 1H), 9,84 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); Hmotnost M+H 544.
n) Reakce se provádí v přítomnosti piperazinu (1,5 mmol) a acetonu a reakční směs se míchá a zahřívá na 55 °C po dobu 16 hodin. Směs se odpaří a
.. zbytek se trituruje pod vodou. Vzniklá pevná látka se izoluje, promyje se vodou a suší se ve vakuu při 55 °C a získá se žádaný produkt; NMR (DMSOds) 2,21 (s, 3H), 2,3 (m, 4H), 2,7 (m, 4H), 3,53 (m, 6H), 3,72 (m, 4H), 7,1 (d, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,93 (d, 2H), 8,25 (d, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); Hmotnost M+H 515.
o) Reakce se provádí v přítomnosti pyrrolidinu (1,5 mmol) a acetonu (5 ml) a reakční směs se míchá a zahřívá na 55 °C po dobu 16 hodin. Směs se odpaří a zbytek se trituruje pod vodou. Vzniklá pevná látka se izoluje, promyje se vodou a suší se ve vakuu při 55 °C a získá se žádaný produkt; NMR (DMSOdg) 1,71 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,46 (m, 4H), 3,55 (m, 4H),
3,67 (s, 2H), 3,73 (m, 4H), 7,12 (d, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,93 (d, 2H), 8,3 (d, 1H), 9,89 (s, 1H), 10,33 (s, 1H); Hmotnost M+H 500.
p) Produkt má následující data; NMR (DMSOd6) 0,94 (d, 6H), 2,2 (s, 3H),
2,42 (m, 8H), 2,62 (m, 1H), 3,54 (m, 6H), 3,72 (m, 4H), 7,1 (d, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,93 (d, 2H), 8,26 (d, 1H),
9,85 (s, 1H), 10,29 (s, 1H); Hmotnost M+H 557.
q) Aminová výchozí látka je 1-(3-aminopropyl)pyrrolidin. Produkt má následující data: NMR (DMSOd6) 1,62 (m, 6H), 2,21 (s, 3H), 2,39 (m, 8H), 3,52 (m, 4H), 3,73 (m, 6H), 7,13 (d, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,51 (m, 3H), 7,8 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 9,85 (s, 1H), 10,29 (s, 1H); Hmotnost M+H 557.
r) Aminová výchozí látka je 2-(2-aminoethyl)-1-methylpyrroliodin. Produkt má následující data: NMR (DMSOds) 1,35 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,5 (m, 2H), 2,9 (m, 1H), 3,52 (m, 4H), 3,73 (m, 6H), 7,10 (d, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,5 (m, 3H), 7,81 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 9,84 (s, 1H), 10,29 (s, 1H); Hmotnost M+H 557.
s) Aminová výchozí látka je 1-(3-aminopropyl)-4-methylpiperazin. Produkt má následující data: NMR (DMSOds) 1,58 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 2,21 (s, 3H),
2,3 (m, 12H), 3,53 (m, 4H), 3,72 (m, 6H), 7,12 (d, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,5 (m, 3H), 7,81 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 9,86 (s, 1H), 10,31 (s,
1H); Hmotnost M+H 586.
t) Aminová výchozí látka je N-(2-aminoethyl)morfolin. Produkt má následující data: NMR (DMSOds) 2,2 (s, 3H), 2,25 - 2,65 (m, 9H), 3,54 (m, 8H), 3,72 • · · · · · » τ · · « · · · • · · · · ···· (m, 4H), 3,78 (s, 2H), 7,11 (d, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,5 (m, 3H), 7,8 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 9,85 (s, 1H), 10,29 (s, 1H); Hmotnost M+H 559.
u) Aminová výchozí látka je N-(3-aminopropyl)morfolin. Produkt má následující data: NMR (DMSOdg) 1,59 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,3 (m, 4H), 2,5 (m, 4H), 3,53 (m, 8H), 3,72 (m, 6H), 7,12 (d, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,5 (m, 3H), 7,81 (m, 2H), 7,93 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 9,86 (s, 1H), 10,29 (s, 1H); Hmotnost M+H 573.
v) Aminová výchozí látka je 3-dimethylaminopropylamin. Produkt má následující data: NMR (DMSOd6) 1,57 (m, 2H), 2,08 (s, 6H), 2,21 (m, 5H), 2,5 (m, 2H), 3,52 (m, 4H), 3,73 (m, 6H), 7,11 (d, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,43 (t, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,81 (m, 2H), 7,91 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 9,85 (s, 1H),
10,29 (s, 1H); Hmotnost M+H 531.
w) Aminová výchozí látka je 3-dimethylamino-2,2-dimethylpropylamin. Produkt má následující data: NMR (DMSOd6) 0,82 (s, 6H), 2,1 (s, 2H), 2,18 (s, 6H),
2,2 (s, 3H), 2,32 (s, 2H), 3,54 (m, 4H), 3,71 (m, 4H), 3,77 (s, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,44 (t, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,8 (m, 2H), 7,91 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 9,84 (s, 1H), 10,29 (s, 1H); Hmotnost M+H 559.
x) Produkt má následující data: NMR (DMSOd6) 2,2 (s, 3H), 2,32 (m, 4H),
2,39 (m, 2H), 2,58 (t, 2H), 3,54 (m, 8H), 3,71 (m, 4H), 3,77 (s, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,93 (d, 2H),
8,25 (d, 1H), 9,82 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); Hmotnost M+H 559.
y) Produkt má následující data: NMR (DMSOd6) 1,61 (m, 2H), 2,2 (s, 3H),
2,28 (m, 4H), 2,5 (m, 4H), 3,5 (m, 8H), 3,74 (m, 6H), 7,12 (d, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,5 (m, 3H), 7,78 (s, 1H), 7,95 (m, 2H), 8,25 (d, 1H), 9,84 (s, 1H),
10,29 (s, 1H); Hmotnost M+H 573.
z) Aminový reakční produkt je N-(2-aminoethyl)piperazin. Produkt má následující data: NMR (DMSOd6) 2,2 (s, 3H), 2,27 (t, 2H), 2,39 (m, 6H), 2,5 (m, 2H), 2,59 (t, 2H), 3,53 (m, 6H), 3,74 (m, 4H), 7,12 (d, 1H), 7,23 (m, 2H),
7,43 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,94 (d, 2H), 8,25 (d, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); Hmotnost M+H 558.
aa) Produkt má následující data: NMR (DMSOd6) 1,63 (m, 6H), 2,2 (s, 3H),
2,38 (m, 8H), 3,53 (m, 4H), 3,74 (m, 6H), 7,12 (d, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,44 ·· ···· ·· · · • * • · · ·· · · φ · (d, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,93 (d, 2H), 8,24 (d, 1H), 9,82 (s, 1H),
10,3 (s, 1H); Hmotnost M+H 557.
bb) Produkt má následující data: NMR (DMSOde) 1,34 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,5 (m, 2H), 2,89 (m, 1H), 3,53 (m, 4H), 3,74 (m, 6H), 7,12 (d, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,92 (d, 2H), 8,27 (d, 1H), 9,81 (s, 1H), 10,30 (s, . 1H); Hmotnost M+H 557.
cc) Produkt má následující data: NMR (DMSOd6) 1,56 (m, 2H), 2,12 (s, 3H),
2,21 (s, 3H), 2,28 (m, 12H), 3,54 (m, 4H), 3,74 (m, 6H), 7,13 (d, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,93 (d, 2H), 8,25 (d, 1H),
9,85 (s, 1H); Hmotnost M+H 586.
dd) Produkt má následující data: NMR (DMSOd6) 1,56 (m, 2H), 2,08 (s, 6H),
2,2 (m, 5H), 2,5 (m, 2H), 3,52 (m, 4H), 3,72 (m, 6H), 7,11 (d, 1H), 7 23 (m,
2H), 7,44 (d, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,94 (d, 2H), 8,25 (d, 1 H), 9,82 1 (s, 1H), 10,31 (s, 1H); Hmotnost M+H 531. ee) Produkt má následující data: NMR (DMSOd6) 0,83 (s, 6H), 2,09 (s, 2H),
2,18 (s, 6H), 2,21 (s, 3H), 2,28 (s, 2H), 3,53 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 3,75 (s, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,93 (d, 2H), 8,25 (d, 1H), 9,8 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); Hmotnost M+H 559.
ff) Reakce se provádí v přítomnosti diethylamoniumchloridu (2,5 mmol), uhličitanu draselného (3 mmol) a acetonu (5 ml) a reakční směs se míchá a zahřívá na 55 °C po dobu 18 hodin. Směs se odpaří a zbytek se trituruje pod vodou. Výsledná pevná látka se izoluje, promyje se vodou a suší se ve vakuu při 55 °C a získá se žádaný produkt. NMR (DMSOdg) 0,99 (t, 6H),
2,21 (s, 3H), 2,45 (m, 4H), 3,52 (m, 4H), 3,6 (s, 2H), 3,72 (m, 4H), 7,11 (d, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,52 (m, 3H), 7,85 (m, 3H), 8,28 (d, 1H), 9,92 (s, 1H), 10,33 (s, 1H); Hmotnost M+H 502.
gg) Produkt má následující data: NMR (DMSOde) 1,57 (m, 2H), 2,08 (s, 6H), 2,12 (s, 3H), 2,2 (s, 5H), 2,34 (t, 2H), 3,51 (m, 6H), 3,7 (m, 4H), 7,1 (d, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,92 (d, 2H), 8,25 (d, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); Hmotnost M+H 543.
Příklad 13
·· 4444 ·· 4444 44 4
• · 4 4 • 4 4 4 4 4
• 4 4 · 4 4 4 4 4444 44 4 e 44 4 4 4 4 4 4 9 4 4 4 44 4 4 44 4
N-{3-[3-(2-Morfolinoethoxy)benzamido]-4-methylfenyl}chinolin-6-karboxamid
Za použití postupu, analogického k tomu, který je popsán v příkladu 7, s tím, že se reakční směs zahřívá na 70 °C než na 40 °C, reaguje N-[3-(3hydroxybenzamido)-4-methylfenyl]chinolin-6-karboxamid s 2-morfolinoethylchloridema získá se sloučenina uvedená v názvu v 41% výtěžku, teploty tání 216 až 217 °C; NMR spektrum: (DMSOds) 2,21 (s, 3H), 2,47 (m, 4H), 2,73 (t, 2H), 3,59 (t, 4H), 4,18 (t, 4H), 7,17 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,54 (s, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,87 (s,
1H), 8,15 (d, 1H), 8,23 (m, 1H), 8,52 (m, 1H), 8,61 (s, 1H), 9,0 (d, 1H), 9,9 (s, 1H),
10,49 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 511.
Příklad 14
N-{3-[3-(2-Pyridylmethoxy)benzamido]-4-methylfenyl}chinolin-6-karboxamid
Za použití postupu, analogického k tomu, který je popsán v příkladu 7, s tím, že se reakční směs zahřívá na 70 °C po dobu 48 hodin než na 40 °C po dobu 18 hodin, reaguje N-[3-(4-hydroxybenžamido)-4-methylfenyl]chinolin-6-karboxamid s 2chlormethyípyridinem a získá se sloučenina uvedená v názvu v 72% výtěžku; NMR spektrum: (DMSOd6) 2,22 (s, 3H), 5,28 (s, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,85 (m, 2H), 7,95 (m, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,12 (d,
1H), 8,23 (m, 1H), 8,52 (m, 1H), 8,59 (m, 2H), 9,0 (d, 1H), 10,48 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 489.
N-[3-(4-Hydroxybenzamido)-4-methylfenyl]chinolin-6-karboxamid použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Za použití postupu, analogického k tomu, který je popsán v posledních dvou odstavcích části příkladu 7, která se týká přípravy výchozích materiálů, reaguje 4benzyloxybenzoová kyselina s N-(3-amino-4-methylfenyl)chinolin-6-karboxamidem a získá se N-[3-(4-benzyloxybenzamido)-4-methylfenyl]chinolin-6-karboxamid v 50% výtěžku, teploty tání 227 až 228 °C; NMR spektrum: (DMSOd6) 2,21 (s, 3H), 5,2 (s, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,39 (m, 5H), 7,61 (m, 2H), 7,86 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,99 (m, 1H), 9,76 (s, 1H), 10,47 (s, 1H); a tato sloučenina se • · • · · · • · · · hydrogenolýzuje za vzniku požadovaného výchozího materiálu v 93% výtěžku; NMR spektrum: (DMSOd6) 2,2 (s, 3H), 6,83 (d, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,85 (m, 3H), 8,12 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,99 (d, 1H), 9,61 (s, 1H), 10,46 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M-H' 396.
Příklad 15
N-[2-Methyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-5-[N-(3dimethylaminopropyl)-N-methylamino]-2-nitrobenzamid
Směs N-[2-methyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-5-chlor-2nitrobenzamidu (0,2 g) a N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylaminu (1,5 ml) se míchá a zahřívá na 100 °C po dobu 16 hodin. Směs se ochladí a vlije se do vody. Výsledná sraženina se izoluje, promyje se opět vodou a diethyletherem a suší se ve vakuu při 40 °C. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,223 g); NMR spektrum: (DMSOD6) 1,62 - 1,74 (m, 2H), 2,12 (s, 6H), 2,18 - 2,26 (m, 5H), 3,08 (s, 3H), 3,50 3,54 (m, 6H), 3,69-3.71 (m, 4H), 6,75 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,2 (d. 1H),
7,26 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 9,82 (s, 1H), 10,04 (s, 1H); Hmotnostní spektrum M+H+ 576.
N-[2-methyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-5-chlor-2nitrobenzamid použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Triethylamin (31,8 ml) se přidá k míchané směsi 4-methyl-3-nitroanilinu (15,8 g), 2-chlorpyridin-4-karbonylchloridu (20 g) a methylenchloridu (1 I) a výsledná směs se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Sraženina se izoluje, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a methylenchloridem a suší se ve vakuu při 40 °C. Tak se získá 2-chlor-N-(4-methyl-3-nitrofenyl)pyridin-4-karboxamid (10,2 g). Organický filtrát se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se trituruje pod metyhlenchloridem a výsledná pevná látka se izoluje a suší ve vakuu při 40 °C. Tak se získá druhá část (8,13 g) 2-chlor-N-(4-methyl-3-nitrofenyl)pyridin-4karboxamidu; NMR spektrum: (DMSOd6) 2,48 (s, 3H), 7,51 (d, 1H), 7,86 (m, 1H),
7,96 (m, 2H), 8,49 (m, 1H), 8,64 (m, 1H), 10,85 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 292 a 294.
• · · · • · · ·
101
Směs takto získaného pyridin-4-karboxamidu a morfolinu (250 ml) se míchá a zahřívá na 100 °C po dobu 18 hodin. Směs se vlije do vody (250 ml) a míchá se 10 minut. Přidá se methylenchlorid (30 ml) a výsledná směs se míchá 30 minut. Výsledná pevná látka se izoluje, promyje se methylenchloridem a suší se ve vakuové peci při 40 °C po dobu 18 hodin. Tak«se získá N-(4-methyl-3-nitrofenyl)-2-morfolino4-karboxamid (17,34 g); NMR spektrum: (DMSOdg) 2,48 (s, 3H), 3,52 (m, 4H), 3,71 (m, 4H), 7,1 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,97 (m, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,49 (m, 1H), 10,62 (s, 1H); Hmotnostní spektrum : M+H+ 343.
Směs části (8,5 g) takto získaného materiálu, 5% palladia na uhlí jako katalyzátoru (0,85 g) a methanolu (600 ml) se míchá pod atmosférickým tlakem plynného vodíku po dobu 18 hodin. Přidá se methylenchlorid (400 ml) a reakční směs se filtruje přes infuzóriovou hlinku. Filtrát se odpaří a získá se N-(3-amino-4methylfenyl)-2-morfolinopyridin-4-karboxamid (6,41 g); NMR spektrum: (DMSOe)
2,01 (s, 3H), 3,52 (m, 4H), 3,73 (m, 4H), 4,83 (s, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,04 -7,08 (m, 2H), 7,2 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 9,95 (s, 1H); Hmotnostní spektrum M+H+ 313.
Oxalylchlorid (0,55 g) se přidá po kapkách k míchané směsi 5-chlor-2nitrobenzoové kyseliny (0,726 g), DMF (několik kapek) a methylenchloridu (25 ml), který byl ochlazen na 0 °C. Směs se nechá ohřát na teplotu okolí a míchá se 5 hodin. Směs se odpaří. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu (10 ml) a po kapkách se přidá k míchané směsi N-(3-amino-4-methylfenyl)-2-morfolinopyridin-4-karboxamidu (0,933 g), triethylaminu (1,12 ml) a methylenchloridu (25 ml). Směs se míchá při teplotě okolí 16 hodin. Vzniklá sraženina se izoluje, promyje se opět vodou, methylenchloridem a diethyletherem a suší se ve vakuu při 40 °C. Tak se získá N-[2methyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-5-chlor-2-nitrobenzamid (1,12 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 2,23 (s, 3H), 3,5 - 3,54 (m, 4H), 3,69 - 3,73 (m, 4H), 7,12 (d, 1H), 7,2-7,25 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,87-7,9 (m, 2H), 8,15 (d,
1H), 8,26 (d, 1H); Hmotnostní spektrum M+H+ 496 a 498.
Příklad 16
N-[2-Methyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-2-amino-5-[N-(3dimethylaminopropyl)-N-methylamino]benzamid • · • · · · • · · ·
102
Směs N-[2-methyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-5-[N-(3dimethylaminopropyl)-N-methylamino]-2-nitrobenzamidu (0,22 g, 10% palladium na uhlí (0,02 g) a methanolu (15 ml) se míchá při atmosférickém tlaku plynného vodíku. Po skončení absorpce vodíku se katalyzátor odstraní filtrací přes infuzóriovou hlinku a filtrát se odpaří. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,15 g); Hmotnostní
Příklad 17
N-[2-Methyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-5-(4-methylpiperazin-1-yl)2-nitrobenzamid
Za použití postupu analogického tomu, který je popsán v příkladu 15, reaguje N-[2-methyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-5-chlor-2-nitrobenzamid s 1-methylpiperazinem a získá se sloučenina uvedená v názvu; NMR spektrum: (DMSOds) 2,21 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,41 - 2,47 (m, 4H), 2,63 - 2,69 (m, 2H), 3,46 3,53 (m, 8H), 3,69-3,72 (m, 4H), 7,0 (s, 1H), 7,04-7,12 (m, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,33 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H* 560.,
Příklad 18
N-[2-Methyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-2-amino-5-(4methylpiperazin-1-yl)-2-nitrobenzamid
Za použití postupu analogického tomu, který je popsán v příkladu 16, se N-[2methyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-5-(4-methylpiperazin-1-.yl)-2nitrobenzamid katalyticky redukuje a získá se sloučenina uvedená v názvu; Hmotnostní spektrum: M+H* 530.
Příklad 19 • · • · · »
103 ···· · · ·· · · ··
N-[2-Methyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-3-[N-(3dimethylaminopropyl)-N-methylamino]-2-nitrobenzamid
Za použití postupu analogického tomu, který je popsán v příkladu 15, reaguje N-[2-methyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-3-chlor-2-nitrobenzamid s N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylaminem a získá se sloučenina uvedená v názvu; NMR spektrum (DMSOds) 1,44 - 1,58 (m, 2H), 2,06 (s, 6H), 2,15 (t, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 3,02 (t, 2H), 3,48 - 3,53 (m, 4H), 3,69 - 3,73 (m, 4H), 7,1 (d, 1H), 7,19-7,25 (m, 2H), 7,44-7,62 (m, 3H), 7,74-7,64 (m, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 10,13 (s, 1H), 10,32 (s, 1H); Hmotnostní spektrum; M+H+ 576.
N-[2-methyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-3-chlor-2nitrobenzamid, který se používá jako výchozí materiál se připraví následovně:
Za použití postupu analogického tomu, který je popsán v posledním odstavci části příkladu 15, která se týká přípravy výchozích materiálů, reaguje 3-chlor-2nitrobenzoylchlorid (získaný reakcí 3-chlor-2-nitrobenzoové kyseliny a oxalylchloridu) s N-(3-amino-4-met.hylfenyl)-2-morfolinpyridin-4-karboxamidem a získá se žádaný výchozí materiál; NMR spektrum: (DMSOdg) 2,2 (s, 3H), 3,49 - 3,53 (m, 4H), 3,69 3,73 (m, 4H), 7,1 (d, 1H), 7,18-7,24 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,68-7,78 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,68 - 7,78 (m, 2H), 7,84 - 8,0 (m, 2H), 8,25 (d, 1H); Hmotnostní spektrum M+H*496a498.
Příklad 20
N-[2-Methyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-2-amino-3-[N-(3dimethylaminopropyl)-N-methylamino]benzamid
Za použití postupu, analogického tomu, který je popsán v příkladu 16, se katalyticky redukuje N-[2-methyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-3-[N(3-dimethylaminopropyl)-N-methylamino]-2-nitrobenzamid a získá se sloučenina uvedená v názvu; Hmotnostní spektrum: M+H+ 546.
Příklad 21 • · · ·
104
N-{3-[3-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)benzamido]-4-methylfenyl}2,3dihydrobenzofuran-5-karboxamid
2,3-Dihydrobenzofuran-2-karboxyiová kyselina (0,109 g) se přidá k míchané směsi N-(5-amino-2-methylfenyl)-3-(4-methylpiperazin-1 -ylmethyl)benzamidu (0,15
g), diisopropylethylaminu (0,232 ml), 2-(7-azobenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3tetramethyluroniumhexafluorfosfátu(V) (0,253 g) a DMF (10 ml) a směs se míchá při teplotě okolí 66 hodin. Směs se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na ionexové koloně (isolutová SCX kolona od International Sorbent Technology Limited, Hengoed, Mid-Glamorgan, UK), za použití směsi methanolu a nasyceného vodného roztoku hydroxidu amonného 99:1 jako eluentu. Získaný produkt se rozpustí v acetonu a vysráží se přidáním isohexanu. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,089 g); NMR spektrum: (DMSOd6 2,15 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,30 - 2,45 (m, 8H), 3,25 (t, 2H), 3,55 (s, 2H), 4,6 (t, 2H), 6,85 6,9 (m, 1H), 7,18-7,22 (m, 1H), 7,4 - 7,6 (m, 3H), 7,75-7,9 (m, 5H), 9,85 (s, 1H), 10,0 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H* 485.
Příklad 22
Za použití postupu, analogického k tomu, který je popsán v příkladu 21, reaguje vhodná heteroarylkarboxylová kyselina s vhodným anilinem a získají se sloučeniny popsané v tabulce IV.
Tabulka IV
NHCO — Q2
č. R4 Q4 Pozn.
1 3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl) 2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran- a·
105 • · · · · ···· • · · · · · · ···· · · · · • ·· ·«·· · · ···«·· ·· ·· «· ·
7-yl
2 3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl) 2,2-dimethylchroman-6-yl b
3 3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl) 5-fenylpyrid-3-yl c
4 3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl) 5-benzyloxypyrid-3-yl d
5 3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl) 2-chlor-6-fenylpyrid-4-yl e
6 3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl) 2-(1,2,4-triazol-1 -yl)pyrid-4-yl f
7 3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl) 2-chlor-6-morfolinopyrimidin-4-yl 9
8 4-dimethylaminomethyl 2-chlor-6-morfolinopyrimidin-4-yl h
Poznámky
a) Jako výchozí materiál se použije 2-methyl-2-3-dihydrobenzofuran-7karboxylová kyselina, která je popsána v J. Med. Chem., 1992, 35, 310319. Produkt má následující data: NMR (DMSOd6) 1,5 (d, 3H), 2,15 (s,
3H), 2,2 (s, 3H), 2,3 - 2,45 (m, 8H), 2,8 - 2,95 (m, 1H), 3,35 - 3,5 (m, 1H),
3.55 (s, 2H), 4,1 - 4,2 (m, 1H), 6,95 - 7,0 (m, 1H), 7,2 - 7,25 (m, 1H), 7,38 - 7,55 (m, 4H), 7,6 - 7,65 (m, 1H), 7,75 - 7,8 (m, 1H), 7,85 - 7,9 (m, 2H), 9,7 (s, 1H), 9,9 (s, 1H); Hmotnost M+H 499.
b) Jako výchozí materiál se použije 2,2-dimethylchroman-6-karboxylová kyselina, která je popsána v J. Med. Chem., 1997, 40, 2445-2451. Produkt má následující data: NMR (DMSOd6) 1,3 (s, 6H), 1,8 (t, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,4 - 2,6 (m, 8H), 2,8 (ť, 2H), 3,55 (s, 2H), 6,75 - 6,8 (m, 1H), 7,15-7,25 (m, 1H), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,65-7,75 (m, 1H), 7,75-7,8 (m, 1H), 7,8-7,85 (m, 1H), 7,85-7,9 (m, 2H), 9,9 (s, 1H), 10,0 (s, 1H); Hmotnost M+H 527.
c) Jako výchozí materiál se použije 5-fenylpyridin-3-karboxylová kyselina, která je popsána vTetrahedron Letters, 1998, 39, 4175-4178. Produkt má následující data: NMR (DMSOd6) 2,15 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,25-2,45 (m, 8H), 3,5 (s, 2H), 7,25 - 7,3 (m, 1H), 7,4 - 7,65 (m, 6H), 7,8 - 7,9 (m, 5H),
8.55 (s, 1H), 9,05 (s, 2H), 9,95 (s, 1H), 10,5 (s, 1H); Hmotnost M+H 520.
d) Produkt má následující data: NMR (DMSOd6) 2,2 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,4 2,6 (m, 8H), 3,55 (s, 2H), 5,2 - 5,3 (m, 2H), 7,2 - 7,3 (m, 1H), 7,3 - 7,6 (m, • · • « 106 :. : : :
······ «· · · ··
8H), 7,8-7,85 (m, 1H), 7,85-7,9 (m, 2H), 7,9-7,95 (m, 1H), 8,5-8,55 (m, 1H), 8,7-8,75 (m, 1H), 9,9 (s, 1H), 10,37 (s, 1H); Hmotnost M+H 550.
5-Benzyloxypyridin-3-karboxylová kyselina, která se použije jako výchozí materiál se získá následovně:
Benzylalkohol (18,4 g) se přidá během 20 minut k míchané směsi hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji, 6,8 g) a DMF (200 ml). Vzniklá směs se zahřívá na 60 °C jednu hodinu. Přidá se roztok 3,5-dibrompyridinu (40 g) v DMF (50 ml) a směs se zahřívá na 80 °C po dobu 2 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a odpaří se. Zbylý olej se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a odpaří se. Získaný materiál se trituruje pod hexanem. Takto získaná pevná látka se promyje diethyletherem a získá se 5-benzyloxy-3-brompyridin (18 g); NMR (CDCb) 5,1 (s, 2H), 7,3 - 7,5 (m, 6H), 8,3 - 8,4 (m, 2H).
Roztok části (0,95 g) takto získaného materiálu v diethyletheru (10 ml) se přidá pomalu ke směsi terc.butyllithia a diethyletheru (30 ml), který byl předem ochlazen na -95 °C. Přidá se přebytek DMF a směs se míchá a nechá se ohřát na teplotu okolí. Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje solankou, suší se nad síranem sodným a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 4:1 jako eluentu. Tak se získá 5-benzyloxy-3-formylpyridin (0,5 g); NMR (DMSOdg) 5,3 (s, 2H), 7,3 7,55 (m, 5H), 7,8-7,85 (m, 1H), 8,6-8,65 (m, 1H), 8,7 (d, 1H), 10,1 (s, 1H).
Směs části (0,43 g) takto získaného materiálu, 3-chlorperbenzoové kyseliny (0,7 g) a methylenchloridu (15 ml) se míchá při teplotě okolí 1 hodinu. Sraženina se izoluje a promyje se methylenchloridem. Tak se získá 5-benzyloxypyridin-3karboxylová kyselina (0,23 g); NMR (DMSOd6) 5,25 (s, 2H), 7,35 - 7,5 (m, 5H), 7,8 7,85 (m, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,67 (d, 1H).
e) Produkt má následující data: NMR (DMSOd6) 2,2 - 2,3 (m, 6H), 3,1 - 3,5 (m, 8H), 3,55 (s, 2H), 7,25-7,3 (m, 1H), 7,4-7,65 (m, 6H), 7,8-7,95 (m, 4H), 8,1 -8,2 (m, 2H), 8,4 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 10,6 (s, 1H); Hmotnost M+H 554.
2-Chlor-6-fenylpyridin-4-karboxylová kyselina použitá jako výchozí materiál se připraví následovně:
107
Oxychlorid fosforečný (28 ml) se přidá pomalu k míchanému vzorku 2-hydroxy-6fenylpyridin-4-karboxylové kyseliny (26 g) a směs se zahřívá na 110 °C. K horké směsi se přidá chlorid fosforečný (63 g) a výsledná směs se zahřívá na 140 °C po dobu 1 hodiny. Přebytek oxychloridu fosforečného se odpaří za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá voda, která byla ochlazena v ledové lázni. Vzniklá pevná látka se trituruje pod technickým alkoholem. Filtrát se odpaří a vzniklý zbytek se trituruje pod ethylacetátem. Získaný filtrát se odpaří a zbylá pevná látka se promyje chloridem uhličitým a sušením se získá 2-chlor-6-fenylpyridin-4-karboxylová kyselina (11 g), teploty tání 188 °C; NMR (DMSOd6) 7,4 - 7,6 (m, 3H), 7,8 (s, 1H), 8,0 - 8,15 (m,
2H), 8,25 (s, 1H).
f) Produkt má následující data: NMR (DMSOd6) 2,2 - 2,25 (m, 6H), 2,35 2,5 (m, 8H), 3,55 (s, 2H), 7,25 - 7,3 (m, 1H), 7,4 - 7,55 (m, 2H), 7,55 - 7,6 (m, 1H), 7,8-7,9 (m, 3H), 7,9-8,0 (m, 1H), 8,3-8,4 (m, 2H), 8,7-8,75 (m, 1H), 9,54 (s, 1H), 9,9 (s, 1H), 10,71 (s, 1H); Hmotnost M+H.511.
2-(1,2,4-Triazol-1-yl)pyridin-4-karboxylová kyselina použitá jako výchozí materiál se získá následujícím způsobem:
Oxychlorid fosforečný 73 ml) se opatrné přidá k míchanému vzorku 4karboxypyridin-N-oxidu (21 g), který byl ochlazen na 0 °C. Přidá se chlorid fosforečný (62 g) a vzniklá směs se zahřívá při zpětném toku 4 hodiny. Směs se ochladí na teplotu okolí a vlije se do ledu. Výsledná sraženina se izoluje a rozpustí se v 2N vodném roztoku hydroxidu sodného. Roztok se filtruje a filtrát se okyselí přidáním 2N kyseliny chlorovodíkové. Sraženina se izoluje, promyje se vodou, suší se a získá se 2-chlorpyridin-4-karboxylová kyselina (19,7 g), teploty tání 236 až 238 °C.
Směs části (5 g) takto získaného materiálu a 1,2,4-triazolu (4,38 g) se utěsní ve skleněné Cariuso-vě zkumavce a zahřívá se na 190 °C po dobu 24 hodin. Vzniklý materiál se trituruje pod methanolem a získá se pevná látka, která se izoluje., Tak se získá 2-(1,2,4-triazol-1-yl)pyridin-4-karboxylová kyselina (4,2 g); NMR (DMSOd6)
7,85 (m, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,7 (d, 1H), 9,4 (s, 1H).
g) Produkt má následující data: NMR (DMSOd6) 2,15 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,33 - 2,39 (m, 8H), 3,53 (s, 2H), 3,69 (br s, 8H), 7,25 (d, 1H), 7,35 (s, 1 H>, 7,43-7,52 (m, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,86-7,92 (m, 3H), 9,89 (s, 1H), 10,30 (s, 1H); Hmotnost M+H 564 a 566.
108 • · · • * ·
2-Chlor-6-morfolinopyrimidin-4-karboxylová kyselina použitá jako výchozí materiál se získá následujícím způsobem:
Směs methyl 2-chlor-6-morfolinopyrimidin-4-karboxylátu (Chemical Abstracts, díl 106, abstract 176313, 0,21 g), hydroxidu lithného (1M, 1,01 ml), methanolu (10 ml) a vody (2 ml) se míchá při teplotě okolí 16 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozpustí ve vodě (2,0 ml). Přidá se roztok chloridu sodného (1M v diethyletheru) a vzniklá pevná látka se izoluje. Tak se získá 2-chlor-6-morfolinopyrimidin-4-karboxylová kyselina (0,132 g); NMR (DMSOd6) 3,66 (br s, 8H), 7,28 (s, 1H); Hmotnost M+H+ 244 a 246.
h) Produkt má následující data: NMR (DMSOd6) 0,98 (t, 6H), 2,2 (s, 3H), 2,43 - 2,49 (m, 4H), 3,59 (s, 2H), 3,68 (br s, 8H), 7,23 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,75-7,78 (m, 1H), 7,92 (d, 3H), 8,08 (d, 2H), 9,82 (s, 1H), 10,39 (s, 1H); Hmotnost M+H 451 a 453.
Příklad 23
N-{3-[3-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)benzamido]-4-methylfenyl}-6-morfolinopyridin2-karboxamid
Směs N-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)benzamido]-4-methylfenyl}-6chlorpyridin-2-karboxamidu (0,2 g) a morfolinu (3 ml) se míchá a zahřívá na 110 °C po dobu 16 hodin. Vzniklý roztok se ochladí při teplotě okolí a nalije se do vody a extrahuje se methylenchloridem. Organická fáze se odpaří a zbytek se čistí chromatografií s reverzní fází na C18 isolutové koloně eluováním z počátku vodou a poté směsí vody a methanolu 5:1. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,169 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,25-2,39 (m, 8H), 3,52 (s, 2H), 3,57-3,6 (m, 4H), (3,71-3,75 (m, 4H), 7,05 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,4-7,49 (m, 3H), 7,64 (d, 1H), 7,76 (t, 1H), 7,82-7,88 (m, 3H), 9,92 (s, 1H), 10,08 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 529.
N-{3-[3-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)benzamido]-4-methylfenyl}-6chlorpyridin-2-karboxamid použitý jako výchozí materiál se připraví následovně:
Směs 6-chlorpyridin-2-karbonylchloridu [získaný reakcí v methylenchloridu 6chlorpyridin-2-karboxylové kyseliny (0,5 g) a oxalylchloridu], N-(5-amino-2109 • ♦ · · · ♦ · ·· ···« ·· · · ·· ·· methylfenyl)-3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)benzamidu (0,85 g), triethylaminu (0,97 mi) a methylenchloridu (20 ml) se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Směs se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se odpaří a zbytek se trituruje pod směsí ethylacetátu a isohexanu. Vzniklá pevná látka se izoluje a suší se ve vakuu při 40 °C. Tak se získá požadovaný materiál (0,508 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,24 - 2,42 (m, 8H), 3,52 (s, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,42 - 7,52 (m, 2H), 7,62 (m,1H), 7,76-7,8 (m, 1H), 7,82 7,88 (m, 2H), 7,93 (s, 1H), 8,07-8,1 (m, 2H), 9,9 (s, 1H), 10,34 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 478 a 480.
Příklad 24
Za použití postupu, analogického k tomu, který je popsán v příkladu 23, reaguje vhodná chlorheteroarylová sloučenina s vhodným aminem a získají se sloučeniny popsané v tabulce V.
Tabulka V
c. R4 Q2 Pozn.
1 4-diethylaminomethyl 6-morfolinopyrid-2-yl a
2 4-diethylaminomethyl 2-piperidinopyrid-4-yl b
3 4-diethylaminomethyl 2-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)pyrid- 4-yl c
4 4-diethylaminomethyl 2-(3-hydroxymethylpiperídin-1 - yl)pyrid-4-yl d
5 4-diethylaminomethyl 2-(4-hydroxymethylpíuperidin-1 - yl)pyrid-4-yl e
6 4-diethylaminomethyl 2-(3-methylpiperidin-1 -yl)pyrid-4- yi f
• · • · ·*······· ltO · «··· ···· • · · ···· ·· ······ ·· ·· ·· ·
7 4-diethylaminomethyl 2-(2,6-dimethylpiperidin-1 - yl)pyrid-4-yl g
8 4-diethylaminomethyl 2-chlor-6-morfolinopyrid-4-yl h
9 4-diethylaminomethyl 2-chlor-6-pyrrolidin-1 -ylpyrid-4-yl i
10 4-diethylaminomethyl 2-chlor-6-piperidinopyrid-4-yl j
11 3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl) 2-chlor-6-morfolinopyrid-4-yl k
12 3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl) 2-chlor-6-pyrrolidin-1 -ylpyrid-4-yl I
13 3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl) 2-(3-hydroxymethylpiperidin-1 - yl)pyrid-4-yl m
14 3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl) 2-(4-hydroxymethylpiperidin-1 - yl)pyrid-4-y! n
15 3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl) 2-(3-methylpiperidin-1 -yl)pyrid-4- yi 0
16 3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl) 2-(3-pyrrol in-1 -yl)pyrid-4-y I P
17 3-(4-methylpiperazin-1-ylmeíhyl) 2-cyklobutylaminopyrid-4-yl q
18 3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl) 2-homopiperidin-1 -ylpyrid-4-yl r
19 4-diethylaminomethyl 6-morfolinopyrimidin-4-yl s i
Poznámky
a) Produkt má následující data: NMR (DMSOde) 0,98 (t, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,42 - 2,49 (m, 4H), 3,28 (s, 2H), 3,57 - 3,6 (m, 4H), 3,71 - 3,75 (m, 4H), 7,05 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,4-7,46 (m, 3H), 7,64 (d, 1H), 7,77 (t, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,92 (d, 2H), 9,86 (s, 1H), 10,08 (s, 1H); Hmotnost M+H 502.
N-[3-(4-Diethylaminomethylbenzamido)-4-methylfenyl]-6-chlorpyridin-2karboxamid, použitý jako výchozí materiál se připraví reakcí N-(5-amino-2methylfenyl)-4-diethylaminomethylbenzamidu a 6-chlorpyridin-2-karbonylchloridu za použití analogického postupu, který je popsán v části příkladu 23, týkající se přípravy výchozích materiáíú. Požadovaný výchozí materiál ná následující data: NMR (DMSOd6) 0,98 (t, 6H), 2,2 (s, 3H), 2,42 - 2,49 (m, 4H), 3,59 (s, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,75 - 7,78 (m, 1H), 7,92 (d, 3H), 8,08 (d, 2H), 9,82 (s,
1H), 10,39 (s, 1H); Hmotnost M+H 451 a 453.
111
b) Produkt má následující data: NMR (DMSOdg) 1,05 (t, 6H), 1,6-1,7 (m,
6H), 2,3 (s, 3H), 2,5 - 2,6 (m, 4H), 3,55 - 3,65 (m, 6H), 6,8 - 6,85 (m, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,18-7,22 (m, 1H), 7,42 - 7,5 (m, 2H), 7,7-7,78 (m, 2H), 7,78-7,85 (m, 2H), 8,0-8,05 (m, 1H), 8,1 -8,15(m, 1H), 8,2-8,25(m,
1H); Hmotnost M+H 500.
c) Produkt má následující data: Hmotnost M+H 502.
d) Jako rozpouštědlo se přidá DMF (1 ml) a použije se velký přebytek aminu. Produkt má následující data: Hmotnost M+H 530.
e) Jako rozpouštědlo se přidá DMF (1 ml) a použije se velký přebytek aminu. Produkt má následující data: Hmotnost M+H 530.
f) Jako rozpouštědlo se přidá DMF (1 ml) a použije se velký přebytek aminu. Produkt má následující data: Hmotnost M+H 514.
g) Jako rozpouštědlo se přidá DMF (1 ml) a použije se velký přebytek aminu. Produkt má následující data: Hmotnost M+H 528.
h) Přidá se jeden ekvivalent triethylaminu a 2 ekvivalenty morfolinu a jako rozpouštědlo se použije N-methylpyrrolidin-2-on (1 ml). Reakční produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu se zvyšující se polaritou jako eluentu. Výsledný produkt má následující data: NMR (DMSOd6) 0,95-1,0 (m, 6H), 2,2 (s, 3H), 2,4 - 2,55 (m, 4H), 3,5-3,6 (m, 6H), 3,65-3,75 (m, 4H), 7,05-7,1 (m, 1H), 7,157,3 (m, 2H), 7,4 - 7,6 (m, 3H), 7,75 - 7,8 (m, 1H), 7,9 - 7,95 (m, 2H). 9,8 (s, 1H), 10,33 (s, 1H); Hmotnost M+H 536.
N-[3-(4-Diethylaminomethylbenzamido)-4-methylfenyl]-2,6-dichlorpyridin-4karboxamid použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
2,6-Dichlorpyridin-4-karbonylchlorid (1,5 g) a triethylamin (2,3 ml) se přidají opět k míchané směsi N-(5-amino-2-methylfenyl)-4-diethylaminomethylbenzamidu (1.71 g) a methylenchloridu (47 ml). Výsledná směs se míchá při okolní teplotě 16 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vzniklá pevná látka je nerozpustná v žádné fázi. Pevná látka se izoluje, promyje se vodou a suší se. Tak se získá žádaný výchozí materiál (2,66 g): NMR (DMSOd6) 1,0 (t. 6H), 2,2 (s, 3H), 2,4 - 2,5 (m, 4H), 3,6 (s, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,55 (d„ 1H), 7,8 (s, 1H), 7,9 (d, 2H), 8,0 (s, 2H), 9,8 (s, 1H);
Hmotnost M+H 485.
• · · ·
i) Přidá se jeden ekvivalent triethylaminu a 2 ekvivalenty pyrrolidinu a jako rozpouštědlo se použije N-methylpyrroiidin-2-on (1 ml). Reakční produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu se zvyšující se polaritou jako eluentu. Výsledný produkt má následující data: NMR (DMSOd6) 0,95 - 1,0 (m, 6H), 1,9 - 2,0 (m, 4H), 2,2 (s, 3H), 2,4 - 2,5 (m, 4H), 3,4 - 3,5 (m, 4H), 3,6 (s, 2H), 6,8 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,2-7,25 (m, 1H), 7,4 - 7,45 (m, 2H), 7,5-7,6 (m, 1H), 7,75-7,8 (m, 1H), 7,9-7,95 (m, 2H), 9,8 (s, 1H), 10,3 (s, 1H); Hmotnost M+H 520.
j) Přidá se jeden ekvivalent triethylaminu a 2 ekvivalenty piperidinu a jako rozpouštědlo se použije N-methylpyrrolidin-2-on (1 ml). Reakční produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu se zvyšující se polaritou jako eluentu. Výsledný produkt má následující data: NMR (DMSOd6) 1,0 (t, 6H), 1,5-1,7 (m, 6H), 2,2 (s, 3H),
2,4 - 2,55 (m, 4H), 3,5 - 3,65 (m, 6H), 7,0 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,2 - 7,25 (m, 1H), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,8 (s, 1H), 7,9-8,0 (m, 2H), 9,8 (s, 1H), 10,3 (s, 1H); Hmotnost M+H 534.
k) Přidá se jeden ekvivalent triethylaminu a 2 ekvivalenty morfolinu a jako rozpouštědlo se použije N-méthylpyrroildin-z-on (1 ml). Reakční produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu se zvyšující se polaritou jako eluentu. Výsledný produkt má následující data: NMR (DMSOd6) 2,15 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,3 - 2,5 (m,
8H), 3,5 - 3,6 (m, 6H), 3,65 - 3,75 (m, 4H), 7,05 - 7,1 (m, 1H), 7,15 - 7,3 (m, 2H), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,75-7,9 (m, 3H), 9,9 (s, 1H), 10,33 (s, 1H); Hmotnost M+H 563.
N-{ 3-[3-(4-methylpiperazin-1 -ylmethyl)benzamido]-4-methylfenyl} -2,6dichlorpyridin-4-karboxamid, použitý jako výchozí materiál se připraví reakcí N-(5amino-2-methyifenyl)-3-(4-methylpiperazin-1 -ylmethyl)benzamidu a 2,6dichlorpyridin-4-karbonylchloridu za použití postupu analogického ktomu, který je popsán v části příkladu 23, týkající se přípravy výchozích materiálů. Požadovaný výchozí materiál má následující data: NMR (DMSOd6) 2,2 (s, 6H), 2,4 (br s, 8H), 3,55 (s, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,8-7,9 (m, 3H), 8,0 (s, 2H), 9,9 (s, 1H),
10,6 (s, 1H); Hmotnost M+H 512.
• · · · • ·
l) Přidá se jeden ekvivalent triethylaminu a 2 ekvivalenty pyrrolidinu a jako rozpouštědlo se použije N-methylpyrrolidin-2-on (1 ml). Reakční produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu se zvyšující se polaritou jako eluentu. Výsledný produkt má následující data: NMR (DMSOd6) 1,9-2,0 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,2 (s,
3H), 2,3 - 2,5 (m, 8H), 3,4 - 3,5 (m, 4H), 3,5-3,55 (m 2H), 6,85 (s, 1H), 7,0 . (s, 1H), 7,2-7,3 (m, 1H), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,75-7,9 (m, 3H), 9,9 (s, 1H), 10,3 (s, 1H); Hmotnost M+H 547.
m) Jako rozpouštědlo se přidá DMF (1 ml) a použije se velký přebytek aminu. Produkt má následující data: Hmotnost M+H 557.
n) Jako rozpouštědlo se přidá DMF (1 ml) a použije se velký přebytek aminu. Produkt má následující data: Hmotnost M+H 557.
o) Jako rozpouštědlo se přidá DMF (1 ml) a použije se velký přebytek aminu. Produkt má následující data: Hmotnost M+H 541.
p) Jako rozpouštědlo se přidá DMF (1 ml) a použije se velký přebytek aminu. Produkt má následující data: Hmotnost M+H 511.
q) Jako rozpouštědlo se přidá DMF (1 ml) a použije se velký přebytek aminu. Produkt má následující data: Hmotnost M+H 499.
r) Produkt má následující data: NMR (DMSOde) 1,45 - 1,55 (m, 4H), 1,7 1,8 (m, 4H), 2,15-2,2 (m, 6H), 2,3-2,5 (m, 8H), 3,55 (s, 2H), 3,6-3,7 (m, 4H), 6,9-6,95 (m, 1H), 6,95-7,0 (m, 1H), 7,2-7,25 (m, 1H), 7,47,6 (m, 3H), 7,75-7,8 (m, 1H), 7,85-7,9 (m, 2H), 8,15-8,2 (m, 1H), 9,9 (s, 1H), 10,22 (s, 1H); Hmotnost M+H 541.
s) Produkt má následující data: NMR (DMSOd6) 0,95 (t, 6H), 2,2 (s, 3H), 2,35 - 2,5 (m, 4H), 3,55 - 3,6 (m, 2H), 3,65 - 3,7 (m, 8H), 7,2 - 7,25 (m, 1H), 7,35 - 7,4 (m, 1H), 7,4 - 7,45 (m, 2H), 7,6 - 7,65 (m, 1H), 7,85 - 7,95 (m, 3H), 8,65 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 10,49 (a, 1H); Hmotnost M+H 503.
N-[3-(4-Diethylaminomethylbenzamido)-4-methhylfenyl]-6-chlorpyrimidin-4karboxamid použitý jako výchozí materiál se připraví reakcí N-(5-amino-2methylfenyl)-4-diethylaminomethylbenzamidu a 6-chlorpyrimidin-4-karbonylchloridu za použití postupu, analogického k tomu, který je popsán v části příkladu 23, která se týká přípravy výchozích materiálů. Reakční produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu se zvyšující
114 ·· ·*·· · * ···· ·· • · ··· · · · ·
se polaritou jako eluentu. Výsledný produkt má následující data: NMR (DMSOd6) 1,0 (t, 6H), 2,2 (s, 3H), 2,4 - 2,5 (m, 4H), 3,6 (s, 2H), 7,2 - 7,25 (d, 1H), 7,4 - 7,45 (d, 2H), 7,6 - 7,65 (m, 1H), 7,9 - 8,0 (m, 3H), 8,2 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 9,85 (s, 1H); Hmotnost M+H 452.
6-Chlorpyrimidin-4-karbonylchlorid použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Oxychlorid fosforečný (10 ml) se přidá opatrně k míchanému vzorku 6hydroxypyrimidin-4-karboxylové kyseliny (1 g) a směs se zahřívá při zpětném toku 16 hodin. Přidá se chlorid fosforečný (5,8 g) a výsledná směs se zahřívá při zpětném toku 16 hodin. Přebytek oxychloridu fosforečného se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se destiluje. V chladiči se tvoří pevná látka. Tak se získá 6-chlorpyrimidin-4karboxylová kyselina (0,5 g); NMR (DMSOd6) 8,07 (s, 1H), 9,2 (s, 1H), 14,0 - 14,3 (brs, 1H).
Oxalylchlorid (0,36 ml) se přidá k míchané směsi 6-chlorpyrimidin-4-karboxylové kyseliny (0,5 g), DMF (1 kapka) a methylenchloridu (13 ml), který byl ochlazen na 0 °C. Výsledná směs se míchá při teplotě okolí 4,5 hodiny a odpařením se získá požadovaný výchozí materiál, který se použije bez dalšího čištění.
Příklad 25
N-[4-Methyl-3-(3-morfolino-5-trifluormethylbenzamido)fenyl]-2-morfolinopyridin-4karboxamid
3-Morfolino-5-trifluormethylbenzoylchlorid (0,226; získaný reakcí 3-morfolino5-trifluormethylbenzoové kyseliny a oxalylchloridu za použití obvyklého postupu) se přidá k míchané směsi N-(3-amino-4-methylfenyl)-2-morfolinopyridin-4-karboxamidu (0,207 g) triethylaminu (0,21 ml) a methylenchloridu (20 ml) a reakční směs se míchá při teplotě okolí 16 hodin. Organická fáze se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem sodným a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu 49:1 jako eluentu. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu jako pevná látka (0,183 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 2,18 (s,3H), 3,25 (t, 4H), 3,5 (t, 4H), 3,7 (t, 4H), 3,78 (t, 4H), 7,09 (d, 1H), 7,21 (s, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,37 • ·· · • · · · · · • ·
(s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,76 (m, 2H), 8,13 (d, 1H), 10,09 (s, 1H), 10,29 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 570.
3-Morfolino-5-trifluormethylbenzoová kyselina, použitá jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Ethyl 3-morfolino-5-trifluormethylbenzoát se připraví z ethyl 3-fluor-5trifluormethylbenzoátu způsobem, který popsal Brown a kol., Tetrahedron Lett., 1999, 40, 1219. Sloučenina takto získaná má následující data: NMR spektrum: (CDCI3)
1,36 (t, 3H), 3,19 (t, 4H), 3,81 (t, 4H), 4,34 (m, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,76 (s, 1H).
Směs ethyl 3-morfolino-5-trifluormethylbenzoátu (0,67 g), 1N vodného roztoku hydroxidu sodného (3,3 ml) a ethanolu (6 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku po dobu 15 minut a potom se nechá stát 16 hodin. Ethanol se odpaří a zbytek se rozpustí ve vodě (6 ml). Přidá se kyselina chlorovodíková (1M, 3,3 ml) a vzniklá pevná látka se izoluje, promyje se vodou a suší se. Tak se získá 3-morfolino-5trifluormethylbenzoová kyselina jako pevná látka (0,464 g); NMR spektrum:
(DMSOd6) 3,25 (t, 4H), 3,73 (t, 4H), 7,4 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 13,3 (s,
1H).
Příklad 26
N-[4-Methyl-3-(3-piperidin-4-yloxybenzamido)fenyl]-2-morfolinopyridin-4-karboxamid
1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (0,23 g) se přidá k míchané směsi 3-(1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yioxy)benzoové kyseliny (0,32 g), N-(3-amino-4-methylfenyl)-2-morfolinopyridin-4-karboxamidu (0,312 g), 1hydroxybenzotriazolu (0,202 g) a DMF (5 ml), ochlazené na 0 °C. Reakční směs se nechá upravit na teplotu okolí a míchá se 16 hodin, Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Tak se získá N-{3-[3-(1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)benzamido]-4methylfenyl}-2-morfolinopyridin-4-karboxamid (0,46 g); NMR spektrum: (DMSOd6)
1,4 (s, 9H), 1,52 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 3,2 (m, 2H), 3,5 (t, 4H), 3,63 (m, 2H), 3,70 (t, 4H), 4,62 (m, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,41 (t, 1H), • 9 9999 99 9999 »9
9 · 9 999
116 ·* ·»·· ···· • · · *··* ·· ···· ·· «· ·« ··
7,57 (m, 3H), 7,78 (d, 1H), 8,79 (d, 1H), 9,85 (s, 1H), 10,29 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 616.
Kyselina trifluoroctové (1 ml) se přidá k míchanému roztoku části (0,308 g) takto získaného materiálu v methylenchloridu (1 ml), který byl ochlazen na 0 °C. Reakční směs se míchá při teplotě okolí 18 hodin. Směs se odpaří a zbytek se trituruje pod diethyletherem. Takto získaná pevná látka se rozpustí ve vodě (5 ml) a alkalizuje se přidáním uhličitanu draselného. Vzniklá sraženina se sebere, promyje se vodou a suší se ve vakuu a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,215 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 1,38 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,45 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 3,42 (t, 4H), 3,62 (t, 4H), 4,41 (m, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,33 (t, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,47 (m, 1H), 7,7 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 9,78 (s, 1H), 10,22 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 516.
3-(1-terc.Butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)benzoová použitá jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
N-terc.Butoxykarbonyl-4-hydroxypiperidin se získá z komerčních zdrojů, například od Neosystem, F67100, Strasburg, Francie nebo se připraví následujícím způsobem. Roztok di-terc.butyldikarbonátu (53,9 g) v methylenchloridu (100 ml) se přidá po kapkách k míchané směsi 4-hydroxypiperidinu (25 g), triethylaminu (50 ml) a methylenchloridu (250 ml), který byl ochlazen na 0 °C. Vzniklá směs se nechá zahřát na teplotu okolí a míchá se 18 hodin. Směs se odpaří a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu směsí isohexanu a ethylacetátu 2:1 jako eluentu. Získaný olej se suší ve vakuu při 60 °C a získá se N-terc.butoxykarbonyl-4-hydroxypiperidin jako bílá pevná látka (49,1 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 1,39 (s, 9H), 1,55 (m, 2H), 1,78 (m, 2H),
2,95 (m, 2H), 3,76 (m, 2H).
Diethylazodikarboxylát (1,95 ml) se přidá po kapkách během 5 minut k míchané směsi N-terc.butoxykarbonyl-4-hydroxypiperidinu (2 g), ethyl 3hydroxybenzoátu (1,66 g), trifenylfosfinu (3,2 g) a THF (40 ml), který byl ochlazen na 0 °C. Směs se míchá při teplotě okolí 40 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se trituruje směsí isohexanu a ethylacetátu 9:1 (40 ml) a ethylacetátu. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi isohexanu a ethylacetátu 9:1 (40 ml) jako eluentu. Tak se získá ethyl 3-(1terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)benzoát jako olej (1,82 g); NMR spektrum:
·· 9494 *« ·Μ·
117 • · · · · ···· • · 4 4 4 4 4 99 49 99» 49 44 49 (CDCb) 1,41 (t, 3Η), 1,46 (s, 9H), 1,93 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 4,36 (q,
2H), 4,52 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,35 (t, 3H), 7,58 (s, 1H), 7,62 (d, 1H).
Roztok hydroxidu sodného (10M; 1,0 ml) se přidá k roztoku takto získaného esteru v ethanolu (10 ml) a směs se míchá při teplotě okolí 18 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozpustí ve vodě (5 ml). Opět se přidá 1M vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (10 ml) a ledové kyseliny octové (1 ml) a směs se extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a odpařením se získá požadovaný výchozí materiál jako bezbarvá pevná látka (1,32 g), teploty tání 148 až 150 °C; Hmotnostní spektrum: M+H+ 322.
Příklad 27
N-{3-[3-(1-terc.Butoxykarbonylpyrrolidin-3-yloxy)benzamido]-4-methylfenyl}-2morfolinopyridin-4-karboxamid a
N-[4-Methyl-3-(3-pyrrolidin-3-yloxybenzamido)fenyl]-2-morfolinopyridin-4-karboxamid
Za použití postupu analogického k tomu, který je popsán v prvním odstavci příkladu 26, 3-(1-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-3-yloxy)benzoová kyselina reaguje s N-(3-amino-4-methylfenyl)-2-morfolinopyridin-4-karboxamidem a získá se N-{3-[3(1-terc.butoxykarbonylpyrrolidin-3-yloxy)benzamido]-4-methylfenyl}-2morfolinopyridin-4-karboxamid; NMR spektrum: (DMSOd6) 1,42 (s, 9H), 2,15 (s, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,44 (m, 3H), 3,55 (t, 4H), 3,6 (m, 1H), 3,77 (t, 4H), 5,18 (m, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,5 (t, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,81 (d,
1H), 8,3 (d, 1H), 9,9 (s, 1H), 10,31 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H* 602.
Takto získaný produkt se zpracuje s kyselinou trifluoroctovou za použití postupu analogického k tomu, který je popsán ve druhém odstavci příkladu 26. Tak se získá druhá sloučenina uvedená v názvu; NMR spektrum: (DMSOd6) 1,75 (m,
1H), 1,97 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,8 (m, 3H), 3,05 (m, 1H), 3,15 (s, 1H), 3,47 (t, 4H), 3,7 (t, 4H), 4,92 (m, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 9,91 (s, 1H), 10,4 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 502.
3-(1-terc.Butoxykarbonylpyrrolidin-3-yloxy)benzoová kyselina použitá jako výchozí materiál se získá následujícím způsobem:
• · · · « ·
118
Za použití postupu analogického k tomu, který je popsán v druhém odstavci části příkladu 26, který se týká přípravy výchozích materiálů reaguje Nterc.butoxykarbonyl-3-hydroxypyrrolidin (J. Amer. Chem. Soc., 1982, 104, 58525853) s ethyl 3-hydroxybenzoátem. Takto získaný produkt se hydrolyzuje hydroxidem sodným za použití postupu analogického k tomu, který je popsán v třetím odstavci příkladu 26, který se týká přípravy výchozích materiálů. Tak se získá požadovaný výchozí materiál; NMR spektrum: (DMSOd6) 1,38 (s, 9H), 2,06 (m, 2H), 3,1 (m, 3H), 3,55 (m, 1H), 5,03 (br s, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,52 (d, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+308.
Příklad 28
N-[4-Methyl-3-(4-methoxy-3-piperidin-4-yloxybenzamido)fenyl]-2.morfolinopyridin-4karboxamid
Za použití postupu analogického k tomu, který je popsán v prvním odstavci příkladu 26, 3-(1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-4-methoxybenzoová kyselina reaguje s N-(3-amino-4-methylfenyl)-2-morfolinopyridin-4-karboxamidem a získá se N-{3-[3-(1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-4-methoxybenzamido]-4methylfenyl}-2-morfolinopyridin-4-karboxamid; NMR spektrum: (DMSOd6) 1,38 (s, 9H), 1,72 (s, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 3,5 (t, 4H), 3,76 (m, 6H), 3,83 (s, 3H), 4,41 (m, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,67 (m, 2H), 8,03 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 9,8 (s, 1H), 10,22 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+646.
Takto získaný produkt se zpracuje s kyselinou trifluoroctovou za použití postupu analogického k tomu, který je popsán ve druhém odstavci příkladu 26. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu; NMR spektrum: (DMSOd6) 1,44 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,45 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 3,42 (t, 4H), 3,7 (t, 4H), 3,82 (s,
3H), 4,38 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,57 (m, 3H), 7,78 (d, 1H), 8,13 (d, 1H), 9,75 (s, 1H), 10,3 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 546.
3-(1-terc.Butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)4-methoxybenzoová kyselina použitá jako výchozí se získá reakcí N-terc.butoxykarbonyl-4-hydroxypiperidinu a ethyl 3-hydroxy-4-methoxybenzoátu (J. Amer. Chem. Soc., 1953, 75, 2630-2631) za • · • · · · • · • · · · • · použití postupu analogického k tomu, který je popsán v části příkladu 26, která se týká přípravy výchozích materiálů. Tak se získá požadovaný výchozí materiál; NMR spektrum: (DMSOd6) 1,2 (s, 9H), 1,5 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,48 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,58 (m, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H* 350.
Příklad 29
N-{ 3-[4-( 1 -terč. Butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)benzamidoj-4-methylfenyl} -2morfolinopyridin-4-karboxamid a
N-[4-Methyl-3-(4-piperidin-4-yloxybenzamido)fenyl]-2-morfolinopyridin-4-karboxamid
Za použití postupu analogického k tomu, který je popsán v prvním odstavci příkladu 26, 4-(1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)benzoová kyselina reaguje s N-(3-amino-4-methylfenyl)-2-morfolinopyridin-4-karboxamidem po dobu 48 hodin. Reakční produkt se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi isohexanu a ethylacetátu 3:1 jako eluentu. Tak se získá N-{3-[4-(1-terc.butoxykarbonylpiperidin-4yloxy)benzamido]-4-methylfenyl}-2-morfolinopyridin-4-karboxamid; NMR spektrum: (DMSOds) 1,4 (s, 9H), 1,52 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 3,19 (m, 2H), 3,51 (t, 4H), 3,65 (m, 2H), 3,7 (t, 4H), 4,66 (m, 1H), 7,09 (m, 3H), 7,23 (m, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,93 (d, 2H), 8,26 (d, 1H), 9,7 (s, 1H), 10,27 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H* 616.
Takto získaný produkt se zpracuje kyselinou trifluoroctovou za použití postupu analogického tomu, který je popsán ve druhém odstavci příkladu 26. Přebytek kyseliny trifluoroctové se odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodě a alkalizuje se na pH 10 přidáním vodného roztoku hydroxidu sodného. Vzniklá sraženina se extrahuje do methylenchloridu. Organický roztok se promyje vodou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří. Takto získaný materiál se čistí sloupcovou chromatografií za použití směsi methylenchloridu a methanolu se zvyšující se polaritou a poté směsí methylenchloridu, methanolu a nasyceného vodného roztoku hydroxidu amonného v poměru 90:9:1 jako eluentu. Získaný olej se trituruje pod diethyletherem. Získaná pevná látka se promyje diethyletherem a suší se ve vakuu na 60 °C. Tak se získá druhá sloučenina uvedená v názvu; ŇMR spektrum: (DMSOd6) 1,46 (m, 2H), 1,95 • · · · • · • · • · · • · • ·
120 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,55 (m, 2H), 2,94 (m?2H), 3,5 (t, 4H), 3,7 (t, 4H); 4,51 (m, 1H), 7,03 (d, 2H), 7,09 (d, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,77 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 8,26 (d, 1H), 9,7 (s, 1H), 10,26 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 516.
4-(1-terc.Butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)benzoová kyselina použitá jako výchozí se získá následujícím způsobem:
Za použití postupu analogického k tomu, který je popsán v druhém odstavci části příkladu 26, který se týká přípravy výchozích materiálů reaguje Nterc.butoxykarbonyl-4-hydroxypiperidin s ethyl 4-hydroxybenzoátem a surový produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu se zvyšující se polaritou jako eluentu. Takto získaný produkt se hydrolyzuje hydroxidem sodným za použití postupu analogického k tomu, který je popsán v třetím odstavci příkladu 26, který se týká přípravy výchozích materiálů. Tak se získá požadovaný výchozí materiál; NMR spektrum: (DMSOd6)
1,38 (s, 9H), 1,51 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 4,65 (m, 1H), 7,03 (d, 2H), 7,84 (d, 2H); Hmotnostní spektrum M+H+ 322.
Příklad 30
N-{4-Methyl-3-[4-(2-methylthiazol-4-methoxy)benzamido]fenyl}-2-morfolinopyridin-4karboxamid
Za použití postupu analogického k tomu, který je popsán v prvním odstavci příkladu 26, 4-(2-methylthiazol-4-ylmethoxy)benzoová kyselina reaguje s N-(3-amino4-methylfenyl)-2-morfolinopyridin-4-karboxamidem. Reakční produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu 97:3 jako eluentu. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu; NMR spektrum (DMSOdg) 2,2 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,5 (t, 4H), 3,7 (t, 4H), 5,19 (s, 2H),
7,11 (m, 3H), 7,23 (m, 2H), 7,4 (t, 2H), 7,54 (m, 3H), 7,68 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,96 (d, 2H), 8,24 (d, 1H), 9,73 (s, 1H), 10,27 (s, 1H); Hmotnostní spektrum; M+H+ 544.
4-(2-Methylthiazol-4-ylmethoxy)benzoová kyselina používaná jako výchozí materiál se získá následujícím způsobem:
Směs 4-chlormethyl-2-methylthiazolu (13,3 g), ethyl 4-hydroxybenzoátu (10 g), uhličitanu draselného (24,9 g) a DMA (200 ml) se míchá a zahřívá na 80 °C po dobu • · · · • · hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a vlije se do vody (1300 ml). Výsledná sraženina se izoluje a suší. Tak se získá ethyl 4-(2-methylthiazol-4ylmethoxy)benzoát (15,34 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 1,38 (t, 3H), 2,74 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 5,2 (s, 2H), 7,01 (d, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,99 (d, 2H).
Směs takto získaného materiálu, pelet hydroxidu sodného (3,33 g), vody (8 ml) a ethanolu (300 ml) se míchá při teplotě okolí 18 hodin. Přidá se voda (50 ml) a přebytek ethanolu se odpaří. Zbytek se okyselína pH 4 přidáním 1N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Sraženina se izoluje a suší. Tak se získá požadovaný výchozí materiál (13,23 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 2,63 (s, 3H), 5,17 (s, 2H), 7,09 (d, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 12,58 (br s, 1H).
Příklad 31
Za použití postupu analogického k tomu, který je popsán v příkladu 7, reaguje příslušný N-[3-(3-hydroxybenzamido)-4-methylfenyl]heteroarylkarboxamid s příslušným alkylchloridem a získají se sloučeniny uvedené v tabulce VI.
Tabulka VI
R4
NHCO — Q2
c. R4 Q2 Pozn.
1 3-(2-piperidinoethoxy) 2-morfolinopyrid-4-yl a
2 3-(3-piperidinopropoxy) 2-morfolinopyrid-4-yl b
3 3-(2-py rrol idi n-1 -ylethoxy) 2-morfolinopyrid-4-yl c
4 3-(2-diethy!aminoethoxy) 2-morfolinopyrid-4-yl d
5 3-[2-(N-methylpyrrolidin-2- yl)ethoxy] 2-morfolinopyrid-4-yl e
6 3-(N-methylhomopiperidin-4-yloxy) 2-morfolinopyrid-4-yl f
• · • · • · · ·
122
• ·
Poznámky
a) Produkt má následující data: NMR (DMSOd6) 1,35 (m, 2H), 1,46 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,42 (t, 4H), 2,65 (t, 2H), 3,5 (t, 4H), 3,69 (t, 4H), 4,15 (t, 2H), 7,12 (m, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,42 (t, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,78 (d, 1H), 8,24 (d,
1H), 9,84 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); Hmotnost M+H 544.
N-[3-(3-Hydroxybenzamido)-4- methylfenyl]-2-morfolinopyridin-4-karboxamid, použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
3-Benzyloxybenzoylchlorid [získaný reakcí 3-benzyloxybenzoové kyseliny (1,7 g) a oxalylchloridu 0,77 ml) za použití obvyklého postupu] se přidá k míchané směsi N(3-amino-4-methylfenyl)-2-morfolinopyridin-4-karboxamidu (1,94 g), pyridinu (1,05 ml) a methylenchloridu (45 ml) a reakční směs se míchá při teplotě okolí 18 hodin. Získaná sraženina se izoluje a suší. Tak se získá N-[3-(3-benzyloxybenzamido)-4methylfenyl]-2-morfolinopyridin-4-karboxamid jako pevná látka (2,95 g); NMR (DMSOd6) 2,21 (s, 3H), 3,64 (d, 4H), 3,75 (d, 4H), 5,18 (s, 3H), 7,22 (m, 3H), 7,4 (m, 6H), 7:57 (m, 4H), 7,81 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 9,9 (s, 1H), 10,53 (s, 1H); Hmotnost M+H+ 523.
Směs takto získaného materiálu, 10% palladia na uhlí (0,3 g) a methanolu (450 ml) se míchá pod atmosférou vodíku po dobu 18 hodin. Směs se filtruje a filtrát se odpaří. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu směsí metyhlenchloridu a methanolu 9:1 jako eluentu. Tak se získá požadovaný výchozí materiál (1,2 g); NMR (DMSOde) 2,19 (s, 3H), 3,49 (t, 4H), 3,7 (t, 4H), 6,95 (m, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,3 (m, 4H), 7,4 (d, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 9,67 (s, 1H), 9,78 (s, 1H), 10,27 (s, 1H); Hmotnost M+H+ 433.
b) Produkt má následující data: NMR (DMSOd6) 1,36 (d, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,39 (m, 6H), 3,5 (t, 4H), 3,69 (t, 4H), 4,04 (t, 2H), 7,11 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,41 (t, 1H), 7,54 (t, 3H), 8,23 (d, 1H), 9,86 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); Hmotnost M+H 558.
c) Produkt má následující data: NMR (DMSOde) 1,65 (m, 4H), 2,19 (s, 3H),
2,82 (t, 2H), 3,51 (t, 4H), 3,69 (t, 4H), 4,15 (t, 2H), 7,1 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,41 (t, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,78 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 9,83 (s, 1H),
10,27 (s, 1H); Hmotnost M+H 530.
* · · · • ·
123 ···· ·· ·· ·· ··
d) Produkt má následující data: NMR (DMSOd6) 0,96 (t, 6H), 2,19 (s, 3H),
2,57 (m, 4H), 2,79 (t, 2H), 3,5 (t, 4H), 3,69 (t. 4H), 4,08 (t, 2H), 7,1 (m, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,41 (t, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,77 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); Hmotnost M+H 532.
e) Reakční produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsí methylenchloridu a methanolu se zvyšující se polaritou jako eluentu. Produkt příkladu 31(5) má následující data: NMR (DMSOd6) 1,6 (m, 4H), 1,88 (m, 1H), 2,07 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,98 (m, 1H), 3,54 (t, 4H), 3,73 (t, 4H), 4,14 (m, 2H), 7,11 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,47 (m, 4H),
7,82 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 9,89 (s, 1H), 10,3 (s, 1H); Hmotnost M+H 544.
f) Další elucí chromatografické kolony uvedené v poznámce e) bezprostředně shora se získá izomerní produkt. Produkt příkladu 31(6) takto získaný poskytuje následující data: NMR (DMSOd6) 1,62 (m, 1H),
1,84 (m, 3H), 2,14 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,62 (m, 4H), 3,53 (t, 4H), 3,71 (t, 4H), 4,71 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,46 (m, 4H),
7,8 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 9,86 (s, 1H), 10,3 (s, 1H); Hmotnost M+H 544.
Příklad 32
N-[2-Methyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-3-(4-methylpiperazin-1-yl)2-nitrobenzamid
Za použití postupu analogického k tomu, který je popsán v příkladu 15, reaguje N-[2-methyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-3-chlor-2nitrobenzamid s 1-methylpiperazinem a získá se sloučenina uvedená v názvu; NMR spektrum: (DMSOd6) 2,84 - 2,89 (m, 4H), 2,92 - 3,08 (m, 4H), 3,58 - 3,61 (m, 4H), 3,81 -3,84 (m, 4H), 6,95 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,41 -7,44 (m, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,3 (d, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 560.
N-[2-Methyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-3-chlor-2nitrobenzamid, použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Oxalylchlorid (0,377 ml) se přidá po kapkách k míchané směsi 3-chlor-2nitrobenzoové kyseliny (0,726 g), DMF (několik kapek) a methylenchloridu, který byl « · · ·
124 ,’.ϊ'ίί.
···· ·· ·· ·· · předem ochlazen na 0 °C. Směs se nechá ohřát na teplotu okolí a míchá se 5 hodin. Směs se odpaří. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu (10 ml) a po kapkách se přidá k míchané směsi N-(3-amino-4-methylfenyl)-2-morfolinopyridin-4-karboxamidu (0,933
g), triethylaminu (1 r12 ml) a methylenchloridu (25 ml). Směs se míchá při teplotě okolí 16 hodin. Vzniklá sraženina se izoluje, promyje se opět vodou, methylenchloridem a diethyletherem a suší se ve vakuu při 40 °C. Tak se získá požadovaný výchozí materiál (1,13 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 2,2 (s, 3H), 3,49 3,53 (m. 4H), 3,69 - 3,73 (m, 4H), 7,1 (d, 1H), 7,18 - 7,24 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,68 - 7,78 (m, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,68 - 7,78 (m, 2H), 7,84 - 8,0 (m, 2H), 8,25 (d, 1H); Hmotnostní spektrum M+H+ 496 a 498.
Příklad 33
N-[2-Methyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-2-amino-3-(4methylpiperazin-1 -yl)benzamid
Za použití postupu analogického tomu, který je popsán v příkladu 16, se N-[2methyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-3-(4-methylpiperazin-1-yl)-2nitrobenzamid katalyticky redukuje a získá se sloučenina uvedené v názvu; Hmotnostní spektrum: M+H+ 530.
Příklad 34
N-[2-Methyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-5-(3dimethylaminopropylamino)-2-nitrobenzamid
Za použití postupu analogického tomu, který je popsán v příkladu 15, reaguje N-[2-methyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-5-chlor-2-nitrobenzamid s 3-dimethylaminopropylaminem a získá se sloučenina uvedená v názvu; NMR spektrum: (DMSOdg) 1,6-1,72 (m, 2H), 2,12 (s, 6H), 2,22-2,28 (m, 5H), 3,2-3,25 (m, 2H), 3,5 - 3,54 (m, 4H), 3,69 - 3,73 (m, 4H), 6,65 - 6,68 (m, 2H), 7,04 (d, 1H),
7,2 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,26 (d,
1H), 9,82 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), 10,34 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 562.
• « · · • ·
125
Příklad 35
N-[2-Methyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-2-amino-5-[N-(3methylaminopropyl)-N-methylaminobenzamid
Za.použití postupu analogického tomu, který je popsán v příkladu 16 se N-[2methyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-5-[N-(3-methylaminopropyl)-Nmethyiamino]-2-nitrobenzamid katalyticky redukuje a získá se sloučenina uvedená v názvu; NMR spektrum; (DMSOd6) 1,57- 1,62 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,47 - 2,5 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 3,19 - 3,23 (m, 2H), 3,5 - 3,54 (m, 4H), 3,69 - 3,73 (m, 4H), 5,6 (s, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,2 - 7,23 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,26 (d, 1H), 9,75 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+532.
N-[2-Metyhl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-5-[N-(3methylaminopropyl)-N-methylamino]-2-nitrobenzamid použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Za použití postupu analogického tomu, který je popsán v příkladu 15, reaguje N-[2-methyl-5-(2-morfolinopyrid-4-ylkarbonylamino)fenyl]-5-chlor-2-nitrobenzamid s N-(3-methylaminopropyl)-N-methylaminem a získá se žádaný výchozí materiál; NMR spektrum: (DMSOd6) 1,61-1,74 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,26 (m, 3H), 2,38 2,44 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,5 - 3,55 (m, 6H), 3,7 - 3,74 (m, 4H), 6,78 (s, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 9,83 (s, 1H), 10,55 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 562.
Příklad 36
N-{4-Methyl-3-[4-(2-methylthiazo!-4-ylmethoxy)benzamido]fenyl}dibenzofuran-4karboxamid
4-(2-Methylthiazol-4-ylmethoxy)benzoová kyselina (0,095 g) se přidá k míchané směsi N-(3-amino-4-methylfenyl)dibenzofuran-4-karboxamidu (0,12 g), diisopropylethylaminu (0,2 ml), 2-azabenzotri'azol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorfosfátu(V) (0,134 g) a methylenchloridu (22 ml) a směs se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Směs se odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na ionexové koloně (isolutové kolona SCX), za použití na počátku směsi ethylacetátu a methanolu 1:1a poté směsí methanolu a nasyceného vodného roztoku hydroxidu amonného 99:1 jako eluentu. Takto získaný produkt se trituruje pod ethylacetátem. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,051 g); NMR spektrum: (DMSOde) 2,25 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 5,2 (s, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,4-7,65 (m, 5H), 7,87,9 (m, 3H), 7,98 (d, 2H), 8,2 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 9,8 (d, 1H), 10,4 (s, 1H); Hmotnostní spektrum M+H+ 548.
N-3-(Amino-4-methylfenyl)dibenzofuran-4-karboxamid použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Dibenzofuran-4-karboxylová kyselina (1 g) se přidá k míchané směsi 4-methyl3-nitroanilinu (0,717 g), diisopropylethylaminu (1,64 ml), 2-(7-azabenzotriazol-1-yl)1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorfosfátu(V) (1,79 g) a methylenchloridu (50 ml) a směs se míchá při teplotě okolí 16 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a suší se. Zbytek se trituruje pod isohexanem a výsledná pevná látka se izoluje. Tak se získá N-(4-methyl-3nitrofenyl)dibenzofuran-4-karboxamid (1,22 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 7,4-7,6 (m, 4H), 7,8 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 10,78 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H* 347.
Směs takto získaného materiálu, železného prášku (1,97 g), ledové kyseliny octové (0,72 ml), ethanolu (36 ml) a vody (3,6 ml) se míchá a zahřívá na 100 °C po dobu 5 hodin. Reakční směs se ochladí ne teplotu okolí a přidá se voda. Vzniklá směs se alkalizuje na pH 9 přidáním pevného uhličitanu sodného a filtruje se. Filtrát se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se trituruje pod isohexanem a vzniklá pevná látka se izoluje. Tak se získá N-(3-amino-4-methylfenyl)dibenzofuran-4-karboxamid (1,07 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 2,05 (s, 3H), 4,9 (s, 2H), 6,85 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,75-7,85 (m, 2H), 8,2 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 10,03 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 317.
Příklad 37 • · · · • ·
127
N-{3-[3-(N-lsopropylpiperidin-4-yloxy)benzamido]-4-methylfenyl}dibenzofuran-4karboxamid
Oxalylchlorid (0,34 ml) se přidá k míchané směsi 3-(N-isopropylpiperidin-4yloxy)benzoové kyseliny (0,782 g), DMF (2 kapky) a methylenchloridu (20 ml), který . byl ochlazen v ledové lázni. Výsledná směs se míchá při teplotě okolí 4 hodiny. Směs se odpaří a takto získaný 3-(N-isopropylpiperidin-4-yloxy)benzoylchlorid se rozpustí v methylenchloridu (20 ml).
Triethylamin (0,48 ml) se přidá k míchané směsi části (10 ml) roztoku chloridu kyseliny, N-(3-amino-4-methylfenyl)dibenzofuran-4-karboxamidu (0,36 g) a methylenchloridu (10 ml) a výsledný roztok se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a nasycený vodný roztoky hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu se zvyšující se polaritou jako eluentu. Materiál takto získaný se rozpustí v acetonu a opět se vysráží přidáním isohexanu. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,06 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 1,0 (d, 6H), 1,55 - 1,7 (m, 2H), 1,92,05 (m, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,3 - 2,45 (m, 2H), 2,7 - 2,8 (m, 3H), 4,4 - 4,5 (m, 1H),
7,15 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,4-7,65 (m, 7H), 7,8-7,9 (m, 3H), 8,2 (d, 1H), 8,35 (m, 1H), 9,9 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 562.
3-(N-lsopropylpiperidin-4-yloxy)benzoová kyselina použitá jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
Diethylazodikarboxylát (2,26 g) se přidá po kapkách k míchané směsi Nisopropyl-4-hydroxypiperidinu (Helv. Chim. Acta, 1966, 46, 693; 1,57 g), ethyl 3hydroxybenzoátu (1,66 g), trifenylfosfinu (3,4 g) a THF (40 ml), který se byl ochlazen na 0 °C. Směs se míchá při teplotě okolí 42 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 2N vodnou kyselinu chlorovodíkovou. Vodná fáze se promyje ethylacetátem, alkalizuje se na pH 10 přidáním pevného uhličitanu draselného a extrahuje se diethyletherem. Organický extrakt se suší nad síranem hořečnatým a odpařením se získá ethyl 3-(N-isopropylpiperidin-4-yloxy)benzoát jako olej (1,53 g); NMR spektrum: (CDCI3) 1,06 (d, 6H), 1,38 (t, 3H), 1,8 (m, 2H), 2,07 (m, • · · ·
128 , ;. : · :
···· · · · · · · *
2Η), 2,41 (m, 2Η), 2,72 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 4,38 (m, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,32 (t,
1H), 7,57 (d, 1H), 7,62 (d, 1H). Takto získaný olej se rozpustí v diethyletheru (20 ml) a přidá se 1M roztok chlorovodíku v diethyletheru (12 ml). Vzniklá sraženina se izoluje a získá se hydrochloridová sůl ethyl 3-(N-isopropylpiperidin-4-yloxy)benzoátu (1,55 g).
Hydroxid sodný (0,48 g) se rozpustí ve vodě (5 ml) a roztok se přidá k roztoku hydrochloridové soli roztoku ethyl 3-(N-isopropylpiperidin-4-yloxy)benzoátu (1,55 g) v ethanolu (10 ml). Směs se míchá při teplotě okolí po dobu 24 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozpustí ve vodě (12 ml). Přidá se 1M roztok vodné kyseliny chlorovodíkové (12 ml) a směs se odpaří. Zbytek se trituruje pod methanolem. Rozpustný materiál se znovu izoluje a trituruje se pod methylenchloridem. Vzniklá pevná látka se izoluje a suší. Tak se získá požadovaný materiál jako bezbarvá pevná látka (0,84 g); NMR spektrum: (DMSOds) 1,22 (d, 6H), 2,3 (m, 4H), 3,3 (m, 5H), 4,7 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,5 (m, 2H), 11,08 (m, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 264.
Příklad 38
N-{3-[3-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)benzamido]-4-methylfenyl}dibenzofuran-4karboxamid
Diisopropylethylamin (0,4 ml) se přidá k míchané směsi N-(5-amino-2ethylfenyl)-3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)benzamidu (0,2 g), dibenzofuran-4karboxylové kyseliny (0,133 g) a 2-(7-azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3tetramethyluronium hexafluorfosfátu(V) (0,22 g) a methylenchloridu (10 ml) a směs se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsí mcthylpnchloridu a methanolu se zvyšující se polaritou. Takto získaný materiál se rozpustí v acetonu a znovu se vysráží přidáním isohexanu. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,164 g); NMR spektrum: (DMSOde) 1,15 (t, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,35-2,5 (m, 8H), 2,6 (m, 2H),
129 • · ·
3,55 (s, 2H), 7,3 (d, 1H), 7,4 - 7,6 (m, 5H), 7,65 (m, 1H), 7,8 - 7,9 (m, 5H), 8,2 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 9,95 (s, 1H), 10,43 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 547.
N-(5-Amino-2-ethylfenyl)-3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)benzamid použitý jako výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
3-Chlormethylbenzoylchlorid (11,93 g) se přidá k míchané směsi 2-ethyl-5nitroanilinu (10 g), triethylaminu (17,3 ml) a methylenchloridu (283 ml) a vzniklá směs se míchá při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Směs se odpaří. Ke zbytku se přidá methylenchlorid a vzniklá sraženina se izoluje a opět se promyje 1N vodnou kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a diethyletherem. Tak se získá 3-chlormethyl-N-(2-ethyl-5nitrofenyl)benzamid (11,14 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 2,77 (m, 2H), 4,05 (s, 2H),
7,5 - 7,6 (m, 2H), 7,65 - 7,7 (m, 1H), 7,95 - 8,0 (m, 1H), 8,05 - 8,1 (m, 2H), 8,25 (s, 1H), 10,26 (s, 1H).
1-Methylpiperazin (4,27 ml) se přidá k míchané směsi takto získaného materiálu, uhličitanu draselného (9,7 g) a acetonu (500 ml) a směs se zahřívá při zpětném toku a míchá po dobu 6 hodin. Vzniklý roztok se odpaří a zbytek se rozpustí v methylenchloridu. Organický roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Tak se získá N-(2-ethyl-5-nitrofenyl)-3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)benzamid (9,69 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 1,2 (t, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,3-2,5 (m, 8H), 2,8 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 7,4-7,6 (m, 3H), 7,8-7,9 (m, 2H), 8,05 (m, 1H), 8,3 (s, 1H), 10,13 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: M+H+ 383.
Železný prášek (14,17 g) se přidá k míchané směsi takto získaného materiálu, ethanolu (260 ml), vodě (26 ml) a ledové kyselině octové (5,2 ml). Vzniklá směs se míchá a zahřívá při zpětném toku 8 hodin. Směs se ochladí na teplotu okolí a alkalizuje se na pH 9 přidáním pevného uhličitanu sodného. Vzniklá směs se filtruje a filtrát se odpaří do sucha. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým a odpaří se. Tak se získá N-(5-amino-2-ethylfenyl)3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)benzamid (7,2 g); NMR spektrum: (DMSOd6) 1,05 (t, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,2 - 2,5 (m, 10H),.3,5 (s, 2H), 4,9 (s, 2H), 6,45 (m, 1H), 6,55 (d,
1H), 6,9 (d, 1H), 7,4 - 7,5 (m, 2H), 7,8 - 7,9 (m, 1H), 9,6 (s, 1H); Hmotnostní spektrum: 353
130 • · ·
Farmaceutické prostředky
Zde jsou uvedeny reprezentativní farmaceutické dávkové formy podle vynálezu obsahující sloučeninu obecného vzorce I (zde označovány jako „sloučenina X“) pro terapeutické nebo profylaktické použití u lidí.
(a) Tableta I
Sloučenina X Laktóza Ph.Eur Sodná sůl kroskarmelózy Pasta kukuřičného škrobu (5 % hmotn./objem pasty) Stearát hořečnatý mg/tabletu
100
182,75
12,0
2,25
3,0 (b) Tableta II
Sloučenina X
Laktóza Ph.Eur
Sodná sůl kroskarmelózy
Kukuřičný škrob
Poiyvinylpyrolidon (5 % hmotn./objem pasty)
Stearát hořečnatý mg/tabletu
223,75
6,0
15,0
2,25
3,0 (c) Tableta lil
Sloučenina X Laktóza Ph.Eur Sodná sůl kroskarmelózy Pasta kukuřičného škrobu (5 % hmotn./objem pasty) Stearát hořečnatý mg/tabletu
1,0
93,25
4,0
0,75
1,0 mg/kapsli
488,5
1,5 (d) Kapsle
Sloučenina X
Laktóza Ph.Eur
Hořčík • · • · ·
(e) Injekce I
Sloučenina X
1M roztok hydroxidu sodného 0,1M kyselina chlorovodíková ( k úpravě pH na 7,6) Polyethylenglykol 400 Voda pro injekce do 100 % (50 mg/ml)
5,0 % hmotn./obj. 15,0 % obj./obj.
4,5 % hmotn./obj.
(f) Injekce II
Sloučenina X Fosforečnan sodný BP 0,1M roztok hydroxidu sodného Voda pro injekce do 100 % (g) Injekce III Sloučenina X Fosforečnan sodný BP Kyselina citrónová Polyethylenglykol 400 Voda pro injekce do 100 % (h) Aerosol I Sloučenina X Sorbitantrioleát Trichlorfluormethan Dichlordifluormethan (i) Aerosol II Sloučenina X Sorbitantrioleát
T richlorfluormethan
Dichlordifluormethan
Dichlortetrafluorethan (10 mg/ml)
1,0% hmotn./obj.
3,6 % hmotn./obj.
15,0 % obj./obj.
(1 mg/ml, pufrováno na pH 6) 0,1 % hmotn./obj.
2,26 % hmotn./obj.
0,38 % hmotn./obj.
3.5 % hmotn,/obj mg/ml 10,0
13.5 910,0 490,0 mg/ml
0,2
0,27
70,0
280,0
104,0 ·· ·♦·· ·« ····
132 • ·
(j) Aerosol III mg/ml
Sloučenina X 2,5
Sorbitantrioleát 3,38
Trichlorfluormethan 67,5
Dichlordifluormethan 1086,0
Dichlortetrafluorethan 191,6 (k) Aerosol IV mg/ml
Sloučenina X 2,5
Sojalecithin 2,7
Trichlorfluormethan 67,5
Dichlordifluormethan 1086,0
Dichlortetrafluorethan 191,6 (l) Mast ml
Sloučenina X 40 mg
Ethanol 300 jíl
Voda 300 μΙ
1-Dodecylazacykloheptan-2-on 50 μΙ Propylenglykol do 1 ml
Poznámka
Výše uvedené prostředky se mohou připravit obvyklými způsoby, které jsou dobře známé ve farmaceutické praxi. Tablety (a) až (c) mohou být připraveny obvyklými způsoby v enterosolventní formě, například za použití povlaku z acetátftalátu celulózy. Aerosolové formulace (h) až (k) se mohou použít ve spojení se standardními odměřovacími aerosolovými dávkovači, a suspenzační činidla, sorbitantrioleát a sojalecitin mohou být nahrazeny alternativním suspenzačním činidlem, jako je sorbitanmonoelát, sorbitanseskvioleát, polysorbát 80, polyglycerololeát nebo kyselina olejová.
ING.EDU patento/

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Amidový derivát obecného vzorce I kde R3 je aikylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atom halogenu;
    m je 0, 1,2 nebo 3;
    R1 se zvolí ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, merkaptoskupinu, nitroskupinu, karboxyskupinu, aminoskupinu, karbamoylovou skupinu, formylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, al.kylendioxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, aikylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonyiovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di-(a!kyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-di-(alkyl)karbamoyíovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, Nalkylsulfamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)sulfamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonyaiminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, N-alkyl-alkansulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části, halogenalkylovou skupinu 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, di-(alkyl)aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku • 4
    134 , ί * ί ί. I ' !
    ···· · · ·· « · v každé alkylové části, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylkarbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N,N-di(alkyl)karbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, halogenalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkoxylové části, kyanoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, karboxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxykarbonylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkoxylové části, karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N,N-di-(alkyl)karbamoylaIkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, di(alkyl)aminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, haiogenalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, di-(alkyl)aminoalkylaminskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, Nalkylhalogenalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, Nalkylhydroxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, N-alkylalkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy • · • · · · • · · · • ·
    135 •»· * · a ♦ * · j uhlíku v poslední alkylové části, N-alkylkyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkylkarboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkylalkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, Nalkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, Nalkyl-N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkyl-N,N-di-(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkyíaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, Nalkylalkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních dvou alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, N-alkyl-di(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních dvou alkylových částech a se 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, halogenalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, hydroxyalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, aikoxyalkanoylaminoskupinu se 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, kyanoalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, karboxyalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkoxykarbonylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, karbamoylalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhiíku v alkanoylové části, Nalkylkarbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, aminoalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, di-(alkyl)aminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, nebo se R1 zvolí ze souboru, který zahrnuje arylovou skupinu, arylaikylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aryloxyskupinu, arylaminoskupinu, N-alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkyiaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové • « • · · ·
    136 ···· · · ·· ·· části, aroylaminoskupinu, arylsulfonylaminoskupinu, N-arylsulfamoylovou skupinu, arylalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryloxyskupinu, heteroarylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heteroarylaminoskupinu, N-alkyl-heteroarylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylheteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, heteroarylkarbonylaminoskupinu, heteroarylsulfonylaminoskupinu, Nheteroarylsulfamoylovou skupinu, heteroarylalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, heterocyklylovou skupinu, heterocyklylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklyloxyskupinu, heterocykylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heterocyklylaminoskupinu, N-alkylheterocyklylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylheterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, heterocyklylkarbonylaminoskupinu, heterocyklylsulfonylaminoskupinu, Nheterocyklylsulfamoylovou skupinu a heterocyklylalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, a kde každá arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina v substituentu v R1 může případně nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-di(alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di(alkyi)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku y každé alkylové části, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, di-(alkyl)aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku
    137 z * ζ z. z*;
    t» t » · · · *rv každé alkylové části, arylovou skupinu a arylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;
    p je 0, 1 nebo 2;
    R2je hydroxyskupina, atom halogenu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, merkaptoskupina, nitroskupina, aminoskupina, karboxyskupina, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové částu, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo di-(alkyl)aminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části;
    R4je aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, di(alkyl)aminoalkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkoxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, di(alkyl)aminoalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoalkylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkyiaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, di(alkyl)aminoalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, Nalkylaminoalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, N-alkylalkylaminoalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, N-alkyl-di-(alkyl)aminoalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, aminoalkanoylaminová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkylaminoalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části nebo di-(alkyl)aminoalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních dvou alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části.
    toto··
    138 • to · · · · · to v to « to toto** toto tor nebo R4 je heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryloxyskupina, heteroarylalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heteroarylaminoskupina, N-alkylheteroarylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhllíku v alkylové části, heteroarylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkyl-heteroarylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, heteroarylkarbonylaminoskupina, heteroarylsulfonylaminoskupina, N-heteroarylsufamoylová skupina, heteroarylalkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, heteroarylalkoxyalkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylaminoalkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, N-alkylheteroarylalkylaminoalkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklyloxyskupina, heterocyklylalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heterocyklylaminoskupina, Nalkylheterocyklylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Nalkyiheterocyklylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, heterocyklylkarbonylaminoskupina, heterocyklylsulfonylaminoskupina, Nheterocyklylsulfamoylová skupina, heterocyklylalkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové číásti, heterocyklylalkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové Části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylalkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech nebo N-alkylheterocyklylalkylaminoalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, a kde kterýkoliv ze substituentů R4 definovaných shora, které obsahují CH2 skupinu, která je vázána ke dvěma atomům uhlíku nebo CH3 skupinu, která je vázána k atomu uhlíku může případně nést na každé straně uvedené CH2 nebo CH3 skupiny substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a heterocyklylovou skupinu;
    139 «··· ·> »9 ·· a kde každá arylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina v substituentu R4 může případně nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-di(alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, di-(alkyl)aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, arylovou skupinu a arylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;
    q je 0, 1, 2, 3 nebo 4; a
    Q2je heteroarylová skupina, heteroaryloxyskupina, heteroarylalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heteroarylaminoskupina, Nalkylheteroarylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové částí, Nalkylheteroarylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, heteroarylkarbonylaminoskupina, heteroarylsulfonylaminoskupina, Nheteroarylsulfamoylová skupina nebo heteroarylalkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, a Q2 je případně substituován 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, merkaptoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, karbamoylovou skupinu, formylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylendioxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
    140 ···· · » ·· alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di-(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkoxylové části, Nalkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-di(alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, N-alkylsulfamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, N,N-di(alkyl)sulfamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, alkansulfonyalminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, N-alkylalkansulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části, halogenalkylovou skupinu 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, di-(alkyl)aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylkarbamoylaikylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N,N-di(alkyl)karbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, halogenalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkoxylové části, kyanoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, karboxyalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxykarbonylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkoxylové části, karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoalkoxyskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, di(alkyl)aminoalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy • · • · · ·
    9 · • 9 · · uhlíku v alkoxylové části, halogenalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, di-(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, Nalkylhalogenalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, Nalkylhydroxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, N-alkylalkoxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, N-alkylkyanoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylkarboxyalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkylalkoxykarbonylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, Nalkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, Nalkyl-N-alkylkarbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkyl-N,N-di-(alkyl)karbamoylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkylaminoalkylaminskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, Nalkylalkylaminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních dvou alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, N-alkyl-di(alkyl)aminoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních dvou alkylových částech a se 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, halogenalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, hydroxyalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkoxyalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, kyanoalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku • 9 · · · · • · · · • ·
    142 ···· · · 9 9 9 9 v alkanoylové části, karboxyalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkoxykarbonylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, karbamoylalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, Nalkylkarbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, N,N-di-(alkyl)karbamoylalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, aminoalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkylaminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, di-(alkyl)aminoalkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aryralkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aryloxyskupinu, arylaminoskupinu, N-alkylarylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aryiaikylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Nalkylarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aroylaminoskupinu, arylsulfonylaminoskupinu, N-arylsulfamoylovou skupinu, arylalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryloxyskupinu, heteroarylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heteroarylaminoskupinu, N-aikyl-heteroarylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylheteroarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, heteroarylkarbonylaminoskupinu, heteroarylsulfonylaminoskupinu, Nheteroarylsulfamoylovou skupinu, heteroarylalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, heteroarylalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, N-alkylheteroarylalkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, heterocyklylovou skupinu, heterocyklylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklyloxyskupinu, heterocykylalkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heterocyklylaminoskupinu, N-alkylheterocyklylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-alkylheterocyklylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku • · • · · · • · A A o · ·······
    143 ...... . .
    ·*··«» 9· ·« v každé alkylové části, heterocyklylkarbonylaminoskupinu, heterocyklylsulfonylaminoskupinu, N-heterocyklylsulfamoylovou skupinu a heterocyklylalkanoylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, heterocyklylalkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heterocyklylalkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech a N-alkylheterocyklylalkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, a kde kterýkoliv ze substituentů na Q2 definovaných shora, které obsahují CH2 skupinu, která je vázána ke dvěma atomům uhlíku nebo CH3 skupinu, která je vázána k atomu uhlíku může případně nést na každé straně uvedené CH2 nebo CH3 skupiny substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, aminoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di-(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a heterocyklylovou skupinu;
    a kde každá anylová, heteroarylová nebo heterocyklylová skupina v substituentu na Q2 může případně nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, N-alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N,N-di(alkyl)karbamoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, kyanoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, di-(alkyl)aminoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, arylovou skupinu a arylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části;
    nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo jeho in vivo štěpitelný ester;
    4 4 • · · · • · 4 ·
    144
  2. 2. Amidový derivát obecného I podle nároku 1, kde Q2 je heteroaromatický 5- nebo 6-členný monocyklický kruh nebo 9- nebo 10členný bicyklický kruh s až 5 heteroatomy v kruhu vybranými z kyslíku, dusíku a síry, který nese bázický substituent kterým je aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, di(alkyl)aminoalkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkoxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alklové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, di(alkyl)aminoalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoalkylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, di(alkyl)aminoalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, N-alkylaminoalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, N-alkylalkylaminoalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, N-alkyl-di-(alkyl)aminoalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních dvou alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, aminoalkanoylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkylaminoalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části nebo di-(alkyl)aminoalkanoylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních dvou alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, heteroaryl, heteroarylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkoxylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, heterocyklylová skupina, heterocyklylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a heterocyklylalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a kde kterákoliv heteroarylová nebo heterocyklylová skupina v bázickém substituentu na Q2 může případně nést 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje halogen, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a di(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
    • · • · · · • ·
    145 . : : :. : ·:
    ···· · · · · · ·
  3. 3. Amidový derivát obecného vzorec I podle nároku 1, kde Q2je heteroaromatický 5- nebo 6-členný monocyklický kruh, 9- nebo 10-členný bicyklický kruh nebo 13- nebo 14-členný tricyklický kruh, každý s až 5 heteroatomy vybranými ze souboru, který zahrnuje kyslík, dusík a síru, který nese 1,2 nebo 3 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylendioxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, di-(alkyl)aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části a alkoxykarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části.
  4. 4. Amidový derivát obecného vzorce I, podle nároku 1 kde R4 je aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, aikylamínoalkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, di(alkyl)aminoalkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, aminoalkoxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alklové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, di(alkyl)aminoalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminoalkylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkylaminoalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylocvé části, di-(alkyl)aminoalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, N-alkylaminoalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části, N-alkylalkylaminoalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních 2 alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, N-alkyl-di-(alkyl)aminoalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v prvních 2 alkylových částech a 2 až 6 atomy uhlíku v poslední alkylové části, pyridylová skupina, imidazolylová skupina, pyridylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, imidazolylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, pyridylalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, imidazolylalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, pyrrolidinylová skupina, piperidinylová skupina, morfolinylová skupina, piperazinylová skupina, 4alkylpiperazinylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, homopiperazinylová skupina, 4-alkylhomopiperazinylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, 4-alkanoylpiperazinylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, pyrrolidinylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, piperidinylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, morfolinylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, piperazinylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, 4-alkylpiperazinylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech, homopiperazinylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, 4-alkylhomopiperazinylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, 4-alkanoylpiperazinylalkylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, pyrrolidinyloxyskupina, piperidinyloxyskupina, 1-alkylpiperidinyloxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, pyrrolidinylalkoxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, piperidinylalkoxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, morfolinylalkoxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, piperazinylalkoxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, 4alkylpiperazinylalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo 4-alkanoylpiperazinylalkoxyskupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části.
  5. 5. Amidový derivát obecného vzorce !, podle nároku 1 kde R3 je methylová skupina, ethylová skupina, atom chloru nebo atom bromu; m je 0 nebol;
    R1 je hydroxyskupina, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina, methylaminoskupina, ethylaminoskupina, dimethylaminoskupina nebo diethylaminoskupina;
    pje 0;
    R4je aminoskupina, methylaminoskupina, ethylaminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, methylaminomethylová skupina, ethylaminomethylová skupina, dimethylaminomethylová skupina, diethylaminomethylová skupina, 2-aminoethoxyskupina, 3-aminopropoxyskupina, 2methylaminoethoxyskupina, 2-ethylaminoethoxyskupina, 3methylaminopropoxyskupina, 3-ethylaminopropoxyskupina, 2• · • · · · • · · ·
    147 dimethylaminoethoxyskupina, 2-diethylaminoethoxyskupina, 3dimethylaminopropoxyskupina, 3-diethylaminopropoxyskupina, pyridylová skupina, pyridylmethylová skupina, pyridylmethoxyskupina, pyrrolidinylová skupina, piperidinylová skupina, morfolinylová skupina, piperazinylová skupina, 4methylpiperazinylová skupina, 4-acetylpiperazínylová skupina, pyrrolidinylmethylová skupina, piperidinylmethylová skupina, rnorfolinylmethylová skupina, piperazinylmethylová skupina, 4-methylpiperazinylmethylová skupina, 4acetylpiperazinylmethylová skupina, piperidinyloxyskupina, 1methylpiperidinyloxyskupina, 2-(pyrrolidinyl)ethoxyskupina, 3(pyrrolidinyl)propoxyskupina, 2-(piperidinyl)ethoxyskupina, 3(piperidinyl)propoxyskupina, 2-(morfolinyl)ethoxyskupina, 3(morfolinyl)propoxyskupina, 2-(piperazinyl)ethoxyskupina, 3(piperazinyl)propoxyskupina, 2-(4-methylpiperazinyi)ethoxyskupina, 3-(4methylpiperazinylpropoxyskupina), 2-(4-acetylpiperazinyl)ethoxyskupina nebo 3-(4acetylpiperazinyl)propoxyskupina;
    q je 0; a
    Q2 je furyl, thienyl, oxazoiyl, isoxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, benzofuranyl, indolyl, benzothiofenyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, indazolyl, benzofurazanyl, chinolyl, isochinolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl nebo naftiridinyl, který případně nese 1 nebo 2 substituenty vybrané ze souboru, který zahrnuje hydroxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxy skupí nu, methylendioxyskupinu, methylaminoskupinu, ethylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, aminomethylovou skupinu, methylaminomethylovou skupinu, ethylaminomethylovou skupinu, dimethylaminomethylovou skupinu, diethylamínomethylovou skupinu, 2-hydroxyethoxyskupinu, 3hydroxypropoxyskupinu, 2-methoxyethoxyskupinu, 2-ethoxyethoxyskupinu, 3methoxypropoxyskupinu, 3-ethoxypropoxyskupinu, 2-aminoethoxyskupinu, 3aminopropoxyskupinu, 2-methylaminoethoxyskupinu, 2-ethylaminoethoxyskupinu, 3methylaminopropoxyskupinu, 3-ethylaminopropoxyskupinu, 2dimethylaminoethoxyskupinu, 2-diethylaminoethoxyskupinu, 3dimethylaminopropoxyskupinu, 3-diethylaminopropoxyskupinu, pyridylovou skupinu, pyridylmethylovou skupinu, pyridylmethoxyskupinu, pyrrolidinylovou skupinu,
    148 piperidinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, 4methyipiperazinylovou skupinu, 4-acetylpiperazinylovou skupinu, pyrrolidinylmethylovou skupinu, piperidinylmethylovou skupinu, morfolinylmethylovou skupinu, piperazinylmethylovou skupinu, 4-methylpiperazinylmethylovou skupinu, 4acetylpiperazinylmethyiovou skupinu, piperidinyloxyskupinu, 1methylpiperidinyioxyskupinu, 2-(pyrrolidinyl)ethoxyskupinu, 3(pyrrolidinyl)propoxyskupinu, 2-(piperidinyl)ethoxyskupinu, 3(piperidinyl)propoxyskupinu, 2-(morfolinyl)ethoxyskupinu, 3(morfolinyl)propoxyskupinu, 2-(piperazinyl)ethoxyskupinu, 3(piperazinyl)propoxyskupinu, 2-(4-methylpiperazinyl)ethoxyskupinu, 3-(4methylpiperazinyl)propoxyskupinu, 2-(4-acetylpiperazinyl)ethoxyskupinu a 3-(4acetylpiperazinyl)propoxyskupinu;
    nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  6. 6. Amidový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kde R3 je methylová skupina;
    m je 0 nebo m je 1 a R1 je hydroxyskupina, atom fluoru, atom chloru, aminoskupina, methylová skupina, methoxyskupina, methylaminoskupina nebo dimethylaminoskupina;
    každé p a q je 0;
    R4 se nachází v 3- nebo 4-poloze a zvolí se ze souboru, který zahrnuje dimethylaminomethylovou skupinu, diethylaminomethylovou skupinu, 2dimethyiaminoethoxyskupinu, 2-diethylaminoethoxyskupinu, 3dimethylaminopropoxyskupinu, 3-diethylaminopropoxyskupinu, 3-dimethylamino-2hydroxypropoxyskupinu, 3-diethylamino-2-hydroxypropoxyskupinu, 2aminoethylaminoskupinu, 3-aminopropylaminoskupinu, 4-aminobutylaminoskupinu, 3-methylaminopropylaminoskupinu, 2-dimethylaminoethylaminoskupinu, 2diethylaminoethylaminoskupinu, 3-dimethylaminopropylaminoskupinu, 4dimethylaminobutylamínoskupinu, 3-amino-2-hydroxypropylaminoskupinu, 3dimethylamino-2-hydroxypropylaminoskupinu, N-(2-dimethylaminoethyl)-Nmethylaminoskupinu, N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylaminoskupinu, pyrrolidin-1 ylovou skupinu, morfolinoskupinu, piperidinoskupinu, piperazin-1-ylovou skupinu, 4methylpiperazin-1-ylovou skupinu, 4-ethylpiperazin-1-ylovou skupinu, 4-(29 9 < 149 hydroxyethyl)piperazin-1-ylovou skupinu, 4-methylhomopiperazin-1 -ylovou skupinu, piperazin-1-ylmethylovou skupinu, 4-methylpiperazin-1 -ylmethylovou skupinu, 4methylhomopiperazin-1-ylmethylovou skupinu, morfolinomethylovou skupinu, 3aminopyrrolidin-1 -ylmethylovou skupinu, 3-hydroxypyrroíidin-1 -ylmethylovou skupinu, 4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1 -ylmethylovou skupinu, piperidin-4-yloxyskupinu, 1methylpiperidin-4-yloxyskupinu, 1 -benzylpiperidin-4-yloxyskupinu, 2-pyrro I id i n-1 ylethoxyskupinu, 3-pyrrolidin-1-ylpropoxyskupinu, 2-piperidinoethoxyskupinu, 3piperidinopropoxyskupinu, 2-morfolinoethoxyskupinu, 3-morfolinopropoxyskupinu, 2piperazin-1 -ylethoxyskupinu, 3-piperazin-1 -ylpropoxyskupinu, 2-(4-methylpiperazin-1 ylethoxyskupinu, 3- (4-methylpiperazin-1-ylpropoxyskupinu, 2-hydroxy-3-pyrrolidin1 -ylpropoxyskupinu, 2-hydroxy-3-piperidinopropoxyskupinu, 2-hydroxy-3morfolinopropoxyskupinu, piperidin-4-ylaminoskupinu, 1 -methylpiperidin-4ylaminoskupinu, 1 -benzylpiperidin-4-ylaminoskupinu, 2-py rrol idin-1 ylethylaminoskupinu, 3-pyrrolidin-1-ylpropylaminoskupinu, 2morfolinoethylaminoskupinu, 3-morfolinopropyplaminoskupinu, 2piperidinoethylaminoskupinu, 3-piperidinopropylaminoskupinu, 2-piperazin-1 ylethylaminoskupinu, 3-piperazin-1 -ylpropylaminoskupinu, 2-(4-methylpiperazin-1 ylethylaminoskupinu, 3-(4-methylpiperazin-1 -ylpropylaminoskupinu, 2-(1 methylpyrrolidin-2-yl)ethylaminoskupinu, 3-(1 -methylpyrrolidin-2yl)propylaminoskupinu, 2-dimethylaminomethylovou skupinu, 3dimethylaminopropylaminomethylovou skupinu, 3-dimethyiamino-2,2dimethylaminopropylaminomethylovou skupinu, 2-(1 -methylpyrroliodin-2ylethyl)aminomethylovou skupinu, 3-pyrrolidin-1-ylpropylaminomethylovou skupinu, 2-morfolinoethylaminomethylovou skupinu, 3-morfolinopropylaminomethylovou skupinu, 2-piperazin-1-ylethy!aminomethylovou skupinu, 3-(4-methylpiperazin-1ylpropyl)aminomethylovou skupinu a 2-pyridylmethoxyskupinu; a Q2 je 2-pyridyl, 3pyridyl nebo 4-pyridyl, který nese substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje pyrrolidin-1-ylovou skupinu, 3-hydroxypyrrolidin-1-ylovou skupinu, 2hydroxymethylpyrrolidin-1-ylovou skupinu, morfolinoskupinu, piperidinoskupinu, 4hydroxypiperidin-1-ylovou skupinu a piperazin-1-ylovou skupinu; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  7. 7. Amidový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 ·· ···· ·· ···· «· ·· ··· ····
    150 .**. *ι * ί i. * ί ί ······ · · ·· · · · kde R3 je methyl;
    m je 0 nebo m je 1 a R1 je nitroskupina nebo aminoskupina;
    každé p a q je 0;
    R4 se nachází ve 3- nebo 4-poloze a zvolí se ze souboru, který zahrnuje diethylaminomethylovou skupinu, N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylaminoskupinu, pyrrolidin-1 -ylskupinu, morfolinoskupinu, piperidinoskupinu, piperazin-1-ylovou skupinu, 4-methylpiperazin-1-ylovou skupinu, 4-methylhomopiperazin-1-ylovou skupinu, pyrrolidin-1-ylmethylovou skupinu, piperidinomethylovou skupinu, morfolinomethylovou skupinu, piperazin-1-ylmethylovou skupinu, 4-methylpiperazin1-ylmethylovou skupinu, homopiperazin-1 -ylmethylovou skupinu, 4methylhomopiperazin-1 -ylmethylovou skupinu, 3-aminopyrrolidin-1 -ylmethylovou skupinu, 3-hydroxypyrrolodin-1-ylmethylovou skupinu, 4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1ylmethylovou skupinu, pyrrolidin-3-yloxyskupinu, N-methylpyrrolidin-3-yloxyskupinu, piperidin-4-yloxyskupinu, N-methylpiperidin-4-yloxyskupinu, N-ethylpiperidin-4yloxyskupinu, N-isopropylpiperidin-4-yloxyskupinu, homopiperidin-4-yIoxyskupinu, Nmethylhomopiperidin-4-yloxyskupinu, 3-pyrrolidin-1-ylpropylaminomethylovou skupinu, 2-(1-methylpyrrolidin-2-ylethyl)aminomethylovou skupinu, 2morfolinoethylaminomethylovou skupinu, 3-morfolinopropylaminomethylovou skupinu, 3-(4-methylpiperazin-1-ylpropyl)aminomethylovou skupinu, pyrid-2ylmethoxyskupinu, thiazol-4-ylmethoxyskupinu a 2-methylthiazol-4ylmethoxyskupinu; a
    Q2 je 2-pyridyl, 3-pyridyl nebo 4-pyridyl, který nese substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje pyrrolidin-1-ylovou skupinu, 2-hydroxymethylpyrrolidin-1-ylovou skupinu, morfolinskupinu a piperidinoskupinu a kde kterýkoliv ze 4 posledně jmenovaných substituentů může případně nést 1 nebo 2 methylové skupiny, nebo Q2 je 2 nebo 4-dibenzofuranyl;
    nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
    3. Amidový derivát obecného vzorce I, podle nároku 1, kde R3 je methyl;
    m je 0 nebo m je 1 a R1 je nitroskupina nebo aminoskupina;
    každé p a q je 0;
    ·· ··«· 99 9999 99
  8. 9 9 · · * ····
    151 ······ · · 9 9 9 9 9
    R4 se nachází ve 3- nebo 4-poloze a zvolí se ze souboru, který zahrnuje diethylaminomethylovou skupinu, N-(3-dimethyIaminopropyl)-N-methylaminoskupinu, pyrrolidin-1 -ylskupinu, morfolinoskupinu, piperidinoskupinu, piperazin-1-ylovou skupinu, 4-methylpiperazin-1-ylovou skupinu, 4-methylhomopiperazin-1-ylovou skupinu, pyrrolidin-1-ylmethylovou skupinu, piperidinomethylovou skupinu, morfolinomethylovou skupinu, piperazin-1-ylmethylovou skupinu, 4-methylpiperazin- 1-ylmethylovou skupinu, homopiperazin-1 -ylmethylovou skupinu, 4methylhomopiperazin-1 -ylmethylovou skupinu, 3-aminopyrrolidin-1 -ylmethylovou skupinu, 3-hydroxypyrrolodin-1-ylmethylovou skupinu, 4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1ylmethylovou skupinu, pyrrolidin-3-yloxyskupinu, piperidin-4-yloxyskupinu, 3pyrrolidin-1 -ylpropylaminomethylovou skupinu, 2-(1 -methylpyrrolidin-2ylethyl)aminomethylovou skupinu, 2-morfolinoethylaminomethylovou skupinu, 3morfolinopropylaminomethylovou skupinu, 3-(4-methylpiperazin-1ylpropyljaminomethylovou skupinu nebo pyrid-2-ylmethoxyskupinu; a Q2 je 2-pyridyl, 3-pyridyl nebo 4-pyridyl, který nese substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje pyrrolidin-1-ylovou skupinu, 2-hydroxymethylpyrrolidin-1-ylovou skupinu, morfolinskupinu a piperidinoskupinu;
    nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
    9. Amidový derivát obecného vzorce I, podle nároku 1, kde R3 je methyl;
    každé m, p a q je 0;
    R4 se nachází ve 3- nebo 4-poloze a zvolí se ze souboru, který zahrnuje diethylaminomethylovou skupinu, 4-methylpiperazin-1 -ylovou skupinu, morfolinomethylovou skupinu, piperazin-1-ylmethylovou skupinu, 4-methylpiperazin1-ylmethylovou skupinu, 4-methylhomopiperazin-1-ylmethylovou skupinu, 3hydroxypyrrolodin-1-ylmethylovou skupinu, pyrrolidin-3-yloxyskupinu, piperidin-4yloxyskupinu, N-methylpiperidin-4-yloxyskupinu, N-isopropylpiperidin-4-yloxyskupinu, N-methylhomopiperidin-4-yloxyskupinu, 2-(N-methylpyrrolidin-2-yl)ethoxyskupinu, 3dimethylamino-2,2-diffiethyipropylaminomethyl N-(3-dimethylaminopropyl)-Nmethylaminomethylovou skupinu, 3-morfolinopropylaminomethylovou skupinu a 2methylthiazolyl-4-ylmethoxyskupinu; a • · • · « ·
    Q2 je 4-pyridyl, který nese substituent vybraný ze souboru, který zahrnuje morfolinskupinu, piperidinoskupinu, 3-methylpiperidin-1 -ylovou skupinu a homopiperidin-1-ylovou skupinu nebo Q2 je 4-dibenzofuranylová skupina; nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  9. 10. Amidový derivát obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je:
    N-{4-methyl-3-[3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)benzamido]fenyl}furan-2karboxamid,
    N-{4-methyl-3-[3-(4-methylpiperazin-1 -ylmethyl)benzamido]fenyl} isoxazol-5karboxamid,
    N-[3-(4-diethylaminomethylbenzamido)-4-methylfenyl]-2-morfolinopyridin-4karboxamid,
    N-{3-[3~(4-methylp.iperazin-1-ylmethyl)benzamido]-4-methylfeny!}-2-pyrrolidin-1ylpyridin-4-karboxamid,
    N-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-yimethyl)benzamido]-4-methylfenyl)-2-morfolinopyridin4-karboxamid,
    N-{3-[3-(4-methylbomcpiperazÍn-1-ylmethy!)benzamido]-4-rnethyÍfeny!}-2morfolinopyridin-4-karboxamid,
    N-{3-[4-(4-methylhomopiperazin-1-ylmethyl)benzamido]-4-methylfenyl}-2morfolinopyridin-4-karboxamid,
    N-[3-(3-piperazin-1-ylmethylbenzamido)-4-methylfenyl]-2-morfolinopyridin-4karboxamid,
    N-{3-[4-(3-hydroxypyrrolidin-1-ylmethyl)benzamido]-4-methylfenyl}-2morfolinopyridin-4-karboxamid,
    N-{3-[3-(3-pyrrolidin-1-ylpropylaminomethyl)benzamido]-4-methylfenyl}-2morfolinopyridin-4-karboxamid,
    N-{3-[4-(3-morfo!inopropylaminomethyl)benzamido]-4-methylfenyl}-2morfolinopyridin-4-karboxamid,
    N-[3-(3-diethylaminomethylbenzamido)-4-methylfenyl]-2-morfolinopyridin-4karboxamid,
    N-[3-(4-diethylaminomethylbenzamido)-4-methylfenyl]-5-morfolinopyridin-3karboxamid, • to · ·· to · to to to to to • to tototo toto
    153 to····· toto ·· toto ·
    N-[3-(4-diethylaminomethylbenzamido)-4-methylfenyl]-2-piperidinopyridin-4karboxamid,
    N-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)benzamido]-4-methylfenyl}-2-(3methylpiperidin-1-yl)pyridin-4-karboxamid,
    N-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)benzamido]-4-methylfenyl}-2-homopiperidin1 -yl)pyridin-4-karboxamid,
    N-[4-methyl-3-(4-morfolinomethylbenzamido)fenyl]-2-morfolinopyridin-4-karboxamid,
    N-{3-[3-(3-dimethylarnino-2,2-dimethylpropylaminomethyl)benzamido]-4methylfenyl}-2-morfolinopyridin-4-karboxamid,
    N-{3-[4-(3-dimethylamino-2,2-dimethylpropylaminomethyl)benzamido]-4methylfenyl}-2-morfolinopyridin-4-karboxamid,
    N-(3-{4-[N-(3-dimethylaminopropyl)-N-methylaminomethyl]benzamido}-4methylfenyl)-2-morfolinopyridin-4-karboxamid;
    N-[4-methyl-3-(3-piperidin-4-yloxybenzamido)fenyl]-2-morfoiinopyrídin-4-karboxamid,
    N-[4-methyl-3-(3-pyrrolidin-3-yloxybenzamido)fenyl]-2-morfolinopyridin-4karboxamid,
    N-{3-[3-(N-methylhomopiperidin-4-yioxy)benzamido]-4-methyifenyi}-2morfolinopyridin-4-karboxamid,
    N-(3-{3-[2-(N-methylpyrrolidin-2-yr)ethoxy]benzamido}-4-methylfenyl)-2morfolinopyridin-4-karboxamid,
    N-{4-methyl-3-[4-(2-methylthiazol-4-ylmethoxy)benzamido]fenyl}-2-morfolinopyridin4-karboxamid nebo
    N-{3-[3-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)benzamido]-4-methylfenyl}dibenzofuran-4karboxamid, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  10. 11. Způsob přípravy amidového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štěpitelného esteru podle nároku 1,vyznačující se t í m, že zahrnuje:
    (a) reakci anilinu obecného vzorce II
    154 nh2
    II s kyselinou obecného vzorce III nebo jejím reaktivním derivátem
    HO2C-(CH2)q-Q2 při standardních podmínkách pro vznik amidové vazby, kde proměnné skupiny mají význam uvedený v nároku 1 a kde je každá funkční skupina, je pokud to je nezbytné, chráněna a (i) odstranění chránící skupiny; a (ii) případně tvorbu farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štěpitelného esteru;
    (b) reakci kyseliny obecného vzorce V nebo jejího aktivovaného derivátu s anilinem obecného vzorce VII při standardních podmínkách pro tvorbu amidové vazby, kde proměnné skupiny mají význam uvedený v nároku 1 a kde kterákoliv funkční skupina je, je-li to nezbytné, chráněna, a:
    (i) odstraní se kterákoliv chránící skupina;
    155 ···· · · · · · · (ii) případně tvorbu farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štěpitelného esteru;
    (c) při přípravě sloučeniny obecného vzorce I, kde R1, R4 nebo substituent Q2 je alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo substituovaná alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části nebo substituovaná alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylaci, vhodně v přítomnosti vhodné báze, amidového derivátu obecného vzorce I, kde R1, R4 nebo substituent na Q2je hydroxyskupina, merkaptoskupina nebo aminoskupina, jako to je vhodné;
    (d) při přípravě sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent na Q2 je aminoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, di(alkyl)aminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkylové části, substituovaná alkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, substituovaná N-alkylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhklíku v první alkylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v druhé alkylové části nebo N-vázaná heterocyklylová skupina, reakci, konvenčně v přítomnosti vhodné báze, amidového derivátu obecného vzorce I, kde substituent na Q2 je vhodná odštěpující se skupina, s vhodným aminem;
    (e) při přípravě sloučeniny obecného vzorce I, kde R1, R4 nebo substituent na Q2 je alkanoylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo substituovaná alkanoylaminová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, acylaci sloučeniny obecného vzorce I, kde R1, R4 nebo substituent na Q2je aminoskupina;
    (f) při přípravě sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 nebo substituent na Q2 je alkansulfonylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, reakci sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 nebo substituent na Q2 je aminoskupina, s alkansulfonovou kyselinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo jejím aktivovaným derivátem;
    (g) při přípravě sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 nebo substituent na Q2 je karboxyskupina, karboxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové skupině, karboxyalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, karboxyalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části,
    N(alkyl)karboxyalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech nebo karboxyalkanoylaminoskupina se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylaminové části, štěpení sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 nebo substituent na Q2 je iczcz · . ? ♦ ?
    alkoxykarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkoxykarbonylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkoxykarbonyalkoxylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylových částech, alkoxykarbonylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, Nalkylalkoxykarbonylalkylaminoskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylových částech a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo alkoxykarbonylalkanoylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části a 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části.
  11. 12. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje amidový derivát obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo in vivo štěpitelný ester podle nároku 1 společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
  12. 13. Použití amidového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo in vivo štěpitelného esteru podle nároku 1 pro přípravu léčiva pro použití při léčbě lékařských stavů zprostředkovaných cytokiny.
CZ20011093A 1999-09-21 1999-09-21 Amidové deriváty, které jsou užitečné jako inhibitory produkce cytokinů, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje CZ20011093A3 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20011093A CZ20011093A3 (cs) 1999-09-21 1999-09-21 Amidové deriváty, které jsou užitečné jako inhibitory produkce cytokinů, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20011093A CZ20011093A3 (cs) 1999-09-21 1999-09-21 Amidové deriváty, které jsou užitečné jako inhibitory produkce cytokinů, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20011093A3 true CZ20011093A3 (cs) 2001-07-11

Family

ID=5473308

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20011093A CZ20011093A3 (cs) 1999-09-21 1999-09-21 Amidové deriváty, které jsou užitečné jako inhibitory produkce cytokinů, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje

Country Status (1)

Country Link
CZ (1) CZ20011093A3 (cs)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6455520B1 (en) Benzamide derivatives and their use as cytokine inhibitors
RU2284187C2 (ru) Производные амида, способы их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения
KR100757282B1 (ko) 아미드 유도체
US7060700B2 (en) Amide derivatives useful as inhibitors of the production of cytokines
CZ301971B6 (cs) Amidový derivát, zpusob jeho prípravy, farmaceutický prostredek, který ho obsahuje, a použití tohoto derivátu pro prípravu léciva
CZ20011093A3 (cs) Amidové deriváty, které jsou užitečné jako inhibitory produkce cytokinů, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
HK1038556B (en) Benzamide derivatives and their use as cytokine inhibitors
CZ2001439A3 (cs) Amidové deriváty, které jsou užitečné jako inhibitory produkce cytokinů, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
HK1041885B (en) Amide derivatives
HK1041875B (en) Amide derivatives